ES2610145T3 - Procedimientos de síntesis de inhibidores del factor Xa - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula II, o una sal del mismo: **Fórmula** que comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula II-A: **Fórmula** con un compuesto de Fórmula II-B: **Fórmula** en condiciones de reacción, formando el compuesto de Fórmula II o la sal del mismo; donde R1 y R2 son independientemente alquilo C1-6; R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo y metoxi; y R5 se selecciona de entre el grupo consistente en fluoro, cloro, bromo y metoxi.
Description
DESCRIPCION
Procedimientos de sfntesis de inhibidores del factor Xa 5 Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
Esta invencion esta dirigida a procedimientos para sintetizar inhibidores del factor Xa, asf como a la sfntesis de 10 intermedios y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Se describen tambien en la presente memoria composiciones que comprenden base libre de betrixaban o sal maleato de betrixaban sustancialmente pura.
Estado de la tecnica
15 El factor Xa, una serinproteasa, desempena un papel importante en la ruta de coagulacion sangufnea. La inhibicion directa del factor Xa se ha considerado que es una estrategia anticoagulante eficiente en el tratamiento de enfermedades tromboticas.
La patente de EE.UU. n° 6.376.515 B2 divulga un clase de compuestos basados en benzamida como inhibidores 20 especfficos de factor Xa. En particular, la patente de EE.UU. n° 6.376.515 B2 describe un compuesto identificado como el Ejemplo 206, que se divulga tambien en la patente de EE.UU. n° 6.835.739 B2 como Ejemplo 206 y se identifica en la presente memoria como betrixaban, que tiene la formula qufmica de Formula I:
25
A la vista de la relevancia de los compuestos de benzamida en el tratamiento de enfermedades tromboticas, existe la necesidad de un procedimiento eficiente de elaboracion de los compuestos y sus intermedios.
Resumen de la invencion
30
Esta invencion esta dirigida a procedimientos de preparacion y recuperacion de un compuesto de Formula II, por ejemplo base libre de betrixaban o una sal del mismo. Los procedimientos incluyen tambien la preparacion de compuestos intermedios de Formula II y la recuperacion de los mismos.
35 En un aspecto, esta invencion esta dirigida a un procedimiento de preparacion de un compuesto de Formula II o una sal del mismo
5
que comprende
poner en contacto un compuesto de Formula II-A:
con un compuesto de Formula II-B:
10
en condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula II o la sal del mismo; donde
R1 y R2 son independientemente alquilo Ci_6;
15 R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrogeno, fluoro, cloro, bromo y metoxi; y
R5 se selecciona de entre el grupo consistente en fluoro, cloro, bromo y metoxi.
En una realizacion, la invencion proporciona un procedimiento de preparacion de betrixaban o una sal del mismo que 20 comprende:
poner en contacto un compuesto de Formula A:
25 con un compuesto de Formula B:
en condiciones de reaccion, formando betrixaban o la sal del mismo.
5 En algunas realizaciones, el procedimiento comprende ademas recuperar la base de libre de betrixaban anadiendo base.
En otra realizacion, esta invencion proporciona un procedimiento de preparacion de betrixaban o una sal del mismo:
10
que comprende:
a) poner en contacto un compuesto de Formula D:
15
con un compuesto de Formula E:
Cl E
20
en condiciones de reaccion que comprenden opcionalmente acetonitrilo como disolvente, formando un compuesto de Formula C:
b) exponer el compuesto de Formula C a condiciones de reaccion, formando un compuesto de Formula
B:
5
c)
poner en contacto el compuesto de Formula B con un compuesto de Formula A:
10 en condiciones de reaccion, formando betrixaban o la sal del mismo.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende ademas poner en contacto el compuesto de Formula II o la sal del mismo con un acido, dando una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de Formula II. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende ademas recuperar la sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de 15 Formula II. En una realizacion, la sal farmaceuticamente aceptable de betrixaban es una sal maleato. En otra realizacion, el procedimiento comprende poner en contacto betrixaban o una sal del mismo con al menos un equivalente molar de acido maleico en una mezcla de disolventes de alcanol C1-4 y agua a una temperatura de entre 10 y 40 °C en condiciones de reaccion, formando la sal maleato de betrixaban.
20 En otra realizacion, esta invencion proporciona un procedimiento de preparacion de betrixaban o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo a gran escala, tal como a escala de gramo o kilogramo.
Se describe tambien en la presente memoria base libre de betrixaban o sal maleato de betrixaban sustancialmente pura. En algunas realizaciones, la divulgacion esta dirigida a composiciones que comprenden base libre de 25 betrixaban o sal maleato de betrixaban sustancialmente pura. En una realizacion divulgada, la composicion comprende al menos un 99,3 % de base libre de betrixaban. En todavfa otra realizacion divulgada, la composicion comprende al menos un 99,7 % de sal maleato de betrixaban. Se describe tambien una composicion que comprende base libre o sal maleato de betrixaban que esta sustancialmente exenta de compuesto L y/o Compuesto M:
Se describe tambien en la presente memoria una composicion que comprende al menos un 99,3 % de base libre de
betrixaban, siendo obtenible dicha composicion
(1) poniendo en contacto un compuesto de Formula A
con un compuesto de Formula B 5
en condiciones de reaccion, formando la base libre de betrixaban;
10 (2) recuperar la base libre de betrixaban obtenida en (1) con una pureza mayor o igual a un 99,3 %.
Se describe tambien en la presente memoria una composicion que comprende al menos un 99,7 % de sal maleato de betrixaban, siendo obtenible dicha composicion
15 (1) poniendo en contacto un compuesto de Formula A
con un compuesto de Formula B
20
en condiciones de reaccion, formando betrixaban o una sal del mismo;
25 (2) poniendo en contacto betrixaban o la sal del mismo obtenido en (1) con acido maleico en condiciones
formadoras de sal, formando sal maleato de betrixaban, y
(3) recuperar la sal maleato de betrixaban obtenida en (2) con una pureza mayor o igual a un 99,7 %.
Se contempla que la pureza sea consistente incluso cuando se efectuen los procedimientos anteriores a mayores
escalas.
Breve descripcion de los dibujos
5 La Figura 1 proporciona un cromatograma de cromatograffa liquida de alta resolucion (HPLC) de sal maleato de betrixaban obtenida mediante el procedimiento descrito en el Esquema 1.
La Figura 2 proporciona un cromatograma de cromatograffa liquida de alta resolucion (HPLC) de sal maleato de betrixaban obtenida mediante el procedimiento de esta invencion.
La Figura 3 proporciona un espectro infrarrojo (IR) de sal maleato de betrixaban obtenida mediante el procedimiento 10 de esta invencion.
La Figura 4 proporciona una calorimetrfa de barrido diferencial (DSC) de sal maleato de betrixaban obtenida mediante el procedimiento de esta invencion.
La Figura 5 proporciona una superposicion de los patrones de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) de sal maleato de betrixaban obtenida mediante el procedimiento de esta invencion y del patron de referencia obtenido mediante el 15 procedimiento descrito en el Esquema 1.
Descripcion detallada de la invencion
Como se discute en la patente de EE.UU. n° 6.376.515 que es una continuacion en parte de la patente de EE.UU. n° 20 6.844.367 (la patente 367), una clase de compuestos de benzamida, incluyendo betrixaban, son potentes inhibidores de Xa. La presente invencion implica una sfntesis novedosa de compuestos de Formula II, por ejemplo betrixaban. La presente invencion implica tambien la conversion del compuesto de Formula II en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo una sal maleato de betrixaban. La sal maleato de betrixaban tiene una excelente cristalinidad, estabilidad termica e hidrolftica y pureza. La presente invencion implica la sfntesis de un compuesto de 25 Formula II o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo a escala de gramo asf como de kilogramo.
I. Definiciones
Como se usan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, las formas singulares “un”, “una” y “el/la” incluyen las 30 referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa.
Como se usa en la presente memoria, el termino “comprende” pretende significar que las composiciones y procedimientos incluyen los elementos enumerados, pero no excluyen otros. “Consiste esencialmente en”, cuando se usa para definir composiciones y procedimientos, significara excluir otros elementos de cualquier significacion 35 esencial para la combinacion. Por ejemplo, una composicion que consiste esencialmente en los elementos definidos en la presente memoria no excluirfa elementos que no alteren materialmente las caracterfsticas novedosas de la invencion reivindicada. “Consiste en” significara excluir mas de una cantidad traza de otros ingredientes y etapas de procedimiento sustanciales enumeradas. Las realizaciones definidas por cada uno de estos terminos de transicion estan dentro del alcance de esta invencion.
40
Como se usa en la presente memoria, "betrixaban" hace referencia al compuesto qufmico que tiene la formula qufmica de Formula I:
En algunas realizaciones, se hace referencia a betrixaban como la “base libre”, lo que significa que el compuesto es capaz de aceptar uno o mas protones o donar uno o mas pares de electrones. En otras palabras, los grupos amino estan desprotonados.
Como se usa en la presente memoria, el termino “alcanol C1-4” hace referenda a compuestos hidrocarburos alifaticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 4 atomos de carbono y que tienen uno de los atomos de hidrogeno sustituidos por un grupo hidroxi (OH). Los ejemplos de alcanol C1-4 incluyen metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol y ferc-butanol.
5
Como se usa en la presente memoria, el termino “alquilo Ci-a” hace referencia a grupos hidrocarburos alifaticos saturados monovalentes que tienen de 1 a a atomos de carbono. Este termino incluyen, a modo de ejemplo, grupos hidrocarburos lineales y ramificados tales como metilo (CH3-), etilo (CH3CH2-), n-propilo (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CHa)2CH-), n-butilo (CH3CH2CH2CH2-), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), sec-butilo ((CH3)(CH3CH2)CH-), ferc-butilo 10 ((CH3)C-) y n-pentilo (CH3CH2CH2CH2CH2-).
Como se usa en la presente memoria, el termino “disolvente” hace referencia a un lfquido que disuelve un soluto solido, lfquido o gaseoso formando una solucion. Los disolventes comunes son bien conocidos en la materia e incluyen, pero sin limitacion, agua; hidrocarburos alifaticos saturados tales como pentano, hexano, heptanos y otros 15 derivados ligeros del petroleo; hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, etc.; alcoholes alifaticos tales como metanol, etanol, propanol, etc.; eteres tales como dietileter, dipropileter, dibutileter, tetrahidrofurano, dioxano, etc.; cetonas tales como acetona, etilmetilcetona, etc.; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, etc.; disolventes que contienen nitrogeno tales como dimetilacetamida, formamida, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, 20 piridina, N-metilpirrolidona, quinolina, nitrobenceno, etc.; disolventes que contienen azufre tales como disulfuro de carbono, dimetilsulfoxido, sulfolano, etc.; disolventes que contienen fosforo tales como triamida hexametilfosforica, etc. El termino disolvente incluye una combinacion de dos o mas disolventes a menos que se indique claramente otra cosa. La eleccion particular del disolvente adecuado dependera de muchos factores, incluyendo la naturaleza del disolvente y del soluto para disolver y del uso pretendido, por ejemplo, de cuales reacciones qufmicas ocurriran 25 en la solucion, y es generalmente conocido en la materia.
Como se usa en la presente memoria, el termino “poner en contacto” hace referencia a poner dos o mas moleculas qufmicas en estrecha proximidad de modo que pueda ocurrir una reaccion entre las dos o mas moleculas qufmicas. Por ejemplo, poner en contacto puede comprender mezclar y opcionalmente mezclar continuamente los productos 30 qufmicos. La puesta en contacto puede realizarse disolviendo o suspendiendo total o parcialmente dos o mas productos qufmicos en uno o mas disolventes, mezclando un producto qufmico en un disolvente con otro producto qufmico en fase solida y/o gaseosa o enlazado sobre un soporte solido, tal como una resina, o mezclando dos o mas productos qufmicos en fase gaseosa o solida y/o sobre un soporte solido, lo que es generalmente conocido por los especialistas en la materia.
35
Como se usa en la presente memoria, el termino “condiciones de reaccion” hace referencia a los detalles bajo los que procede una reaccion qufmica. Los ejemplos de condiciones de reaccion incluyen, pero sin limitacion, uno o mas de los siguientes: temperatura de reaccion, disolvente, pH, presion, tiempo de reaccion, relacion molar de reactantes, la presencia de una base o acido o catalizador, etc. Las condiciones de reaccion pueden nombrarse 40 segun la reaccion qufmica particular en que se empleen las condiciones, tales como condiciones de acoplamiento, condiciones de hidrogenacion, condiciones de acilacion, condiciones de reduccion, condiciones formadoras de sal, etc. Las condiciones de reaccion para reacciones conocidas son generalmente conocidas por los especialistas en la materia.
45 El termino “acido” pretende hacer referencia a especies qufmicas que pueden donar un proton o aceptar un par de electrones de otra especie. Los ejemplos de acidos incluyen acidos organicos tales como acidos carboxflicos (p.ej., acido maleico, acido lactico, acido acetico, acido formico, acido cftrico, acido oxalico, acido urico, etc.) y acidos sulfonicos (p.ej., acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico); acidos minerales (p.ej., acido clorhfdrico, acido nftrico, acido fosforico, acido sulfurico, acido borico, acido fluorhfdrico, acido bromhfdrico) y acidos de Lewis. El 50 termino “acido de Lewis” usado en la presente memoria hace referencia a una especie deficiente en electrones que es capaz de aceptar un par de electrones. Son ejemplos de acidos de Lewis que pueden usarse en la presente invencion cationes de metales y sus complejos, donde dichos metales incluyen magnesio, calcio, aluminio, cinc, titanio, cromo, cobre, boro, estano, mercurio, hierro, manganeso, cadmio, galio y bario. El complejo metalico puede incluir uno o mas iones incluyendo, pero sin limitacion, hidroxidos, alquilos, alcoxidos, haluros y ligandos de acido 55 organico tales como acetatos.
Como se usa en la presente memoria, el termino “base” hace referencia en general a compuestos qufmicos que pueden aceptar iones de hidrogeno. El termino “base inorganica” hace referencia a un compuesto inorganico que puede actuar como una base. Los ejemplos de base inorganica incluyen, pero sin limitacion, carbonato de sodio,
hidroxido de potasio (KOH), hidroxido de bario (Ba(OH)2), hidroxido de cesio (CsOH), hidroxido de sodio (NaOH), hidroxido de estroncio (Sr(OH)2), hidroxido de calcio (Ca(OH)2), hidroxido de litio (LiOH), hidroxido de rubidio (RbOH) e hidroxido de magnesio (Mg(OH)2). El termino “base organica” hace referencia a un compuesto organico que puede actuar como una base. Los ejemplos de base inorganica incluyen, pero sin limitacion, trietilamina, N- 5 metilmorfolina, diisopropiletilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
Como se usa en la presente memoria, el termino “condiciones de formacion de sal” o “condiciones formadoras de sal” hace referencia en general a las condiciones usadas para formar una sal entre, por ejemplo, un compuesto que tiene un grupo basico, tal como betrixaban, con un acido organico o inorganico. Las condiciones formadoras de sal 10 pueden incluir mezclar la molecula que tiene el grupo basico y el acido en un disolvente o mezcla de disolventes durante un periodo de tiempo bajo cierta temperatura, lo que serfa en general conocido por un especialista en la materia. Como alternativa, el compuesto puede pasarse por una resina de intercambio ionico para formar la sal deseada o puede convertirse una forma salina del producto en otra usando el mismo proceso general. La primera sal puede convertirse entonces en una segunda sal tal como una sal maleato. Las condiciones formadoras de sal 15 pueden ser tambien condiciones donde el acido es un subproducto de una reaccion formadora del compuesto cuya sal se forma.
Como se usa en la presente memoria, el termino “condiciones de acoplamiento” hace referencia en general a las condiciones usadas en reacciones de acoplamiento donde se conectan dos entidades qufmicas para formar una 20 entidad qufmica mediante un reactivo de acoplamiento. En algunos casos, la reaccion de acoplamiento hace referencia a la reaccion que conecta un compuesto portador de un grupo acido carboxflico con un compuesto portador de un grupo amino para formar un compuesto que tiene un enlace amida, a lo que puede hacerse referencia como “reaccion de acoplamiento de amida”. Las condiciones de acoplamiento incluyen en general un reactivo de acoplamiento, tal como un reactivo de acoplamiento de amida en una reaccion de acoplamiento de 25 amida. Los reactivos de acoplamiento de amida comunes incluyen, pero sin limitacion, oxicloruro de fosforo (POCI3), anhfdrido del acido 2-propanofosfonico (T3P), carbonildiimidazol (CDl), 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,2,5-triazina (CDMT), carbodiimidas tales como N-N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) y 1-etil-3-(3'- dimetilaminopropil)carbodiimida o N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC). Las carbodiimidas pueden usarse junto con aditivos tales como dimetilaminopiridina (DMAP) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt). Los reactivos de 30 acoplamiento de amida incluyen tambien reactivos basados en aminio y fosfonio tales como N-oxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio (HATU) y N- oxido de hexafluorofosfato de N-[(1H-benzotriazol-1-il)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (HBTU) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-N-oxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP). Las condiciones de acoplamiento de amida pueden incluir un disolvente tal como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), 35 acetona, dimetilacetamida (DMA), acetato de etilo (AcOEt), acetonitrilo o mezclas de los mismos, y pueden incluir tambien una base organica tal como piridina, trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA), dimetilaminopiridina (DMAP), N-metilmorfolina (NMM) o mezclas de los mismos. Las condiciones de acoplamiento pueden incluir una temperatura de entre -10 °C a temperatura ambiente.
40 Como se usa en la presente memoria, el termino “condiciones de hidrogenacion” hace referencia en general a las condiciones usadas en reacciones donde el gas hidrogeno reacciona con un compuesto, por ejemplo un compuesto nitro, formando un nuevo compuesto tal como un compuesto amino. Las condiciones de hidrogenacion pueden incluir gas hidrogeno, un catalizador tal como paladio, platino o platino sulfurado, un disolvente o una mezcla de disolventes y una temperatura adecuada.
45
Como se usa en la presente memoria, el termino “catalizador” hace referencia a una sustancia qufmica que, cuando se usa en ciertas reacciones qufmicas, aumenta la tasa de la reaccion qufmica o hace proceder de manera practica las reacciones qufmicas. El catalizador mismo no se consume en la reaccion. Son conocidos en general muchos catalizadores adecuados para muchas reacciones. Por ejemplo, los catalizadores para una reaccion de 50 hidrogenacion incluyen, sin limitacion, platino, paladio, rodio, hierro y rutenio, o compuestos o composiciones de los mismos, por ejemplo paladio depositado sobre carbono, sulfato de barrio o carbonato de calcio. Es un ejemplo de catalizadores usados en una reaccion de hidrogenacion el sulfuro de platino sobre carbono activado. Con el avance de la ciencia qufmica, han ido surgiendo nuevos catalizadores para reacciones conocidas o para nuevas reacciones. Como se usa en la presente memoria, estan englobados todos los catalizadores adecuados a menos que se indique 55 especfficamente otra cosa. En algunas realizaciones, el catalizador es platino sulfurado sobre carbono.
Como se usa en la presente memoria, el termino “sal farmaceuticamente aceptable” hace referencia a una sal de un compuesto que deriva de una variedad de contraiones organicos e inorganicos fisiologicamente aceptables. Dichos contraiones son bien conocidos en la materia e incluyen, solo a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio,
aluminio, litio y amonio, por ejemplo tetraalquilamonio y similares, cuando la molecula contiene una funcionalidad acida; y cuando la molecula contiene una funcionalidad basica, sales de acidos organicos o inorganicos tales como clorhidrato, sulfato, fosfato, difosfato, nitrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, malato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, pamoato, salicilato, estearato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato y oxalato y similares.
5 Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas incluyen tambien aquellas listadas en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 17a edicion, pag. 1418 (1985) y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), “Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use”; 2002. Los ejemplos de sales de adicion de acido incluyen aquellas formadas a partir de acidos tales como acidos yodhfdrico, fosforico, metafosforico, nftrico y sulfurico, y con acidos organicos tales como acidos algfnico, ascorbico, antranflico, benzoico, canfosulfonico, cftrico, embonico 10 (pamoico), etanosulfonico, formico, fumarico, furoico, galacturonico, gentfsico, gluconico, glucuronico, glutamico, glicolico, isonicotfnico, isotionico, lactico, malico, mandelico, metanosulfonico, mucico, pantotenico, fenilacetico, propionico, sacarico, salicflico, estearico, succfnico, sulfinflico, trifluoroacetico y arilsulfonico, por ejemplo bencenosulfonico y p-toluenosulfonico. Los ejemplos de sales de adicion de base formadas con metales alcalinos y metales alcalinoterreos y bases organicas incluyen de cloroprocafna, colina, N,N-dibenciletilendiamina, 15 dietanolamina, etilendiamina, lisina, meglumina, (N-metilglucamina) y procafna, asf como sales formadas internamente. Las sales que tienen un anion o cation fisiologicamente no aceptable estan dentro del alcance de la invencion como intermedios utiles para la preparacion de sales fisiologicamente aceptables y/o para uso en situaciones no terapeuticas, por ejemplo in vitro.
20 El termino “obtenible” significa que una composicion de material puede obtenerse mediante un procedimiento particular enumerado, pero puede obtenerse tambien mediante otro procedimiento o procedimientos no enumerados.
El termino “sustancialmente puro” hace referencia a base libre o sal maleato de betrixaban que es al menos aproximadamente un 99,3 % pura, o 99,5 % pura, o 99,7 % pura, o 99,9 % pura, o es 100 % pura. La pureza puede 25 medirse mediante cualquier procedimiento apropiado, tal como por ejemplo cromatograffa en columna, analisis de HPLC, etc. En algunas realizaciones, el termino “sustancialmente puro” hace referencia a composiciones que estan sustancialmente exentas de productos secundarios tales como, solo a modo de ejemplo, productos secundarios que tienen la formula qufmica L y M:
El termino “sustancialmente exento” cuando se usa antes de un compuesto significa que una composicion comprende menos de un 0,7 %, o menos de un 0,15 %, o menos de un 0,1 % o menos de un 0,04 %, o menos de un 0,03 % del compuesto.
35
Ha de entenderse que cuando se enumera un valor para una condicion o un rendimiento, el valor puede variar dentro de un intervalo razonable tal como ± 10 %, ± 5 % y ± 1 %. De forma similar, el termino “aproximadamente”, cuando se usa antes de un valor numerico, indica que el valor puede variar dentro de un intervalo razonable tal como ± 10 %, ± 5 % y ± 1 %.
40
II. Procedimientos sinteticos
Esta invencion esta dirigida a procedimientos de preparacion de un compuesto de Formula II, por ejemplo betrixaban, o una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de Formula II, e intermedios del mismo. Los 45 procedimientos incluyen tambien la recuperacion de los productos.
En un aspecto, esta invencion esta dirigida a un procedimiento de preparacion de un compuesto de Formula II o una sal del mismo
que comprende
5 poner en contacto un compuesto de Formula II-A:
con un compuesto de Formula II-B:
10
en condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula II o la sal del mismo; donde
15 R1 y R2 son independientemente alquilo Ci-a;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrogeno, fluoro, cloro, bromo y metoxi; y
R5 se selecciona de entre el grupo consistente en fluoro, cloro, bromo y metoxi.
20 En algunas realizaciones, R1 y R2 son el mismo alquilo Ci-a. En algunas realizaciones, R1 y R2 son ambos metilo.
En algunas realizaciones, uno de R3 y R4 es hidrogeno, el otro de R3 y R4 se selecciona de entre el grupo consistente en hidrogeno, fluoro, cloro, bromo y metoxi. En algunas realizaciones, R3 es hidrogeno y R4 se selecciona de entre el grupo consistente en hidrogeno, fluoro, cloro, bromo y metoxi. En algunas realizaciones, R3 es 25 hidrogeno y R4 es metoxi.
En algunas realizaciones, R5 es cloro o bromo. En algunas realizaciones, R5 es cloro.
En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden un reactivo de acoplamiento de amida. En 30 algunas realizaciones, el reactivo de acoplamiento de amida se selecciona de entre el grupo consistente en anhfdrido del acido 2-propanofosfonico (T3P), carbonildiimidazol (CDI), 2-cloro-4,a-dimetoxi-1,3,5-triazina (CDMT), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC) y combinaciones de los mismos, opcionalmente en combinacion con hidroxibenzotriazol (HOBt). En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento se selecciona de entre el grupo consistente en N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), opcionalmente en combinacion con hidroxibenzotriazol (HOBt). En algunas realizaciones, el agente de 5 acoplamiento es N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida y esta en combinacion con hidroxibenzotriazol. En algunas realizaciones, la EDC esta en forma de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCHCl). En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento es EDCHCl y esta en combinacion con hidroxibenzotriazol. En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento es EDCHCl y esta en combinacion con HCl, por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de HCl.
10
En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden un disolvente. El disolvente puede seleccionarse de entre el grupo consistente en dimetilformamida (DMF), acetato de etilo (AcOEt), diclorometano (DCM), dimetilacetamida (DMA), acetona, N-metilpirrolidona (NMP), acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF) y mezclas de los mismos. Pueden usase otros disolventes adecuados solos o en combinacion con los disolventes listados 15 anteriormente. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden dimetilformamida y/o dimetilacetamida como disolvente.
En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion de formacion de un compuesto de Formula II o una sal del mismo comprenden ademas una base adecuada. En algunas realizaciones, la base se selecciona de entre el grupo 20 consistente en N-metilmorfolina (NMM), trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, el procedimiento se efectua a una temperatura de entre aproximadamente 0 y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula II o sales del mismo, incluyendo 25 betrixaban y sales del mismo, se facilita con un rendimiento de al menos un 65 %. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula II o sales del mismo se facilita con un rendimiento de al menos un 75 %.
En general, el Compuesto II-A y el Compuesto II-B tienen los mismos equivalentes molares o uno del Compuesto II- A o el Compuesto II-B esta en exceso del otro compuesto. En algunas realizaciones, el Compuesto II-A es de 30 aproximadamente 1 a 2 equivalentes del Compuesto II-B, o de 1 a 1,5 equivalentes o de 1 a 1,2 equivalentes del Compuesto II-B, o de 1 a 1,1 equivalentes del Compuesto II-B. En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento y HOBt opcional, si esta presente, son de aproximadamente 1 a 2 equivalentes del Compuesto II-B, o de 1 a 1,5 equivalentes del Compuesto II-B, o de 1 a 1,2 equivalentes del Compuesto II-B.
35 En algunas realizaciones, la base libre del Compuesto II, por ejemplo betrixaban, puede recuperarse despues de la etapa de acoplamiento anadiendo una cantidad suficiente de base tal como, p.ej., carbonato de sodio. En algunas realizaciones, se anade al menos un equivalente molar de base. En algunas realizaciones, se anade la base en exceso, tal como por ejemplo aproximadamente al menos un exceso 2 molar o aproximadamente un exceso 3 molar. En algunos aspectos, la base puede anadirse mientras se esta enfriando el lote en cualquier punto de 40 aproximadamente 25 a aproximadamente 35 °C. Opcionalmente, puede anadirse agua. La base libre resultante puede obtenerse filtrando y lavando entonces opcionalmente con agua y acetona.
En algunas realizaciones, esta invencion proporciona un procedimiento de preparacion de un compuesto de Formula II, betrixaban, la base libre o una sal del mismo a partir de un compuesto de Formula II-A a escala de kilogramo.
45
En algunas realizaciones, se prepara el compuesto de Formula II-A exponiendo un compuesto de Formula II-G:
50 a condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula II-A;
donde R1 y R2 son como se definen anteriormente y R es alquilo C1-6 o bencilo.
En algunas realizaciones, R es metilo o etilo. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden condiciones de hidrolisis, por ejemplo una base tal como hidroxido de litio (LiOH), hidroxido de sodio (NaOH) o hidroxido de potasio (KOH), agua y un codisolvente opcional tal como THF, acetonitrilo, metanol, etanol u otros 5 disolventes adecuados. En algunas realizaciones, R es ferc-butilo. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden un acido, tal como acido clorhfdrico (HCl) o acido trifluoroacetico (TFA), y un disolvente adecuado. En algunas realizaciones, R es bencilo. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden gas hidrogeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono. Son generalmente conocidas en la materia otras condiciones adecuadas de transformacion del compuesto de Formula II-G en el 10 compuesto de Formula II-A, y pueden usarse tambien.
En algunas realizaciones, se prepara el compuesto de Formula II-G exponiendo el compuesto de Formula H:
15
a condiciones de reaccion, formando el donde R es alquilo Ci-6 o bencilo.
compuesto de Formula II-G;
En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden una amina NHR1R2, donde R1 y R2 son como se 20 definen anteriormente, LiR6 (donde R6 es alquilo Ci-6) y un disolvente adecuado. En algunas realizaciones, LiR6 es hexil-litio. En algunas realizaciones, el disolvente es una combinacion de tetrahidrofurano y hexano.
En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion de formacion del compuesto de Formula G comprenden:
(a) poner en contacto el compuesto de Formula H con un alcohol, tal como metanol o etanol, en presencia 25 de un acido, tal como HCl, preferiblemente a 0 °C a temperatura ambiente;
(b) poner en contacto el intermedio obtenido en la etapa (a) con HNR1R2, formando el compuesto de Formula II-G, preferiblemente en condiciones de reflujo.
Son generalmente conocidas en la materia otras condiciones adecuadas de conversion de un grupo ciano (-CN) en 30 un grupo dialquilamidina (-C(=NH)NR1R2).
El compuesto H puede obtenerse a partir de acido 4-cianobenzoico, que esta comercialmente disponible a partir de reacciones de formacion de ester comunmente conocidas.
35 En algunas realizaciones, se prepara el compuesto de Formula II-B exponiendo el compuesto de Formula II-C:
a condiciones de reduccion, formando el compuesto de Formula II-B;
40 donde R3, R4 y R5 son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, las condiciones de reduccion comprenden gas hidrogeno en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono. En algunas realizaciones, el catalizador es platino sulfurado al 5 % sobre carbono. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden una temperatura de entre 19 y 31 °C o entre 21 y 45 31 °C o entre 21 y 28 °C y una presion de hidrogeno de 20 a 40 psi (1,38 a 2,76 bar), preferiblemente 30 psi (2,07 bar). En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden un disolvente seleccionado de entre el
grupo consistente en cloruro de metileno, etanol, metanol y acetato de etilo. En algunas realizaciones, las condiciones comprenden cloruro de metileno como disolvente. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula II-B se facilita con un rendimiento de al menos un 80 %. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula II-B se facilita con un rendimiento de al menos un 85 %.
5
En algunas realizaciones, se prepara el compuesto de formula II-C poniendo en contacto un compuesto de Formula II-D:
10
con un compuesto de Formula II-E:
15 en condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula II-C; donde R3, R4 y R5 son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, esta invencion proporciona un procedimiento de preparacion de betrixaban que es de Formula I, o una sal del mismo:
20
que comprende:
poner en contacto un compuesto de Formula A: 25
con un compuesto de Formula B:
en condiciones de acoplamiento, formando betrixaban o la sal del mismo.
5
En algunas realizaciones, las condiciones de acoplamiento comprenden un reactivo de acoplamiento de amida. En algunas realizaciones, el reactivo de acoplamiento de amida se selecciona de entre el grupo consistente en anhfdrido del acido 2-propanofosfonico (T3P), carbonildiimidazol (CDI), 2-cloro-4,6-dimethoxi-1,3,5-triazina (CDMT), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida 10 (EDC) y combinaciones de los mismos, opcionalmente en combinacion con hidroxibenzotriazol (HOBt). En algunas realizaciones, se selecciona el agente de acoplamiento del grupo consistente en N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), opcionalmente en combinacion con hidroxibenzotriazol (HOBt). En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento es etilcarbodiimida en combinacion con hidroxibenzotriazol. En algunas realizaciones, la EDC esta en forma de 15 clorhidrato de etilcarbodiimida (EDCHCl). En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento es EDCHCl y esta en combinacion con HCl, por ejemplo aproximadamente 1 equivalente de HCl.
En algunas realizaciones, las condiciones de acoplamiento comprenden un disolvente tal como dimetilformamida (DMF), acetato de etilo (AcOEt), diclorometano (DCM), dimetilacetamida (DMA), acetona, acetonitrilo, 20 tetrahidrofurano (THF) y mezclas de los mismos. Pueden usarse tambien otros disolventes adecuados solos o en combinacion con cualquiera de los disolventes anteriores. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden dimetilformamida y/o dimetilacetamida como disolvente.
En algunas realizaciones, las condiciones de acoplamiento de formacion de betrixaban o una sal del mismo 25 comprenden ademas una base adecuada. En algunas realizaciones, la base se selecciona de entre el grupo consistente en N-metilmorfolina (NMM), DIEA, trietilamina y 4-dimetilaminopiridina (DMAP), y combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, puede recuperarse la base libre de betrixaban despues de la etapa de acoplamiento 30 anadiendo una cantidad suficiente de base tal como, p.ej., carbonato de sodio. En algunas realizaciones, la base se anade en exceso, tal como por ejemplo al menos un exceso de aproximadamente 2 molar o aproximadamente 3 molar. En algunos aspectos, puede anadirse la base mientras se esta enfriando el lote en cualquier punto de aproximadamente 25 a aproximadamente 35 °C. Opcionalmente, puede anadirse agua. La base libre resultante puede obtenerse filtrando y lavando entonces opcionalmente con agua y acetona.
35
En algunas realizaciones, se efectua el procedimiento a entre 0 y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, se facilita betrixaban o sal del mismo con un rendimiento de al menos un 65 %. En algunas realizaciones, se facilita betrixaban o sal del mismo con un rendimiento de al menos un 75 %.
40 En general, el Compuesto A y el Compuesto B tienen los mismos equivalentes molares o uno del Compuesto A o el Compuesto B esta en exceso del otro compuesto. En algunas realizaciones, el Compuesto A es de aproximadamente 1 a 2 equivalentes del Compuesto B, o de 1 a 1,5 equivalentes, o de 1 a 1,1 equivalentes del Compuesto B. En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento y el HOBt opcional, si esta presente, son de aproximadamente 1 a 2 equivalentes del Compuesto B, o de 1 a 1,5 equivalentes del Compuesto B, o de 1 a 1,2 45 equivalentes del Compuesto B.
En algunas realizaciones, esta invencion proporciona un procedimiento de preparacion de base libre de betrixaban o una sal del mismo a partir de un compuesto de Formula A a escala de kilogramo.
50 En algunas realizaciones, se prepara el compuesto de Formula A exponiendo un compuesto de Formula G:
a condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula A; donde R es alquilo C1.6 o bencilo.
5 En algunas realizaciones, R es metilo o etilo. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden condiciones de hidrolisis, por ejemplo una base inorganica tal como LiOH, NaOH o KOH, agua y un codisolvente opcional tal como THF, acetonitrilo, alcohol u otros disolventes adecuados. En algunas realizaciones, R es terc- butilo. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden un acido tal como acido clorhfdrico o acido trifluoroacetico en un disolvente adecuado. En algunas realizaciones, R es bencilo. En algunas realizaciones, las 10 condiciones de reaccion comprenden gas hidrogeno en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono. Pueden usarse tambien otras condiciones adecuadas de transformacion del compuesto de Formula G en el compuesto de Formula A.
En algunas realizaciones, se prepara el compuesto de Formula G exponiendo el compuesto de Formula H:
15
a condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula G; donde R es alquilo Ci-6 o bencilo.
20 En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden dietilamina, LiR6 (donde R6 es alquilo Ci-6) y un
disolvente. En algunas realizaciones, LiR6 es hexil-litio. En algunas realizaciones, el disolvente es una combinacion
de tetrahidrofurano y hexano.
En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion de formacion del compuesto de Formula G comprenden:
25 (a) poner en contacto el compuesto de Formula H con un alcohol tal como metanol o etanol, en presencia
de un acido tal como HCl, preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y temperatura
ambiente;
(b) poner en contacto el intermedio obtenido en la etapa (a) con dimetilamina, formando el compuesto de
Formula G, preferiblemente en condiciones de reflujo.
30
Son generalmente conocidas en la materia otras condiciones adecuadas de transformacion de un grupo ciano (-CN) en un grupo dimetilamidina (-C(=NH)N(CH3)2) y pueden usarse.
En algunas realizaciones, se prepara el compuesto de Formula B exponiendo el compuesto de Formula C:
35
a condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula B.
40 En algunas realizaciones, las condiciones de reduccion comprenden gas hidrogeno en presencia de un catalizador.
En algunas realizaciones, el catalizador es platino sulfurado al 5 % sobre carbono. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden una temperature de entre 19 y 31 °C o de entre 21 y 31 °C o de entre 21 y 28 °C, y una presion de hidrogeno de 20 a 40 psi (1,38 a 2,76 bar), preferiblemente 30 psi (2,07 bar). En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden un disolvente seleccionado del grupo consistente en cloruro 5 de metileno, etanol, metanol y acetato de etilo. En algunas realizaciones, las condiciones comprenden cloruro de metileno como disolvente. En algunas realizaciones, se facilita el compuesto de Formula B con un rendimiento de al menos un 80 %. En algunas realizaciones, se facilita el compuesto de Formula B con un rendimiento de al menos un 85 %.
10 En algunas realizaciones, se prepara el compuesto de Formula C poniendo en contacto un compuesto de Formula D:
15 con un compuesto de Formula E:
Cl E
en condiciones de reaccion que comprenden formar el compuesto de Formula C.
20
En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion de formacion de un compuesto de Formula II-C por ejemplo el compuesto de Formula C, comprenden una temperatura de entre 19 y 31 °C o de entre 21 y 31 °C o de entre 2128 °C. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden acetonitrilo como disolvente. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion pueden comprender ademas otros disolventes aproticos en una pequena 25 cantidad. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden oxicloruro de fosforo y piridina. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden de aproximadamente 1 a 1,9 equivalentes de oxicloruro de fosforo, donde los equivalentes estan basados en el compuesto de Formula D. En una realizacion preferida, la cantidad de oxicloruro de fosforo es menor de 1,5 equivalentes. En algunas realizaciones, la cantidad de oxicloruro de fosforo es de 1,2 equivalentes. En algunas realizaciones, se facilita el compuesto de Formula C con un 30 rendimiento de al menos un 84 %. En algunas realizaciones, se facilita el compuesto de Formula C con un rendimiento de al menos un 88 %.
En algunas realizaciones, la sal de la Formula I o II es una sal farmaceuticamente aceptable.
35 En algunas realizaciones, el procedimiento de esta invencion comprende ademas poner en contacto el compuesto de Formula I o II o la sal del mismo con un acido en condiciones formadoras de sal, dando una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de Formula I o II. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende ademas recuperar la sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de Formula I o II.
40 En algunas realizaciones, las condiciones formadoras de sal comprenden poner en contacto un compuesto de Formula II, por ejemplo betrixaban, con un acido en un disolvente. Los compuestos de Formula II, por ejemplo betrixaban, pueden formar diversas sale con diversos acidos organicos e inorganicos. Algunos ejemplos de sales incluyen, pero sin limitacion, sal de acido clorhfdrico, lactato, maleato, acetato, fenoxiacetato, propionato, succinato, adipato, ascorbato, canforato, gluconato, fosfato, tartrato, citrato, mesilato, fumarato, glicolato, naftaleno-1,5- 45 disulfonato, gentisato, bencenosulfoanto, canfosulfonato, a-hidroxicaproato, benzoato, glucuronato, cetoglutarato, malato, malonato, mandelato, piroglutamato, sulfato y trans-cinamato. Un especialista en la materia reconocera que pueden usarse otros acidos para elaborar sales de los compuestos de Formula II usando los procedimientos de la presente invencion. La primera sal puede convertirse entonces en una segunda sal tal como una sal maleato.
Son utiles una serie de procedimientos para la preparacion de las sales descritas anteriormente y son conocidos por los especialistas en la materia. Por ejemplo, los compuestos de Formula II, tales como betrixaban, pueden reaccionar con uno o mas equivalentes del acido deseado en un disolvente o una mezcla de disolventes en que la 5 sal sea insoluble, o en un disolvente donde se retire el disolvente por evaporacion, destilacion o liofilizacion. Como alternativa, los compuestos de Formula II, tales como betrixaban, pueden pasarse sobre una resina de intercambio ionico formando la sal deseada, o puede convertirse una forma de sal del producto en otra usando el mismo proceso general.
10 En una realizacion, la sal farmaceuticamente aceptable es sal maleato. En una realizacion, la sal maleato de betrixaban se representa por la siguiente estructura:
15 En algunas realizaciones, las condiciones formadoras de sal comprenden poner en contacto betrixaban con al menos un equivalente molar de acido maleico en una mezcla de disolventes de alcanol C1-4 y agua a una temperatura de entre 10 y 40 °C, formando la sal maleato de betrixaban.
En algunas realizaciones, la temperatura es de entre 19 y 25 °C. En una realizacion, la mezcla de disolventes es una 20 mezcla de metanol y agua. En algunas realizaciones, la mezcla de disolventes es una mezcla de etanol y agua. En algunas realizaciones, la mezcla de disolventes es una mezcla de metanol, etanol y agua. En algunas realizaciones, la mezcla de disolventes de etanol y agua esta a una relacion de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 8:1. En algunas realizaciones, la mezcla de disolventes de etanol y agua esta a una relacion de aproximadamente 3,5:1 a aproximadamente 4,5:1. En algunas realizaciones, la mezcla de disolventes de etanol y agua esta a una relacion de 25 aproximadamente 1:1 a 0:1.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende ademas recuperar la sal farmaceuticamente aceptable de betrixaban, por ejemplo la sal maleato de betrixaban. En una realizacion, la sal maleato se recupera de una mezcla de disolventes de etanol y agua a una relacion de aproximadamente 1:1 a 0:1. En algunas realizaciones, se recupera 30 la sal maleato de un disolvente que comprende un contenido de etanol y un contenido de sal maleato de betrixaban a una relacion que es menor o igual a 6.
En algunas realizaciones, se facilita la sal maleato de betrixaban con un rendimiento de al menos un 65 %. En una realizacion preferida, se facilita la sal maleato de betrixaban con un rendimiento de al menos un 75 %. En otra 35 realizacion preferida, se facilita la sal maleato de betrixaban con un rendimiento de al menos un 85 %. En otra realizacion, esta invencion proporciona un procedimiento de preparacion de una sal maleato de betrixaban a partir de betrixaban a escala de kilogramo.
En algunas realizaciones, esta invencion proporciona un procedimiento de preparacion de betrixaban que es de 40 Formula I, o una sal maleato del mismo:
que comprende
a) poner en contacto un compuesto de Formula D:
5
con un compuesto de Formula E:
10
en condiciones de reaccion que comprenden opcionalmente acetonitrilo como disolvente, formando un compuesto de Formula C:
15
b) exponer el compuesto de Formula C a condiciones de reduccion que comprenden gas hidrogeno en
presencia de un catalizador, formando un compuesto de Formula B:
c)
poner en contacto el compuesto de Formula B con un compuesto
de Formula A:
en condiciones de reaccion que comprenden clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida y opcionalmente hidroxibenzotriazol, formando betrixaban o la sal del mismo; y opcionalmente 5 d) poner en contacto betrixaban o la sal del mismo con al menos un equivalente molar de acido maleico
es una mezcla de disolventes de alcanol C1-4 y agua a una temperatura de entre 10 y 40 °C en condiciones de reaccion, formando la sal maleato de betrixaban.
Los compuestos empleados en los procedimientos de esta invencion pueden prepararse a partir de materiales de 10 partida facilmente disponibles. Se apreciara que cuando se dan las condiciones de proceso tfpicas o preferidas (es decir, temperaturas de reaccion, tiempos, relaciones molares de reactantes, disolventes, presiones, etc.), pueden usarse tambien otras condiciones de proceso a menos que se afirme otra cosa. Las condiciones de reaccion optimas pueden variar con los reactantes o disolvente particular usados, pero dichas condiciones pueden determinarse por un especialista en la materia mediante procedimientos de optimizacion rutinarios.
15
Adicionalmente, como resultara evidente para los especialistas en la materia, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones indeseadas. Los grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales, asf como las condiciones adecuadas para proteccion y desproteccion de grupos funcionales particulares, son bien conocidos en la materia. Por ejemplo, se 20 describen numerosos grupos protectores en T. W. Greene y G. M. Wuts (1999) “Protecting Groups in Organic Synthesis”, 3a edicion, Wiley, Nueva York, y la referencias citadas en el mismo.
Ademas, los compuestos preparados mediante los procedimientos de esta invencion pueden contener uno o mas centros quirales. Por consiguiente, si se desea, dichos compuestos pueden prepararse o aislarse como 25 estereoisomeros puros, es decir, como enantiomeros o diastereomeros individuales o como mezclas enriquecidas en estereoisomero. Todos dichos estereoisomeros (y mezclas enriquecidas) pueden producirse mediante los procedimientos de esta invencion, a menos que se indique otra cosa. Los estereoisomeros puros (o mezclas enriquecidas) pueden prepararse usando, por ejemplo, materiales de partida opticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la materia. Como alternativa, pueden separarse mezclas racemicas de dichos 30 compuestos usando, por ejemplo, cromatograffa en columna quiral, agentes de resolucion quiral y similares.
Los materiales de partida para las siguientes reacciones son generalmente compuestos conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida estan disponibles de suministradores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. 35 (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, EE.UU.), Emka-Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE.UU.). Otros pueden prepararse mediante procedimientos, o modificaciones obvias de los mismos, descritos en textos de referencia estandares tales como “Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis”, volumenes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), “Rodd's Chemistry of Carbon Compounds”, volumenes 1-5 y “Supplementals” (Elsevier Science Publishers, 1989), “Organic Reactions”, volumenes 1-40 (John Wiley, and Sons, 40 1991), “March's Advanced Organic Chemistry”, (John Wiley, and Sons, 5a edicion, 2001) y “Larock's Comprehensive Organic Transformations” (VCH Publishers Inc., 1989).
Los procedimientos novedosos divulgados en la presente memoria proporcionan procesos robustos y economicos de preparacion de betrixaban y su sal farmaceuticamente aceptable con alta pureza. Los procedimientos de preparacion 45 de betrixaban se han divulgado en la patente de EE.uU. n° 6.376.515 y el documento WO 2008/057972. Esos procedimientos, aunque difieren significativamente en los tipos y condiciones de reaccion, poseen el rasgo comun de formar un compuesto ciano de Formula K (Etapa A) que se convierte entonces en el compuesto de amidina betrixaban (Formula I) (Etapa B) como se resume en el Esquema 1.
Esquema 1
5 En la patente de EE.UU. n° 6.376.515, reaccionan el Compuesto B y el Compuesto J en presencia de una base tal como piridina y un disolvente tal como diclorometano, formando el Compuesto K en la Etapa A. En la Etapa B, se convierte entonces el Compuesto K en betrixaban mediante un proceso de dos etapas que incluye convertir el Compuesto K en un intermedio imidato en metanol saturado con HCl gaseoso altamente corrosivo y haciendo reaccionar el intermedio imidato secado con dimetilamina en metanol en condiciones de reflujo, dando betrixaban. 10 Este proceso implica el uso de productos qufmicos corrosivos y condiciones duras.
La publicacion PCT WO 2008/057972 describe un proceso mejorado de preparacion de betrixaban de acuerdo con el Esquema 1. Es una mejora significativa el uso de un proceso de una etapa que usa dimetilamiduro de litio (formado mediante reaccion de dimetilamina y hexil-litio), para reemplazar el proceso de dos etapas de la patente de 15 EE.UU. 6.376.515 para convertir Compuesto K en betrixaban. Este es un proceso eficiente que produce betrixaban con alta pureza a gran escala en condiciones suaves. Sin embargo, tienden a formarse dos impurezas, los Compuestos L y M,
20
durante la etapa de formacion de amidina. La Figura 1 muestra el perfil de HPLC de una muestra de la sal maleato de betrixaban (tiempo de retencion (TR) 20,858 minutos) obtenida mediante el proceso descrito en el documento WO 2008/057972 que tiene una pureza del 99,61 % y contiene un 0,15 % de Compuesto L (TR 18,728 minutos) y un 0,04 % de Compuesto M (TR 12,054 minutos). En otros experimentos, se obtuvieron purezas de 99,36 % y 99,41 % 25 (0,10 % de Compuesto L y 0,23 % de Compuesto M). En aun otros experimentos, se encontraron aproximadamente 0,06 % o 0,25 % de Compuesto M, y aproximadamente 0,17 % o aproximadamente 0,25 % de compuesto L. La formacion de estos productos secundarios afecta a la pureza y rendimiento del producto deseado betrixaban y/o crea
la necesidad de una operacion de purificacion adicional. Ademas, el Compuesto L monometflico es un estrecho analogo del betrixaban y por tanto diffcil de retirar del producto final. Esto afecta adversamente a la pureza del betrixaban, especialmente para preparaciones a gran escala tales como escala de kilogramos. Por lo tanto, las condiciones de reaccion de la etapa de formacion de amidina deben controlarse estrictamente para minimizar la 5 formacion de los dos productos secundarios, los Compuestos L y M.
Los procedimientos de esta invencion eliminan la formacion de Compuesto L y M sin requerir condiciones de reaccion estrictamente controladas, como se muestra en la Figura 2 y la Tabla 1, donde la muestra preparada mediante el procedimiento de esta invencion tiene una pureza del 99,98 %. En otros experimentos, la pureza de la 10 sal maleato de betrixaban obtenida mediante el procedimiento de esta invencion oscila de 99,63 % a 99,72 %. Por lo tanto, los metodos de esta invencion son mas fiables y robustos en la produccion de betrixaban con pureza mejorada y a escala mayor.
Tabla 1
- TR (minutos) Nombre Area % de area Altura (uV)
- 1
- 21,386 Compuesto I 9700078 99,98 348203
- 2
- 51,201 Impureza 1612 0,02 179
- Suma
- 9701689
15
Se contempla ademas que, empleando los procedimientos de la invencion, los Compuestos L y M estaran sustancialmente ausentes de la sfntesis que produce la base libre. De hecho, los procedimientos de la invencion han producido base libre de betrixaban que tiene una pureza de aproximadamente un 99,3 %.
20 Por tanto, en otro aspecto, esta invencion proporciona procedimientos para producir base libre de betrixaban y sal maleato sustancialmente puras. Se describe en la presente memoria una composicion que comprende base libre de betrixaban sustancialmente pura o sal maleato sustancialmente pura. Se describe tambien en la presente memoria una composicion que comprende al menos aproximadamente un 99,3 % de base libre de betrixaban o un 99,5 % de base libre de betrixaban o un 99,7 % de base libre de betrixaban. Se describe tambien en la presente memoria una 25 composicion que comprende al menos un 99,7 % de sal maleato de betrixaban. Se describe tambien en la presente memoria una composicion que comprende al menos un 99,8 % de sal maleato de betrixaban. Se describe tambien en la presente memoria una composicion que comprende al menos un 99,9 % de sal maleato de betrixaban.
Se describe tambien en la presente memoria una composicion que comprende base libre o sal maleato de 30 betrixaban que esta sustancialmente exenta de Compuesto L y/o Compuesto M. Se describe tambien en la presente memoria que es una composicion que esta exenta de Compuesto M y sustancialmente exenta de Compuesto L. Se describe tambien en la presente memoria una composicion que esta exenta de Compuesto L y sustancialmente exenta de Compuesto M. Se describe tambien en la presente memoria una composicion que comprende base libre o sal maleato de betrixaban que esta exenta de Compuesto L y/o Compuesto M.
35
Se describe tambien en la presente memoria una composicion que comprende al menos un 99,3 % de base libre de betrixaban, siendo obtenible dicha composicion mediante los procedimientos de esta invencion. Por ejemplo, la composicion que tiene al menos un 99,3 % de base libre de betrixaban es obtenible (1) poniendo en contacto un compuesto de Formula A con un compuesto de Formula B en condiciones de reaccion, formando betrixaban o una 40 sal del mismo y (2) recuperando la sal libre de betrixaban obtenida en (1) con una pureza mayor o igual a un 99,3 %. A veces, la composicion comprende al menos un 99,5 % de base libre de betrixaban. A veces, la composicion comprende al menos un 99,7 % de base libre de betrixaban.
Se describe tambien en la presente memoria una composicion que comprende al menos un 99,7 % de sal maleato 45 de betrixaban, siendo dicha composicion obtenible mediante los procedimientos de esta invencion. Por ejemplo, la composicion que tiene al menos un 99,7 % de sal maleato de betrixaban es obtenible (1) poniendo en contacto un compuesto de Formula A con un compuesto de Formula B en condiciones de reaccion, formando betrixaban o una sal del mismo; (2) poniendo en contacto betrixaban o la sal del mismo obtenida en (1) con acido maleico en condiciones formadoras de sal, formando sal maleato de betrixaban y (3) recuperando la sal maleato de betrixaban 50 obtenida en (2) con una pureza mayor o igual a un 99,7 %. A veces, la composicion comprende al menos un 99,8 % de sal maleato de betrixaban. A veces, la composicion comprende al menos un 99,9 % de sal maleato de betrixaban.
III. Uso de los compuestos
55 Los compuestos y/o sales preparados mediante la presente invencion pueden usarse para sfntesis comercial o para
prevenir o tratar una afeccion en un mamffero caracterizada por trombosis indeseada mediante la administracion al mamffero de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de Formula II, por ejemplo betrixaban, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo la sal maleato de betrixaban. El compuesto de Formula II, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede usarse solo o junto con excipientes farmaceuticamente 5 aceptables para prevenir el inicio de una afeccion caracterizada por trombosis indeseada. Los compuestos y/o sales preparados mediante los procedimientos de la presente invencion pueden usarse tambien solos o junto con excipientes farmaceuticamente aceptables como tratamiento profilactico para pacientes donde la afeccion no se ha detectado suficientemente temprano para prevenir el inicio.
10 Los compuestos de Formula II, por ejemplo betrixaban o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se caracterizan por su capacidad de inhibir la formacion de trombos con efectos aceptables sobre las medidas clasicas de parametros de coagulacion, plaquetas y funcion plaquetaria y niveles aceptables de complicaciones hemorragicas asociadas a su uso. Las afecciones caracterizadas por trombosis indeseada incluirfan aquellas que implican los vasos arteriales y venosos.
15
Los compuestos y/o sales preparados por la presente invencion son utiles en el tratamiento de trombosis y afecciones asociadas a trombosis. Los compuestos o sales preparados por la presente invencion, seleccionados y usados como se divulga en la presente memoria, se cree que son utiles para prevenir o tratar una afeccion caracterizada por trombosis indeseada tal como (a) el tratamiento o la prevencion de cualquier sfndrome coronario 20 agudo mediado tromboticamente, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, angina refractaria o trombo coronario oclusivo que ocurren despues de terapia trombolftica o despues de angioplastia coronaria, (b) el tratamiento o la prevencion de cualquier sfndrome cerebrovascular mediado tromboticamente, incluyendo apoplejfa embolica, apoplejfa trombotica o ataques isquemicos transitorios, (c) el tratamiento o la prevencion de cualquier sfndrome trombotico que ocurra en el sistema venoso, incluyendo trombosis venosa profunda o embolia pulmonar 25 que ocurre espontaneamente o en el entorno de malignidad, cirugfa o traumatismo, (d) el tratamiento o la prevencion de cualquier coagulopatfa, incluyendo coagulacion intravascular diseminada (incluyendo el entorno de choque septico u otra infeccion, cirugfa, embarazo, traumatismo o malignidad y si esta asociada a insuficiencia multiorganica o no), purpura trombocitopenica trombotica, tromboangeftis obliterante o enfermedad trombotica asociada a trombocitopenia inducida por heparina, (e) el tratamiento o la prevencion de complicaciones tromboticas asociadas a 30 la circulacion extracorporea (p.ej., dialisis renal, derivacion cardiopulmonar u otro procedimiento de oxigenacion, plamaferesis), (f) el tratamiento o la prevencion de complicaciones tromboticas asociadas a instrumentacion (p.ej., cateterizacion cardiaca u otra intravascular, bomba de balon intraaortico, endoprotesis vascular coronaria o valvula cardiaca) y (g) aquellas implicadas en el ajuste de dispositivos protesicos.
35 En algunas realizaciones, los compuestos y/o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos preparados por esta invencion son utiles en: la prevencion de apoplejfa en pacientes de fibrilacion auricular, la prevencion de trombosis en pacientes medicamente enfermos, la prevencion y el tratamiento de trombosis venosa profunda; la prevencion de trombosis arterial en pacientes de sfndrome coronario agudo y/o la prevencion secundaria de infarto de miocardio, apoplejfa u otros eventos tromboticos en pacientes que han tenido un evento previo.
40
El compuesto de Formula II, por ejemplo betrixaban o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo la sal maleato de betrixaban, puede usarse tambien siempre que se requiera la inhibicion de la coagulacion sangufnea de tal modo que se prevenga la coagulacion de sangre completa almacenada y se prevenga la coagulacion en otras muestras biologicas para ensayo o almacenamiento. Por tanto, los inhibidores de la 45 coagulacion preparados por esta invencion pueden anadirse a o ponerse en contacto con sangre completa almacenada y cualquier medio que contenga o sea sospechoso de contener factores de coagulacion plasmatica y en que se desee inhibir la coagulacion sangufnea, p.ej., cuando se pone en contacto la sangre de mamffero con material seleccionado de entre el grupo consistente en injertos vasculares, protesis endovasculares, protesis ortopedicas, protesis cardiacas y sistemas de circulacion extracorporea.
50
Aparte de ser utiles para el tratamiento humano, estos compuestos y/o sales son tambien utiles para el tratamiento veterinario de animales de companfa, animales exoticos y animales de granja, incluyendo mamfferos, roedores y similares. Los animales mas preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
55 IV. Ejemplos
A menos que se afirme otra cosa, las abreviaturas usadas a lo largo de la memoria descriptiva tienen los siguientes significados:
A%
ac.
cm
con
d
DCM
EDC
EDTA
eq.
EtOH
g
HPLC
h
Hz
IR
J
kg
l
LDD
M
m
Me
MeO
MeOH
mg
min.
ml
mm
MTBE
N
nM
RMN
psi
s
SDT
THF
v/p
pM
area porcentual total
acuoso
centimetre
concentrado
doblete
diclorometano
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
acido etilendiaminotetraacetico
equivalente
etanol
gramo
cromatografia liquida de alta resolucion
hora
hercio
infrarrojo
constante de acoplamiento
kilogramo
litro
limite de deteccion
molar
multiplete
metilo
metoxi
metanol
miligramo
minuto
mililitro
millimetre
metil-ferc-butileter
Normal
nanomolar
resonancia magnetica nuclear libras por pulgada cuadrada singlete
solidos disueltos totales tetrahidrofurano volumen en peso micromolar
Ejemplo 1: Preparacion de betrixaban
5 Se cargaron dimetilformamida (13 l) y clorhidrato (18 ml) en un reactor. Se anadio Compuesto B (1 kg) seguido de Compuesto A (0,88 kg). El Compuesto A esta comercialmente disponible o, al igual que el Compuesto B, puede prepararse usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 4 y 5. Se enfrio la mezcla de reaccion a entre 0 y -10 °C. Se anadio EDC (0,752 kg) manteniendo la temperatura a entre -10 y 0 °C. Se agito la mezcla de reaccion hasta que el contenido del Compuesto B esta por debajo de un 0,10 % en area por HPLC. Se agito la mezcla de
reaccion hasta que el betrixaban empezo a cristalizar. Se anadio entonces acetona (26 l) durante un periodo de al menos 1 h mientras se mantema la temperatura a entre -10 y 0 °C. Se agito entonces la suspension durante 2 h adicionales a una temperatura de entre 0 y 10 °C. Se filtro la suspension y se lavo con acetona fna, dando el producto humedo betrixaban.
5
Ejemplo 2: Preparacion de una sal maleato de betrixaban
10 Se hizo reaccionar el betrixaban humedo obtenido anteriormente con acido maleico (0,52 x peso de acido maleico/peso de betrixaban seco) en etanol (22,4 x volumen de lfquido/peso de betrixaban seco (v/p)) y agua purificada (5,7 x v/p), formando una sal maleato de betrixaban. Se filtro la solucion de sal maleato de betrixaban y se concentro a vado hasta un volumen final de 5,7 x v/p. Se anadio entonces agua (2 x v/p) y se volvio a concentrar la mezcla hasta el mismo volumen. Se llevo a cabo el procedimiento de adicion de agua y destilacion hasta un volumen 15 final de 5,7 x v/p hasta que la relacion molar entre el contenido de etanol y el contenido de sal maleato de betrixaban en la mezcla era menor o igual a 6. La sal maleato de betrixaban cristalizo durante la retirada del etanol. Se enfrio la suspension a una temperatura de entre 19 y 25 °C y se agito durante no menos de 2 horas a este intervalo de temperatura. Se aislo la sal maleato de betrixaban por filtracion, se lavo con agua y se seco a vado a una temperatura maxima de 40 °C hasta que el contenido de agua era menor o igual al 0,5 % p/p por Karl-Fisher. Se 20 determino que la pureza de la sal maleato era mayor del 99 % por HPLC. El maleato de betrixaban aislado estaba en la forma cristalina A, lo que se concluyo basandose en los resultados de IR, DSC y XRPD obtenidos, veanse las Figuras 3-5, respectivamente. Se listan tambien los picos principales del patron de XRPD de la forma cristalina A en la Tabla 2.
Tabla 2: Pico de XRPD de la forma A de betrixaban en °2-teta (20°)
- Angulo (°2-teta)
- Intensidad (%)
- 5,02
- 100,0
- 10,01
- 45
- 13,89
- 30
- 14,02
- 20
- 15,02
- 10
- 17,5
- 10
- 18,02
- 10
- 20,02
- 5
- 26,5
- 30
Ejemplo 3: Sfntesis de 2-nitro-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxibenzamida (C)
5
Se cargaron acido 5-metoxi-2-nitrobenzoico (D) (25,0 kg, 1,0 eq.), 2-amino-5-cloropiridina (E) (16,3 kg, 1,0 eq.) y acetonitrilo (87,5 kg) en un reactor revestido con vidrio de 380 l. Se ajusto la mezcla de reaccion a 22 °C (19-25 °C) y se anadio piridina anhidra (30,0 kg, 3,0 eq.). Se aclararon directamente la bomba y las conducciones con acetonitrilo (22,5 kg) y se ajustaron los contenidos del reactor a una temperature de 19-22 °C. Se cargo oxicloruro de fosforo 10 (23,3 kg, 1,20 eq.) en los contenidos del reactor mediante una bomba medidora manteniendo una temperature de 25 °C (22-28 °C). Se aclararon directamente la bomba medidora y las conducciones con acetonitrilo (12,5 kg) manteniendo la temperatura a 25 °C (22-28 °C). La mezcla de reaccion se volvio normalmente de una suspension a una solucion transparente despues de la adicion de aproximadamente 1/3 del POCl3. Al final de la adicion, se volvio turbia. Despues de completar la adicion, se removio la mezcla de reaccion a 25 °C (22-28 °C) durante aprox. 1 h, en 15 cuyo momento el analisis de HPLC confirmo la terminacion de la reaccion. Se enfrio la solucion a 15 °C (12-18 °C) y se cargo agua (156,3 kg) lentamente manteniendo la temperatura de reaccion a entre 12 y 30 °C. Se ajusto entonces la mezcla de reaccion a 22 °C (19-25 °C) y se removio durante aprox. 5 h hasta que ceso la exotermia. Se confirmo visualmente la formacion de una suspension y se filtraron los contenidos del reactor en un filtro Nutsche a presion equipado con una tela de filtro. Se lavaron directamente el reactor, bombas y conducciones en el filtro Nutsche a 20 presion con dos porciones de agua (62,5 kg). El filtrado tenia un valor de pH de 7. Se seco el producto (41,8 kg) a vacio con una temperatura maxima del bano de agua (para calentar la camisa secadora) de 50 °C. Despues de aprox. 12 h, el analisis de LDD en proceso indico un contenido de disolvente de un 0,72 %. Se descargo el producto seco (C) (34,4 kg) con un 88,2 % de rendimiento y un 99,1 % de pureza por HPLC.
25 Ejemplo 4. Sfntesis de 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxibenzamida (B)
Proceso A
30
Se cargaron en un reactor Hastelloy de 780 l el Compuesto C (33 kg, 1,0 eq.), platino al 5 % sobre carbono (sulfurado, 0,33 kg) y diclorometano (578 kg). Se inicio el removido y se ajustaron los contenidos del reactor a 22 °C (19-25 °C). Se puso a presion el reactor con aprox. 30 psi de hidrogeno y se calento suavemente la mezcla de reaccion a 28 °C (25-31 °C). Se efectuo la hidrogenacion de los contenidos del reactor bajo aprox. 30 psi a 28 °C (25 35 a 31 °C; maximo 31 °C) hasta que la reaccion se completo por HPLC. Despues de 16,5 horas, se considero completada la reaccion despues de confirmar la desaparicion del material de partida (0,472 % de A). Se hicieron circular los contenidos del reactor a traves de una almohadilla de Celite™ acondicionada (tierra de diatomeas; Celite Co., Santa Barbara, Ca.) (0,2-0,5 kg de Celite™ acondicionada con 20-55 kg de diclorometano) preparada en un
filtro Sparkler de 8 pulgadas para retirar el catalizador de platino. Se aclararon directamente el reactor y el lecho de Celite™ con dos porciones de diclorometano (83 kg). Se transfirio el filtrado y se concentro en un reactor revestido de vidrio de 570 l bajo presion atmosferica hasta aprox. 132 l. Se cargo etanol (69 kg) y se continuo la concentracion bajo presion atmosferica hasta aprox. 99 l. La RMN en proceso indico que el contenido de diclorometano era de un 5 39 %. Se cargo de nuevo etanol (69 kg) y se continuo la concentracion de nuevo hasta aprox. 99 l. La RMN en proceso indico que el contenido de diclorometano era de un 5 %. Se ajusto entonces la mezcla de reaccion a 3 °C (0 a 6 °C), se removio durante aprox. 1 h y se filtro la suspension resultante en un filtro Nutsche a presion con camisa equipado con una tela de filtro. Se aclararon directamente reactor, bomba y conducciones con etanol frfo [3 °C (0-6 °C)] (26 kg). Se seco la torta de filtrado humeda (36,6 kg) a vacfo a 40-50 °C con una temperature maxima del bano 10 de agua (para calentar la camisa secadora) de 50 °C. El analisis de LDD despues de 12,5 h indico que el contenido de disolvente era de un 0,1 %. Se descargo el producto seco (B) (26,4 kg) con 89,5 % de rendimiento. La HPLC mostro un 98,4 % de pureza de A, con impureza desclorada a un 0,083 %.
Proceso B
15
Se cargaron en un reactor Hastelloy de 780 l Compuesto C (33 kg, 1,0 eq.), platino sobre carbono al 5 % (sulfurado, 0,33 kg) y diclorometano (578 kg). Se inicio el removido y se ajustaron los contenidos del reactor a 22 °C (19-25 °C). Se puso el reactor a presion con aprox. 30 psi (2,07 bar) de hidrogeno y se calento suavemente la mezcla de reaccion a 26 °C (21 a 31 °C). Se efectuo la hidrogenacion de los contenidos del reactor bajo aprox. 30 psi (2,07 bar) 20 a 26 °C (21 a 31 °C; maximo 31 °C) hasta que la reaccion se completo por HPLC. Despues de 16,5 h, se considero completada la reaccion despues de confirmar la desaparicion del material de partida (0,472 % de A). Se hicieron circular los contenidos del reactor a traves de una almohadilla de CeliteTM acondicionada (0,2-0,5 kg de Celite™ acondicionada con 20-55 kg de diclorometano) preparada en un filtro Sparkler de 8 pulgadas (20,32 cm) para retirar el catalizador de platino. Se aclararon directamente el reactor y el lecho de Celite™ con dos porciones de
25 diclorometano (83 kg). Se transfirio el filtrado y se concentro en un reactor revestido de vidrio de 570 l a vacfo y una
temperatura maxima de 45 °C hasta aprox. 132 l. Se cargo etanol (69 kg) y se continuo la concentracion a vacfo y una temperatura maxima de 45 °C hasta aprox. 132 l. La RMN en proceso indico que el contenido de diclorometano era de un 39 %. Se cargo etanol (69 kg) de nuevo y se continuo la concentracion de nuevo hasta aprox. 132 l. La RMN en proceso indico que el contenido de diclorometano era de un 5 %. Se ajusto entonces la mezcla de reaccion 30 a 3 °C (0 a 6 °C), se removio durante aprox. 1 h y se filtro la suspension resultante en un filtro Nutsche a presion con camisa equipado con una tela de filtro. Se aclararon directamente reactor, bomba y conducciones con etanol frfo [3 °C (0-6 °C)] (26 kg). Se seco la torta de filtrado humeda (36,6 kg) a vacfo a 40-50 °C con una temperatura maxima del bano de agua (para calentar la camisa secadora) de 50 °C. El analisis de LDD despues de 12,5 h indico que el contenido de disolvente era de un 0,1 %. Se descargo el producto seco (B) (26,4 kg) con 89,5 % de rendimiento. La
35 HPLC mostro un 98,4 % de pureza de A, con impureza desclorada a un 0,083 %.
Ejemplo 5. Sfntesis de acido 4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)benzoico (A)
Proceso A
40
Etapa 1: Formacion de amidina
45 Se anadio lentamente durante un periodo de al menos tres (3) horas una solucion de hexil-litio 2,3 M en hexano a una solucion de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano, manteniendo la temperatura a entre -8 y -12 °C. Se anadio esta solucion a la solucion de 4-cianobenzoato de etilo (F) en tetrahidrofurano, manteniendo la temperatura a entre -8 y -12 °C. Se confirmo la terminacion de la reaccion por HPLC y se ajusto la temperatura de solucion a entre -8 y 3°C. Se anadio lentamente la mezcla de reaccion a la solucion frfa de bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo 50 el 4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)benzoato de etilo (G) deseado con acetato de etilo. Se seco la fase de acetato de etilo, se filtro y se evaporo a vacfo, facilitando 4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)benzoato de etilo (G) en forma de un
solido blanco.
Etapa 2: Hidrolisis de ester
5 Se anadio una solucion acuosa de hidroxido de litio (2 eq.) a una solucion de 4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)benzoato de etilo (G) en THF y se agito la mezcla de reaccion durante 6 h. Se confirmo la terminacion de la reaccion por HPLC. Se anadio a la mezcla de reaccion agua, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se acidifico la fase acuosa con HCl 6 N a pH entre 3-4, en cuyo punto precipito el acido 4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)benzoico deseado en forma de solido blanco. Se lavo el solido blanco aislado con hexano, facilitando acido 4-(N,N- 10 dimetilcarbamimidoil)benzoico en forma de una sal clorhidrato (A).
Proceso B:
15
Etapa 1: Formacion de ester
Se anadio acido sulfurico concentrado a una solucion metanolica de acido 4-cianobenzoico y se calento a reflujo la reaccion durante al menos 12 horas. Se confirmo la terminacion de la reaccion por HPLC. Se enfrio la solucion y se 20 evaporo el disolvente. Se anadio al residuo acetato de etilo seguido de lavado con solucion de hidroxido de sodio al 10 %. Se seco la fase de acetato de etilo, se filtro y se evaporo, dando el cianobenzoato de 4-metilo deseado en forma de un solido blanco.
Etapa 2: Formacion de dimetilamidina
25
Se burbujeo una corriente de HCl (gaseoso) a traves de una solucion a 0 °C de cianobenzoato de 4-metilo (1 mmol) en 50 ml de etanol hasta saturacion. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se evaporo, facilitando el compuesto P. Se trato el residuo resultante con clorhidrato de dimetilamina (0,15 eq.) en 20 ml de etanol a temperatura de reflujo durante 4 horas. Se retiro el disolvente a presion reducida y se lavo el residuo con 30 hexano, facilitando el producto Q deseado en forma de un solido amarillo claro.
Etapa 3: Hidrolisis de ester
Se anadio una solucion acuosa de hidroxido de litio (2 eq.) a una solucion de 4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)benzoato 35 de etilo (Q) en THF y se agito la mezcla de reaccion durante 6 horas. Se confirmo la terminacion de la reaccion por HPLC. Se anadio a la mezcla de reaccion agua seguida de extraccion con acetato de etilo. Se acidifico la fase
acuosa con HCl 6 N a pH entre 3-4, en cuyo punto precipito el acido 4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)benzoico deseado en forma de solido blanco. Se lavo el solido blanco aislado con hexano, facilitando acido 4-(N,N- dimetilcarbamimidoil)benzoico en forma de una sal clorhidrato (A).
5 Ejemplo 6: Preparacion de betrixaban, sal libre
Se anadieron compuesto B (2,0 g, obtenido como en el Ejemplo 4), compuesto A (1,98 g, obtenido como en el
10 Ejemplo 5) y 20 ml de N,N-dimetilacetamida a un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se agito brevemente la
mezcla de reaccion para disolver la mayorfa del solido y se anadio entonces HCl conc. (36 microlitros). Se anadio a esta suspension fina EDCHCl (1,8 g total, Aldrich) en 3 porciones, de 0,6 g cada una, separadas por 20 min. Se agito la mezcla de reaccion durante 1,5 horas para completar la reaccion.
15 Se anadieron a esta reaccion 2,3 g de solucion de carbonato de sodio en 10 ml de agua mientras se enfriaba el lote
con bano de agua, manteniendo la temperatura del lote a 22-30 °C. Se requerfa una agitacion vigorosa para
mantener el lote bien mezclado. Se anadieron entonces 10 ml de agua. Se agito el lote a 22-25 °C durante 30 min. Despues de formarse una suspension, se anadieron 20 ml mas de agua. Se agito el lote a 22 °C durante 1 hora. Se filtro el lote y se lavo la torta humeda con 3x5 ml de agua y despues 5 ml de acetona. Se seco la torta sobre el 20 embudo por succion. El peso de la torta seca es de 2,95 g-2,92 g, que es betrixaban bruto. Para purificar el betrixaban bruto obtenido, se mezclaron 1,0 g del solido bruto con 4 ml de N,N-dimetilacetamida y se calentaron a 70 °C durante 30 min. Se anadieron entonces 8 ml de tolueno y se calento la mezcla durante 30 min, se enfrio entonces a 22 °C durante 1 h, se enfrio entonces a 0 °C, se envejecio a 0 °C durante 2 horas, se filtro y se lavo con 2x1 ml de tolueno. Se seco la torta sobre el embudo por succion, obteniendo 0,88 g betrixaban puro (I).
25
Aunque la invencion anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustracion y ejemplo con fines de claridad y comprension, un especialista en la materia apreciara que pueden practicarse ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de Formula II, o una sal del mismo:5
imagen1 que comprendeponer en contacto un compuesto de Formula II-A:10imagen2 con un compuesto de Formula II-B:imagen3 15en condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula II o la sal del mismo; dondeR1 y R2 son independientemente alquilo C%a;R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrogeno, fluoro, cloro, bromo y 20 metoxi; yR5 se selecciona de entre el grupo consistente en fluoro, cloro, bromo y metoxi. - 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, donde25 (i) R1 y R2 son ambos metilo; o(ii) uno de R3 y R4 es hidrogeno y el otro de R3 y R4 se selecciona de entre el grupo consistente en hidrogeno, fluoro, cloro, bromo y metoxi; o(iii) R3 es hidrogeno y R4 se selecciona del grupo consistente en hidrogeno, fluoro, cloro, bromo y metoxi; o30 (iv) R3 es hidrogeno y R4 es metoxi; o(v) R5 es cloro.
- 3. El procedimiento de la reivindicacion 1, que comprende ademas poner en contacto el compuesto deFormula II o la sal del mismo con un acido en condiciones formadoras de sal, dando una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de Formula II, que comprende opcionalmente ademas recuperar la sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de Formula II.5 4. Un procedimiento de la reivindicacion 1 para preparacion de betrixaban, que es de Formula I
imagen4 o una sal del mismo,10 que comprende:poner en contacto un compuesto de Formula A:imagen5 15 con un compuesto de Formula B:imagen6 en condiciones de reaccion, formando betrixaban o la sal del mismo.20 - 5. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 4, (i)(i) donde las condiciones de reaccion comprenden un disolvente, opcionalmente el disolvente se selecciona de entre el grupo consistente en dimetilformamida, acetato de etilo, diclorometano, dimetilacetamida,25 acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona y mezclas de los mismos, o el disolvente es dimetilformamida o dimetilacetamida, o(ii) donde las condiciones de reaccion comprenden un reactivo de acoplamiento de amida; opcionalmente el reactivo de acoplamiento de amida se selecciona de entre el grupo consistente en anhfdrido del acido 2-propanofosfonico, carbonildiimidazol, 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina, N,N'-diciclohexilcarbodiimida,30 N,N'-diisopropilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida y combinaciones de los mismos, opcionalmente en combinacion con hidroxibenzotriazol; o el reactivo de acoplamiento de amida se selecciona de entre el grupo consistente en N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida y combinaciones de los mismos, opcionalmente en combinacion con hidroxibenzotriazol.35
- 6. El procedimiento de la reivindicacion 5(ii), donde el agente de acoplamiento es N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida en combinacion con hidroxibenzotriazol o es clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida en combinacion con acido clorhfdrico.
- 7. El procedimiento de la reivindicacion 6, donde el procedimiento comprende ademas recuperar la base libre de betrixaban mediante adicion de base, opcionalmente la base es carbonato de sodio y se anade en un exceso5 de al menos aproximadamente 2 molar o 3 molar.
- 8. El procedimiento de la reivindicacion 4, donde se prepara el compuesto de Formula B exponiendo un compuesto de Formula C:10
imagen7 a condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula B opcionalmente15 (i) donde las condiciones de reaccion para formar el compuesto de Formula B comprenden gashidrogeno en presencia de un catalizador,opcionalmente el catalizador es platino sulfurado al 5 % sobre carbono, u opcionalmente las condiciones de reaccion para formar el compuesto de Formula B comprenden una temperatura de entre 19 y 31 °C, u opcionalmente las condiciones de reaccion para formar el compuesto de Formula B comprenden un disolvente seleccionado de entre el 20 grupo consistente en cloruro de metileno, etanol, metanol, acetato de etilo y combinaciones de los mismos; u opcionalmente(ii) donde se prepara el compuesto de Formula C poniendo en contacto un compuesto de Formula D:25con un compuesto de Formula E:imagen8 30 en condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula C,opcionalmente donde las condiciones de reaccion para formar el compuesto de Formula C comprenden una temperatura entre 19 y 31 °C, odonde las condiciones de reaccion para formar el compuesto de Formula C comprenden acetonitrilo como disolvente, o donde las condiciones de reaccion para formar el compuesto de Formula C comprenden oxicloruro de 35 fosforo y piridina. - 9. El procedimiento de la reivindicacion 4, donde se prepara el compuesto de Formula A exponiendo uncompuesto de Formula G
imagen9 a condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula A; donde R es alquilo C1-6 o bencilo,5 opcionalmente10(i) R es metilo o etilo y las condiciones de reaccion para formar el compuesto de Formula A comprenden una base inorganica y un disolvente, o(ii) se prepara el compuesto de Formula G exponiendo un compuesto de Formula Himagen10 a condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula G,opcionalmente las condiciones de reaccion de formacion del compuesto de Formula G comprenden dimetilamina, 15 LiR6 y un disolvente, donde R6 es alquilo Ci-a. - 10. Un procedimiento de la reivindicacion 1 para la preparacion de betrixaban, que es de formula I o unasal del mismo:20
imagen11 donde el procedimiento comprendea) poner en contacto un compuesto de Formula D:imagen12 con un compuesto de Formula E:imagen13 en condiciones de reaccion que comprenden acetonitrilo como disolvente, formando el compuesto de Formula C:5imagen14 b) exponer el compuesto de Formula C a condiciones de reduccion que comprenden gas hidrogeno enpresencia de un catalizador, formando un compuesto de Formula B:10imagen15 c) poner en contacto el compuesto de Formula B con un compuesto de Formula A:imagen16 15en condiciones de reaccion que comprenden un reactivo de acoplamiento de amida, formando betrixaban o la sal del mismo;o donde el procedimiento comprende20 a') poner en contacto un compuesto de Formula D:imagen17 con un compuesto de Formula E: 25imagen18 5en condiciones de reaccion que comprenden oxicloruro de fosforo, piridina y acetonitrilo, formando un compuesto de Formula C:imagen19 10b') exponer el compuesto de Formula C a condiciones de reduccion que comprenden gas hidrogeno enpresencia de platino sulfurado al 5 % sobre carbono, formando un compuesto de Formula B:imagen20 c')15poner en contacto el compuesto de Formula B con un compuesto de Formula A:imagen21 en condiciones de reaccion que comprenden clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, formando betrixaban o la sal del mismo.20 11. El procedimiento de la reivindicacion 4 o 10, que comprende ademas recuperar la base libre debetrixaban mediante la puesta en contacto de la reaccion con una base que es opcionalmente carbonato de sodio. - 12. El procedimiento de la reivindicacion 4 o 10, que comprende ademas poner en contacto betrixaban o la sal del mismo con un acido en condiciones formadoras de sal, formando una sal farmaceuticamente aceptable de25 betrixaban,opcionalmente comprende ademas recuperar la sal farmaceuticamente aceptable de betrixaban, opcionalmente donde las condiciones formadoras de sal comprenden poner en contacto betrixaban con al menos un equivalente molar de acido maleico en una mezcla de disolventes de alcanol C1-4 y agua a una temperatura de entre 10 y 40 °C en condiciones de reaccion, formando la sal maleato de betrixaban.30
- 13. Un procedimiento de la reivindicacion 4 o 10, donde se prepara betrixaban o la sal de betrixaban a escala de kilogramo.
- 14. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 4-13, donde la sal es la sal maleato.
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