JPH0233701B2

JPH0233701B2 - *****panikurijinbnoseizohoho

Info

Publication number: JPH0233701B2
Application number: JP25102385A
Authority: JP
Inventors: Masanori Somei
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-11-08
Filing date: 1985-11-08
Publication date: 1990-07-30
Anticipated expiration: 2005-11-08
Also published as: JPS62111966A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、式で表されるインドールカルカロイドの（±）―パ
ニクリジンＢ〔（±）―Paniculidine Ｂ〕の製造
方法に関するものである。

さらに詳しく述べれば、医薬品としてあるいは
医薬品の製造中間体として有用なインドールアル
カロイドの（±）―パニクリジンＢを効率よく製
造する方法に関するものである。

〔従来の技術〕

ミカン科ゲツキツ〔Murraya Paniculate
（Linn.）Jack〕の葉、樹皮、根皮等は、インド、
東南アジア各地で民間薬として、鎮痛、強壮、清
涼、局所麻酔剤等に用いられている。

特に、葉は「山礬」として漢方薬に使用され、
その成分に関する研究も多く、種々の成分が単
離、合成されている。また、根皮は痛風、打撲時
の鎮痛、局所麻酔剤として用いられているがその
成分についてはあまり解明されていない。

最近、根皮の成分のいくつかが単離され、その
中の一つがパニクリジンＢであることが確認され
た。〔Chem.Pharm.Bull 33(4)，1770〜1773
（1985）〕〔発明が解決しようとする問題点〕鎮痛、局所麻酔作用をもつ民間薬として用いら
れているゲツキツ〔Moraya Paniculate（Linn.）
Jack〕の根皮の成分の一つであるパニクリジン
Ｂはその構造が確認されているのみで、その製造
方法は未だ確認されていない。

〔問題点を解決するための手段〕

医薬品として有用なゲツキツ根皮成分の一つで
あるパニクリジンを効率よく製造する方法を見出
すべく検討した結果、一般式（式中のＲはホルミル基あるいは低級アルコキシ
カルボニル基である）で表わされる化合物を還元
することによつて、容易に効率よく目的とする式
（）で表される（±）―パニクリジンＢが製造
できることを見出し、本発明を成すに到つた。

例えば、前記一般式（）の化合物でＲがホル
ミル基である、式で表される化合物を水素化ホウ素ナトリウムを用
いて還元することにより、約98％の収率で（±）
―パニクリジンＢを製造することができ、一般式
（）の化合物でＲが低級アルコキシカルボニル
基、例えばメトキシカルボニル基である、式で表される化合物を水素化リチウムアルミニウム
を用いて還元することにより、約94％の収率で
（±）―パニクリジンＢを製造することができる。

本発明の製造方法で出発原料として用いられる
一般式（）の化合物は新規化合物であり、以下
のようにして製造することができる。

例えば、一般式（）の化合物でＲがホルミル
基である前記式（ａ）の化合物は、式で表される４―（１―メトキシインドール―３―
イル）―２―ブタノンに塩基、例えばポタシウム
ｔ―ブトキシドの存在下、ｐ―トルエンスルホニ
ルメチルイソシアナイド（TosMIC）を反応させ
て、式で表される化合物を得、次いでこれを水素化ジイ
ソブチルアルミニウム（DIBAL）と反応させ、
常法に従つて処理することによつて得ることがで
きる。

また、一般式（）の化合物でＲが低級アルコ
キシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基
である前記式（ｂ）の化合物は、前記式（）
の化合物を常法に従つて加水分解して得られる、
式で表されるカルボン酸誘導体を得、次いでこれを
常法に従つてエステル化、例えばジアゾメタンで
処理することによつて得ることができる。

これらの化合物の製造において出発原料として
用いられる式（）の化合物は公知化合物であ
り、文献記載の方法により容易に製造することが
できる〔J.Chem.Soc.Perkin Ｉ，1978，1117〜
1125〕本発明の製造方法を好適に実施するには、例え
ば一般式（）で表される化合物でＲがホルミル
基である式（ａ）の化合物を還元する場合は、
適当な不活性有機溶媒、例えばメタノールに溶解
し、これに氷冷撹拌下、必要量よりやや過剰量の
水素化ホウ素ナトリウムを加え、さらに室温で約
30分撹拌する。反応混合物を常法に従つて処理、
精製して目的物を得る。

また、一般式（）の化合物でＲが低級アルコ
キシカルボニル基である化合物を還元する場合
は、この化合物を適当な不活性有機溶媒、例えば
無水ジエチルエーテルに溶解し、これに氷冷撹拌
下、必要量よりやや過剰量の水素化リチウムアル
ミニウムを加えて暫時撹拌する。反応終了後、常
法に従つて処理、精製して目的物を得る。

本発明の製造方法で得られる式（）の化合物
は消炎作用、鎮痛作用を有し、医薬品として、ま
た医薬品の製造中間体として有用である。

〔実施例〕

本発明の内容を以下の参考例および実施例を用
いてさらに具体的に説明する。

参考例１４―（１―メトキシインドール―３―イル）―
２―メチルブタンニトリル４―（１―メトキシインドール―３―イル）―
２―ブタノン70.4mgとｐ―トルエンスルホニルメ
チルイソシアナイド（TosMIC）139.3mg（2.2モ
ル当量）とを6.4mlのジメトキシエタンに溶解し
た。この溶液にアルゴン気流中、氷冷下かきまぜ
ながらポタシウムｔ―ブトキシド160.0mg、ｔ―
ブタノール1.6mlおよびジメトキシエタン1.6mlの
溶液を５分間かけて滴下した。滴下後、氷冷下に
約１時間、次いで室温で約１時間撹拌し、適量の
飽和食塩水を加えて塩化メチレンで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲル分取薄層クロマトグラフイー（展開溶
媒：塩化メチレン）で精製して、Rf値0.77〜0.45
のバンドから、目的の４―（１―メトキシインド
ール―３―イル）―２―メチルブタンニトリル
62.0mg（83.8％）を得た。

無色油状物 IR（film） ν_nax：2980，2940，2240，1450，1098，1032cm
^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.33（3H，ｄ，Ｊ＝7.3Hz），1.79〜2.11
（2H，ｍ），2.60（1H，sext，7.3Hz），2.80
〜3.04（2H，ｍ），4.05（3H，ｓ），6.95〜
7.61（5H，ｍ） High MS：ｍ／ｅ（C₁₄H₁₆N₂Oとして）計算値 228.1261 実測値 228.1272 参考例２４―（１―メトキシインドール―３―イル）―
２―メチルブルアルデヒド４―（１―メトキシインドール―３―イル）―
２―メチルブタンニトリル180.3mgをトルエン４
mlに溶解し、これにアルゴン気流下、−10℃で撹
拌しながら水素化ジイソブチルアルミニウム
（DIBAL）の１モルトルエン溶液0.95ml（1.2モル
当量）を滴下した。滴下後約２時間かけて室温ま
で温度をあげ、これに氷冷下、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加えて過剰のDIBALを分解した。
反応液に適量のロツシエル塩水溶液を加えた後、
酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ル分取薄層クマトグラフイ（展開溶媒：ジエチル
エーテル／ｎ―ヘキサン＝2/5）で精製して、Rf
値の0.54〜0.34のバンドから、目的の４―（１―
メトキシインドール―３―イル）―２―メチルブ
チルアルデヒド161.2mg（88.2％）を得た。

無色油状物 IR（film） ν_nax：2725，1722，1453cm^-1 NMR（CCl₄） δ：1.07（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.40〜2.49
（3H，ｍ），2.67（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
3.91（3H，ｓ），6.79（1H，brs），6.69〜
7.42（4H，ｍ），9.30（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） High MS：ｍ／ｅ（C₁₄H₁₇NO₂として）計算値 231.1258 実測値 231.1278 参考例３４―（１―メトキシインドール―３―イル）―
２―メチル酪酸４―（１―メトキシインドール―３―イル）―
２―メチルブタンニトリル17.1mgを40％水酸化カ
リウム水溶液１mlおよびメタノール―水（１：
１）混合溶媒１mlの溶液に溶解し、約４時間加熱
還流した。反応溶液を放冷後、適量の飽和食塩水
を加え、氷冷下に2N―塩酸を加えてPH１とした、
塩化メチレン―メタノール（95：５）混合溶媒で
抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲル分取薄層クロマトグラフイー（展開溶
媒：ジエチルエーテル／ｎ―ヘキサン＝3/1）で
精製して、Rf値0.54〜0.37のバンドから、目的の
４―（１―メトキシインドール―３―イル）―２
―メチル酪酸4.0mg（21.6％）を得た。

また、Rf値0.85〜0.74のバンドから出発原料を
2.9mg（回収率17.0％）回収し、Rf値0.28〜0.1の
バンドから、脱メトキシ体の４―（インドール―
３―イル）―２―メチル酪酸8.0mg（49.1％）を
得た。

無色油状物 IR（film） ν_nax：3500〜2300，1702，1450，1232，736cm
^-1 NMR（CCl₄） δ：1.21（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.44〜2.52
（3H，ｍ），2.69（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.91
（3H，ｓ），6.61〜7.42（5H，ｍ），10.49（1H，
br） High MS：ｍ／ｅ（C₁₄H₁₇NO₃として）計算値 247.1208 実測値 247.1228 参考例４４―（１―メトキシインドール―３―イル）―
２―メチル酪酸メチル４―（１―メトキシインドール―３―イル）―
２―メチル酪酸7.6mgをジエチルエーテル0.5mlに
溶解し、これにジアゾメタンのジエチルエーテル
溶液を発泡がおさまるまで加え、さらに少過剰を
追加して室温下約10分間放置した。反応終了後、
減圧下に溶媒を留去して、目的の４―（１―メト
キシインドール―３―イル）―２―メチル酪酸メ
チル8.0mg（定量的）を得た。

無色油状物 IR（film） ν_nax：2940，1738，1452，1164，738cm^-1 NMR（CCl₄） δ：1.10（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.38〜2.44
（3H，ｍ），2.61（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
3.53（3H，ｓ），3.92（3H，ｓ），6.78（1H，
brs），6.68〜7.44（4H，ｍ） High MS：ｍ／ｅ（C₁₅H₁₉NO₃として）計算値 261.1363 実測値 261.1357 実施例１（±）―パニクリジンＢ４―（１―メトキシインドール―３―イル）―
２―メチル酪酸メチル8.0mgを無水ジエチルエー
テル0.5mlに溶解し、氷冷撹拌下、水素化リチウ
ムアルミニウム4.7mgを加えた。氷冷下に約15分
間撹拌した後、適量の含水ジエチルエーテルを加
え、さらに適量の水およびロツシエル塩水溶液を
加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル分
取薄層クロマトグラフイー（展開溶媒：塩化メチ
レン／メタノール＝99/1）で精製して、Rf値0.35
〜0.19のバンドから目的の（±）―パニクリジン
B6.7mg（94％）を得た。

無色油状物 IR（film） ν_nax：3360，1448，1030，737cm^-1 本化合物のNMRスペクトル（CDCl₃，100M
Hz，400MHz），UVスペクトルは標品（天然抽出
物）のものとすべて一致した。

実施例２（±）―パニクリジンＢ４―（１―メトキシインドール―３―イル）―
２―メチルブチルアルデヒド161.2mgをメタノー
ル7.0mlに溶解し、これに氷冷撹拌下、水素化ホ
ウ素ナトリウム53.0mgを加え、次いで室温下に約
30分放置した。反応終了後、適量の飽和食塩水を
加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル分取薄
層クロマトグラフイー（展開溶媒：ジエチルエー
テル／ｎ―ヘキサン＝１：１）で精製して、Rf
値0.36〜0.18のバンドから目的の（±）―パニク
リジンB159.3mg（98％）を得た。

本化合物の物理化学恒数は実施例１で得た化合
物のものとすべて一致した。

〔発明の効果〕

本発明の製造方法で得られる（±）―パニクリ
ジンＢは鎮痛、局所麻酔等に用いられる民間薬の
ゲツキツ根皮の成分の１つであり、消炎、鎮痛効
果を有し、医薬品としてあるいは医薬品の製造中
間体として有用である。

本発明の製造方法はこのように医薬品としてあ
るいは医薬品の製造中間体として有用な（±）―
パニクリジンＢをきわめて効率よく製造すること
ができる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中のＲはホルミル基または低級アルコキシカ
ルボニル基である）で表される化合物を還元する
ことを特徴とする、式で表される（±）―パニクリジンＢの製造方法。２式で表される化合物を還元することを特徴とする特
許請求の範囲第１項記載の製造方法。３水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元するこ
とを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の製造
方法。４式で表される化合物を還元することを特徴とする特
許請求の範囲第１項記載の製造方法。５水素化リチウムアルミニウムを用いて還元す
ることを特徴とする特許請求の範囲第４項記載の
製造方法。