CN107098853A

CN107098853A - 贝曲西班马来酸盐的制备方法

Info

Publication number: CN107098853A
Application number: CN201710082517.3A
Authority: CN
Inventors: 霍翔宏; 高宏; 刘群; 侯云泽; 王�琦; 王利春; 王晶翼
Original assignee: Tianjin Kelun Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Kelun Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2016-02-20
Filing date: 2017-02-16
Publication date: 2017-08-29

Abstract

本发明涉及一种贝曲西班马来酸盐的制备方法，包括在成盐条件下将贝曲西班和马来酸在与水互溶的非质子溶剂和水的混合溶剂中反应生成贝曲西班马来酸盐，该制备方法避免了现有技术中杂质的产生，提高贝曲西班马来酸盐产品的纯度和/或收率，产品的收率达60%以上，纯度达到99.6%以上。

Description

贝曲西班马来酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及一种马来酸盐的制备方法，具体涉及一种贝曲西班马来酸盐的制备方法。

背景技术

抗凝血剂是通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物，可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，预防中风或其它血栓性疾病。新型口服抗凝剂（NovelOral Anticoagulant, NOA）包括凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂，均显示出较好的抗凝效果而且使用方便。Xa因子抑制剂可选择性抑制Xa因子，延长凝血时间，减少凝血酶生成而达到抗血栓作用，与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。

贝曲西班（Betrixaban），结构如式I, 化学名[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，是一口服长效凝血酶Xa因子抑制剂，应用于内科入院患者深静脉血栓（VTE）的急性预防。贝曲西班是唯一一个大部分通过胆汁排泄（肾脏排泄＜5%）的新型抗凝剂，尤其适用于肾衰患者，仅严重肾损伤患者可能需调整剂量。

式I

贝曲西班（Betrixaban）是由波多拉制药公司（Portola）于2004年8月从米伦纽姆医药公司处获得授权开发。2012年3月，波多拉制药公司在美国启动用于内科入院患者深静脉血栓（VTE）的急性预防的Ⅲ期临床研究，目前临床研究正在美国、欧洲多个地区开展。

贝曲西班（Betrixaban），药用为其马来酸盐形式，结构式如式II所示，分子式为，化学名[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺顺丁烯二酸盐。

式II

米伦纽姆医药公司在国际专利WO2008/057972、WO2011/084519和WO2012/031017及美国专利US61/287680中公开了贝曲西班和贝曲西班马来酸盐的制备方法，并在中国专利申请CN101595092A、CN102762538A、CN104774176A中公开了贝曲西班和贝曲西班马来酸盐的制备方法。具体地，它们都提供了一种在10℃-40℃之间的温度下将贝曲西班与马来酸在C_1-4烷醇与水的混合溶剂中接触以形成贝曲西班马来酸盐的方法，优选的是将贝曲西班与马来酸盐在乙醇和水的混合溶剂中接触以形成贝曲西班马来酸盐的方法，在上述中国专利专利申请公开文本的制备实施例中都采用这样的优选方法来制备贝曲西班马来酸盐。

在中国专利申请CN 101595092A的实施例1中分别提供了一种克级规模和千克级规模制备贝曲西班马来酸盐的实施例，采用了上述的优选反应方法，该实施例的反应过程见反应式I所示，在克级规模制备贝曲西班马来酸盐的实施例中，该实施例实现了45%的贝曲西班马来酸盐的产率。在中国专利申请CN 102762538A中的实施例2中提供了一种制备贝曲西班马来酸盐的实施例，该实施例制备得到的贝曲西班马来酸盐HPLC测量纯度>99%。在CN104774176A的实施例2提供一种制备贝曲西班马来酸盐的实施例，该实施例制备得到的贝曲西班马来酸盐的HPLC测量纯度同样>99%。上述实施例都是通过贝曲西班与马来酸盐在乙醇和水的混合溶剂中接触来形成贝曲西班马来酸盐，重复上述中国专利申请中实施例的方法和操作，得到贝曲西班马来酸盐的纯度不超过99.2%。

反应式I

在制药医药领域，药物中含有杂质是影响纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性，增加毒副作用。因此药物活性成分的纯度对药物的质量影响巨大，在药物的研究、生产、供应和临床使用等方面，必须保证药物活性成分的纯度，才能保证药物的有效和安全。虽然提高药物活性成分的纯度有益于药物质量，但是，提高药物活性成分的纯度是一项复杂的工作，包括鉴别多种未知的杂质，对已知的各种杂质进行纯化分离，控制最大单杂的最高含量等。特别是对于纯度已经较高达到药品级别的药物活性成分，希望进一步提高其纯度是一项难以预测的工作。

综上所述，现有技术中提供的药用贝曲西班马来酸盐的制备方法，一方面，该方法制备贝曲西班马来酸盐的收率不高，克级规模（实验室规模）仅在40%左右；另一方面，该方法制备得到的贝曲西班马来酸盐的纯度达到99%，在现有技术合成贝曲西班马来酸盐已经达到较高纯度，这造成研究人员通常不再需要进行贝曲西班马来酸盐的纯度提高的研究。进一步地，即使开展相关研究，当药物的纯度达到98%-99%以上时，纯度即使仅仅是0.1%的提高都将会变得非常困难。

发明内容

针对以上现有技术的缺点，本发明申请旨在提供一种收率高、纯度更好的贝曲西班马来酸盐的制备方法。

质子性溶剂是指能提供质子与溶质分子以氢键相缔合或形成配位阳离子的一类溶剂，一般为含有羟基或氨基的化合物，如：C₂H₅OH ,HCOOH ,CH₃COOH ,C₂H₅NH₂等，往往能使极性溶质分子形成不稳定的活性中间体，具有催化作用，能促进离子的形成。

在有机化学反应领域中，例如，在化学工业出版社出版的陈荣业著的《分子结构与反应活性》第5章中指出，质子溶剂具有氢键作用力，氢键作用力发生在水、醇、酸、酚等质子给体分子与电子对给体分子之间，氢键作用力可以极化反应物分子从而裸露出正电荷。因此，具有氢键作用力的质子溶剂对生成正电荷非常有利。

本发明中的贝曲西班与马来酸盐的制备方法中，生成正电荷有利于反应的发生，因此，依据化学领域的通常认知认为，质子溶剂有利于本发明的贝曲西班马来酸盐反应的发生。

现有技术也根据这一认知采用典型的质子溶剂C_1-4烷醇特别是乙醇作为贝曲西班与马来酸生成贝曲西班马来酸盐的有机溶剂。然而，本发明的研究者意外发现，在贝曲西班和马来酸反应生成贝曲西班马来酸盐的过程中，采用与水互溶的非质子溶剂代替现有技术方法中的C_1-4烷醇，与水作为混合溶剂，在生成贝曲西班马来酸盐的方法中，可以有效提高反应的收率和贝曲西班马来酸盐产物的纯度。

非质子溶剂也称无质子溶剂，此类溶剂的质子自递反应极其微弱或没有自递倾向。

在第一方面，本发明提供一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，包括在成盐条件下将贝曲西班和马来酸在与水互溶的非质子溶剂和水的混合溶剂中反应生成贝曲西班马来酸盐。

所述非质子溶剂优选包括含氧非质子溶剂、含氮非质子溶剂。

所述非质子溶剂进一步优选包括丙酮、二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜（DMSO）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种，更优选为乙腈。

所述混合溶剂进一步优选非质子溶剂和水的体积比为1:0.05至1:20，优选1:0.1至1:15，优选1:0.3至1:10，更优选1:0.5至1:10，特别优选为1:1至1:5，例如1:1至1:3。

所述混合溶剂更优选为乙腈与水的体积比为1:0.05至1:20，优选1:0.1至1:15，优选1:0.3至1:10，更优选1:0.5至1:10，特别优选为1:1至1:5，例如1:1至1:3。

所述混合溶剂的加入量优选为：相对于每克贝曲西班，所述混合溶剂的体积数在1至100毫升，优选5至50毫升，优选10毫升到40毫升之间，更优选15毫升到40毫升之间，特别优选为15毫升到25毫升之间。

所述混合溶剂更优选为：乙腈和水的体积比为1:1到1:3，相对于每克贝曲西班，乙腈和水的混合溶剂的体积数为15毫升到25毫升之间。

所述混合溶剂更进一步优选为：乙腈和水的体积比为2:3，相对于每克贝曲西班，乙腈和水的混合溶剂的体积数为18-20毫升。

所述成盐条件优选为70℃以下反应，优选50℃以下，进一步优选为45℃以下反应。

所述马来酸的加入量优选为至少相当于贝曲西班的0.1-10摩尔当量，优选至少相当于0.5-5摩尔当量，优选至少相当于0.8-5摩尔当量，更优选至少相当于1-3摩尔当量，例如至少相当于贝曲西班的2摩尔当量。

优选的，所述一种制备贝曲西班马来酸盐的方法还任选地包括回收贝曲西班马来酸盐。

进一步优选，所述回收贝曲西班马来酸盐以至少99.6%的纯度回收得到贝曲西班马来酸盐。

进一步优选，所述回收贝曲西班马来酸盐以至少99.8%的纯度回收获得贝曲西班马来酸盐。

进一步优选，所述贝曲西班马来酸盐以至少60%的收率回收获得贝曲西班马来酸盐。

进一步优选，所述贝曲西班马来酸盐以至少80%的收率回收获得贝曲西班马来酸盐。

所述回收贝曲西班盐的方法优选包括：在低于45℃条件下除去非质子溶剂，析出晶体，过滤。

进一步优选的，所述除去非质子溶剂的方法包括真空浓缩。

进一步优选的，所述析出晶体为室温下析出晶体。

优选的，上述制备贝曲西班马来酸盐的方法还适合于在千克级规模制备。

在第二方面，本发明还提供一种含有99.6%纯度以上的贝曲西班马来酸盐的组合物。

本发明还优选提供一种含有99.8%纯度以上的贝曲西班马来酸盐的组合物。

在第三方面，本发明还提供上述贝曲西班马来酸盐或其组合物在制备抗血栓药物尤其是抗凝药物中的用途。

本发明提供一种贝曲西班马来酸盐的制备方法，该制备方法避免了现有技术中杂质的产生，提高贝曲西班马来酸盐产品的纯度和/或收率，产品的收率达60%以上，纯度达到99.6%以上。

针对现有技术提供的在10℃-40℃之间的温度下将贝曲西班与马来酸在C_1-4烷醇与水的混合溶剂中接触以制备贝曲西班马来酸盐的方法，一系列研究都致力于提高贝曲西班马来酸盐的纯度和/或收率，米伦纽姆医药公司通过在C₁-C₄烷醇中筛选出优选的乙醇的方式可以在实验室中将收率达到40%，优选方案在中国专利申请文本CN101595092A、CN102762538A、CN04774176A的实施例中均有详细记载，研究者重现该优选方案发现该方案的产物纯度虽然达到99%以上但不超过99.2%。研究者也曾试图通过一些常用的方法改进手段来对现有技术提供的贝曲西班马来酸盐制备方法进行改进或寻找新的方法，例如通过筛选混合溶剂中烷醇与水的体积比例，或筛选成盐条件（例如温度）等方式来改进现有技术的方法，但这些改变并没有对贝曲西班马来酸盐的收率和/或纯度的提高作出突出的贡献，也有研究者试图寻找其他混合溶剂来取代C_1-4烷醇和水，始终没有取得突破性进展。一方面，现有溶剂众多，并没有任何启示或者说明可以给予研究者指引以高效的得到能够替代目前已经能够基本符合要求的制备方法中的混合溶剂并取得更好的效果，另一方面，现有技术中没有任何关于贝曲西班马来酸盐制备方法杂质来源的研究，这给研究者带来的难度增大。

本发明人意外发现，在贝曲西班和马来酸反应生成贝曲西班马来酸盐的过程中，采用水互溶性非质子溶剂，特别是含氧非质子溶剂和含氮非质子溶剂代替现有技术方法中的C_1-4烷醇，作为混合溶剂组成来制备贝曲西班马来酸盐，可以有效提高反应产物的纯度。

本发明提供的一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，在成盐条件下将贝曲西班和马来酸在与水互溶的非质子溶剂和水的混合溶剂中反应生成贝曲西班马来酸盐。

本发明中所述“互溶”包括“基本互溶”或“完全互溶”等，可以理解为两种物质能够互相溶解，特别是以一定的比例互相溶解。在本发明中，与水互溶的非质子溶剂可以理解为非质子溶剂和水能够互相溶解，可以基本排除不与水互溶的非质子溶剂和难溶于水的非质子溶剂。

本发明中所述的“非质子溶剂”又可以称为“无质子溶剂”或者“质子惰性溶剂”，可以理解为在反应体系中质子自递反应极其微弱或者没有自递倾向的溶剂。

质子自递反应是指同种分子间的质子具有相互传递作用。例如，质子溶剂作为溶剂时电离出的以正离子存在的质子，对溶质分子存在氢键作用力，具有催化作用，能促进离子的形成从而推动反应的进行。质子溶剂中质子之间的电子或电荷可以互相传递，以达到对反应不间断的催化作用。具体到本发明中，现有技术中贝曲西班与马来酸盐的制备方法中，依据化学领域的通常认知认为，质子溶剂中电离的以正离子存在的质子有利于本发明的贝曲西班以正离子状态存在，进一步有利于其与马来酸负离子以盐的状态存在，故使用质子溶剂有利于贝曲西班与马来酸的成盐反应的进行。

为便于理解，如无特殊说明，本发明中的“非质子溶剂”即指“与水互溶的非质子溶剂”。

本发明人发现，本发明提供的贝曲西班马来酸盐的制备方法，在与水互溶的非质子溶剂和水的混合溶剂中发生，特别是在一系列包括含氧非质子溶剂、含氮非质子溶剂中得到验证，例如在丙酮、二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜（DMSO）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、四氢呋喃、乙腈等非质子溶剂中反复验证发现，回收得到的贝曲西班马来酸盐的收率在实验室规模至少达到60%以上，在合理控制成盐条件（反应条件或非质子溶剂）下，可以达到80%以上，并且纯度达到99.6%以上，进一步可达到99.8%以上。

“成盐条件”即“盐形成条件”，通常是指用于在例如具有碱性基团的化合物例如贝曲西班与有机或无机酸之间形成盐的条件，在本发明中可以理解为反应条件或合成贝曲西班马来酸盐的反应条件，包括但不限于反应温度、混合溶剂的体积、反应物的体积、混合溶剂的组成中的一种或多种条件。本发明中的“成盐条件”并无特殊的限定，采用现有技术中贝曲西班与马来酸的成盐条件，就可以实现贝曲西班马来酸盐的制备。基于进一步的贝曲西班马来酸盐的纯度和/或收率考虑，本发明优选采用本发明中的成盐条件进行贝曲西班马来酸盐的制备。

具体地，发明人优选提供一种混合溶剂为与水互溶的非质子溶剂和水的体积比为1:0.05至1:20，优选1：0.1至1:15，更优选1:0.3至1:10，特别优选1:0.5至1：10。

具体地，发明人更优选提供一种混合溶剂为与水互溶的非质子溶剂和水的体积比为1:1至1:5，例如1:1至1:3。

在一个优选的实施方式中，发明人提供一种混合溶剂为：乙腈和水的体积比为1:0.05至1:20，优选1：0.1至1:15，更优选1:0.3至1:10，特别优选1:0.5至1：10。

在一个优选的实施方式中，发明人提供一种混合溶剂为：乙腈和水的体积比为1:1至1:5，例如1:1至1:3。

具体地，发明人优选提供一种混合溶剂的加入量为：相对于每克贝曲西班，混合溶剂的体积数在1至100毫升，优选5至50毫升，优选10毫升到40毫升之间，更优选15毫升到40毫升之间，。

具体地，发明人优选提供一种混合溶剂的加入量为：相对于每克贝曲西班，混合溶剂的体积数在15毫升到25毫升之间。

在一个优选的实施方式中，发明人提供一种混合溶剂的加入量为：相对于每克贝曲西班，乙腈和水的混合溶剂的体积在1至100毫升之间，优选5至50毫升之间，优选10毫升到40毫升之间，更优选15毫升到40毫升之间，。

在一个优选的实施方式中，发明人提供一种混合溶剂的加入量为：相对于每克贝曲西班，乙腈和水的混合溶剂的体积在15毫升到25毫升之间。

具体地，发明人优选马来酸的加入量，至少相当于贝曲西班的0.1-10摩尔当量，优选至少相当于0.5-5摩尔当量，优选至少相当于0.8-5摩尔当量，更优选至少相当于1-3摩尔当量，例如至少相当于贝曲西班的2摩尔当量。

具体地，发明人优选马来酸的加入量，至少相当于贝曲西班的0.8-5摩尔当量，更优选至少相当于1-3摩尔当量，例如至少相当于贝曲西班的2摩尔当量。

在一个优选的实施方式中，发明人提供一种马来酸的加入量为：至少相当于贝曲西班的1-3摩尔当量。

在一个优选的实施方式中，发明人提供一种马来酸的加入量为：至少相当于贝曲西班的2摩尔当量。

在一个更优选的实施方式中，发明人提供一种混合溶剂及加入量为：乙腈和水的体积比为1:1到1:3，相对于每克贝曲西班，乙腈和水的混合溶剂的体积数为15毫升到25毫升之间。

在一个进一步更优选的实施方式中，发明人提供一种混合溶剂及加入量为：乙腈和水的体积比为2:3，相对于每克贝曲西班，乙腈和水的混合溶剂的体积数为18-20毫升。

在一个更优选的实施方式中，发明人提供一种混合溶剂及其加入量为：乙腈和水的体积比为2:3，相对于每克贝曲西班，乙腈和水的混合溶剂的体积为20毫升。

在一个更优选的实施方式中，发明人提供一种混合溶剂及其加入量为：乙腈和水的体积比为1:1到1:3，相对于每克贝曲西班，乙腈和水的混合溶剂的体积为15毫升到25毫升之间，马来酸的加入量为至少相当于贝曲西班的1-3摩尔当量。

在一个更优选的实施方式中，发明人提供一种混合溶剂及其加入量为：乙腈和水的体积比为2:3，相对于每克贝曲西班，乙腈和水的混合溶剂的体积为18毫升到20毫升之间，马来酸的加入量为至少相当于贝曲西班的1-3摩尔当量。

在一个更优选的实施方式中，发明人提供一种混合溶剂及其加入量为：乙腈和水的体积比为2:3，相对于每克贝曲西班，乙腈和水的混合溶剂的体积为20毫升，马来酸的加入量为至少相当于贝曲西班的2摩尔当量。

具体地，发明人还优选提供一种成盐条件为反应温度在70℃以下，优选50℃以下，进一步优选为45℃以下。

具体地，发明人另优选提供一种成盐条件为向混合溶剂中以任意顺序加入马来酸和贝曲西班，其中，混合溶剂的得到是通过不分顺序地混合非质子溶剂和水。

具体地，发明人还提供一种成盐条件为向非质子溶剂中以任意顺序加入马来酸和贝曲西班，再加入水。

本发明中所述的任意顺序加入是指分别或者同时加入。

具体地，本发明还提供一种成盐条件为向马来酸或贝曲西班中加入按照比例配制好的混合溶剂，再加入贝曲西班或者马来酸；或者向马来酸和贝曲西班混合物中加入按照比例配制好的混合溶剂。

具体地，本发明还提供一种更优选成盐条件为向水中先后加入马来酸或贝曲西班或同时加入两反应物，最后再加入非质子溶剂。

具体地，本发明的制备方法还优选包括对非质子溶剂的优化，具体优化为含氧非质子溶剂和含氮非质子溶剂，特别是丙酮、二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜（DMSO）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、四氢呋喃、乙腈。

在一个优选的实施方式中，马来酸的加入量为至少相当于贝曲西班的1摩尔当量。

在一个更优选的实施方式中，马来酸的加入量为至少相当于贝曲西班的2摩尔当量。

本发明所述的制备贝曲西班马来酸盐的方法，包括在贝曲西班和马来酸在与水互溶的非质子溶剂和水的混合溶剂中反应生成贝曲西班马来酸盐以后，再任选地对贝曲西班马来酸盐进行回收。

研究者在采用本发明的方法制备得到贝曲西班马来酸盐以后，进一步对贝曲西班马来酸盐的回收进行研究发现，对本发明方法制备得到的贝曲西班马来酸盐的回收采用现有技术中对贝曲西班马来酸盐的回收方法，即可回收得到高收率和高纯度的贝曲西班马来酸盐，以至少99.6%的纯度、和/或至少60%的收率回收得到贝曲西班马来酸盐，在进一步优化成盐条件或后处理条件后，可以以至少99.8%的纯度、和/或至少70%甚至80%的收率回收得到贝曲西班马来酸盐。

本发明中所述“回收”是指贝曲西班与马来酸在本发明所述成盐条件下进行反应后，对反应液进行的后处理，得到贝曲西班马来酸盐的过程。一般反应完成后的后处理过程可包括但不限于浓缩除去溶剂，洗涤，过滤，干燥等操作。

如无特别指出，本发明中所述的纯度可以采用任意适当方法，例如柱色谱法、HPLC分析等对纯度进行测量。

如无特别指出，本发明中的收率也称为反应收率，是指实际产品产量与理论计算的产品产量的比值。

研究者进一步研究发现，控制贝曲西班的回收过程在45℃温度下进行，可以有效控制产物的脱水环化杂质含量，保障产物的纯度。

在一个优选的实施方式中，本发明提供一种的回收贝曲西班马来酸盐的方法，包括在低于45℃条件下除去非质子溶剂，析出晶体，过滤。

在一个更优选的实施例方式中，本发明提供一种回收贝曲西班马来酸盐的方法，包括在低于45℃条件下浓缩特别是真空浓缩除去非质子溶剂，析出晶体，过滤。

在一个优选的制备贝曲西班马来酸盐的实施例中，在成盐条件下将贝曲西班和马来酸在乙腈和水的混合溶剂中反应，再在低于45℃条件下除去非质子溶剂，析出晶体，过滤，得到收率在80%以上、纯度在99.8%以上的贝曲西班马来酸盐。

析晶操作是本领域中的常规操作，本发明中的析出晶体过程采用现有的常规析出晶体方法即可实现，优选在室温下析出晶体，这样的方式简单易行。本发明制备得到的式II化合物具有抑制血栓形成的能力。

本发明虽然提供的是一种式I化合物与马来酸直接接触/反应生成式II化合物的方法，但是，本领域的技术人员应该认识到，其它酸也可以与式I化合物接触/反应生成式I化合物的盐，再视情况将这种盐转化为式I化合物的马来酸盐（式II化合物），其它酸包括有机酸和无机酸，例如盐酸、乳酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、己二酸、抗坏血酸、樟脑酸、葡糖酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、富马酸、羟乙酸、萘-1，5-二磺酸、龙胆酸、苯磺酸、樟脑磺酸、α-羟基己酸、苯酸、葡糖醛酸、酮戊二酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、焦谷氨酸、硫酸和反式肉桂酸等。

本发明中所述的式I化合物贝曲西班可以直接购买得到，也可以由易于获得的起始物质制备得到，制备贝曲西班的方法已经在国际专利WO2008/057972、WO2011/084519、WO2012/031017及美国专利US61/287680、US63/76515和中国专利申请CN101595092A、CN102762538A、CN103261161A、CN104774176A中公开，其全文均以引用的方式并入本申请中。

本发明还提供一种含有99.6%纯度以上的贝曲西班马来酸盐的药物组合物；进一步还提供一种含有99.8%纯度以上的贝曲西班马来酸盐的药物组合物，药物组合物中的99.6%纯度以上的贝曲西班马来酸盐或99.8%纯度以上的贝曲西班马来酸盐可以通过本发明提供的制备方法得到。

本发明的药物组合物还包括药学上可接受的载体或稀释剂。药学上可接受的载剂或稀释剂在医药领域内众所周知且描述于例如雷明顿医药科学(Remington′sPharmaceutical Sciences)，马克出版公司(Mack Publishing Co.)(A·R·格纳诺(A.R.Gennaro)编，1985)。这些物质在所使用的剂量和浓度下对接受者来说是无毒的且包括例如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐和其它有机酸盐等缓冲液；例如抗坏血酸等抗氧化剂；例如聚精氨酸等低分子量(小于约10个残基)肽；例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白等蛋白质；例如聚乙烯吡咯烷酮等亲水聚合物；例如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸等氨基酸；单糖、二糖和包括纤维素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精的其它碳水化合物；例如EDTA等螯合剂；例如甘露醇或山梨醇等糖醇；例如钠等抗衡离子；和/或例如吐温(Tween)、泊洛尼克(Pluronics)或聚乙二醇等非离子型表面活性剂。

本发明上述所述药物组合物可以经口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。优选的给药方式为口服给药、向腹膜内给药或静脉注射。

本发明上述所述药物组合物还可以离散单位形式存在，其离散单位形式可以是水性液体溶液或悬浮液；非水性液体中的溶液或悬浮液；或油包水型液体乳液；或水包油型液体乳液；或封装于脂质体中；或丸剂形式等。

本发明上述所述药物组合物无菌的注射方式可以是水或油脂性的悬浮液，这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。

本发明上述所述药物组合物可以是固体剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、含片、酏剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂；本发明上述所述药物组合物也可以是液体剂型包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂。

固体剂型通常以每剂量提供约0.01mg至约1000mg活性成份的剂量单位配制。固体剂量单位的一些实例为0.01mg、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及1000mg。液体剂型通常在1-100mg/mL的单位剂量范围内。液体剂量单位的一些实例为1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL及100mg/mL。

本发明方法制备得到的贝曲西班马来酸盐的给药量和次数可根据临床医师在考虑到例如患者的年龄、症状和大小以及所治疗的症状的严重程度后的判断进行调整。对于口服，典型的推荐的每日给药方案可以在约0.01-1000mg/天的范围，优选0.05-800mg/天，优选1-500mg/天分成两次到四次剂量。

实际使用的剂量可以根据患者的需要和所治疗的症状的严重程度而改变。对于具体情况的合适给药方案的确定是在本领域技术人员可确定的范围内。为了方便起见，根据需要，总的日剂量可以在一天内分成几份给药。

本发明还提供一种上述药物组合物在制备抗血栓药物尤其是抗凝药物中的用途。

本发明的组合物可以用于预防或治疗患有某种病状的个体，这种病状以血栓形成为特征，例如(a)治疗或预防任何血栓形成介导的急性冠状动脉综合征，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、顽固性心绞痛、血栓溶解疗法后或冠状动脉血管成形术后发生的阻塞性冠状动脉血栓，(b)治疗或预防任何血栓形成介导的脑血管综合征，包括栓塞性中风、血栓形成性中风或短暂缺血性发作，(c)治疗或预防任何发生在静脉系统中的血栓形成性综合征，包括自发发生或在恶性肿瘤、手术或外伤的情况下发生的深部静脉血栓形成或肺栓塞，(d)治疗或预防任何凝血紊乱，包括弥散性血管内凝血(包括脓毒性休克或其它感染、手术、妊娠、外伤或恶性肿瘤的情况且无论是否与多器官衰竭相关)、血栓性血小板减少性紫癜、血栓闭塞性脉管炎或与肝素诱发性血小板减少相关的血栓形成疾病，(e)治疗或预防与体外循环(例如肾透析、心肺旁路或其它加氧程序、去血浆法)相关的血栓形成并发症，(f)治疗或预防与仪器(例如心脏或其它血管内导管插入、主动脉内球囊泵、冠状动脉支架或心瓣膜)相关的血栓形成并发症，和(g)治疗或预防涉及假肢器官装置匹配的血栓形成并发症。

在一些实施方案中，本发明的制备得到的盐或组合物用于：预防心房纤维颤动患者的中风；预防医疗病患者的血栓形成；预防和治疗深部静脉血栓形成；预防急性冠状动脉综合征患者中的动脉血栓形成；和/或二级预防具有前事件患者的心肌梗塞、中风或其它血栓形成事件。

除适用于人类治疗外，这些化合物和/或盐和/或组合物还适用于包括哺乳动物、啮齿动物等的伴侣动物、外来动物和农场动物的兽医治疗，例如马、狗和猫。

本发明方法制备得到的贝曲西班马来酸盐可单独使用或者与适于预防或治疗抗血栓尤其是抗凝的一种或多种其他药物联合使用。

本发明还提供一种本发明方法制备得到的贝曲西班马来酸盐在单独使用或者与其他抗血栓药物联合用于制备预防或治疗凝血性疾病的方法。以及，本发明方法制备得到的贝曲西班马来酸盐在单独使用或者与其他药物中至少一种有一定效果的其它试剂药物联合用于预防或治疗凝血性疾病的方法。

所谓联合包括同时、顺序、交替地使用，还包括制备成相应的存在于一个或多个药物单位中的适宜联合使用的药物剂型或药物产品。

所述凝血性疾病包括急性冠状动脉综合征、脑血管综合征、血栓形成性综合征、凝血紊乱、血栓形成并发症。例如心肌梗塞、心绞痛、阻塞性冠状动脉血栓、中风、肺栓塞等。

具体实施方式

除非另有说明，说明中所使用的缩写具有以下含义：

vol=体积份数

eq=当量

T=温度

P=压力

EtOH=乙醇

NMR =核磁共振

Hz=赫兹

J=耦合常数

d=双重峰

s=单重峰

dd=双二重峰

m=多重峰

H=氢

DMSO=二甲基亚砜

以下结合具体实施例对本发明进行进一步说明。

实施例1：

25±5℃下，向反应瓶中依次加入300 mL（12vol）纯化水和12.5克马来酸（2.0eq），搅拌使之溶清后，分批加入25克贝曲西班游离碱，体系成浆状物，加入200 mL（8vol）乙腈，搅拌使之全部溶解澄清。溶解澄清后，25±5℃下保温反应2h。

反应毕，抽滤去除机械杂质，滤液于T≤45℃，P≥-0.08MPa下减压浓缩出绝大部分乙腈。浓缩毕，加入200mL纯化水，室温搅拌打浆2小时，离心，滤饼用200mL纯化水淋洗，45℃下真空干燥12小时，得到类白色的马来酸贝曲西班（24克，收率80%，纯度99.8%）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 2H), 9.21 (d, J = 117.1 Hz,2H), 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 14.3, 8.5 Hz, 3H), 8.06 – 7.93(m, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J =9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.10 – 2.80 (m,3H).

¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.65, 167.62, 164.52, 164.29, 156.00, 151.02,146.83, 138.26, 138.02, 136.62, 132.67, 130.82, 129.06, 128.23, 126.99,126.31, 125.23, 118.62, 116.67, 114.31, 56.03, 42.30, 40.61, 40.40, 40.19,39.98, 39.87, 39.77, 39.56, 39.36.

实施例2

30±5℃下，向反应瓶中依次加入187.5 mL（18.75vol）纯化水和1.25克马来酸（1.0eq），搅拌使之溶清后，分批加入10克贝曲西班游离碱，体系成浆状物，加入62.5 mL（6.25vol）乙腈，搅拌使之全部溶解澄清。溶解澄清后，30±5℃下保温反应2h。

反应毕，抽滤去除机械杂质，滤液于T≤45℃，P≥-0.08MPa下减压浓缩出绝大部分乙腈。浓缩毕，加入100mL纯化水，室温搅拌打浆2小时，离心，滤饼用100mL纯化水淋洗，45℃下真空干燥12小时，得到类白色的马来酸贝曲西班（9.1克，收率76%，纯度99.8%）。

实施例3

25±5℃下，向反应瓶中依次加入12 mL（12vol）纯化水和8 mL（8vol）丙酮，开启搅拌，缓慢加入0.5克马来酸（2.0eq），搅拌使之溶清后，分批加入1.0克贝曲西班游离碱，搅拌使之全部溶清。溶清后，25±5℃下保温反应1h。

反应毕，抽滤去除机械杂质，滤液于T≤45℃，P≥-0.08MPa下减压浓缩出绝大部分丙酮。浓缩毕，加入10 mL纯化水，室温搅拌打浆2小时，离心，滤饼用5 mL纯化水淋洗，45℃下真空干燥12小时，得到类白色的马来酸贝曲西班（0.8克，收率65%，纯度99.8%）。

实施例4：

25±5℃下，向反应瓶中依次加入190mL（38vol）纯化水和1.25克马来酸（1.0eq），搅拌使之溶清后，分批加入5.0克贝曲西班游离碱，体系成浆状物，加入10 mL（2vol）2-丁酮，搅拌使之全部溶清。溶清后，25±5℃下保温反应1h。

反应毕，抽滤去除机械杂质，滤液于T≤45℃，P≥-0.08MPa下减压浓缩出绝大部分2-丁酮。浓缩毕，加入10 mL纯化水，室温搅拌打浆2小时，离心，滤饼用5 mL纯化水淋洗，40℃下真空干燥12小时，得到类白色的马来酸贝曲西班（4克，收率65%，纯度99.7%）。

实施例5：

25±5℃下，向反应瓶中依次加入12 mL（12vol）纯化水和0.5克马来酸（2.0eq），搅拌使之溶清后，分批加入1.0克贝曲西班游离碱，体系成浆状物，加入8 mL（8vol）四氢呋喃，搅拌使之全部溶清。溶清后，25±5℃下保温反应1h。

反应毕，抽滤去除机械杂质，滤液于T≤45℃，P≥-0.08MPa下减压浓缩出绝大部分四氢呋喃。浓缩毕，加入10 mL纯化水，室温搅拌打浆2小时，离心，滤饼用5 mL纯化水淋洗，35℃下真空干燥12小时，得到类白色的马来酸贝曲西班（0.75克，收率61%，纯度99.7%）。

实施例6：

25±5℃下，向反应瓶中依次加入0.5 克马来酸（2.0eq），12mL纯化水和1克贝曲西班游离碱（1.0eq），搅拌，升温至60度，体系浑浊，逐滴加入DMF 5 mL后，体系变澄清，继续搅拌半小时，体系缓慢降至室温析晶，抽滤，滤饼用10 mL纯化水淋洗，45℃下真空干燥12小时，得到类白色的马来酸贝曲西班（0.85克，收率68%，纯度99.6%）。

实施例7：

25±5℃下，向反应瓶中依次加入0.5 克马来酸（2.0eq），12mL纯化水和1克贝曲西班游离碱（1.0eq），搅拌，升温至70度，体系浑浊，逐滴加入二甲基乙酰胺 2 mL后，体系变澄清，继续搅拌半小时，体系缓慢降至室温析晶，抽滤，滤饼用10 mL纯化水淋洗，45 ℃下真空干燥12小时，得到类白色的马来酸贝曲西班（0.85克，收率68%，纯度99.6%）。

对比例1

参见专利CN 101595092A中实例1的方法进行对比例1，在乙醇与水的混合溶剂中反应生成贝曲西班马来酸盐。具体为：25±5℃下，向反应瓶中依次加入280 mL（22.4 vol）纯化水和6.7克马来酸（2.0eq），搅拌使之溶清后，分批加入13克贝曲西班游离碱，体系成浆状物，加入60 mL（4.6 vol）乙醇，搅拌体系澄清。25±5℃下保温反应2 h。

反应毕，抽滤去除机械杂质，滤液于T≤45℃，P≥-0.08MPa下减压浓缩出绝大部分乙醇。浓缩毕，加入50 mL纯化水，室温搅拌打浆2小时，抽滤，滤饼用20 mL纯化水淋洗，45℃下真空干燥12小时，得到类白色的马来酸贝曲西班（纯度99.1%，含0.17%马来酸单乙酯）。

分析发现，得到的产物马来酸贝曲西班中含有0.17%的马来酸单乙酯杂质，认为乙醇与水的混合溶剂在反应条件下与马来酸反应生成微量的马来酸酯类副产物。并且进一步实验发现在其它C_1-4烷醇中也发现类似现象。这些副产物的形成影响了希望的产物贝曲西班马来酸盐的纯度和/或收率，或将产生了进一步纯化操作的需求。

以上所述，仅为本发明的较佳的具体实施例，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，其特征在于，包括在成盐条件下将贝曲西班和马来酸在与水互溶的非质子溶剂和水的混合溶剂中反应生成贝曲西班马来酸盐。

2.如权利要求1所述的一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，其特征在于，所述非质子溶剂包括含氧非质子溶剂、含氮非质子溶剂。

3.如权利要求1或2所述的一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，其特征在于，所述非质子溶剂包括丙酮、二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种，优选为乙腈。

4.如权利要求1所述的一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，其特征在于，所述非质子溶剂与水的体积比为1:0.05至1:20，优选1：0.1至1:15，优选1:0.3至1:10，更优选1:0.5至1：10，特别优选为1:1至1:5。

5.如权利要求1所述的一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，其特征在于，相对于每克贝曲西班，所述混合溶剂的体积数在1至100毫升之间，优选5至50毫升之间，优选10毫升到40毫升之间，更优选15毫升到40毫升之间。

6.如权利要求1所述的一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，其特征在于，所述成盐条件为70℃以下，优选为50℃以下。

7.如权利要求1所述的一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，其特征在于，所述马来酸的加入量为至少相当于贝曲西班的0.1-10摩尔当量，优选至少相当于0.5-5摩尔当量，，优选至少相当于0.8-5摩尔当量，更优选至少相当于1-3摩尔当量。

8.如权利要求1所述的一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，其特征在于，所述方法还任选地包括回收贝曲西班马来酸盐。

9.如权利要求8所述的一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，其特征在于，所述回收贝曲西班马来酸盐以至少99.6%的纯度回收得到贝曲西班马来酸盐，进一步优选为所述回收贝曲西班马来酸盐以至少99.8%的纯度回收得到贝曲西班马来酸盐。

10.如权利要求8所述的一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，其特征在于，所述贝曲西班马来酸盐以至少60%的收率回收获得，进一步优选为所述贝曲西班马来酸盐以至少80%的收率回收获得。

11.如权利要求8所述的一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，其特征在于，所述回收贝曲西班盐的方法包括：在低于45℃条件下除去非质子溶剂，析出晶体，过滤。

12.含有99.6%纯度以上的贝曲西班马来酸盐的组合物，进一步优选为含有99.8%纯度以上的贝曲西班马来酸盐的组合物。

13.如权利要求12所述的组合物在制备抗血栓药物尤其是抗凝药物中的用途。