JP2020531585A - オクテニジン系化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ａ）または式（Ｂ）または式（Ｃ）のオクテニジン系化合物を開示する。式中、ｎ＝１、２、３、４、およびＲ’＝未置換または置換されたアリール基またはアルキル基；Ｒは、ヒドロキシまたは水素であり、Ｘは、塩素、臭素、またはヨウ素である。本発明は、その調製工程にも関する。

Description

発明の詳細な説明
［発明の分野］
本発明は、オクテニジン系化合物、特に、オクテニジン塩の多形体に関する。本発明は更に、オクテニジン系化合物の調製工程に関する。
［発明の背景］
オクテニジン二塩酸塩は、下記の式に示されるように、Ｎ，Ｎ’−（１，１’−（デカン−１，１０−ジイル）ビス（ピリジン−１（１Ｈ）−イル−４（１Ｈ）−イリデン））ジオクタン−１−アミン二塩酸塩として化学的に知られている。
Figure 2020531585
オクテニジン二塩酸塩（Ｎ，Ｎ’−（１，１０−デカンジイルジ）−１（４−Ｈ）−ピリジニル−４イリデン）ビス（１−オクタンアミン）−二塩酸塩−ＣＡＳ Ｎｏ．７０７７５−７５−６）は、種々の適用において効果的な殺菌剤であることが明らかになっている。オクテニジン二塩酸塩は、人間医学において防腐剤として使用されている。
米国特許Ｎｏ．３，０５５，９０２は、記述「本発明の化合物は、特に、無機酸、例えば、鉱酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、またはリン酸などを有する治療的に許容できる酸付加塩、有機カルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、ｓｕｏｃｉｎｉｃ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、Ｚ−フェノキシ安息香酸、または２−アセトキシ安息香酸などを有する治療的に許容できる酸付加塩、または有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、または２−ヒドロキシエタンスルホン酸を有する治療的に許容できる酸付加塩である。主に同定目的のために使用される塩は、特に、酸性有機ニトロ化合物、例えば、ピクリン酸、ピクロロン酸、またはフラビアン酸などを有する塩、または、金属複合体、例えば、例えば、リンタングステン酸、リンモリブデン酸、塩化白金酸、またはライネッケ酸などを有する塩である。モノ−、より具体的にポリ−、例えば、ビスまたはテトラ−塩は、塩の調製のために使用される手順に依存して、および／または存在する塩形成基の数に依存して、形成されてもよい。」において与えられる総論において、オクテニジン二臭化物をオクテニジンの遊離塩基に変換し、その後、テトラ塩酸塩に変換する調製を開示する。しかしながら、酸付加塩の調製および特徴付けデータは提供されていない。
米国特許Ｎｏ．４，２０６，２１５は、不活性溶媒、例えば、低級アルカノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン、またはキシレン中で、８０℃〜１５０℃の温度で、１時間〜２４時間の期間でのオクテニジン二塩酸塩の調製、さらに、溶媒の不在下で、反応成分の化学量論量を約２時間〜５時間、１２０℃〜１５０℃で加熱することによる反応を開示する。非プロトン
性溶媒および類似の反応条件は、Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，１４５７−６４に開示される。
米国特許Ｎｏ．４，５９８，０８２は、オクテニジン二塩酸塩およびオクテニジンモノサッカリン塩の調製を開示する。
米国特許Ｎｏ．６，３８０，３９１は、溶媒中および水中でのオクテニジン二塩酸塩の調製を開示する。
したがって、本発明の目的は、上記の欠点を有さないオクテニジン二塩酸塩の調製のための簡易法を発展させることである。この調製工程は、生産物の効率の点から特に有利であるべきである。オクテニジン二塩酸塩は、とりわけ医薬製品および体の衛生用品などにおいて使用されるので、対応する仕様は満たされなければならず、例えば使用される溶媒から由来することができる微量の任意の毒物学的に許容できない不純物も非存在でなければならない。
さらに、先行技術の工程は、オクテニジン二塩酸塩の調製のために高価な試薬、付加的な精製、および面倒な工程の使用を含む。したがって、オクテニジン系化合物の調製のための改良法を発展させることが本技術分野において必要である。
米国２００９／２９７４５８のオクテニジン二乳酸塩、オクテニジン二塩酸塩の生産において、攪拌は１０分間行われ、乳酸銀の化学量論的量を加える。
本願発明者は、オクテニジン系化合物の調製のための改良法を今明らかにしており、改良法は、簡易であり、産業的に適用でき、および高純度のオクテニジン系化合物を生成する。
［発明の目的］
本発明の目的は、オクテニジン系化合物の新規の形態を提供することである。
本発明の目的は、オクテニジン酸付加塩の新規な結晶性形態を提供することである。
さらに、本発明の他の目的は、オクテニジン系化合物の新規結晶性形態の調製のための工程を提供することである。
本発明の目的は、式（Ａ）、式（Ｂ）、および式（Ｃ）によって示されるオクテニジンの新規形態を提供することである。
Figure 2020531585
式中、ｎ＝１、２、３、４、およびＲ’＝未置換または置換されたアリール基またはアルキル基；Ｒはヒドロキシまたは水素、Ｘは塩素、臭素およびヨウ素である。
式中、ｎ＝１およびＲ’＝未置換または置換されたアリール基またはアルキル基；およびｎ＝２およびＲ’＝未置換または置換されたアルキル基またはアリール基。
式中、ｎ＝１およびＲ’＝未置換または置換されたアリール基またはアルキル基；すなわち、安息香酸、サリチル酸、ｐ−メチル安息香酸、酢酸塩、過酢酸、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩など、およびｎ＝２およびＲ’＝未置換または置換されたアルキル基またはアリール基；すなわち、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、グルコン酸塩など。
式中、ｎ＝１およびＲ’＝未置換または置換されたアリール基またはアルキル基；Ｒ＝Ｈ；すなわち、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など。
式中、ｎ＝１、２、３、４、次亜ハロゲン酸（ＨＸＯ）、ハラウス（ｈａｌｏｕｓ）酸（ＨＸＯ２）、ハリック（ｈａｌｉｃ）酸（ＨＸＯ３）、およびパーハリック（ｐｅｒｈａｌｉｃ）酸（ＨＸＯ４）、ｎ＝４およびＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、すなわち、ＨＣｌＯ、ＨＣｌＯ２、ＨＣｌＯ３、ＨＣｌＯ４、ＨＢｒＯ、ＨＢｒＯ３、ＨＢｒＯ４、ＨＩＯ、ＨＩＯ３、ＨＩＯ４。
本発明は、式（Ａ）の結晶性オクテニジン系化合物の調製工程を提供し、次のステップ：
（ａ）溶媒中でオクテニジンを適切な有機酸と処理すること；
（ｂ）有機溶媒から有機酸を有する塩として生産物を単離すること；任意に段階（ｃ）
（ｃ）塩を有機溶媒から任意に精製すること、
を含む。
有機酸は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、グルコン酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩などから選択されてもよい。
本発明は、式（Ｂ）の結晶性オクテニジン系化合物の調製工程を提供し、次のステップ：
（ａ）溶媒中でオクテニジンをスルホン酸と処理すること；
（ｂ）有機溶媒から有機酸を有する塩として生産物を単離すること；任意に段階（ｃ）
（ｃ）塩を有機溶媒から任意に精製すること、
を含む。
スルホン酸は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、から選択されてもよい。
本発明は更に、式（Ｃ）の結晶性オクテニジン系化合物の調製工程を提供し、次のステップ：
（ａ）溶媒中でオクテニジンを過ハロゲン化酸と処理すること；
（ｂ）有機溶媒から有機酸を有する塩として生産物を単離すること；
（ｃ）塩を有機溶媒から精製すること、
を含む。
過ハロゲン化酸は、ＨＣｌＯ、ＨＣｌＯ２、ＨＣｌＯ３、ＨＣｌＯ４、ＨＢｒＯ、ＨＢｒＯ３、ＨＢｒＯ４、ＨＩＯ、ＨＩＯ３、ＨＩＯ４から選択されてもよい。
本発明は更に、オクテニジン安息香酸塩、オクテニジン酢酸塩、オクテニジングルコン酸塩、オクテニジン過酢酸塩、オクテニジン過クロロ酢酸塩、オクテニジンラウリン酸塩、オクテニジンパルミチン酸塩、オクテニジンメタンスルホン酸の結晶性形態を提供する。
Ｘ線粉末回折パターンを有するオクテニジン安息香酸塩の結晶性形態。 核磁気共鳴を有するオクテニジン安息香酸塩の結晶性形態。 示差走査熱量測定分析を有するオクテニジン安息香酸塩の結晶性形態。 赤外吸収スペクトル分析を有するオクテニジン安息香酸塩の結晶性形態。 結晶性形態を有するオクテニジン酢酸塩の結晶性形態は、Ｘ線粉末回折パターンを有する。 核磁気共鳴を有するオクテニジン酢酸塩の結晶性形態。 示差走査熱量測定分析を有するオクテニジン酢酸塩の結晶性形態。 赤外吸収スペクトル分析を有するオクテニジン酢酸塩の結晶性形態。 結晶性形態を有するオクテニジングルコン酸塩の結晶性形態は、Ｘ線粉末回折パターンを有する。 核磁気共鳴を有するオクテニジングルコン酸塩の結晶性形態。 示差走査熱量測定分析を有するオクテニジングルコン酸塩の結晶性形態。 赤外吸収スペクトル分析を有するオクテニジングルコン酸塩の結晶性形態。 結晶性形態を有するオクテニジン過酢酸の結晶性形態は、Ｘ線粉末回折パターンを有する。 核磁気共鳴を有するオクテニジン過酢酸塩の結晶性形態。 示差走査熱量測定分析を有するオクテニジン過酢酸の結晶性形態。 赤外吸収スペクトル分析を有するオクテニジン過酢酸の結晶性形態。 結晶性形態を有するオクテニジン過塩素酸の結晶性形態は、Ｘ線粉末回折パターンを有する。 核磁気共鳴を有するオクテニジン過塩素酸塩の結晶性形態。 示差走査熱量測定分析を有するオクテニジン過塩素酸の結晶性形態。 赤外吸収スペクトル分析を有するオクテニジン過塩素酸の結晶性形態。 結晶性形態を有するオクテニジンラウリン酸の結晶性形態は、Ｘ線粉末回折パターンを有する。 核磁気共鳴を有するオクテニジンラウリン酸塩の結晶性形態。 示差走査熱量測定分析を有するオクテニジンラウリン酸の結晶性形態。 赤外吸収スペクトル分析を有するオクテニジンラウリン酸の結晶性形態。 結晶性形態を有するオクテニジンパルミチン酸の結晶性形態は、Ｘ線粉末回折パターンを有する。 核磁気共鳴を有するオクテニジンパルミチン酸塩の結晶性形態。 示差走査熱量測定分析を有するオクテニジンパルミチン酸の結晶性形態。 赤外吸収スペクトル分析を有するオクテニジンパルミチン酸の結晶性形態。 結晶性形態を有するオクテニジンメタンスルホン酸の結晶性形態は、Ｘ線粉末回折パターンを有する。 核磁気共鳴を有するオクテニジンメタンスルホン酸塩の結晶性形態。 示差走査熱量測定分析を有するオクテニジンメタンスルホン酸の結晶性形態。 赤外吸収スペクトル分析を有するオクテニジンメタンスルホン酸の結晶性形態。
［発明の詳細な説明］
本発明は、オクテニジン系化合物の新規形態、特にオクテニジン酸付加塩の新規結晶性形態を提供する。オクテニジン系化合物の新規結晶性形態は、安息香酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、過酢酸塩、過クロロ酢酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、メタンスルホン酸塩である。
本発明の更に他の目的は、オクテニジン系化合物の新規結晶性形態の調製工程を提供することである。
特に、新規結晶性形態オクテニジンは、下記に示されるように、式（Ａ）、式（Ｂ）、および式（Ｃ）の化合物である。
Figure 2020531585
式中、ｎ＝１、２、３、４、およびＲ’＝未置換または置換されたアリール基またはアルキル基；Ｒはヒドロキシまたは水素、Ｘは塩素、臭素およびヨウ素である。
式中、ｎ＝１およびＲ’＝未置換または置換されたアリール基またはアルキル基；およびｎ＝２およびＲ’＝未置換または置換されたアルキル基またはアリール基。
式中、ｎ＝１およびＲ’＝未置換または置換されたアリール基またはアルキル基；すなわち、安息香酸、サリチル酸、ｐ−メチル安息香酸、酢酸塩、過酢酸、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩など、およびｎ＝２およびＲ’＝未置換または置換されたアルキル基またはアリール基；すなわち、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、グルコン酸塩など。
式中、ｎ＝１およびＲ’＝未置換または置換されたアリール基またはアルキル基；Ｒ＝Ｈ；すなわち、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など。
式中、ｎ＝１、２、３、４、次亜ハロゲン酸（ＨＸＯ）、ハラウス（ｈａｌｏｕｓ）酸（ＨＸＯ２）、ハリック（ｈａｌｉｃ）酸（ＨＸＯ３）、およびパーハリック（ｐｅｒｈａｌｉｃ）酸（ＨＸＯ４）、ｎ＝４およびＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、すなわち、ＨＣｌＯ、ＨＣｌＯ２、ＨＣｌＯ３、ＨＣｌＯ４、ＨＢｒＯ、ＨＢｒＯ３、ＨＢｒＯ４、ＨＩＯ、ＨＩＯ３、ＨＩＯ４。
本発明は、式（Ａ）の結晶性オクテニジン系化合物の調製工程を提供し、次のステップ：
（ａ）溶媒中でオクテニジンを適切な有機酸と処理すること；
（ｂ）有機溶媒から有機酸を有する塩として生産物を単離すること；任意に段階（ｃ）
（ｃ）塩を有機溶媒から精製すること、
を含む。
有機酸は、安息香酸、サリチル酸、ｐ−メチル安息香酸、酢酸塩、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、グルコン酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩などから選択されてもよい。
本発明は、式（Ｂ）の結晶性オクテニジン系化合物の調製工程を提供し、次のステップ：
（ａ）溶媒中でオクテニジンをスルホン酸と処理すること；
（ｂ）有機溶媒から有機酸を有する塩として生産物を単離すること；任意に段階（ｃ）
（ｃ）塩を有機溶媒から任意に精製すること、
を含む。
スルホン酸は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、から選択されてもよい。
本発明は更に、式（Ｃ）の結晶性オクテニジン系化合物の調製工程を提供し、次のステップ：
（ａ）溶媒中でオクテニジンを過ハロゲン化酸と処理すること；
（ｂ）有機溶媒から有機酸を有する塩として生産物を単離すること；
（ｃ）塩を有機溶媒から精製すること、
を含む。
過ハロゲン化酸は、ＨＣｌＯ、ＨＣｌＯ２、ＨＣｌＯ３、ＨＣｌＯ４、ＨＢｒＯ、ＨＢｒＯ３、ＨＢｒＯ４、ＨＩＯ、ＨＩＯ３、ＨＩＯ４から選択されてもよい。
ステップａ）において使用される溶媒は、分岐、または線形のＣ１〜Ｃ４アルコール、ケトン、エステル、ニトリル、またはハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素から選択されてもよい。
ステップｃ）において使用される溶媒は、分岐、または線形のＣ１〜Ｃ４アルコール、ケトン、エステル、ニトリル、またはハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素から選択されることができる。
オクテニジン系化合物、薬学的に許容できる酸付加塩を形成するために習慣的に使用される有機酸は、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（アスコルビン酸のＤ−体またはＬ−体、特にアスコルビン酸のＬ−体）、アスパラギン酸（アスパラギン酸のＤ−体またはＬ−体、特にアスパラギン酸のＬ−体）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、カンフル酸（カンフル酸の（＋）体または（−）体、特にカンフル酸の（＋）体）、カンファー−１０−スルホン酸（カンファー−１０−スルホン酸の（＋）体、または（−）体、特にカンファー−１０−スルホン酸の（＋）体）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル
酸、ゲンチジン酸、グルコへプトン酸（グルコヘプトン酸のＤ体またはＬ体、特にＤ体）、グルコン酸（グルコン酸のＤ体またはＬ体、特にグルコン酸のＤ体）；グルクロン酸（グルクロン酸のＤ体またはＬ体、特にグルクロン酸のＤ体）、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸（乳酸のＤ体またはＬ体）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（リンゴ酸のＤ体またはＬ体）、マロン酸、マンデル酸（マンデル酸のＤ体またはＬ体）、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、プロピオン酸、ピログルタミン酸（ピログルタミン酸のＤ体またはＬ体、特にピログルタミン酸のＬ体）、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸（酒石酸のＤ体またはＬ体）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（特に、トルエンスルホン酸のｐ−異性体）、ウンデシレン酸などを含むが、例であり、制限されない。
実施形態において、本発明は更にオクテニジン安息香酸塩の結晶性形態を提供する。オクテニジン安息香酸塩の結晶性形態は、４．７５，５．８０，６．３０，１１．６１，１２．５９，１４．２９，１５．１０，１５．８３，１７．６４，１８．９１，１９．３９，１９．９７，２１．１６，２１．８３，２２．４０，２３．１０，２３．５４，２４．２９，２５．３９，２６．４２，２７．１２，２８．９２，３０．４０，３１．６５，３２．８９，３３．３３，３５．８８，３６．６９，３８．０３および３９．５８±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられることができる。
オクテニジン安息香酸塩の結晶性形態は、１０９．３１℃、１２８．９５℃で観察される２つのＤＳＣ吸熱ピークによっても特徴付けられることができる。
実施形態において、本発明は更にオクテニジン酢酸塩の結晶性形態を提供する。オクテニジン酢酸塩の結晶性形態は、５．０８，７．６８，９．０２，１０．０２，１１．１２，１２．３０，１４．０７，１４．９２，１５．９８，１７．０２，１７．９５，１９．７７，２０．３２，２０．８３，２２．２６，２２．７７，２３．３７，２４．１４，２４．８４，２５．５２，２６．９９，２７．３２，３１．０９，３２．４３，３４．３８および３６．２３±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられることができる。
オクテニジン酢酸塩の結晶性形態は、２０３．５６℃で観察される１つのＤＳＣ吸熱ピークによっても特徴付けられることができる。
実施形態において、本発明は更にオクテニジングルコン酸塩の結晶性形態を提供する。オクテニジングルコン酸塩の結晶性形態は、５．４６，１０．７０，１３．２５，１４．８９，１６．３７，１９．３２，１９．８２，２０．５８，２１．７９，２３．２６，２５．８１，２６．３２，２６．８１，３０．００，３１．４１，３２．０９，３４．２７，３５．５６，３６．８０，３８．１１，３８．７２および３９．２６±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられることができる。
オクテニジングルコン酸塩の結晶性形態は、８７．４６℃および２０６．９７℃で観察される２つのＤＳＣ吸熱ピークによっても特徴付けられることができる。
実施形態において、本発明は更にオクテニジン過酢酸塩の結晶性形態を提供する。オクテニジン過酢酸塩の結晶性形態は、４．７０，６．３２，７．７０，８．５１，９．１９
，１０．１５，１０．３５，１１．４５，１１．７０，１２．７４，１３．５９，１４．０７，１４．７０，１５．３７，１５．８８，１６．２５，１６．９７，１７．２８，１７．９８，１８．９９，１９．６９，１９．９９，２０．９４，２２．５３，２３．３０，２３．６２，２３．９９，２４．７４，２５．０８，２５．９９，２６．３９，２６．８７，２７．３６，２８．１６，２９．７２，３１．６８．３２．５９，３３．０５，３３．６５，３５．５４，３６．５８，３７．１４および３７．５７±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられることができる。
オクテニジン過酢酸塩の結晶性形態は、５８．９２℃および２０２．２８℃で観察される２つのＤＳＣ吸熱ピークによっても特徴付けられることができる。
実施形態において、本発明は更に、オクテニジン過塩素酸塩の結晶性形態を提供する。オクテニジン過塩素酸の結晶性形態は、５．２５，１０．４９，１２．８０，１３．６６，１４．５４，１４．８８，１５．１８，１５．７９，１６．８７，１７．８７，１８．３５，１８．８６，１９．１８，２０．７４，２１．５０，２２．６７，２３．０９，２３．４７，２５．３４，２５．６４，２６．６０，２６．８７，２８．９９，３１．０９，３１．６８，３２．５６，３４．８７，３６．１９，３６．８６および３９．１０±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられることができる。
オクテニジン過塩素酸塩の結晶性形態は、１３５．０３℃で観察される１つのＤＳＣ吸熱ピークによっても特徴付けられることができる。
実施形態において、本発明は更に、オクテニジンラウリン酸塩の結晶性形態を提供する。オクテニジンラウリン酸塩の結晶性形態は、４．３０，５．９２，９．８６，１０．０６，１０．１６，１０．７４，１１．６９，１２．６３，１３．９０，１５．６０，１６．９３，１７．７４，１８．４９，１９．１１，１９．６１，２０．０６，２０．５０，２１．００，２１．２２，２１．６８，２１．９８，２２．８３，２３．８５，２３．９９，２４．５７，２４．９８，２５．３６，２６．２５，２６．９８，２７．５３，２８．１８，２９．０２，２９．４３，３０．１５，３１．９９，３５．３９，３６．５４，３７．５０，３８．５６および３９．５１±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられることができる。
オクテニジンラウリン酸塩の結晶性形態は、１３７．６３℃で観察される１つのＤＳＣ吸熱ピークによっても特徴付けられることができる。
実施形態において、本発明は更に、オクテニジンパルミチン酸塩の結晶性形態を提供する。オクテニジンパルミチン酸塩の結晶性形態は、４．４２，５．０３，５．４１，５．８４，５．９２，６．５９，７．８０，９．７２，９．８１，１０．１１，１０．７８，１０．９５，１２．１６，１３．６２，１４．９１，１５．６０，１７．４７，１９．０５，１９．５２，２０．１２，２０．３６，２０．４８，２１．４０，２２．２２，２２．７４，２３．８２，２４．６４，２５．７４，２６．４７，２７．４１，２８．７０，３０．１１，３１．８１，３３．７６，３５．２３，３７．２０，３８．６５および３９．０６±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられることができる。
オクテニジンパルミチン酸塩の結晶性形態は、７７．５８℃および１０２．７４℃で観察される１つのＤＳＣ吸熱ピークによっても特徴付けられることができる。
実施形態において、本発明は更に、オクテニジンメタンスルホン酸塩の結晶性形態を提
供する。オクテニジンメタンスルホン酸塩の結晶性形態は、４．７４，５．０４，５．３２，６．７４，８．１０，９．２０，１０．１８，１０．４１，１１．１６，１１．７５１３．１７，１３．６９，１４．１６，１４．４６，１５．０１，１５．９３，１７．０１，１７．２９，１８．０８，１９．０４，１９．２６，１９．７４，１９．９９，２０．６２，２１．３７，２１．７４，２２．２９，２２．７２，２３．３４，２４．１４，２４．３２，２４．７６，２５．３９，２６．５１，２６．９５，２７．６１，２８．２９，２９．０４，２９．６６，３０．３０，３０．９５，３１．４５，３１．９３，３２．２１，３３．１７，３５．５１，３７．５３，３８．２８および３９．７９±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられることができる。
オクテニジンメタンスルホン酸塩の結晶性形態は、１０２．４５℃で観察される１つのＤＳＣ吸熱ピークによっても特徴付けられることができる。
本発明は、式（Ａ）の結晶性オクテニジン系化合物の調製工程を提供し、次のステップ：
（ａ）溶媒システムにおいてオクテニジンを適切な有機酸と処理すること；
（ｂ）有機溶媒から有機酸を有する塩として生産物を単離すること；任意に段階（ｃ）
（ｃ）塩を有機溶媒から精製すること、
を含む。
適切な有機酸は、安息香酸、サリチル酸、ｐ−メチル安息香酸、酢酸塩、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、グルコン酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩などから選択されてもよい。
オクテニジンの安息香酸塩、または酢酸塩、またはグルコン酸塩、またはラウリン酸塩、またはパルミチン酸塩の結晶性形態を調製する工程は、オクテニジンを、適切な適切な溶媒中で安息香酸、または酢酸、またはグルコン酸、またはラウリン酸、またはパルミチン酸と処理することを含む。
溶媒システムは、塩反応を促進するように、続いて結果的に生じるオクテニジンの安息香酸塩、または酢酸塩、またはグルコン酸塩、またはラウリン酸塩、またはパルミチン酸塩を分離させるために、好ましくは選択される。有利に、オクテニジンと、安息香酸、または酢酸、またはグルコン酸、またはラウリン酸、またはパルミチン酸との両方は、溶媒システムにおいて、少なくとも昇温で、少なくとも部分的に可溶性である。工程において、オクテニジンと溶媒との混合物、スラリーまたは溶液は、安息香酸、または酢酸、またはグルコン酸、またはラウリン酸、またはパルミチン酸と接触されてもよく、または逆に、安息香酸、または酢酸、またはグルコン酸、またはラウリン酸、またはパルミチン酸と溶媒との混合物、スラリーまたは溶液は、オクテニジンと接触されてもよい。他の実施形態において、オクテニジンおよび有機酸は、共に接触される前に分離して溶媒システムと混合されてもよく、したがって、安息香酸、または酢酸、またはグルコン酸、またはラウリン酸、またはパルミチン酸のために使用される溶媒システムは、オクテニジンのために使用される溶媒システムと同一であっても、または異なっていてもよい。溶媒システムは、単一の溶媒または複数の溶媒の混合物であることができる。２つ以上の溶媒が使用される場合、二相反応スキームを用いてもよく、ここで、オクテニジンと、安息香酸、または酢酸、またはグルコン酸、またはラウリン酸、またはパルミチン酸とは、一相で主に反応され、結果的に生じるオクテニジン安息香酸塩化合物、またはオクテニジン酢酸塩化合物、またはオクテニジングルコン酸塩化合物、またはオクテニジンラウリン酸塩化合物、またはオクテニジンパルミチン酸塩化合物は、とりわけ溶解性の差などにより他の相に主に存在する。適切な溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プ
ロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール（Ｃ１〜Ｃ４）；例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソ−ブチルなどのエステル；例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトンなどのケトン；例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンなどのエーテル、を含む。
溶媒システムにおいて、オクテニジンと、安息香酸、または酢酸、またはグルコン酸、またはラウリン酸、またはパルミチン酸との接触における温度は、大気中から溶媒システムの沸点であり、昇温であるが、一般的に沸点より低いと好ましい。完全な溶液を、このステップにおいて形成する必要はなく、すなわち、単一溶液が一般的に好ましいけれども、スラリーまたは二相溶液も可能である。
オクテニジン安息香酸塩化合物、またはオクテニジン酢酸塩化合物、またはオクテニジングルコン酸塩化合物、またはオクテニジンラウリン酸塩化合物、またはオクテニジンパルミチン酸塩化合物は、任意の便利な手段によって塩形成反応から単離または回収されることができる。例えば、オクテニジン安息香酸塩化合物、またはオクテニジン酢酸塩化合物、またはオクテニジングルコン酸塩化合物、またはオクテニジンラウリン酸塩化合物、またはオクテニジンパルミチン酸塩化合物は、溶液または反応混合物から沈殿されることができる。沈殿は、使用される溶媒システムおよび条件に依存して自動的に起こってもよい。代替的に、とりわけ、接触における初期温度を高くする場合に、沈殿は、溶媒の温度を減少させることによって誘導されることができる。沈殿は、溶液／溶媒の量を減少させることによって、または反対の（ｃｏｎｔｒａ）溶媒、すなわち、オクテニジンの安息香酸塩、または酢酸塩、またはグルコン酸塩、またはラウリン酸塩、またはパルミチン酸塩が溶けにくい溶媒を有する混和性液体、を付加することによって促進されてもよい。オクテニジン安息香酸塩の種晶は、沈殿を誘導することを助けるために添加されてもよい。沈殿されたオクテニジン安息香酸塩化合物、またはオクテニジン酢酸塩化合物、またはオクテニジングルコン酸塩化合物、またはオクテニジンラウリン酸塩化合物、またはオクテニジンパルミチン酸塩化合物は、例えば、ろ過または遠心分離などの従来の方法によって単離されることができ、任意に、洗浄され、および好ましくは減圧下で乾燥される。
好ましい実施形態において、オクテニジン（Ｉ）は、オクテニジン安息香酸塩を得るために、メタノール中に溶解され、安息香酸と処理される。
オクテニジン安息香酸塩の結晶性形態は、４．７５，５．８０，６．３０，１１．６１，１２．５９，１４．２９，１５．１０，１５．８３，１７．６４，１８．９１，１９．３９，１９．９７，２１．１６，２１．８３，２２．４０，２３．１０，２３．５４，２４．２９，２５．３９，２６．４２，２７．１２，２８．９２，３０．４０，３１．６５，３２．８９，３３．３３，３５．８８，３６．６９，３８．０３および３９．５８±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられることができる。
図２において、核磁気共鳴を有するオクテニジン安息香酸塩の結晶性形態。
図３において、示差走査熱量測定分析を有するオクテニジン安息香酸塩の結晶性形態。
図４において、赤外吸収スペクトル分析を有するオクテニジン安息香酸塩の結晶性形態。
実施形態において、オクテニジン（Ｉ）は、オクテニジン酢酸塩を得るために、メタノール中に溶解され、酢酸と処理される。
オクテニジン酢酸塩の結晶性形態は、５．０８，７．６８，９．０２，１０．０２，１１．１２，１２．３０，１４．０７，１４．９２，１５．９８，１７．０２，１７．９５，１９．７７，２０．３２，２０．８３，２２．２６，２２．７７，２３．３７，２４．
１４，２４．８４，２５．５２，２６．９９，２７．３２，３１．０９，３２．４３，３４．３８および３６．２３±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられることができる。
図５に実質的に示されるように、結晶性形態を有するオクテニジン酢酸塩の結晶性形態は、Ｘ線粉末回折パターンを有する。
結晶性形態を有するオクテニジン酢酸塩の結晶性形態は、図６で核磁気共鳴を有する。
図７において、示差走査熱量測定分析を有するオクテニジン酢酸塩の結晶性形態。
図８において、赤外吸収スペクトル分析を有するオクテニジン酢酸塩の結晶性形態。
実施形態において、オクテニジン（Ｉ）は、オクテニジングルコン酸塩を得るために、メタノール中に溶解され、グルコン酸と処理される。オクテニジングルコン酸塩の結晶性形態は、５．４６，１０．７０，１３．２５，１４．８９，１６．３７，１９．３２，１９．８２，２０．５８，２１．７９，２３．２６，２５．８１，２６．３２，２６．８１，３０．００，３１．４１，３２．０９，３４．２７，３５．５６，３６．８０，３８．１１，３８．７２および３９．２６±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられることができる。
結晶性形態を有するオクテニジングルコン酸塩の結晶性形態は、図９に実質的に示されるように、Ｘ線粉末回折パターンを有する。
結晶性形態を有するオクテニジングルコン酸塩の結晶性形態は、図１０において核磁気共鳴を有する。
図１１において、示差走査熱量測定分析を有するオクテニジングルコン酸塩の結晶性形態。
図１２において、赤外吸収スペクトル分析を有するオクテニジングルコン酸塩の結晶性形態。
本発明は更に、オクテニジンラウリン酸塩の結晶性形態を提供する。オクテニジンラウリン酸塩の結晶性形態は、４．３０，５．９２，９．８６，１０．０６，１０．１６，１０．７４，１１．６９，１２．６３，１３．９０，１５．６０，１６．９３，１７．７４，１８．４９，１９．１１，１９．６１，２０．０６，２０．５０，２１．００，２１．２２，２１．６８，２１．９８，２２．８３，２３．８５，２３．９９，２４．５７，２４．９８，２５．３６，２６．２５，２６．９８，２７．５３，２８．１８，２９．０２，２９．４３，３０．１５，３１．９９，３５．３９，３６．５４，３７．５０，３８．５６および３９．５１±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられることができる。
オクテニジンラウリン酸塩の結晶性形態は、１３７．６３℃で観察される１つのＤＳＣ吸熱ピークによっても特徴付けられることができる。
結晶性形態を有するオクテニジンラウリン酸塩の結晶性形態は、図２１に示されるように、Ｘ線粉末回折パターンを有する。
図２２において、核磁気共鳴を有するオクテニジンラウリン酸塩の結晶性形態。
図２３において、示差走査熱量測定分析を有するオクテニジンラウリン酸の結晶性形態。
図２４において、赤外吸収スペクトル分析を有するオクテニジンラウリン酸の結晶性形態。
本発明は更に、オクテニジンパルミチン酸塩の結晶性形態を提供する。オクテニジンパルミチン酸塩の結晶性形態は、４．４２，５．０３，５．４１，５．８４，５．９２，６．５９，７．８０，９．７２，９．８１，１０．１１，１０．７８，１０．９５，１２．１６，１３．６２，１４．９１，１５．６０，１７．４７，１９．０５，１９．５２，２０．１２，２０．３６，２０．４８，２１．４０，２２．２２，２２．７４，２３．８２，２４．６４，２５．７４，２６．４７，２７．４１，２８．７０，３０．１１，３１．８１，３３．７６，３５．２３，３７．２０，３８．６５および３９．０６±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられることができる。
オクテニジンパルミチン酸塩の結晶性形態は、７７．５８℃および１０２．７４℃で観察される１つのＤＳＣ吸熱ピークによっても特徴付けられることができる。
結晶性形態を有するオクテニジンパルミチン酸の結晶性形態は、図２５に示されるように、Ｘ線粉末回折パターンを有する。
図２６において、核磁気共鳴を有するオクテニジンパルミチン酸塩の結晶性形態。
図２７において、示差走査熱量測定分析を有するオクテニジンパルミチン酸の結晶性形態。
図２８において、赤外吸収スペクトル分析を有するオクテニジンパルミチン酸塩の結晶性形態。
本発明は、式（Ｂ）の結晶性オクテニジン系化合物の調製工程を提供し、次のステップ：
（ａ）溶媒システムにおいてオクテニジンをスルホン酸と処理すること；
（ｂ）有機溶媒から有機酸を有する塩として生産物を単離すること；任意に段階（ｃ）
（ｃ）塩を有機溶媒から精製すること、
を含む。
スルホン酸は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、から選択されてもよい。
本発明は、オクテニジンメタンスルホン酸塩の結晶性形態を調製する工程も提供し、オクテニジンを、適切な溶媒中でメタンスルホン酸と処理することを含む。
溶媒システムは、塩反応を促進するように、続いて結果的に生じるオクテニジンメタンスルホン酸塩を分離させるために、好ましくは選択される。有利に、オクテニジンと、メタンスルホン酸との両方は、溶媒システムにおいて、少なくとも昇温で、少なくとも部分的に可溶性である。工程において、オクテニジンと溶媒との混合物、スラリーまたは溶液は、安息香酸と接触されてもよく、または逆に、メタンスルホン酸と溶媒との混合物、スラリーまたは溶液は、オクテニジンと接触されてもよい。他の実施形態において、オクテ
ニジンおよびメタンスルホン酸の両方は、共に接触される前に分離して溶媒システムと混合されてもよく、したがって、メタンスルホン酸のために使用される溶媒システムは、オクテニジンのために使用される溶媒システムと同一であっても、または異なっていてもよい。溶媒システムは、単一の溶媒または複数の溶媒の混合物を含むことができる。２つ以上の溶媒が使用される場合、二相反応スキームを用いてもよく、ここで、オクテニジンとメタンスルホン酸とは、一相で主に反応され、結果的に生じるオクテニジンメタンスルホン酸塩化合物は、とりわけ溶解性の差などにより他の相に主に存在する。適切な溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール（Ｃ１〜Ｃ４）；例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソ−ブチルなどのエステル；例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトンなどのケトン；例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンなどのエーテル、を含む。
溶媒システムにおいて、オクテニジンとメタンスルホン酸との接触における温度は、大気中から溶媒システムの沸点であり、昇温であるが、一般的に沸点より低いと好ましい。完全な溶液を、このステップにおいて形成する必要はなく、すなわち、単一溶液が一般的に好ましいけれども、スラリーまたは二相溶液も可能である。
オクテニジンメタンスルホン酸塩化合物は、任意の便利な手段によって塩形成反応から単離または回収されることができる。実施形態において、オクテニジンメタンスルホン酸塩化合物は、溶液または反応混合物から沈殿されることができる。沈殿は、使用される溶媒システムおよび条件に依存して自動的に起こってもよい。代替的に、とりわけ、接触における初期温度を高くする場合に、沈殿は、溶媒の温度を減少させることによって誘導されることができる。沈殿は、溶液／溶媒の量を減少させることによって、または反対の（ｃｏｎｔｒａ）溶媒、すなわち、オクテニジンメタンスルホン酸塩が溶けにくい溶媒を有する混和性液体、を付加することによって促進されてもよい。オクテニジンメタンスルホン酸塩の種晶は、沈殿を誘導することを助けるために添加されてもよい。沈殿されたオクテニジンメタンスルホン酸塩化合物は、例えば、ろ過または遠心分離などの従来の方法によって、任意に、洗浄され、乾燥されて、好ましくは減圧下で単離されることができる。
好ましい実施形態において、オクテニジン（Ｉ）は、オクテニジンメタンスルホン酸塩を得るためにメタノール中で溶解され、メタンスルホン酸と処理される。オクテニジンメタンスルホン酸塩の結晶性形態は、４．７４，５．０４，５．３２，６．７４，８．１０，９．２０，１０．１８，１０．４１，１１．１６，１１．７５１３．１７，１３．６９，１４．１６，１４．４６，１５．０１，１５．９３，１７．０１，１７．２９，１８．０８，１９．０４，１９．２６，１９．７４，１９．９９，２０．６２，２１．３７，２１．７４，２２．２９，２２．７２，２３．３４，２４．１４，２４．３２，２４．７６，２５．３９，２６．５１，２６．９５，２７．６１，２８．２９，２９．０４，２９．６６，３０．３０，３０．９５，３１．４５，３１．９３，３２．２１，３３．１７，３５．５１，３７．５３，３８．２８および３９．７９±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられることができる。
オクテニジンメタンスルホン酸酸塩の結晶性形態は、１０２．４５℃で観察される１つのＤＳＣ吸熱ピークによっても特徴付けられることができる。
結晶性形態を有するオクテニジンメタンスルホン酸の結晶性形態は、図２９に示されるように、Ｘ線粉末回折パターンを有する。
図３０において、核磁気共鳴を有するオクテニジンメタンスルホン酸塩の結晶性形態。
図３１において、示差走査熱量測定分析を有するオクテニジンメタンスルホン酸の結晶性形態。
図３２において、赤外吸収スペクトル分析を有するオクテニジンメタンスルホン酸の結晶性形態。
本発明は更に、式（Ｃ）の結晶性オクテニジン系化合物の調製工程を提供し、次のステップ：
（ａ）溶媒中でオクテニジンを過ハロゲン化酸と処理すること；
（ｂ）有機溶媒から有機酸を有する塩として生産物を単離すること；
（ｃ）塩を有機溶媒から精製すること、
を含む。
過ハロゲン化酸は、ＨＣｌＯ、ＨＣｌＯ２、ＨＣｌＯ３、ＨＣｌＯ４、ＨＢｒＯ、ＨＢｒＯ３、ＨＢｒＯ４、ＨＩＯ、ＨＩＯ３、ＨＩＯ４から選択されてもよい。
本発明は、オクテニジン過酢酸塩またはオクテニジン過塩素酸塩の結晶性形態を調製する工程も提供し、オクテニジンを、適切な溶媒中で過酢酸または過塩素酸と処理することを含む。
反応は、適切な溶媒中で好ましくは行われる。溶媒システムは、塩反応を促進するように、続いて結果的に生じる過酢酸塩を分離させるために、好ましくは選択される。有利に、オクテニジンと、過酢酸または過塩素酸との両方は、溶媒システムにおいて、少なくとも昇温で、少なくとも部分的に可溶性である。工程において、オクテニジンと溶媒との混合物、スラリーまたは溶液は、過酢酸または過塩素酸と接触されてもよく、または逆に、過酢酸と溶媒、または過塩素酸と溶媒との混合物、スラリーまたは溶液は、オクテニジンと接触されてもよい。他の実施形態において、オクテニジンと過酢酸とのパートナー、またはオクテニジンと過塩素酸とのパートナーは、共に接触される前に分離して溶媒システムと混合されてもよく、したがって、過酢酸または過塩素酸のために使用される溶媒システムは、オクテニジンのために使用される溶媒システムと同一であっても、または異なっていてもよい。溶媒システムは、単一の溶媒または複数の溶媒の混合物を含むことができる。２つ以上の溶媒が使用される場合、二相反応スキームを用いてもよく、ここで、オクテニジンと過酢酸、またはオクテニジンと過塩素酸とは、一相で主に反応され、結果的に生じるオクテニジン過酢酸塩化合物またはオクテニジン過塩素酸塩化合物は、とりわけ溶解性の差などにより他の相に主に存在する。適切な溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール（Ｃ１〜Ｃ４）；例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソ−ブチルなどのエステル；例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトンなどのケトン；例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンなどのエーテル、を含む。
溶媒システムにおいて、オクテニジンと過酢酸、またはオクテニジンと過塩素酸との接触における温度は、大気中から溶媒システムにおける沸点であり、昇温であるが、一般的に沸点より低いと好ましい。完全な溶液を、このステップにおいて形成する必要はなく、すなわち、単一溶液が一般的に好ましいけれども、スラリーまたは二相溶液も可能である。
オクテニジン過酢酸塩化合物またはオクテニジン過塩素酸塩化合物は、任意の便利な手段によって塩形成反応から単離または回収されることができる。実施形態において、オク
テニジン過酢酸塩化合物またはオクテニジン過塩素酸塩化合物は、溶液または反応混合物から沈殿されることができる。沈殿は、使用される溶媒システムおよび条件に依存して自動的に起こってもよい。代替的に、とりわけ、接触における初期温度を高くする場合に、沈殿は、溶媒の温度を減少させることによって誘導されることができる。沈殿は、溶液／溶媒の量を減少させることによって、または反対の（ｃｏｎｔｒａ）溶媒、すなわち、オクテニジン過酢酸塩またはオクテニジン過塩素酸塩が溶けにくい溶媒を有する混和性液体、を付加することによって促進されてもよい。オクテニジン過酢酸塩またはオクテニジン過塩素酸塩の種晶は、沈殿を誘導することを助けるために添加されてもよい。沈殿されたオクテニジン過酢酸塩化合物またはオクテニジン過塩素酸塩化合物は、例えば、ろ過または遠心分離などの従来の方法によって、任意に、洗浄され、乾燥されて、好ましくは減圧下で単離されることができる。
好ましい実施形態において、オクテニジン（Ｉ）は、オクテニジン過酢酸を得るためにメタノール中で溶解され、過酢酸と処理される。
オクテニジン過酢酸塩の結晶性形態は、４．７０，６．３２，７．７０，８．５１，９．１９，１０．１５，１０．３５，１１．４５，１１．７０，１２．７４，１３．５９，１４．０７，１４．７０，１５．３７，１５．８８，１６．２５，１６．９７，１７．２８，１７．９８，１８．９９，１９．６９，１９．９９，２０．９４，２２．５３，２３．３０，２３．６２，２３．９９，２４．７４，２５．０８，２５．９９，２６．３９，２６．８７，２７．３６，２８．１６，２９．７２，３１．６８．３２．５９，３３．０５，３３．６５，３５．５４，３６．５８，３７．１４および３７．５７±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられることができる。
結晶性形態を有するオクテニジン過酢酸の結晶性形態は、図１３に実質的に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。
図１４において、核磁気共鳴を有するオクテニジン過酢酸の結晶性形態。
図１５において、示差走査熱量測定分析を有するオクテニジン過酢酸の結晶性形態。
図１６において、赤外吸収スペクトル分析を有するオクテニジン過酢酸の結晶性形態。
本発明は更に、オクテニジン過塩素酸塩の結晶性形態を提供する。オクテニジン過塩素酸塩の結晶性形態は、５．２５，１０．４９，１２．８０，１３．６６，１４．５４，１４．８８，１５．１８，１５．７９，１６．８７，１７．８７，１８．３５，１８．８６，１９．１８，２０．７４，２１．５０，２２．６７，２３．０９，２３．４７，２５．３４，２５．６４，２６．６０，２６．８７，２８．９９，３１．０９，３１．６８，３２．５６，３４．８７，３６．１９，３６．８６，および３９．１０±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴付けられることができる。
結晶性形態を有するオクテニジン過塩素酸の結晶性形態は、図１７に実質的に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。
図１８において、核磁気共鳴を有するオクテニジン過塩素酸の結晶性形態。
図１９において、示差走査熱量測定分析を有するオクテニジン過塩素酸の結晶性形態。
図２０において、赤外吸収スペクトル分析を有するオクテニジン過塩素酸の結晶性形態
。
本発明は、オクテニジン過塩素酸の結晶性形態を調製する工程も提供し、オクテニジンを、適切な溶媒中で過塩素酸と処理することを含む。
好ましい実施形態において、オクテニジン（Ｉ）は、オクテニジン過塩素酸塩を得るためにメタノール中で溶解され、過塩素酸と処理される。
本発明は、本発明を説明する次の実施例から、より完全に理解されるだろう。本発明における様々な変更が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく可能であり得ることは、当業者によって理解されるだろう。
参照ＵＳ４５９８０８２ 実施例：１［ＡＭ１］
Ａ．４−オクチルアミノピリジン（１０ｇ．，０．０４８モル）および臭化オクチル（８ｍｌ．，０．０４８モル）を１２５℃で、１日目は８時間、次の日は４時間以上、加熱した。結果的に生じる固体を、最初にエーテル中で、次にエーテル−テトラヒドロフラン（２：１）中で、最後にテトラヒドロフラン中でスラリー化し、ろ過によって集め、フィルター上でエーテルを用いて洗浄し、乾燥し（７０℃．，０．１ｍｍ）、式Ｉの化合物（式中、ＲおよびＲ’は共にオクチルである）の一臭化水素酸塩であるＮ−（１−オクチル−４（１Ｈ）−ピリジニリデン）オクタンアミン一臭化水素酸塩（１１．９５ｇ．，収率８３％，ｍ．ｒ．１０８゜−１１２℃）を得た。
Ｂ．４−オクチルアミノピリジン（２５ｇ．，０．１２１モル）および塩化オクチル（２０．５ｍｌ．，０．１２１モル）の混合物を、１時間１８０℃で加熱した。追加の塩化オクチル（０．５ｍｌ．）を加えて、混合物を１８０℃で１時間再び加熱し、その後、ジクロロメタン中で溶解した。ジクロロメタン溶液を、炭と共に処理し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。固体残渣をエーテル（１．５ｋｇ．）中でスラリー化し、ろ過によって集めて、エーテル（５００ｇ．）を用いて洗浄し、乾燥バッグ中で単離し、乾燥した（５０゜−８０℃．，０．１ｍｍ．）。手順を、同量の出発材料を用いて繰り返し、生産物を集めて、式Ｉの化合物（式中、ＲおよびＲ’は共にオクチルである）の一塩酸塩であるＮ−（１−オクチル−４（１Ｈ）−ピリジニリデン）オクタンアミン一塩酸塩（８０．５ｇ．，収率９３％，ｍ．ｒ．１２０゜−１２５℃）を得た。
Ｃ．塩化オクチル（８００ｍｌ．，４．７０モル）を、温かい（５０℃）イソオクタン（ｂ．ｐ．９９．３℃）中に４−オクチルアミノピリジン（６５０ｇ．，３．１６モル）を有する溶液に加えた。結果的に生じる溶液を還流下で加熱した。結晶は２時間後に溶液から分離し始めた。還流を３６時間続けた。溶液を、その後、室温に冷却し、ろ過した。固体を冷たいシクロヘキサン（１ｌ．）を用いて洗浄し、その後、熱い（７０℃）シクロヘキサン（４ｌ．）中で０．５時間スラリー化した。スラリーを６０℃に冷却し、ろ過した。固体（１０５０ｇ．）を沸騰しているシクロヘキサン中で０．５時間スラリー化した。スラリーを５０℃に冷却しろ過した。固体を真空化で６０℃乾燥し、この実施例におけるパートＢの生産物の結晶性形態より高い融点を有する、Ｎ−（１−オクチル−４（１Ｈ）−ピリジニリデン）オクタンアミン一塩酸塩（１０３５ｇ．，収率９２％，ｍ．ｒ．１４０゜−１４２℃）を得た。
Ｄ．メタノール（３３５ｍｌ．）中にＮ−（１−オクチル−４（１Ｈ）−ピリジニリデン）オクタンアミン一塩酸塩（３３．５ｇ）を有するろ過溶液を、水（２．５ｌ．）中にサッカリンナトリウム塩（２０．１ｇ）を有するろ過溶液に攪拌しながら滴下した。混合物を数時間攪拌し、一晩静置し、ろ過した。結果的に生じる固体を、水を用いて洗浄し、最初にフィルター上で乾燥し、その後、ドライアイス凝縮器を用いて高真空下３０゜〜３５度で乾燥し、Ｎ−（１−オクチル−４（１Ｈ）−ピリジニリデン）オクタンアミン一塩酸塩（４２．２ｇ．，ｍ．ｒ．６５゜−６７℃）を得た。
［実施例１］
［オクテニジン安息香酸塩のための工程］
オクテニジン遊離塩基（４４ｇｍ ０．０７９モル）を、メタノール（１１０ｍｌ）中に大気温度で溶解した。反応溶液を２０℃に冷却した。メタノール性安息香酸溶液（３１．３ｇｍ ０．２５６モル）をゆっくり加え、ｐＨを中性から弱酸性にし、反応混合物を１時間攪拌し、溶媒を完全に留去した。生産物を酢酸エチル中で懸濁した。生産物を、２．０％未満のＬＯＤになるまで真空下４５℃で乾燥した。ＨＰＬＣ精製：９４．６７％；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ−１．２５−１．７３（ｍ，４０Ｈ），３．２４（ｔ，４Ｈ），４．０８（ｔ，４Ｈ），６．８６−７．０５（ｄ，４Ｈ），８．０８−８．２７（ｄ，４Ｈ）；ＤＳＣ融点＝１０５〜１２９℃［２つの吸熱ピーク 観察されたピークは１０９．３１℃、１２８．９５℃である］；ＨＰＬＣ分析：７６．３０％，ＣＨＮ分析：Ｃ＝７５．０６％，Ｎ＝６．６８％，Ｈ＝９．５７％；乾燥減量＝０．６％
［実施例２］
［オクテニジン酢酸塩のための工程］
オクテニジン遊離塩基（４４ｇｍ ０．０７９モル）を、メタノール（１１０ｍｌ）中に大気温度で溶解した。反応溶液を２０℃に冷却した。酢酸（１４ｇｍ ０．２３３モル）をゆっくり加え、ｐＨを中性から弱酸性にし、反応混合物を１時間攪拌し、溶媒を完全に留去した。生産物を酢酸エチル中で懸濁した。生産物を、２．０％未満のＬＯＤになるまで真空下４５℃で乾燥した。ＨＰＬＣ精製：９９．８５％；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ−１．２５−１．７３（ｍ，４０Ｈ），３．２４（ｔ，４Ｈ），４．０８（ｔ，４Ｈ），６．８６−７．０５（ｄ，４Ｈ），８．０８−８．２７（ｄ，４Ｈ），１０．９９（ｂ，２Ｈ），１．６０（ｂ，６Ｈ）；ＤＳＣ融点＝１９５〜２０３℃［１つの吸熱ピーク 観察されたピークは２０３．５６℃である］；ＨＰＬＣ分析：８３．５０％，ＣＨＮ分析：Ｃ＝６６．２３％，Ｎ＝８．３４％，Ｈ＝１０．８８％；乾燥減量＝１．４４％
［実施例３］
［オクテニジングルコン酸塩のための工程］
オクテニジン遊離塩基（４４ｇｍ ０．０７９モル）を、メタノール（１１０ｍｌ）中に大気温度で溶解した。反応溶液を２０℃に冷却した。グルコノデルタラクトンの水性ゾル（４６．２ｇｍ ０．０４モル）をゆっくり加え、ｐＨを中性から弱酸性にし、反応混合物を１時間攪拌し、溶媒を完全に留去した。生産物を酢酸エチル中で懸濁した。生産物を、２．０％未満のＬＯＤになるまで真空下４５℃で乾燥した。ＨＰＬＣ精製：９９．６７％；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ−１．２５−１．７３（ｍ，４０Ｈ），３．２４（ｔ，４Ｈ），４．１１（ｔ，４Ｈ），３．７６，３．５７，３．４２，３．４８，４．６４（２２Ｈ）６．９２（ｍ，４Ｈ），８．１１−８．３１（ｄ，４Ｈ）；ＤＳＣ融点＝７４゜〜２０６℃［２つの吸熱ピーク 観察されたピークは８７．４６℃、２０６．９７℃である］；ＨＰＬＣ分析：７８．９７％，ＣＨＮ分析：Ｃ＝５７．５４％，Ｎ＝５．５６％，Ｈ＝９．８６％；乾燥減量＝１．１２％
［実施例４］
［オクテニジン過酢酸塩のための工程］
オクテニジン遊離塩基（４４ｇｍ ０．０７９モル）を、メタノール（１１０ｍｌ）中に大気温度で溶解した。反応溶液を２０℃に冷却した。過塩素酸（１６ｇｍ ０．１５９モル）をゆっくり加え、ｐＨを中性から弱酸性にし、反応混合物を１時間攪拌した。生産物をろ過し、メタノールを用いて洗浄した。生産物を、真空下４５℃で乾燥した。
収率：６１．５％
２つのＤＳＣ吸熱ピーク 観察されたピークは５８．９２℃、２０２．２８℃である。
［実施例５］
［オクテニジン過塩素酸塩のための工程］
オクテニジン遊離塩基（４４ｇｍ ０．０７９モル）を、メタノール（１１０ｍｌ）中に大気温度で溶解した。反応溶液を２０℃に冷却した。過塩素酸（１３．８ｇｍ，０．１８９モル）をゆっくり加え、ｐＨを中性から弱酸性にし、反応混合物を１時間攪拌し、溶媒を完全に留去した。生産物をアセトン中で懸濁した。生産物を、真空下４５℃で乾燥し
た。収率：２７．９％ １つのＤＳＣ吸熱ピーク 観察されたピークは１３５．０３℃である。
［実施例６］
［オクテニジンラウリン酸塩のための工程］
オクテニジン（４４ｇｍ ０．０７９モル）を、メタノール（１１０ｍｌ）中に大気温度で溶解し、ラウリン酸溶液（３８．３ｇｍ ０．１９１モル）を加え、反応混合物を１時間攪拌し、溶媒を完全に留去した。生産物をアセトン中で懸濁し、ろ過した。生産物を、真空下４５℃で乾燥した。収率：５１％，ＤＳＣ融点＝１３７．６３℃，ＨＰＬＣ精製：９９．７９％；ＨＰＬＣ分析：９０．２７％，ＣＨＮ分析：Ｃ＝７４．４％，Ｎ＝５．５２％，Ｈ＝１２．２６％；乾燥減量＝４．０％
［実施例７］
［オクテニジンメタンスルホン酸塩のための工程］
オクテニジン（４４ｇｍ ０．０７９モル）を、メタノール（１１０ｍｌ）中に大気温度で溶解し、メタンスルホン酸（８．７５ｇｍ ０．０９モル）を加え、反応混合物を１時間攪拌し、溶媒を完全に留去した。生産物をアセトン中で懸濁し、ろ過した。生産物を、真空下４５℃で乾燥した。収率：７３．３％，ＤＳＣ融点＝１０２．４５℃，ＨＰＬＣ精製：９９．５％；ＨＰＬＣ分析：９２．５６％，ＣＨＮ分析：Ｃ＝６０．６％，Ｎ＝８．０％，Ｈ＝８．６５％，Ｓ＝９．３２％；乾燥減量＝４．１３％
［実施例８］
［オクテニジンパルミチン酸塩のための工程］
オクテニジン遊離塩基（４４ｇｍ ０．０７９モル）を、メタノール（１１０ｍｌ）中に大気温度で溶解し、パルミチン酸溶液（４４ｇｍ ０．１７モル）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、ろ過した。生産物を、真空下４５℃で乾燥した。収率：４０％，ＨＰＬＣ精製：９６．３９％；ＣＨＮ分析：Ｃ＝７５．２９％，Ｎ＝４．３０％，Ｈ＝１１．８０％，Ｓ＝９．３２％；乾燥減量＝４．４％

Claims (26)

  1. 式Ａの結晶性化合物であって、
    Figure 2020531585
     式中、ｎ＝１、２、３、４、およびＲ’＝未置換または置換されたアリール基またはアルキル基であり；およびＲはヒドロキシまたは水素である、
    化合物。
  2. 式Ｂの結晶性化合物であって、
    Figure 2020531585
     式中、ｎ＝１、２、３、４、およびＲ’＝未置換または置換されたアリール基またはアルキル基であり；およびＲはヒドロキシまたは水素である、
    化合物。
  3. 式Ｃの結晶性化合物であって、
    Figure 2020531585
     式中、ｎ＝１、２、３、４、およびＲ’＝未置換または置換されたアリール基またはアルキル基であり；Ｒはヒドロキシまたは水素であり、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素である、
    化合物。
  4. 請求項１〜３のいずれかに記載の結晶性化合物であって、ここで、ｎは１であり、およびＲ’は未置換または置換されたアリール基またはアルキル基であり；および、ｎは２である場合、Ｒ’は未置換または置換されたアルキル基、またはアリール基である、化合物。
  5. 請求項４に記載の結晶性化合物であって、ここで、未置換または置換されたアリール基またはアルキル基は、安息香酸、サリチル酸、ｐ−メチル安息香酸、酢酸塩、過酢酸、などから選択されることができる、化合物。
  6. 請求項４に記載の結晶性化合物であって、ここで、未置換または置換されたアルキル基
    またはアリール基は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、グルコン酸塩などから選択される、化合物。
  7. ４．７５，５．８０，６．３０，１１．６１，１２．５９，１４．２９，１５．１０，１５．８３，１７．６４，１８．９１，１９．３９，１９．９７，２１．１６，２１．８３，２２．４０，２３．１０，２３．５４，２４．２９，２５．３９，２６．４２，２７．１２，２８．９２，３０．４０，３１．６５，３２．８９，３３．３３，３５．８８，３６．６９，３８．０３および３９．５８±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；約１０９．３１℃および１２８．９５℃で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）；実質的に図２に図示されるような核磁気共鳴パターン、および実質的に図４に図示されるようなＩＲスペクトル、によって特徴付けられる結晶形態でのオクテニジン安息香酸塩。
  8. ５．０８，７．６８，９．０２，１０．０２，１１．１２，１２．３０，１４．０７，１４．９２，１５．９８，１７．０２，１７．９５，１９．７７，２０．３２，２０．８３，２２．２６，２２．７７，２３．３７，２４．１４，２４．８４，２５．５２，２６．９９，２７．３２，３１．０９，３２．４３，３４．３８および３６．２３±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；約２０３．５６℃で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）；実質的に図６に図示されるような核磁気共鳴パターン、および実質的に図８に図示されるようなＩＲスペクトル、によって特徴付けられる結晶形態でのオクテニジン酢酸塩。
  9. ５．４６，１０．７０，１３．２５，１４．８９，１６．３７，１９．３２，１９．８２，２０．５８，２１．７９，２３．２６，２５．８１，２６．３２，２６．８１，３０．００，３１．４１，３２．０９，３４．２７，３５．５６，３６．８０，３８．１１，３８．７２および３９．２６±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；約８７．４６℃および２０６．９７℃で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）；実質的に図１０に図示されるような核磁気共鳴パターン、および実質的に図１２に図示されるようなＩＲスペクトル、によって特徴付けられる結晶形態でのオクテニジングルコン酸塩。
  10. ４．７０，６．３２，７．７０，８．５１，９．１９，１０．１５，１０．３５，１１．４５，１１．７０，１２．７４，１３．５９，１４．０７，１４．７０，１５．３７，１５．８８，１６．２５，１６．９７，１７．２８，１７．９８，１８．９９，１９．６９，１９．９９，２０．９４，２２．５３，２３．３０，２３．６２，２３．９９，２４．７４，２５．０８，２５．９９，２６．３９，２６．８７，２７．３６，２８．１６，２９．７２，３１．６８．３２．５９，３３．０５，３３．６５，３５．５４，３６．５８，３７．１４および３７．５７±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；約５８．９２℃および２０２．２８℃で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）；実質的に図１４に図示されるような核磁気共鳴パターン、および実質的に図１６に図示されるようなＩＲスペクトル、によって特徴付けられる結晶形態でのオクテニジン過酢酸。
  11. ５．２５，１０．４９，１２．８０，１３．６６，１４．５４，１４．８８，１５．１８，１５．７９，１６．８７，１７．８７，１８．３５，１８．８６，１９．１８，２０．７４，２１．５０，２２．６７，２３．０９，２３．４７，２５．３４，２５．６４，２６．６０，２６．８７，２８．９９，３１．０９，３１．６８，３２．５６，３４．８７，３６．１９，３６．８６および３９．１０±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；約１３５．０３℃で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）；実質的に図１８に図示されるような核磁気共鳴パターン、および実質的に図２０に図示され
    るようなＩＲスペクトル、によって特徴付けられる結晶形態でのオクテニジン過塩素酸。
  12. ４．３０，５．９２，９．８６，１０．０６，１０．１６，１０．７４，１１．６９，１２．６３，１３．９０，１５．６０，１６．９３，１７．７４，１８．４９，１９．１１，１９．６１，２０．０６，２０．５０，２１．００，２１．２２，２１．６８，２１．９８，２２．８３，２３．８５，２３．９９，２４．５７，２４．９８，２５．３６，２６．２５，２６．９８，２７．５３，２８．１８，２９．０２，２９．４３，３０．１５，３１．９９，３５．３９，３６．５４，３７．５０，３８．５６および３９．５１±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；約１３７．６３℃で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）；実質的に図２２に図示されるような核磁気共鳴パターン、および実質的に図２４に図示されるようなＩＲスペクトル、によって特徴付けられる結晶形態でのオクテニジンラウリン酸塩。
  13. ４．４２，５．０３，５．４１，５．８４，５．９２，６．５９，７．８０，９．７２，９．８１，１０．１１，１０．７８，１０．９５，１２．１６，１３．６２，１４．９１，１５．６０，１７．４７，１９．０５，１９．５２，２０．１２，２０．３６，２０．４８，２１．４０，２２．２２，２２．７４，２３．８２，２４．６４，２５．７４，２６．４７，２７．４１，２８．７０，３０．１１，３１．８１，３３．７６，３５．２３，３７．２０，３８．６５および３９．０６±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；約７７．５８℃および１０２．７４℃で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）；実質的に図２６に図示されるような核磁気共鳴パターン、および実質的に図２８に図示されるようなＩＲスペクトル、によって特徴付けられる結晶形態でのオクテニジンパルミチン酸。
  14. ４．７４，５．０４，５．３２，６．７４，８．１０，９．２０，１０．１８，１０．４１，１１．１６，１１．７５１３．１７，１３．６９，１４．１６，１４．４６，１５．０１，１５．９３，１７．０１，１７．２９，１８．０８，１９．０４，１９．２６，１９．７４，１９．９９，２０．６２，２１．３７，２１．７４，２２．２９，２２．７２，２３．３４，２４．１４，２４．３２，２４．７６，２５．３９，２６．５１，２６．９５，２７．６１，２８．２９，２９．０４，２９．６６，３０．３０，３０．９５，３１．４５，３１．９３，３２．２１，３３．１７，３５．５１，３７．５３，３８．２８および３９．７９±０．２゜２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；約１０２．４５℃で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）；実質的に図３０に図示されるような核磁気共鳴パターン、および実質的に図３２に図示されるようなＩＲスペクトル、によって特徴付けられる結晶形態でのオクテニジンメタンスルホン酸。
  15. 式（Ａ）の結晶性オクテニジン系化合物の調製工程であって、次のステップ：
    （ａ）溶媒中でオクテニジンを適切な有機酸と処理すること；
    （ｂ）有機溶媒から前記有機酸を有する塩として生産物を単離すること；
    （ｃ）前記塩を有機溶媒から任意に精製すること、
    を含む工程。
  16. 前記有機酸は、安息香酸、サリチル酸、ｐ−メチル安息香酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、グルコン酸、ラウリン酸、およびパルミチン酸から選択される、請求項１５に記載の工程。
  17. 式（Ｂ）の結晶性オクテニジン系化合物の調製工程であって、次のステップ：
    （ａ）溶媒中でオクテニジンをスルホン酸と処理すること；
    （ｂ）有機溶媒から有機酸を有する塩として生産物を単離すること；
    （ｃ）前記塩を有機溶媒から任意に精製すること、
    を含む工程。
  18. 前記スルホン酸は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、から選択される、請求項１７に記載の工程。
  19. 式（Ｃ）の結晶性オクテニジン系化合物の調製工程であって、次のステップ：
    （ａ）溶媒中でオクテニジンを過ハロゲン化酸と処理すること；
    （ｂ）有機溶媒から有機酸を有する塩として生産物を単離すること；
    （ｃ）前記塩を有機溶媒から精製すること、
    を含む工程。
  20. 前記過ハロゲン化酸は、ＨＣｌＯ、ＨＣｌＯ２、ＨＣｌＯ３、ＨＣｌＯ４、ＨＢｒＯ、ＨＢｒＯ３、ＨＢｒＯ４、ＨＩＯ、ＨＩＯ３、およびＨＩＯ４から選択される、請求項１９に記載の工程。
  21. 前記溶媒は、分岐、または線形のＣ１〜Ｃ４アルコール、ケトン、エステル、ニトリル、またはハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素から選択される、請求項１５〜２０のいずれかに記載の工程。
  22. 低級アルコール（Ｃ１〜Ｃ４）は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールから選択される、請求項２１に記載の工程。
  23. 前記エステルは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソ−ブチルから選択される、請求項２１に記載の工程。
  24. 前記ケトンは、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトンから選択される、請求項２１に記載の工程。
  25. 前記エーテルは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルから選択される、請求項２１に記載の工程。
  26. 前記溶媒は、ジオキサン；アセトニトリル；エチレンジクロリド、メチレンジクロリド；トルエン、キシレン、およびヘキサンから選択される、請求項２１に記載の工程。
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