JPH0547545B2

JPH0547545B2 -

Info

Publication number: JPH0547545B2
Application number: JP33160191A
Authority: JP
Inventors: Kazuya Ninomya
Original assignee: Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK
Current assignee: Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK
Priority date: 1991-11-21
Filing date: 1991-11-21
Publication date: 1993-07-19
Also published as: JPH0532663A

Description

【発明の詳細な説明】

【0001】

【産業上の利用分野】本発明はヨヒンバン誘導
体の製法に関する。

【0002】

【従来の技術】レセルピン、デセルピジンなど
のローウオルフイア・アルカロイドは血圧降下
剤、トランキライザーなどとして知られている。
本発明者は先にヨヒンビノン、アロヨヒンビノン
の簡便な立体選択的合成法を確立し、実質的にヨ
ヒンビン、アロヨヒンビンの簡便な全合成を可能
にした。その後さらにレセルピン、デセルピジン
なども含め、ローウオルフイア・アルカロイドの
一般的合成法を見出すため研究を重ね、本発明に
到達した。

【0003】本発明は、一般式

【化３】

【化】（式中Ｒは水素原子又は低級アルコキシ基、Ａは
低級アルキル基を示す）で表されるヨヒンバン誘
導体のアルカリ又はアルカリ土類金属化合物をク
ロロ炭酸低級アルキルと反応させることを特徴と
する、一般式

【化４】

【化】（式中Ｒ及びＡは前記の意味を有する）で表され
るヨヒンバン誘導体の製法である。

【0004】式のヨヒンバン誘導体のアルカリ金
属化合物としてはリチウム化合物、アルカリ土類
金属化合物としてはマグネシウム化合物が好まし
い。クロロ炭酸低級アルキルの低級アルキル基と
しては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基など、好ましくはメチル基があげられる。アシル化反応は、式の化合物１モルに対しク
ロロ炭酸低級アルキル１〜３モルを用い、０℃な
いし室温で行われる。

【0005】式の化合物は、一般式

【化５】

【化】（式中Ｒ及びＡは前記の意味を有する）で表され
るインドロピリジンエナミド誘導体を還元的光閉
環反応させ、反応生成物を例えば常法により大過
剰の水素化リチウムアルミニウムで還元し、次い
で例えば希塩酸などで酸処理することによつて得
ることができる。生成物（）はカラムクロマト
グラフイなどで単離、精製することができる。

【0006】原料のインドロピリジンエナミド誘導
体（）は、例えば一般式

【化６】

【化】（式中Ｒは前記の意味を有する）で表されるイン
ドロピリジンを低級アルコキシ置換安息香酸ハラ
イドい脱ハロゲン化水素剤の存在下に反応させる
ことにより得られる。

【0007】前記の還元的光閉環反応は、インドロ
ピリジンエナミド誘導体（）を極性溶媒中で、
水素化硼素ナトリウムの存在下、高圧水銀灯の光
照射することにより実施することができる。極性
溶媒としては例えばアセトニトリル、アルコール
など並びにこれらの混合物が用いられる。光照射
時間は数分ないし数時間、好ましくは30〜60分で
ある。本反応は窒素などの不活性ガス雰囲気中で
行うことが好ましい。

【0008】前記ヨヒンバン誘導体（）のメタル
化は立体選択的アシル化のための重要条件であつ
て、式の化合物を例えばリチウムジ低級アルキ
ルアミド（LDA）と均一80℃の低温で反応させ
ることによりリチウムエノラートとして得られ
る。これを好ましくはハロゲン化マグネシウムな
どの存在下にクロロ炭酸低級アルキルと反応させ
ると式の化合物が得られる。所望により反応生
成物を酸化白金などの触媒の存在下に接触還元し
て二重結合を飽和することもできる。

【0009】 LDAとしては、リチウムジメチルア
ミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジプロ
ピルアミド、リチウムジブチルアミド、リチウム
メチルエチルアミド、リチウムプロピルブチルア
ミドなど、好ましくはリチウムジイソプロピルア
ミドが用いられる。LDAは例えばジ低級アルキ
ルアミンをｎ−アルキルリチウム、好ましくはｎ
−プチルリチウムと反応させることによつて得ら
れる。この反応の溶媒としてはテトラヒドロフラ
ンやクラウンエーテルなどが好ましい。反応は１
時間前後の短時間で行われ、生成物はカラムクロ
マトグラフイなどにより単離、精製することがで
きる。

【0010】参考例 18−メトキシ−18，19−ジデヒドロ−17−オキ
ソ・ヨヒンバン特開昭60−56978号公報の実施例３に記載の17，
18−ジメトキシ−16，17，18，19−テトラデヒド
ロ−21−オキソ・ヨヒンバン350mgを常法により
大過剰の水素化リチウムアルミニウムで還元す
る。生成物をそのまま直ちにメタノール15mlに溶
解し、撹拌しながら10％塩酸２mlを加え、室温で
30分間放置する。反応終了後、飽和炭酸水素ナト
リウム水で中和し、塩化メチレンで抽出する。抽
出液を水洗したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し
溶媒を留去する。残留物をエーテル−メタノール
混液から再結晶すると、18−メトキシ−18，19−
ジデヒドロ−17−オキソ・ヨヒンバン130mg（収
率40％）が得られる。

【0011】 NMR δ（CDCl₃）： 8.12（1H、ｓ、NH） 5.80（1H、ｄ、Ｊ＝２、５Hz、19−Ｈ） 5.16（1H、ｍ、5eq−Ｈ） 4.90（1H、dd、Ｊ＝11、５、５Hz、３−Ｈ） 3.80（1H、br、dd、Ｊ＝５、2.5Hz、20−Ｈ） 3.57（3H、ｓ、OCH₃） 3.08〜2.70（5H、ｍ、5ax−Ｈ、６−H₂、15−
Ｈ、16eq−Ｈ） 2.58（1H、ｄ状、Ｊ＝14Hz、16ax−Ｈ） 2.24（1H、br、ｄ、Ｊ＝11、５Hz、14eq−Ｈ） 2.00（1H、ｑ、Ｊ＝11、５Hz、14ax−Ｈ）

【0012】実施例 16−メトキシカルボニル−18−メトキシ−18，
19−ジデヒドロ−17−オキソ・ヨヒンバン（18−
メトキシ−18，19−ジデヒドロ・ヨヒンビノン） −78℃で無水テトラヒドロフラン10mlにジイソ
プロピルアミン0.03ml及びｎ−ブチルリチウム
0.09mlを加えリチウムジイソプロピルアミド
（LDA）を調製する。10分間放置したのち参考例
で得られた18−メトキシ−18，19−ジデヒドロ−
17−オキソ・ヨヒンバン35mgを無水テトラヒドロ
フラン３mlに溶解した溶液を滴下する。−78℃で
１時間放置したのち、無水臭化マグネシウム20mg
を無水テトラヒドロフラン５mlに溶解した溶液を
加え、40分間放置する。次いで、クロロ炭酸メチル0.01mlを加え、室温
で１時間放置する。反応液に水を加え、塩化メチ
レンで抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥したのち溶媒を留去する。得られる
残留物をカラムクロマトグラフイで精製すると、
16−メトキシカルボニル−18−メトキシ−18，19
−ジデヒドロ−17−オキソ・ヨヒンバン５mg（収
率12％）が得られる。また未反応原料がこの精製
過程で分離回収される。

【0013】 1R ν CHCl₃ max cm^-1：3500、
1740、1695、1630、1600 NMR δ （CDCl₃）： 12.35（１／3H、ｓ、エノール性OH） 7.80（２／3H、ｓ、２／3NH） 7.74（１／3H、ｓ、１／3NH） 5.73（２／3H、brs、２／３ 19−Ｈ） 5.17（１／3H、brs、１／３ 19−Ｈ） 3.90及び3.68（各1H、ｓ、１／3OCH₂×２） 3.77及び3.65（各2H、ｓ、２／3OCH₂×２）

【0014】

【発明の効果】本発明の化合物は、レセルピン
やデセルピジンなどを含むローオルフイア・アル
カロイドの一般的合成法の中間体として有用であ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】【化】（式中Ｒは水素原子又は低級アルコキシ基、Ａは
低級アルキル基を示す）で表されるヨヒンバン誘
導体のアルカリ又はアルカリ土類金属化合物をク
ロロ炭酸低級アルキルと反応させることを特徴と
する、一般式【化２】【化】（式中Ｒ及びＡは前記の意味を有する）で表され
るヨヒンバン誘導体の製法。