CN117417326A - 盐酸佐利替尼原料药的制备方法 - Google Patents

盐酸佐利替尼原料药的制备方法 Download PDF

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CN117417326A CN202311034253.6A CN202311034253A CN117417326A CN 117417326 A CN117417326 A CN 117417326A CN 202311034253 A CN202311034253 A CN 202311034253A CN 117417326 A CN117417326 A CN 117417326A
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华宇宁
孔俊琼
李复苏
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Abstract

本发明提出了一种制备盐酸佐利替尼的方法，该方法包括：将化合物1与草酰氯进行氯化反应，得到化合物2；在有机溶剂中，将化合物2和化合物3进行取代反应，得到化合物4；将化合物4进行脱乙酰氧基反应，得到化合物5；将化合物5和化合物6进行偶联反应，得到化合物7；将化合物7进行脱Boc反应，得到化合物8；将化合物8与甲醛和三乙酰氧基硼氢钠进行胺基还原反应，以便得到式(I)所示的化合物‑佐利替尼；将所述式(I)所示的化合物与盐酸进行成盐反应，得到所述式(II)所示的化合物‑盐酸佐利替尼。本发明的方法具有安全性高、终产品纯度高和收率高等优点，易于工业化生产；并且制得的盐酸佐利替尼具有纯度高和质量可控等优点。

Description

盐酸佐利替尼原料药的制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地，本发明涉及一种盐酸佐利替尼原料药的制备方法，更具体地，本发明涉及一种制备佐利替尼(式(I)所示的化合物)的方法和制备盐酸佐利替尼(式(II)所示的化合物)的方法。
背景技术
肺癌是起源于肺部支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，其发病率和死亡率增长最快，是全世界癌症死亡的主要原因，被认为是对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。
盐酸佐利替尼作为阿斯利康设计，江苏晨泰医药科技有限公司开发的一款为肺癌脑转移而生的治疗药物，其血脑屏障透过率100％，在临床前研究和临床试验中表现十分优越，可对肺癌脑转移患者进行有效治疗。
然而，目前的盐酸佐利替尼的合成方法，具有成本高、杂质含量高和收率低等缺点。因此，有必要开发一种条件温和、收率高的盐酸佐利替尼的制备方法。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提供了一种盐酸佐利替尼原料药的制备方法，该方法具有条件温和、成本低、环保、产品纯度高并且质量稳定可控和收率高的优点，易于工业化生产。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种制备式(I)所示的化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将化合物8与甲醛和三乙酰氧基硼氢钠进行胺基还原反应，以便得到式(I)所示的化合物；
根据本发明实施例的方法，通过化合物8与甲醛和三乙酰氧基硼氢钠进行胺基还原反应，可避免有毒物质的生成；并改善该还原物质在有机相中溶解性，提高安全性；创造性的在混合溶剂中进行均相反应，缩短反应时间；且获得的式(I)所示的化合物-佐利替尼具有纯度高和收率高等优点，易于工业化生产。
根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下技术特征中的至少之一：
根据本发明的实施例，所述胺基还原反应是在15～40℃条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述甲醛、三乙酰氧基硼氢钠和化合物8的摩尔比为(1～2)：(1.5～3.5)：1。
根据本发明的实施例，所述胺基还原反应是在第一溶剂中进行的，所述第一溶剂包括甲醇、二氯甲烷和水。
根据本发明的实施例，所述甲醇和二氯甲烷的体积比为(10～20)：(3～5)。
根据本发明的实施例，所述化合物8是采用如下步骤获得的：
a)在有机溶剂中，将化合物2和化合物3进行取代反应，得到化合物4；
b)将化合物4进行脱乙酰氧基反应，得到化合物5；
c)将化合物5和化合物6进行偶联反应，得到化合物7；
d)将化合物7进行脱Boc反应，得到化合物8；
根据本发明的实施例，步骤(a)中，所述取代反应是在68～80℃条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述化合物3和化合物2的摩尔比为(1.0～1.2)：1。
根据本发明的实施例，所述有机溶剂为乙腈和四氢呋喃中的至少之一。
根据本发明的实施例，步骤(b)中，所述脱乙酰氧基反应是在15～35℃条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述脱乙酰氧基反应是在甲醇和碳酸钾体系中进行的。
根据本发明的实施例，所述碳酸钾和化合物4的摩尔比为(1.6～2.4)：1。
根据本发明的实施例，步骤(c)中，所述偶联反应是在10～35℃条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述偶联反应是在第一碱和第一惰性溶剂中反应的。
根据本发明的实施例，所述第一惰性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的至少之一。
根据本发明的实施例，所述第一碱为碱金属碳酸盐，优选为碳酸钾或碳酸钠。
根据本发明的实施例，所述脱Boc反应是所述化合物7与HCl在第二惰性溶剂条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述脱Boc反应是在10～40℃条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述第二惰性溶剂选自甲醇和四氢呋喃中的至少之一。
根据本发明的实施例，所述化合物2是通过将化合物1与草酰氯进行氯化反应获得的；
根据本发明的实施例，所述氯化反应是在10～40℃条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述氯化反应的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中至少之一。
根据本发明的实施例，所述催化剂和化合物1的摩尔比为(0.02～0.2)：1。
根据本发明的实施例，所述氯化反应是在第四溶剂中进行的，所述第四溶剂为二氯甲烷和三氯甲烷中至少之一。
在本发明的另一方面，本发明提出了一种制备式(II)所示的化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将依据本发明前述的方法制备的所述式(I)所示的化合物与盐酸进行成盐反应，得到所述式(II)所示的化合物；
由前可知，前述方法可制备获得式(I)所示的化合物-佐利替尼，且具有安全性高、纯度高和收率高等优点，易于工业化生产。由此，本发明的方法可通过上述获得的佐利替尼制备获得式(II)所示的化合物-盐酸佐利替尼，且具有纯度高和收率高等优点。
根据本发明的实施例，所述成盐反应是在0～60℃条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述成盐反应是在第五溶剂中进行反应的。
根据本发明的实施例，所述第五溶剂为丙酮。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为本发明实施例1中步骤1的中控色谱图；
图2为本发明实施例1中步骤1的化合物2的纯度色谱图；
图3为本发明实施例1中步骤2的中控色谱图；
图4为本发明实施例1中步骤2的化合物4的纯度色谱图；
图5为本发明实施例1中步骤3的中控色谱图；
图6为本发明实施例1中步骤3的化合物5的纯度色谱图；
图7为本发明实施例1中步骤4的中控色谱图；
图8为本发明实施例1中步骤4的化合物7的纯度色谱图；
图9为本发明实施例1中步骤5的中控色谱图；
图10为本发明实施例1中步骤5的化合物8的纯度色谱图；
图11为本发明实施例1中步骤6的中控色谱图；
图12为本发明实施例1中步骤6的化合物I的纯度色谱图；
图13为本发明实施例1中步骤7的化合物II的纯度色谱图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
需要说明的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。进一步地，在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
在本文中，术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本文中，术语“任选地”、“任选的”或“任选”通常是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况。
本发明提出了一种制备佐利替尼(式(I)所示的化合物)的方法和制备盐酸佐利替尼原料药(式(II)所示的化合物)的方法，下面将分别对其进行详细描述。
制备式(I)所示的化合物的方法
在本发明的一个方面，本发明提出了一种制备式(I)所示的化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将化合物8与甲醛和三乙酰氧基硼氢钠进行胺基还原反应，以便得到式(I)所示的化合物；
传统的合成方法采用化合物8与多聚甲醛和氰基硼氢化钠进行胺基还原反应，在反应过程中，会有A级无机剧毒物质氢氰酸的生成，安全性较低。并且，该反应为固液二相反应，反应速率低、反应时间长(大于16小时)；且反应产物(式(I)所示的化合物佐利替尼)微溶于反应液(例如甲醇溶液)，该反应产物会以固体形式析出，将反应底物(化合物8、多聚甲醛或氰基硼氢化钠)包裹，导致反应转化率低(反应转化率低于95％)，得到的合格产品收率低(约58％)。
然而，本发明的方法通过采用三乙酰氧基硼氢化钠作为反应试剂，可避免A级无机剧毒物质氢氰酸的生成，提高生产安全性；同时根据反应底物、反应产物的溶解性，创造性的采用混合溶剂，使该反应成为均相反应，可提高反应速率、缩短反应时间(约1-3小时)、提高反应转化率(提高到99.9％以上)，且最终制得的式(I)所示的化合物的纯度可达99.95％、收率可达95％(至少在90％以上)。
由此，采用本发明的上述方法安全性高、反应速率快、反应时间短，且获得的式(I)所示的化合物-佐利替尼具有纯度高和收率高等优点，易于工业化生产。
根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下技术特征中的至少之一：
根据本发明的实施例，所述胺基还原反应是在15～40℃条件下进行的。由此，可进一步缩短反应时间、提高反应速率以及提高产品收率。
根据本发明的实施例，所述胺基还原反应的反应时间为1～3h。
根据本发明的实施例，所述甲醛、三乙酰氧基硼氢钠和化合物8的摩尔比为(1～2)：(1.5～3.5)：1。由此，可进一步提高产品收率。
根据本发明的实施例，所述胺基还原反应是在第一溶剂中进行的，所述第一溶剂包括甲醇、二氯甲烷和水。由此，可进一步提高本发明中反应底物和反应产物的溶解性，使之成为均相反应，避免反应产物将反应底物包裹，从而进一步提高反应速率和缩短反应时间。
根据本发明的实施例，所述甲醇和二氯甲烷的体积比为(10～20)：(3～5)。由此，可进一步提高反应速率和缩短反应时间。
根据本发明的实施例，进一步包括：将胺基还原反应产物进行第五纯化处理，得式(I)所示的化合物。
需要说明的是，第五纯化处理可采用本领域常规手段进行纯化，只要能够将胺基还原反应产物中的杂质部分或全部去除、得到式(I)所示的化合物即可，具体纯化方法不受限制，均在本发明的保护范围内。
示例性地，第五纯化处理是采用乙腈进行的。由此，采用乙腈对胺基还原反应产物进行纯化处理(例如经乙腈结晶、热洗涤打浆纯化)，可进一步提高产品纯度。
根据本发明的实施例，所述化合物8是采用如下步骤获得的：
a)在有机溶剂中，将化合物2和化合物3进行取代反应，得到化合物4；
b)将化合物4进行脱乙酰氧基反应，得到化合物5；
c)将化合物5和化合物6进行偶联反应，得到化合物7；
d)将化合物7进行脱Boc反应，得到化合物8；
根据本发明的实施例，步骤(a)中，所述取代反应是在68～80℃条件下进行的。由此，可提高化合物4的纯度和收率。
根据本发明的实施例，所述取代反应的反应时间为2～24h。
根据本发明的实施例，所述化合物3和化合物2的摩尔比为(1.0～1.2)：1。
根据本发明的实施例，所述有机溶剂为乙腈和四氢呋喃中的至少之一。
根据本发明的实施例，步骤a)进一步包括：将取代反应产物进行第一纯化处理，得到所述化合物4。
需要说明的是，第一纯化处理可采用本领域常规手段进行纯化，只要能够将取代反应产物中的杂质部分或全部去除、得到化合物4即可，具体纯化方法不受限制，均在本发明的保护范围内。
根据本发明的实施例，步骤(b)中，所述脱乙酰氧基反应是在15～35℃条件下进行的。由此，可提高化合物5的纯度(可达99％)和收率(可达95.6％，至少在94％以上)。
根据本发明的实施例，所述脱乙酰氧基反应的反应时间为2～5h。
根据本发明的实施例，所述脱乙酰氧基反应是在甲醇和碳酸钾体系中进行的。
根据本发明的实施例，所述碳酸钾和化合物4的摩尔比为(1.6～2.4)：1。相较于碳酸钾和化合物4的摩尔比为2.5：1，本发明的上述摩尔比可进一步延长反应时间，提高反应转化率，即为将反应转化率从98％提高到99.5％以上。
根据本发明的实施例，步骤b)进一步包括：将脱乙酰氧基反应产物进行第二纯化处理，得到所述化合物5。
需要说明的是，第二纯化处理可采用本领域常规手段进行纯化，只要能够将脱乙酰氧基反应产物中的杂质部分或全部去除、得到化合物5即可，具体纯化方法不受限制，均在本发明的保护范围内。
在本发明的一些可选实施例中，所述第二纯化处理是在甲醇-水体系中进行的。
在本发明的一些可选实施例中，所述第二纯化处理包括：将所述脱乙酰氧基反应产物的温度降至10～40℃，添加预定添加量的水，进行第二结晶处理，得到所述化合物5。由此，可进一步提高化合物5的纯度和收率。
根据本发明的实施例，步骤(c)中，所述偶联反应是在10～35℃条件下进行的。由此，可提高化合物7的纯度和收率。
根据本发明的实施例，所述偶联反应的反应时间为5～20h。
根据本发明的实施例，所述偶联反应是在第一碱和第一惰性溶剂中反应的。
根据本发明的实施例，所述第一惰性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的至少之一。
根据本发明的实施例，所述第一碱为碱金属碳酸盐，优选为碳酸钾或碳酸钠。
根据本发明的实施例，步骤c)进一步包括：将偶联反应产物进行第三纯化处理，得到所述化合物7。
需要说明的是，第三纯化处理可采用本领域常规手段进行纯化，只要能够将偶联反应产物中的杂质部分或全部去除、得到化合物7即可，具体纯化方法不受限制，均在本发明的保护范围内。
根据本发明的实施例，所述脱Boc反应是所述化合物7与HCl在第二惰性溶剂条件下进行的。由此，可提高化合物8的纯度和收率。
根据本发明的实施例，所述脱Boc反应是在10～40℃条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述脱Boc反应的反应时间为8～10h。
根据本发明的实施例，所述第二惰性溶剂选自甲醇和四氢呋喃的至少之一。
根据本发明的实施例，步骤d)进一步包括：将脱Boc反应产物进行第四纯化处理，得到所述化合物8。
需要说明的是，第四纯化处理可采用本领域常规手段进行纯化，只要能够将脱Boc反应产物中的杂质部分或全部去除、得到化合物8即可，具体纯化方法不受限制，均在本发明的保护范围内。
示例性地，将脱Boc反应产物和碳酸氢钠混合，并将pH值调节至7.5～8.0，然后通过活性炭过滤，得到化合物8。
根据本发明的实施例，所述化合物2是通过将化合物1与草酰氯进行氯化反应获得的；
化合物2的传统合成方法为：采用POCl3或SOCl2作为氯化试剂，该氯化试剂既做反应试剂又做反应溶剂，其用量大，且会产生含磷或含硫的高浓度废水，对环境污染极大；并且该反应是在回流状态下进行的，反应温度大于90度、且反应放热剧烈，存在喷料，爆炸等安全风险。此外，上述反应状态是悬浊液，两相反应，反应过程不可控因素多，导致产品收率低(仅为67％)。
然而，本发明通过对化合物1稳定性及活性进行分析，最终采用草酰氯作为氯化试剂进行氯化反应，该反应的副产物为二氧化碳，可降低对环境的污染。并且，本发明的反应为均相反应，反应转化率大于99％，且后续得到的产品具有纯度高(可达99.8％)和收率高(可达96.8％)等优点。
根据本发明的实施例，所述草酰氯和化合物1的摩尔比为(1.2～1.7)：1。当采用POCl3或SOCl2作为氯化试剂，其添加摩尔量为化合物1的18倍，由此，可降低氯化试剂的添加量，降低成本。
根据本发明的实施例，所述氯化反应是在10～40℃条件下进行的。当采用POCl3或SOCl2作为氯化试剂，其反应温度为90-110℃；而本发明的上述方法的反应温度为40℃以下，其反应温和、平缓，可提高反应的安全性。
根据本发明的实施例，所述氯化反应的反应时间为20～40h。
根据本发明的实施例，所述氯化反应的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺和N，N-二乙基甲酰胺中至少之一。
根据本发明的实施例，所述催化剂和化合物1的摩尔比为(0.02～0.2)：1。
根据本发明的实施例，所述氯化反应是在第四溶剂中进行的，所述第四溶剂为二氯甲烷和三氯甲烷中至少之一。
根据本发明的实施例，进一步包括：将氯化反应产物进行第六纯化处理，得到所述化合物2。
需要说明的是，第六纯化处理可采用本领域常规手段进行纯化，只要能够将氯化反应产物中的杂质部分或全部去除得到化合物2即可，具体纯化方法不受限制，均在本发明的保护范围内。
在本发明的另一方面，本发明提出了一种制备式(II)所示的化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将依据本发明前述的方法制备的所述式(I)所示的化合物与盐酸进行成盐反应，得到所述式(II)所示的化合物；
由前可知，前述方法可制备获得式(I)所示的化合物-佐利替尼，且具有安全性高、纯度高和收率高等优点，易于工业化生产。由此，本发明的方法可通过上述获得的佐利替尼制备获得式(II)所示的化合物-盐酸佐利替尼，且具有纯度高和收率高等优点。
根据本发明的实施例，所述成盐反应是在0～60℃条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述成盐反应的反应时间为15～120min。
根据本发明的实施例，所述成盐反应是在第五溶剂中进行反应的。
根据本发明的实施例，所述第五溶剂为丙酮。
根据本发明的实施例，所述式(I)所示的化合物与盐酸进行接触前，预先将所述式(I)所示的化合物在丙酮中进行溶解处理。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：
盐酸佐利替尼的合成路线如下所示：
第一步：化合物2的合成
向反应釜中依次加入DCM(二氯甲烷，2250ml)、化合物1(150g，0.64mol)和DMF(N,N-二甲基甲酰胺，7.02g，0.096mol)，控温至25℃，滴加(COCl)2(草酰氯，121.9g，0.96mol)进行反应，结束后将冷却后的反应液滴加进预配的缓冲液(约3300g，K2HPO4：KH2PO4＝2:1)中，分液，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤分层，向有机层中加入无水硫酸钠(约300g)干燥，过滤后母液真空脱溶，加入正庚烷(1500ml)，过滤，滤饼真空干燥得化合物2(收率91％，纯度为99.9％)。其中，该步骤中的中控色谱图参见图1，化合物2的纯度色谱图参见图2(保留时间为9.145min为化合物2)。
第二步：化合物4的合成
向反应釜中加入乙腈(1456ml)和化合物2(145.6g，0.58mol)，将温度调节至23℃，缓慢加入化合物3(92.3g，0.63mol)，升温至75℃，反应后降温至28℃，过滤，取滤饼，加入乙腈(1456ml)，进行重结晶，过滤，滤饼进行真空干燥，得化合物4(收率96％，纯度为99.5％)。其中，该步骤中的中控色谱图参见图3，化合物4的纯度色谱图参见图4。
第三步：化合物5的合成
向反应釜中加入甲醇(1281ml)，将温度调节至21℃，加入化合物4(213.5g，0.54mol)，加入碳酸钾(148.2g，1.07mol)，将温度调节至27℃，反应后向体系滴加水(1778ml)，过滤，滤饼干燥，得到化合物5(收率94％，纯度为99.3％)。其中，该步骤中的中控色谱图参见图5，化合物5的纯度色谱图参见图6。
第四步：化合物7的合成
向反应釜中加入DCM(1128ml)和三光气(131.6g,0.44mol)，将温度调节至3℃，滴加吡啶(106.9g，1.35mol)，然后再滴入化合物SM1(135.3g0.68mol)；加料毕，将温度调节至22.0℃，反应完毕，直接过滤，滤饼用DMF溶清，得到含有化合物6的DMF溶液。
调节温度至22℃，向另一反应釜中加入DMF溶液(1289ml)，加入化合物5(161.2g，0.50mol)和碳酸钾(139.3g，1.01mol)，并滴加含有化合物6的DMF溶液，反应毕，加入DCM-水萃取分层，得到有机层后减压浓缩至约500ml，加入MTBE(甲基叔丁基醚，1289mL)，过滤，滤饼真空干燥，得到化合物7(收率95％，纯度为99.9％)。其中，该步骤中的中控色谱图参见图7，化合物7的纯度色谱图参见图8。
第五步：化合物8的合成
向反应釜中加入化合物7(253.2g，0.46mol)与甲醇(1519ml)。将温度调节至17℃，加入HCl/甲醇(2025mL，HCl浓度为3.2mol/L))反应，反应结束后浓缩至剩余体积约600ml，向体系中加入碳酸氢钠(约750g)调节pH到7.6。用活性炭吸附，过滤。向有机层中加入水，析晶，过滤，烘干得化合物8(收率93％，纯度为99.6％)。其中，该步骤中的中控色谱图参见图9，化合物8的纯度色谱图参见图10。
第六步：化合物I的合成
向反应釜中加甲醇(2250ml)，再加入化合物8(150g，0.34mol)，溶清，再加入DCM(600ml)和37％的甲醛溶液(40.9ml)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(156.8g，0.74mol)，添加完毕后将温度调节至26℃，反应，反应完毕后浓缩至剩余体积约350ml，加入DCM(900ml)和水(150ml)。用Na2CO3溶液将pH调至7.1。分液，取有机相浓缩至剩余体积约300ml，加入乙腈(1500ml)，降温至4℃，过滤，滤饼加入乙腈，回流，降温析晶，过滤，滤饼烘干后得到化合物I(收率90％，纯度为99.96％)。其中，该步骤中的中控色谱图参见图11，化合物I的纯度色谱图参见图12。
第七步：化合物II的合成
向反应釜中加入丙酮(3900ml)，加入化合物I(130g，0.26mol)，回流至固体全部溶解，控温44℃，滴加HCl/丙酮(390ml，5.41％)，降温至17℃，过滤，干燥，得化合物II，收率93％，纯度为99.9％)。其中，化合物II的纯度色谱图参见图13。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种制备式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，包括：
将化合物8与甲醛和三乙酰氧基硼氢钠进行胺基还原反应，以便得到式(I)所示的化合物；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胺基还原反应是在15～40℃条件下进行的；
任选地，所述甲醛、三乙酰氧基硼氢钠和化合物8的摩尔比为(1～2)：(1.5～3.5)：1；
任选地，所述胺基还原反应是在第一溶剂中进行的，所述第一溶剂包括甲醇、二氯甲烷和水；
任选地，所述甲醇和二氯甲烷的体积比为(10～20)：(3～5)。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述化合物8是采用如下步骤获得的：
a)在有机溶剂中，将化合物2和化合物3进行取代反应，得到化合物4；
b)将化合物4进行脱乙酰氧基反应，得到化合物5；
c)将化合物5和化合物6进行偶联反应，得到化合物7；
d)将化合物7进行脱Boc反应，得到化合物8；
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述取代反应是在68～80℃条件下进行的；
任选地，所述化合物3和化合物2的摩尔比为(1.0～1.2)：1；
任选地，所述有机溶剂为乙腈和四氢呋喃中的至少之一。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述脱乙酰氧基反应是在甲醇和碳酸钾体系中进行的；
任选地，所述碳酸钾和化合物4的摩尔比为(1.6～2.4)：1；
任选地，所述脱乙酰氧基反应是在15～35℃条件下进行的。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述偶联反应是在10～35℃条件下进行的；
任选地，所述偶联反应是在第一碱和第一惰性溶剂中反应的；
任选地，所述第一惰性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的至少之一；
任选地，所述第一碱为碱金属碳酸盐，优选为碳酸钾或碳酸钠。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述脱Boc反应是所述化合物7与HCl在第二惰性溶剂条件下进行的；
任选地，所述脱Boc反应是在10～40℃条件下进行的；
任选地，所述第二惰性溶剂选自甲醇和四氢呋喃中的至少之一。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述化合物2是通过将化合物1与草酰氯进行氯化反应获得的；
任选地，所述草酰氯和化合物1的摩尔比为(1.2～1.7)：1；
任选地，所述氯化反应是在10～40℃条件下进行的；
任选地，所述氯化反应的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中至少之一；
任选地，所述催化剂和化合物1的摩尔比为(0.02～0.2)：1；
任选地，所述氯化反应是在第四溶剂中进行的，所述第四溶剂为二氯甲烷和三氯甲烷中至少之一。
9.一种制备式(II)所示的化合物的方法，其特征在于，包括：
将依据权利要求1～8任一项所述的方法制备的所述式(I)所示的化合物与盐酸进行成盐反应，得到所述式(II)所示的化合物；
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述成盐反应是在0～60℃条件下进行的；
任选地，所述成盐反应是在第五溶剂中进行反应的；
任选地，所述第五溶剂为丙酮。
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