CZ20013431A3 - Způsob přípravy [S-(R*,S*)]-beta-[[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]karbonyl]amino]-3-pyridinpropanové kyseliny a derivátů - Google Patents
Způsob přípravy [S-(R*,S*)]-beta-[[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]karbonyl]amino]-3-pyridinpropanové kyseliny a derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013431A3 CZ20013431A3 CZ20013431A CZ20013431A CZ20013431A3 CZ 20013431 A3 CZ20013431 A3 CZ 20013431A3 CZ 20013431 A CZ20013431 A CZ 20013431A CZ 20013431 A CZ20013431 A CZ 20013431A CZ 20013431 A3 CZ20013431 A3 CZ 20013431A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- reacting
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 5
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 N-tert-butoxycarbonylamino protecting group Chemical group 0.000 description 16
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RFNSXSSACWHHMN-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1,2-dihydrotriazol-5-one Chemical compound N1N=NC(CC=2C=CC=CC=2)=C1O RFNSXSSACWHHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- PPJXIHLNYDVTDI-UHFFFAOYSA-N dicloralurea Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(O)NC(=O)NC(O)C(Cl)(Cl)Cl PPJXIHLNYDVTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- ZKNMRQGIUVHOPC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-pyridin-3-ylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C(N)C1=CC=CN=C1 ZKNMRQGIUVHOPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YUMZDGVPZDQIMU-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-3-oxo-1-pyridin-1-ium-3-ylpropyl)azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)CC(N)C1=CC=CN=C1 YUMZDGVPZDQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- YUMZDGVPZDQIMU-JZGIKJSDSA-N [(1s)-3-methoxy-3-oxo-1-pyridin-1-ium-3-ylpropyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)C[C@H](N)C1=CC=CN=C1 YUMZDGVPZDQIMU-JZGIKJSDSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUYQMCCWFNSFGV-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ium-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)CCC1CCNCC1 AUYQMCCWFNSFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- KBALQYDNPSCNJX-LJQANCHMSA-N (3r)-1-[3-(1-phenylmethoxycarbonylpiperidin-4-yl)propanoyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CCCN1C(=O)CCC1CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 KBALQYDNPSCNJX-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- SSAYTINUCCRGDR-OWOJBTEDSA-N (e)-3-pyridin-4-ylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=NC=C1 SSAYTINUCCRGDR-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBZEOPNLLITGS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O FWBZEOPNLLITGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GUPPESBEIQALOS-UHFFFAOYSA-L calcium tartrate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O GUPPESBEIQALOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001427 calcium tartrate Substances 0.000 description 2
- 235000011035 calcium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- SIBMIRCAEJQCLN-UHFFFAOYSA-L calcium;3-(1-phenylmethoxycarbonylpiperidin-4-yl)propanoate Chemical compound [Ca+2].C1CC(CCC(=O)[O-])CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1.C1CC(CCC(=O)[O-])CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SIBMIRCAEJQCLN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXFBQAMLJMDXOD-UHFFFAOYSA-N (+)-hydrogentartrate bitartrate salt Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O SXFBQAMLJMDXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHPGQKZOPPDLNH-NWAAXCJESA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;ethyl (3r)-piperidine-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CCOC(=O)[C@@H]1CCCNC1 HHPGQKZOPPDLNH-NWAAXCJESA-N 0.000 description 1
- HHPGQKZOPPDLNH-OGFXRTJISA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;ethyl (3r)-piperidine-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CCOC(=O)[C@@H]1CCCNC1 HHPGQKZOPPDLNH-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- NZTJJLCAFTZAGK-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenylmethoxycarbonylpiperidin-4-yl)propanoic acid Chemical compound C1CC(CCC(=O)O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NZTJJLCAFTZAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAJPWSCDQZUHIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidine-3-carbonylamino)propanoic acid Chemical class OC(=O)CCNC(=O)C1CCCNC1 QAJPWSCDQZUHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWZDPNBLQJCKNC-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCC(O)=O)CC1 XWZDPNBLQJCKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical class [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N ammonium carbonate Chemical class N.N.OC(O)=O PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011162 ammonium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XIWBSOUNZWSFKU-SSDOTTSWSA-N ethyl (3r)-piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JUQKVXRLRKKRPL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-3-pyridin-3-ylpropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1=CC=CN=C1 JUQKVXRLRKKRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPQKNGIPZLINNJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-3-pyridin-3-ylpropanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)CC(=O)C1=CC=CN=C1 DPQKNGIPZLINNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
Description
Způsob přípravy [S-(R*,S*)]-β-[[[1-[l-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]karbonyl]amino]-3-pyridinpropanové kyseliny a derivátů
Křížové odkazy na jiné přihlášky
Tato přihláška nárokuje prospěch pro předběžnou U.S. ořihlášku č. 60/125,671, registrovanou 22. března 1999.
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy derivátů [S-(R*,S*)]-β- [ [ [1- [l-oxo-3- (4-piperidinyl)propyl] -3-piperidinyl] karbonyl’] amino]-3-pyridinpropanové kyseliny vzorce
kde R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího \zodik, nižší alkyl a halogen.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny vzorce I a způsob přípravy a použití, sloučenin vzorce I jsou popsány ve WO 97/41102, 6. listopad 1997.
Sloučeniny vzorce I jsou antagonisty receptoru fibrinogenu trombocytů (antagonista GP llb/llla). Sloučeniny vzorce I jsou ledy užitečné pro léčbu trombotických poruch, jako je • · « · · 4 · například restenóza po angioplastice, nestabilní/stabilní angína a infarkt myokardu.
Známý způsob přípravy sloučeniny vzorce I je zveřejněn ve WO 97/41102, zahrnující kopulaci enantiomerně obohaceného (S;-3-amino-3-pyridylpropanoátu s N-(terč.butoxykarbonyl)-(R)-nioekotovou kyselinou následovanou odstraněním N- terc.butoxyKarbonylové chránící skupiny za kyselých podmínek a kopulaci s 3-(N-terc.butoxykarbonyl-4-piperidyl)propionovou kyselinou. Surový esterový produkt se potom hydrolyzuje za použití vodného roztoku LiOH a chránící N- terč.butoxykarbonylaminoskupina se odstraní za kyselých podmínek s trifluoroctovou kyselinou (TFA). Sůl bis-TFA se izoluje jako bílá amorfní oevná látka.
Způsob přípravy N- (3-piperidinylkarbonyl)-β-alaninových derivátů se zveřejňuje ve WO 95/08536.
Předložený vynález se týká účinnějšího způsobu přípravy sloučenin vzorce I.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I
O'
kde R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, nižší alkyl a halogen, zahrnujícího kopulaci vápenaté soli 3- (N-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)propionové kyseliny vzorce II, popsané zde, s (R)-(-Hnižší alkyl) nipekotát- ( + )-tartarátem vzorce III, ja.k se oopisuje zde, za vzniku sloučeniny vzorce IV
kde R3 je nižší alkyl a Ph je fenyl, reakci sloučeniny vzorce IV za vzniku sloučeniny vzorce V
ΌΗ
O Ph
reakci sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce VI
kde R1 a R2mají význam uvedený výše a R4 je nižší alkyl nebo aralkyl, za vzniku sloučeniny vzorce VII
(vn) kde R1, R2, R4 a Ph maj í význam uvedený výše, reakci sloučeniny vzorce VII za vzniku sloučeniny vzorce VII o
kde R1, R2 a Ph máji význam uvedený výše, reakci sloučeniny vzorce VIII za vzniku sloučeniny vzorce I.
V jiném aspektu se nárokovaný vynález týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce VI, přednostně methyl-(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoátu, meziproduktu při syntéze sloučeniny vzorce I, klasi-ckým rozkladem racemického methyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoátu za použití (+)-vinné kyseliny. Tento novy způsob vedl z hlediska nákladů a objemu k efektivnější syntéze enantiomerně čistého methyl-(S)-3-amino-3-(3-p.yridyl) propanoátu s dobrým výtěžkem a vysokou čistotou.
Jiný aspekt nárokovaného vynálezu se týká způsobu přípravy meziproduktu ( + )-tartarátové soli (R) - (-)-(nižší alkyl)nipekotátu, který zahrnuje dělení racemického (±) - (nižší alkyl) nipekotátu za použiti ( + )-vinné kyseliny ve směsi isopropylalkoholu a vody.
Další aspekt nárokovaného vynálezu se týká čištění sloučeniny vzorce I rozpuštěním volné zásady vzorce I v organickém rozpouštědle a nastavením pH v rozmezí od přibližně 4 do přibližně 12 v přítomnosti organické aminové zásady za účelem vysrážení vyčištěné sloučeniny vzorce I.
Costanzo et. al. ve WO 97/41102, 6. listopad 1997, zveřejňuje sloučeninu vzorce Ia jako volnou zásadu. Další aspekt nárokovaného vynálezu se týká nové krystalické formy sloučeniny vzorce Ia.
(Ia)
Následuje podrobný popis vynálezu.
Výraz „alkyl použitý samostatně nebo jako část substituované skupiny v tomto textu zahrnuje přímé nebo rozvětvené řetězce. Alkylové zbytky zahrnují například methyl·, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobně. Pokud není uvedeno jinak, výraz „nižší použitý s výrazem alkyl znamená uhlíkatý řetězec složený z 1 až 4 atomů uhlíku.
Pokud není uvedeno jinak, výraz „aralkyl v tomto textu znamená jakoukoliv nižší 'alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou, jako je například fenyl, naftyl a podobně.
Výraz „halogen znamená fluor, chlor, jod nebo brom.
Vzhledem k substituentům výraz „nezávisle znamená, že když je možných více než jeden takových substituentů, takové substituenty mohou být stejné nebo navzájem odlišné.
Výraz „hydrogenační katalyzátor znamená katalyzátor na oázi rhodia (Rh), palladia (Pd) nebo platiny (Pt), který je adsorbován na pevném nosiči, jako je například Rh na uhlíku, Pd na uhlíku, Pd(OH)2 na uhlíku nebo Pt na uhlíku, nebo katalyzátor bez nosiče, jako je například PtO2.
V přednostním provedení se vynález týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I, kde R1 a R2 znamenají vodík.
Vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I, který je podrobněji popsán v níže uvedeném schématu.
SCHÉMA 1' • ·
Jak je znázorněno ve schématu 1 výše, známá sloučenina
3-(.4-pyridin) akrylová kyselina se redukuje na 3-(4-piperidyl;oropionovou kyselinu katalytickou hydrogenací v zásaditém rozpouštědle, jako jsou například anorganické zásady, například alkoholáty, hydroxidy, hydrogenuhličitany, ahličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo amonné; nebo organické zásady, například primární, sekundární nebo terciární alkylaminy, ve vodném nebo alkoholickém roztoku, přednostně ve vodném roztoku amoniaku, v přítomnosti rhodiového katalyzátoru, přednostně rhodia na A12O3, při teplotě od přibližně teploty místnosti do přibližně 95 °C, přednostně od 80 °C do 95 °C, při pH v rozmezí přibližně 7 až 13, přednostně 7 až 8.
3-(4-Piperidyl)propionové kyselina reaguje s činidlem, které je schopno zavést benzyloxykarbonylovou chránící skupinu na amin, jako je například N- (benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid (Cb20Su), N-benzyloxykarbonyloxy-5-norbornen-2,3-dikarboximio nebo benzylchlorformiát, přednostně benzylchlorformiát, v zásadité vápenaté soli, jako je vodný roztok Ca(0H)2 nebo .ihličitanu vápenatého, přednostně Ca(OH)2, při teplotě v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti, přednostně při teplotě 0 až 10 °C a přednostně při pH v rozsahu 8 až 14, přednostně přibližně 11 až 14, za vzniku vápenaté soli 3-(N-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)propionové kyseliny vzorce II.
Sůl vzorce II reaguje s (R)-(-Hnižší alkyl)nipekotáttartarátem vzorce III, který je známou sloučeninou nebo sloučeninou připravenou známými způsoby (J. Org. Chem., 1974, 39(7), 893; Eur., J. Pharmacol., 1983, 89(3-4)217), v přítomnosti kopulačního činidla, jako je například 1,3-di.cykLohexylkarbodiimid (DCC), O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU) nebo hydrochlorid l-(3-da• · ··· · .···’: · : : : :
.:..... .........
methylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, přednostně DCC, v přítomnosti 0 až 1 ekvivalentu, přednostně 0,1 ekvivalentu, přísady, jako je například hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) nebo 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-l,2,3-benzotriazin (HOOBT),· přednostně HOBT, ve rozpouštědlové směsi organického rozpouštědla a vody, jako je například směs ethylacetátu a vody nebo směs tetrahydrofuranu a vody, nebo v polárním organickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo l-methyl-2-pyrrolidinon (NMP), při teplotě v rozsahu od 0 do 50 °C, přednostně od 15 do 25 °C, a při pH v rozsahu od přibližně 6 do 12, přednostně přibližně od 6 do 7, za vzniku příslušné sloučeniny vzorce IV.
Sloučenina vzorce IV hydrolyzuje v anorganické zásadě, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, přednostně nydroxid lithný, v organickém rozpouštědle, jako je například THF nebo dioxan, při teplotě v rozsahu od přibližně 0 do přibližně 50 °C, přednostně od 5 do 25 °C, při pH přednostně v rozsahu od přibližně 10 do přibližně 13, za vzniku sloučeniny vzorce V.
Sloučenina vzorce V reaguje se solí sloučeniny vzorce VI s karboxylovou kyselinou, přednostně tartarátovou (vinanovou) solí, v přítomnosti kopulačního činidla, jako je například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), Q-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrameťhyluroniumhexafluorfosfát (HBTU) nebo nydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, přednostně DCC, v přítomnosti 0 až' 1 ekvivalentu, přednostně 0,1 ekvivalentu přísady, jako je například hydrát 1-hydroxyoenzotriazolu (HOBT) nebo 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-l,2,3oenzotriazin (HOOBT), přednostně HOBT, přednostně DCC a HOBT, v přítomnosti vápenaté soli, jako je například'hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobně, přednostně hydroxid
vápenatý, v množství alespoň 1 ekvivalentu, za vzniku příslušné sloučeniny vzorce VII, v rozpouštědlové směsi organického rozpouštědla a vody, jako je například směs ethylacetátu a vody nebo směs tetrahydrofuranu a vody, nebo v polárním organickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo l-methyl-2-pyrrolidinon (NMP), při teplotě v rozsahu od 0 do 50 °C, přednostně od.15 do 25 °C, a při pH v rozsahu od přibližně 6 do 10, přednostně přibližně od 6 do 7.
Alternativně reaguje sloučenina vzorce V se sloučeninou vzorce VI nebo její anorganickou solí, přednostně solí s HC1, která je známou sloučeninou nebo sloučeninou připravenou známými způsoby z WO 97/41102, v přítomnosti kopulačního činidla, jako je například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), O-benzotriazol-l-yl-N,N,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU) nebo hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, přednostně DCC, v přítomnosti 0 až 1 ekvivalentu, přednostně 0,1 ekvivalentu přísady, jako je například hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) nebo 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-l,2,3-benzotriazin (HOOBT), přednostně HOBT, přednostně DCC a HOBT, za vzniku příslušné sloučeniny vzorce VII, v polárním organickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, DMF,' NMP, přednostně acetonitril, v přítomnosti organické zásady, jako je například triethylamin, iiisopropylethylamin (DIPEA) nebo 4-methylmorfolin (NMM), přednostně NMM, při teplotě v rozsahu 0 až 35 °C a při pH v rozsahu přibližně 7 až 11, přednostně v rozsahu přibližně 8 a ž 10 .
Sloučenina vzorce VII reaguje v organickém rozpouštědle, jako je· například THF, dioxan nebo DMF, přednostně THF, v přítomnosti' anorganické zásady, jako je například hydroxid ·· · • « · • · • · ·
»*·· ♦ • · ·· lithný nebo hydroxid sodný, přednostně hydroxid lithný, při teplotě v rozsahu 0 až 40 °C, přednostně 10 až 15 °C, přednostně při pH v rozsahu přibližně 8 až 11. Výsledná směs se okyselí anorganickou kyselinou, jako je například kyselina sírová, kyselina chlorovodíková a podobně, přednostně na pH přibližně 3 až 5, za vzniku příslušné sloučeniny vzorce VIII. Když se směs okyselí kyselinou sírovou, výsledkem okyselení <e vysrážení N, N' -bis (2,2,2-trichlor-l-hydroxyethyl)močovina (DCU) , která se přednostně odstraňuje před následujícím stupněm.
Sloučenina vzorce VIII se převádí na příslušnou sloučeninu vzorce I katalytickou hydrogenací za použití hydrogenačniho katalyzátoru, přednostně palladiového katalyzátoru, jako je například Pd/C, v polárním rozpouštědle, jako je například alkohol, přednostně methanol nebo ethanol, při teplotě 30 až 50 °C.
Sloučenina vzorce I se čistí zahříváním sloučeniny vzorce I v organickém rozpouštědle, jako je například ethylacetát, methyl-terc.butylether, methanol, ethanol, n-butanol a podobně, přednostně n-butanol, na teplotu do 85 °C, přednostně 75 až 85 °C. Roztok se potom ochladí na teplotu v rozsahu ořibližně 20 až 30 °C. Aminová organická zásada, jako je například triethylamin, cyklohexylamin, terč.butylamin a podobně, přednostně terč.butylamin, se přidá v množství dostatečném pro nastavení pH v rozsahu přibližně 4 až 12, přednostně přibližně 7 až 11 a vice přednostně 7,5.
• ·
o (+)-vinná kyselina ·
(ΧΠ)
SCHÉMA 2
Jak se uvádí ve schématu 2 výše, sloučenina vzorce IX, Která je známou sloučeninou nebo sloučeninou připravenou známými způsoby (J. Am. Chem Soc 1957, sv. 79, str. 159), se převádí na příslušnou sloučeninu vzorce X rozpuštěním v organickém rozpouštědle, jako je například methanol, Lsopropylalkohol, toluen a jejich směsi, alespoň s jedním ekvivalentem plynného NH3 při teplotě v rozsahu 40 až 100 °C, přednostně 60 až 65 °C, v přítomnosti karboxylové -kyseliny, jako je například octová kyselina nebo mravenčí kyselina.
Sloučenina vzorce X se redukuje na příslušnou sloučeninu vzorce XI, přednostně reakcí s hydroborátovým činidlem, jako je například hydridoboritan sodný, v organickém rozpouštědle, jako je například THF, v přítomnosti organické kyseliny, jako je například propionová kyselina, benzoová kyselina, octová kyselina nebo trifluoroctová kyselina (TFA), přednostně octová kyselina nebo TFA, při teplotě v rozsahu -5 až 10 °C a pH v rozsahu přibližně 1 až 6.
V případě, že sloučenina vzorce X se redukuje reakcí s hydroborátovým činidlem, reakce se potlačuje alkoholem, ořednostně methanolem, a silnou kyselinou, jako je například kyselinu chlorovodíková nebo kyselina sírová, přednostně kyselina chlorovodíková, za účelem poskytnutí sloučeniny vzorce XI ve formě soli. Amin se uvolní reakcí soli sloučeniny vzorce XI s terciárním aminem, jako je například triethylamin, □ IPEA nebo NMM, přednostně triethylamin, v organickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, THF nebo dioxan, ořednostně acetonitril. Výsledná terciární aminová sůl se oddělí konvenčními způsoby, jako je například filtrace nebo extrakce, přednostně filtrace, za účelem poskytnutí sloučeniny vzorce XI ve formě volného aminoesteru.
Sloučenina vzorce XI se zahřívá v přítomnosti (+)-vinné kyseliny, přednostně 0,25 ekvivalentu (+)-vinné kyseliny, na teplotu, následkem které se vytvoří roztok v polárním rozpouštědle, jako je například alkohol, například methanol nebo ethanol, nebo směs alkoholu a vody, jako je například směs methylalkoholu a vody nebo směs ethylalkoholu a vody, přednostně ve směsi ethylalkoholu a vody v poměru 90:10 až 100:1, přednostně v poměru 97:3, a ochladí na teplotu v rozsahu 25 až 30 °C za vzniku příslušné soli vzorce XII.
Tartarátová sůl vzorce XII se převádí na příslušnou sloučeninu vzorce VI nebo její sůl známými způsoby. Přednostně reaguje sůl vzorce XII alespoň se dvěma ekvivalenty, ořednostně 8 až 11 ekvivalenty plynného HC1 v polárním rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol, Lsopropylalkohól, ethylacetát nebo jejich směsi, při teplotě v rozsahu 0 až 50 °C, přednostně při přibližně 10 °C, za vzniká ořislušné dihydrochloridové soli vzorce VI. Když R4 je methyl, přednostním rozpouštědlem je methanol.
Φ · · · · · • · « · · • · · * ·
(χιπ)
O?
·» ·· « · «
SCHÉMA 3
Jak se znázorňuje ve schématu 3 výše, sloučenina vzorce XIII, která je známou sloučeninou nebo sloučeninou připravenou známými způsoby (Eur. J. Pharmacol., 1983, 89 (3-4), 217), reaguje s (+)-vinnou kyselinou, přednostně s jedním ekvivalentem (+)-vinné kyseliny, ve směsi isopropylaikoholu (IPA) a vody, přednostně v poměru 90:10 až 100:1, více přednostně v poměru 94:6, a zahřívá za vzniku roztoku, ořednostně při teplotě v rozsahu 73 až 77 °C, potom se ochladí na teplotu, která není nižší než 20 °C, přednostně na 26 až 30 °C, za vzniku příslušné soli vzorce III.
Dalším aspektem předloženého vynálezu je nová krystalická forma sloučeniny vzorce Ia, charakterizovaná jejím práškovým rentgenogramem za použiti práškového difraktometru Philips PW3710 s využitím záření CuKa a následuj icích systémových podmínek:
a) záření CuKa, 30 mA, 50 kV
o) optika
1/12° divergentní štěrbina
0,2 přijímací štěrbina
z) snímání 5,01 až 34,97° 20 při rychlosti snímání
0,020°/1,25.sekundy 20/sekundu hliníkový vzorkovací zásobník
1»·« • · * · · ·
Nová-krystalická forma sloučeniny vzorce la se jeví jako nepravidelné jehlicovité krystaly a může' se charakterizovat pomoci jejího rentgenogramu:
Výsledky práškové rentgenové difrakce
°2θ | Vzdálenost ď..· 1 (10'10m). | Relativní .^intenzita (%) |
8.77 | 10.09 | 17.50 |
10.52 | 8.41 | 16.20 |
15.57 | 5.69 | 100.00 |
15.90 | 5.65 | 22.70 |
16.52 | 5.37 | 48.30 |
17.48 | 5.08 | 25.80 |
17.72 | 5.01 | 24.70 |
18.32 | 4.85 | 58.10 |
19.62 | 4.53 | 21.50 |
19.98 . | . 4.45 | 47.30 |
20.28 | 4.38 | 41.50 |
21.08 | 4.22 | 67.80 |
21.36 | 4.16 | 18.10 |
22.82 | 3.90 | 23.50 |
23.26 ' | 3.83 | 50.40 |
24.01 | 3.71 | 57.60 |
24.73 | 3.60 | 24.10 |
25.62 | 3.48 | 9.90 |
25.99 | 3.43 | 8.00 |
. 26.37 | 3.38 | 4.60 |
27.37 | 3.26 | 13.50 |
27.98- | 3.19 | 23.20 |
28.62 | 3.12 | 15.70 |
30.20 . | 2.96 | 19.00 |
30.71 | 3.41 | 17.30 |
, 31.29 | 2.86 | 32.40 |
1 31.4 0 | 2.85 | 33.30 |
31.73 | 2.82 | 25.10 |
32.71 | 2.74 | 12.40 |
33.84 | 2.65 | 9.70 |
34.55 | 2.60 | 10.20 |
Následující příklady popisují předložený vynález podrobněji a jsou určeny pro ilustraci vynálezu, aniž by ho nmezovaly.
*· · · e 0 ·· ·*··
Příklady provedeni vynálezu
Přiklad 1
3-(4-Piperidyl)propionová kyselina
3-(4-Pyridin)akrylová kyselina (18 kg) se přidala k 75 kg vody. Výsledná suspenze se míchala a neutralizovala (pH 7,5) pomocí 6,8 kg vodného roztoku amoniaku (25%). K reakční směsi pod inertní atmosférou dusíku se přidala suspenze Rh/Al2O3 (0,9 kg) v 5 kg vody. Směs se hydrogenovala pod tlakem 300 až 350 kPa při 85 až 95 °C. Po 8 hodinách, když se již nepozorovala žádná změna tlaku, se směs ochladila na 25 až 35 °C. Katalyzátor se odfiltroval a promyl 0,4 kg vody. Amoniak a co nejvíce vody v reakční směsi se odstranilo za vakua při 80 .až 90 °C a produkt se začal srážet. Přidal se acetonitril (116 kg) a potom se směs zkoncentrovala (přibližně na 50 %) za vakua. Přidal se další acetonitril (57,1 kg) na podporu krystalizace a reakční směs se míchala 1 až 4 hodiny při 15 až 25 °C, dokud se neukončilo srážení produktu. Produkt se centrifugoval a sušil v sušárně za vakua při 45 až 55 °C za vzniku 19,1 kg (100 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 2
Vápenatá sůl di-3-(N-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)propionové kyseliny
3-(4-Piperidyl)propionová kyselina (20,0 g, 0,12 mol) a.hydroxid vápenatý (14,1 g, 0,19 mol) se suspendovaly v 47.g vody a 195 g acetonitrilu při . 15 až 25 °C a potom ochladily na 0 až 10 °C. Přidal se benzylchlorformiát (23,9 g, 0,14 mol) během 30 minut a reakční směs se míchala při 0 až °C 2 hodiny. Produkt se vysrážel v průběhu reakce a izoloval se filtrací za vzniku sloučeniny uvedené v názvu s výtěžkem 95 %.
Příklad 3 (R)-(-)-Ethylnipekotát-tartarát
L-(+)-Vinná kyselina (47,74 g, 318 mmol) se suspendovala v 265 g isopropylalkoholu a 16,91 g vody. Směs se zahřívala na 60 až 65 °C za vzniku homogenního roztoku. Jeden ekvivalent (±)-ethylnipekotátu (50 g, 318 mmol) se přidal za udržování teploty 75 °C nebo nižší. Směs se míchala při 70 až 75 °C 20 až 30 minut, potom se ochladila na 60 °C během 60 minut. Přidaly se očkovací krystaly (R)-(-)-ethylnipekotátL-(+)-tartarátu (25 mg, 0,08 mmol) a reakční směs se ochladila na 26 až 30 °C během 3 hodin. Teplota se udržovala na 26 až 30 °C 30 minut, dokud se neukončilo srážení. Produkt se izoloval (62,0 g, 94,8 %) a dvakrát promyl směsí isopropylalkoholu (21,05 g) a vodou (1,34 g). Surový produkt se suspendoval ve směsi isopropylalkoholu (188 g) a vody (12 g) při 73 až 77 °C. Po míchání během 10 až 20 minut se suspenze ochladila na 26 až 30 °C. Teploty převyšující 30 °C budou mít'za následek nízký výtěžek, zatímco výsledkem teploty nižší než 25 °C je de < 98 %. Produkt se izoloval filtrací a dvakrát promyl směsí isopropylalkoholu (21,05 g) a vody (1,34 g). To poskytlo sloučeninu uvedenou v názvu ve formě bílého prášku s výtěžkem 72 %, 98,8% de.
Příklad 4 (R)-1-[3-(l-Benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)propionyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina
Vápenatá sůl 3-(N-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)propionové kyseliny (21,9 g, 32,2 mmol), (R)-ethylnipekotát (21,7 g, 79,8 mmol a hydroxybenzyltriazol (HOBT) (1,30 g,
9,65 mmol se suspendovaly ve vodě (40 g) a THF (80 g). Výsledná suspenze se nastavila na pH 7 pomocí Ca(OH)2Vysrážel se tartarát vápenatý, shromáždil filtraci a promyl 10 g THF. K filtrátu se pomalu přidal roztok DCC (19,9 g, 96,5 mmol) v 40 g THF při 0 až 5 °C. Reakční směs se pomalu zahřála na 20 až 25 °C a vysrážel se N,N-dichlorurethan (DCU). Po 4 hodinách se DCU odstranil filtrací a promyl pomocí 8 g THF. Filtrát se ochladil na 0 až 5 °C a přidal se hydroxid lithný (6,67 g, 159,0 mmol) v 60,38 g vody při teplotě místnosti. Bledě žlutý roztok se zahřál na teplotu místnosti. Po 3 hodinách se odstranilo rozpouštědlo destilací za vakua při teplotě 55 °C nebo nižší. Přidal se ethylacetát (45,4 g) a pH se nastavilo přesně na 4,0 pomocí přibližně 18,6 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vysrážel se DCU a odfiltroval se ze směsi. Fáze se oddělily a vodná vrstva se dvakrát promyla pomocí 31,8 g ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se dvakrát promyly roztokem 15,8 g NaCl v 47,2 g vody. Ethylacetátová vrstva se oddělila a rozpouštědlo se odstranilo destilací za vakua při teplotě 55 °C nebo nižší. Zbyl produkt ve formě husté kaše. Přidal se MTBE (70,8 g) a suspenze se míchala 30 minut při 45 až 50 °C, potom se ochladila na 15 až 25 °C a míchala jednu hodinu, dokud se neukončila krystalizace. Produkt se centrifugoval a promyl
6,3 g MTBE, potom sušil za vakua při 40 až 50 °C za vzniku sloučeniny uvedené v názvu s výtěžkem 92 % a > 98% ee.
Přiklad 5
Dihydrochlorid methyl-(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoátu
Vinuly se dva oddělené postupy pro syntézu této sloučeniny. První postup (A) zahrnuje dva stupně pro výrobu enantiomérně čistého dihydrochloridu methyl-(s)-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoátu pomocí redukce s NaBH4. Druhý postup (B) zahrnuje tři stupně výroby enantiomerně čistého dihydrochloridu methyl-(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoátu hydrogenací.
Postup A:
Methyl-3-amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoát
Suspenze dihydrochloridu methylnikotinoylacetátu (50,0 g, 0,23 mol, suchý) a acetátu sodného (19,0 g, 0,23 mol) v ledové octové kyselině (1,4 g, 0,02 mol), toluenu (50 g). a methanolu 50 g) se zahřívala při 60 až 65 °C. Přes suspenzi probublával amoniak (14,0 g, 0,82 mol). Po 1 hodině se prostřednictvím HPLC nezjistila žádná výchozí látka. Destilaci se odstranily dvě třetiny rozpouštědla. Roztok se míchal při 0 °C jednu hodinu a sraženina se shromáždila filtrací a vysušila za poskytnutí 83% methyl-3-amino-3-(3pyridyl)-2-propenoátu. Surový produkt se použil bez dalšího čištění.
Dihydrochlorid methyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoátu • ·
Ledová octová kyselina (526,9 g, 8,78 mol) se po kapkách přidal při teplotě nižší než -5 °C k suspenzi methyl3-amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoátu (0,45 mol) a tetrahydridoboritanu sodného (44,3 g, 1,17 mol) v THF (500 g) a výsledná reakční směs se míchala při -5 až 0 °C. Po 5 hodinách se při -5 až 0 °C po kapkách přidal k roztoku methanol (600 g). Po 0,5 hodině se roztokem za míchání při 0 °C probublával HC1 (163 g, 4,47 mol). Po 8 hodinách se odfiltrovala bílá sraženina a vysušila při 40 °C za-vzniku
101,6 g (89 %) dihydrochloridu methyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoátu.
Postup B:
Methyl-3-amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoát
Suspenze methylnikotinoylacetátu (88 g, 0,5 mol) se rozpustila v toluenu (200 g), isopropylalkoholu (200 g) a mravenči kyselině (98 až 100%, 1,22 g, 0,03 mol) a zahřívala se na 60 až 65 °C. Přes suspenzi probublával 15 minut plynný amoniak (23 g, 1,35 mol). Bílá suspenze se míchala při 65 °C, dokud se nevytvořil homogenní roztok. Roztok se míchal 2 hodiny při 65 °C a potom zkoncentroval (přibližně 200 g) při 65 °C. Zbytek se ochladil na -5 °C za míchání a vykrystalizoval methyl-3-amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoát ve formě bezbarvých jehlic. Zmenšení objemu na 50 % následované ochlazením se opakovalo třikrát s matečnými louhy. Filtrace, promývání toluenem a sušení při 30.°C poskytlo 77,74 g (88,8 %) methyl-3-amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoátu ve formě bezbarvých krystalů.
• ·
Dihydrochlorid methyl-3-amino-3~(3-pyridyl)propanoátu
Suché palladium na dřevěném uhlí (0,54 g, vyrobeno firmou Degussa, 5% Pd/C) se přidalo k roztoku methyl-3-amino-3-(3pyridyl)-2-propenoátu (5,4 g, 30 mmol) v suché octové kyselině (13 g) v 450 ml vysokotlaké láhvi Prex. Reakční směs.se hydrogenovala při 300 až 320 kPa. Po 1,5 až 2 hodinách se katalyzátor odfiltroval a promýval 20 g isopropylalkoholu, dokud promývaci rozpouštědlo neztratilo žlutou barvu. Míchaným roztokem se probublával plynný HCI (10,6 g, 0,3 mol) při 5 až 15 °C. Suspenze se ochladila na 0 až 5 °C a míchala dvě hodiny. Výsledná bílá sraženina se odfiltrovala, promyla 5 g isopropylalkoholu a vysušila při 45 °C za vzniku 5,95 g (78,4 %) dihydrochloridu methyl-3-amino-3-(3-pyridyl) propanoátu .
Příklad 6
Dihydrochlorid methyl-(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoátu
Racemický dihydrochlorid methyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoát (150 g, 0,563 mol) se suspendoval v acetonitrilu (425 g). Po kapkách se přidal triethylamin (125,3 g, 1,239 mol) za udržování teploty na hodnotě 35 °C nebo nižší. Reakční směs se míchala minimálně 2 hodiny při 20 °C a potom ochladila na 5 °C. Po 0,5 hodinách se výsledná sraženina centrifugovala a promyla 50 g acetonitrilu. Acetonitril se odstranil destilací při 40 až 45 °C za vzniku surové volné zásady dihydrochloridu methyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoátu. Tato volná zásada (přibližně 105 g) se rozpustila v 80 g ethanolu. Přidal se roztok (+)-vinné kyseliny (21,1 g, • ·
0,141 mol) v 80 g ethanolu a 5 g vody. Reakční směs se míchala hodiny při 20 až 23 °C. Suspenze se pomalu ochladila na až 15 °C, potom míchala další 2 hodiny. Sraženina se odfiltrovala a promyla 30 g ethanolu.
Surová tartarátová sůl se suspendovala při 35 až 40 °C 2 hodiny ve směsi 150 g ethanolu a 4,6 g vody. Směs se míchala 0,5 hodiny při 25 °C. Výsledná sraženina se izolovala a promyla 30 g ethanolu. Pro získání > 98% de jsou potřebné až tři suspenze. Sraženina se suspendovala v methanolu (100 g) a přidalo se minimálně 10 ekvivalentů plynného HCI (51,3 g, 1,408 mol)). Reakční směs se míchala při 22 až 28 °C, dokud se nezjistilo ukončení reakce pomocí HPLC. Přidal se ethylacetát (160 g) a reakční směs se míchala při 0 až 5 °C 3 hodiny. Sraženina se odfiltrovala a promyla 30 g studeného (0 až 5 °C) methanolu. Produkt se vysušil za vakua při 35 až 45 °C za vzniku 39,46 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky (28 %, 55 % požadovaného S-enantiomeru).
Příklad 7 [S-(R*,S*)]-β-[[[1-[l-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]karbonyl]amino]-3-pyridinpropanová kyselina (R)-1-[3-(l-Benzyloxykarbonyl-4-piperidyl) propionyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina (60 kg, 149 mol) a HOBT (1,98 kg,
14,8 mol) se suspendovaly v acetonitrilu (164 kg) při 0 až 5 °C. K reakční směsi se přidal NMM (33,2 kg, 328,5 mol) a dihydrochlorid methyl-(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoátu (39,2 kg, 154,9 mol). Po 1 hodině se přidal při 0 až 5 °C roztok DCC (37,2 kg, 180,3 mol·) v acetonitrilu (117 kg). Směs se zahřívala na 20 až 25 °C a míchala 12 hodin. Suspenze se • · ochladila na 0 až 5 °C a vysrážený DCU se odfiltroval a promyl 81 kg předem ochlazeného ethylacetátu. Rozpouštědlo se oddestilovalo z filtrátu a zbylý olej se dvakrát rozpustil v 50 kg ethylacetátu a rozpouštědlo se odstranilo. Výsledný olej se rozpustil v 162 kg ethylacetátu a promyl třikrát roztokem
6,3 kg NaHCCg v 120 kg vody za účelem odstranění přebytečného HOBT. Rozpouštědlo se odstranilo z organické vrstvy a výsledný olej a/nebo pěna se dvakrát rozpustila v 50 kg THF a odpařila dosucha za vzniku methyl-[S-(R*,S*)]-β-[[[1-[l-oxo-3-(1benzyloxykarbony1-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]karbonyl]amino]-3-pyridinpropanoátu ve formě oleje.
Surový methyl-[S-(R*,S*)]-β-[[[1—[l-oxo-3-(1benzyloxykarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]karbonyl]amino]-3-pyridinpropanoát se rozpustil v 163 kg THF při 45 °C. Čirý roztok se ochladil na 0 až 5 °C a během 30 až 60 minut se k reakční směsi přidal roztok monohydrátu hydroxidu lithného (14,3 kg, 340,8 mol) v 151 kg vody. Bledě žlutý roztok se míchal 2 hodiny při 20 až 25 °C. Přidala se kyselina chlorovodíková (36 až 38%, 38 kg) za dosažení pH 4,1. Přidla se NaCl (7,2 kg) a vrstvy se oddělily. Organická vrstva se promyla dvakrát roztokem 36,4 kg NaCl v 72,6 kg vody. Organické vrstvy se destilovaly a výsledný olej se rozpustil v 75 kg THF. Rozpouštědlo se odstraňovalo, dokud se nedosáhlo osbahu vody < 2 %. Vysrážené anorganické soli se odstranily a promyly 9 kg THF. Filtrát se odpařil za vakua při 45 °C za vzniku [S-(R*,S*)]-β-[[[1-[l-oxo-3-(l-benzyloxykarbonyl-4piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]karbonyl]amino]-3-pyridinpropanové kyseliny ve formě oleje.
Surová [S-(R*,S*)]-β-[[[1-[l-oxo-3-(l-benzyloxykarbonyl-4piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]karbonyl]amino]-3-pyridin propanová kyselina se rozpustila v 312 kg methanolu. Suspenze 60 kg methanolu a 15 kg suspendovaného Pd/C (vlhký) se přidala k reakční směsi, která se potom hydrogenovala za tlaku 200 až 300 kPa za míchání při 38 až 42 °C. Po ukončení hydrogenace se katalyzátor odfiltroval přes Hyflo SuperCel a promyl 39 kg methanolu. Filtrát se zahustil na bezbarvý olej za sníženého tlaku při 40 až 50 °C. Surový produkt se rozpustil v 60 kg nbutylalkoholu a zkoncentroval na olej, který začal šumět nebo pěnit. Surový produkt se suspendoval v 756 kg n-butylalkoholu a zahříval na 75 až 85 °C 15 až 20 minut, potom ochladil na 20 až 30 °C. Přidal se terč.butylamin (0,7 kg) při pH (7,5) a reakční směs se míchala. Reakční směs se potom ochladila na 0 až 5 °C a míchala další hodinu. Sraženina se izolovala, promyla 102 kg MTBE a vysušila za vakua při 60 až 80 °C za vzniku 36 kg (58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé krystalické látky.
Příklad 8 [S-(R*,S*)]-β-[[[1-[l-Oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3piperidinyl]karbonyl]amino]-3-pyridinpropanová kyselina (R)-1-[3-(l-Benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)propionyl]-3-piperidinkarboxylová kyselina (1 kg, 2,48 mol), methyl-(S)-3amino-3-(3-pyridyl)propanoát-tartarát (ve kterém je tartarát přítomen jako hemi-tartarát) (0,7 kg, 2,73 mol) a HOBT (38 g,
0,25 mol) se přidaly do reakční nádoby. Ke směsi se přidal předem připravený chladný (0 až 5 °C) roztok KH2PO4 (96,8 g, 0,71 mol) a Na2HPO4 (69,2 g, 0,49 mol) ve vodě (3 kg) a THF (2 kg). pH se potom nastavilo na 6 až 6,4 za použití hydroxidu vápenatého (110 g). Výsledná suspenze se ochladila na 0 až 5 °C a přidal se roztok DCC (564 g, 2,73 mol) v THF (1 kg). Směs se míchala 1 hodinu při 0 až 5 °C, zahřála na 20 až 25 °C a míchala 4 hodiny. Suspenze se ochladila na 0 až 5 °C a přidal se ethylacetát (2 kg). Po 15 minutách se sraženina (směs DCU a tartarátu vápenatého) odfiltrovala a promyla předem ochlazeným THF (1 kg). Fáze se oddělily a organická fáze se promyla 5% NaHCO3 (1 kg) . Organická fáze se zkoncentrovala při 40 až 50 °C, zbylý olej se rozpustil v THF (1 kg) a odpařil dosucha za vzniku methyl-[S-(R*,S*)]-β-[[[1-[l-oxo-3-(1-benzyloxykarbonyl-
4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]-karbonyl]amino]-3pyridinpropanoátu ve formě oleje.
Surový methyl-[S-(R*,S*)]-β-[[[1-[l-oxo-3-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinyljpropyl]-3-piperidinyl]karbonyl]amino]-3-pyridinpropanoát se rozpustil v THF (1,4 kg) při 45 °C. Čirý roztok se ochladil na 0 až 5 °C. Během 30 až 90 minut se k reakční směsi přidal roztok monohydrátu hydroxidu lithného (182 kg, 4,21 mol) ve vodě (1,9 kg), ochlazený na 5 °C. Roztok se míchal 0,5 hodiny při 0 až 5 °C, potom zahřál na 20 až 25 °C a míchal další 1 hodinu. Reakční směs se ochladila na 0 až 5 °C a zpracovala roztokem kyseliny sírové (250 g) ve vodě (1,14 kg) za dosažení pH 3,9 až 4,1. Vysrážený DCU se shromáždil filtrací a promyl THF (400 g). Výsledné fáze se oddělily a organická fáze se promyla nasyceným roztokem NaCl (1 kg). Organická vrstva se destilovala a výsledný olej se rozpustil v 2 kg THF. Rozpouštědlo se odstraňovalo, dokud se nedosáhlo obsahu vody < 2 %. Vysrážené anorganické soli se odstranily. Filtrát se zkoncentroval a výsledný olej se rozpustil v MeOH (2 kg). Roztok se odpařil za vakua při 45 °C za vzniku [S-(R*,S*)]-β-[[[1-[l-oxo-3-(l-benzyloxykarbonyl-4piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]karbonyl]amino]-3-pyridinpropanové kyseliny ve formě oleje.
Surová [S-(R*,S*)]-β-[[[1—[l-oxo-3-(l-benzyloxykarbonyl-4piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]karbonyl]amino]-3-pyridinpropanová kyselina se rozpustila v suspenzi Pd/C (261 g) v MeOH (3 kg). Reakční směs se potom hydrogenovala za tlaku 200 až 300 kPa za míchání při 30 až 40 °C. Po 6 hodinách se katalyzátor odfiltroval přes Hyflo SuperCel a promyl methanolem (1,04 kg). Filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku při 40 až 50 °C. Surový produkt se rozpustil v nbutylalkoholu (1 kg) a zkoncentroval na olej. Surový produkt se extrahoval v n-butylalkoholu ((1,7 kg) a zahříval na 75 až 85 °C 1 až 3 hodiny, potom ochladil na 20 až 30 °C během 2 až 3 hodin. Výsledná suspenze se ochladila na 0 až 5 °C a míchala další hodinu. Sraženina se izolovala, promyla MTBE (1,7 kg) a vysušila za vakua při 60 až 80 °C za vzniku 36 kg (53 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé krystalické pevné f
látky.
Claims (18)
1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) kde R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, nižší alkyl a halogen, zahrnujícího reakci soli vzorce II
Ca2+ se soli vzorce III OR3HO^CO2H ηολοο2η oři pH v rozsahu přibližně 6 až 10 za vzniku sloučeniny vzorce IV
Ό sloučeniny vzorce IV za vzniku sloučeniny vzorce V (V) reakci sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce VI (VI) při pH v rozsahu přibližně 7 až 11 za vzniku sloučeniny vzorce
VII
O Ph o
(VH) reakci sloučeniny vzorce VII za vzniku sloučeniny vzorce VIII
Cvm) a reakci sloučeniny vzorce VII s vodíkem v přítomnosti aydrogenačního katalyzátoru za vzniku sloučeniny vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj lei s e tím že ve sloučenině vzorce I R1 a R2 znamenají vodík.
3. Způsob přípravy sloučeniny vzorce VI
3 0 kde R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, nižší alkyl a halogen a R4 je nižší alkyl nebo aralkyl nebo její soli zahrnující reakci sloučeniny vzorce XI (XI) s (+)-vinnou kyselinou za vzniku soli vzorce XII a reakci soli vzorce XII za vzniku sloučeniny vzorce VI nebo její soli.
4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že ve sloučenině vzorce XI R4 znamená methyl a (+)-vinná kyselina je přítomna v množství 0,25 ekvivalentu.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačuj ící tím, že ve sloučenině vzorce VI R1 a R2 znamenají vodík a R4 znamená methyl.
6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že sůl vzorce XII reaguje s plynným HCI-v methanolu za vzniku dihydrochloridové soli vzorce VI.
7. Způsob přípravy soli vzorce III (III) kde R3 je nižší alkyl, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce XIII s (+)-vinnou kyselinou ve směsi isopropylalkoholu a vody.
8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že v soli vzorce III znamená R3 ethyl.
9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že ve směsi isopropylalkoholu a vody je isopropylalkohol přítomen v množství od 90 % isopropylalkoholu k 10 % vody do 100 % isopropylalkoholu.
10. Způsob čištění sloučeniny vzorce I
NH kde R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, nižší alkyl a halogen, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci volné zásady vzorce I při pH v rozsahu od přibližně 4 do 12 v přítomnosti organické aminové zásady.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že ve sloučenině vzorce I R1 a R2 znamenají vodík.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že organickou aminovou zásadou je triethylamin, zyklohexylamin nebo terč.butylamin a reakce se provádí při pH v rozsahu přibližně 7 až 11.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že reakce se provádí při pH 7,5.
14. Způsob podle nároku 13, vyzn.ačující se tím, že organickou aminovou zásadou je terč.butylamin.
15. Způsob přípravy sloučeniny vzorce VIII o
Cvnx) kde R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, nižší alkyl a halogen, zahrnující reakci sloučeniny vzorce V kde Ph je fenyl, se solí sloučeniny vzorce VI s karboxylovou kyselinou (VI) kde R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, nižší alkyl a halogen a R4 je nižší alkyl; nebo aralkyl, v přítomnosti vápenaté soli v množství alespoň 1 ekvivalentu oři pH o;; .. přibližně 6 až 10.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že solí sloučeniny vzorce VI s karboxylovou kyselinou je tartarátová sůl.
17. Způsob podle nároku 15,vyznačující se tím, že vápenatou solí je. hydroxid vápenatý.
18. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím·, že pH je v rozsahu přibližně 6 až 7.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12567199P | 1999-03-22 | 1999-03-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20013431A3 true CZ20013431A3 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=22420863
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20013431A CZ20013431A3 (cs) | 1999-03-22 | 2000-03-21 | Způsob přípravy [S-(R*,S*)]-beta-[[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]karbonyl]amino]-3-pyridinpropanové kyseliny a derivátů |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6515130B1 (cs) |
EP (1) | EP1165543B1 (cs) |
JP (1) | JP2002540108A (cs) |
KR (1) | KR20020019895A (cs) |
CN (1) | CN1351600A (cs) |
AT (1) | ATE242235T1 (cs) |
AU (1) | AU775413B2 (cs) |
BR (1) | BR0010652A (cs) |
CA (1) | CA2368024A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20013431A3 (cs) |
DE (1) | DE60003169T2 (cs) |
DK (1) | DK1165543T3 (cs) |
ES (1) | ES2199805T3 (cs) |
HK (1) | HK1046272A1 (cs) |
HR (1) | HRP20010767A2 (cs) |
HU (1) | HUP0201262A3 (cs) |
MX (1) | MXPA01009615A (cs) |
PT (1) | PT1165543E (cs) |
SK (1) | SK13562001A3 (cs) |
UA (1) | UA67832C2 (cs) |
WO (1) | WO2000056730A1 (cs) |
YU (1) | YU74601A (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2225859C2 (ru) | 1999-03-22 | 2004-03-20 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Синтез 3-амино-3-арилпропаноатов |
PT1674456E (pt) * | 2001-09-21 | 2008-09-11 | Sanofi Aventis | Utilização de 2-fluoro-3-cetoésteres para preparar 3-fluoro- 6,7,8,9-tetra-hidro-4-h-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-onas |
US9345793B2 (en) | 2011-08-17 | 2016-05-24 | Piramal Imaging Sa | Compounds for binding to the platelet specific glycoprotein IIB/IIIA and their use for imaging of thrombi |
CN105189521A (zh) | 2013-02-12 | 2015-12-23 | 拜耳医药股份公司 | 结合至血小板特异性糖蛋白IIb/IIIa的金属螯合化合物 |
EP2958894B8 (en) | 2013-02-20 | 2020-02-26 | Reuter Chemische Apparatenbau e.K. | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine |
EP2989080A1 (en) | 2013-04-22 | 2016-03-02 | Reuter Chemische Apparatebau KG | Process for preparing enantiomerically enriched 3-hydroxymethylpiperidine |
KR102548998B1 (ko) | 2020-03-31 | 2023-06-29 | 재단법인 아산사회복지재단 | 혈전영상을 위한 방사성의약품 및 조성물 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE58243B1 (en) | 1983-12-07 | 1993-08-11 | Lonza Ag | A process for the preparation of optically-active 3-amino carboxylic acids |
US5254573A (en) | 1991-10-15 | 1993-10-19 | Monsanto Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
EP0669912B1 (en) * | 1993-09-22 | 2001-12-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | N-(3-piperidinylcarbonyl)-beta-alanine derivatives as paf antagonists |
US5770575A (en) * | 1994-03-16 | 1998-06-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds |
EP0888302A1 (en) * | 1996-03-13 | 1999-01-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | N- (r)-1- 3-(4-piperidyl)propionyl-3-piperidylcarbonyl]-2(s)-acetylamino-beta-alanine as fibrinogen receptor antagonist |
AU726594B2 (en) | 1996-05-01 | 2000-11-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders |
DK0912495T3 (da) | 1996-07-12 | 2002-05-21 | Searle & Co | Asymmetrisk syntese af chirale beta-aminosyrer |
US6066651A (en) * | 1997-10-29 | 2000-05-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders |
-
2000
- 2000-03-21 BR BR0010652-6A patent/BR0010652A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-21 AU AU37661/00A patent/AU775413B2/en not_active Ceased
- 2000-03-21 MX MXPA01009615A patent/MXPA01009615A/es unknown
- 2000-03-21 CZ CZ20013431A patent/CZ20013431A3/cs unknown
- 2000-03-21 JP JP2000606591A patent/JP2002540108A/ja active Pending
- 2000-03-21 YU YU74601A patent/YU74601A/sh unknown
- 2000-03-21 CA CA002368024A patent/CA2368024A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-21 SK SK1356-2001A patent/SK13562001A3/sk unknown
- 2000-03-21 DK DK00916573T patent/DK1165543T3/da active
- 2000-03-21 CN CN00807617A patent/CN1351600A/zh active Pending
- 2000-03-21 UA UA2001096538A patent/UA67832C2/uk unknown
- 2000-03-21 PT PT00916573T patent/PT1165543E/pt unknown
- 2000-03-21 AT AT00916573T patent/ATE242235T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-21 HU HU0201262A patent/HUP0201262A3/hu unknown
- 2000-03-21 EP EP00916573A patent/EP1165543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-21 KR KR1020017012100A patent/KR20020019895A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-21 DE DE60003169T patent/DE60003169T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-21 US US09/532,375 patent/US6515130B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-21 ES ES00916573T patent/ES2199805T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-21 WO PCT/US2000/007462 patent/WO2000056730A1/en not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-10-19 HR HR20010767A patent/HRP20010767A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-02-22 US US10/081,289 patent/US20020137937A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-15 HK HK02107463.1A patent/HK1046272A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT1165543E (pt) | 2003-10-31 |
AU3766100A (en) | 2000-10-09 |
US20020137937A1 (en) | 2002-09-26 |
EP1165543B1 (en) | 2003-06-04 |
JP2002540108A (ja) | 2002-11-26 |
UA67832C2 (uk) | 2004-07-15 |
KR20020019895A (ko) | 2002-03-13 |
ATE242235T1 (de) | 2003-06-15 |
HU0201262D0 (cs) | 2002-05-29 |
DE60003169T2 (de) | 2005-10-27 |
HRP20010767A2 (en) | 2002-12-31 |
DK1165543T3 (da) | 2003-09-29 |
DE60003169D1 (de) | 2003-07-10 |
MXPA01009615A (es) | 2003-07-21 |
AU775413B2 (en) | 2004-07-29 |
HUP0201262A3 (en) | 2003-12-29 |
HK1046272A1 (zh) | 2003-01-03 |
ES2199805T3 (es) | 2004-03-01 |
BR0010652A (pt) | 2002-07-16 |
EP1165543A1 (en) | 2002-01-02 |
SK13562001A3 (sk) | 2002-08-06 |
US6515130B1 (en) | 2003-02-04 |
WO2000056730A1 (en) | 2000-09-28 |
CA2368024A1 (en) | 2000-09-28 |
YU74601A (sh) | 2004-05-12 |
CN1351600A (zh) | 2002-05-29 |
HUP0201262A2 (en) | 2002-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7989494B2 (en) | Polymorphs of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide | |
JP5863789B2 (ja) | ピラゾール誘導体の製造方法 | |
JP2005521667A (ja) | 高純度ペリンドプリルの調製方法および合成に有用な中間体 | |
CZ20013431A3 (cs) | Způsob přípravy [S-(R*,S*)]-beta-[[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]karbonyl]amino]-3-pyridinpropanové kyseliny a derivátů | |
EP1397348B1 (en) | Factor xa inhibitor | |
SI21704A (en) | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia | |
US20220324839A1 (en) | Process for preparing pyrimidinyl bipyridine compound and intermediate therefor | |
WO2024092892A1 (zh) | 依度沙班中间体及其制备方法 | |
CA2185950A1 (en) | Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors | |
JP7279134B2 (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
ITMI971517A1 (it) | Ossopirrolo-pirrolderivati | |
KR20110104933A (ko) | 피페리딘 유도체의 입체선택적 합성 | |
SK13592001A3 (sk) | Syntéza 3-amino-3-arylpropanoátov | |
TW200412946A (en) | Synthesis of pyrrolidine derivatives and their salts | |
TW201329087A (zh) | 胜肽脫甲醯酶抑制劑 | |
JP5080050B2 (ja) | 光学活性なピペラジン化合物の製造方法 | |
JP2023100917A (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
WO2019098551A1 (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 | |
NZ736564B2 (en) | Process for preparation of nitrogen mustard derivatives | |
NZ736564A (en) | Process for preparation of nitrogen mustard derivatives | |
WO2012085935A2 (en) | Compounds as inhibitors of renin |