TW201144283A - Methods of synthesizing factor Xa inhibitors - Google Patents

Description

201144283 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用以合成Xa因子抑制劑之方法及係關 於其中間體及醫藥上可接受之鹽的合成作用。本文亦闡述 一種包含實質上純淨之貝曲西班（betrixaban)游離驗或貝曲 西班馬來酸鹽之組合物。 本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)，主張於2009年12月17 曰申請之美國臨時專利申請案第61/287,680號的優先權， 其全文係以引用的方式併入文中。 【先前技術】

Xa因子係一種絲胺酸蛋白酶’其在血液凝固途徑中扮演 重要角色。直接抑制Xa因子被認為是一種治療血栓性疾病 時的有效抗凝血策略。 美國專利案第6,376,5 15 B2號揭示一類以苯曱醢胺為基 礎之化合物作為特異性Xa因子抑制劑。特定言之，美國專 利案第6,376,515 B2號闡述一種以樣本2〇6為名之化合物， 其亦以樣本206為名揭示於美國專利案第6,835,739 B2號 中，並於此文命名為具有化學通式I之貝曲西班 (betrixaban):

由於苯甲醯胺化合物與治療血栓性疾病相關，因此需要 152623.doc 201144283 —㈣以製備該等化合物及其中間體之有效方法。 【發明内容】 本發明係關於一種製備並回收通式II化合物（例如，貝曲 西班游離鹼)或其鹽之方法。本發明亦包括一種製備通式n 之中間體化合物並回收該等中間體化合物之方法。 於一個態樣中，本發明係關於一種製備通式II化合物或 其鹽之方法，

R1、2 II 該方法包括： 在可形成通式II化合物或其鹽之反應條件下，令通式 化合物：

與通式II-B化合物接觸：

II-B 其中 R1及R2獨立地為匚“烷基； R3及R4獨立地選自由如下所組成之群：氫、氟、氟 152623.doc 201144283 溴、及甲氧基；且 R5係選自由如下所組成之群：a、氣、溴、及甲氧基。 於一項實施例中，本發明提供一種製備貝曲西班或其鹽 之方法，包括： 在可形成貝曲西班或其鹽之反應條件下， 令通式A化合物：

h3ctn、cH3 與通式B化合物接觸：

h3c^° 於二貫細*例中，本發明方法另外包括藉由添加驗而回 收貝曲西班之游離鹼。 於另一項實施例中，本發明提供一種製備貝曲西班或其 鹽之方法：

其包括： a)於視需要包含作為溶劑之乙腈的反應條件下，令通式d 化合物： 152623.doc -6 - 201144283 Η3(Τ Ο ^^<5^COOH认。2

D 與通式E化合物接觸：

以形成通式c化合物：

C ； b)將通式C化合物暴露於反應條件下，以形成通式b化合 物：

c)在可形成貝曲西班或其鹽之反應條件下，令通式b化合 物與通式A化合物接觸：

於一些實施例中，本發明方法另外包括將通式π化合物 或其鹽與接觸，以製得通式II化合物之醫藥上可接受的 鹽。於一些實施例中，本發明方法另外包括回收通式π化 合物之醫藥上可接受的鹽。於一項實施例中，貝曲西班之 J·藥上可接受之鹽為馬來酸鹽。於另一項實施例中，本發 152623 .doc 201144283 明方法包括於溫度介於⑺它至4(rc之間，於Ci 4烷醇及水 之溶劑混合物的反應條件下，將貝曲西班或其鹽與至少一 莫耳當量的馬來酸接觸，以形成貝曲西班馬來酸鹽。 於另一項實施例中，本發明提供一種製備大規模（諸 如，公克規模或公斤規模）貝曲西班或其醫藥上可接受鹽 之方法。 於另一項實施例中，係提供一種實質上純淨之貝曲西班 游離鹼或貝曲西班馬來酸鹽。於一些實施例中，本發明係 關於一種包含實質上純淨之貝曲西班游離鹼或貝曲西班馬 來酸鹽之組合物》於一項實施例中，該組合物包含至少 99.3%貝曲西班游離驗。於另一項實施例中，該組合物包 含至少99.7°/。貝曲西班馬來酸鹽。本發明亦提供一種包含 實質上沒有化合物L及/或化合物Μ之貝曲西班游離鹼或其 馬來酸鹽之組合物：

於另一項實施例中，本發明提供一種包含至少99.3%貝 曲西班游離驗之組合物，獲得該組合物係藉由： (1)在可形成貝曲西班游離鹼之反應條件下， 令通式Α化合物 152623.doc 201144283 1 Ο

與通式Β化合物接觸：

(2)回收（1)所得純度等於或高於99·3%之貝曲西班游離鹼。 於另一項實施例中，本發明提供一種包含至少99 7%貝 曲西班馬來酸鹽之組合物，獲得該組合物係藉由： (1)在可形成貝曲西班或其鹽之反應條件下， 令通式Α化合物 ΗγΟ^ h3c^'ch3 a 與通式Β化合物接觸：

(2) 令（1)所得之曲西班或其鹽與馬來酸接觸，及 (3) 回收（2)所得純度等於或高於99.7%之貝曲西班馬來酸 鹽 咸即認為’甚至當上述方法依更大規模進行時，純度仍 具一致性。 【實施方式】 如作為美國專利案第6,844,367號（專利案，367)之部份接 IS2623.doc 201144283 續案美國專利案第6,376,5 15號中所述’包括貝曲西班之一 類苯曱酿胺化合物是具有效強力的Xa抑制劑。本發明係關 於一種通式II化合物（例如，貝曲西班）之新穎合成法。本 發明亦關於一種將通式π化合物轉變成其醫藥上可接受之 鹽（例如’貝曲西班馬來酸鹽）之方法。貝曲西班馬來酸鹽 具有極佳的結晶性、熱穩定性及水解穩定性、及純度。本 發明係關於一種以公克規模及公斤規模合成通式U化合物 或其醫藥上可接受之鹽之方法。 L· 我 如本專利說明書及專利申請範圍中所用，除非上下文另 外清楚指出，否則單數形式「一」（「a」，「扣」）、「該」 (「the」）包括複數形式。 如文中所用，術語「包括」意指該組合物及方法包括所 述之要素，但並不排除其他者。「基本上係由組成」當 用於定義組合物及方法時’應意指排除其他具有該组合之 任-必要含意的要素。例如，一種基本上係由文中所定義 之要素組成之組合物並；^；姑私土 + ^ α 不排除未在貫質上改變所主張專利 權之本發明的新賴特徵的i去 「及丄 攻的要素。「係由…組成」意指排除 所詳述之大於微量之其他成分及ά㈣彳t 語所變化的術語所界定之實施例屬於本發明之範圍内。 如文中所用’「貝曲西班 J係拐具有如化學式通式I之化 學化合物·· I52623.doc 201144283

於一些實施例中，被稱為「離鹼性」貝曲西班意指該化 合物能夠接受一或多個質子，或貢獻—或多對電子。換言 之，該胺基未經質子化。 如文中所用，術語rCi·4烷醇」係指具有丨至4個碳原子 且一個氫原子經以羥基（OH)取代之單價飽和脂族烴基。 G-4烷醇實例包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁 醇、異丁醇、第二丁醇、及第三丁醇。 如文中所用，術語「Cw烷基」係指具有i至6個碳原子 之單價飽和脂族烴基。該術語包括例如直鏈及分支鏈之烴 基，諸如甲基（（ch3-)、乙基（Ch3CH2·)、正丙基 (CH3CH2CH2·)、異丙基（(CH3)2CH-)、正丁義 (ch3ch2ch2ch2-)、異 了 基（(CH3)2CHCH2 )、帛二丁美 ((CH3)(CH3CH2)CH-)、第三丁基（（CHAC-)及正戊 2 (CH3CH2CH2CH2CH2-)。 土 如文中所用，術言吾「溶劑」係指可使固態、液態或氣態 /合質/谷解，以形成溶液之液體。相關技術中已熟知常用溶 劑，且其包括但不限於：水；飽和脂族烴（諸如，戊烷、 己烷、庚烷、及其他輕質石油（light petroleum));芳香族 烴（諸如，苯、曱苯、二甲苯等）；_化烴（諸如，二氣甲 烷、氯仿、四氣化碳等）；脂族醇（諸如，曱醇、乙醇、丙 152623.doc -11 - 201144283 醇荨），喊（諸如’乙驗、二丙基喊、二丁基喊、四氮咬 喃、二°惡烷等）；，(諸如’丙_、乙基甲基酮等）；醋(諸 如’乙酸甲醋、乙酸乙醋等）；含氮溶劑(諸如，二甲基乙 酿胺、甲醯胺、N，N_二甲基甲酿胺、乙猜"比咬、N•甲基 料咬酮、㈣、硝基苯等）；含硫溶劑（諸如，二硫化 碳、二甲基亞砜、環丁砜等）；含磷溶劑(諸如，六甲基磷 三醯胺等）。除非另外明被扣山 卜月確才曰出，否則術語溶劑可包括兩 種或兩種以上溶劑之組合。特定選擇溶劑取決於許多因 素’包括溶劑及意欲溶解溶質之性質，及計畫目的(例 如在該/合液中會出現何種化學反應），而這些是於相關 技術中已知的。 如文中所用，術語「接觸」係指使兩種或兩種以上化學 分子緊密接近，以使得該兩種或兩種以上化學分子之間可 發生化學反應。例如，接觸可包括混合，並視需要持續混 合該等化學物質。接觸之方法係使兩種或兩種以上化學物 質完全或部分溶解於或懸浮於一種或一種以上之溶劑中； 混合含化學物之溶劑溶液與含於固相及/或液相中或附接 至固態擔體（諸如樹脂）上之另一種化學物質；混合含於氣 相或固相中及/或位於固態擔體上之兩種或兩種以上化學 物質，這些通常是相關技術中已知的。 如文中所用，術語「反應條件」係指進行化學反應之詳 細情形。反應條件實例包括但不限於下列一種或多種：反 應溫度、溶劑、pH、壓力、反應時間、反應物之莫耳比、 是否存在鹼或酸、或催化劑等。反應條件可依據特定化學 152623.doc 201144283 反應所採用之條件來命名，諸如偶合條件、氫化條件、醯 化條件、還原條件'鹽形成條件等。熟習此項技術者通常 已知已知反應之反應條件。 術語「酸」意欲指可貢獻質子或接受來自其他物種之電 +對的化學種類。酸實例包括有機酸，諸如羧酸(例如馬 ㈣、乳酸、乙酸、甲酸、檸檬酸、草酸、尿酸等）及續 酸（例如曱磺酸、對甲基苯磺酸）；無機酸（例如鹽酸、硝 酸、填酸、硫酸、、氫氟酸、氮溪酸）；及路易斯酸 (Lewis acid)。如文中所用之術語「路易斯酸」係指能夠接 受電子對之缺電子化合物種类員。本發明所用之路易斯酸實 例為金屬陽離子及其錯合物，其中該等金屬包括鎂、鈣、 鋁、辞、鈦、豸、銅、硼、錫、汞、鐵、錳、鎘、鎵及 鎖。金属錯合物可包括-種或多種離子，包括但不限於氮 氧根、烷基、烷氧化物 '幽素及諸如乙酸根之有機配位 體。 如文中所用，術語「鹼」通常係指可接受氫離子之化合 物。術語「無機鹼」係指可作為鹼之無機化合物。無機鹼 實例包括但不限於碳酸鈉、氫氧化鉀（K〇H)、氫氧化頷 . (Ba(0H)2)、氫氧化鉋（CsOH)、氫氧化鈉（NaOH) '氫氧化 ' 鰓（Sr(0H)2)、氫氧化鈣（Ca(OH)2)、氫氧化經（Li〇H)、氫 氧化铷（RbOH)、及氫氧化鎂（Mg(〇H)2)。術語「有機鹼」 係指可作為鹼之有機化合物。有機鹼實例包括但不限於三 乙胺、N-甲基嗎琳、二異丙基乙基胺、n比咬及4·二甲基胺 基吡啶（DMAP)。 152623.doc -13- 201144283 、如文中所用’術語「鹽形成條件」冑「形成鹽之條件 通常係指使在例如具有驗基之化合物（諸如貝曲西班）㈠ ，或無_之間形成鹽之條件。鹽形成條件可包括於二定 皿度下力/谷劑或溶劑混合物中，混合具有驗基之分子與 义奴時間’且廷些是熟習此項技術者通常已知的。或 者，可讓該化合物通過離子交換樹脂，形成所需之鹽，或 利用相同—般製程，使該產物之一種鹽形式轉變成另一種 4 第可轉變成諸如馬來酸鹽之第二鹽。鹽形成條 件亦可為下述的條件：在該條件下酸是形成該化合物反應 (形成了鹽）的副產物。 如文中所s，術語「偶合條件」通常係指用於偶合反應 之條件，其中藉由偶合試劑可使兩種化學實體連接，以形 成-種化學實體。於一些情形中，偶合反應係指使攜帶羧 基之化合物與攜帶胺基之化合物連接’以形成具有醯胺鍵 之化合物，其可稱為「醯胺偶合反應」。偶合條件通常包 括偶合試劑，諸如於醯胺偶合反應中之醯胺偶合試劑。常 用醯胺偶合試劑亦包括但不限於磷醯氣（POC13)、2-丙烷膦 酸酐（T3P)、羰基二咪唑（CDI)、2-氣-4,6-二甲氧基]，2,5_ 二嗪（CDMT)、碳化二亞胺，諸*Ν_Ν，_二氣己基碳化二亞 胺（DCC)、N，N|-二異丙基碳化二亞胺（DIC)、及丨_乙基-3_ (3'-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺或N_(3二曱基胺基丙基 Ν’-乙基碳化二亞胺。碳化二亞胺可與諸如二甲基胺 基°比咬（DMAP)或1-羥基苯并三唑（HOBt)之添加劑組合使 用。酿胺偶合試劑亦包括以銨及鱗為基礎之試劑，諸如N_ 152623.doc • 14· 201144283 [(二曱基胺基）-1Η-1，2,3-三唑并[4,5-b]。比啶-1-基亞曱基]-N-曱基曱基銨六氟磷酸鹽N-氧化物（HATU)、N-[(1H-笨并 三唑-1-基）（二曱基胺基）亞曱基]-N-曱基曱基銨六氟磷酸鹽 N-氧化物（HBTU)及苯并三唑-卜基-N-氧基-三（吡咯啶基）鐫 六氟磷酸鹽（PyBOP)。醯胺偶合條件可包括溶劑，諸如二 曱基曱醯胺（DMF)、四氫呋喃（THF)、二氯曱烷（DCM)、丙 酮、二曱基乙醯胺（DMA)、乙酸乙酯（EtOAc)、乙腈或其 混合物，且亦可包括有機驗’諸如η比σ定、三乙胺（TEA)、 二異丙基乙基胺（DIEA)、二曱基胺基X»比咬（DMAP)、N-甲 基嗎琳（NMM)或其混合物。偶合條件可包括介於· 1 〇。〇與 室溫之間之溫度。 如文中所用，術語「氫化條件」通常係指用於使氫氣與 化合物（例如硝基化合物）反應，以形成新化合物（諸如胺基 化合物）之條件。氫化反應可包括氫氣、催化劑（諸如鈀、 鉑、或硫化鉑）、溶劑或溶劑混合物、及適宜溫度。 如文中所用，術語「催化劑」係指當用於某些化學條件 下時，可加快化學反應速率或使化學反應依特定方式進行 之化學物質。催化劑本身並不會被反應所消耗。通常已知 用於許多反應之許多適宜催化劑。例如，用於氫化反應之 催化劑包括但不限於翻、、# 心 奶铑、鐵及釕、或其化合物或 組合物’例如沉積於碳上之纪、硫酸鋇或碳料。用於氮 =之一催化劑實例為活性碳載硫化銷。隨著化學科學 叫二已不斷出現用於已知反應或新反應的新穎催化 h牙'非另外明確指出’否則如文+所用包含所有適宜催 152623.doc -15- 201144283 化劑。於一些實施例中’催化劑為碳載硫化鉑。 如文中所用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指衍生自多 種生理學上可接受之有機及無機抗衡離子之化合物鹽。相 關技術中已熟知該等抗衡離子，且包括例如當分子含有酸 性官能基時之鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、紹離 子、經離子、及敍根離子’例如四烧基錢等；及當分子含 有驗性官能基時，可形成與有機或無機酸之鹽（諸如鹽酸 鹽、硫Sa_鹽、填酸鹽、鱗酸氮鹽、頌酸鹽、氮漠酸鹽、酒 石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬 酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽' 雙經萘 酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、曱磺酸鹽、對曱基苯磺酸 鹽、及草酸鹽等）。適宜之醫藥上可接受鹽亦包括彼等於

Remington’s Pharmaceutical Sciences,第 17版，第 1418 頁 (1985);及 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth(編輯），

Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use ; 2002中所列舉者。酸加成鹽實例包括彼等自諸 如氫碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸之酸形成之鹽，及 與諸如下列之有機酸所形成之鹽，諸如海藻酸、抗壞血 酸、鄰胺基苯曱酸、苯曱酸、樟脑磺酸、檸檬酸、恩波酸 (雙羥萘酸）、乙磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛 酸、龍膽酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、縠胺酸、乙醇酸、異 煙酸、羥乙磺酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏 酸、泛酸、苯基乙酸、丙酸、葡萄糖二酸、水楊酸、硬脂 酸、琥珀酸、亞硫酸、三氟乙酸、及芳基磺酸，例如苯磺 152623.doc • 16 - 201144283 酸及對甲基笨㈣。㈣驗金屬錢土㈣及有機驗所形 成之加成鹽實例包括氣化普魯卡因鹽、膽鹼鹽、灿-二笨 甲基乙二胺鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、離胺酸鹽、葡甲 胺鹽（meglumaine)(N-甲基葡醣胺鹽）、及普魯卡因瞄、 在内部形成之鹽。具有非生理學上可接受之陰離子=陽^ 子之鹽屬於本發明之範圍内，其適用於作為製備生理上可 接受鹽時之中間體及/或用於非治療（例如活體外）條件。 广語「可獲得」意指一種組合物可藉由所述特定方法獲 知，但其亦可藉由其他未闡述之方法獲得。 術語「實質上純淨」係指純度至少為約99 3%純度、或 貝曲西班游離鹼或貝曲西班馬來酸鹽。可以任一適宜方法 測定純度’諸如例如管柱層析術、肌以析術等。於一 些實施例中，術語「實質上純淨」係指組合物實質上不含 副產物，諸如具有化學通式[及M之副產物：

當於化合物之前使用術語「實質上不含」時，其意指組 合物包含少於0.7%、或少於〇 15%、或少於〇 1%、或少於 0.04%、或少於〇〇3%之該化合物。 咸應瞭解，當於條件或產率甲使用一個數值時，該數值 係在合理範圍内變化，諸如±1〇%、±5%、及土❶。類似 152623.doc •17· 201144283 地’當在數值之前使用術語「約」時，其意指該數值係在 合理範圍内變化，諸如±10%、±5%、及土1 % 〇 II.合成方法 本發明係關於一種製備通式II化合物（例如，貝曲西 班）、或通式II化合物之醫藥上可接受的鹽、及其中間體之 方法。該方法亦包括回收該等產物。 於一個態樣中，本發明係關於一種製備通式II化合物或 其鹽之方法，

r’N、r2 Π 該方法包括： 在可形成通式II化合物或其鹽之反應條件下， 令通式Π-A化合物：

與通式II-B化合物接觸：

其中 152623.doc -18- 201144283 R1及R2獨立地為Cy烷基； 氫、氟、氣、 R及R4獨立地選自由如下所組成之群 溴、及甲氧基；及 、氣、溴、及甲氧基。 之Cl·6烧基。於一些實 R係選自由如下所組成之群：氟 於一些實施例中，R1及R2為相同 施例中’ R1及R2皆為甲基。 於一些實施财，RW其中一者為氣時，RW另一 者則選自由以下所組成之群：氫、氟、氯、漠、及甲氧 基。於一些實施例中，r3 凡係選自由以下所組成 之群：氫、氟、氣、溴、及甲氧基。於_些實施例中，r: 為氫且R4為曱氧基。 R5為 於一些實施财，R5為氯或漠。於_些實施例中 氯0 於一些實施例中，反應條件包括醯胺偶合試劑。於一些 實施例中，醯胺偶合試劑係選自由如下所組成之群：2-丙 烷膦酸酐（T3P)、羰基二咪唑（CDI)、2_氣_4,6_二甲氧基· 1，3,5-三嗓（CDMT)、N，N’_ 二氯己基·碳化二亞胺（dcc)·"、 N’N’·二異丙基碳化二亞胺（DIC)、沭（3_二甲基胺基丙基）· Ν’-乙基碳化二亞胺（EDC)、及其組合，並視需要與羥基苯 并三唑（HOBt)組合。於一些實施例中，偶合試劑係選自由 如下所組成之群：N，N，-二氣己基-碳化二亞胺（DcC)、 Ν，Ν·-二異丙基碳化二亞胺（DiC)、及ν·(3_二甲基胺基丙 基）-Ν1·乙基碳化二亞胺（EDC)，並視需要係與羥基苯并三 唑（HOBt)組合。於一些實施例中，偶合試劑為Ν_(3-二曱 152623.doc -19- 201144283 基胺基丙基）_N，•乙基碳化二亞胺，且係與羥基苯并三唑组 合。於-些實施例中，EDC之形式為N_(3_二甲基胺基丙 基）-Ν’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC.HCI)。於一些實施例 中，偶合試劑為EDC.Ha，且係與羥基苯并三唑組合。於 二貫施例中，偶合試劑為EDC HCl ,且係與HQ組合， 例如約一當量HC1。 於項貫施例中，反應條件包括溶劑《溶劑可選自由以 下所，.且成之群.二甲基甲醯胺（DMF)、乙酸乙酯（扮〇Ac)、 二氣甲烷（DCM)、二甲基乙醯胺（DMA)、丙酮、N_甲基吡 略咬_ (NMP)、乙腈、四氫。夫喊（THF)、及其混合物。其 他適宜溶劑亦可單獨使用或與上述溶劑組合使用。於一些 實施例中，反應條件包括以二曱基甲醯胺及/或二甲基乙 醯胺作為溶劑。 於一些實施例中，形成通式π化合物或其鹽之反應條件 另外包括適宜鹼。於一些實施例中，鹼係選自由以下所組 成之群：Ν-甲基嗎啉（ΝΜΜ)、三乙胺、二異丙基乙基胺 (DIEA)及4-二曱基胺基吡啶（DMAp)、及其組合。 於一些實施例中’該方法係在溫度約〇它至約3〇t>c下進 行。於一些實施例中，所獲得之通式π化合物或其鹽（包括 貝曲西班及其鹽）之產率為至少65%。於一些實施例中，所 獲得之通式II化合物或其鹽之產率為至少75〇/〇。 一般而言’化合物Π_Α與化合物Π_Β具有相等莫耳當 里’或化合物ΙΙ-Α或化合物ιι_β其中一者較另一者過量。 於一些實施例中’化合物Π_Α為化合物Π_Β的約1至2當 152623.doc •20· 201144283 里，或為化合物II-B的1至1.5當量，或！至i 2當量，或為 化合物II-B的1至1.1當量。於一些實施例中，偶合試劑及 視需要選擇之HOBt(若存在）為化合物Π_Β的約1至2當量， 或為化合物ΙΙ_Β的1至1.5當量，或為化合物11_3的1至12當 . 量。 • 於一些實施例中，可在偶合步驟之後，藉由添加足量鹼 (諸如例如碳酸鈉）而回收化合物π游離鹼（例如貝曲西班）。 於一些實施例中，添加至少一莫耳當量之鹼。於一些實施 例中，所添加之驗過量，諸如例如至少約過量2莫耳或約 過量3莫耳。於一些情形中，可在反應物冷卻至約25它至 約35 C中之任一溫度時，添加鹼。可視需要添加水。藉由 過濾及隨後視需要以水及丙酮清洗，可獲得最終所製備之 游離驗。 於些貫施例中，本發明提供一種以公斤規模從通式 Α化合物製備通式11化合物（貝曲西班）游離鹼或其鹽之方 法。 孤 於一些實施例中，通式Π_Α化合物之製法為：藉由將通 式II-G化合物：

暴露於可形成通式Π-A化合物之反應條件下； 八中R及R之定義如前文，且r為C〗_6院基或笨甲基。 於些貫施例中，R為甲基或乙基。於一些實施例中 152623.doc -21- 201144283 反應條件包括水解條件，例如鹼，諸如氫氧化鋰（Li〇H)、 氫氧化鈉（NaOH)、5戈氫氧化鉀（KOH)、水、及才見需要選擇 之共溶劑，諸如THF、 乙腈、甲醇、乙醇、或其他適宜溶 劑。於一些實施例中，R為第三丁基。於一些實施例中， 反應條件包括酸，諸如鹽酸（HC1)或三氟乙酸（tfa)、及適 宜溶劑。於-些實施例中，R為苯曱基。於一些實施例 中，反應條件包括聽，及存在諸如碳載纪之催化劑。其 他可將通式II-G化合物轉化為通式„·Α化合物之適宜條件 一般是相關技術中所知的，且亦可使用。 於一些實施例中 式Η化合物： 通式II-G化合物之製法為：藉由將通

〇 Η 暴露於可形成通式Π-G化合物之反應條件下； 其中尺為ci·6院基或苯曱基。 於一些實施例中’反應條件包括胺nhr1r2，其中…及 R2係如先前定義，LiR6(其中Γ Α、 、丹y K马^丨·6烷基）’並包括適宜溶 劑。於一些實施例中， 6 马已基鋰。於一些實施例中， 溶劑為四氫呋喃與己烷之組合。 於一些實施例中，可形成诵r儿人t 〜风逋式G化合物之反應條件包 括： ⑷於酸（諸如，HC1)存在下，較佳於Gt至室溫下，使通 式Η化合物與醇（諸如，甲醇或乙醇）接觸； 152623.doc -22- 201144283 (b)較佳於回流條件下，使步驟（a)所得之中間體與 HNWR2接觸，形成通式n-G化合物。 相關技術中通常已知用於使氰基（_CN)轉化成二烷基脒 基（-CpNI^NR^R2)之其他適宜條件。 • 化合物H可從4-氰基苯曱酸製備獲得，4-氰基苯甲酸可 從一般已知之酯形成反應以商業方式購得。 於一些實施例中’通式Π-B化合物之製法為：藉由將通 式II-C化合物：

R3 II-C 暴露於可形成通式II-B化合物之反應條件下； 其中R3、R4、及R5係如文中定義。 於一些實施例中’還原反應條件包括氫氣，.並存在諸如 碳載纪之催化劑。於一些實施例中，催化劑為經硫化之 5%碳載鉑。於一些實施例中，該反應條件包括溫度為 19°C至31°C、或21至31eC、或21至28。(：，且氫氣氣壓為20 至40 psi，較佳30 psi。於一些實施例中，該反應條件包括 選自由如下所組成之群之溶劑··二氣曱烷，乙醇，曱醇， 及乙酸乙酯。於一些實施例中，該條件包括以二氯曱烷作 為溶劑。於一些實施例中，所獲得之通式Π·Β化合物之產 率為至少80。/。。於一些實施例中’所獲得之通式Π_Β化合 物之產率為至少85%。 於一些實施例中，通式II-C化合物之製法為：藉由於可 152623.doc •23· 201144283 形成通式ΙΙ-C化合物之反應條件下 令通式II-D化合物：

COOH N〇2

r3 II-D 與通式II-E化合物接觸： nh2

N

R5 II-E 其中R3、R4、及R5係如文中定義。 於一些實施例中，本發明提供一種製備具通式I之貝曲 西班、或其鹽之方法：

其包括： 在可形成貝曲西班或其鹽之偶合條件下 令通式A化合物： 0

H3CTN、CH3

A 與通式B化合物接觸： ,ci H3c Ό

Κ Ν Β J52623.doc -24- 201144283 於一些實施例中，偶合條件包括醯胺偶合試劑。於一些 實施例中，醯胺偶合試劑係選自由以下所組成之群：2-丙 烷膦酸酐（T3P)、羰基二咪唑（CDI)、2-氯-4,6-二曱氧基-1，3,5-三嗪（CDMT)、N，N’-二氣己基-碳化二亞胺（DCC)、 Ν,Ν·-二異丙基碳化二亞胺（DIC)、N-(3-二曱基胺基丙基）-Ν’-乙基碳化二亞胺（EDC)、及其組合，並視需要與羥基苯 并三唑（HOBt)組合。於一些實施例中，偶合試劑係選自由 以下所組成之群：N，NL二氣己基-碳化二亞胺（DCC)、 NW-二異丙基碳化二亞胺（DIC)、及N-(3-二曱基胺基丙 基）乙基碳化二亞胺（EDC)，並視需要與羥基苯并三唑 (HOBt)組合。於一些實施例中，偶合試劑為與羥基苯并三 唑組合之乙基碳化二亞胺。於一項實施例中，EDC之形式 為乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDOHC1)。於一些實施例中， 偶合試劑為EDOHC1，且其係與HC1組合，例如約一當量 HC1。 於一些實施例中，耦合條件包括溶劑，諸如二甲基甲醯 胺（DMF)、乙酸乙酯（EtOAc)、二氣曱烷（DCM)、二曱基乙 醯胺（DMA)、丙酮、乙腈、四氫呋喃（THF)、及其混合 物。亦可單獨使用或與任一種上述溶劑組合使用其他適宜 溶劑。於一些實施例中，反應條件包括以二曱基甲醯胺及/ 或二曱基乙醯胺作為溶劑。 於一些實施例中，可形成貝曲西班或其鹽之偶合條件另 外包括適宜鹼。於一些實施例中，鹼係選自由如下所組成 之群：N-曱基嗎啉（NMM)、DIEA、三乙胺及4-二曱基胺 152623.doc -25· 201144283 基吡啶（DMAP)、及其組合。 於一些實施例中’可在偶合步驟之後，藉由添加足量鹼 (諸如例如碳酸鈉）’而回收得到貝曲西班之游離鹼。於— 些實施例中’所添加之驗過量，諸如例如至少約過量2莫 耳或約過量3莫耳《於一些情形中，可在反應物冷卻至約 25°C至約35°C中之任一溫度下時，添加鹼。可視需要添加 水。藉由過濾及隨後視需要以水及丙酮洗滌，可獲得最終 所製備之游離鹼。 於一些實施例中，該方法係在約〇°C至約30°C下進行。 於一些實施例中，所獲得之貝曲西班或其鹽之產率為至少 65%。於一些實施例中，所獲得之貝曲西班或其鹽之產率 為至少75%。 一般而言’化合物A與化合物b具有相同之莫耳當量， 或化合物A或化合物B其中一者較另一者過量。於一些實 施例中，化合物A為化合物B計約1至2當量，或為化合物B 計1至1 5當量，或1至1 · 1當量。於一些實施例中，偶合試 劑及視需要選擇之HOBt(若存在）為化合物B計約1至2當 量，或化合物B計1至1.5當量，或為化合物B計1至1.2當 量。 於一些實施例中’本發明提供一種以公斤規模從通式A 化合物製備貝曲西班游離鹼或其鹽之方法。 於一些實施例中，通式A化合物之製法為：藉由將通式 G化合物： 152623.doc •26- 201144283

暴露於可形成通式A化合物之反應條件下；其中11為(：16烧 基或苯甲基。 於一些實施例中，R為甲基或乙基。於一些實施例中， 反應條件包括水解條件，例如無機驗，諸如、 NaOH、或KOH、水，及視需要選擇之共溶劑，諸如 THF、乙腈、醇、或其他適宜溶劑。於_些實施例中，R 為第三丁基。於一些實施例中’反應條件包括酸，諸如鹽 酸或三氟乙酸，並包括適宜溶劑。於一些實施例中，R為 苯甲基。於一些實施例中，反應條件包括氫氣，並存在諸 如碳載鈀之催化劑。亦可使用其他適宜之用於使通式〇化 合物轉化成通式A化合物之條件。 於一些實施例中，通式G化合物之製法為··藉由將通式 Η化合物：

暴露於可形成通式G化合物之反應條件下；其中r為匚1 6统 基或苯甲基。 於一些實施例中’反應條件包括二甲基胺、LiR6(其中 R6為Ci·6烷基）及溶劑。於一些實施例中，LiR6為己基鋰。 於一些實施例中，溶劑為四氫呋喃與己烧之組合。 於一些實施例中’用於形成通式G化合物之反應條件包 152623.doc -27- 201144283 括： (a) 於酸（諸如，HC1)存在下，較佳於溫度為約〇艺至室溫 下’令通式Η化合物與醇（諸如，甲醇或乙醇）接觸； (b) 較佳於回流條件下，令步驟（a)所得之中間體與二甲 基胺接觸，形成通式G化合物。 用於使氰基（-CN)轉化成二曱基脒基（_c(=nh)n(CH3)2)之 條件是相關技術中通常已知的並可使用。 於一些實施例中，通式B化合物之製法為：藉由將通式 C化合物：

暴露於可形成通式B化合物之還原反應條件丁。 於一些實施例中，還原反應條件包括氫氣並存在催化 劑。於一些實施例中，催化劑為經硫化之5%碳載鉑。於 一些貫施例中，反應條件包括溫度為19 °c至3 1 、戋21至 31°C、或21至28°C，且氫氣氣壓為20至40 psi，較佳3〇 psi。於一些實施例中，反應條件包括溶劑，其係選自由如 下所組成之群：二氣甲烷、乙醇、甲醇、及乙酸乙酯。於 一些實施例中，條件包括以二氯甲烷作為溶劑。於一些實 施例中，所獲得之通式B化合物之產率為至少8〇%。於一 些實施例中，所獲得之通式B化合物之產率為至少85%。 於一些實施例中’通式C化合物之製法為：藉由在可形 成通式D化合物之反應條件下， 152623.doc -28- 201144283 令通式D化合物： h3c

Xc: COOH N〇2

D 與通式E化合物接觸：

ci E 於一些實施例中，可形成通式II_C化合物（例如， 化合物）之反應條件包括溫度為丨9。(：至31°C、或21至 3 1°C、或21至28°C。於一些實施例中，反應條件包括以乙 腈作為溶劑。於一些實施例中，反應條件可另外包括少量 其他非質子性溶劑。於一些實施例中，反應條件包括磷醯 氣及吡啶。於一些實施例中，反應條件包括約丨至丨9當量 之磷醯氣，其中當量係基於通式〇化合物計。於—項較佳 實施例中’碟醯氣之量為少於1.5當量。於—些實施例 中，磷醯氣之量為1.2當量。於一些實施例中，所獲得之 通式C化合物之產率為至少84%。於一些實施例中所獲 得之通式C化合物之產率為至少88%。 於一些貫施例中，通式I或Π之鹽為醫藥上可接受之鹽。 於一些實把例中，本發明方法進一步包括令通式丨或IHb 合物或其鹽與酸於鹽形成條件下接觸，產生通式1或11化合 物之醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該方法另外包 括回收通式I或II化合物之醫藥上可接受之鹽。 於一些實施例中，鹽形成條件包括令通式π化合物（例 152623.doc •29- 201144283 如，貝曲西班）與酸於溶劑中接觸。通式II化合物（例如， 貝曲西班）可與多種有機及無機酸形成多種鹽。一些鹽實 例包括但不限於：鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、 苯氧基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸 鹽、樟腦酸鹽、葡萄醣酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸 鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、萘-丨，5-二磺酸鹽、 黑尿酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、-羥基己酸鹽、笨甲 酸鹽、尿苷酸鹽、酮戊二酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、杏 仁酸鹽、焦麩胺酸鹽、硫酸鹽、及反式肉桂酸鹽。熟習此 項技術者咸瞭解，可利用本發明方法，採用其他酸來製備 通式II化合物之鹽。第一鹽可隨後轉化成第二鹽，諸如馬 來酸鹽。 ~ 許多方法適用於製備上述鹽’1為熟習此項技術者f 知。例如，可令通式Π化合物（諸如，貝曲西班）與一當^ 或-當量以上之所需酸於不會溶解該鹽之溶劑或溶劑= 物中反應’或在可經蒸發、蒸餘或束乾即可移除: 進行反應4者，可使通式„化合物（諸如，貝曲西^ 過離子交換樹脂’形成所需鹽’或可利用相同一般製程3 使產物之一種鹽型轉變成另一種鹽型。 鹽為馬來酸鹽0 如下結構表示： 於一項實施例中，醫藥上可接受之 項實施例中，貝曲西班馬來酸鹽係由 152623.doc •30- 201144283

於一些實施例中，鹽形成條件包括令貝曲西班與至少一 莫耳當量之馬來酸於Cl_4烷醇與水之溶劑混合物中，於溫 度10C至40°C下接觸，形成貝曲西班馬來酸鹽。 於一些實施例中，溫度為19°C至25eC。於一項實施例 中’溶劑混合物為甲醇與水之混合物。於一些實施例中， 浴劑混合物為乙醇與水之混合物。於一些實施例中，溶劑 混合物為曱醇、乙醇與水之混合物。於一些實施例中，乙 醇與水之溶劑混合物中之比例為約2:丨至約8:1。於一些實 方也例中’乙醇與水之溶劑混合物中之比例為約3.5 :1至約 5.1於些貫施例中’乙醇與水之溶劑混合物中之比例 為約1:1至〇: 1。 於些貫施例中，該方法另外包括回收貝曲西班之醫藥 上可接爻之鹽，例如，貝曲西班馬來酸鹽。於一項實施例 中自含比例為約1:1至〇: 1之乙醇與水之溶劑混合物中回 收得到馬來酸鹽。於一些實施例中，自包含比例小於或等 於6之乙醇與貝曲西班馬來酸鹽的溶劑中回收得到馬來酸 鹽。 於-些實施例中，所獲得之貝曲西班馬來酸鹽的產率為 至少65%。於—項較佳實施例中，所獲得之貝曲西班馬來 152623.doc -31· 201144283 酸鹽之產率為至少75%。於另—項較佳實施例中，所獲得 之貝曲西班馬來酸鹽之產率為至少85%。於另一項實施例 中，本發明提供—種以公斤規模從貝曲西班製備貝曲西班 馬來酸鹽的方法。 於-些實施例中，本發明提供一種製備具通式!之貝曲 西班、或其馬來酸鹽的方法：

h3c/N、ch3 其包括： a)於視需要包含以乙腈作為溶劑之反應條件下， 令通式D化合物： h3c

^°Np^C〇〇H

D 與通式E化合物接,：

ci £ 形成通式C化合物： h3c

C 之還原 b)將通式C化合物暴露於包含氫氣並存在催化劑 反應條件下，形成通式B化合物： 152623.doc -32· 201144283

c)於包含N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν·-乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽及視需要存在之羥基苯并三唑的反應條件下， 令通式Β化合物與通式a化合物接觸：

形成貝曲西班或其鹽；及視需要選擇 d)於C|·4烧醇與水之溶劑混合物中，於溫度i〇(>c至4〇<>c 下，在可形成貝曲西班馬來酸鹽之反應條件下，令貝曲西 班或其鹽與至少一莫耳當量馬來酸接觸。 用於本發明方法之化合物可從容易取得之起始物製得。 咸應瞭解’，當出示典型或較佳之製程條件（亦即反應溫 度、時間、反應物之莫耳比、溶劑 '壓力等）時，除非另 外指出’否則亦可採用其他製程條件。較佳反應條件可隨 所用之特定反應物或溶劑而改變，但該等條件可由熟習此 項技術者，藉由常規優化製程確定。 M. 另外，如熟習此項技術者咸瞭解，可能必須使用習知之 保δ蒦基團’用以保護某些功能基團免於經歷不需要之反應 過程。用於多種功能基團之適宜保護基團及用於保護特定 功此基團及去除保護基團的適宜條件已於相關技術中已 知°例如，有許多保護基團闡述在T. W. Greene及G. 152623.doc -33· 201144283

Wuts(1999)Pr〇tecting Groups in n . P n Organic Synthesis，第 3版

Wiley，NewYork，及其中所引用之參照案中。 ， 此外，本發明化合物可包含一 ° 3 或多個掌性中心。因此， 右而要，則可製得或分離出呈純立體異構體形式之該等化 合物’亦即呈單種對映異構體或非對映異構體，或呈富含 立體異構體之混合物。除非另外指出，否則所有該等立體 異構體(及富含其之混合物)包括在本發明之範圍内。可利 用例如相關技術中已熟知之具光學活性之起始物或立體選 擇性試劑來製得純化之立體異構體（或富含其之混合物）。 或者，可利用例如掌性管柱層析術、掌性解析試劑等，對 該等化合物之外消旋混合物進行分離。 用於下列反應之起始物為通常已知之化合物，或可藉由 已知製程或經顯著修改之製程製得。例如，許多起始物可 購自諸如下列之供應商：Aldrich Chemical公司（Milwaukee，

Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California，USA)、 Emka-Chemce 或 Sigma(St. Louis，Missouri，USA)。其他起 始物可藉由闡述於下列標準參照文獻中之製程、或經顯著 修改之製程製得.諸如 Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，第 1·15 卷（John Wiley，and Sons， 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第 1-5卷 及附錄（Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions,第 1-40 卷（John Wiley, and Sons, 1991)、 March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley、及 Sons,第 5 版，2001)、及 Larock’s Comprehensive Organic 152623.doc -34- 201144283

Transformations(VCH出版公司，1989)。 本文所揭示之新穎方法提供強力且具成本效益之用於製 備高純度之貝曲西班及其醫藥上可接受之鹽的方法。製備 貝曲西班之方法亦揭示於美國專利案第6,376,515號及 2008/057972中，其皆係以引用的方式全部併入文中。該 等方法雖然在反應類型及條件上具有顯著不同，但均具有 如方案1所示之共有特徵：即形成具通式κ之氰基化合物 (步驟Α) ’且隨後將其轉化成脒化合物貝曲西班（通式以步 驟Β)。 方案1

於美國專利案第6,376,515號中’於步驟Α中令化合物Β 與化合物J於存在諸如吡啶之鹼、及諸如二氣甲烷之溶劑 下反應，形成化合物Κ。於步驟Β中，隨後經兩步驟製 程’將化合物Κ轉化成貝曲西班，該兩步驟製程包括：於 飽和之含高度腐蝕性HC1氣體之曱醇溶液中，將化合物κ 轉變成醯亞胺化物中間體，並令經乾燥之醯亞胺化物中間 體與二甲基胺’於曱醇中’於回流條件下反應，產生貝曲 152623.doc -35- 201144283 西班。該方法包括使用腐蝕性化學物質及苛刻條件。 pct公開案wo 2_/()57972闡述—種經改善之根據方案 1製備貝曲西班之方法。一個顯著之改善之處是採用以二 曱基醯胺化鋰(由二甲基胺與己基鋰反應形成)之單一步驟 製程來代替美國專利案6,376,515中用於將化合物尺轉化成 貝曲西班之兩步驟製程。該方法為—種高效方法，其係於 溫和條件下，大規模產製高純度之貝曲西班。然而，易於 在脎形成步驟中形成兩種雜質化合物L及M。

囷1說明藉由WO 2008/057972中所述之方法所獲得之貝曲 西班馬來酸鹽（滞留時間（RT)20.858分鐘）樣本的HPLC曲 線’其純度為99.61%，且含有〇.15%化合物l(rt 18.728分 1里）及0.04%化合物M(RT 12.054分鐘p於其他實驗中，獲 得純度為99.36%及99.41%(含0.1 〇%化合物[及〇 23%化合物 M)。於另一些其他實驗中，發現存在約〇〇6%或〇25%化 合物Μ，及發現存在約〇.17%或約0.25%化合物L。形成該 等副反應產物影響所需產物貝曲西班之純度及產率，及/ 或使得需要其他純化操作。此外’單甲基化合物L與貝曲 西班十分相似’且因此難以自終產物f移除。其影響貝曲 西班之純度，尤其對於以公斤規模方式之大規模製備時而 152623.doc •36- 201144283 言。因此’必須嚴格控制脒形成步驟之反應條件，以使所 形成之兩種副產物化合物L及μ最少。 如圖2及表1所示’本發明方法不會形成化合物l及Μ， 且不需要嚴格受控之反應條件，其中藉由本發明方法所製 得之樣本的純度為99.98%。於其他實驗中，藉由本發明方 法所獲得之貝曲西班馬來酸鹽的純度為99 63%至99 72〇/。。 因此，本發明方法可更可靠且更有效用於製備貝曲西班， 且純度係經改善’且可依更大規模製備之。 表1 RT (分鐘） 名稱 面積 面積％ 高度〇aV) 1 21.386 化合物I 9700078 99.98 348203~' Z 總和 51.201 雜質 1612 0.02 179 9701689 ----- 咸應進一步瞭解，採用本發明方法，於製備該游離鹼之 合成法中實質上不存在化合物L及Μ。事實上，本發明方 法已經製得純度為約99.3%之貝曲西班游離驗。 明提供一種實質上純淨之貝 酸鹽。於一項實施例中，本 之貝曲西班游離鹼或實質上 因此’於另一態樣中，本發 曲西班游離驗及貝曲西班馬來 發明提供一種包含實質上純淨 純淨之馬來酸鹽的組合物。於一項實施例中，組人物勺人 至少約99.3%貝曲西班游離鹼，或99.5%貝曲西班游離 或99.7%貝曲西班游離驗。於另一些實施例中，★ — ，、、且合物包 含至少9 9 · 7 %貝曲西班馬來酸鹽。於一些實施例中 全 物包含至少99.8〇/〇貝曲西班馬來酸鹽。於一些實施例中。 組合物包含至少99.9%貝曲西班馬來酸鹽。 152623.doc -37- 201144283 於另一態樣中’本發明提供一種組合物，其包含實質上 不含化合物L及/或化合物μ之貝曲西班游離鹼或貝曲西班 馬來酸鹽。於一些實施例中，該組合物不含化合物Μ，且 貫質上不含化合物L。於一些實施例中，組合物不含化合 物L ’且實質上不含化合物μ。於一些實施例中，該包含 貝曲西班游離驗或馬來酸鹽之組合物不含化合物L及/或化 合物Μ。 於另一態樣中，本發明提供一種包含至少99.3%貝曲西 班游離鹼之組合物’該組合物係藉由本發明方法獲得。於 一些實施例中，含有至少99.3%貝曲西班游離鹼之組合物 的獲得法為：（1)令通式Α化合物與通式Β化合物於可形成 貝曲西班或其鹽之反應條件下接觸；及回收所得純 度等於或高於99.3。/。之貝曲西班游離鹼。於一些實施例 中，組合物包含至少99.5〇/〇貝曲西班游離鹼。於一些實施 例中’組合物包含至少99.7%貝曲西班游離鹼。 於另一態樣中，本發明提供一種包含至少99·7%貝曲西 班馬來酸鹽之組合物，該組合物可藉由本發明方法獲得。 於一些實施例中，含有至少99.7%貝曲西班馬來酸鹽之組 合物的獲得法為：（1)令通式Α化合物與通式Β化合物於可 形成貝曲西班或其鹽之反應條件下接觸；（2)令（1)所得之 貝曲西班或其鹽與馬來酸在可形成貝曲西班馬來酸鹽之鹽 形成條件下接觸，及（3)回收（2)所得純度等於或高於99 7〇/〇 之貝曲西班馬來酸鹽。於一些實施例中’組合物包含至少 99.8%貝曲西班馬來酸鹽。於一些實施例中，組合物包含 152623.doc •38· 201144283 至少99.9%貝曲西班馬來酸鹽。 III.化合物之用途 根據本發明製得之化合物及/或鹽可用於商業合成法， 或用於預防或治療哺乳動物中特徵為形成不期望之血栓之 病症纟係對哺乳動物投與治療上有效量之通式II化合物 (例如’貝曲西班)、或其醫藥上可接受的鹽(例如，貝曲西 班馬來酸鹽）。通式11化合物或其醫藥上可接受之鹽可單獨 使用或與馐藥上可接受之賦形劑組合使用，以用於預防出 見特徵為形成不期望之血栓之病症。根據本發明製得之化 2物及/或鹽亦可單獨使用或與醫藥上可接受之賦形劑組 合使用’作為無法即早檢測以預防病症發生之患者之預防 性治療法。 通式II化合物（例如，貝曲西班）、或其醫藥上可接受之 鹽之特徵為：其能夠抑制血栓形成，且對凝血參數'血小 板及血小板功能之常規測定值具有可接受之影響，且與其 用法相關之出血併發症仍處於可接受之程度。特徵為形成 不期望之血栓之病症包括彼等涉及動脈及靜脈血管系統之 病症。 根據本發明製得之化合物及/或鹽適用於治療血栓形成 及與血栓形成相關之病症。根據本發明製得、並如文中所 揭示經篩選及使用之化合物或鹽據信適用於預防或治療特 徵為不期望之血栓形成的病症，諸如（a)治療或預防任一種 由jk栓介導之急性冠心症，包括心肌梗塞、不穩定性心絞 痛、頑固性心絞痛、於血栓溶解療法後或冠狀動脈成形術 152623.doc -39· 201144283 後出現之阻塞性冠狀動脈血栓，（b)治療或預防任一種由血 栓介導之腦血管症候群，包括梗塞性中風、血栓性中風或 暫時性腦缺血發作，（C)治療或預防任一種出現於靜脈系統 中之血栓性症候群，包括嚴重靜脈血栓形成，或自發出現 或於疾病惡化、手術或損傷中出現之肺動脈栓塞，（d)治療 或預防任一種血液凝結病變’包括播散性血管内凝血（包 括敗血性中風或其他感染、手術、懷孕、哮喘或惡性疾病 時出現時凝血，且其不管是否與多器官衰竭有關）、血检 性血小板減少性紫斑症癜，血栓閉塞性脈管炎、或與由肝 素誘導之血小板減少症相關之血栓性疾病，（e)治療或預防 與體外循環系統（例如腎臟透析、心肺繞道手術或其他產 氧過程、血漿除去法）相關之血栓性併發症，（f)治療或預 防與儀器安裝（例如心臟或其他血管内導管插入術、主動 脈内氣球幫浦、冠狀動脈支架或心臟閥）相關之血栓性併 發症’及（g)彼等需要安裝假體裝置之病症。 於一些實施例中，根據本發明製得之化合物及/或其醫 藥上可接受之鹽適用於：預防心房纖維性顫動患者中風； 預防患者形成血栓；預防及治療嚴重靜脈血栓形成；預防 急性冠心症患者形成動脈血栓；及/或為具有先前病史之 患者二次預防心肌梗塞、中風或其他血栓性病症。 通式II化合物（例如，貝曲西班）、或其醫藥上可接受之 鹽（例如，貝曲西班馬來酸鹽）亦可用於需抑制血液凝固的 任何時候，諸如，用以預防貯存全血之凝固作用，及預防 用於測試或貯藏之其他生物樣本的凝固作用。因此，根據 152623.doc •40· 201144283 本發明製得之凝血抑制劑可添加至經貯藏全血、及含有或 懸浮有血漿凝血因子、及其中需要抑制血液凝固（例如當 哺乳動物血液與選自由如下所組成之群之材料接觸時：移 植血管、支架、整形植入物、心臟植入物、及體外循環系 統）任一介質中，或本發明製得之凝血抑制劑可與該等接 觸。 除可適用於治療人類外，該等化合物及/或鹽亦適用於 治療伴信動物、外來動物及農場動物，包括哺乳動物、齧 齒動物等。更佳之動物包括馬、狗、及貓。 除非另外指出

A% aq. cm con d DCM EDTA eq. g HPLC hr Hz

kg L LOD M m Me MeO MeOH IV.實例 否則全文中所用之縮寫具有下列含意 面積百分比總數 水性 釐米 濃 雙峰 二氯曱烷 N-(3-二曱基胺基丙基)-N1-乙基礙化二亞胺 乙二胺四乙酸 當量 乙醇 公克 高效液相層析術 小時 赫茲 紅外線 偶合常數 公斤 公升 檢測極度 莫耳 多峰 甲基 曱氧基 甲醇 152623.doc -41 - 201144283 mg =毫克 min.=分鐘 mL =毫升 mm =毫米 MTBE =曱基第三丁基醚 N =濃度 nM =奈莫耳濃度 NMR =核磁共振術 psi =每平方英吋之磅數 s =單峰 TDS =總溶解固鱧 THF =四氫呋喃 v/w =體積/重量比 μΜ =微莫耳濃度 實例1:製備貝曲西班

將二曱基曱醯胺（丨3 L)及鹽酸（18 mL)添加至反應器中。 添加化合物B(1 kg)，隨後添加化合物A(0.88 kg)。化合物 A為購得’或與化合物b 一樣利用實例4及5中所述之方法 製得。將反應混合物冷卻至〇。(：至_1〇乞。添加EDC(0.752 kg)，並同時將溫度維持在_1(rc至〇»c。攪拌反應混合物， 直至以HPLC所測之化合物b含量低於〇· 1 〇面積％。搜拌反 應混合物，直至貝曲西班開始結晶。隨後在至少丨小時的 時間内添加丙酮（26 L)，且同時將溫度維持在-1〇〇c至 〇°C。隨後於溫度。。(：至⑺工下，再攪拌該懸浮液2小時。 過渡懸浮液，並利用㈣丙酮洗條，可產生濕產物貝曲西 152623.doc •42· 201144283 實例2:製備貝曲西班馬來酸鹽

EtOH, H2〇 馬來睃(2½¾) HjC^'CH；

h3c° 令上述所得之濕貝曲西班與馬來酸（0.52x馬來酸重量/貝 曲西班重量）於乙醇（22.4χ液體體積/貝曲西班乾重（v/w))及 純水（5.7 xv/w)中反應，以形成貝曲西班馬來酸鹽。過濾含 貝曲西班馬來酸鹽之溶液，並於真空下濃縮，直至最終體 積為5.7xv/w。隨後添加水（2xv/w)，並將混合物再次濃縮 至相同體積。進行添加水並蒸餾至最終體積為5.7xv/w之 製程’直至混合物中乙醇含量相對於貝曲西班馬來酸鹽含 量之莫耳比例低於或等於6。於移除乙醇之過程中，結晶 出貝曲西班馬來酸鹽。將懸浮液冷卻至溫度19 〇c至2 5 ， 並於该溫度範圍内攪拌不少於2小時。藉由過濾分離出貝 曲西班馬來酸鹽，以水洗滌，並於最高溫度4〇。匸下，於真 空中乾燥，直至以Karl-Fisher所測之水含量低於或等於〇5 w/w /〇。藉由HPLC測得馬來酸鹽之純度高於99%。經分離 貝曲西班馬來酸鹽係呈晶型A，其係基於IR、〇8(：及\1^)〇 之結果所得出之結論，請分別參見圖3至5。晶型A2XRpD 圖譜中之主峰亦出示於表2中。 152623.doc •43- 201144283 表2:貝曲西班晶型AXRPD峰（2Θ°) 角度Ρθ°) 強度(％) 5.02 100.0 10.01 45 13.89 30 14.02 20 15.02 1 10 17.5 10 18.02 10 20.02 5 26.5 30 實例3 : 2-硝基-Ν-(5·氣-吼啶-2-基）-5·甲氧基-苯甲醯胺（C) 之合成作用 h3c 〆〇

D

匕腈(x5> 。比啶(3.0當量） POCb(1.2 當量) 88%

將5-甲氧基-2-确基苯甲酸（D)(25.0 kg，1.0當量）、2-胺 基-5-氣吡啶（E)(16.3 kg，1.0當量）、及乙腈（87_5 kg)添加 至3 80 L帶玻璃導管之反應器中。將反應混合物調節至 22°C (19至25°C )，並添加無水比啶（3〇.〇 kg，3.0當量）。利 用乙腈（22.5 kg)依前進之方向沖洗泵及導管，將反應器内 容物之溫度調節至19至22°C。藉由具有刻度幫浦，將磷醯 氣（23.3 kg，1.20當量）添加至反應器内容物中，且同時將 溫度維持在25°C (22至28°C )。利用乙腈（12.5 kg)依前進之 方向沖洗具有刻度幫浦及導管，且同時將溫度維持在 25°C(22至28°C)。添加約1/3 p〇ci3之後，反應混合物通常 會從漿液轉變成透明溶液。全部添加之後，於25〇c (22至 28 C )下攪拌反應混合物約1小時，直至hplc分析證實反 152623.doc -44 - 201144283 。將溶液冷卻至15°C(12至18。〇，並緩慢添加水 ( kg) ’且同時將反應物溫度維持在12至30°C。隨後 將反應混合物調節至坑…至饥），並搜拌約5小時，直 至知止放熱°經觀察證實形成漿液，並於配備濾布之高壓 布氏吸遽漏斗（Pressure nutsche)上過濾反應器中内容物。 利用兩伤的水（62·5 kg),依前進之方向洗滌反應器、泵及 導官，並由高壓布氏吸瀘漏斗承接濾液。濾液之？11值為 7於水浴（連接至加熱乾燥器夾套）最高溫度為50°C下，於 真玉中乾燥產物（41.8 kg)。於約12小時之後’進行中的 L〇D分析顯示溶劑含量為〇·72%。產出乾產物（c)(34 4 kg) ’經HPLC測定產率為88.2%，且純度為99.1%。 實例4 : 2-胺基-n_(5-氣-吡啶-2-基）-5-曱氧基-苯甲醯胺（B) 之合成作用

h2 DCM (X17.5) Pt/C (5½經硫化) 1 Wt°/o 90%

方法A 在780 L赫史持合金反應器（Hastelloy reactor)中添加化 合物C(33 kg，1.0當量）、5%碳載鉑（經硫化，0.33 kg)及二 氣甲烷（578 kg)。開始攪拌，並將反應器内容物調節至 22°C (19至25 °C )。利用約30 psi氫氣對反應器加壓，並將 反應物混合物緩慢加熱至28°C (25至3 TC )。於28°C (25至 31°C ;最高31°C)下’於約30 psi中，氫化反應器中内容 物，直至經HPLC測定反應已完成《經16.5小時之後，在確 152623.doc •45- 201144283 定起始物消失之後，視作反應完成（0.472 A%) ^使反應器 中内容物通過於8吋水平層板型加壓過濾器中經調理之

Celite (石夕藻土，Celite公司，Santa Barbara，Ca.)填料（利 用經20至55 kg二氣甲烷調理之〇·2至0.5 kg CeliteTM)循 環’以移除鉑催化劑。依前進之方向，以兩份二氣甲烧 (83 kg)沖洗反應器及CeliteTM滤床。於大氣壓下，將渡液 轉移至570 L帶玻璃管反應器中，並濃縮至約132 [。添加 乙醇（69 kg)，並於大氣壓下濃縮至約99 L。進行中之NMR 顯示一氣甲烧含量為39% »再次添加乙醇（69 kg)，並再次 濃縮至約99 L。進行中之NMR顯示二氯甲烷含量為5%。 隨後將反應混合物調節至3 °C (0至6。(：），攪拌約1小時，並 於配備濾布之帶夾套尚壓布氏吸遽漏斗（pressure nutsche) 上過濾所得漿液。依前進之方向，以冷的[3 (〇至6。匚）]乙 醇（26 kg)沖洗反應器、幫浦、及導管。於水浴（連接至加 熱乾燥器夾套）最高溫度為5〇°c下，於40至50°C下，於真 空中，乾燥滤餅（36.6 kg)。於12.5小時之後進行LOD分 析，顯示溶劑含量為〇.1%。產出產率為89 5%之乾產物（B) (26.4 kg)。HPLC顯示其純度為98 4 A〇/〇，且經脫氣雜質占 0.083%。

方法B 在780 L赫史持合金反應器（Hasteii〇y react〇r)添加化合 物C(33 kg，1.0當量）、5%碳載鉑（經硫化 ’ 0.33 kg)及二氣 甲烷（578 kg)。開始攪拌，並將反應器内容物調節至 22 C (19至25°C )。利用約30 psi氫氣對反應器加壓，並將 152623.doc -46 - 201144283 反應混合物緩慢加熱至26。(：（21至31°C )。於26°C (21至 31°C ;最高31°C)下，於約30 psi中，氫化反應器中内容 物，直至經HPLC測定反應完成《經16.5小時之後，在確定 起始物消失之後（0.472 A%)，視作反應完成。使反應器中 内容物通過含於8吋水平層板型加壓過濾器中之經調理之

CeliteTM填料（經20-55 kg二氣甲烷調理之0.2-0.5 kg

CeliteTM)循環’以移除鉑催化劑。依前進之方向以兩份二 氣曱烷（83 kg)沖洗反應器及CeliteTM濾床。將濾液轉移至 570 L帶玻璃管之反應器中，並於最高溫度為45。〇下，於 真空中濃縮至約132 L。添加乙醇（69 kg)，並於真空下， 於最高溫度45°C下，濃縮至約132 L。進行中之NMR顯示 二氣甲烷含量為39%。再次添加乙醇（69 kg)，並再次濃縮 至約132 L·。進行中之NMR顯示二氣曱烷含量為5〇/〇。隨後 將反應混合物調節至3°C (0至6°C )，攪拌約1小時，且於配 備;慮布之f夾套咼壓布氏吸渡漏斗（pressure nutsehe)上過 濾所得漿液。依前進之方向以冷的(0至6。0 )]乙醇（26 kg)沖洗反應器、幫浦、及導管。於水浴（連接至加熱乾燥 器夾套）最咼溫度為50°C下，於40至50°C下，於真空中乾 燥濕潤之濾餅（36.6 kg)。經12乃小時之後進sL〇D分析顯 示溶劑含量為0.1%。產出產率為89 5%之乾燥產物（B)(26 4 kg)。HPLC顯示純度為98.4 A%，且經脫氣雜質占 0.083%。 實例5 .合成4·(Ν，Ν-二甲基甲脒基）苯甲酸（A)

方法A 152623.doc •47· 201144283

NIC

Ο F

NH(CH3)2 鋰， THF

在至少3小時的一段時間’將含2 M二曱基胺之四氮咬喊 溶液緩慢添加2.3 Μ含己基鋰之己烷溶液，且同時將溫度 維持在-8°C至-12°C。將該溶液添加至含乙基-4-氰基苯甲 酸鹽（F)之四氫呋喃溶液中，且同時將溫度維持在-8七至 -12 C。經HPLC證實反應完成’並將溶液溫度調節至_8。〇 至3°C。將反應混合物緩慢添加至冷的碳酸氫鈉水溶液， 並以乙酸乙酯萃取出所要之乙基_4-(N，N-二甲基曱肺基）苯 曱酸鹽（G)。真空下乾燥、過濾、及蒸發乙酸乙酯層，可 獲得乙基·4-(Ν，Ν-二甲基甲脒基）苯甲酸鹽（G)白色固體。 步驟2:酯之水解作用 將含乙基-4(N，N-二甲基甲脒基）苯甲酸鹽（〇)之thF溶液 添加氫氧化鋰水溶液（2當量）’並攪拌反應混合物6小時。 以HPLC確定反應完成。對反應混合物添加水，隨後利用 乙酸乙酯萃取。利用6 N HC1使水溶液層酸化至pH為3至4 之間’在此酸鹼值會沉澱出所要之4_(N，N_二曱基甲脒基） 笨甲酸白色固體。以己烷洗滌經分離白色固體，可獲得4· (N，N-二曱基甲脒基）苯曱酸鹽酸鹽（A)。 方法B : 152623.doc • 48· 201144283

步驟1 :酯形成作用 將含4-氰基笨甲酸之曱醇性溶液添加濃硫酸，並使反應 物回流至少12小時。以HPLC確定反應完成。冷卻溶液， 並使溶劑蒸發。將乙酸乙酯添加至殘質中，隨後利用1〇% 氫氧化鈉溶液洗滌。乾燥乙酸乙酯層、過濾並蒸發，可產 生所要之氰基笨曱酸4-甲酯白色固體。 步驟2:二甲基脒之形成作用 將HC1氣流（氣態）打入至〇。匚含氰基苯曱酸4_曱醋 mmol)之50 mL乙醇溶液，直至飽和。於室溫下隔夜授拌混 合物，並蒸發’可獲得化合物p。於回流溫度下，以含於 20 mL乙醇中二甲基胺鹽酸鹽（〇15當量）處理最終所得之殘 質4小時。於減壓下移除溶劑，並利用己烷洗滌殘質，可 獲得所要之淺黃色固體產物Q。 步驟3:酯之水解作用 對含乙基-4(Ν，Ν·二甲基曱脒基）苯曱酸鹽⑴）之thf溶液 添加氫氧化鋰（2當量）水溶液，並攪拌反應混合物6小時。 152623.doc -49· 201144283 以HPLC確定反應完成。對反應混合物添加水，隨後利用 乙酸乙酯萃取。利用6 N HC1使水溶液層酸化至pH 3至4之 間，在此酸鹼值會沉澱出所要之白色固體4-(N，N-二曱基 曱脒基）苯甲酸。利用己烷洗滌經分離白色固體，可獲得4_ (Ν,Ν-二甲基甲脒基）苯甲酸鹽酸鹽（A)。 實例6:製備貝曲西班游離鹼

向100 mL圓底燒瓶添加化合物B(2.〇 g，獲自實例4)、化 合物Α(1·98 g，獲自實例5)、20 mL N，N-二甲基乙醯胺。 略攪拌反應混合物’使得大部份固體溶解，隨後添加濃 HC1(36微升）。向該稀漿液每隔20分鐘添加三份，每份〇.6 g之EDC.HC1(共計1.8 g，Aldrich)。攪拌反應混合物1.5小 時，使反應完成" 對該反應物添加含2.3 g碳酸鈉之1〇 mL水溶液，且同時 利用水浴使反應物冷卻，以維持反應物溫度為22至30°C。 需要劇烈擾拌，以保持反應物充分混合。隨後添加1 〇 mL 水。於22至25°C下攪拌反應物3〇分鐘。在形成漿液之後， 再添加20 mL水。於22°C下攪拌反應物1小時。過濾反應 物’並利用3 x5 mL水、且隨後利用5 mL丙酮洗滌濕濾 餅。以抽吸方式於漏斗上使濾餅乾燥。乾燥濾餅之重量為 152623.doc -50- 201144283 2.95 g至2.92 g’其係粗製的貝曲西班。爲了純化所得之粗 製貝曲西班’取1.0 g粗製固體與4 mL N，N-二曱基乙醯胺 混合，並加熱至70°C並保持於該溫度下30分鐘。隨後添加 8 mL甲苯，並加熱該混合物3〇分鐘，隨後經丨小時使其冷 卻至22°C ’隨後冷卻至〇°c，於〇°C下熟成2小時，過據， 以2χ 1 mL甲笨洗滌。以抽吸方式於漏斗上使濾餅乾燥，可 獲得0_88 g純化的貝曲西班（I)。 雖然爲了便於理解，上文中已藉由闡述及舉例之方式闡 述了本發明一些細節’但熟習此項技術者咸瞭解，可在隨 附專利申請範圍内進行某些改變及修改。此外，文中所提 供之各參照案係以引用的方式全部併入文中，其程度就好 像各參照案各自以引用的方式併入文中。 【圖式簡單說明】 圖1提供藉由方案1所述之方法獲得之貝曲西班馬來酸鹽 的高效液相層析術（HPLC)圖譜。 圖2提供藉由本發明方法所獲之貝曲西班馬來酸鹽的高 效液相層析術（HPLC)圖譜。 圖3提供藉由本發明方法所獲之貝曲西班馬來酸鹽的紅 外線（IR)圖譜。 圖4 一種藉由本發明方法所獲得之貝曲西班馬來酸鹽的 差示掃描量熱法（DSC)圖譜。 圖5提供藉由本發明所獲之貝曲西班馬來酸鹽與藉由於 方案1中所述之方法所獲之對照標準物的X射線粉末繞射術 (XRPD)圖樣的疊加圖。 152623.doc

Claims (1)

1. 201144283 七、申請專利範圍： 1· 一種製備通式π化合物、或其鹽之方法.

   其包括： 在可形成通式II化合物或其鹽之反應條件下， 令通式II-A化合物： Ο

   II-A 與通式II-B化合物接觸 R5 Ο

   R3 II-B ； 其中 Rl及R2獨立地為C】.6烷基； R及R4獨立地選自由如下所組成之群：氫、氟、氣、 溴、及甲氧基；及 R5係選自*如下所組成之群：氟、氣、漠、及甲氧 基。 2. 如請求項〗之方法，其中…及汉2兩者為甲基。 3. 如請求之方法，其中尺3與尺4其中一者為氫，而R3與 152623.doc 201144283 R4另 一者係選自由如下所組成之群：氫、氟、氣、漠、 及甲氣基。 4. 如請求項1之方法’其中R3為氩，且R4係選自由如下所 組成之群：氫、氟、氯、溴、及曱氧基。 5. 如請求項1之方法，其中R3為氫，且R4為曱氧基。 6. 如請求項1之方法，其中R5為氯。 7·如請求項1之方法，其另外包括令通式π化合物或其鹽與 酸在可形成通式II化合物之醫藥上可接受的鹽之鹽形成 條件下接觸。 8.如請求項7之方法，其另外包括回收通式II化合物之醫藥 上可接受之鹽。 9· 一種製備如通式I之貝曲西班（betrixaban)、及其鹽之方 法，

   其包括： 令通式A化合物

   與通式B化合物 152623.doc 201144283 h3c 〆0

   B 在可形成貝曲西班或其鹽之反應條件下接觸。 1 〇.如請求項1或9之方法，其中該反應條件包括溶劑。 Π.如请求項1 〇之方法，其中該溶劑係選自由以下所組成之 群：二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基乙醯 私、丙酮、乙腈、四氫哇喃、N-甲基《比洛。定酮、及其混 合物。 12.如請求項11之方法’其中該溶劑為二曱基曱醯胺或二曱 基乙酿胺。 13 ·如请求項i或9之方法，其中該反應條件包括醯胺偶合試 劑。 14.如請求項丨3之方法，其中該醯胺偶合試劑係選自由以下 所組成之群：2-丙烷膦酸酐、羰基二咪唑、2_氯_4,6_二 曱氧基-1，3,5-二。秦、N，N’-二氯己基-碳化二亞胺、n，n'· 二異丙基碳化二亞胺、Ν_(3·二甲基胺基丙基）_N,_乙基碳 化二亞胺、N-(3-二甲基胺基丙基）_N，_乙基碳化二亞胺、 及其組合，並視需要與經基苯并三u坐组合。 1 5.如請求項14之方法，其中該醯胺偶合試劑係選自由以下 所組成之群.ν，ν'-二氯己基-碳化二亞胺、n，n，_二異丙 基碳化二亞胺、N-(3-二甲基胺基丙基）·Ν，_乙基碳化二亞 胺、及其組合，並視需要與羥基苯并三唑組合。 16.如請求項15之方法，其中該偶合試劑為與羥基苯并三唑 組合之N-(3-二甲基胺基丙基）_Ν，_乙基碳化二亞胺、或與 152623.doc 201144283 鹽酸組合之N♦二曱基胺基丙基）·Ν._乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽。 | 17.如請求項16之方法，其中該方法另外包括藉由添加驗而 回收貝曲西班游離檢。 明长項1 7之方法，其中該驗為碳酸鈉，且所添加之量 為至少約過量2莫耳或過量3莫耳。 19.如請求項9之方法，其中該接觸係於偶合條件下進行， 且獲得貝曲西班或其鹽之產率為至少65%。 2〇.如請求項9之方法，其中該通式靴合物之製法為：將通 式C化合物：

   暴露於可形成通式Β化合物之反應條件下。 21. 如請求項20之方法，其中兮可报士 成兵〒該可形成通式8化合物之反應 條件包括催化劑存^下之氫氣β 22. 如請求項21之方法，其中該催化劑為經硫化之。碳載 翻〇 23·如清求項21之方法，盆中辞 报土、、g 4 ώ „ Τ肩了形成通式Β化合物之反應 條件包括19°C至3 It之溫度。 24. 如請求項2!之方法，其中該可形成通式b化合物之反應 條件包括溶劑，該溶劑係選自由以下所組成之群：二氯 甲烷、乙醇、甲醇、乙酸乙酯及其組合。 25. 如請求項24之方法，其中該溶劑為二氣甲烷。 152623.doc 201144283 26. 如請求項21之方法，其中所獲得之該通式B化合物之產 率為至少80%。 27. 如晴求項20之方法，其中該通式c化合物之製法為：令 通式D化合物： h3c

   COOH no2 D 與通式E化合物： NH,

   Cl E 於可形成通式C化合物之反應條件下接觸。 28. 如請求項27之方法，其中該可形成通式匚化合物之反應 條件包括19。(：至31°C之溫度。 29. 如請求項27之方法，其中該可形成通式c化合物之反應 條件包括以乙腈作為溶劑。 3〇_如請求初之方法，其中該可形成通式c化合物之反應 條件包括鱗醯氯及°比咬。 # 1求項27之方法’其中該接觸係、在可使獲得通式[化 合物之產率為至少84%的條件下進行。 •如請求項9之方法，其中該通式六外人 八A化合物之製法為：將通 式G化合物 31 32 NH

   Ο G 152623.doc 201144283 暴露在可形成通式六化合物之反應條件下； 其中R為Ci·6烧基或苯甲基。 33. 如請求項32之方法，其中R為甲基或乙基，且該可形成 通式A化合物之反應條件包括無機鹼及溶劑。 34. 如請求項32之方法’其中該通式〇化合物之製法為：將 通式Η化合物

   暴露在可形成通式G化合物之反應條件下。 35.如請求項34之方法，其中該可形成通式G化合物之反應 條件包括二甲基胺、LiR6及溶劑，其中R6為烷基。 36·種製備如通式I之貝曲西班、或其鹽之方法：

   其包括 a)令通式D化合物 H3C'0yV no2 d 與通式E化合物：

   152623.doc -6 · 201144283 在包括乙腈作為溶劑之反應條件下接觸，形成通式c化 合物：

   b)將該通式C化合物暴露於包括存在催化劑之氫氣的還 原反應條件下，形成通式B化合物：

   c)令該通式B化合物與通式A化合物：

   於包括醢胺偶合試劑之反應條件下接觸，形成貝曲西班 或其鹽。 37·如請求項36之方法，其中該醯胺偶合試劑為N-(3-二甲基 胺基丙基）-Ν^乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，並視需要與羥基 苯并三唑或鹽酸組合。 3 8. —種製備具通式I之貝曲西班、或其鹽之方法：

   其包括 a)令通式D化合物： 152623.doc 201144283 Η，χχ: D 與通式E化合物：

   於包括填酿氣、°比啶及乙腈之反應條件下接觸，形成通 式C化合物：

   b)將該通式C化合物暴露於包括氫氣，並存在5%碳載硫 化銘之還原反應條件下，形成通式B化合物：

   c)令通式B化合物與通式a化合物：

   於包括N-(3-二甲基胺基丙基）_N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 之反應條件下接觸，形成貝曲西班或其鹽。 39. 如s青求項9 ' 36、及38中任一項之方法，其另外包括回 收貝曲西班之游離鹼，其係藉由令反應物與鹼（視需要為 碳酸鈉）接觸。 40. 如請求項9、36及38中任一項之方法，其另外包括令貝 152623.doc 201144283 曲西班或其鹽與酸，於可形成貝曲西班之醫藥上可接受 之鹽的鹽形成條件下接觸。 41. 如明求項40之方法，其另外包括回收貝曲西班之醫藥上 可接受之鹽。 42. 如請求項4〇之方法，其中該酸為馬來酸，且該貝曲西班 之醫藥上可接受之鹽為馬來酸鹽。 43. 如請求項4〇之方法，其中鹽形成條件包括令貝曲西班與 至》一莫耳當量之馬來酸，於含c〗·4烷醇與水之溶劑混 合物中，於溫度阶至贼下，於可形成貝曲西班馬來 酸鹽之反應锋件下接觸。 44. 如睛求項9、36及38令任一 Ji之古、土 Τ 1 項之方法，其中係以公斤規 模製得貝曲西班或貝曲西班之鹽。 45. -種組合物’其包括實質上純淨之貝曲西班游離驗或馬 來酸鹽。 46. 如請求項45之組合物，其中該組合物包含至少約99⑽ 貝曲西班游離鹼。 47. 如請求項46之組合物，其包含至少99 5%貝曲西班游離 驗。 48. 如》月求項47之組合物，其包含至少％ 貝曲西班游離 驗0 49. 如請求項45之組合物，其令該組合物包含至少99以貝 曲西班馬來酸鹽。 50. 如”月求項49之、组合物，纟包含至少99篇貝曲西班馬來 酸鹽。 152623.doc 201144283 51. 如°青求項5〇之組合物，其包含至少99.9%貝曲西班馬來 酸鹽。 52. 一種組合物’其包含實質上不含化合物L及/或化合物Μ 之貝曲西班游離鹼或其鹽： h3co.

   ϋ

   H3C H3co

   H3C〆 ch3 53.如請求項52之組合物，其包含沒有化合物l及/或化合物 Μ之貝曲西班游離驗或鹽： h3co.

   NH O' H3C0

   NH O

   h3c

   M H〆、CH3 如請求項52或53之組合物，其中該鹽為馬來酸鹽。 55. —種包含至少99.3。/。貝曲西班游離鹼之組合物，該組合 物之獲得法為： (1)令通式A化合物 與通式B化合物 152623.doc

   •10- 201144283

   於可形成貝曲西班游離鹼之反應條件下接觸； (2)回收（1)所得純度等於或高於99 3%之貝曲西班游離 驗0 56. 如請求項55之組合物，其包含至少99 5%貝曲西班馬來 酸鹽。 57. 如請求項56之組合物，其包含至少99 7%貝曲西班馬來 酸鹽。 5 8. —種包含至少99.7%貝曲西班馬來酸鹽之組合物，該組 合物之獲得法為： (1)令通式A化合物：

   與通式B化合物：

   於可形成貝曲西班或其鹽之反應條件下接觸； (2)令（1)所得之貝曲西班或其鹽與馬來酸於^ 西班馬來酸鹽之鹽形成條件下接觸，及 可形成貝曲 (3)回收（2)所得純度等於或高於99 7%之貝曲 西班馬來酸 59.如請求項58之組合物， 其包含至少99.8%貝曲西班馬來 152623.doc -11· 201144283 酸鹽。 其包含至少,99.9%貝曲西班馬來 60.如請求項59之組合物， 酸鹽。 152623.doc 12·