KR101677599B1 - 신규한 피라진 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 피라진 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이으로, 본 발명의 신규한 피라진 유도체는 천연물에서 많이 존재하는 피라진 모핵에 다양한 치환체를 가지고 있어 의약 및 농약 등의 분야에서 중요한 원료물질 또는 중간체로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 피라진 유도체 제조방법은 로듐(Il) 촉매 존재 하에 2H-아지린 유도체와 N-설포닐 트리아졸 유도체 사이의 [3+3] 고리화 반응을 통해 높은 수율과 간단한 실험과정으로 피라진 유도체를 합성하는 장점을 지닌다.

Description

신규한 피라진 유도체 및 이의 제조방법{Novel pyrazine derivatives and its preparation method}
본 발명은 신규한 피라진 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
피라진 유도체는 질소를 포함하는 대표적인 헤테로 고리화합물이다. 피라진 유도체는 천연물에서 많이 존재하는 구조로써 다양한 생리활성으로 인해 의학관련 분야에서 광범위하게 사용되며 많은 연구가 보고되어 있다(J. Org. Chem. 1991, 56, 2605; J. Org. Chem. 2006, 71, 5897; Org. Lett. 2005, 7, 5529; Org. Lett. 2004, 6, 4627; J. Org. Chem. 2007, 72, 1492; Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 12240; Org. Lett. 2002, 4, 2405).
본 발명에 따른 피라진 유도체의 제조방법은 로듐 촉매 존재 하에 2H-아지린 유도체와 N-설포닐 트리아졸 유도체를 반응시킴으로써 높은 수율로 다양한 치환체가 도입된 피라진 유도체를 제조할 수 있는 장점이 있다.
J. Org. Chem. 1991, 56, 2605 J. Org. Chem. 2006, 71, 5897 Org. Lett. 2005, 7, 5529 Org. Lett. 2004, 6, 4627 J. Org. Chem. 2007, 72, 1492 Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 12240 Org. Lett. 2002, 4, 2405
본 발명의 목적은 신규한 피라진 유도체를 제공하는데 있다.
또한 본 발명은 상기 신규한 피라진 유도체를 제조하는 제조 방법을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 천연물에서 많이 존재하는 피라진 모핵에 다양한 치환체를 가지고 의약 및 농약 등의 분야에서 중요한 원료물질 또는 중간체로 이용될 수 있는 하기 화학식 1로 표시되는 피라진 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015023748914-pat00001
[상기 화학식 1에서,
R1 내지 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 할로(C1-C7)알킬, (C1-C7)알킬카보닐, (C1-C7)알콕시카보닐, (C3-C12)헤테로아릴, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴옥시, (C3-C7)사이클로알케닐 또는 (C6-C12)아릴(C1-C7)알킬이고; 상기 R1 내지 R4의 아릴은 할로겐, 나이트로, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 할로(C1-C7)알킬, (C1-C7)알킬카보닐, (C1-C7)알콕시카보닐 및 (C6-C12)아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.]
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 피라진 유도체의 제조방법으로서, 하기 화학식 2로 표시되는 2H-아지린(2H-azirine) 유도체와 하기 화학식 3으로 표시되는 N-설포닐 트리아졸 유도체를 로듐(Rh) 촉매 존재 하에서 반응시켜 상기 화학식 1의 피라진 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112015023748914-pat00002
[화학식 3]
Figure 112015023748914-pat00003
[상기 화학식 2 및 3에서, R1 내지 R4는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하고, R5는 (C6-C12)아릴, (C1-C7)알킬(C6-C12)아릴, (C1-C7)알콕시(C6-C12)아릴, (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴(C1-C7)알킬 또는 (C1-C7)알콕시(C1-C7)알킬이다.]
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. 또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 피라진 유도체를 제공한다.
[화학식1]
Figure 112015023748914-pat00004
[상기 화학식 1에서, R1 내지 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 할로(C1-C7)알킬, (C1-C7)알킬카보닐, (C1-C7)알콕시카보닐, (C3-C12)헤테로아릴, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴옥시, (C3-C7)사이클로알케닐 또는 (C6-C12)아릴(C1-C7)알킬이고; 상기 R1 내지 R4의 아릴은 할로겐, 나이트로, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 할로(C1-C7)알킬, (C1-C7)알킬카보닐, (C1-C7)알콕시카보닐 및 (C6-C12)아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.]
본 발명에 기재된 「알킬」 및 「알콕시」는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.
본 발명에 기재된 「아릴」은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 상기 아릴기의 구체적인 예로서는 페닐, 나프틸, 비페닐, 인데닐(indenyl), 플루오레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 트라이페닐레닐, 피레닐, 크라이세닐, 나프타세닐과 같은 방향족 그룹을 포함한다.
본 발명에 기재된 「헤테로아릴」은 방향족 고리 골격 원자로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 방향족 고리 골격 원자가 탄소인 아릴 그룹을 의미하는 것으로, 5 내지 6원 단환 헤테로아릴, 및 하나 이상의 벤젠환과 축합된 다환식 헤테로아릴이다. 또한, 본 발명에서의 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로아릴이 단일결합으로 연결된 형태도 포함한다. 구체적인 예로 퓨릴, 싸이오펜일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피리딜 등의 단환 헤테로아릴, 벤조퓨란일, 다이벤조퓨란일, 다이벤조티오페일, 벤조티오펜일, 이소벤조퓨란일, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 카바졸릴 등의 다환식 헤테로아릴 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1에서 R1는 (C1-C7)알콕시카보닐이며; R2는 (C6-C12)아릴이며; R3는 (C1-C7)알킬, (C3-C12)헤테로아릴, (C6-C12)아릴 또는 (C3-C7)사이클로알케닐이며; R4는 수소일 수있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1에서 R1는 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이고, R2는 나이트로페닐, 페닐, 브로모페닐, 클로로페닐, 메톡시카보닐페닐, 에톡시카보닐페닐, 나프틸 또는 바이페닐이며, R3는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로헥세닐, 페닐, 메틸페닐, 에틸페닐, 부틸페닐, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 부톡시페닐, 브로모페닐, 클로로페닐, 트리플루오르메틸페닐, 나프틸, 바이페닐, 피리딜, 싸이오펜일 또는 퓨릴이며; R4는 수소일 수 있다.
보다 구체적으로 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기구조에서 선택될 수 있으나 이에 한정이 있는 것은 아니다.
Figure 112015023748914-pat00005

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피라진 유도체 및 이의 제조방법을 권리범위로 포함하는 바, 본 발명에 따른 피라진 유도체의 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 피라진 유도체의 제조방법은 로듐(Rh) 촉매 하, 하기 화학식 2의 2H-아지린 유도체와 하기 화학식 3의 N-설포닐 트리아졸 유도체를 [3+3] 고리화 반응시켜 하기 화학식 1의 피라진 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015023748914-pat00006
[화학식2]
Figure 112015023748914-pat00007
[화학식3]
Figure 112015023748914-pat00008
[상기 화학식 1 내지 3에서, R1 내지 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 할로(C1-C7)알킬, (C1-C7)알킬카보닐, (C1-C7)알콕시카보닐, (C3-C12)헤테로아릴, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴옥시, (C3-C7)사이클로알케닐 또는 (C6-C12)아릴(C1-C7)알킬이고; 상기 R1 내지 R4의 아릴은 할로겐, 나이트로, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 할로(C1-C7)알킬, (C1-C7)알킬카보닐, (C1-C7)알콕시카보닐 및 (C6-C12)아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
R5는 (C6-C12)아릴, (C1-C7)알킬(C6-C12)아릴, (C1-C7)알콕시(C6-C12)아릴, (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴(C1-C7)알킬 또는 (C1-C7)알콕시(C1-C7)알킬이다.]
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 피라진 유도체의 제조방법은 로듐(Rh) 촉매 존재 하에 간단한 공정과 온화한 조건에서 높은 수율 및 순도의 생성물을 얻을 수 있는 매우 효과적인 방법이다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 로듐(Rh) 촉매는 로듐(II) 아세테이트 다이머 [Rhodium(II) acetate dimer], 비스[로듐(II)(α,α,α′,α′-테트라메틸-1,3-벤젠다이프로피오닉산)] [Bis[rhodium(α,α,α′,α′-tetramethyl-1,3-benzenedipropionic acid)]], 로듐(II) 옥타노에이트 다이머 [Rhodium(II) octanoate, dimer], 로듐(II) 트리메틸아세테이트 다이머 [Rhodium(II) trimethylacetate dimer], 로듐(II) 트리플루오로아세테이트 다이머 [Rhodium(II) trifluoroacetate dimer], 로듐(II) 헵타플루오로부티레이트 다이머 [Rhodium(II) heptafluorobutyrate dimer], 테트라키스[1-[[4-(C11-C13)알킬페닐]설포닐]-(2S)-피롤리딘카복실레이트]다이로듐(II) [Tetrakis[1-[[4-(C11-C13)alkylphenyl]sulfonyl]-(2S)-pyrrolidinecarboxylate]dirhodium(II)], 테트라키스[(S)-(+)-(1-아다만틸)-(N-프탈이미도)아세테이토]다이로듐(II) [Tetrakis[(S)-(+)-(1-adamantyl)-(N-phthalimido)acetato]dirhodium(II)], 로듐(II) 트리페닐아세테이트 다이머 [Rhodium(II) triphenylacetate dimer] 및 로듐(II) 헥사노에이트 다이머 [Rhodium(II) hexanoate dimer]로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 로듐(II) 옥타노에이트 다이머 [Rhodium(II) octanoate, dimer]일 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 로듐 촉매의 양은 상기 화학식 2의 2H-아지린 유도체에 대해 1 내지 20 mol%, 바람직하게는 2 mol%일 수 있다. 상기 로듐 촉매를 상기 범위로 사용하여야 높은 수율로 화학식 1의 피라진 유도체를 제조할 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 수율 및 경제성이 저하될 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 상기 화학식 3의 N-설포닐 트리아졸 유도체의 사용량은 상기 화학식 2의 2H-아지린 유도체에 대해 1.0 내지 3.0 당량 범위로 사용할 수 있으며, 가장 바람직하기로는 1.0 내지 2.0 당량을 사용하는 것이 좋다. 상기 화학식 3의 N-설포닐 트리아졸 유도체를 상기 범위로 사용하여야 높은 수율로 화학식 1의 피라진 유도체를 제조할 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 수율 및 경제성이 저하될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 피라진 유도체의 제조방법에서 상기 반응은 유기 용매 하에서 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 구체적으로는 1,4-다이옥산 (1,4-dioxane), 다이클로로메탄 (DCM), 다이클로로에탄 (DCE), 클로로포름 (CHCl3), 톨루엔 (Toluene), 클로로벤젠 (PhCl), 아세토나이트릴 (MeCN), 나이트로메탄 (nitromethan), 테트라하이드로퓨란 (THF), N,N-다이메틸포름아마이드 (DMF) 및 n-헥산 (n-hexane), 사이클로헥산 (cyclohexane), 에틸 아세테이트 (ethyl acetate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택하여 사용하는 것이 바람직하며, 반응물의 용해성 및 제거의 용이성을 고려하여 에틸 아세테이트를 용매로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1의 피라진 유도체의 제조방법에서 상기 반응은 상온(20℃) 내지 120 ℃에서 수행될 수 있으며, 120 ℃에서 수행하는 것이 더욱 바람직하다. 반응시간은 반응물질, 용매의 종류 및 용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, TLC 등을 통하여 출발물질인 상기 화학식 2의 2H-아지린이 완전히 소모됨을 확인한 후 반응을 완결시킨다. 반응이 완결되면 감압 하에서 용매를 증류시킨 후, 관 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 피라진 유도체는 천연물에서 많이 존재하는 구조인 피라진 모핵에 다양한 치환체를 가지고 있어 의약 및 농약, 등의 분야에서 중요한 원료 물질 또는 중간체로 광범위하게 사용이 가능하다.
또한 본 발명에 따른 피라진 유도체의 제조방법은 로듐 촉매를 이용한 2H-아지린 유도체와 N-설포닐 트리아졸 유도체 사이의 [3+3] 고리화 반응을 통해 높은 수율과 간단한 실험과정으로 다양한 치환기가 도입된 피라진 유도체를 제조할 수 있는 장점을 가진다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것은 아니다.
[실시예 1] 에틸 3-(4-나이트로페닐)-5-페닐피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 3-(4-nitrophenyl)-5-phenylpyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00009
Glove box에서 반응용 v-바이알에 로듐(II) 옥타노에이트 다이머 (3.1 mg, 2 mol%)를 넣고 에틸 3-(4-나이트로페닐)-2H-아지린-2-카복실레이트 (ethyl 3-(4-nitrophenyl)-2H-azirine-2-carboxylate) (46.8 mg, 0.2 mmol), 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 (1-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-4-phenyl-1H-1,2,3-triazole) (94.5 mg, 0.3 mmol), 에틸 아세테이트 (1.0 mL)를 넣은 후 120 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. TLC를 통하여 출발 물질이 완전히 사라짐을 확인한 후 CH2Cl2으로 추출하였고, 셀라이트 여과를 하여 반응을 종결시켰다. 추출한 유기층은 무수황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물인 에틸 3-(4-나이트로페닐)-5-페닐피라진-2-카복실레이트 (48.9 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.16-8.14 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58-7.55 (m, 3H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 2] 에틸 3-(4-나이트로페닐)-5-(m-톨릴)피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 3-(4-nitrophenyl)-5-(m-tolyl)pyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00010
실시예 1의 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-(m-톨릴)-1H-1,2,3-트리아졸 (98.8 mg, 0.3 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 3-(4-나이트로페닐)-5-(m-톨릴)피라진-2-카복실레이트 (53.8 mg, 74%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 3] 에틸 3-(4-나이트로페닐)-5-(p-톨릴)피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 3-(4-nitrophenyl)-5-(p-tolyl)pyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00011
실시예 1의 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-(p-톨릴)-1H-1,2,3-트리아졸 (98.8 mg, 0.3 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 3-(4-나이트로페닐)-5-(p-톨릴)피라진-2-카복실레이트 (51.6 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 4] 에틸 5-(2-메톡시페닐)-3-(4-나이트로페닐)피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 5-(2-methoxyphenyl)-3-(4-nitrophenyl)pyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00012
실시예 1의 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 4-(2-메톡시페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (103.6 mg, 0.3 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-(2-메톡시페닐)-3-(4-나이트로페닐)피라진-2-카복실레이트 (53.2 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50 (ddd, J = 8.3, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 5] 에틸 5-(3-메톡시페닐)-3-(4-나이트로페닐)피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 5-(3-methoxyphenyl)-3-(4-nitrophenyl)pyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00013
실시예 1의 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 4-(3-메톡시페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (103.6 mg, 0.3 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-(3-메톡시페닐)-3-(4-나이트로페닐)피라진-2-카복실레이트 (53.0 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 6] 에틸 5-(3-클로로페닐)-3-(4-나이트로페닐)피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 5-(3-chlorophenyl)-3-(4-nitrophenyl)pyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00014
실시예 1의 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 4-(3-클로로페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (104.9 mg, 0.3 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-(3-클로로페닐)-3-(4-나이트로페닐)피라진-2-카복실레이트 (57.5 mg, 75%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.16-8.15 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 7] 에틸 5-(3-브로모페닐)-3-(4-나이트로페닐)피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 5-(3-bromophenyl)-3-(4-nitrophenyl)pyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00015
실시예 1의 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 4-(3-브로모페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (118.3 mg, 0.3 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-(3-브로모페닐)-3-(4-나이트로페닐)피라진-2-카복실레이트 (69.2 mg, 81%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.30 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 7.9, 1.5, 1.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (ddd, J = 8.0, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 8] 에틸 5-(4-클로로페닐)-3-(4-나이트로페닐)피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 5-(4-chlorophenyl)-3-(4-nitrophenyl)pyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00016
실시예 1의 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 4-(4-클로로페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (104.9 mg, 0.3 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-(4-클로로페닐)-3-(4-나이트로페닐)피라진-2-카복실레이트 (39.1 mg, 51%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 9] 에틸 5-(4-브로모페닐)-3-(4-나이트로페닐)피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 5-(4-bromophenyl)-3-(4-nitrophenyl)pyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00017
실시예 1의 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 4-(4-브로모페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (118.3 mg, 0.3 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-(4-브로모페닐)-3-(4-나이트로페닐)피라진-2-카복실레이트 (45.3 mg, 53%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 10] 에틸 3-(4-나이트로페닐)-5-(4-(트리플루오루메틸)페닐)피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 3-(4-nitrophenyl)-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)pyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00018
실시예 1의 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)패닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (115.0 mg, 0.3 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 3-(4-나이트로페닐)-5-(4-(트리플루오루메틸)페닐)피라진-2-카복실레이트 (56.5 mg, 68%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 11] 에틸 5-(나프탈렌-2-일)-3-(4-나이트로페닐)피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 5-(naphthalen-2-yl)-3-(4-nitrophenyl)pyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00019
실시예 1의 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-(나프탈렌-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸 (109.6 mg, 0.3 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-(나프탈렌-2-일)-3-(4-나이트로페닐)피라진-2-카복실레이트 (39.9 mg, 50%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.93-7.89 (m, 3H), 7.62-7.56 (m, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 12] 에틸 3-(4-나이트로페닐)-5-(싸이오펜-3-일)피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 3-(4-nitrophenyl)-5-(thiophen-3-yl)pyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00020
실시예 1의 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-(싸이오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸 (128.5 mg, 0.4 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 3-(4-나이트로페닐)-5-(싸이오펜-3-일)피라진-2-카복실레이트 (38.4 mg, 54%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.18 (dd, J = 3.0, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 13] 에틸 5-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-3-(나이트로페닐)피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 5-(cyclohex-1-en-1-yl)-3-(4-nitrophenyl)pyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00021
실시예 1의 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 4-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (127.8 mg, 0.4 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-3-(나이트로페닐)피라진-2-카복실레이트 (36.0 mg, 51%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 14] 에틸 5-부틸-3-(4-나이트로페닐)피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 5-butyl-3-(4-nitrophenyl)pyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00022
실시예 1의 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 4-부틸-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (118.1 mg, 0.4 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-부틸-3-(4-나이트로페닐)피라진-2-카복실레이트 (32.9 mg, 50%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
[실시예 15] 에틸 5-(3-클로로페닐)-3-페닐피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 5-(3-chlorophenyl)-3-phenylpyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00023
실시예 1의 에틸 3-(4-나이트로페닐)-2H-아지린-2-카복실레이트 대신에 에틸 3-페닐-2H-아지린-2-카복실레이트 (37.8 mg, 0.2 mmol)를 사용하고, 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 4-(3-클로로페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (104.9 mg, 0.3 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-(3-클로로페닐)-3-페닐피라진-2-카복실레이트 (35.2 mg, 52%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 5H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 16] 에틸 3-(3-브로모페닐)-5-(3-클로로페닐)피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 3-(3-bromophenyl)-5-(3-chlorophenyl)pyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00024
실시예 1의 에틸 3-(4-나이트로페닐)-2H-아지린-2-카복실레이트 대신에 에틸 3-(3-브로모페닐)-2H-아지린-2-카복실레이트 (53.6 mg, 0.2 mmol)를 사용하고, 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 4-(3-클로로페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (104.9 mg, 0.3 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 3-(3-브로모페닐)-5-(3-클로로페닐)피라진-2-카복실레이트 (59.1 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 8.01 (dt, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 17] 에틸 5-(3-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 5-(3-chlorophenyl)-3-(4-chlorophenyl)pyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00025
실시예 1의 에틸 3-(4-나이트로페닐)-2H-아지린-2-카복실레이트 대신에 에틸 3-(4-클로로페닐)-2H-아지린-2-카복실레이트 (44.7 mg, 0.2 mmol)를 사용하고, 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 4-(3-클로로페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (104.9 mg, 0.3 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-(3-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)피라진-2-카복실레이트 (54.5 mg, 73%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 4H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 18] 에틸 3-(4-브로모페닐)-5-(3-클로로페닐)피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 3-(4-bromophenyl)-5-(3-chlorophenyl)pyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00026
실시예 1의 에틸 3-(4-나이트로페닐)-2H-아지린-2-카복실레이트 대신에 에틸 3-(4-브로모페닐)-2H-아지린-2-카복실레이트 (53.6 mg, 0.2 mmol)를 사용하고, 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 4-(3-클로로페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (104.9 mg, 0.3 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 3-(4-브로모페닐)-5-(3-클로로페닐)피라진-2-카복실레이트 (60.1 mg, 72%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 19] 에틸 5-(3-클로로페닐)-3-(4-(메톡시카보닐)페닐)피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 5-(3-chlorophenyl)-3-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)pyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00027
실시예 1의 에틸 3-(4-나이트로페닐)-2H-아지린-2-카복실레이트 대신에 에틸 3-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2H-아지린-2-카복실레이트 (49.5 mg, 0.2 mmol)를 사용하고, 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 4-(3-클로로페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (104.9 mg, 0.3 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-(3-클로로페닐)-3-(4-(메톡시카보닐)페닐)피라진-2-카복실레이트 (55.6 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.16-8.15 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
[실시예 20] 에틸 5-(3-클로로페닐)-3-(나프탈렌-2-일)피라진-2-카복실레이트 (Ethyl 5-(3-chlorophenyl)-3-(naphthalen-2-yl)pyrazine-2-carboxylate)의 제조
Figure 112015023748914-pat00028
실시예 1의 에틸 3-(4-나이트로페닐)-2H-아지린-2-카복실레이트 대신에 에틸 3-(나프탈렌-2-일)-2H-아지린-2-카복실레이트 (47.9 mg, 0.2 mmol)를 사용하고, 1-((4-메톡시페닐)설포닐)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 대신에 4-(3-클로로페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (104.9 mg, 0.3 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-(3-클로로페닐)-3-(나프탈렌-2-일)피라진-2-카복실레이트 (45.1 mg, 58%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 2H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.99-7.91 (m, 3H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H)

Claims (9)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 2로 표시되는 2H-아지린 유도체와 하기 화학식 3로 표시되는 N-설포닐 트리아졸 유도체를 로듐(Rh) 촉매 로듐(II) 옥타노에이트 다이머 하에 반응시켜 하기 화학식 1의 피라진 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 피라진 유도체의 제조방법.
    [화학식1]
    Figure 112016076736718-pat00031

    [화학식 2]
    Figure 112016076736718-pat00032

    [화학식 3]
    Figure 112016076736718-pat00033

    [상기 화학식 1 내지 3에서,
    R1은 에톡시카보닐이고; R2는 (C6-C12)아릴이며; R3는 (C1-C7)알킬, (C3-C12)헤테로아릴, (C6-C12)아릴 또는 (C3-C7)사이클로알케닐이며; R4는 수소이며; 상기 R2 및 R3의 아릴은 할로겐, 나이트로, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 할로(C1-C7)알킬, (C1-C7)알킬카보닐, (C1-C7)알콕시카보닐 및 (C6-C12)아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    R5는 (C1-C7)알콕시(C6-C12)아릴이다.]
  5. 삭제
  6. 제 4항에 있어서,
    상기 로듐 촉매의 양은 상기 화학식 2의 2H-아지린 유도체에 대해 1 내지 20 mol%인 것을 특징으로 하는 피라진 유도체의 제조방법.
  7. 삭제
  8. 제 4항에 있어서,
    상기 화학식 3의 N-설포닐 트리아졸 유도체는 화학식 2의 2H-아지린 유도체에 대하여 1.0 내지 3.0 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 4항에 있어서,
    상기 반응은 1,4-다이옥산 (1,4-dioxane), 다이클로로메탄 (DCM), 다이클로로에탄 (DCE), 클로로포름 (CHCl3), 톨루엔 (Toluene), 클로로벤젠 (PhCl), 아세토나이트릴 (MeCN), 나이트로메탄 (nitromethan), 테트라하이드로퓨란 (THF), N,N-다이메틸포름아마이드 (DMF) 및 n-헥산 (n-hexane), 사이클로헥산 (cyclohexane) 및 에틸 아세테이트 (ethyl acetate)에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 유기용매 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 피라진 유도체의 제조방법.
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New Cleavage of the Azirine Ring by Single Electron Transfer: The Synthesis of 2H-Imidazoles, Pyridazines and Pyrrolines. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1183-1187.*
RhII-Catalyzed [3+2] Cycloaddition of 2H-Azirines with N-Sulfonyl-1,2,3-Triazoles,Chem. Eur. J. 21, 3562 - 3566(2015.01.14).*
Rhodium(II)-catalyzed transannulation of 1-sulfonyl-1,2,3-triazoles with 2H-azirines: a new method to dihydropyrazines, Tetrahedron Letters 56 (2015) 507-510.(온라인 공개: 2014.12.13)
Synthesis of Unsymmetrical Pyrazines Based on α-Diazo Oxime Ethers. Org. Lett. 17, 395-397(2015.01.15).*

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