KR101834224B1 - 이소티아졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

이소티아졸 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR101834224B1
KR101834224B1 KR1020160149343A KR20160149343A KR101834224B1 KR 101834224 B1 KR101834224 B1 KR 101834224B1 KR 1020160149343 A KR1020160149343 A KR 1020160149343A KR 20160149343 A KR20160149343 A KR 20160149343A KR 101834224 B1 KR101834224 B1 KR 101834224B1
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이필호
서보람
김야곱
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강원대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은 이소티아졸 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게 본 발명의 이소티아졸 유도체의 제조방법은 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(Ⅰ)다이머 촉매 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 존재하에 분자간 고리화반응으로 3-치환된 이소티아졸 유도체 또는 분자내 고리화반응으로 3,4-접합된 이소티아졸 유도체를 높은 선택성 및 수율로 얻을 수 있는 매우 효율적인 방법이다.

Description

이소티아졸 유도체의 제조방법 {Production method of isothiazole derivatives}
본 발명은 이소티아졸 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 분자간 반응에 의한 3-치환된 이소티아졸 유도체의 제조방법 및 분자내 반응에 의한 3,4-접합된 이소티아졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
이소티아졸 유도체는 다양한 분야, 예를 들어 천연물, 의약, 기능성 물질의 합성에 매우 중요한 기초화합물이다.
일례로 J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14972에서는 N-술포닐-1,2,3-트리아졸을 α-이미노 카르벤 전구체로 적용하여 5원고리 화합물을 제조하는 방법을 공지하고 있다.
이외에도 최근 이소티아졸 유도체를 포함하는 5원자 고리 화합물을 제조하기 위한 다양한 방법들이 개발되어 공지되었다((a)Horneff, T.; Chuprakov, S.; Chernyak, N.; Gevorgyan, V.; Fokin, V. V. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14972. (b) Miura, T.; Yamauchi, M.; Murakami, M. Chem. Commun. 2009, 1470. (c) Chattopadhyay, B.; Gevorgyan, V. Org. Lett. 2011, 13, 3746. (d) Chuprakov, S.; Kwok, S. W.; Fokin, V. V. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 4652. (e) Schultz, E. E.; Sarpong, R. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 4696.).
그러나 여전히 온화한 조건에서 보다 간단한 공정으로 높은 수율의 이소티아졸을 합성할 수 있는 효율적인 방법에 대한 연구가 요구된다.
한국공개특허공보 제2016-0006007호
J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14972. Chem. Commun. 2009, 1470. Org. Lett. 2011, 13, 3746. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 4652. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 4696.
본 발명은 분자간 반응을 통해 3-치환된 이소티아졸 유도체의 효율적인 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 3,4-접합된 이소티아졸 유도체 및 분자내 반응을 통한 3,4-접합된 이소티아졸 유도체의 효율적인 제조방법을 제공한다.
본 발명은 천연물, 의약, 바이오, 활성물질등의 다양한 분야의 중간체 또는 원료물질로 사용될 수 있는 3-치환된 이소티아졸 유도체의 제조방법을 제공하는 것으로, 본 발명의 3-치환된 이소티아졸 유도체의 제조방법은,
클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(Ⅰ)다이머(Chloro(1,5-cyclooctadiene)rhodium(I) dimer) 촉매 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(1,1'-Ferrocenediyl-bis(diphenylphosphine) 존재하에 하기 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;를 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112016109882403-pat00001
[화학식 2]
Figure 112016109882403-pat00002
[화학식 3]
Figure 112016109882403-pat00003
[화학식 1 내지 3에서,
R1은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴 또는
Figure 112016109882403-pat00004
이며;
R2는 (C1-C10)알콕시카보닐 또는 (C6-C12)아릴이며;
R3은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴카보닐, (C6-C12)헤테로아릴, (C6-C12) 아릴옥시,
Figure 112016109882403-pat00005
또는
Figure 112016109882403-pat00006
이며; R은 수소 또는 (C1-C10)알킬이며; R11 내지 R13은 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시이며;
상기 R1의 알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴과 R3의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴카보닐, 헤테로아릴 및 아릴옥시는 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬카보닐, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴 및 (C3-C12)헤테로아릴에서 선택되는 하나이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.]
본 발명의 3-치환된 이소티아졸 유도체의 제조방법은 특정한 촉매인 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(Ⅰ)다이머(Chloro(1,5-cyclooctadiene)rhodium(I) dimer)와 특정할 리간드인 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(1,1'-Ferrocenediyl-bis(diphenylphosphine)의 조합을 사용하고 상기 화학식 2의 화합물에 상기 화학식 3으로 표시되는 다양한 나이트릴 유도체를 반응시켜 티아졸-4-카르복실레이트 유도체가 아닌 3-치환된 이소티아졸 유도체를 높은 선택성 및 수율로 합성할 수 있는 매우 효과적인 방법이다.
구체적으로 본 발명의 3-치환된 이소티아졸 유도체의 제조방법은 종래에 본 발명과 유사한 반응에서 예상되는 1,3-쌍극자 평형(1,3-dipole equivalent)이 아닌 극성반전 1,3-쌍극자 평형(unpolung 1,3-dipole equivalent)으로 진행되어 선택적으로 3-치환된 이소티아졸 유도체만이 높은 수율로 제조되는 매우 효율적인 방법이다.
또한 본 발명의 3-치환된 이소티아졸 유도체의 제조방법은 간단한 공정 및 수율로 5개이상의 고리화합물을 가지는 올리고머를 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 촉매인 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(Ⅰ)다이머(Chloro(1,5-cyclooctadiene)rhodium(I) dimer, [Rh(COD)Cl]2)는 상기 화학식 2의 화합물인 1,2,3-티아디아졸 화합물, 1몰에 대하여 0.01 내지 0.1몰로 사용될 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.025 내지 0.05몰로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 리간드인 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센은 상기 화학식 2의 화합물, 1몰에 대하여 0.03 내지 0.25몰로 사용될 수 있으며, 바람직하게 0.05 내지 0.12몰로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 3은 상기 화학식 2의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 15몰로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 10몰로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 분자간 고리화 반응은 바람직하게 클로로벤젠, 톨루엔, 다이클로로에탄(DCE), 다이옥산 및 헥산에서 선택되는 하나(단독용매) 또는 둘이상의 혼합용매가 사용될 수 있으며, 보다 바람직하게 수율 등의 반응효율을 높이기위한 측면에서 클로로벤젠용매 하에서 80 내지 150℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 120 내지 140℃에서 40분 내지 1시간동안 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 3-치환된 이소티아졸 유도체의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 1 내지 3에서 바람직하게 R1은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴 또는
Figure 112016109882403-pat00007
이며; R2는 (C1-C10)알콕시카보닐 또는 (C6-C12)아릴이며; R3은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴카보닐, (C6-C12)헤테로아릴,
Figure 112016109882403-pat00008
또는
Figure 112016109882403-pat00009
이며; R은 (C1-C10)알킬이며; R11 내지 R13은 서로 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 (C1-C10)알킬 이며;
상기 R1의 알킬, 알콕시카보닐, 아릴 및 헤테로아릴과 R3의 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴카보닐 및 헤테로아릴은 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬카보닐 및 (C3-C12)헤테로아릴에서 선택되는 하나이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 3-치환된 이소티아졸 유도체의 제조방법에 의해 제조된 3-치환된 이소티아졸 유도체를 제공하는 것으로, 본 발명의 3-치환된 이소티아졸 유도체는 상기 화학식 1로 표시된다.
구체적으로 본 발명의 3-치환된 이소티아졸 유도체는 하기 화합물에서 선택될 수 있으나, 이에 한정이 있는 것은 아니다.
Figure 112016109882403-pat00010
Figure 112016109882403-pat00011
Figure 112016109882403-pat00012
Figure 112016109882403-pat00013
Figure 112016109882403-pat00014
Figure 112016109882403-pat00015
Figure 112016109882403-pat00016
Figure 112016109882403-pat00017
Figure 112016109882403-pat00018
Figure 112016109882403-pat00019
Figure 112016109882403-pat00020
Figure 112016109882403-pat00021
Figure 112016109882403-pat00022
Figure 112016109882403-pat00023
Figure 112016109882403-pat00024
Figure 112016109882403-pat00025
또한 본 발명의 분자내 반응에 의해 3,4-접합된 이소티아졸 유도체의 제조방법을 제공하는 것으로, 본 발명의 3,4-접합된 이소티아졸 유도체의 제조방법은, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(Ⅰ)다이머(Chloro(1,5-cyclooctadiene)rhodium(I) dimer) 촉매 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(1,1'-Ferrocenediyl-bis(diphenylphosphine) 리간드 존재하에 하기 화학식 12의 화합물을 분자내 고리화반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계;를 포함한다.
[화학식 11]
Figure 112016109882403-pat00026
[화학식 12]
Figure 112016109882403-pat00027
[화학식 11 내지 12에서,
X는 O, S 또는 NR21이며; R21은 수소 또는 (C1-C10)알킬이며;
D는 CH2 또는 CO이며;
Ra은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이며;
Ra1 내지 Ra4는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬, (C6-C12)아릴, (C6-C12)헤테로아릴 또는 (C1-C10)알킬(C6-C12)아릴이며; Ra1 와 Ra2가 알킬인 경우 서로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있으며;
A는 단일결합, (C3-C10)시클로알킬렌, (C6-C12)아릴렌 또는 (C3-C12)헤테로아릴이며;
m 및 n은 서로 독립적으로 0 또는 1 내지 5의 정수이며;
상기 Ra의 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 및 A의 시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬카보닐, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴 및 (C3-C12)헤테로아릴에서 선택되는 하나이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.]
본 발명의 3,4-접합된 이소티아졸 유도체의 제조방법은 특정한 촉매인 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(Ⅰ)다이머(Chloro(1,5-cyclooctadiene)rhodium(I) dimer)와 특정한 리간드인 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(1,1'-Ferrocenediyl-bis(diphenylphosphine)와의 조합과 특정한 치환기인 나이트릴을 가지는 1,2,3-티아디아졸 유도체를 분자내 고리화반응으로 5원자 이상의 고리 화합물을 용이하게 제조할 수 있는 매우 효율적인 반응이다.
본 발명의 3,4-접합된 이소티아졸 유도체 제조방법의 일 실시예에 따른 촉매는 상기 화학식 12의 화합물, 1몰에 대하여 0.01 내지 0.1몰로 사용될 수 있으며, 반응효율측면에서 바람직하게는 0.03 내지 0.06몰로 사용될 수 있다.
본 발명의 3,4-접합된 이소티아졸 유도체 제조방법의 일 실시예에 따른 리간드인 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센은 상기 화학식 12의 화합물, 1몰에 대하여 0.03 내지 0.25몰로 사용될 수 있으며, 반응효율측면에서 바람직하게는 0.05 내지 0.15몰로 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 반응은 분자내 고리화 반응으로 바람직하게 클로로벤젠, 톨루엔, 다이클로로에탄(DCE), 다이옥산 및 헥산에서 선택되는 하나(단독용매) 또는 둘이상의 혼합용매가 사용될 수 있으며, 보다 바람직하게 클로로벤젠용매 하에서 60 내지 150℃로 수행될 수 있으며, 바람직하게는 80 내지 130℃에서 40분 내지 1시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 3,4-접합된 이소티아졸 유도체 제조방법은 바람직하게 상기 화학식 11 내지 12에서 X는 O 또는 NR21이며; R21은 수소 또는 (C1-C10)알킬이며;
Ra은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이며;
Ra1 내지 Ra4는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C12)아릴 또는 (C1-C10)알킬(C6-C12)아릴이며; Ra1 와 Ra2가 알킬인 경우 서로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있으며;
A는 단일결합, (C3-C10)시클로알킬렌 또는 (C6-C12)아릴렌이며;
m 및 n은 서로 독립적으로 0 또는 1 내지 5의 정수이며;
상기 Ra의 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴; Ra1 내지 Ra4의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 알킬아릴; 및 A의 시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시에서 선택되는 하나이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 상기 화학식 11로 표시되는 3,4-접합된(3,4-fused) 이소티아졸 유도체를 제공한다.
구체적으로 본 발명의 3,4-접합된 이소티아졸은 하기 화합물에서 선택될 수 있으나, 이에 한정이 있는 것은 아니다.
Figure 112016109882403-pat00028
Figure 112016109882403-pat00029
Figure 112016109882403-pat00030
Figure 112016109882403-pat00031
Figure 112016109882403-pat00032
Figure 112016109882403-pat00033
Figure 112016109882403-pat00034
본 발명의 3,4-접합된 이소티아졸 유도체는 천연물, 의약 및 다양한 기능성 물질의 원료물질 또는 중간체로 다양하게 사용할 수 있다.
본 발명에 기재된 이소티아졸 유도체는 3,4-접합된 이소티아졸 및 3-치환된 이소티아졸를 포함한다.
본 발명에 기재된 「알킬」, 「알콕시」 및 그 외 「알킬」부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함하며, 1 내지 10개의 탄소원자 바람직하게는 1 내지 7, 보다 바람직하게는 1 내지 5의 탄소원자를 갖는다.
또한 본 발명에 기재된 「아릴」은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 인데닐(indenyl), 플루오레닐 등을 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의
Figure 112016109882403-pat00035
도 아릴에 포함된다.
본 발명에 기재된 「헤테로아릴」은 방향족 고리 골격 원자로서 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 방향족 고리 골격 원자가 탄소인 아릴 그룹을 의미하는 것으로, 5 내지 6원 단환 헤테로아릴, 및 하나 이상의 벤젠환과 축합된 다환식 헤테로아릴이며, 부분적으로 포화될 수도 있다. 또한, 본 발명에서의 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로아릴이 단일결합으로 연결된 형태도 포함한다.
본 발명에 기재된 할로알킬은 알킬에 존재하는 하나이상의 수소가 할로겐으로 치환된 것을 의미하다.
본 발명에 기재된 「시클로알킬」은 3 내지 12개 탄소원자를 갖는 비방향족 일환식(monocyclic) 또는 다환식(multicyclic)고리 계를 의미하는 것으로, 일환식 고리는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 다환식 시클로알킬기의 일례는 퍼히드로나프틸, 퍼히드로인데닐 등을 포함하고; 브리지화된 다환식 시클로알킬기는 아다만틸 및 노르보르닐 등을 포함한다.
본 발명의 분자간 고리화반응 및 분자내 고리화반응의 반응시간은 반응물질, 용매의 종류 및 용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, 일례로 TLC등을 통하여 출발물질인 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 상기 화학식 12로 표시되는 화합물이 완전히 소모됨을 확인한 후 반응을 완결시킨다. 반응이 완결되면 감압 하에서 용매를 증류시킨 후, 관 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다.
본 발명의 3-치환된 이소티아졸 유도체의 제조방법은 특정한 로듐 촉매 및 리간드 존재하에 1,2,3-티아디아졸 유도체와 특정한 치환기인 나이트릴을 가진는 유도체를 사용하여 단순한 공정으로 분자간 고리화 반응을 진행시켜 높은 수율 및 선택성으로 3-치환된 이소티아졸 유도체를 제조할 수 있는 매우 효율적인 반응이다.
본 발명의 3,4-접합된 이소티아졸 유도체의 제조방법 또한 특정한 로듐 촉매 및 리간드 존재하에 단순한 공정으로 특정한 치환기인 나이트릴을 가지는 1,2,3-티아디아졸 유도체를 분자내 고리화 반응을 진행시켜 높은 수율 및 선택성으로 3,4-접합된 이소티아졸 유도체를 제조할 수 있는 매우 효율적인 반응이다.
본 발명의 3,4-접합된 이소티아졸 유도체의 제조방법에 따라 제조된 3,4-접합된 이소티아졸 유도체 및 3-치환된 이소티아졸 유도체는 신약, 천연물질등의 원료물질이나 중간체에 다양하게 이용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것은 아니다.
상기 화학식 2의 티아디아졸 유도체는 WO 00/34268에서 언급된 바와 같이 제조하여 준비하였으며, 상기 화학식 3의 나이트릴 유도체는 시약회사에서 구매하여 사용하였다.
[실시예 1] Ethyl 3,5-diphenylisothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00036
Glove box에서 건조된 테스트 튜브에 [Rh(COD)Cl]2 (5.0 mol %), DPPF (12 mol %), 및 1,2,3-티아디아졸 (0.2 mmol)을 넣고, 여기에 나이트릴 (2.0 mmol) 및 건조된 클로로벤젠(1.0 mL)를 첨가하여 130 oC에서 1시간동안 교반시켰다. TLC를 통하여 출발 물질이 완전히 사라짐을 확인한 후 반응을 종결시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후 잔류물을 실리카 관 크로마토그래피(EtOAc:Hx = 1:20)로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
Yield : 99%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.68-7.66 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 6H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 169.8, 167.8, 165.1, 135.4, 130.0, 129.4, 129.0, 128.6, 128.5, 128.4, 127.0, 61.9, 13.8.
[실시예 2] Ethyl 3-(2-fluorophenyl)-5-phenylisothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00037
상기 실시예 2의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다.
Yield : 57%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 4H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 171.2, 163.44, 163.39, 159.8 (d, J CF = 248.2 Hz), 131.2, 131.1 (d, J CF = 8.4 Hz), 129.9 (d, J CF = 8.5 Hz), 129.1, 128.7, 127.4, 124.5 (d, J CF = 3.5 Hz), 124.0 (d, J CF = 14.7 Hz), 115.5 (d, J CF = 21.9 Hz), 61.3, 13.6.
[실시예 3] Ethyl 3-(4-fluorophenyl)-5-phenylisothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00038
상기 실시예 3의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다.
Yield : 99%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.69-7.64 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 170.2, 166.6, 164.9, 163.5 (d, J CF = 249.0 Hz), 131.5 (d, J CF = 3.3 Hz), 130.3 (d, J CF = 8.6 Hz), 130.1, 129.9, 129.0, 128.6, 127.0, 115.5 (d, J CF = 21.9 Hz), 61.8, 13.8.
[실시예 4] Ethyl 3-(3-chlorophenyl)-5-phenylisothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00039
상기 실시예 4의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다.
Yield : 98% 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.69(s, 1H), 7.56-7.46 (m, 6H), 7.43-7.35 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 170.4, 166.1, 164.6, 136.9, 134.4, 130.1, 129.8, 129.7, 129.4, 129.0, 128.6, 127.0, 126.5, 61.9, 13.8.
[실시예 5] Ethyl 3-(4-chlorophenyl)-5-phenylisothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00040
상기 실시예 5의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리하여 0.4 mmol 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다.
Yield : 99%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.62(dt, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.41 (dt, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 170.3, 166.4, 164.8, 135.5, 133.8, 130.1, 129.8, 129.7, 129.0, 128.7, 128.6, 126.9, 61.8, 13.8.
[실시예 6] Ethyl 3-(4-bromophenyl)-5-phenylisothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00041
상기 실시예 6의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리하여 0.4 mmol 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 98%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.60- 7.46 (m, 9H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 170.4, 166.5, 164.8, 134.3, 131.7, 130.1, 130.0, 129.9, 129.0, 128.6, 127.0, 123.9, 61.9, 13.8.
[실시예 7] Ethyl 3-(3-iodophenyl)-5-phenylisothiazole-4-carboxylate 의 제조
Figure 112016109882403-pat00042
상기 실시예 7의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리하여 0.4 mmol 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield :99%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.03 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 170.4, 165.9, 164.6, 138.2, 137.3, 137.2, 130.1, 130.0, 129.8, 129.0, 128.6, 127.6, 127.0, 94.1, 61.9. 13.9.
[실시예 8] Ethyl 3-(4-acetylphenyl)-5-phenylisothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00043
상기 실시예 8의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리하여 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 98%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.04(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54-7.47 (m, 5H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 197.8, 170.5, 166.6, 164.6, 139.6, 137.5, 130.2, 129.8, 129.0, 128.69, 128.66, 128.5, 127.2, 61.9, 26.9, 13.8.
[실시예 9] Ethyl 3-(4-cyanophenyl)-5-phenylisothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00044
상기 실시예 9의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리하여 1.0 mmol 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 95%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.79 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 2H), 7.53-7.46 (m, 5H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 171.3, 165.8, 164.3, 139.6, 132.9, 132.3, 130.3, 129.6, 129.2, 129.0, 128.7, 118.7, 113.0, 62.0, 13.8.
[실시예 10] Ethyl 3-(4-nitrophenyl)-5-phenylisothiazole-4-carboxylate 의 제조
Figure 112016109882403-pat00045
상기 실시예 10의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리하여 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 54%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.53-7.48 (m, 5H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 171.4, 165.4, 164.2, 148.3, 141.3, 130.3, 129.6, 129.0, 128.7, 127.1, 123.7, 62.0, 13.8.
[실시예 11] Ethyl 5-phenyl-3-(o-tolyl)isothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00046
Glove box에서 건조된 테스트 튜브에 [Rh(COD)Cl]2 (2.5 mol %), DPPF (6 mol %), 및 1,2,3-티아디아졸 (0.2 mmol)을 넣고, 여기에 나이트릴 (2.0 mmol) 및 건조된 클로로벤젠(0.5 mL)를 첨가하여 130 oC에서 1시간동안 교반시켰다. 이후 [Rh(COD)Cl]2 (2.5 mol %)와 DPPF (6 mol %)를 건조된 클로로벤젠(0.5 mL)에 녹여 반응혼합물에 첨가하고 다시 130 oC에서 1시간동안 교반시켰다. TLC를 통하여 출발 물질이 완전히 사라짐을 확인한 후 반응을 종결시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후 잔류물을 실리카 관 크로마토그래피(EtOAc:Hx = 1:20)로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
Yield : 50%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.57-7.53 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.34-7.21 (m, 4H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 170.7, 169.4, 163.6, 136.7, 135.9, 130.2, 130.1, 130.0, 129.0, 128.95, 128.92, 128.8, 127.4, 125.5, 61.2, 19.9, 13.5.
[실시예 12] Ethyl 5-phenyl-3-(m-tolyl)isothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00047
상기 실시예 12의 화합물은 상기 실시예 11에서 나이트릴만을 달리하여 사용한 것을 제외하고 실시예 11과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 68%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.55-7.53 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 169.6, 167.9, 165.1, 138.2, 135.3, 130.2, 130.1, 130.0, 129.04, 128.98, 128.6, 128.3, 127.2, 125.4, 61.8, 21.6, 13.8.
[실시예 13] Ethyl 5-phenyl-3-(p-tolyl)isothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00048
상기 실시예 13의 화합물은 상기 실시예 11에서 나이트릴만을 달리하여 사용한 것을 제외하고 실시예 11과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 99%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz), 2.39 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 169.4, 167.6, 165.1, 139.4, 132.4, 130.0, 129.8, 129.1, 128.9, 128.5, 128.1, 128.0, 61.7, 21.4, 13.7.
[실시예 14] Ethyl 3-(4-methoxyphenyl)-5-phenylisothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00049
상기 실시예 14의 화합물은 상기 실시예 11에서 나이트릴만을 달리하여 사용한 것을 제외하고 실시예 11과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 99%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.63 (dt, J = 9.7, 2.5 Hz, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 3H), 6.96 (dt, J = 9.7, 2.5 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 169.4, 167.2, 165.3, 160.6, 130.1, 129.9, 129.7, 128.9, 128.6, 128.0, 126.9, 113.9, 61.8, 55.4, 13.9.
[실시예 15] Ethyl 5-phenyl-3-propylisothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00050
상기 실시예 15의 화합물은 상기 실시예 11에서 나이트릴만을 달리하여 사용한 것을 제외하고 실시예 11과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 87%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.42 (s, 5H), 4.19 (q, 7.1 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.80 (sextet, J = 7.7 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 172.0, 171.5, 163.8, 130.8, 129.6, 128.8, 128.5, 125.9, 61.1, 35.3, 22.0, 14.2, 13.9.
[실시예 16] Ethyl 5-phenyl-3-(3-phenylpropyl)isothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00051
상기 실시예 16의 화합물은 상기 실시예 11에서 나이트릴만을 달리하여 사용한 것을 제외하고 실시예 11과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 73%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.44-7.39 (m, 5H), 7.30-7.15 (m, 5H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 171.71, 171.66, 163.69, 142.2, 130.7, 129.6, 128.9, 128.6, 128.5, 128.4, 125.90, 125.86, 61.1, 53.7, 33.0, 30.2, 13.9.
[실시예 17] Ethyl 3-isopropyl-5-phenylisothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00052
상기 실시예 17의 화합물은 상기 실시예 11에서 나이트릴만을 달리하여 사용한 것을 제외하고 실시예 11과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 56%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.42 (s, 5H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 1.36 (d, 6.8 Hz, 6H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 176.5, 170.8, 164.2, 130.8, 129.6, 128.7, 128.6, 125.8, 61.2, 31.6, 22.0, 13.8.
[실시예 18] Ethyl 5-phenyl-3-(pyridin-2-yl)isothiazole-4-carboxylate)의 제조
Figure 112016109882403-pat00053
상기 실시예 18의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리하여 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 94%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.58(dq, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.30 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 167.6, 165.9, 165.8, 152.4, 148.8, 136.9, 130.1, 129.7, 129.2, 128.4, 128.3, 124.0, 122.3, 61.9, 14.0.
[실시예 19] Ethyl 5-phenyl-3-(thiophen-2-ylmethyl)isothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00054
상기 실시예 19의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리하여 0.4 mmol사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 83%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.44-7.39 (m, 5H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 172.5, 169.2, 163.3, 140.2, 130.5, 129.7, 128.9, 128.5, 126.9, 126.1, 125.4, 124.5, 61.2, 33.5, 13.8.
[실시예 20] Ethyl 3-benzoyl-5-phenylisothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00055
상기 실시예 20의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리하여 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 95%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.11-8.09 (m, 2H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 5H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 188.4, 170.5, 166.6, 162.8, 135.6, 133.9, 130.5, 130.4, 128.84, 128.78, 128.6, 128.4, 61.9, 13.6; IR (film) 3060, 2982, 1730, 1666, 1449, 1386, 1295, 1226, 1193. 1083, 747, 693.
[실시예 21] Diethyl 5-phenylisothiazole-3,4-dicarboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00056
상기 실시예 21의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리하여 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 72%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.54- 7.46 (m, 5H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 169.0, 164.0, 160.7, 157.9, 130.5, 129.7, 129.3, 128.8, 128.4, 62.4, 62.3, 14.3, 14.0.
[실시예 22] Ethyl 3-((methyl(oxo)(m-tolyl)-λ6-sulfanylidene)amino)-5-phenylisothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00057
상기 실시예 22의 화합물은 상기 실시예 11에서 나이트릴만을 달리하여 사용한 것을 제외하고 실시예 11과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 97%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.95 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 7H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 168.9, 163.9, 163.4, 139.9, 139.4, 134.4, 131.1, 129.57, 129.50, 128.6, 128.5, 128.4, 125.3, 120.7, 61.6, 45.0, 21.6, 14.0.
[실시예 23] Ethyl 3-(((3-chlorophenyl)(methyl)(oxo)-λ6-sulfanylidene)amino)-5-phenylisothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00058
상기 실시예 23의 화합물은 상기 실시예 11에서 나이트릴만을 달리하여 1.0 mmol 사용한 것을 제외하고 실시예 11과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 68%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 5H), 4.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 169.3, 163.7, 162.8, 141.5, 135.8, 133.8, 130.9, 129.7, 128.6, 128.4, 126.4, 120.7, 61.1, 44.9, 14.0.
[실시예 24] Ethyl 5-(4-bromophenyl)-3-phenylisothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00059
상기 실시예 24의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리하여 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 89%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.67-7.63 (m, 2H), 7.60 (dt, J = 9.0, 2.1 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 5H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 168.5, 168.0, 164.7, 135.2, 132.2, 130.2, 129.5, 128.9, 128.5, 128.3, 127.3, 124.6, 61.9, 13.8.
[실시예 25] Ethyl 5-(4-bromophenyl)-3-(4-cyanophenyl)isothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00060
상기 실시예 25의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리하여 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 99%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.79-7.73 (m, 4H), 7.64-7.39 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 169.9, 166.0, 164.0, 139.4, 132.3, 132.2, 130.3, 129.2, 128.5, 127.1, 124.9, 118.6, 113.1, 62.1, 13.8.
[실시예 26] Ethyl 3-phenyl-5-(p-tolyl)isothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00061
상기 실시예 26의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리하여 1.0 mmol 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 97%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.67-7.65 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 5H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 169.9, 167.7, 165.2, 140.3, 135.4, 129.7, 129.3, 128.5, 128.4, 128.3, 127.0, 126.8, 61.8, 21.5, 13.8.
[실시예 27] Ethyl 5-(4-methoxyphenyl)-3-phenylisothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00062
상기 실시예 27의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리하여 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 99%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.67-7.64 (m, 2H), 7.50 (dt, J = 9.7, 2.5 Hz, 2H), 7.45-7.41 (m, 3H), 6.98 (dt, J = 9.7, 2.5 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 169.7, 167.8, 165.3, 161.1, 135.5, 130.1, 129.3, 128.5, 128.3, 126.5, 122.3, 114.5, 61.8, 55.6, 13.8.
[실시예 28] Ethyl 3-phenyl-5-(thiophen-2-yl)isothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00063
상기 실시예 28의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리하여 1 mmol 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 98%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.66-7.62 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 5.1, 3.7 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 167.9, 165.0, 161.9, 135.3, 130.0, 129.4, 129.2, 129.1, 128.5, 128.19, 128.17, 126.2, 62.0, 13.8.
[실시예 29] Ethyl 3-(4-bromophenyl)-4-phenylisothiazole-5-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00064
상기 실시예 29의 화합물은 상기 실시예 1에서 나이트릴만을 달리하여 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 83%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.59-7.44 (m, 9H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 170.3, 166.5, 164.8, 134.2, 131.6, 130.1, 130.0, 129.8, 129.0, 128.6, 126.9, 123.8, 61.9, 13.8.
[실시예 30] 3-(4-Bromophenyl)-4,5-diphenylisothiazole의 제조
Figure 112016109882403-pat00065
상기 실시예 30의 화합물은 상기 실시예 11에서 나이트릴만을 달리하여 사용한 것을 제외하고 실시예 11과 동일하게 실시하여 제조하였다
Yield : 91%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.39-7.37 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 10H), 7.08-7.06 (m, 2H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 166.4, 164.6, 134.7, 134.3, 134.0, 131.4, 131.0, 130.7, 130.6, 129.1, 128.92, 128.88, 128.84, 127.9, 123.1.
[실시예 31] Diethyl 3,3'-(1,4-phenylene)bis(5-phenylisothiazole-4-carboxylate)의 제조
Figure 112016109882403-pat00066
Glove box에서 건조된 테스트 튜브에 [Rh(COD)Cl]2 (5 mol %), DPPF (12 mol %), 1,2,3-티아디아졸 (0.2 mmol) 및 실시예 9 화합물인 4-(이소티아졸일)벤조나이트릴 (0.8 mmol)을 넣고, 여기에 건조된 클로로벤젠(1.0 mL)를 첨가하여 130 oC에서 1시간동안 교반시켰다. TLC를 통하여 출발 물질이 완전히 사라짐을 확인한 후 반응을 종결시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후 잔류물을 실리카 관 크로마토그래피(Et2O:Hx = 1:4)로 분리하여 5개고리화합물이 연결된 올리고머를 얻었다.
Yield : 82%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.78 (s, 4H), 7.57-7.53 (m, 4H), 7.49-7.46 (m, 6H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 169.9, 166.8, 165.0, 136.0, 130.1, 129.9, 129.0, 128.6, 128.4, 127.3, 61.9, 13.8.
[실시예 32] Ethyl 5-(4-bromophenyl)-3-(4-(4-(ethoxycarbonyl)-5-phenylisothiazol-3-yl)phenyl)isothiazole-4-carboxylate의 제조
Figure 112016109882403-pat00067
실시예 31에서 출발물질을
Figure 112016109882403-pat00068
과
Figure 112016109882403-pat00069
을 사용한 것을 제외하고는 실시예 31와 동일하게 실시하여 목적 화합물을 얻었다.
Yield : 83%; H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.79-7.74(m, 4H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.45-7.42 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.10-1.05 (m, 6H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 170.0, 168.2, 167.2, 166.8, 165.0, 164.7, 136.2, 135.9, 132.3, 130.2, 130.1, 129.9, 129.0, 128.7, 128.6, 128.40, 128.37, 127.5, 127.3, 124.7, 62.1, 61.9, 13.9, 13.8.
[실시예 33] Diethyl 5,5'-(1,4-phenylene)bis(3-phenylisothiazole-4-carboxylate)의 제조
Figure 112016109882403-pat00070
Glove box에서 건조된 테스트 튜브에 [Rh(COD)Cl]2 (2.5 mol %), DPPF (6 mol %), 1,2,3-티아디아졸 (0.2 mmol) 및 벤조나이트릴 (2.0 mmol)을 넣고, 여기에 건조된 클로로벤젠(0.5 mL)를 첨가하여 130 oC에서 1시간동안 교반시켰다. 이후 [Rh(COD)Cl]2 (2.5 mol %)와 DPPF (6 mol %)를 건조된 클로로벤젠(0.5 mL)에 녹여 반응혼합물에 첨가하고 다시 130 oC에서 1시간동안 교반시켰다. TLC를 통하여 출발 물질이 완전히 사라짐을 확인한 후 반응을 종결시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후 잔류물을 실리카 관 크로마토그래피(EtOAc:Hx = 1:10)로 분리하여 5개고리화합물이 연결된 올리고머를 얻었다.
Yield : 48%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.69-7.65 (m, 8H), 7.47-7.44 (m, 6H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 168.5, 168.0, 164.8, 135.2, 131.5, 129.5, 129.1, 128.5, 128.3, 127.5, 62.0, 13.8
이하의 실시예 34 내지 실시예 36은 실시예 33에서 상기 화학식 3을 달리한 것을 제외하고는 실시예 33과 동일하게 실시하여 목적 화합물을 얻었다.
[실시예 34] Diethyl 5,5'-(1,4-phenylene)bis(3-(4-bromophenyl)isothiazole-4-carboxylate)의 제조
Figure 112016109882403-pat00071
Yield : 61%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.64 (s, 4H), 7.55 (qt, J = 15.4, 2.0 Hz, 8H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 169.0, 166.8, 164.5, 134.1, 131.7, 131.5, 130.0, 129.2, 127.3, 124.0, 62.1, 13.9.
[실시예 35] Diethyl 5,5'-(1,4-phenylene)bis(3-(3-iodophenyl)isothiazole-4-carboxylate)의 제조
Figure 112016109882403-pat00072
Yield : 68%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.03(t, J = 1.7 Hz, 2H), 7.79 (ddd, J = 7.9, 1.1, 1.6 Hz, 2H), 7.65-7.62 (m, 6H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 169.1, 166.3, 164.3, 138.4, 137.4, 137.1, 131.4, 130.1, 129.2, 127.6, 127.4, 94.1, 62.1, 13.9. [실시예 36] Diethyl 5,5'-(1,4-phenylene)bis(3-(p-tolyl)isothiazole-4-carboxylate)의 제조
Figure 112016109882403-pat00073
Yield : 40%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.64 (s, 4H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.41 (s, 6H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 168.2, 168.0, 165.0, 139.6, 132.4, 131.5, 129.2, 129.1, 128.2, 127.4, 62.0, 21.5, 13.8.
이하 본 발명의 3,4-접합된 이소티아졸 제조방법을 구체적인 실시예를 들어 설명한다.
[실시예 37]
Figure 112016109882403-pat00074
Glove box에서 건조된 테스트 튜브에 [Rh(COD)Cl]2 (5.0 mol %), DPPF (12 mol %), 분자 내 나이트릴 작용기가 존재하는 1,2,3-티아디아졸 (0.2 mmol)을 넣고, 여기에 건조된 클로로벤젠(1.0 mL)를 첨가하여 130 oC에서 1시간동안 교반시켰다. TLC를 통하여 출발 물질이 완전히 사라짐을 확인한 후 반응을 종결시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후 잔류물을 실리카 관 크로마토그래피(EtOAc:Hx = 1:7)로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
Yield : 92%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.71-7.69 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 3H), 4.60-4.57 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) 176.6, 168.3, 161.0, 131.0, 129.3, 128.9, 128.7, 119.4, 67.0, 29.3.
이하의 실시예들은 실시예 37에서 사용된 1의 화합물 대신 치환기 등이 상이한 출발물질을 사용한 것을 제외하고는 실시예 37과 동일하게 실시하여 목적 화합물을 얻었다.
[실시예 38]
Figure 112016109882403-pat00075
Yield : 96%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.63-7.60 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 176.9, 168.3, 161.2, 141.5, 129.6, 129.2, 125.9, 119.1, 67.0, 29.4, 21.6.
[실시예 39]
Figure 112016109882403-pat00076
Yield : 96%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.71 (td, J = 2.2, 9.7 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 1.6, 7.0Hz, 2H), 4.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) 176.6, 168.4, 162.0, 161.4, 131.0, 121.1, 118.5, 114.4, 67.0, 55.6, 29.4.
[실시예 40]
Figure 112016109882403-pat00077
Yield : 90%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.63-7.58 (m, 4H), 4.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 175.1, 168.4, 161.0, 132.2, 130.8, 127.6, 125.7, 119.6, 67.1, 29.3.
[실시예 41]
Figure 112016109882403-pat00078
Yield : 92%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.34 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 173.1, 168.6, 160.7, 149.1, 134.8, 130.5, 124.0, 120.7, 67.3, 29.2.
[실시예 42]
Figure 112016109882403-pat00079
Yield : 80%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.94 (dd, J = 3.8, 1.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.1, 3.8 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 168.4, 168.3, 161.4, 131.7, 131.4, 129.5, 128.3, 117.7, 66.9, 29.3.
[실시예 43]
Figure 112016109882403-pat00080
Yield : 90%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.47 (dd, J = 1.3, 3.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.3, 5.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 3.0, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 169.9, 168.5, 161.5, 129.4, 128.7, 128.0, 126.8, 118.5, 66.9, 29.3.
[실시예 44]
Figure 112016109882403-pat00081
Yield : 91%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 167.8, 163.0, 161.5, 145.4, 145.3, 117.0, 116.2, 113.5, 67.0, 29.0.
[실시예 45]
Figure 112016109882403-pat00082
Yield : 91%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.26-7.22 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 176.4, 168.3, 161.2, 150.2, 148.2, 124.1, 122.4, 118.9, 109.7, 108.7, 101.9, 67.0, 29.4.
[실시예 46]
Figure 112016109882403-pat00083
Yield : 95%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 4.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 174.5, 167.4, 162.0, 121.5, 67.5, 29.0, 13.4.
[실시예 47]
Figure 112016109882403-pat00084
Yield : 91%, ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 4.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.72 (tt, J = 3.4, 17.4 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.55-1.23 (m, 5H), 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 187.4, 167.3, 161.7, 119.6, 67.1, 38.6, 34.7, 28.9, 26.3, 25.8.
[실시예 48]
Figure 112016109882403-pat00085
Yield : 96%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.73-7.68 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 4.62-4.56 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 16.5, 3.2 Hz, 1H), 2.98(dd, J = 16.5, 11.4 Hz, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.51-1.34 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 176.0, 168.6, 161.0, 130.9, 129.3, 128.8, 128.7, 119.3, 78.9, 34.52, 34.46, 27.2, 22.5, 14.0.
[실시예 49]
Figure 112016109882403-pat00086
Yield : 99%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.76-7.73 (m, 2H), 7.53-7.37 (m, 8H), 5.65 (dd, J = 11.2, 3.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 3.9, 16.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 16.6, 11.2 Hz, 1H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 176.5, 168.2, 160.6, 137.8, 131.0, 129.4, 129.06, 128.98, 128.94, 128.7, 126.3, 119.4, 79.9, 36.6.
[실시예 50]
Figure 112016109882403-pat00087
Yield : 99%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.75-7.73 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.62 (dd, J = 10.6, 4.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 16.7, 4.4 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 16.8, 10.8, 1H), 2.38 (s, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 176.4, 168.4, 160.8, 139.0, 134.8, 131.0, 129.6, 129.4, 128.9, 128.7, 126.3, 119.5, 80.0, 36.5, 21.4.
[실시예 51]
Figure 112016109882403-pat00088
Yield : 98%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.72-7.69 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H), 4.19 (td, J = 17.1, 4.3 Hz, 1H), 2.86 (td, J = 17.0, 4.1 Hz, 1H), 2.73- 2.69 (m, 1H), 2.31-2.27 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.72 (qd, J = 20.3, 4.0, 1H), 1.53-1.38(m, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 176.2, 171.8, 161.0, 130.9, 129.3, 128.9, 128.8, 119.6, 81.8, 44.0, 31.4, 26.3, 24.7, 24.3.
[실시예 52]
Figure 112016109882403-pat00089
Yield : 90%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 4H), 7.40-7.36 (m, 2H), 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 178.3, 162.8, 156.7, 152.7, 132.2, 131.2, 129.6, 129.0, 128.4, 125.0, 124.4, 117.5, 117.3, 117.1.
[실시예 53]
Figure 112016109882403-pat00090
Yield : 99%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.10 (dd, J = 1.4, 0.5 Hz, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.36 (ddd, J = 8.4, 2.2, 0.5 Hz), 7.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.47(s, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 178.3, 163.0, 156.9, 150.9, 134.8, 133.1, 131.2, 129.6, 129.0, 128.5, 117.2, 117.1, 21.0.
[실시예 54]
Figure 112016109882403-pat00091
Yield : 74%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 3H), 7.62-7.50 (m, 5H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 177.2, 163.9, 156.8, 152.8, 133.5, 131.11, 131.06, 129.8, 129.7, 129.1, 129.0, 128.8, 128.5, 126.9, 126.2, 118.1, 117.4, 111.0
[실시예 55]
Figure 112016109882403-pat00092
Yield : 91%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.12-8.10 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 3H), 5.46 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.72 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 182.7, 171.8, 161.9, 132.0, 130.0, 128.6, 128.4, 122.5, 76.1, 19.3.
[실시예 56]
Figure 112016109882403-pat00093
Yield : 92%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.13-8.11 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H), 1.74 (s, 6H), 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 185.5, 171.8, 161.4, 131.9, 129.6, 128.6, 128.4, 122.0, 83.9, 26.1.
[실시예 57]
Figure 112016109882403-pat00094
Yield : 93%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.13-8.11 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H), 2.05-1.79 (m, 8H), 1.67-1.55 (m, 2H), 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 185.4, 171.3, 161.7, 131.8, 129.6, 128.7, 128.4, 122.4, 85.8, 35.2, 24.7, 22.1.
[실시예 58]
Figure 112016109882403-pat00095
Yield : 70%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.54-7.52 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.37-7.20 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 177.5, 168.8, 160.0, 151.0, 130.7, 129.6, 129.5, 129.0, 128.9, 126.6, 121.8, 121.6, 36.6.
[실시예 59]
Figure 112016109882403-pat00096
Yield : 66%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 6H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 169.1, 165.8, 164.9, 148.1, 132.3, 131.8, 130.3, 129.4, 129.2, 129.0, 128.1, 127.6, 126.2, 126.1, 125.6, 123.5, 119.1, 32.5, 21.3
[실시예 60]
Figure 112016109882403-pat00097
Yield : 94%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.69-7.67 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 3H), 3.66 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 172.2, 168.3, 161.7, 130.0, 129.6, 128.4, 123.5, 77.4, 48.3, 34.5, 29.0.

Claims (13)

  1. 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(Ⅰ)다이머 촉매 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 존재하에 하기 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 3-치환된 이소티아졸 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112016109882403-pat00098

    [화학식 2]
    Figure 112016109882403-pat00099

    [화학식 3]
    Figure 112016109882403-pat00100

    [화학식 1 내지 3에서,
    R1은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴 또는
    Figure 112016109882403-pat00101
    이며;
    R2는 (C1-C10)알콕시카보닐 또는 (C6-C12)아릴이며;
    R3은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴카보닐, (C6-C12)헤테로아릴, (C6-C12) 아릴옥시,
    Figure 112016109882403-pat00102
    또는
    Figure 112016109882403-pat00103
    이며; R은 수소 또는 (C1-C10)알킬이며; R11 내지 R13은 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시이며;
    상기 R1의 알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴과 R3의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴카보닐, 헤테로아릴 및 아릴옥시는 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬카보닐, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴 및 (C3-C12)헤테로아릴에서 선택되는 하나이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.]
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 촉매는 상기 화학식 2의 화합물, 1몰에 대하여 0.01 내지 0.1몰로 사용되는 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센은 상기 화학식 2의 화합물, 1몰에 대하여 0.03 내지 0.25몰로 사용되는 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서
    상기 화학식 3은 상기 화학식 2의 화합물, 1몰에 대하여 1 내지 15몰로 사용되는 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 반응은 클로로벤젠, 톨루엔, 다이클로로에탄(DCE), 다이옥산 및 헥산에서 선택되는 하나 또는 둘이상의 용매 존재하에 80내지 150℃에서 수행되는 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1 내지 3에서 R1은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴 또는
    Figure 112017093728641-pat00104
    이며;
    R2는 (C1-C10)알콕시카보닐 또는 (C6-C12)아릴이며;
    R3은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴카보닐, (C6-C12)헤테로아릴,
    Figure 112017093728641-pat00105
    또는
    Figure 112017093728641-pat00106
    이며; R은 (C1-C10)알킬이며; R11 내지 R13은 서로 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 (C1-C10)알킬 이며;
    상기 R1의 알킬, 알콕시카보닐, 아릴 및 헤테로아릴과 R3의 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴카보닐 및 헤테로아릴은 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬카보닐 및 (C3-C12)헤테로아릴에서 선택되는 하나이상의 치환기로 더 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 삭제
  8. 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(Ⅰ)다이머 촉매 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 존재하에 하기 화학식 12의 화합물을 분자내 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 하기 화학식 11로 표시되는 3,4-접합된 이소티아졸 유도체의 제조방법.
    [화학식 11]
    Figure 112016109882403-pat00111

    [화학식 12]
    Figure 112016109882403-pat00112

    [화학식 11 내지 12에서,
    X는 O, S 또는 NR21이며; R21은 수소 또는 (C1-C10)알킬이며;
    D는 CH2 또는 CO이며;
    Ra은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이며;
    Ra1 내지 Ra4는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬, (C6-C12)아릴, (C6-C12)헤테로아릴 또는 (C1-C10)알킬(C6-C12)아릴이며; Ra1 와 Ra2가 알킬인 경우 서로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있으며;
    A는 단일결합, (C3-C10)시클로알킬렌, (C6-C12)아릴렌 또는 (C3-C12)헤테로아릴이며;
    m 및 n은 서로 독립적으로 0 또는 1 내지 5의 정수이며;
    상기 Ra의 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 및 A의 시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬카보닐, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴 및 (C3-C12)헤테로아릴에서 선택되는 하나이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.]
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 촉매는 상기 화학식 12의 화합물, 1몰에 대하여 0.01 내지 0.1몰로 사용되는 제조방법.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센은 상기 화학식 12의 화합물, 1몰에 대하여 0.03 내지 0.25몰로 사용되는 제조방법.
  11. 제 8항에 있어서,
    상기 반응은 클로로벤젠, 톨루엔, 다이클로로에탄(DCE), 다이옥산 및 헥산에서 선택되는 하나 또는 둘이상의 용매 존재하에 60 내지 150℃에서 수행되는 제조방법.
  12. 제 8항에 있어서,
    상기 화학식 11 및 12에서 X는 O 또는 NR21이며; R21은 수소 또는 (C1-C10)알킬이며;
    Ra은 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이며;
    Ra1 내지 Ra4는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C12)아릴 또는 (C1-C10)알킬(C6-C12)아릴이며; Ra1 와 Ra2가 알킬인 경우 서로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있으며;
    A는 단일결합, (C3-C10)시클로알킬렌 또는 (C6-C12)아릴렌이며;
    m 및 n은 서로 독립적으로 0 또는 1 내지 4의 정수이며;
    상기 Ra의 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴; Ra1 내지 Ra4의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 알킬아릴; 및 A의 시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시에서 선택되는 하나이상의 치환기로 더 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 삭제
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