CN112574086B - 一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，包括S1：化合物I与化合物II环合反应得化合物III；S2：化合物III在卤化氢气体作用下得化合物IV；S3：用化合物IV与有机磺酰胺在碱存在下反应得化合物V；S4：化合物V与酸反应得到化合物VI。该3‑氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法引进芳、烷磺酸基对两个氨基进行保护，脱保护时，可以使用单一反应条件，有效减少操作步骤；用苄基保护氨时，脱保护要用到贵金属钯和高压催化加氢，生产成本高，操作风险性高，使用芳、烷磺酸基保护，脱保护只需用酸催化水解，反应条件温和。

Description

一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体的有机合成技术领域，具体涉及一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法。
背景技术
3-氨基毗咯烷是重要的化工有机中间体，广泛应用于医药、农药、精细化学品的合成，通过3-氨基吡咯烷可以合成第四代喹诺酮类抗菌药克林沙星、广谱抗菌药托氟沙星；具有光学活性的3-氨基吡咯烷衍生物是农业化学品和药物活性化合物的重要中间体。目前该化合物主要有以下几种化学合成方法：
1、在日本公开特许1978：28161(CA1978；89；43107V)、专利EP1849770、EP1849781、Synthetic Communications,1983,vol.13,#13,p.1117-1124报道：1，4-二氯丁烯和苄氨反应，得到N-苄基-3-羟基吡咯烷，再经硼氢化存在下用双氧水氧化、氯化亚砜氯代、Gabriel反应、钯碳加压氢化得3-氨基吡咯烷。反应路线如下：
Figure BDA0002801609240000011
该路线第二步用硼烷试剂易容易爆，同时本身是剧毒气体，该步还用到双氧水，也是易爆品，对生产设备要求较高，反应路线也较长，造成生产成本偏高。
2、Nemia MMB、Lee J等人在Synthetic Communications,1983,vol.13,#13,p.1117–1124、Kocalka、Petr等人在Tetrahedron,2006,vol.62,#24,p.5763–5774报道：用DL-苹果酸先与苄胺环合、经LiAlH4或NaBH4还原，得N-苄基-3-羟基吡咯烷再按以上方法可得3-氨基吡咯烷。
Figure BDA0002801609240000021
用该路线，还原试剂LiAlH4为敏感化学品，当生产操作要求较高，同时基价格较高，或用NaBH4还原，反应周期较长，文献报道还原时间120h，会适成较高的生产成本。
3、专利EP0218249报道：用1，2，4-三溴丁烷与苄胺进行取代反应，得环合物、再氢解脱苄得3-氨基吡咯烷，反应路线如下式：
Figure BDA0002801609240000022
用该路线，1，2，4-三溴丁烷原料商业化供应较少，且价格较贵，同时与苄胺反应，有四元环生成、双份子与苄胺结合，使反应体系中有多个较大较杂生成，增加目标化合物的提纯成本，产生较多的副产物，不适合工业化生产。
4、在专利CN1733720A中，以1,2,4-丁三醇为主要起始物料，经卤代、氨化、成盐后成3-氨基吡咯烷盐酸盐。其路线如下：
Figure BDA0002801609240000031
用该路线，生成的1,2,4-三氯丁烷在氨解过程中要使用高压釜，因有多个氯，其活性差别不大，会产生多个杂质，如2,4-二氨基丁氨、成四元环的2-氨甲基环丁氨、双分子结合、三份子结合等副产物，反应体系较杂，目标产品提纯因难，不适合工业化生产。
5、朱圣东发表在《精细与专用化学品》2001年第14期、沈润溥、皮士卿等人发表在《高校化学工程学报》2003年8月，Vol17(4)、浙江大学陈延蕾的硕士论文、Voskressensky等人发表的Chemistry of Heterocyclic Compounds,2004,vol.40,#3,p.326-333及日本公开特许1991：133954(CA1991；115183086t)报道如下路线：
Figure BDA0002801609240000032
该路线反应步骤较长，其中有4步反应要求精馏中间体，使得生产周期大大延长，不利于工业化生产。
6、在专利CN108440361A中，用吡咯经硝化、加氢还原再通氯化氢成盐，得3-氨基吡咯烷盐酸盐，报道路线如下：
Figure BDA0002801609240000041
该路线第一步使用硝化反应，为危险性反应，反应有2-硝基杂质生成，该杂质与目标化学物的性质类似，难以分离；第二步反应需要高压氢化，对生产条件要求较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其合成路线如下所示：
Figure BDA0002801609240000042
其中，R1与R2可独立的为烷基、芳基、芳烷基，也可以为相同的烷基、芳基、芳烷基；X可以是氯、溴元素。
一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1：化合物I与化合物II在碱和溶剂存在下进行环合反应，其中化合物I与化合物II的摩尔比为1：1-3，优选为1：1.05-1.2，化合物I与碱的摩尔比为1：2-6，优选为1:2.05-2.2，化合物I与溶剂的重量比为1：3-15，优选为1：4-8，化合物II为烷基胺、芳基磺酰胺，优选为甲基磺酰胺、对甲苯磺酰胺，反应条件为温度5-120℃，温度优选为45-55℃，时间3-10h，时间优选为：5-7h，反应结束后体系降温过滤，用有机溶剂淋洗滤饼，合并母液减压脱除溶剂，得化合物III；
S2：有机溶剂溶解上述步骤中得到的化合物III，在路易斯酸催化下，通入卤化氢气体进行加成反应，化合物III与有机溶剂的重量比为1：3-10，优选为1：5-6，化合物III与路易斯酸的重量比为1：0.01-0.2，优选为1：0.02-0.05，化合物III与通入的卤化氢气体摩尔比为1：1-5，优选为1：1.3-1.5，反应条件为温度10-100℃，优选为65-75℃，时间5-10h，优选为5-7h，反应结束后，将反应液转入加有碳酸钠的冰水中分液，水相再用有机溶剂萃取，合并有机相在减压下脱除溶剂，得到化合物IV；
S3：在碱存在下，用溶剂溶解上述步骤中得到的化合物IV，向体系中加入有机磺酰胺进行反应，其中化合物IV与溶剂的重量比为1：3-10，优选为1:6-8，化合物IV与碱的摩尔比为1：1-3，优选为1:1.05-1.2，化合物IV与有机磺酰胺的摩尔比为1：0.8-3，反应条件为温度30-70℃，优选为：55-65℃，时间2-7h，优选为3-5h反应结束后，将反应体系降至室温，过滤，滤饼用溶剂浸泡后，合并溶剂，得到化合物V的溶液；
S4：向上述化合物V的溶液加入浓盐酸进行反应，其中化合物V与浓盐酸中氯化氢的摩尔比为1：1.8-5，优选为1:2.2-2.6，控制反应温度为10-70℃，优选为50-55℃，反应时间为3-10h，优选为3-5h，反应结束后，将反应体系于-10-30℃保温析晶，优选为：-5-5℃，析晶时间为1-5h，优选为2-3h，采用用溶剂淋洗方式过滤晶体，得湿品化合物VI，湿品在真空下烘至恒重，得化合物VI干品；
其中所述化合物I为
Figure BDA0002801609240000051
所述化合物II为
Figure BDA0002801609240000052
所述化合物III为
Figure BDA0002801609240000053
所述化合物IV为
Figure BDA0002801609240000054
所述化合物V为
Figure BDA0002801609240000055
所述化合物VI为
Figure BDA0002801609240000061
优选的是，在步骤S1与S3中，所述碱包括有机胺、有机钠盐、吡啶、碳酸盐中的一种。
上述任一方案中优选的是，在步骤S1与S3中，所述溶剂包括醇类、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或者多种的组合，优选为甲醇、乙醇或丙酮。
上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述有机溶剂包括芳烃类、醚类、卤烃类中的一种，优选位1,2-二氯乙烷或甲苯。
上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锡、氯化锌、四氯化钛中的一种，优选为三氯化铝或氯化锌。
上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述卤化氢为氯化氢或溴化氢，优选为氯化氢。
上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，所述有机磺酰胺包括烷基胺、芳基磺酰胺中的一种，优选为甲基磺酰胺或对甲苯磺酰胺。
本发明的技术效果和优点：
1、该3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法引进芳、烷磺酸基对两个氨基进行保护，脱保护时，可以使用单一反应条件，有效减少操作步骤；
2、该3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法用苄基保护氨时，脱保护要用到贵金属钯和高压催化加氢，生产成本高，操作风险性高，使用芳、烷磺酸基保护，脱保护只需用酸催化水解，反应条件温和；
3、该3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法用芳、烷磺酸基保护的III、IV、V三个结构式，为固体化合物，可以对其进行重结晶纯化，比传统工艺中的精馏，具有更便捷和更好的提纯效果，同时纯化收率相对较高、规模化生产的相对周期更短。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其合成路线如下所示：
Figure BDA0002801609240000071
其中，R1与R2可独立的为烷基、芳基、芳烷基，也可以为相同的烷基、芳基、芳烷基；X可以是氯、溴元素。
实施例1：
一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1：化合物I与化合物II在碱和溶剂存在下进行环合反应，其中化合物I与化合物II的摩尔比为1：1，化合物I与碱的摩尔比为1：2，化合物I与溶剂的重量比为1：3，反应条件为温度5-120℃，时间3-10h，反应结束后体系降温过滤，用有机溶剂淋洗滤饼，合并母液减压脱除溶剂，得化合物III；
S2：有机溶剂溶解上述步骤中得到的化合物III，在路易斯酸催化下，通入卤化氢气体进行加成反应，化合物III与有机溶剂的重量比为1：3，化合物III与路易斯酸的重量比为1：0.01，化合物III与通入的卤化氢气体摩尔比为1：1，反应条件为温度10-100℃，时间5-10h，反应结束后，将反应液转入加有碳酸钠的冰水中分液，水相再用有机溶剂萃取，合并有机相于减压下脱除溶剂，得到化合物IV；
S3：在碱存在下，用溶剂溶解上述步骤中得到的化合物IV，向体系中加入有机磺酰胺进行反应，其中化合物IV与溶剂的重量比为1：3，化合物IV与碱的摩尔比为1：1，化合物IV与有机磺酰胺的摩尔比为1：0.8，反应条件为温度30-70℃，时间2-7h，反应结束后，将反应体系降至室温，过滤，滤饼用溶剂浸泡后，合并溶剂，得到化合物V的溶液；
S4：向上述化合物V的溶液加入浓盐酸进行反应，其中化合物V与浓盐酸中氯化氢的摩尔比为1：1.8，控制反应温度为10-70℃，反应时间为3-10h，反应结束后，将反应体系于-10-30℃保温析晶，析晶时间为1h，采用用溶剂淋洗方式过滤晶体，得湿品化合物VI，湿品在真空下烘至恒重，得化合物VI干品；
其中化合物I为
Figure BDA0002801609240000081
化合物II为
Figure BDA0002801609240000082
化合物III为
Figure BDA0002801609240000083
化合物IV为
Figure BDA0002801609240000084
化合物V为
Figure BDA0002801609240000085
化合物VI为
Figure BDA0002801609240000086
其中R1为烷基、芳基、芳烷基的一种，R2为烷基、芳基、芳烷基的一种，X为氯或溴元素。
具体的，在步骤S1与S3中，碱包括有机胺、有机钠盐、吡啶、碳酸盐中的一种。
具体的，在步骤S1与S3中，溶剂包括醇类、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或者多种的组合。
具体的，在步骤S2中，有机溶剂包括芳烃类、醚类、卤烃类中的一种。
具体的，在步骤S2中，路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锡、氯化锌、四氯化钛中的一种。
具体的，在步骤S2中，卤化氢为氯化氢或溴化氢。
具体的，在步骤S3中，有机磺酰胺包括烷基胺、芳基磺酰胺中的一种。
实施例2：
一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：按照先后顺序包括以下步骤：
S1：化合物I与化合物II在碱和溶剂存在下进行环合反应，其中化合物I与化合物II的摩尔比为1：2，化合物I与碱的摩尔比为1：4，化合物I与溶剂的重量比为1：10，反应条件为温度5-120℃，时间3-10h，反应结束后体系降温过滤，用有机溶剂淋洗滤饼，合并母液减压脱除溶剂，得化合物III；
S2：有机溶剂溶解上述步骤中得到的化合物III，在路易斯酸催化下，通入卤化氢气体进行加成反应，化合物III与有机溶剂的重量比为1：6，化合物III与路易斯酸的重量比为1：0.1，化合物III与通入的卤化氢气体摩尔比为1：3，反应条件为温度10-100℃，时间5-10h，反应结束后，将反应液转入加有碳酸钠的冰水中分液，水相再用有机溶剂萃取，合并有机相于减压下脱除溶剂，得到化合物IV；
S3：在碱存在下，用溶剂溶解上述步骤中得到的化合物IV，向体系中加入有机磺酰胺进行反应，其中化合物IV与溶剂的重量比为1：6，化合物IV与碱的摩尔比为1：2，化合物IV与有机磺酰胺的摩尔比为1：2，反应条件为温度30-70℃，时间2-7h，反应结束后，将反应体系降至室温，过滤，滤饼用溶剂浸泡后，合并溶剂，得到化合物V的溶液；
S4：向上述化合物V的溶液加入浓盐酸进行反应，其中化合物V与浓盐酸中氯化氢的摩尔比为1：3，控制反应温度为10-70℃，反应时间为3-10h，反应结束后，将反应体系于-10-30℃保温析晶，析晶时间为1-5h，采用用溶剂淋洗方式过滤晶体，得湿品化合物VI，湿品在真空下烘至恒重，得化合物VI干品；
其中所述化合物I为
Figure BDA0002801609240000101
所述化合物II为
Figure BDA0002801609240000102
所述化合物III为
Figure BDA0002801609240000103
所述化合物IV为
Figure BDA0002801609240000104
所述化合物V为
Figure BDA0002801609240000105
所述化合物VI为
Figure BDA0002801609240000106
其中R1为烷基、芳基、芳烷基的一种，R2为烷基、芳基、芳烷基的一种，X为氯或溴元素。
具体的，在步骤S1与S3中，碱包括有机胺、有机钠盐、吡啶、碳酸盐中的一种。
具体的，在步骤S1与S3中，溶剂包括醇类、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或者多种的组合。
具体的，在步骤S2中，有机溶剂包括芳烃类、醚类、卤烃类中的一种。
具体的，在步骤S2中，路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锡、氯化锌、四氯化钛中的一种。
具体的，在步骤S2中，卤化氢为氯化氢或溴化氢。
具体的，在步骤S3中，有机磺酰胺包括烷基胺、芳基磺酰胺中的一种。
实施例3：
一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：按照先后顺序包括以下步骤：
S1：化合物I与化合物II在碱和溶剂存在下进行环合反应，其中化合物I与化合物II的摩尔比为1：3，化合物I与碱的摩尔比为1：6，化合物I与溶剂的重量比为1：15，反应条件为温度5-120℃，时间3-10h，反应结束后体系降温过滤，用有机溶剂淋洗滤饼，合并母液减压脱除溶剂，得化合物III；
S2：有机溶剂溶解上述步骤中得到的化合物III，在路易斯酸催化下，通入卤化氢气体进行加成反应，化合物III与有机溶剂的重量比为1：10，化合物III与路易斯酸的重量比为1：0.2，化合物III与通入的卤化氢气体摩尔比为1：5，反应条件为温度10-100℃，时间5-10h，反应结束后，将反应液转入加有碳酸钠的冰水中分液，水相再用有机溶剂萃取，合并有机相于减压下脱除溶剂，得到化合物IV；
S3：在碱存在下，用溶剂溶解上述步骤中得到的化合物IV，向体系中加入有机磺酰胺进行反应，其中化合物IV与溶剂的重量比为1：10，化合物IV与碱的摩尔比为1：3，化合物IV与有机磺酰胺的摩尔比为1：3，反应条件为温度30-70℃，时间2-7h，反应结束后，将反应体系降至室温，过滤，滤饼用溶剂浸泡后，合并溶剂，得到化合物V的溶液；
S4：向上述化合物V的溶液加入浓盐酸进行反应，其中化合物V与浓盐酸中氯化氢的摩尔比为1：5，控制反应温度为10-70℃，反应时间为3-10h，反应结束后，将反应体系于-10-30℃保温析晶，析晶时间为1-5h，采用用溶剂淋洗方式过滤晶体，得湿品化合物VI，湿品在真空下烘至恒重，得化合物VI干品；
其中所述化合物I为
Figure BDA0002801609240000111
所述化合物II为
Figure BDA0002801609240000112
所述化合物III为
Figure BDA0002801609240000113
所述化合物IV为
Figure BDA0002801609240000114
所述化合物V为
Figure BDA0002801609240000115
所述化合物VI为
Figure BDA0002801609240000121
其中R1为烷基、芳基、芳烷基的一种，R2为烷基、芳基、芳烷基的一种，X为氯或溴元素。
具体的，在步骤S1与S3中，碱包括有机胺、有机钠盐、吡啶、碳酸盐中的一种。
具体的，在步骤S1与S3中，溶剂包括醇类、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或者多种的组合。
具体的，在步骤S2中，有机溶剂包括芳烃类、醚类、卤烃类中的一种。
具体的，在步骤S2中，路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锡、氯化锌、四氯化钛中的一种。
具体的，在步骤S2中，卤化氢为氯化氢或溴化氢。
具体的，在步骤S3中，有机磺酰胺包括烷基胺、芳基磺酰胺中的一种。
实施例4：
本实施例中提供一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成路线如下：
Figure BDA0002801609240000122
1)环合反应：机械搅拌下，室温向1000mL四口瓶中依次加入350g无水乙醇、106g(1.05moL)三乙胺、62.5g(0.5moL)1，4-二氯-2-丁烯和52.3g(0.55moL)甲基磺酰胺，体系再用水浴升温至50℃，并于该温度保温反应6h，将反应体系降温至10-15℃，并于该温度下保温搅拌2h，过滤，滤饼用62.5无水乙醇浸泡，得母液合并，于旋转蒸发器上减压脱除溶剂，得化合物III的粘稠液体64.7g，纯度为94％，收率为88％；
2)加成反应：机械搅拌下，室温向1000mL四口瓶中依次加入350g 1,2-二氯乙烷、2g三氯化铝和上一步所得的64.7g(0.44moL)化合物III的粘稠液体，体系用水浴升温至70℃，向体系中缓慢通入20.9g(0.573moL)的干燥氯化氢气体，并于该温度保温反应6h，将反应体系降温至0-10℃，倾入100g 10％的碳酸钠水溶液中，加入后，体系于0-10℃下搅拌10分钟，然后静置10分钟，分液，上层水相再用64.7g 1,2-二氯乙烷萃取一次，合并有机相，于旋转蒸发器上减压脱除溶剂，得化合物IV的粘稠液体79.8g，纯度为：94％，收率为：98.7％。
3)取代反应：机械搅拌下，室温向1000mL四口瓶中依次加入450g无水乙醇、48.2g(0.477moL)三乙胺、43.37g(0.456moL)甲基磺酰胺和上一步所得的79.8g(0.434moL)化合物IV的粘稠液体，体系用水浴升温至55℃，并于该温度保温反应3h；将反应体系降温至20-25℃，并于该温度下保温搅拌2h，过滤，滤饼用79.8g无水乙醇浸泡，得含有化合物V的母液；
4)脱保护成盐酸盐：机械搅拌下，室温向1000mL四口瓶中依次加入上一步的化合物V母液和95.5g(0.955moL)浓盐酸，体系用水浴升温至50℃，并于该温度保温反应3h；将反应体系降温至0-5℃，并于该温度下保温搅拌2h，过滤，滤饼用79.8g无水乙醇浸泡，得3-氨基吡咯烷盐酸盐湿品，湿品于50℃下真空烘至恒重，得3-氨基吡咯烷盐酸盐干品57.3g，纯度为98.7％，3、4两步收率为83％。
实施例5：
本实施例中提供一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成路线如下：
Figure BDA0002801609240000131
1)环合反应：机械搅拌下，室温向1000mL四口瓶中依次加入450g无水乙醇、106g(1.05moL)三乙胺、62.5g(0.5moL)1，4-二氯-2-丁烯和94.2g(0.55moL)对甲基苯磺酰胺，体系再用水浴升温至50℃，并于该温度保温反应5h，将反应体系降温至10-15℃，并于该温度下保温搅拌2h，过滤，滤饼用62.5无水乙醇浸泡，得母液合并，于旋转蒸发器上减压脱除溶剂，得化合物III的粘稠液体97.7g，纯度为95.2％，收率为87.5％。
2)加成反应：机械搅拌下，室温向1000mL四口瓶中依次加入580g甲苯、4g三氯化铝和上一步所得的97.7g(0.437moL)化合物III的粘稠液体，体系用水浴升温至75℃，向体系中缓慢通入23.7g(0.65moL)干燥的氯化氢气体，并于该温度保温反应6h，将反应体系降温至0-10℃，倾入100g 10％的碳酸钠水溶液中，加入完成后，体系于0-10℃下搅拌10分钟，静止10分钟，分液，下层水相再用97.7g甲苯萃取一次，合并有机相，于旋转蒸发器上减压脱除溶剂，得化合物IV的粘稠液体109.2g，纯度为93.7％，收率为96.2％。
3)取代反应：机械搅拌下，室温向2000mL四口瓶中依次加入700g无水乙醇、46.5g(0.46moL)三乙胺、43.7g(0.46moL)甲基磺酰胺和上一步所得的109.2g(0.42moL)化合物IV的粘稠液体，体系用水浴升温至55℃，并于该温度保温反应3h；将反应体系降温至20-25℃，并于该温度下保温搅拌2h，过滤，滤饼用100g无水乙醇浸泡，得含有化合物V的母液；
4)脱保护成盐酸盐：机械搅拌下，室温向2000mL四口瓶中依次加入上一步的化合物V母液和100g(1.0moL)浓盐酸，体系用水浴升温至50℃，并于该温度保温反应3h；将反应体系降温至0-5℃，并于该温度下保温搅拌2h，过滤，滤饼用80g无水乙醇浸泡，得3-氨基吡咯烷盐酸盐湿品，湿品于50℃下真空烘至恒重，得3-氨基吡咯烷盐酸盐干品54.5g，纯度为99.1％，3、4两步收率为81.7％。
实施例6：
本实施例中提供一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成路线如下：
Figure BDA0002801609240000151
1)环合反应：机械搅拌下，室温向1000mL四口瓶中依次加入450g丙酮、106g(1.05moL)三乙胺、62.5g(0.5moL)1，4-二氯-2-丁烯和94.2g(0.55moL)对甲基苯磺酰胺，体系再用水浴升温至50℃，并于该温度保温反应5h；将反应体系降温至10-15℃，并于该温度下保温搅拌2h，过滤，滤饼用62.5丙酮浸泡，得母液合并，于旋转蒸发器上减压脱除溶剂，得化合物III的粘稠液体95.9g，纯度为96.1％，收率为85.9％。
2)加成反应：机械搅拌下，室温向1000mL四口瓶中依次加入580g氯仿、4g三氯化铝和上一步所得的95.9g(0.43moL)化合物III-2的粘稠液体，体系用水浴升温至75℃，向体系中缓慢通入23.7g(0.65moL)的干燥氯化氢气体，并于该温度保温反应6h；将反应体系降温至0-10℃，倾入100g 10％的碳酸钠水溶液中，加毕后，体系于0-10℃下搅拌10分钟，静止10分钟，分液，下层水相再用97.7g氯仿萃取一次，合并有机相，于旋转蒸发器上减压脱除溶剂，得化合物IV的粘稠液体99.4g，纯度为94.6％，收率为89％。
3)取代反应：机械搅拌下，室温向2000mL四口瓶中依次加入700g丙酮、46.5g(0.46moL)三乙胺、71.9g(0.42moL)对甲基苯磺酰胺和上一步所得的99.4g(0.383moL)化合物IV的粘稠液体，体系用水浴升温至60℃，并于该温度保温反应3h；将反应体系降温至20-25℃，并于该温度下保温搅拌2h，过滤，滤饼用100g丙酮浸泡，得含有化合物V的母液；
4)脱保护成盐酸盐：机械搅拌下，室温向2000mL四口瓶中依次加入上一步的化合物V母液和100g(1.0moL)浓盐酸，体系用水浴升温至50℃，并于该温度保温反应3h；将反应体系降温至0-5℃，并于该温度下保温搅拌2h，过滤，滤饼用80g丙酮浸泡，得3-氨基吡咯烷盐酸盐湿品，湿品于50℃下真空烘至恒重，得3-氨基吡咯烷盐酸盐干品51.2g，纯度为98.4％，3、4两步收率为为84％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (8)

1.一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：按照先后顺序包括以下步骤：
S1：化合物I与化合物II在碱和溶剂存在下进行环合反应，其中化合物I与化合物II的摩尔比为1：1-3，化合物I与碱的摩尔比为1：2-6，化合物I与溶剂的重量比为1：3-15，反应条件为温度5-120℃，时间3-10h，反应结束后体系降温过滤，用有机溶剂淋洗滤饼，合并母液减压脱除溶剂，得化合物III；
S2：有机溶剂溶解上述步骤中得到的化合物III，在路易斯酸催化下，通入卤化氢气体进行加成反应，化合物III与有机溶剂的重量比为1：3-10，化合物III与路易斯酸的重量比为1：0.01-0.2，化合物III与通入的卤化氢气体摩尔比为1：1-5，反应条件为温度10-100℃，时间5-10h，反应结束后，将反应液转入加有碳酸钠的冰水中分液，水相再用有机溶剂萃取，合并有机相于减压下脱除溶剂，得到化合物IV；
S3：在碱存在下，用溶剂溶解上述步骤中得到的化合物IV，向体系中加入有机磺酰胺进行反应，其中化合物IV与溶剂的重量比为1：3-10，化合物IV与碱的摩尔比为1：1-3，化合物IV与有机磺酰胺的摩尔比为1：0.8-3，反应条件为温度30-70℃，时间2-7h，反应结束后，将反应体系降至室温，过滤，滤饼用溶剂浸泡后，合并溶剂，得到化合物V的溶液；
S4：向上述化合物V的溶液加入浓盐酸进行反应，其中化合物V与浓盐酸中氯化氢的摩尔比为1：1.8-5，控制反应温度为10-70℃，反应时间为3-10h，反应结束后，将反应体系于-10-30℃保温析晶，析晶时间为1-5h，采用溶剂淋洗方式过滤晶体，得湿品化合物VI，湿品在真空下烘至恒重，得化合物VI干品；
其中所述化合物I为
Figure 524151DEST_PATH_IMAGE001
，所述化合物II为
Figure 346351DEST_PATH_IMAGE002
，所述化 合物III为
Figure 594930DEST_PATH_IMAGE003
，所述化合物IV为
Figure 724560DEST_PATH_IMAGE004
，所述化合物V为
Figure 211036DEST_PATH_IMAGE005
，所述化 合物VI为
Figure 502340DEST_PATH_IMAGE006
，其中R1为烷基、芳基、芳烷基的一种，R2为烷基、芳基、芳烷基 的一种，X为氯或溴元素。
2.根据权利要求1所述的一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤S1与S3中，所述碱为有机胺、有机钠盐、碳酸盐中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述有机胺为吡啶。
4.根据权利要求1所述的一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤S1与S3中，所述溶剂为醇类、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或者多种的组合。
5.根据权利要求1所述的一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤S2中，所述有机溶剂为芳烃类、醚类、卤烃类中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤S2中，所述路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锡、氯化锌、四氯化钛中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤S2中，所述卤化氢为氯化氢或溴化氢。
8.根据权利要求1所述的一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤S3中，所述有机磺酰胺为烷基磺酰胺、芳基磺酰胺中的一种。
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