CN107721851A - 制备细胞凋亡诱导剂的方法 - Google Patents

制备细胞凋亡诱导剂的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107721851A
CN107721851A CN201711105971.2A CN201711105971A CN107721851A CN 107721851 A CN107721851 A CN 107721851A CN 201711105971 A CN201711105971 A CN 201711105971A CN 107721851 A CN107721851 A CN 107721851A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
tert
certain embodiments
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201711105971.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107721851B (zh
Inventor
J.巴卡罗夫
J.卡利法诺
V.S.陈
A.C.克里斯滕森
T.A.格里姆
Y-Y.库
M.M.马尔赫恩
Y.M.朴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AbbVie Inc
Original Assignee
AbbVie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AbbVie Inc filed Critical AbbVie Inc
Publication of CN107721851A publication Critical patent/CN107721851A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107721851B publication Critical patent/CN107721851B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/457—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及制备细胞凋亡诱导剂的方法。本文提供了一种制备细胞凋亡诱导剂(A1)的方法及其化学中间体。本文还提供了与本文中提供的方法有关的新颖化学中间体。

Description

制备细胞凋亡诱导剂的方法
本申请是申请日为2014年3月12日、申请号为201480025215.7、发明名称为“制备细胞凋亡诱导剂的方法”的发明专利申请的分案申请。
本申请要求2013年3月13日提交的美国临时申请号61/780,621和2014年3月4日提交的美国临时申请号61/947,850的权益，它们中的每一篇特此通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本文提供了制备细胞凋亡诱导剂的方法及其化学中间体。本文还提供了与本文中提供的方法有关的新颖化学中间体。
背景技术
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(在下文中称作“化合物1”)和4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1R,4R)-[4-羟基-4-甲基环己基]甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(在下文中称作“化合物2”)各自是有效的和选择性的Bcl-2抑制剂，其尤其具有作为细胞凋亡诱导剂的抗肿瘤活性。
化合物1具有下式：
。
化合物2具有下式：
。
化合物1目前是正在进行中的治疗慢性淋巴细胞性白血病的临床试验的主题。美国专利公开号2010/0305122描述了化合物1、化合物2和表现出对Bcl-2家族蛋白的有效结合的其它化合物及其药学上可接受的盐。美国专利公开号2012/0108590和2012/0277210描述了包含这样的化合物的药物组合物以及包含这些化合物的治疗肿瘤性疾病、免疫性疾病或自身免疫性疾病的方法。美国专利公开号2012/0129853描述了包含这些化合物的治疗系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎或舍格伦综合征的方法。美国专利公开号2012/0157470描述了化合物1的药学上可接受的盐和晶型。U.S. 2010/0305122、2012/0108590、2012/0129853、2012/0157470和2012/0277210的公开内容特此通过引用以其整体并入本文。
发明内容
本文提供了制备式A1的化合物的方法：
其中R2选自和。
本文还提供了下式的化合物和它们的制备方法：
和
其中R是C1至C12烷基。
具体实施方式
本文提供了制备式A1的化合物的方法：
其中R2选自和；
所述方法包括：
(a) 将式(K)的化合物：
其中R是C1至C12烷基，
与叔丁醇盐、非质子的有机溶剂和水组合，以提供式(L)的化合物：
和
(b'') 将式(L)的化合物与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、有机溶剂和式(N)的化合物组合，以提供式(A1)的化合物，其中R2是：
或将式(L)的化合物与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、有机溶剂和式(P)的化合物组合，以提供式(A1)的化合物，其中R2是：
由此提供式(A1)的化合物。
在一个实施方案中，R2是。
在另一个实施方案中，R2是。
在某些实施方案中，R是C1至C6烷基。在某些实施方案中，R是C1至C4烷基。在某些实施方案中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和新丁基。在某些实施方案中，R是叔丁基。
在一个实施方案中，本文中提供的方法进一步包括：
(c'') 将式(M)的化合物：
与叔胺碱、有机溶剂和任一种以下化合物组合：(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺或其盐，以提供式(N)的化合物；或(1R,4R)-4-(氨基甲基)-1-甲基环己醇或其盐，以提供式(P)的化合物。
在一个实施方案中，步骤(c'')的(1R,4R)-4-(氨基甲基)-1-甲基环己醇盐是对甲苯磺酸盐。
在另一个实施方案中，本文中提供的方法进一步包括：
(d) 在非质子的有机溶剂中将式(D)的化合物：
其中R是C1至C12烷基，
与式(I)的化合物、钯源、叔丁醇盐和膦配位体组合：
以提供式(K)的化合物。
在某些实施方案中，所述膦配位体是式(J)的化合物：
。
在其它实施方案中，所述膦配位体选自：
。
在另一个实施方案中，本文中提供的方法进一步包括：
(e) 在有机溶剂中将式(B)的化合物与式(C)的化合物和叔丁醇盐组合：
其中R是C1至C12烷基，
以提供式(D)的化合物。
在另一个实施方案中，本文中提供的方法进一步包括：
(f) 在非质子的有机溶剂中将式(A)的化合物：
与R1MgX组合；
其中R1是C1至C6烷基；且X是Cl、Br或I；和
(g) 将氯甲酸C1至C12烷酯或二碳酸二(C1至C12烷基)酯与步骤(f)的产物组合，以提供式(C)的化合物。
在另一个实施方案中，本文中提供的方法进一步包括：
(h) 将式(E)的化合物与DMF和POCl3组合：
以提供式(F)的化合物：
(i) 在有机溶剂中将式(F)的化合物与钯源和4-氯苯基硼酸组合，以提供式(G)的化合物：
(j) 在有机溶剂中将式(G)的化合物与BOC-哌嗪和三乙酰氧基硼氢化钠组合，以提供式(H)的化合物：
和
(k) 将式(H)的化合物与盐酸组合，以提供式(I)的化合物。
在一个实施方案中，所述方法包括步骤(a)、步骤(b'')、步骤(c'')和步骤(d)。在一个实施方案中，所述方法包括步骤(a)、步骤(b'')、步骤(c'')、步骤(d)和步骤(e)。在一个实施方案中，所述方法包括步骤(a)、步骤(b'')、步骤(c'')、步骤(d)、步骤(e)、步骤(f)和步骤(g)。在另一个实施方案中，所述方法包括步骤(a)、步骤(b'')、步骤(c'')、步骤(d)、步骤(e)、步骤(f)、步骤(g)、步骤(h)、步骤(i)、步骤(j)和步骤(k)。
在一个实施方案中，所述方法包括步骤(a)、(b'')和(d)。在另一个实施方案中，所述方法包括步骤(a)、(b'')、(d)和(e)。在另一个实施方案中，所述方法包括步骤(a)、(b'')、(d)、(h)、(i)、(j)和(k)。在另一个实施方案中，所述方法包括步骤(a)、(b'')、(c'')、(d)、(h)、(i)、(j)和(k)。在另一个实施方案中，所述方法包括步骤(a)、(b'')、(d)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)和(k)。在另一个实施方案中，所述方法包括步骤(a)、(b'')、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)和(k)。
本文还提供了制备下式的化合物1的方法：
所述方法包括：
(a) 将式(K)的化合物：
其中R是C1至C12烷基，
与叔丁醇盐、非质子的有机溶剂和水组合，以提供式(L)的化合物：
(b) 将式(L)的化合物与式(N)的化合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和有机溶剂组合
，
以提供式(1)的化合物。
在某些实施方案中，R是C1至C6烷基。在某些实施方案中，R是C1至C4烷基。在某些实施方案中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和新丁基。在某些实施方案中，R是叔丁基。
在一个实施方案中，制备化合物1的方法进一步包括：
(c) 将式(M)的化合物：
与(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺、叔胺碱和有机溶剂组合，以提供式(N)的化合物。
在另一个实施方案中，制备化合物1的方法进一步包括：
(d) 在非质子的有机溶剂中将式(D)的化合物：
其中R是C1至C12烷基，
与式(I)的化合物、钯源、叔丁醇盐和膦配位体组合：
以提供式(K)的化合物。
在某些实施方案中，所述膦配位体是式(J)的化合物：
。
在其它实施方案中，所述膦配位体选自：
。
在另一个实施方案中，制备化合物1的方法进一步包括：
(e) 在有机溶剂中将式(B)的化合物与式(C)的化合物和叔丁醇盐组合：
其中R是C1至C12烷基，
以提供式(D)的化合物。
在另一个实施方案中，制备化合物1的方法进一步包括：
(f) 在非质子的有机溶剂中将式(A)的化合物：
与R1MgX组合；
其中R1是C1至C6烷基；且X是Cl、Br或I；和
(g) 将氯甲酸C1至C12烷酯或二碳酸二(C1至C12烷基)酯与步骤(f)的产物组合，以提供式(C)的化合物。
在另一个实施方案中，制备化合物1的方法进一步包括：
(h) 将式(E)的化合物：
与DMF和POCl3组合，以提供式(F)的化合物：
(i) 在有机溶剂中将式(F)的化合物与钯源和4-氯苯基硼酸组合，以提供式(G)的化合物：
(j) 在有机溶剂中将式(G)的化合物与BOC-哌嗪和三乙酰氧基硼氢化钠组合，以提供式(H)的化合物：
和
(k) 将式(H)的化合物与盐酸组合，以提供式(I)的化合物。
在一个实施方案中，所述制备化合物1的方法包括步骤(a)至(d)。在一个实施方案中，所述制备化合物1的方法包括步骤(a)至(e)。在另一个实施方案中，所述制备化合物1的方法包括步骤(a)至(g)。在另一个实施方案中，所述制备化合物1的方法包括步骤(a)至(k)。
在一个实施方案中，所述制备化合物1的方法包括步骤(a)、(b)和(d)。在另一个实施方案中，所述制备化合物1的方法包括步骤(a)、(b)、(d)和(e)。在另一个实施方案中，所述制备化合物1的方法包括步骤(a)、(b)、(d)、(h)、(i)、(j)和(k)。在另一个实施方案中，所述制备化合物1的方法包括步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(h)、(i)、(j)和(k)。在另一个实施方案中，所述制备化合物1的方法包括步骤(a)、(b)、(d)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)和(k)。在另一个实施方案中，所述制备化合物1的方法包括步骤(a)、(b)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)和(k)。
本文还提供了制备下式的化合物2的方法：
所述方法包括：
(a) 将式(K)的化合物：
其中R是C1至C12烷基，
与叔丁醇盐、非质子的有机溶剂和水组合，以提供式(L)的化合物：
(b') 将式(L)的化合物与式(P)的化合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和有机溶剂组合
，以提供式(2)的化合物。
在某些实施方案中，R是C1至C6烷基。在某些实施方案中，R是C1至C4烷基。在某些实施方案中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和新丁基。在某些实施方案中，R是叔丁基。
在一个实施方案中，所述制备化合物2的方法进一步包括：
(c') 将式(M)的化合物：
与(1R,4R)-4-(氨基甲基)-1-甲基环己醇或其盐、叔胺碱和有机溶剂组合，以提供式(P)的化合物。
在一个实施方案中，步骤(c')的(1R,4R)-4-(氨基甲基)-1-甲基环己醇盐是对甲苯磺酸盐。
在某些实施方案中，所述制备化合物2的方法进一步包括如上面关于化合物1的制备所述的步骤(d)。
在某些实施方案中，所述制备化合物2的方法进一步包括如上面关于化合物1的制备所述的步骤(e)。
在某些实施方案中，所述制备化合物2的方法进一步包括如上面关于化合物1的制备所述的步骤(f)和步骤(g)。
在某些实施方案中，所述制备化合物2的方法进一步包括如上面关于化合物1的制备所述的步骤(h)、步骤(i)、步骤(j)和步骤(k)。
在一个实施方案中，所述制备化合物2的方法包括步骤(a)、步骤(b')、步骤(c')和步骤(d)。在一个实施方案中，所述制备化合物2的方法包括步骤(a)、步骤(b')、步骤(c')、步骤(d)和步骤(e)。在一个实施方案中，所述制备化合物2的方法包括步骤(a)、步骤(b')、步骤(c')、步骤(d)、步骤(e)、步骤(f)和步骤(g)。在另一个实施方案中，所述制备化合物2的方法包括步骤(a)、步骤(b')、步骤(c')、步骤(d)、步骤(e)、步骤(f)、步骤(g)、步骤(h)、步骤(i)、步骤(j)和步骤(k)。
在一个实施方案中，所述制备化合物2的方法包括步骤(a)、(b')和(d)。在另一个实施方案中，所述制备化合物2的方法包括步骤(a)、(b')、(d)和(e)。在另一个实施方案中，所述制备化合物2的方法包括步骤(a)、(b')、(d)、(h)、(i)、(j)和(k)。在另一个实施方案中，所述制备化合物2的方法包括步骤(a)、(b')、(c')、(d)、(h)、(i)、(j)和(k)。在另一个实施方案中，所述制备化合物2的方法包括步骤(a)、(b')、(d)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)和(k)。在另一个实施方案中，所述制备化合物2的方法包括步骤(a)、(b')、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)和(k)。
在某些实施方案中，在步骤(a)中，所述叔丁醇盐选自叔丁醇钠和叔丁醇钾。在某些实施方案中，在步骤(a)中，所述叔丁醇盐是叔丁醇钠。在某些实施方案中，在步骤(a)中，所述叔丁醇盐是叔丁醇钾。
在某些实施方案中，在步骤(a)中，所述非质子的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、THF、DMF、NMP、HMPA、二氧杂环己烷、硝基甲烷、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，在步骤(a)中，所述非质子的有机溶剂是2-甲基四氢呋喃。
在某些实施方案中，在步骤(b)、步骤(b')和/或步骤(b'')中，所述有机溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-丁酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、THF、DMF、HMPA、NMP、硝基甲烷、丙酮、乙酸、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、二乙二醇、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、石油醚、二氧杂环己烷、MTBE、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，在步骤(b)、步骤(b')和/或步骤(b'')中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、THF、DMF、NMP、HMPA、二氧杂环己烷、硝基甲烷、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，在步骤(b)、步骤(b')和/或步骤(b'')中，所述有机溶剂是二氯甲烷。
在某些实施方案中，在步骤(c)、步骤(c')和/或步骤(c'')中，所述叔胺碱是N,N-二异丙基乙胺。
在某些实施方案中，在步骤(c)、步骤(c')和/或步骤(c'')中，所述有机溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-丁酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、THF、DMF、HMPA、NMP、硝基甲烷、丙酮、乙酸、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、二乙二醇、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、石油醚、二氧杂环己烷、MTBE、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，在步骤(c)、步骤(c')和/或步骤(c'')中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、THF、DMF、NMP、HMPA、二氧杂环己烷、硝基甲烷、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，在步骤(c)、步骤(c')和/或步骤(c'')中，所述有机溶剂是乙腈。
在某些实施方案中，在步骤(d)中，在步骤(d)的组合之前，首先将式(I)的化合物与碱组合。在某些实施方案中，所述碱是无机碱。在某些实施方案中，所述碱是有机碱。在某些实施方案中，所述碱选自K3PO4、Na3PO4、NaOH、KOH、K2CO3或Na2CO3。在某些实施方案中，所述碱是K3PO4。在某些实施方案中，在步骤(d)中，在步骤(d)的组合之前，首先在一种或多种溶剂中将式(I)的化合物与碱组合。
在某些实施方案中，在步骤(d)中，所述钯源是Pd2dba3或[(肉桂基)PdCl]2。在某些实施方案中，在步骤(d)中，所述钯源是Pd2dba3。
在某些实施方案中，在步骤(d)中，所述叔丁醇盐选自叔丁醇钠和叔丁醇钾。
在某些实施方案中，在步骤(d)中，所述叔丁醇盐是无水的。在某些实施方案中，在步骤(d)中，所述叔丁醇盐是无水叔丁醇钠。
在某些实施方案中，在步骤(d)中，所述有机溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-丁酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、THF、DMF、HMPA、NMP、硝基甲烷、丙酮、乙酸、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、二乙二醇、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、石油醚、二氧杂环己烷、MTBE、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，在步骤(d)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、THF、DMF、NMP、HMPA、二氧杂环己烷、硝基甲烷、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，在步骤(d)中，所述非质子的有机溶剂是THF和甲苯的混合物。
在某些实施方案中，步骤(d)进一步包括以下步骤：
(1) 在非质子的有机溶剂中将叔丁醇盐与式(I)的化合物组合；
(2) 在非质子的有机溶剂中将钯源、式(J)的化合物和式(D)的化合物组合；和
(3) 将步骤(1)的混合物加入步骤(2)的混合物。
在某些实施方案中，在步骤(d)中，在步骤(3)之前过滤得自步骤(2)的混合物。
在某些实施方案中，在氮或氩的气氛下进行步骤(d)。
在某些实施方案中，在步骤(d)中，相对于化合物(I)的量，使用催化量的钯源。在某些实施方案中，所述钯源是Pd2dba3，且Pd2dba3的催化量是约0.5摩尔%至约2摩尔%。在一个实施方案中，Pd2dba3的催化量是约0.75摩尔%。
在某些实施方案中，在步骤(d)中，相对于化合物(I)的量使用催化量的式(J)的化合物。在某些实施方案中，所述式(J)的化合物的催化量是约1摩尔%至约5摩尔%。在一个实施方案中，所述式(J)的化合物的催化量是约1摩尔%至约4摩尔%。在一个实施方案中，所述式(J)的化合物的催化量是约2摩尔%至约4摩尔%。在一个实施方案中，所述式(J)的化合物的催化量是约1摩尔%至约2摩尔%。在一个实施方案中，所述式(J)的化合物的催化量是约1摩尔%或约2摩尔%。
在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述叔丁醇盐选自叔丁醇钠和叔丁醇钾。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述叔丁醇盐是叔丁醇钠。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述叔丁醇盐是叔丁醇钾。
在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述有机溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-丁酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、THF、DMF、HMPA、NMP、硝基甲烷、丙酮、乙酸、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、二乙二醇、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、石油醚、二氧杂环己烷、MTBE、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、THF、DMF、NMP、HMPA、二氧杂环己烷、硝基甲烷、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，在步骤(e)中，所述有机溶剂是DMF。
在某些实施方案中，在步骤(f)中，R1是C1至C4烷基。在某些实施方案中，R1是异丙基。
在某些实施方案中，在步骤(f)中，R是甲基，且氯甲酸C1至C12烷酯是氯甲酸甲酯。在某些实施方案中，R是乙基，且氯甲酸C1至C12烷酯是氯甲酸乙酯。在某些实施方案中，R是叔丁基，且二碳酸二(C1至C12烷基)酯是二碳酸二叔丁酯。
在某些实施方案中，在步骤(f)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、THF、DMF、NMP、HMPA、二氧杂环己烷、硝基甲烷、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，在步骤(f)中，所述非质子的有机溶剂是THF。
在某些实施方案中，在步骤(i)中，所述钯源是Pd(OAc)2。
在某些实施方案中，在步骤(i)中，所述有机溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-丁酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、THF、DMF、HMPA、NMP、硝基甲烷、丙酮、乙酸、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、二乙二醇、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、石油醚、二氧杂环己烷、MTBE、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，在步骤(i)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、THF、DMF、NMP、HMPA、二氧杂环己烷、硝基甲烷、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，在步骤(i)中，所述有机溶剂是乙腈。
在某些实施方案中，步骤(i)包括，在有机溶剂中将四丁基溴化铵与式(F)的化合物、钯源和4-氯苯基硼酸组合。
在某些实施方案中，在步骤(j)中，所述有机溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-丁酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、THF、DMF、HMPA、NMP、硝基甲烷、丙酮、乙酸、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、二乙二醇、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、石油醚、二氧杂环己烷、MTBE、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，在步骤(j)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、THF、DMF、NMP、HMPA、二氧杂环己烷、硝基甲烷、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，在步骤(j)中，所述有机溶剂是THF和甲苯的混合物。在某些实施方案中，所述THF和甲苯的混合物是约1:1（按体积计）。
在某些实施方案中，步骤(j)进一步包括，生产作为结晶固体的式(H)的化合物。在某些实施方案中，步骤(j)进一步包括：
(1) 将水溶液加入步骤(j)的混合物以产生水相和有机相；
(2) 从步骤(1)的混合物中分离出有机相；
(3) 浓缩所述有机相；和
(4) 将有机溶剂加入步骤(3)的混合物，以提供作为结晶固体的式(H)的化合物。
在步骤(j)的步骤(4)的某些实施方案中，所述有机溶剂是乙腈。在步骤(j)的步骤(4)的某些实施方案中，所述有机溶剂是乙腈，且将所述混合物加热至约80℃。
在某些实施方案中，步骤(j)的步骤(4)进一步包括，将所述混合物冷却到约10℃至约-10℃。在某些实施方案中，步骤(j)的步骤(4)进一步包括，将所述混合物冷却到约-10℃，和通过过滤所述混合物来分离作为结晶固体的式(H)的化合物。
在某些实施方案中，所述步骤(k)的组合是在有机溶剂中。在某些实施方案中，所述有机溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-丁酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、THF、DMF、HMPA、NMP、硝基甲烷、丙酮、乙酸、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、二乙二醇、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、石油醚、二氧杂环己烷、MTBE、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，所述有机溶剂是异丙醇。
在某些实施方案中，步骤(k)进一步包括，生产作为结晶固体的式(I)的化合物。在某些实施方案中，所述步骤(k)的组合是在有机溶剂中，且步骤(k)进一步包括，通过过滤所述混合物来分离作为结晶固体的式(I)的化合物。
在某些实施方案中，所述步骤(k)的组合是在有机溶剂中，且步骤(k)进一步包括，将所述混合物冷却到约10℃至约-10℃，以提供作为结晶固体的式(I)的化合物。
在某些实施方案中，所述步骤(k)的组合是在异丙醇中，且步骤(k)进一步包括，将所述混合物冷却到约10℃至约-10℃，以提供作为结晶固体的式(I)的化合物。在某些实施方案中，所述步骤(k)的组合是在异丙醇中，且步骤(k)进一步包括，将所述混合物冷却到约-5℃，以提供作为结晶固体的式(I)的化合物，和通过过滤所述混合物来分离作为结晶固体的式(I)的化合物。
本文还提供了制备式(C)的化合物的方法：
其中R是C1至C12烷基，
所述方法包括
(a) 在非质子的有机溶剂中将式(A)的化合物：
与R1MgX组合；其中R1是C1至C6烷基；且X是Cl、Br或I；和
(b) 将氯甲酸C1至C12烷酯或二碳酸二(C1至C12烷基)酯与步骤(a)的产物组合，以提供式(C)的化合物。
在某些实施方案中，R是C1至C6烷基。在某些实施方案中，R是C1至C4烷基。在某些实施方案中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和新丁基。在某些实施方案中，R是叔丁基。
在某些实施方案中，R1是C1至C4烷基。在某些实施方案中，R1是异丙基。
在制备式(C)的化合物的方法的某些实施方案中，所述步骤(a)的有机溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-丁酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、THF、DMF、HMPA、NMP、硝基甲烷、丙酮、乙酸、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、二乙二醇、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、石油醚、二氧杂环己烷、MTBE、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，所述步骤(a)的有机溶剂是THF。
在一个实施方案中，R是C1至C6烷基。
在一个实施方案中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和新丁基。
在一个实施方案中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和新丁基；且R1是异丙基。
在一个实施方案中，R是叔丁基且R1是异丙基。
在制备式(C)的化合物的方法的某些实施方案中，在步骤(b)中，R是甲基，且氯甲酸C1至C12烷酯是氯甲酸甲酯。在某些实施方案中，R是乙基，且氯甲酸C1至C12烷酯是氯甲酸乙酯。在某些实施方案中，R是叔丁基，且二碳酸二(C1至C12烷基)酯是二碳酸二叔丁酯。
本文还提供了制备式(D)的化合物的方法：
其中R是C1至C12烷基，
所述方法包括：
(x) 在有机溶剂中将式(B)的化合物：
与式(C)的化合物和叔丁醇盐组合：
以提供式(D)的化合物。
在一个实施方案中，R是叔丁基。
在某些实施方案中，所述制备式(D)的化合物的方法进一步包括步骤(x′)和(x′′)：
(x′) 在非质子的有机溶剂中将式(A)的化合物：
与R1MgX组合；其中R1是C1至C6烷基；且X是Cl、Br或I；
(x′′) 将氯甲酸C1至C12烷酯或二碳酸二(C1至C12烷基)酯与步骤(x′)的产物组合，以提供式(C)的化合物。
在某些实施方案中，在步骤(x)中，所述叔丁醇盐选自叔丁醇钠和叔丁醇钾。
在某些实施方案中，步骤(x)的有机溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-丁酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、THF、DMF、HMPA、NMP、硝基甲烷、丙酮、乙酸、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、二乙二醇、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、石油醚、二氧杂环己烷、MTBE、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，步骤(x)的有机溶剂是DMF。
在某些实施方案中，在步骤(x′)中，R1是C1至C4烷基。在某些实施方案中，R1是异丙基。
在某些实施方案中，在步骤(x′′)中，所述氯甲酸C1至C12烷酯是氯甲酸甲酯。在某些实施方案中，所述氯甲酸C1至C12烷酯是氯甲酸乙酯。在某些实施方案中，所述二碳酸二(C1至C12烷基)酯是二碳酸二叔丁酯。
在某些实施方案中，在步骤(x′)中，所述非质子的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、THF、DMF、NMP、HMPA、二氧杂环己烷、硝基甲烷、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，在步骤(x′)中，所述非质子的有机溶剂是THF。
本文还提供了式(3)的化合物：
。
在一个实施方案中，所述式(3)的化合物通过下述步骤制备：
(y) 在有机溶剂中将式(B)的化合物：
与式(C)的化合物和叔丁醇盐组合：
，其中R是叔丁基，
以提供式(D)的化合物：
，其中R是叔丁基；和
(z) 在非质子的有机溶剂中将式(D)的化合物，其中R是叔丁基；
与式(I)的化合物、钯源、叔丁醇盐和膦配位体组合：
。
在一个实施方案中，所述步骤(z)的膦配位体是式(J)的化合物：
。
在其它实施方案中，所述膦配位体选自：
。
在一个实施方案中，在步骤(z)中，所述钯源是Pd2dba3。
在某些实施方案中，在步骤(z)中，所述非质子的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、THF、DMF、NMP、HMPA、二氧杂环己烷、硝基甲烷、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，所述非质子的有机溶剂是THF和甲苯的混合物。
在某些实施方案中，在步骤(z)中，所述叔丁醇盐选自叔丁醇钠和叔丁醇钾。
在某些实施方案中，在步骤(z)中，所述叔丁醇盐是无水叔丁醇钠或无水叔丁醇钾。
在某些实施方案中，步骤(z)进一步包括以下步骤：
(1) 在非质子的有机溶剂中将叔丁醇盐与式(I)的化合物组合；
(2) 在非质子的有机溶剂中将钯源、式(J)的化合物和式(D)的化合物组合；和
(3) 将步骤(1)的混合物加入步骤(2)的混合物。
在某些实施方案中，在步骤(z)中，在步骤(3)之前过滤得自步骤(2)的混合物。
在某些实施方案中，在氮或氩的气氛下进行步骤(z)。
在某些实施方案中，在步骤(z)中，相对于化合物(I)的量使用催化量的钯源。在某些实施方案中，所述钯源是Pd2dba3，且Pd2dba3的催化量是约0.5摩尔%至约2摩尔%。在一个实施方案中，Pd2dba3的催化量是约0.75摩尔%。
在某些实施方案中，当步骤(z)的膦配位体是式(J)的化合物时，相对于化合物(I)的量使用催化量的式(J)的化合物。在某些实施方案中，所述式(J)的化合物的催化量是约1摩尔%至约5摩尔%。在一个实施方案中，所述式(J)的化合物的催化量是约1摩尔%至约4摩尔%。在一个实施方案中，所述式(J)的化合物的催化量是约2摩尔%至约4摩尔%。在一个实施方案中，所述式(J)的化合物的催化量是约1摩尔%至约2摩尔%。在一个实施方案中，所述式(J)的化合物的催化量是约1摩尔%或约2摩尔%。
在另一个实施方案中，本文提供了下式的化合物：
和。
在某些实施方案中，本文描述的方法是化合物1或化合物2的商业化学制备的改进方法。不受限于特定理论或作用机理，本文描述的方法显著地提高了化合物1或化合物2的总效率和产物收率。发现先前的方法(例如，美国专利公开号2010/0305122和2012/0157470和国际专利公开号WO 2011/15096和WO 2012/071336)缺少在商业规模生产化合物1的可行性。因而，本文提供的方法代表了以临床和/或商业开发所需的量合成化合物的改进方法。与这些先前的方法有关的改进包括、但不限于：化合物1或化合物2的总收率，总的方法效率和经济性，温和的反应条件，实用的分离/纯化程序，和用于商品化的活力。
本文中提供的改进方法涉及化合物(B)和(C)的选择性的亲核芳族取代反应(“SnAr反应”)，与在例如以下文献中发现的先前描述的方法相比，所述反应可以在更温和的条件下用更短的反应时间进行：美国专利公开号2010/0305122和2012/0157470，和国际专利公开号WO 2011/15096和WO 2012/071336。不受理论的限制，化合物(B)和(C)的改进的SnAr反应不会产生位置异构的副产物，像在先前描述的方法中的情况那样，所述副产物需要进一步纯化才能除去副产物。在先前的方法中的SnAr反应也需要更长的反应时间和苛刻的反应条件，这导致与本文描述的方法相比低的总收率。此外，先前的方法也需要繁琐的中间体纯化，这对于大型商业规模方法而言是不适用的。本文描述的方法比以前的方法更集中，从而导致高收率的化合物(D)和化合物(I)的游离碱的非常有效的交叉偶联反应。在某些实施方案中，本文描述的方法利用结晶固体中间体(H)和(I)，其允许通过结晶进行有效纯化以除去杂质——在先前描述的方法中不可得到的优点。
以下方案例示了本文中提供的方法的一个或多个实施方案。在某些实施方案中，如在以下方案1中所示，从化合物(B)和化合物(C)制备式(D)的化合物。通过本领域已知的技术，例如，如在WO 2000/047212和J. Am. Chem. Soc., 1959, 81: 743-747中所示，可以制备式(B)的化合物。通过本领域已知的技术，例如，如在WO 2006/059801和Tetrahedron Letters, 2008, 49(12), 2034-2037中所示；或如在方案2中所示，可以制备式(C)的化合物。
方案1
。
如在以下方案2中所示，可以从商购可得的化合物(A)制备方案1的式(C)的化合物，其中“R1MgX”代表格氏试剂，其中R1是烷基，且X是Cl、Br或I。方案2的亲电子的乙酰化试剂可以是、但不限于氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯或BOC2O。
方案2
。
下面显示了根据方案2的一个示例性反应。
在另一个实施方案中，如在以下的方案3中所示，从化合物(E)制备式(I)的化合物。化合物(E)是商购可得的，或可以通过本领域已知的技术制备，例如，如在U.S. 3,813,443和Proceedings of the Chemical Society, 伦敦, 1907, 22, 302中所示。
方案3
。
在另一个实施方案中，如在以下的方案4中所示，从化合物(M)制备式(N)的化合物。化合物(M)是商购可得的，或可以通过本领域已知的技术制备，例如，如在GB 585940和J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1215-1218中所示。
方案4
。
在另一个实施方案中，如在以下的方案4'中所示，从化合物(M)制备式(P)的化合物。
方案4'
在另一个实施方案中，如在以下方案5中所示，从化合物(D)和化合物(I)制备式(1)的化合物。通过本领域已知的技术，例如，如在WO 2009/117626和Organometallics,2008, 27(21), 5605-5611中所示，可以制备化合物(J)。
方案5
在另一个实施方案中，如在以下方案6中所示，从化合物(L)和化合物(P)制备式(2)的化合物，其中化合物(P)的制备如在方案4'中所示，且化合物(L)的制备如在方案5中所示。
方案6
。
在某些实施方案中，从化合物(D)和化合物(I)制备式(K)的化合物是空气和/或水分敏感的，且因此在惰性气氛下（例如，使用氮或氩气）进行。
不受限于特定理论，如上面在方案1-6中所示化合物(D)作为中间体在式(1)的化合物和式(2)的化合物的制备中的应用是相对于先前描述的用于制备式(1)的化合物和式(2)的化合物的方法的改进。在某些实施方案中，所述改进包括更高的产物收率、更短的反应时间。在某些实施方案中，当化合物(D)中的R是叔丁基时，提供所述改进。
方案1-6是本文中提供的方法的非限制性例子。溶剂和/或试剂是已知的化合物，且可以根据本领域技术人员的知识互换。
在方案1-6中使用的缩写如下:
Ac 乙酰基
BOC 叔丁氧基羰基
dba 二亚苄基丙酮
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
EDAC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺HCl
IPA 异丙醇
iPr 异丙基
Me 甲基
n-Bu 正丁基
tBu 叔丁基
THF 四氢呋喃
除非另外指出，进行方案1-6的反应时的温度不是关键性的。在某些实施方案中，当在反应中指示温度时，所述温度可以变化约±0.1℃、0.5℃、1℃、5℃或10℃。取决于在特定反应中采用哪种溶剂，最适的温度可以变化。在某些实施方案中，在剧烈搅拌存在下进行反应，所述剧烈搅拌足以维持基本上均匀地分散的反应物混合物。
除非另外指出，在进行本文中提供的反应时，反应物的加入速率和次序都不是关键性的。除非另有说明，在环境大气压进行反应。除非另有说明，反应物的精确量不是关键性的。在某些实施方案中，反应物的量可以变化约10摩尔%或约10重量%。
除非另有说明，在本文提供的方法中使用的有机溶剂可以选自商购可得的或本领域技术人员以其它方式已知的那些。对于给定的反应适当的溶剂是在技术人员的知识内，且包括溶剂的混合物。本文中提供的可用的有机溶剂的例子包括、但不限于：戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-丁酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、六甲基磷酰胺(HMPA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、硝基甲烷、丙酮、乙酸、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、二乙二醇、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、石油醚、二氧杂环己烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。
在某些实施方案中，在本文提供的方法中使用的有机溶剂是非质子的有机溶剂。如本文中提供的，非质子的溶剂是不含有酸性氢原子或能够氢键合的氢原子(例如，没有结合氧或氮原子)的溶剂。非质子的有机溶剂可以选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、THF、DMF、NMP、HMPA、二氧杂环己烷、硝基甲烷、吡啶、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。在某些实施方案中，所述非质子的有机溶剂是THF。在某些实施方案中，所述非质子的有机溶剂是DMF。在某些实施方案中，所述非质子的有机溶剂是乙腈。
如本文中提供的，“叔胺碱”表示被三个烷基取代的胺，例如，三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
如本文中提供的，“催化量”表示在给定的反应中小于1摩尔当量的试剂或反应物（如相对于反应混合物中的另一种试剂或反应物所确定的）。在某些实施方案中，将催化量描述为相对于反应混合物中的另一种试剂或反应物的摩尔百分比。
如本文中提供的，“钯源”表示处于稳定氧化态的钯源，即，Pd(0)、Pd(I)、Pd(II)和/或Pd(IV)。钯可以是游离的金属，诸如呈粉末形式，或可以结合至一种或多种配位体，例如，PdCl2、Pd2dba3、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或[(肉桂基)PdCl]2。
如本文中提供的，“膦配位体”表示式PR′3的化合物，其中每个R′独立地选自C1至C6烷基或苯基，其中所述芳基任选地被C1至C6烷基、苯基、三烷基氨基、烷氧基或卤素取代。
如本文中提供的，除非另有定义，术语“约”是指，它表示的值或量可以变化±5%、±2%或±1%。
通过本文提供的任意方法得到的产物可以通过常规方式（诸如蒸发或萃取）回收，且可以通过标准程序（诸如蒸馏、重结晶或色谱法）纯化。
实施例
下述实施例的化合物显示在上面的方案1-6中，并且使用Chemdraw®Ultra软件命名。除了上面关于本文所提供的方案描述的缩写以外，在实施例中使用以下缩写：
“HPLC”= 高压液相色谱法；“IP”= 在过程中；“ML”= 母液；“NLT”= 不少于；“NMT”= 不超过；“RB”= 圆底；“RT”= 室温；“sm”= 起始原料；“DCM”= 二氯甲烷。
除非另外指出，化合物通过HPLC和1H NMR分析来表征，并经过或不经过纯化地用在以后的反应中。除非另外指出，在400 MHz进行1H NMR分析。除非另有说明，通过重量、qNMR和/或HPLC分析来确定产物收率/纯度。
实施例1: 4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(化合物(C))的合成
向配有机械搅拌器的100 ml夹套反应器中装入4-溴-2-氟1-碘苯、“化合物(A)”(5 g,1.0当量)和THF (25 ml)。将溶液冷却至-5℃。维持内部温度低于0℃，缓慢地加入2 M异丙基氯化镁在THF (10.8 ml, 1.3当量)中的溶液。将混合物在0℃搅拌1 h。加入二碳酸二叔丁酯(5.44 g, 1.5当量)在THF (10 ml)中的溶液。1 h以后，将溶液用10%柠檬酸(10 ml)淬灭，然后用25%NaCl (10 ml)稀释。分离各层，并将有机层浓缩至接近干燥，并用THF (3 x10 ml)洗涤（chased）。将粗油用THF (5 ml)稀释，过滤以除去无机物，并浓缩至干燥。将粗油(6.1 g, 效能= 67%, 效能调节的收率= 88%)不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(DMSO-d6): δ 1.53 (s, 9H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.68 (dd, J=10.5, 1.9 Hz, 1H),7.74 (t, J= 8.2 Hz, 1H)。
实施例2：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸叔丁酯(化合物(D))的合成
向3 L 3颈Morton烧瓶中装入1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(80.0 g, 1.00当量)、4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(193 g, 1.15当量)和无水DMF (800 mL)。将混合物在20℃搅拌15min。将得到的溶液冷却至约0-5℃。在维持内部温度在不超过10℃的同时将叔丁醇钠(62.0g)在DMF (420 mL)中的溶液历时30 min缓慢地加入，并用DMF (30 mL)冲洗。将反应混合物在10℃搅拌1小时(灰白色浆)，并历时30 min将内部温度调至~ 45℃。将反应混合物在45-50℃搅拌7小时，并通过HPLC监测反应进程(IP样品：通过HPLC确定92%的转化百分比)。将溶液冷却至~ 20℃。将溶液在20℃搅拌过夜。
在<30℃(轻微放热)历时1小时将水(1200 mL)缓慢地加入反应混合物。将产物浆调至~ 20℃，并混合不少于2小时。将粗产物通过过滤进行收集，并用水(400 mL)洗涤。将湿滤饼用庚烷(400 mL)洗涤，并在真空下在50℃干燥过夜，以得到粗产物(236.7g)。
重结晶或重制浆：将230.7 g粗产物(经效能调节：200.7 g)装回3L 3颈Morton烧瓶。加入乙酸乙酯(700 mL)，并历时1小时将浆缓慢地加热至回流温度(剩余少量固体)。缓慢地加入庚烷(1400 mL)，并将混合物调至回流温度(78℃)。将浆在回流温度混合30 min，并以约10℃/小时的速度缓慢地冷却至~ -10℃，并混合2小时。将产物通过过滤进行收集，并用庚烷(200 ml)冲洗。
将固体在真空下在~ 50℃干燥过夜，得到194.8 g、86%分离收率的产物，为灰白色固体。MS-ESI 389.0 (M+1)；熔点：190-191℃(未校正)。
实施例3：2-氯-4,4-二甲基环己烷甲醛(化合物(F))的合成
向500 mL RB烧瓶中装入无水DMF (33.4 g, 0.456mol)和CH2Cl2 (80 mL)。将溶液冷却至<-5℃，并在<20℃(放热)历时20 min缓慢地加入POCl3 (64.7 g, 0.422 mol)，用CH2Cl2 (6 mL)冲洗。将浅棕色溶液历时30 min调至20℃，并在20℃混合1小时。将溶液冷却回到< 5℃。加入3,3-二甲基环己酮(41.0 g, 90%, ~0.292 mol)，并在<20℃(轻微放热)用CH2Cl2 (10 mL)冲洗。将溶液加热至回流温度，并混合过夜(21小时)。
向配有机械搅拌器的1000 mL三颈RB烧瓶中装入130 g 13.6重量%的三水合醋酸钠水溶液、130 g 12%盐水和130 mL CH2Cl2。将混合物搅拌并冷却至<5℃。将以上反应混合物(澄清和棕色)转移、缓慢地淬灭进它，同时维持内部温度<10℃。将反应容器用CH2Cl2 (10mL)冲洗。将淬灭的反应混合物在<10℃搅拌15 min，并使其升高至20℃。将混合物在20℃搅拌15 min，并使其沉降30 min(一些乳剂)。分离下层有机相。将上层水相用CH2Cl2 (50 mL)反萃取。将合并的有机相用12%盐水(150 g)-20%K3PO4水溶液(40 g)的混合物洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并用CH2Cl2 (30 ml)冲洗。将滤液在真空下浓缩至干燥，得到棕色油(57.0 g，通过qNMR确定效能=90.9重量%，~100%)。
实施例4：2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲醛(化合物(G))的合成
向250 mL压力瓶中装入2-氯-4,4-二甲基环己-1-烯甲醛(10.00 g)、四丁基溴化铵(18.67 g)和乙腈(10 mL)。将混合物在20℃搅拌5 min。加入21.0重量%的K2CO3水溶液(76.0g)。将混合物在室温(rt)搅拌不少于5 min，随后一次性加入4-氯苯基硼酸(9.53 g)。将混合物抽真空，并用N2净化3次。在N2下一次性加入乙酸钯(66 mg, 0.5 mol%)。将反应混合物抽真空，并用N2净化3次(橙色混合物)。将瓶子用N2回填，并在油浴(浴温度~35℃)中加热至~35℃。将混合物在30℃搅拌过夜(15小时)。将反应混合物冷却至室温，并从上层有机相取IP样品确定反应结束，通常起始原料< 2%(橙色混合物)。加入甲苯(100 mL)和5%NaHCO3-2%L-半胱氨酸水溶液(100 mL)。将混合物在20℃搅拌60 min。将混合物穿过硅藻土垫过滤以除去黑色固体，用甲苯(10 mL)冲洗烧瓶和垫。将上层有机相用5%NaHCO3水溶液-2%L-半胱氨酸(100 mL)再次洗涤。将上层有机相用25%盐水(100 mL)洗涤。将有机层(105.0 g)测定(118.8 mg/g, 12.47 g测定产物, 87%测定收率)，并浓缩至~1/3体积(~ 35 mL)。将产物溶液不经分离直接地用于下一步。但是，通过除去溶剂以产生棕色油而得到分析样品。
实施例5：4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物(H))的合成
向配有机械搅拌器的2 L三颈RB烧瓶中装入4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-甲醛(50.0g)在甲苯(250 mL)中的溶液、BOC-哌嗪(48.2 g)和无水THF (250 mL)。将黄色溶液在20℃搅拌5 min。逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(52.7 g) (注：内部温度在15min中升高至~29.5℃，可能需要冷却)。将黄色混合物在~ 25℃搅拌不少于4小时。在3小时反应时间以后，通过HPLC观察到99.5%的起始原料至产物的转化率。
缓慢地加入12.5重量%盐水(500 g)以淬灭反应。将混合物在20℃搅拌不少于30min，并使其沉降不少于15 min。分离下层水相(~560 mL) (注：将任何乳状液留在上层有机相中)。将有机相用10%柠檬酸溶液(500 g x2)洗涤。将500 g 5%NaHCO3水溶液缓慢地装入烧瓶中。将混合物在20℃搅拌不少于30 min，并使其沉降不少于15 min。将上层有机相分离。装入500 g 25%盐水水溶液。将混合物在20℃搅拌不少于15 min，并使其沉降不少于15min。将上层有机相在真空下浓缩至~ 200 mL体积。将溶液调至~ 30℃，并滤出无机盐。使用甲苯(50 mL)作为洗液。将合并的滤液浓缩至~100 mL体积。加入乙腈(400 mL)，并将混合物加热至~ 80℃以得到澄清溶液。将溶液以10℃/小时的速率缓慢地冷却至20℃，并在20℃混合过夜(使产物在~45-50℃结晶析出，如果需要的话，可以在50℃加入种子材料)。将浆继续以10℃/小时的速率缓慢地冷却至~ -10℃。将浆在~ -10℃混合不少于6小时。将产物通过过滤进行收集，并用预冷却的乙腈(100mL)冲洗。将固体在真空下在50℃干燥过夜(72.0 g,85%)。MS-ESI: 419 (M+1)；熔点：109-110℃(未校正)；
。
实施例6:1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪二盐酸盐(化合物(I))的合成
向配有机械搅拌器的2.0 L 3颈RB烧瓶中装入Boc还原胺化产物(化合物(H), 72.0 g)和IPA (720 mL)。将混合物在室温搅拌5 min，并将59.3g浓盐酸盐水溶液加入浆中。将反应混合物调至~ 65℃的内部温度(得到澄清的和无色的溶液)。将反应混合物在~ 65℃搅拌不少于12小时。
将产物浆缓慢地冷却至-5℃(10℃/小时)。将产物浆在~ -5℃混合不少于2小时，通过过滤进行收集。将湿滤饼用IPA (72 mL)洗涤，并在50℃在真空下干燥过夜，得到73.8g (95%)作为二盐酸盐IPA溶剂合物的期望产物(纯度>99.5%，在210 nm的峰面积)。
实施例7: 3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-苯磺酰胺(化合物(N))的合成
向配有机械搅拌器的500 mL 3颈RB烧瓶中装入4-氯-3-硝基苯磺酰胺、化合物M (10.0g)、二异丙基乙胺(17.5 g)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(7.0 g)和乙腈(150 mL)。将反应混合物调至80℃的内部温度，并搅拌不小于12小时。
将产物溶液冷却至40℃，并搅拌不小于1小时，直到观察到沉淀。将产物浆进一步冷却至20℃。历时不小于1小时缓慢地装入水(75 mL)，并将混合物冷却至10℃，并搅拌不小于2小时，然后通过过滤进行收集。将湿滤饼用1:1的乙腈:水的混合物(40 mL)洗涤。然后将湿滤饼在水(80 mL)中在40℃重新制浆不小于1小时，然后通过过滤进行收集。将湿滤饼用水(20 mL)冲洗，并在75℃在真空下干燥，从而以99.9%纯度和以91%重量调节的收率得到12.7 g期望产物。
实施例8:2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯(化合物(K))的合成
一般考虑：该化学试剂被认为是空气和水分敏感的。尽管可以在没有特别谨慎下在空气中操作和储存处于它们的固体干燥形式的催化剂前体，与甚至少量溶剂的接触可能使它们易于分解。所以，在催化剂前体与溶剂的组合之前必须除去痕量的氧或其它有活性的氧化剂(例如，溶剂过氧化物)，且必须小心地预防在反应过程中氧的进入。并且，必须小心地使用干燥的设备、溶剂和试剂以防止不希望的副产物的形成。在该反应中使用的叔丁醇钠是吸湿的，且在使用之前或过程中应当适当地操作和储存它。
向配有机械搅拌器的2.0 L 3颈RB烧瓶中装入二盐酸盐(化合物(I), 42.5 g)和甲苯(285 ml)。加入20%K3PO4 (285 ml)，并将两相混合物搅拌30 min。分离各层，并将有机层用25%NaCl (145 ml)洗涤。将有机层浓缩至120 g，并不经进一步纯化用在偶联反应中。
将NaOtBu (45.2 g)和化合物(I)在甲苯中的溶液(120 g溶液- 30 g效能调节的)在合适的反应器中在THF (180 ml)中组合，并用氮气鼓泡不少于45 min。将Pd2dba3 (0.646g)、化合物(J) (0.399 g)和化合物(D) (40.3 g)在第二个合适的反应器中组合，并用氮气净化，直到氧水平不超过40 ppm。使用氮压力，将含有在甲苯/THF中的化合物(I)和NaOtBu的溶液穿过0.45µm在线过滤器加入第二个反应器(催化剂、化合物(J)和化合物(D))，并用氮气鼓泡的THF (30 ml.)冲洗。
将得到的混合物在搅拌下加热至55℃保持不少于16 h，然后冷却至22℃。将混合物用12%NaCl (300 g)稀释，随后用THF (300 ml)稀释。分离各层。
将有机层与新鲜制备的L-半胱氨酸(15 g)、NaHCO3 (23 g)和水(262 ml)的溶液一起搅拌。1 h以后，分离各层。
将有机层与第二份新鲜制备的L-半胱氨酸(15 g)、NaHCO3 (23 g)和水(262 ml)的溶液一起搅拌。1 h以后，分离各层。将有机层用12%NaCl (300 g)洗涤，然后穿过0.45µm在线过滤器过滤。将过滤的溶液在真空中浓缩至~ 300 mL，并用庚烷洗涤3次(各600 mL)以除去THF。
将粗制的混合物浓缩至6体积，并用环己烷(720 ml)稀释。将混合物加热至75℃，保持15 min，然后历时不少于15 min冷却至65℃。装入种子材料，并将混合物在65℃保持4小时。将混悬液历时不少于8 h冷却至25℃，然后在25℃保持4小时。将固体过滤，并用环己烷(90 ml)洗涤和在50℃在真空下干燥。
分离52.5 g (88.9%收率)作为白色固体。熔点(未校正) 154-155℃。
实施例9：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(化合物(L))的合成
溶液制备：10%KH2PO4 (水溶液): 在水(56 g)中的KH2PO4 (6 g)；
2:1庚烷/2-MeTHF: 在2-MeTHF (8 mL)中的庚烷(16 mL)。
在合适的反应器中在氮气下组合化合物(K) (5.79 g)、叔丁醇钾(4.89 g)、2-甲基四氢呋喃(87 mL)和水(0.45 mL)，并加热至55℃直到反应结束。将反应混合物冷却至22℃，用10%KH2PO4溶液(31 g)洗涤2次。然后将有机层用水(30 g)洗涤。
除去水层以后，将有机层浓缩至4体积(~19 mL)并加热至不小于50℃。缓慢地加入庚烷(23 ml)。可替换地，在除去水层以后，将有机层浓缩至5体积并加热至不小于70℃，并缓慢地加入5体积的庚烷。将得到的混悬液冷却至10℃。然后在溶液再循环的情况下通过真空过滤收集固体，并将滤饼用2:1庚烷/2-MeTHF (24 ml)洗涤。在80℃在真空下干燥固体，以大约85%重量调节的收率得到4.0 g化合物(L)。
实施例10：4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物(1))的合成
在反应之前的溶液制备：10%乙酸:在水(333 g)中的乙酸(37 mL)；5%NaHCO3：在水(176g)中的NaHCO3 (9 g)；5%NaCl：在水(176 g)中的NaCl (9 g)。
在合适的反应器中组合化合物(N) (13.5 g)、DMAP (10.5 g)、EDAC (10.7 g)和二氯甲烷(300 mL)，并在25℃搅拌。在第二个合适的反应器中装入酸(化合物(L), 25 g)、Et3N (8.7 g)和二氯甲烷(120 mL)。将得到的酸(化合物(L))溶液缓慢地装入化合物(N)的最初混悬液中，并搅拌直到反应结束。然后在继续搅拌下将N,N-二甲基乙二胺(9.4 g)装入反应混合物中。将反应混合物温热至35℃，并用10%乙酸溶液(185 mL)洗涤2次。将下面的有机层用更多的二氯甲烷(75 mL)和甲醇(12.5 mL)稀释。然后将有机产物层用5%NaHCO3溶液(185 mL)洗涤，然后用5%NaCl溶液(185 mL)在35℃洗涤。将下面的有机层分离，然后浓缩至8体积(~256 mL)，用甲醇(26 mL)稀释，并温热至38℃。缓慢地装入乙酸乙酯(230 mL)。将得到的混悬液缓慢地冷却至10℃，然后过滤。将湿滤饼用1:1的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(~2体积, 64 mL)洗涤2次。在90℃干燥湿滤饼以后，分离32 g (84%)化合物(1)。
实施例11：((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)-甲铵4-甲基苯磺酸盐的合成
步骤A：将1.49 g环己二酮单乙二醇缩酮(1.0当量)和15 mL甲苯装入合适的反应器中。将混合物在10℃混合30分钟。将1.4 M甲基溴化镁(2.32当量)在甲苯-THF (75-25)中的溶液装入另一个反应器并在15℃混合。在4小时中在约10-20℃将起始原料溶液逐滴加入Grignard溶液(加入速率= 0.1mL/min)。通过TLC监测反应进展。反应结束后，将反应混合物在25℃的温度缓慢地装入24%氯化铵溶液(20 mL)。将反应混合物混合和沉降，将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。将合并的有机层在硫酸钠床上过滤，并将滤液通过蒸馏浓缩至干燥。分离1.57 g粗制的固体(95%收率)，并用于下一步。1H NMR (400MHz, 氯仿-d1) δ ppm 3.88-4.01 (m, 4H), 1.85-1.96 (m, 2H), 1.08-1.64 (m, 7H)。LCMS- (MS 310和292)。通过TLC (己烷-EtOAc = 1-1)确定Rf = 0.074。
步骤B：将18 mL 0.005 N盐酸溶液(0.02当量)装入得自步骤A的蒸馏残余物中。将反应混合物在70℃混合3小时，并通过TLC监测。反应结束后，将反应混合物冷却至25℃，并装入另一个含有22 mL 5%氯化钠溶液的合适反应器。将反应混合物混合，直到所有盐溶解，随后用乙酸乙酯(8x200 mL)萃取。将合并的有机层在硫酸钠床上过滤，并将滤液通过蒸馏浓缩至干燥。分离产物(99.38%收率)，并直接地用于下一步。
步骤C：在配有Dean-Stark分离器的25 mL三颈烧瓶中，用甲苯(5 ml)溶解步骤B产物(0.25 g)。用氮气在反应器中鼓泡以除去空气。将0.585 g硝基甲烷(5当量)装入反应器，随后装入0.052 g N,N-二甲基乙二胺(0.3当量)。将反应混合物加热至回流，用Dean-Stark分离器除去水。将反应混合物在回流状态下混合1 h，并通过HPLC测定进行监测。然后在HPLC产物测定稳定化时将反应混合物冷却至20℃，浓缩，然后用EtOAc和庚烷洗涤至干燥。在CombiFlash柱(12 g柱)上从己烷/EtOAc 80-20至60-40纯化残余物。通过HPLC和TLC分析级分，将含有产物的级分蒸馏至干燥。得到0.23 g (68.09%收率)浓缩的油，并用在步骤D中。
步骤D：在氮气下将克拉布特里催化剂(0.471 g; 0.585 mmol)加入450 mL搅拌的SS Parr反应器中。将反应器用氮气净化，并加入(S)-1-甲基-4-(硝基甲基)环己-3-烯醇(34.88 g; 58.5 mmol)在DCM (100 mL)中的溶液。加入另外的鼓泡的DCM (80 mL)，并将反应器用氩气、氢气净化，且氢气压力为100 psig。将混合物在30℃搅拌4小时。通过NMR监测反应进程，浓缩成油，用THF (50 mL)洗涤2次，然后用THF (50 mL)稀释。将产物进一步用于步骤E中随后的RaNi还原。
步骤E：将RaNi (* d/(d-1)或* 7/6) = 2.04 g (20重量%)用THF倾析3次。在氮气下在450 mL搅拌的SS Parr反应器中加入RaNi、(1R,4R)-1-甲基-4-(硝基甲基)环己醇和THF (50 mL)的溶液。将反应器用氮气、氢气净化，并在50℃在40 psi进行氢化4小时。通过GC监测反应，并在结束后，将它穿过具有硅藻土/聚乙烯玻璃料盘的丙烯过滤漏斗过滤以除去催化剂。使用THF作为冲洗液以从滤饼萃取残余的产物。合并的滤液产生琥珀色溶液，将其直接用于下一步。
步骤F：将9.86 g步骤E的溶液加入500 mL圆底烧瓶中并蒸馏至干燥，用乙腈洗涤2次，然后溶解在乙腈(100 mL)中。向溶液中加入4-甲基苯磺酸水合物(11.68 g)，之后沉淀出固体且温度升高至40℃。将浆在50℃混合2小时，并冷却至20℃保持12小时。将固体过滤，并用40 mL乙腈洗涤。将湿滤饼在真空下干燥，得到14.24 g产物(77%收率)。
实施例12:4-({[(1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基]甲基}-氨基)-3-硝基苯磺酰胺(化合物(P))的合成
在35 mL乙腈中组合4-氯-3-硝基苯磺酰胺(6.5 g, 27.5 mmol)和((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)甲铵4-甲基苯磺酸盐(11.26 g, 35.7 mmol)并搅拌。在环境温度将N,N-二异丙基乙胺(8.88 g, 68.7 mmol)加入浆中以产生吸热反应（endotherm）(200-17.5℃)。10分钟以后，将反应混合物加热至80℃并在该温度维持24小时。通过HPLC监测反应结束。反应结束后，将反应混合物冷却至40℃。历时15分钟加入水(32.5 mL)并保持30分钟。历时30分钟加入另外的74.5 mL水。在加入第二部分水以后不久，沉淀出固体产物。在40℃搅拌1小时以后，将产物混合物冷却至20℃，搅拌12小时，然后在搅拌下冷却至0℃保持另外2小时。将产物过滤并在真空下干燥，得到8.8 g产物(收率93%；纯度>99 pa%)。
实施例13：4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1R,4R)-[4-羟基-4-甲基环己基]甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物(2))的合成
将磺酰胺4-((((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(8.00g, 23.29 mmol)、EDAC-HCl (5.80 g, 30.3 mmol)和DMAP (8.54 g, 69.9 mmol)在DCM(186 mL, 14体积)中混合成金色浆。将酸2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(13.3g, 23.29 mmol)和TEA (6.49 mL, 46.6 mmol)在DCM (80mL, 6体积)中的溶液历时2.5小时通过加料漏斗加入，随后用10 mL DCM冲洗。混合12小时以后，加入N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(5.09 mL, 46.6 mmol)，并在20℃继续搅拌5小时。将反应混合物用10%HOAc(130mL, 3x)洗涤。将有机层用5%NaHCO3 (140mL)和5%NaCl (140mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并浓缩至7体积的DCM溶液。历时2小时逐滴加入甲醇(10体积，140mL)，并将溶液冷却至15℃，之后沉淀出产物。将产物混合物冷却至5℃并混合2小时。过滤固体并用氮气吹干2小时后，得到17.35 g产物(收率83%；纯度>99.5 pa%)。
本文中引用的所有参考文献都以它们的整体通过引用并入。尽管已经关于特定实施方案描述了本文提供的方法，本领域技术人员显而易见，可以做出各种变化和修改，而不脱离所附权利要求列举的精神和范围。
上述实施方案仅仅意图是示例性的，且本领域技术人员会认识到或至多使用例行实验就能够确定特定化合物、材料和程序的众多等同方案。认为所有这样的等同方案是在本发明范围内且被所附权利要求所包括。

Claims (9)

1.一种制备式(C)的化合物的方法：
其中R是C1至C12烷基，
所述方法包括：
(a) 在非质子的有机溶剂中将式(A)的化合物：
与R1MgX组合；其中R1是C1至C6烷基，且X是Cl、Br或I；
(b) 将氯甲酸C1至C12烷酯或二碳酸二(C1至C12烷基)酯与步骤(a)的产物组合，以提供式(C)的化合物。
2.权利要求1所述的方法，其中R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和新丁基。
3.权利要求1所述的方法，其中R1是异丙基。
4.权利要求1所述的方法，其中R是乙基，且氯甲酸C1至C12烷酯是氯甲酸乙酯。
5.权利要求1所述的方法，其中R是叔丁基，且二碳酸二(C1至C12烷基)酯是二碳酸二叔丁酯。
6.下式的化合物：
。
7.一种制备权利要求6所述的化合物的方法，其中所述方法包括：
(x) 在有机溶剂中将式(B)的化合物：
与式(C)的化合物和叔丁醇盐组合：
，其中R是叔丁基，
以提供权利要求6所述的化合物。
8.下式的化合物：
。
9.一种制备权利要求8所述的化合物的方法，其中所述方法包括：
(y) 在有机溶剂中将式(B)的化合物：
与式(C)的化合物和叔丁醇盐组合：
，其中R是叔丁基，
以提供式(D)的化合物：
，其中R是叔丁基；
(z) 在非质子的有机溶剂中将式(D)的化合物，其中R是叔丁基；
与式(I)的化合物、钯源、叔丁醇盐和膦配位体组合：
以提供权利要求8所述的化合物。
CN201711105971.2A 2013-03-13 2014-03-12 制备细胞凋亡诱导剂的方法 Active CN107721851B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361780621P 2013-03-13 2013-03-13
US61/780621 2013-03-13
US201461947850P 2014-03-04 2014-03-04
US61/947850 2014-03-04
CN201480025215.7A CN105164128B (zh) 2013-03-13 2014-03-12 制备细胞凋亡诱导剂的方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480025215.7A Division CN105164128B (zh) 2013-03-13 2014-03-12 制备细胞凋亡诱导剂的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107721851A true CN107721851A (zh) 2018-02-23
CN107721851B CN107721851B (zh) 2021-06-25

Family

ID=50439506

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711105971.2A Active CN107721851B (zh) 2013-03-13 2014-03-12 制备细胞凋亡诱导剂的方法
CN201480025215.7A Active CN105164128B (zh) 2013-03-13 2014-03-12 制备细胞凋亡诱导剂的方法
CN202010877947.6A Pending CN111960944A (zh) 2013-03-13 2014-03-12 制备细胞凋亡诱导剂的方法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480025215.7A Active CN105164128B (zh) 2013-03-13 2014-03-12 制备细胞凋亡诱导剂的方法
CN202010877947.6A Pending CN111960944A (zh) 2013-03-13 2014-03-12 制备细胞凋亡诱导剂的方法

Country Status (31)

Country Link
EP (5) EP2970263B1 (zh)
JP (2) JP6357220B2 (zh)
KR (1) KR102230339B1 (zh)
CN (3) CN107721851B (zh)
AU (2) AU2014248742B2 (zh)
BR (3) BR122021025062B1 (zh)
CA (3) CA3183040A1 (zh)
CL (1) CL2015002548A1 (zh)
CR (1) CR20150495A (zh)
CY (1) CY1120576T1 (zh)
DK (1) DK2970263T3 (zh)
ES (1) ES2683378T3 (zh)
HK (2) HK1216644A1 (zh)
HR (1) HRP20181273T1 (zh)
HU (1) HUE039046T2 (zh)
IL (2) IL240779B (zh)
LT (1) LT2970263T (zh)
MX (1) MX365343B (zh)
MY (1) MY192466A (zh)
PE (2) PE20151809A1 (zh)
PH (2) PH12015501960A1 (zh)
PL (1) PL2970263T3 (zh)
PT (1) PT2970263T (zh)
RS (1) RS57569B1 (zh)
RU (1) RU2660424C2 (zh)
SG (2) SG10201701680YA (zh)
SI (1) SI2970263T1 (zh)
TW (2) TWI735759B (zh)
UA (1) UA118667C2 (zh)
UY (3) UY35394A (zh)
WO (1) WO2014165044A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108997333A (zh) * 2018-07-04 2018-12-14 江苏中邦制药有限公司 一种b细胞淋巴瘤因子-2抑制剂abt-199的制备方法
CN112079795A (zh) * 2020-09-16 2020-12-15 广东莱佛士制药技术有限公司 一种维奈托克中间体及其类似物的合成方法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104370905B (zh) * 2014-10-22 2016-06-01 南京友杰医药科技有限公司 Bcl-2抑制剂ABT-199的合成
WO2017156398A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of venetoclax and processes for preparation of venetoclax
CN107089981A (zh) * 2017-04-24 2017-08-25 杭州科耀医药科技有限公司 一种BCL‑2抑制剂Venetoclax的合成方法
KR20200092308A (ko) 2017-08-23 2020-08-03 뉴에이브 파마슈티칼 인크. Bcl-2 억제제
CN108037196B (zh) * 2017-11-23 2020-06-23 中山奕安泰医药科技有限公司 一种3-硝基-4-[[(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺的检测方法
EP3737681A4 (en) 2018-01-10 2022-01-12 Recurium IP Holdings, LLC BENZAMIDE COMPOUNDS
WO2020003272A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Fresenius Kabi Oncology Ltd. An improved process for the preparation of venetoclax
WO2020023435A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Albany Molecular Research, Inc. Venetoclax basic salts and processes for the purification of venetoclax
US11903950B2 (en) 2018-08-22 2024-02-20 Newave Pharmaceutical Inc. BCL-2 inhibitors
WO2020049599A1 (en) * 2018-09-07 2020-03-12 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Process for the preparation of 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1- yl]methyl}piperazin-1-yl)-n-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2h-pyran-4-ylmethyl)amino] phenyl}sulfonyl)-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide)
IT202100025976A1 (it) 2021-10-06 2023-04-06 Univ Degli Studi Di Perugia Combinazione di principi attivi per il trattamento della leucemia acuta mieloide (LAM) con mutazione della nucleofosmina (NPM1)
CN114163369A (zh) * 2021-12-17 2022-03-11 武汉工程大学 一种含硫/氧酯基芳烃化合物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010065824A2 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2011150016A1 (en) * 2010-05-26 2011-12-01 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB585940A (en) 1944-09-01 1947-02-28 Kodak Ltd Bicyclic compounds containing the diphenylamine grouping, process of making them and their use in the colouration of textile materials other than cellulose
US3813443A (en) 1970-11-18 1974-05-28 Us Agriculture Boll weevil sex attractant
DK1154774T3 (da) 1999-02-10 2005-09-26 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som angiogenesisinhibitorer
EP2463268B1 (en) 2004-12-02 2013-08-28 Daiichi Sankyo Company, Limited 4-(Aminomethyl)benzoic acids as intermediates for the preparation of chymase inhibiting 1,4-diazepan-2,5-dione compounds
CN1827582A (zh) * 2006-04-18 2006-09-06 江苏中丹化工集团公司 6－[3－(1－金刚烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯的制备方法
EP2142521A1 (en) * 2007-04-30 2010-01-13 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
MX2010010262A (es) 2008-03-20 2010-12-06 Abbott Lab Metodos para la elaboracion de agentes para el sistema nervioso central que son antagonistas del trpv1.
US20100160322A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
SG193849A1 (en) * 2009-01-19 2013-10-30 Abbott Lab Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN101990094B (zh) 2009-08-05 2012-11-21 炬力集成电路设计有限公司 一种码流分析方法和装置
CN102030651A (zh) * 2009-09-28 2011-04-27 莱阳市盛华科技有限公司 2-氟-4-溴联苯基甲酸乙酯的合成方法
DE102010027213A1 (de) * 2010-07-15 2012-01-19 Continental Automotive Gmbh Verfahren und Steuergerät zum Steuern einer Brennkraftmaschine
CA2811805A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
RU2593231C2 (ru) 2010-11-23 2016-08-10 ЭббВи Айэленд Анлимитед Компани Способы лечения с использованием селективных ингибиторов bcl-2
CN107266435A (zh) 2010-11-23 2017-10-20 Abbvie 公司 细胞凋亡诱导剂的盐和晶形

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010065824A2 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2011150016A1 (en) * 2010-05-26 2011-12-01 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HONGMEI LI等，: ""Highly selective and effcient conversion of aryl bromides to t-butyl benzoates with di-t-butyl dicarbonate"", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
THIERRY RAUSIS等，: ""The Basicity Gradient-Driven Migration of Iodine: Conferring Regio flexibility on the Substitution of Fluoroarenes"", 《EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
V. BAVETSIAS等，: ""Synthesis of N-substituted derivatives of tert-butyl 4-aminobenzoate via a palladium-catalysed reaction"", 《JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108997333A (zh) * 2018-07-04 2018-12-14 江苏中邦制药有限公司 一种b细胞淋巴瘤因子-2抑制剂abt-199的制备方法
CN112079795A (zh) * 2020-09-16 2020-12-15 广东莱佛士制药技术有限公司 一种维奈托克中间体及其类似物的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
UY39847A (es) 2022-09-30
EP2970263B1 (en) 2018-05-09
CA3183040A1 (en) 2014-10-09
CR20150495A (es) 2015-12-03
CA2903797A1 (en) 2014-10-09
MY192466A (en) 2022-08-22
JP6578037B2 (ja) 2019-09-18
PT2970263T (pt) 2018-10-03
HK1251231A1 (zh) 2019-01-25
UY39848A (es) 2022-09-30
PH12015501960B1 (en) 2016-01-11
RU2015143637A (ru) 2017-04-19
IL240779A0 (en) 2015-10-29
AU2014248742B2 (en) 2018-04-05
IL240779B (en) 2018-04-30
NZ711315A (en) 2020-10-30
CA3090936C (en) 2023-02-07
PE20191685A1 (es) 2019-11-19
UY35394A (es) 2014-09-30
MX2015012000A (es) 2015-12-01
UA118667C2 (uk) 2019-02-25
RU2660424C2 (ru) 2018-07-06
JP2018138571A (ja) 2018-09-06
LT2970263T (lt) 2018-08-27
AU2014248742A1 (en) 2015-09-10
TW201522334A (zh) 2015-06-16
CA3090936A1 (en) 2014-10-09
HUE039046T2 (hu) 2018-12-28
AU2018203977A1 (en) 2018-06-21
EP3569588A1 (en) 2019-11-20
KR102230339B1 (ko) 2021-03-23
DK2970263T3 (en) 2018-08-13
HK1216644A1 (zh) 2016-11-25
SG10201701680YA (en) 2017-04-27
WO2014165044A1 (en) 2014-10-09
MX365343B (es) 2019-05-30
AU2018203977B2 (en) 2019-07-11
EP3954687A1 (en) 2022-02-16
NZ751139A (en) 2020-10-30
IL257109B (en) 2019-01-31
PE20151809A1 (es) 2015-12-25
HRP20181273T1 (hr) 2018-11-16
CY1120576T1 (el) 2019-07-10
EP3293185A1 (en) 2018-03-14
BR122021025062B1 (pt) 2022-04-19
TW201825491A (zh) 2018-07-16
CL2015002548A1 (es) 2016-03-18
BR122021025053B1 (pt) 2022-09-06
CA2903797C (en) 2022-06-21
PL2970263T3 (pl) 2018-10-31
CN107721851B (zh) 2021-06-25
CN111960944A (zh) 2020-11-20
EP4019491A1 (en) 2022-06-29
SI2970263T1 (sl) 2018-09-28
TWI631121B (zh) 2018-08-01
CN105164128B (zh) 2017-12-12
KR20150128994A (ko) 2015-11-18
JP2016514137A (ja) 2016-05-19
CN105164128A (zh) 2015-12-16
SG11201507360XA (en) 2015-10-29
RS57569B1 (sr) 2018-10-31
BR112015021540B1 (pt) 2022-04-19
ES2683378T3 (es) 2018-09-26
PH12018501094A1 (en) 2019-11-25
EP2970263A1 (en) 2016-01-20
JP6357220B2 (ja) 2018-07-11
BR112015021540A2 (pt) 2017-07-18
TWI735759B (zh) 2021-08-11
PH12015501960A1 (en) 2016-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105164128B (zh) 制备细胞凋亡诱导剂的方法
RU2514935C2 (ru) Способ получения стимулятора апоптоза авт-263
JP2021035947A (ja) ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤の合成
RU2703300C2 (ru) Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений
AU2021209727B2 (en) Isoindoline derivative, and pharmaceutical composition and use thereof
BR112020018562A2 (pt) Processo preparativo
TW202300479A (zh) 奧美卡替莫卡必爾之合成
TW200306178A (en) Chemical compounds
KR20170129191A (ko) (4s)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로 피리미딘-5-카보나이트릴의 생성 방법
TWI552985B (zh) N-hydroxymethylamine derivatives and pharmaceuticals containing them
CN109862890A (zh) 纯化cenicriviroc和用于制备cenicriviroc的纯化中间体
CN113861131B (zh) 一种西替利嗪杂质c的制备方法
JP2021075535A (ja) ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法
JP2019196359A (ja) ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法
JP2002088092A (ja) 新規な有機金属錯体及びこれを中間体とした高純度有機金属錯体の合成方法
NZ711315B2 (en) Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant