JPH0429674B2

JPH0429674B2 -

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Publication number: JPH0429674B2
Application number: JP58165147A
Authority: JP
Priority date: 1983-09-09
Filing date: 1983-09-09
Publication date: 1992-05-19
Also published as: JPS6056978A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規ヨヒンバン誘導体に関する。レセルピン、デセルピジンなどのローウオルフ
イア・アルカロイドは血圧降下剤、トランキライ
ザーなどとして知られている。本発明者は先にヨ
ヒンビノン、アロヨヒンビノンの簡便な立体選択
的合成法を確立し、実質的にヨヒンビン、アロヨ
ヒンビンの簡便な全合成を可能にした。その後さ
らにレセルピン、デセルピジンなども含め、ロー
ウオルフイア・アルカロイドの一般的合成法を見
出すため研究を重ね、本発明に到達した。本発明は一般式（式中Ｒは水素原子又は低級アルコキシ基、Ｘは
酸素原子又は低級アルコキシ基、Ｙは水素原子、
水素２原子、酸素原子、水酸基又は低級アルコキ
シ基、Ｚは水素原子、低級アルコキシ基又は低級
アルコキシカルボニル基を表わし、16、17位及び
18、19位ならびにＸ及びＹとの結合の点線は二重
結合の存在しうることを示す）で表わされる新規
ヨヒンバン誘導体である。式の化合物は、一般式（式中の各記号は前記の意味を有する）で表わさ
れるインドロピリジンエナミド誘導体を還元的光
閉環反応させることにより得られる。原料のインドロピリジンエナミド誘導体は、例
えば一般式（式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされるイ
ンドロピリジンを低級アルコキシ置換安息香酸ハ
ラルドと脱ハロゲン化水素剤の存在下に反応させ
ることにより得られる。前記の還元的光閉環反応は、インドロピリジン
エナミド誘導体（）を極性溶媒中で、水素化硼
素ナトリウムの存在下、高圧水銀灯の光照射する
ことにより実施することができる。極性溶媒とし
ては例えばアセトニトリル、アルコールなど並び
にこれらの混合物が用いられる。光照射時間は数
分ないし数時間、好ましくは30〜60分である。本
反応は窒素などの不活性ガス雰囲気中で行うこと
が好ましい。反応生成物は例えばカラムクロマト
グラフイなどにより精製することができる。また
Ｙが低級アルコキシ基である式の化合物を例え
ば希塩酸などで加水分解すると、Ｙが酸素原子又
は水酸基である式の化合物が得られる。本発明の目的物はレセルピンやデセルピシンな
ども含むローウオルフイア・アルカロイドの一般
的合成法の中間体として有用である。実施例１ 16−メトキシ（又は18−メトキシ）−16，17，
18，19−テトラデヒドロ−21−オキソ・ヨヒン
バン

【式】又は

【式】ハルマラン（３，４−ジヒドロ−１−メチル−
9H−ピリド〔３，４−ｂ〕インドール）1.10ｇ
を無水ベンゼン60mlに溶解し、トリエチルアミン
1.2mlを加える。この溶液に、氷冷撹拌しながら
メタ−アニソイルクロライド1.05ｇを無水ベンゼ
ン60mlに溶解した溶液を適下する。室温で１時間
撹拌したのち過し、沈殿物を熱ベンゼンで洗
い、液と洗液とを合わせ溶媒を留去すると、次
式の１，２，３，４−テトラヒドロ−１−メテニ
ル−２−Ｎ−3′−メトキシ−ベンゾイル−9H−
ピリド〔３，４−ｂ〕インドールが得られる。この化合物をアセトニトリル900mlに溶解し、
５℃で撹拌しながらメタノール90ml及び水素化硼
素ナトリウム1.8ｇを加える。窒素気流中で高圧
水銀灯を用いて30分間光照射する。反応終了後、
溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、塩
化メチレン層を水で２回洗浄する。無水硫酸ナト
リウムで乾燥したのち、溶媒を留去し、残留物を
中圧カラム（Lobarカラム）で精製すると、16−
メトキシ−16，17，18，19−テトラデヒドロ−21
−オキソヨヒンバン670mg（収率35％）及び18−
メトキシ−16，17，18，19−テトラデヒドロ−21
−オキソ・ヨヒンバン250mg（収率13％）が得ら
れる。 16−メトキシ−16，17，18，19−テトラデヒド
ロ−21−オキソ・ヨヒンバン NMRδ（CDCl₃）： 7.90（1H、ｓ、NH） 5.86（1H、ddd、Ｊ＝10.6、３Hz、18−Ｈ） 5.37（1H、dd、Ｊ＝10、３Hz、19−Ｈ） 5.20（1H、ｍ、5eq−Ｈ） 5.01（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz、17−Ｈ） 4.77（1H、dd、Ｊ＝12.4Hz、３−Ｈ） 3.63（1H、ｓ、OCH₃） 3.06〜2.72（3H、ｍ、５−H₂及び6ax−Ｈ） 2.63（1H、ddd、Ｊ＝12、９、４Hz、15−Ｈ） 2.26（1H、dt、Ｊ＝12、４Hz、14eq−Ｈ） 2.05（1H、ｑ、Ｊ＝12、14ax−Ｈ） 18−メトキシ−16，17，18，19−テトラデヒド
ロ−21−オキソ・ヨヒンバン NMRδ（CDCl₃）： 7.92（1H、ｓ、NH） 7.53（1H、dd、Ｊ＝８、２Hz、12−Ｈ） 7.36（1H、dd、Ｊ＝８、２Hz、９−Ｈ） 7.20及び7.13（各1H、dd、Ｊ＝８、２Hz、10−
Ｈ及び11−Ｈ） 5.89（1H、dd、Ｊ＝10、4.5Hz、16−Ｈ） 5.84（1H、dd、Ｊ＝10、２Hz、17−Ｈ） 5.21（1H、ｍ、5eq−Ｈ） 4.78（1H、ｔ、Ｊ＝８Hz、３−Ｈ） 4.60（1H、ｔ状、Ｊ＝２Hz、19−Ｈ） 3.67（1H、dd、Ｊ＝８、２Hz、20−Ｈ） 3.49（3H、ｓ、OCH₃） 2.96〜2.76（3H、ｍ、６−Hz＋5ax−Ｈ） 2.70（1H、dtd、Ｊ＝15.8、4.5Hz、15−Ｈ） 2.08（2H、ｍ、14−Hz）実施例２ 16，17−ジデヒドロ−18，21−ジオキソ・ヨヒ
ンバン実施例１で得られた18−メトキシ−16，17，
18，19−テトラデヒドロ−21−オキソ・ヨヒンバ
ン50mgをメタノール３mlに溶解し、10％塩酸１ml
を加え、室温で30分間撹拌する。反応終了後、飽
和炭酸水素ナトリウム水で中和し、塩化メチレン
で抽出する。溶媒層を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥したのち溶媒を留去し、残留物をカラム
クロマトグラフイで精製すると、定量的収率で
16，17−ジデヒドロ−18，21−ジオキソ・ヨヒン
バンが得られる。 NMRδ（CDCl₃）： 8.80（1H、ｓ、NH） 6.86（1H、dd、Ｊ＝10、５Hz、17−Ｈ） 6.04（1H、dd、Ｊ＝10、１Hz、17−Ｈ） 5.12（1H、ｍ、5eq−Ｈ） 4.92（1H、dd、Ｊ＝11、６Hz、３−Ｈ） 3.18（1H、dt状、Ｊ＝13、６Hzｚ、20−Ｈ） 3.08〜2.70（4H、ｍ、15−Ｈ、５−ax−Ｈ及び
６−H₂） 2.84（1H、dd、Ｊ＝17、６Hz、19eq−Ｈ） 2.62（1H、dt、Ｊ＝17、13Hz、14eq−Ｈ） 2.54（1H、dd、Ｊ＝17、13Hz、19ax−Ｈ） 1.94（1H、dt、Ｊ＝13、11Hz、14ax−Ｈ）実施例３ 17，18−ジメトキシ−16，17，18，19−テトラ
デヒドロ−21−オキソ・ヨヒンバン又は16，
17，−ジメトキシ−16，17，19，20−テトラデ
ヒドロ−21−オキソ・ヨヒンバン

【式】又は

【式】ハルマラン1.10ｇを無水ベンゼン60mlに溶解
し、トリエチルアミン1.2mlを加える。この溶液
に氷冷撹拌しながら、ベラトロイルクロライド
1.24ｇを無水ベンゼン60mlに溶解した溶液を滴下
する。室温で１時間撹拌したのち溶媒を留去する
と、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−メテニ
ル−２−Ｎ−3′，4′−ジメトキシ−ベンゾイル−
9H−ピリド〔３，４−ｂ〕インドールが得られ
る。この化合物をアセトニトリル900mlに溶解し、
５℃で撹拌しながらメタノール90ml及び水素化硼
素ナトリウム1.8ｇを加える。窒素気流中で高圧
水銀灯を用いて30分間光照射する。反応終了後、
溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、塩
化メチレン層を水で２回洗浄する。無水硫酸ナト
リウムで乾燥したのち溶媒を留去し、残留物を中
圧カラム（Lobarカラム）で精製すると、17，18
−ジメトキシ−16，17，18，19−テトラデヒドロ
−21−オキソ・ヨヒンバン420ml（収率20％）及
び16，17−ジメトキシ−16，17，19，20−テトラ
デヒドロ−21−オキソ・ヨヒンバン735mg（収率
35％）が得られる。 17，18−ジメトキシ−16，17，18，19−テトラ
デヒドロ−21−オキソ・ヨヒンバン NMRδ（CDCl₃）： 7.76（1H、ｓ、NH） 5.18（1H、ｍ、5eq−Ｈ） 4.79（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz、16−Ｈ） 4.76（1H、3H）16−Ｈ及び19−Ｈと重積 4.72（1H、br.dd、Ｊ＝２、１Hz、19−Ｈ） 3.65（1H、br.dd、Ｊ＝８、２Hz、20−Ｈ） 3.62（3H、ｓ、OCH₃） 3.57（3H、ｓ、OCH₃） 2.98〜2.66（4H、ｍ、15−Ｈ、5ax−Ｈ、６−
H₂） 2.08（2H、ｍ、14−H₂） 16，17−ジメトキシ−16，17，19，20−テトラ
デヒドロ−21−オキソ・ヨヒンバン NMRδ（CDCl₃）： 8.10（1H、ｓ、NH） 6.84（1H、td、Ｊ＝3.5、２Hz、19−Ｈ） 5.20（1H、ｍ、5aq−Ｈ） 4.92（1H、br.dd、Ｊ＝11、4.5Hz、３−Ｈ） 3.76及び3.63（各3H、ｓ、OCH₃×２） 3.40（1H、ddt、Ｊ＝12、８、２Hz、15−Ｈ） 3.12〜2.72（5H、ｍ、６−Hz、5aq−Ｈ及び18
−H₂） 2.96（1H、dt、Ｊ＝11、4.5Hz、14eq−Ｈ） 1.62（1H、ｑ、Ｊ＝11Hz、14ax−Ｈ）実施例４ 18−メトキシ−18，19−ジデヒドロ−17，21−
ジオキソ・ヨヒンバン又は17−メトキシ−16，
17−ジデヒドロ−18，21−ジオキソ・ヨヒンバ
ン実施例３で得られた17，18−ジメトキシ−16，
17，18，19−テトラデヒドロ−21−オキソ・ヨヒ
ンバン50mgをメタノール３mlに溶解し、10％塩酸
１mlを加え、室温で30分間撹拌する。反応終了
後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、塩化メ
チレンで抽出する。塩化メチレン層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒を留去す
る。残留物をカラムクロマトグラフイで精製する
と18−メトキシ−18，19−ジデヒドロ−21−オキ
シ・ヨヒンバン18mg（収率38％）及び17−メトキ
シ−16，17−ジデヒドロ−18，21−ジオキシ・ヨ
ヒンバン18mg（収率38％）が得られる。 18−メトキシ−18，19−ジデヒドロ−21−オキ
ソ・ヨヒンバン IRνCHCl₃ maxcm^-1：3500、1680、1625 NMRδ（CHCl₃）： 8.60（1H、ｓ、NH） 5.75（1H、brs、19−Ｈ） 3.61（3H、ｓ、OCH₃） 3.30（1H、brd、Ｊ＝11Hz、３−Ｈ） 2.42（1H、ｍ、20−Ｈ） 1.85（1H、dt、Ｊ＝11Hz、４Hz、14eq−Ｈ） 1.78（1H、ｑ、Ｊ＝11Hz、14ax−Ｈ） 17−メトキシ−16，17−ジデヒドロ−18，21−
ジオキソ・ヨヒンバン NMRδ（CHCl₃−CD₃OH）： 8.40（1/3Ｈ、ｓ、NH） 5.66（1H、ｄ、Ｊ＝６、16−Ｈ） 5.12（1H、ｍ、5eq−Ｈ） 4.94（1H、br.dd、Ｊ＝10、５Hz、３−Ｈ） 3.46（3H、ｓ、OCH₃） 3.18（1H、dt、Ｊ＝12、5.5Hz、20−Ｈ） 3.08（1H、ｍ、15−Ｈ） 2.90（1H、dd、Ｊ＝17Hzｚ、5.5Hz、19eq−Ｈ） 3.00〜2.75（3H、ｍ、5ax−Ｈ＋６Hz） 2.71（1H、dd、Ｊ＝17、12Hz、19ax−Ｈ） 2.54（1H、dt、Ｊ＝13、５Hz、14eq−Ｈ） 2.04（1H、dt、Ｊ＝13、11Hz、14ax−Ｈ）参考例１ 18−メトキシ−18，19−ジデヒドロ−17−オキ
ソ・ヨヒンバン又は17−メトキシ−16，17−ジ
デヒドロ−18−オキソ・ヨヒンバン実施例３で得られた17，18−ジメトキシ−16，
17，18，19−テトラデヒドロ−21−オキソ・ヨヒ
ンバン350mgを定法により大過剰の水素化リチウ
ムアルミニウムで還元する。生成物をそのまま直
ちにメタノール15mlに溶解し、撹拌しながら10％
塩酸２mlを加え、室温で30分間放置する。反応終
了後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、塩化
メチレンで抽出する。抽出液を水洗したのち無水
硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残留物
をエーテル−メタノール混液から再結晶すると、
18−メトキシ−18，19−ジデヒドロ−17−オキ
ソ・ヨヒンバン130mg（収率40％）が得られる。
また母液溶存物をカラムクロマトグラフイで精製
すると、17−メトキシ−16，17−ジデヒドロ−18
−オキソ・ヨヒンバン16mg（収率５％）が得られ
る。 18−メトキシ−18，19−ジデヒドロ−18−オキ
ソ・ヨヒンバン NMRδ（CHCl₃）： 8.12（1H、ｓ、NH） 5.80（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、19−Ｈ） 5.16（1H、ｍ、5eq−Ｈ） 4.90（1H、dd、Ｊ＝11.5、５Hz、３−Ｈ） 3.80（1H、br.dd、Ｊ＝５、2.5Hz、20−Ｈ） 3.57（3H、ｓ、OCH₃） 3.08〜2.70（5H、ｍ、5ax−Ｈ、６−H₂、15−
Ｈ、16eq−Ｈ） 2.58（1H、ｄ状、Ｊ＝14Hz、16ax−Ｈ） 2.24（1H、br、ｄ、Ｊ＝11.5Hz、14eq−Ｈ） 2.00（1H、ｑ、Ｊ＝11.5Hz、14ax−Ｈ） 17−メトキシ−16，17−ジデヒドロ−18−オキ
ソ・ヨヒンバン IRνCHCl₃ maxcm^-1：3500、1690、1630 NMRδ（CHCl₃）： 7.96（1H、ｓ、NH） 5.82（1H、ｄ、Ｊ＝６、16−Ｈ） 3.57（3H、ｓ、OCH₃） 3.20（1H、br、ｄ、Ｊ＝11.5Hz、３−Ｈ） 2.14（1H、dt、Ｊ＝11、５、３Hz、14eq−Ｈ） 1.58（1H、ｑ、Ｊ＝11.5、Hz、14ax−Ｈ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｒは水素原子又は低級アルコキシ基、Ｘは
酸素原子又は低級アルコキシ基、Ｙは水素原子、
水素２原子、酸素原子、水酸基又は低級アルコキ
シ基、Ｚは水素原子、低級アルコキシ基又は低級
アルコキシカルボニル基を表し、16、17位及び
18、19位ならびにＸ及びＹとの結合の点線は二重
結合の存在しうることを示す）で表されるヨヒン
バン誘導体。