JPH0233700B2

JPH0233700B2 - Indoorujudotai

Info

Publication number: JPH0233700B2
Application number: JP25102285A
Authority: JP
Inventors: Masanori Somei
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-11-08
Filing date: 1985-11-08
Publication date: 1990-07-30
Anticipated expiration: 2005-11-08
Also published as: JPS62111965A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は医薬品としてあるいは医薬品の製造中
間体として有用な一般式（式中のＲはシアノ基、ホルミル基、カルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、またはカル
バモイル基である）で表されるインドール誘導体
に関するものである。

〔従来の技術〕

インドール骨格を有する化合物は医薬品として
有用なものが多く、種々の研究がなされている。
なかでも、１−メトキシインドール骨格を有する
化合物は特異的な作用を発現させる可能性がある
事で注目されているが、合成上難点が多く合成さ
れた化合物の例が少ない。

最近、鎮痛、局所麻酔等の作用をもつ民間薬の
ゲツキツ〔Murraya Paniculate（Linn.）Jack〕
根皮の成分中に１−メトキシインドール骨格をも
つ、式で表されるインドールアルカロイドのパニクリジ
ンＢが単離され構造確認されたが、このものにつ
いての効率的な合成法は全く確立されていない。
〔Chem.Pharm.Bull33(4)，1770〜1773（1985）〕〔発明が解決しようとする問題点〕医薬品としてあるいは医薬品の製造中間体とし
て有用な１−メトキシインドール骨格化合物であ
る式（）で表されるパニクリジンＢがゲツキツ
根皮から抽出、単離され構造確認されたが、その
製造方法は全く確立されておらず、効率的な製造
方法の確立が望まれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

鎮痛、局所麻酔作用をもつ民間薬のゲツキツ根
皮の成分の１つで医薬品としてあるいは医薬品の
製造中間体として有用なパニクリジンＢを効率よ
く製造する方法を確立すべく検討した結果、その
製造中間体としてきわめて有用な１−メトキシイ
ンドール誘導体を見出し、本発明を成すに到つ
た。

例えば、本発明の前記一般式（）の化合物
で、Ｒがホルミル基である化合物を水素化ホウ素
ナトリウムで還元することにより約98％の高収率
で（±）−パニクリジンＢを製造することができ、
また、一般式（）の化合物でＲが低級アルコキ
シカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基で
ある化合物を水素化リチウムアルミニウムを用い
て還元することにより約94％の高収率で（±）−
パニクリジンＢを製造することができる。

また、本発明の一般式（）で表される化合物
は、官能基Ｒの特性を生かして側鎖の導入、延
長、閉環などを行うことができ、種々の１−メト
キシインドール誘導体の製造中間体としても有用
である。

本発明の一般式（）の化合物を製造するに
は、式で表される４−（１−メトキシインドール−３−
イル）−２−ブタノンに塩基、例えばポタシウム
ｔ−ブトキシドの存在下にｐ−トルエンスルホニ
ルイソシアナイド（TosMIC）を反応させること
により、一般式（）の化合物でＲがシアノ基で
ある、式で表される化合物を得ることができ、この式（
ａ）の化合物を適当な還元剤、例えば水素化ジイ
ソブチルアルミニウム（DIBAL）と反応させ、
常法に従つて処理することによつて、一般式
（）の化合物でＲがホルミル基である、式で表される化合物を得ることができる。

また、前記（ａ）の化合物を常法により加水
分解することにより、一般式（）の化合物でＲ
がカルボキシル基である、式で表される化合物を得ることができ、この式（
ｃ）の化合物を常法に従いエステル化することに
より、一般式（）の化合物でＲが低級アルコキ
シカルボニル基である化合物を製造することがで
きる。特に、Ｒがメトキシカルボニル基である、
式で表される化合物は、式（ｃ）の化合物とジア
ゾメタンとを不活性溶媒中で反応させることによ
つて容易に得ることができる。

一般式（）の化合物でＲがカルバモイル基で
ある化合物は、前記式（ａ）の化合物を部分加
水分解するか、前記式（ｃ）の化合物の反応性
官能的誘導体とアミン類とを反応させることによ
つて製造することができる。

本発明の一般式（）の化合物の製造において
出発原料として用いられる、前記式（）で表さ
れる化合物は公知化合物であり、文献記載の方
法、またはその類似方法によつて製造することが
できる。例えば、１−メトキシインドールとメチ
ルビニルケトンとを酢酸および無水酢酸の混合液
中で、加熱して反応させることにより製造するこ
とができる。〔J.Chem.Soc.、Perkin Ｉ、1978，
1117〜1125〕また、１−メトキシインドールにヨー素を反応
させて１−メトキシ−３−ヨードインドールを
得、ついでこれをテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムブロミドおよび酢酸パラジウムの存在下に１−
ブテン−３−オールと反応させることにより、あ
るいは１−メトキシ−３−ホルミルインドールと
アセトンでアルドール縮合を行い、得られる４−
（１−メトキシインドール−３−イル）−３−ブテ
ン−２−オンをパラジウム炭素をもちいて接触還
元することなどによつて製造することができる。

〔実施例〕

本発明の内容を以下の参考例および実施例を用
いてさらに具体的に説明する。なお、各参考例中
の化合物の融点はいずれも未補正である。

実施例１３−ヨード−１−メトキシインドール１−メトキシインドール101.6mgをメタノール
3.0mlに溶解し、これにヨウ素350.8mg、モルホリ
ン216.4mgおよびメタノール1.0mlの混合溶液を加
え、36〜40℃で約４時間かきまぜた。反応液にチ
オ硫酸ナトリウム水溶液を加えて脱色し、塩化メ
チレンで抽出し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を留去した。残留物をシリカゲル分取薄層クロマ
トグラフイー（展開溶媒：塩化メチレン／ｎ−ヘ
キサン＝２／３）で精製して、目的物の３−ヨー
ド−１−メトキシインドール51.3mg（27.2％）を
得た。

無色プリズム晶融点：45.0〜46.0℃（ジエチルエーテル−ｎ−ヘ
キサン） IR（film） ν_nax：3120，1570，1438，1322，1218，1066cm
^-1 NMR（CCl₄） δ：3.96（3H，ｓ），6.69〜7.34（5H，ｍ）参考例２４−（１−メトキシインドール−３−イル）−２
−ブタノン３−ヨード−１−メトキシインドール63.6mgを
ジメチルホルムアミド1.0mlに溶解し、これに３
−ブテン−２−オール67.2mg（４モル当量）、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド75.0mg、
酢酸パラジウム13.0mgおよびトリエチルアミン
0.5mlを加えて、90〜95℃で約17時間かきまぜた。

反応終了後、酢酸エチルエステル30mlを加え、
シリカ膜ろ過して固形物を除去した。ろ液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去した。残留物をシリカゲル分取薄層クロ
マトグラフイー（展開溶媒：塩化メチレン／ｎ−
ヘキサン＝７／３）で精製して、目的物の４−
（１−メトキシインドール−３−イル）−２−ブタ
ノン18.0mg（35.9％）を得た。

無色油状物 IR（film） ν_nax：2940，1708，1452，1356，1160cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：2.08（3H，ｓ），2.58〜3.08（4H，A₂B₂，
ｍ），3.93（3H，ｓ），6.81〜7.51（5H，ｍ） High MS：ｍ／ｅ（C₁₃H₁₅NO₂として）計算値 217.1102 実測値 217.1118 参考例３４−（１−メトキシインドール−３−イル）−３
−ブテン−２−オン１−メトキシ−３−インドールカルバルデヒト
984.3mgをメタノール10mlおよびアセトン10mlの
混合溶媒に溶解し、これに2N−水酸化ナトリウ
ム水溶液5.0mlを加えて室温下約６時間かきまぜ
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物に飽和食塩水
50mlを加えて塩化メチレン−メタノール（95：
５）混合溶媒で抽出した。抽出液を塩化アンモニ
ウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製して、目的
物の４−（１−メトキシインドール−３−イル）−
３−ブテン−２−オン1.1662ｇ（96.4％）を得
た。

淡黄色プリズム晶融点：79〜81℃（ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサ
ン） IR（KBr） ν_nax：1656，1617cm^-1 MNR（CCl₄） δ：2.18（3H，ｓ），3.99（3H，ｓ），6.46（1H，
ｄ，Ｊ＝16Hz），6.78〜7.26（3H，ｍ），
7.38（1H，ｓ），7.41（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），
7.52〜7.80（1H，ｍ）元素分析値（C₁₃H₁₃NO₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 72.54 6.09 6.51 実測値 72.61 6.06 6.52 参考例４４−（１−メトキシインドール−３−イル）−２
−ブタノン４−（１−メトキシインドール−３−イル）−３
−ブテン−２−オン46.4mgをクロロホルム1.5ml
に溶解し、10％パラジウム炭素24.0mgを加え、水
素気流下、１気圧で接触還元を行つた。反応液に
クロロホルム20mlを加え、シリカ膜ろ過して、触
媒を除去し、減圧下に溶媒を留去した。残留物を
シリカゲル分取薄層クロマトグラフイー（展開溶
媒：塩化メチレン）で精製して、Rf値0.76〜0.64
のバンドから、目的物の４−（１−メトキシイン
ドール−３−イル）−２−ブタノン16.7mg（35.7
％）を得た。

そのほかに、Rf値0.52〜0.44のバンドから脱メ
トキシ体の４−（インドール−３−イル）−２−ブ
タノン6.4mgが得られ、Rf値0.44〜0.32のバンドか
ら出発原料8.2mg（回収率17.7％）が回収された。

本参考例で得られた目的化合物の物理恒数は参
考例２で得られた化合物のものとすべて一致し
た。

実施例１４−（１−メトキシインドール−３−イル）−２
−メチルブタンニトリル４−（１−メトキシインドール−３−イル）−２
−ブタノン70.4mgとｐ−トルエンスルホニルメチ
ルイソシアナイド（TosMIC）139.3mg（2.2モル
当量）とを6.4mlのジメトキシエタンに溶解した。
この溶液に、アルゴン気流中、氷冷下かきまぜな
がらポタシウムｔ−ブトキシド160mg、ｔ−ブタ
ノール1.6mlおよびジメトキシエタン1.6mlの溶液
を５分間かけて滴下した。滴下後、氷冷下に約１
時間、次いで、室温で約１時間撹拌し、適量の飽
和食塩水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲル分取薄層クロマトグラフイー（展開溶媒：
塩化メチレン）で精製して、Rf値0.77〜0.45のバ
ンドから、目的の４−（１−メトキシインドール
−３−イル）−２−メチルブタンニトリル62.0mg
（83.8％）を得た。

無色油状物 IR（film） ν_nax：2980，2940，2240，1450，1098，1032cm
^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.33（3H，ｄ，Ｊ＝7.3Hz），1.79〜2.11
（2H，ｍ），2.60（1H，sext，7.3Hz），2.80
〜3.04（2H，ｍ），4.05（3H，ｓ），6.95〜
7.61（5H，ｍ） High MS：ｍ／ｅ（C₁₄H₁₆N₂Oとして）計算値 228.1261 実測値 228.1272 実施例２４−（１−メトキシインドール−３−イル）−２
−メチルブチルアルデヒド４−（１−メトキシインドール−３−イル）−２
−メチルブタンニトリル180.3mgをトルエン４ml
に溶解し、これにアルゴン気流下、−10℃で撹拌
しながら水素化ジイソブチルアルミニウム
（DIBAL）の１モルトルエン溶液0.95ml（1.2モル
当量）を滴下した。滴下後約２時間かけて室温ま
で温度をあげ、これに氷冷下飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加えて過剰のDIBALを分解した。反
応液に適量のロツシエル塩水溶液を加えた後、酢
酸エチルエステルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル分
取薄層クロマトグラフイー（展開溶媒：ジエチル
エーテル／ｎ−ヘキサン＝２／５）で精製して、
Rf値0.54〜0.34のバンドから、目的の４−（１−
メトキシインドール−３−イル）−２−メチルブ
チルアルデヒド161.2mg（88.2％）を得た。

無色油状物 IR（film） ν_nax：2725，1722，1453cm^-1 NMR（CCl₄） δ：1.07（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.40〜2.49
（3H，ｍ），2.67（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
3.91（3H，ｓ），6.79（1H，brs），6.69〜
7.42（4H，ｍ），9.30（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） High MS：ｍ／ｅ（C₁₄H₁₇NO₂として）計算値 231.1258 実測値 231.1278 実施例３４−（１−メトキシインドール−３−イル）−２
−メチル酪酸４−（１−メトキシインドール−３−イル）−２
−メチルブタンニトリル17.1mgを40％水酸化カリ
ウム水溶液１mlおよびメタノール−水（１：１）
混合液１mlの溶液に溶解し、約４時間加熱還流し
た。反応溶液を放冷後、適量の飽和食塩水を加
え、氷冷下に2N−塩酸を加えてPH１とした。塩
化メチレン−メタノール（95：５）混合溶媒で抽
出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲル分取薄層クロマトグラフイー（展開溶媒：
ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝３／１）で精
製して、Rf値0.54〜0.37のバンドから、目的の４
−（１−メトキシインドール−３−イル）−２−メ
チル酪酸4.0mg（21.6％）を得た。

また、Rf値0.85〜0.74のバンドから出発原料を
2.9mg（回収率17.0％）回収し、Rf値0.28〜0.1の
バンドから、脱メトキシ体の４−（インドール−
３−イル）−２−メチル酪酸8.0mg（49.1％）を得
た。

無色油状物 IR（film） ν_nax：3500〜2300，1702，1450，1232，736cm
^-1 NMR（CCl₄） δ：1.21（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.44〜2.52
（3H，ｍ），2.69（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
3.91（3H，ｓ），6.61〜7.42（5H，ｍ），
10.49（1H，br） High MS：ｍ／ｅ（C₁₄H₁₇NO₃として）計算値 247.1208 実測値 247.1228 実施例４４−（１−メトキシインドール−３−イル）−２
−メチル酪酸メチル４−（１−メトキシインドール−３−イル）−２
−メチル酪酸7.6mgをジエチルエーテル0.5mlに溶
解し、これにジアゾメタンのジエチルエーテル溶
液を発泡がおさまるまで加え、さらに少過剰を追
加して室温下約10分間放置した。反応終了後、減
圧下に溶媒を留去して、目的の４−（１−メトキ
シインドール−３−イル）−２−メチル酪酸メチ
ル8.0mg（定量的）を得た。

無色油状物 IR（film） ν_nax：2940，1738，1452，1204，1164，738cm
^-1 NMR（CCl₄） δ：1.10（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.38〜2.44
（3H，ｍ），2.61（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
3.53（3H，ｓ），3.92（3H，ｓ），6.78（1H，
brs），6.68〜7.44（4H，ｍ） High MS：ｍ／ｅ（C₁₅H₁₉NO₃として）計算値 261.1363 実測値 261.1357 〔発明の効果〕本発明の一般式（）の化合物は１−メトキシ
インドール骨格を有する医薬品の製造中間体とし
てきわめて有用である。

例えば、本発明の一般式（）の化合物でＲが
ホルミル基あるいはメトキシカルボニル基である
化合物を還元することにより、きわめて容易に高
収率で医薬品として有用なインドールアルカロイ
ドの（±）−パニクリジンＢを製造することがで
きる。

さらに、本発明の一般式（）の化合物は、側
鎖の導入、延長、閉環などを行うことができ、医
薬品として有用な、種々の１−メトキシインドー
ル骨格を有する化合物に導くことができる。

本発明の一般式（）の化合物から導かれる
（±）−パニクリジンＢは、鎮痛、局所麻酔剤に用
いられる民間薬のミカン科ゲツキツ〔Murraya
Paniculate（Linn.）Jack〕根皮の成分の１つであ
り、消炎、鎮痛効果を示す、医薬品として有用な
インドールアルカロイドである。

本発明の一般式（）の化合物を製造中間体と
して用いることにより、このように医薬品として
有用な１−メトキシインドール誘導体を効率よく
製造することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中のＲはシアノ基、ホルミル基、カルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基または、カル
バモイル基である）で表されるインドール誘導
体。