CN110878083A - 一种达比加群酯中间体的纯化方法 - Google Patents

一种达比加群酯中间体的纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种达比加群酯中间体的纯化方法。本发明公开了一种制备达比加群酯的中间体式Ⅰ化合物3‑[[[2‑[[(4‑氰基苯基)氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基](吡啶‑2‑基)氨基]丙酸乙酯的纯化方法，先用丙酮‑水混合溶剂重结晶，然后用乙酸乙酯重结晶，能够高收率、高效率纯化式Ⅰ化合物。

Description

一种达比加群酯中间体的纯化方法
技术领域
本发明为药物合成领域，具体而言，涉及一种纯化3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法。
背景技术
血栓主要分为动脉血栓与静脉血栓。静脉血栓栓塞由静脉血管中多种原因诱发形成可导致静脉血栓栓塞(Venous thromboembolism，VET)，其主要临床表现为深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，是严重危害人类健康的疾病，肺栓塞是常见的呼吸和心血管疾病之一，深静脉血栓主要是在大型骨科手术后发生，抗凝血药治疗是控制血栓形成的基本方法，可有效降低死亡率，预防复发。
达比加群酯(Dabigatran etexilate)是一种新型口服直接凝血酶抑制剂，口服吸收后经酯酶转化为活性部分达比加群(dabigatran)，产生凝血酶抑制作用。主要应用于用于预防进行选择性全髋或全膝替换手术的成人患者静脉血栓及心房颤动患者中风及血栓的预防。
Figure BDA0001789625920000011
式Ⅰ化合物3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯是合成达比加群酯的重要中间体。
Figure BDA0001789625920000021
现有技术一般采用[(4-氰基苯基)氨基]乙酸和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯作为原料合成式Ⅰ化合物：
Figure BDA0001789625920000022
WO98/37075及文献J.Med.Chem，2002，45，1757-1766提到在四氢呋喃中以CDI为缩合剂缩合，在乙酸中回流，二氯甲烷萃取，蒸干，经柱层析得到式Ⅰ化合物。
CN1861596提到选用DMF做为溶剂，1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-乙基
-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)作为缩合剂，乙酸中回流，氨水中和，二氯甲烷萃取，蒸干，经柱层析得到式Ⅰ化合物。
WO2009111997提到用干燥过的THF做溶剂，CDI为缩合剂，在乙酸中回流，二氯甲烷萃取，蒸干，在乙酸乙酯中成草酸盐，重结晶，游离得到式Ⅰ化合物。
CN103387566B改进了合成方法，采用(4-氰基苯基)氨基]乙酸先与双(三氯甲基)碳酸酯反应再和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯反应，反应副产物少，所得式Ⅰ化合物用乙酸乙酯析晶、乙醇重结晶，得到的产品纯度高。
现有方法在反应体系中不可避免的存在咪唑、羟基苯并三唑等副产物，产物很难通过简单的结晶方式纯化，文献均采用柱层析或成盐再游离等手段取得较纯的产物。
发明内容
本发明提供了纯化式Ⅰ化合物的方法，具体包括以下步骤：式Ⅰ化合物先用丙酮-水混合溶剂重结晶，然后用乙酸乙酯重结晶。
Figure BDA0001789625920000031
其中，丙酮和水的体积比选自1:1-1:0.3，优选1:0.5；式Ⅰ化合物与丙酮-水混合溶剂的质量体积比g/ml为1:20-1:40，优选1:30；式Ⅰ化合物与乙酸乙酯的比g/ml为1:10-1:40，优选1:10-1:30，还可以是1:20。
其中，式Ⅰ化合物用丙酮-水重结晶，将式Ⅰ化合物加热溶解与丙酮-水混合溶液中，热过滤，然后冷却至0-5℃析晶；式Ⅰ化合物用乙酸乙酯重结晶，将式Ⅰ化合物加热溶解与乙酸乙酯中，然后冷却至0-5℃析晶。
本发明先采用丙酮-水混合溶剂重结晶去除极性较大的杂质，进而采用乙酸乙酯重结晶去除极性较小的杂质，所得产品固液分离效果好，生产过程顺利，能够高收率、高效率纯化式Ⅰ化合物。
附图说明
图1是实施例4所得式Ⅰ化合物HPLC图谱
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1
按照CN103387566A实施例2记载的合成步骤制备式Ⅰ化合物：
将[(4-氰基苯基)氨基]乙酸(12.g，0.0679mol)溶于二氯甲烷600ml中，加入双(三氯甲基)碳酸酯(8.1g，0.0272mol)，吡啶(6.45g，0.0816mol)，24℃下搅拌3h。蒸干二氯甲烷，将剩余物溶于二氯甲烷(300ml)，转移到四口瓶中，将3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(21.1g，0.0617mol)溶于二氯甲烷(300ml)中，加到上述溶液中，加热至回流，反应15-20h。蒸干二氯甲烷，剩余物中加入醋酸(350ml)回流1.5h。蒸干醋酸，用二氯甲烷溶解，水洗3-4次，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥。蒸干得到微黄色无定型式Ⅰ化合物38.9g。
式Ⅰ化合物纯化：
将上步所得式Ⅰ化合物38.9g，加入丙酮-水(体积比2：1)混合溶剂1200ml，加热回流溶解，热过滤除去不溶性杂质，滤液缓慢冷却至0-5℃析晶，析晶完毕过滤，滤饼干燥得37.1g，收率95.4％。
将上步所得式Ⅰ化合物37.1g，加入乙酸乙酯742ml，加热回流溶解，缓慢冷却至0-5℃析晶，析晶完毕过滤，析晶得湿固体极易过滤，滤饼干燥得33.4g，收率90.0％，HPLC检测纯度99.99％。
实施例2
将按照CN103387566A实施例2记载的合成步骤制备的式Ⅰ化合物40g，加入丙酮-水(体积比1：1)混合溶剂1200ml，加热回流溶解，热过滤除去不溶性杂质，滤液缓慢冷却至0-5℃析晶，析晶完毕过滤，滤饼干燥得38.4g，收率96.0％。
将上步所得式Ⅰ化合物38.4g，加入乙酸乙酯384ml，加热回流溶解，缓慢冷却至0-5℃析晶，析晶完毕过滤，析晶得湿固体状态较差(粘状)，过滤比较困难，滤饼干燥得34.1g，收率88.8％，HPLC检测纯度99.99％。
实施例3
将按照CN103387566A实施例2记载的合成步骤制备的式Ⅰ化合物40g，加入乙酸乙酯800ml，加热回流溶解，热过滤除去不溶性杂质，滤液缓慢冷却至0-5℃析晶，析晶完毕过滤，滤饼干燥得36.0g，收率90.0％。
将上步所得式Ⅰ化合物36.0g，加入丙酮-水(体积比2：1)混合溶剂1000ml，加热回流溶解，滤液缓慢冷却至0-5℃析晶，析晶完毕过滤，滤饼干燥得33.7g，收率93.6％，HPLC检测纯度99.03％。
实施例4
按照WO98/37075的方法，将[(4-氰基苯基)氨基]乙酸和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯作为原料，在四氢呋喃中以CDI为缩合剂缩合，在乙酸中回流，二氯甲烷萃取，蒸干得式Ⅰ化合物，HPLC检测纯度94.3％。
将上步所得式Ⅰ化合物40g，加入丙酮-水(体积比2：1)混合溶剂1200ml，加热回流溶解，热过滤除去不溶性杂质，滤液缓慢冷却至0-5℃析晶，析晶完毕过滤，滤饼干燥得33.9g，收率93.6％，HPLC检测纯度84.8％。
将上步所得式Ⅰ化合物33.9g，加入乙酸乙酯680ml，加热回流溶解，缓慢冷却至0-5℃析晶，析晶完毕过滤，析晶得湿固体极易过滤，滤饼干燥得30.9g，收率91.1％，HPLC检测纯度99.60％。
实施例5
按照WO98/37075的方法，将[(4-氰基苯基)氨基]乙酸和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯作为原料，在四氢呋喃中以CDI为缩合剂缩合，在乙酸中回流，二氯甲烷萃取，蒸干得式Ⅰ化合物，HPLC检测纯度94.3％。
将上步所得式Ⅰ化合物33.8g，加入乙酸乙酯150ml析晶，得到固体24.1g，加入乙醇120ml重结晶得白色固体19.3g，收率57.1％，HPLC检测纯度99.03％。

Claims (8)

1.一种式Ⅰ化合物的纯化方法，包括一下步骤：
Figure FDA0001789625910000011
a、式Ⅰ化合物在丙酮-水混合溶剂中重结晶；
b、式Ⅰ化合物在乙酸乙酯中重结晶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，丙酮和水的体积比选自1:1-1:0.3。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，丙酮和水的体积比选自1:0.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式Ⅰ化合物与丙酮-水混合溶剂的质量体积比g/ml为1:20-1:40。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式Ⅰ化合物与丙酮-水混合溶剂的质量体积比g/ml为1:30。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式Ⅰ化合物与乙酸乙酯的质量体积比g/ml为1:10-1:40。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式Ⅰ化合物与乙酸乙酯的质量体积比g/ml为1:10-1:30。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式Ⅰ化合物与乙酸乙酯的比g/ml为1:20。
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