JP2006516628A - 飽和キノキサリン誘導体および代謝型グルタミン酸受容体リガンドとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
グループI mGluRsの生理学的役割を解明する試みから、これらの受容体が活性化されると、ニューロン興奮が惹起されることが示唆される。種々の研究から、グループI mGluRアゴニストが海馬、大脳皮質、小脳および視床ならびに他のCNS領域のニューロンに適用されると、シナプス後興奮を引き起こす場合があることが実証された。証拠から、この興奮がシナプス後mGluRの直接的な活性化によるものであることを示されるが、しかし、シナプス前mGluRの活性化が起こって、神経伝達物質の放出を増大させることも示唆される。Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pinら, Neuropharmacology 34:1 (1995), Watkinsら, Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994)。
下部食道括約筋(LES)は、断続的に弛緩する傾向がある。その結果、胃から流体が食道へ流れる際に力学的なバリアが一時的に失われるために、そうした流れが可能になる。この事象を、以後、「弛緩」という。
「逆流」という言葉は、本明細書中では、胃から流体が食道へ流れる際に力学的なバリアが一時的に失われるために、そうした流れが可能になることとして定義される。
製薬産業において、投与後に容易に吸収される化合物を開発することが好ましい。一般に、化合物の溶解性が改善されれば、その化合物の投与後の吸収は向上する。
Xlは、OまたはSであり;
X2は、結合またはC1-3アルキルであり;
Pは、C3-7シクロアルキルまたはC4-7シクロアルケニルであり;
R1は、水素、C1-6アルキル、シアノ、ハロゲンおよびCl-6アルキルハロであり、1個以上のR1が、互いにまたはPを構成する原子の1個に結合して、架橋またはスピロ環を形成していてもよく;
R2は、水素、C1-3アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-3アルキルアミノ、C0-3アルキルヒドロキシまたはC0-3アルキルジメチルアミノであり;
R4は、水素、C1-3アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-3アルキルアミノ、C0-3アルキルヒドロキシまたはC0-3アルキルジメチルアミノであり;
Qは、C、S、OおよびNから独立して選択される原子を4個、5個、6個または7個含む環であり、これは飽和であっても部分不飽和であってもよく、この環はさらにSO、SO2、CO、シアノおよびCSから独立して選択される基を含んでいてもよく;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、OC1-3アルキルハロ、C1-3アルキルハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC0-3アルキル、C0-3アルキルOC2-4アルカノールC1-3アルカノール、アミノ、C1-3アルキルアミノC0-3アルキル、(C1-3アルキル)2アミノC0-3アルキル、アミド、C1-3アルキルアミドC0-3アルキルまたは(C1-3アルキル)2アミドC0-3アルキルであり;
nは、0、1、2、3または4であり;
mは、0、1、2、3または4である]
の化合物またはそのNl酸化物、塩、溶媒和物もしくは溶媒塩を提供する。
N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド、
N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-3-メチル5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド、
8-メチル-N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド、
7-ヒドロキシ-5、7-ジメチル-N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピラジン-2-カルボキサミド、
N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-6,7,8、9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピラジン-2-カルボキサミド、
7-メチル-N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド、
6-メチル-N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド、
N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピラジン-2-カルボキサミド、
N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-b]ピラジン-2-カルボキサミド、
N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-b]ピラジン-3-カルボキサミド、
7-ヒドロキシ-N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド、
6-ヒドロキシ-N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド、
N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド 4-オキサイド、および
6,7-ジメチル-N-(4-メチルシクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピラジン-2-カルボキサミド、
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩。
X1は、OまたはSであり;
X2は、結合またはC1-3アルキルであり;
Pは、C3-7シクロアルキルまたはC4-7シクロアルケニルであり;
R1は、水素、C1-6アルキル、シアノ、ハロゲンおよびC1-6アルキルハロであり、1個以上のR1が、互いにまたはPを構成する原子の1個に結合して、架橋またはスピロ環を形成していてもよく;
R2は、水素、C1-3アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり;
R4は、水素であり;
Qは、C、S、OおよびNから独立して選択される原子を4個、5個、6個または7個含む環であり、これは飽和であっても部分不飽和であってもよく、この環はさらにSO、SO2、CO、シアノおよびCSから独立して選択される基を含んでいてもよく;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、OC1-3アルキルハロ、C1-3アルキルハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC0-3アルキル、C1-3アルカノール、シアノ、アミノまたはアミドであり;
nは、0、1、2、3または4であり;
mは、0、1、2、3または4である]
の化合物またはそのNl酸化物、塩、溶媒和物もしくは溶媒塩に関する。
本発明の1つの態様によれば、活性成分として治療上有効量の式Iの化合物またはそのN1酸化物、塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩を、1種以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤および/または不活性担体と共に含む医薬組成物が提供される。
本発明による化合物またはそのNl酸化物、塩、溶媒和物もしくは溶媒塩は、個々の代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)サブタイプに対して高度の有効性および選択性を示すことが判った。したがって、本発明の化合物は、mGluRグループI受容体の興奮性活性化に関連する症状の治療において、およびmGluRグループI受容体の興奮性活性化により引き起こされる神経損傷の抑制に有用であると予期される。これらの化合物は、ヒトを含む哺乳動物において、mGluRグループIの抑制効果を発現させるのに使用できる。
式Iの化合物またはそのNl酸化物、塩、溶媒和物もしくは溶媒塩は、治療用薬剤における使用以外にも、新規な治療用薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物においてmGluR関連活性の抑制効果を評価するためのin vitroおよびin vivo試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
本発明の別の態様は、式Iの化合物またはそのNl酸化物、塩、溶媒和物もしくは溶媒塩の調製方法を提供することである。
(i-b)参照文献2に記載されているようにして、鎖状ジアルデヒドのピナコール環化を行って、式IIIaの化合物を得るか、あるいは
あるいはまた、自発的な芳香族化が起こらない場合には、例えばKobayashiら, Tetrahedron, (1999), 第55巻, 13179頁により記載されている方法に従って、金属塩の存在下で、対応する縮合生成物のさらなる酸化を行ってもよく、あるいは
(iii-b)AntoniottiおよびDunach, Tetrahedron Letters, (2002), 第43巻, 3971頁に記載されているように、酸化的条件下で、環状エポキシドを式Vのジアミン化合物と反応させて、式VIaの化合物を得るか(ここで、X1は、縮合の前に、式Vの化合物に付けてもよいし、X1=Oの場合は五硫化リンなどの適切な試薬での処理により(参照文献2または3)、X1=CH2の場合は例えば酸化的オゾン分解条件下での酸化により(参照文献2または3)式VIaの化合物に導入してもよい)、
(iii-c)例えばHoffmanら, J. Org. Chem., (1990), 第55巻, 2820-2822頁に従って、適切な非プロトン性溶媒(例えばベンゼン、ジクロロメタンまたはジエチルエーテル)中で、式Xのジアミンを式XIIbのトリカルボニル(in situでは塩基での処理により式XIIbの化合物の形態で生じる)と縮合させて、式VIaの化合物[式中、X1は酸素である]を得て、
(v-b)例えばYves, Fortら, J. Org. Chem., (2002), 第67巻, 234頁に記載されているように、式VIIIの化合物[式中、R4は水素である]を、適切なアルキルリチウム試薬(例えばメチルリチウムまたはブチルリチウム)と反応させ、続いて二酸化炭素と反応させて式VIIの化合物を得るか、あるいはアルキルクロロギ酸またはアルキルシアノギ酸と反応
させて式VIaの化合物を得るか、あるいは
(v-c)例えばCoppaら, Tetrahedron Letters, (1992), 第33巻, 3057-3060頁に従って、式VIIIの化合物についてシュウ酸モノエステルとのMinisci反応を行って、式VIaの化合物を得て、
(viii)式XIVのアミン(R2として水素を有する)は、対応するアルデヒドまたはケトンから、ヒドロキシルアミンとの縮合、続いて、得られたオキシムを、例えばエタノール還流下でナトリウムを用いて還元することにより、2ステップで調製できる。あるいはまた、式XIVのアミンは、対応するアルデヒドまたはケトンの還元的アミノ化によって調製でき
る。
本発明のもう1つの目的は、式Iの化合物の調製方法であって、特に指定されていない限り、式中でP、Q、Xl、X2、Rl、R2、R3、R4、mおよびnは式Iで定義したとおりであり、
A:
B:
C:
D:
の化合物に関する。
の化合物またはその塩に関する。
の化合物またはその塩に関する。
3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸、
2,3-ジアミノ-N-(4-メチルーシクロヘキシル)-プロピオンアミド、
4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキサン-1,2-ジオン、
6,7-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-2-カルボン酸メチルエステル、
5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸メチルエステル、および
5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸。
全ての出発物質は、市販されているか、または先の文献に記載されている。1Hおよび13C NMRスペクトルは、Brucker 400またはVarian 400で、それぞれ400MHzおよび100MHzで記録した。質量スペクトルは、エレクトロスプレー(LC-MS;LC:Waters2790、カラムXTerra MS C8 2.5μ×30mm、緩衝液勾配H2O+0.1% TFA:CH3CN+0.04% TFA、MS:マイクロマスZMD)イオン化法を用いて記録した。
N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド
5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸(100mg)をジクロロメタン(25ml)に溶解させた。trans-メチル-シクロヘキシルアミンHCl(83.6mg)を触媒量のDMAP(スパーテルチップ)と共に添加し、次に氷/水浴で冷却した。EDC(113.1mg)およびトリエチルアミン(80μl)を添加した。室温まで暖めた後、混合物を窒素下で18時間撹拌した。数滴のHCl水溶液を添加した後、混合物を水で2回、希塩化ナトリウム水溶液で1回、続いてブラインで1回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮後に白色の固体を得た。これを、4gのシリカでヘプタン/酢酸エチル(1/1)を用いて精製して、41.8mg(27%)のN-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミドを得た。1H NMR (CDCl3)δ 9.08,(s,1H),7.58(brd,1H),3.94-3.81(m,1H),2.99(br,2H),2.93(br,2H),2.09-1.86(m,6H),1.79-1.67(br,2H),1.40-1.05(m,5H), 0.89(d,3H)。13C NMR(CDCl3) δ 162.6,156.1,151.0,141.5,140.9,48.3,33.8,33.0,32.11,31.9,31.8,22.4,22.3,22.2。MS(ES)m/z 274(M+1)。
水酸化カリウム(150mg)をメタノール(1ml)に溶解させ、メタノール(1ml)中の2,3-ジアミノ-プロピオン酸メチルエステルジヒドロクロライドの溶液(1ml)に添加した。超音波処理した後、混合物を濾過してメタノール(2ml)中の1,2-シクロヘキサジオン(112mg)の溶液に加えた。この溶液に、4オングストロームMSのビーズを少々添加し、次に3時間にわたり還流加熱した。周囲温度まで冷却した後、濾過によりモレキュラーシーブを除去した。蒸発乾固により固体を得た。これを水およびジエチルエーテルに加え、抽出した。水層をジエチルエーテルでさらに4回抽出した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。シリカゲルでの酢酸エチル/ヘプタン(1/2)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、46.4mg(25%)の5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。1H NMR (CDCl3)δ 8.96(s,1H),3.94(s,3H),2.99(br m,4H),1.91(br m,4H)。13C NMR(CDCl3) δ 194.,157.2,153.1,142.9,139.,52.8,32.2,31.9,22.2,22.0。MS(ES)m/z 193(M+1)。
方法1
水酸化ナトリウム(76.2mg)をメタノール(3ml)に溶解させ、メタノール(8ml)中の5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸メチルエステル(169mg)の溶液に添加し、続いて室温で23時間撹拌した。1N HCl(190ml)および水(50ml)を添加し、続いてメタノールを蒸発させた。この水性混合物をジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した後、白色の固体が得られた。これを減圧下でさらに乾燥して、100mg(46%)の5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸を得た。1H NMR (CDCl3)δ 9.16(s,1H),3.08(br,2H),3.01(br,2H),1.98(br m,4H) MS(ES)m/z 179(M+1)。
n-BuLi(80ml)をアルゴン雰囲気下で氷/水浴で冷却し、無水ヘキサン(80ml)中のN,N-ジメチルアミノエタノール(10.0ml)の溶液を20分間かけて滴下した。次に、混合物をエタノール/ドライアイス浴で冷却し、その後、ヘキサン(40ml)中の5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン(6.3g)の溶液を添加した。-75〜-78℃で1時間後、反応物をジエチルエーテル中のドライアイス上に注いだ。反応物を-75〜-78℃で30分間保持し、その後、pHが5になるまで1M HCl(水溶液)を添加し、スラリーを室温まで温めた。水層を分離し、ジエチルエーテルで2回抽出し、エーテル相を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。次に、これを酸性にし、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ヘプタン/酢酸エチル4/1→ニート酢酸エチル→ニートメタノールの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行って、1.3g、15%の5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸を得た。
N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド
水酸化カリウム(47.2g)および5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸メチルエステル(30mg)をメタノール(5ml)に溶解させ、続いて室温で18時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発乾固し、DMF(2ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.76ml)で処理した。この混合物に、エチルジイソプロピルアミン(0.35ml)を添加し、続いてアミン4,4-ジメチル-シクロヘキシルアミンHCl(33.2mg)、HBTU(60.2mg)および追加のDMF(1ml)を添加した。窒素下で室温にて19時間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固した。ジクロロメタン(20ml)で希釈し、希HClで洗浄し、続いて1M NaOHおよびブラインで洗浄し、続いて有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固後に、粗製物質を得た。これをシリカゲルでのヘプタン/酢酸エチル(3/1)を用いるクロマトグラフィーにより精製した。これにより、31mg(72%)の標題化合物が黄色の油状物として得られた。1H NMR (CDCl3)δ9.09(s,1H),7.66(brd,1H),3.95-3.85(m,1H),2.99(br,2H),2.93(br,2H),1.98-1.79(m,8H),1.54-1.20(m,5H),0.93(d,6H)。13C NMR(CDCl3) δ 162.7,156.1,151.0,141.5,140.9,48.3,37.6,32.1,31.8,29.5,28.7,22.4,22.3。MS(ES)m/z 288(M+1)。
N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド
DMF(1ml)中の3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸(10.5mg)、HBTU(25mg)およびジイソプロピルエチルアミン(28.5μl)の溶液を5分間撹拌した。次に、4,4-ジメチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩(10mg)を添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下で3時間撹拌した。反応混合物を2mlの水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を1M HCl、NaHCO3(飽和)、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc4:1)により、4.1mgの標題化合物が得られた。1H NMR (CDCl3)δ7.85(br,1H),3.79-3.89(m,1H),2.91-2.96(m,4H),2.90(s,3H),1.92(m,4H),1.84(m,2H),1.22-1.50(m,8H),0.95(s,3H),0.93(s,3H)。MS(ES)m/z 302(M+1)。
アセト酢酸エチル(253μl)を、アセトニトリル(28ml)中の[ヒドロキシ(2,4-ジニトロベンゼンスルホニルオキシ)ヨード]ベンゼン(1030mg)(Koser, G.F.; Wettach, R.H.; J. Org. Chem. 42, 8, (1977), 1476-1478頁を参照)の混合物に添加した。反応混合物を1時間にわたり還流加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。粗生成物をヘキサンで洗浄し、次にベンゼン(25ml)に溶解させた。トリエチルアミン(1ml)を添加し、得られた赤色の溶液を45分間撹拌した。pTsOH(10mg)を添加し、続いて1,2-アミノシクロヘキサン(cis/trans混合物)(490μl)を添加した。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を空気中で24時間静置した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc6:1)で、続いて分取HPLCにより精製して、13.5mgの目的生成物を得た。1H NMR (CDCl3)δ4.45(q,2H),2.96(m,4H),2.73(s,3H),1.92(m,4H),1.41(t,3H)。
LiOH水和物(3.9mg)を、THF/水1:1(2ml)中の3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸エチルエステル(13.5mg)の溶液に添加し、得られた溶液を室温にて一夜撹拌した。反応混合物を1M HClで酸性にし、次にエーテルおよびEtOAcで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、10.5mgの酸を得た。これを次のステップでそのまま用いた。
8-メチル-N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド
2,3-ジアミノ-N-(4-メチル-シクロヘキシル)-プロピオンアミド(100mg)および3-メチル-シクロヘキサン-1,2-ジオン(63mg)を10mgのPPTS(10mg)と共に、ベンゼン(50ml)中に溶解させた。溶液を一夜にわたり還流し、次いで減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc4:1)により、32mgが得られた。1H NMR (CDCl3)δ9.08(s,1H),7.57(bd,1H),3.88(m,1H),3.00(m,3H),2.04(m,4H),1.86(m,1H),1.75(m,2H)1.63(m,1H),1.37(d,3H),1.28(m,2H),1.10(m,2H),0.92(d,3H)。MS(ES)m/z 288(M+1)。
BOC2O(17.1g)を、ジオキサン/水1:1(76ml)中のD,L-2,3-ジアミノプロピオン酸(5.0g)およびトリエチルアミン(24.8ml)の溶液に添加した。溶液を一夜撹拌した。EtOAc(100ml)を添加し、水相を1M HClで酸性にした。相を分離させ、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、8.5gの2,3-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸を白色の固体として得た。6.0gの生成物をHBTU(8.95g)およびジイソプロピルエチルアミン(10.2ml)と共にDMF(180ml)に溶解させた。得られた溶液を10分間撹拌した後、4,4-ジメチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩(3.25g)を添加した。溶液を室温で3.5時間撹拌し、次に250mlのCH2Cl2で希釈した。混合物を1M HCl、水、NaHCO3(飽和)およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、7.63gの粗生成物を得た。これはさらに精製せずに用いた。7.0gのこのカップリング生成物を、30mlの氷冷2.5M HCl/MeOH溶液に添加した。次に、混合物を室温で6時間撹拌した後、1M NaOHで中和した。次に、この水性溶液をCH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、2.66gを得た。1H NMR (CDCl3)δ7.62(bd,1H),2.98(m,1H),2.64(m,1H),1.72(m,2H),1.63(m,2H),1.28(m,1H),1.15(m,2H),0.94(m,2H),0.84(d,3H)。
7-ヒドロキシ-5,7-ジメチル-N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピラジン-2-カルボキサミド
2,3-ジアミノ-N-(4-メチル-シクロヘキシル)-プロピオンアミド(100mg)および3,5-ジメチルシクロペンタン-1,2-ジオン(63mg)をPPTS(10mg)と共に、ベンゼン(50ml)に溶解させた。溶液を一夜にわたり還流し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc1:1)により、6.5mgが得られた。1H NMR (CDCl3)δ9.17(s,1H),7.63(bd,1H),3.90(m,1H),3.43(m,1H),2.65(m,1H),2.00-2.11(m,2H),1.80-1.85(m,1H),1.73-1.79(m,2H),1.70(s,3H),1.39(d,3H),1.24-1.36(m,3H),1.06-1.17(m,2H),0.92(d,3H)。MS(ES)m/z 304(M+1)。
N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピラジン-2-カルボキサミド
ベンゼン(10ml)中の2,3-ジアミノ-N-(4-メチル-シクロヘキシル)-プロピオンアミド(106mg)、シクロペンタン-1,2-ジオン(67mg)およびPPTS(13mg)を、一夜にわたり還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を空気中で72時間静置した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc4:1)により、86mgが得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.99(s,1H),7.59(bd,1H),3.81-3.91(m,1H),3.00-3.08(m,4H),1.98-2.05(m,2H),1.90(m,2H),1.66-1.76(m,6H),1.29-1.40(m,1H),1.21-1.29(m,2H),1.02-1.14(m,2H),0.88(d,3H)。MS(ES)m/z 288(M+1)。
7-メチル-N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド
および
6-メチル-N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド
ベンゼン(10ml)中の2,3-ジアミノ-N-(4-メチル-シクロヘキシル)-プロピオンアミド(150mg)、4-メチル-シクロヘキサン-1,2-ジオン(95mg)およびPPTS(13mg)を、一夜にわたり還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を空気中で72時間静置した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc4:1)により、19mgの異性体1および10mgの異性体2が得られた。
N-(trans-メチルシクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピラジン-2-カルボキサミド
ベンゼン(10ml)中の2,3-ジアミノ-N-(4-メチル-シクロヘキシル)-プロピオンアミド(102mg)、シクロペンタン-1,2-ジオン(50mg)およびPPTS(13mg)の溶液を、一夜にわたり還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を空気中で72時間静置した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc4:1)により、2.4mgが得られた。1H NMR (CDCl3)δ9.09(s,1H),7.62(s,1H),3.84-3.95(m,1H),3.07(m,3H),2.20-2.31(m,2H),2.00-2.09(m,2H),1.70-1.81(m,2H),1.24-1.34(m,3H),1.05-1.17(m,2H),0.91(d,3H)。MS(ES)m/z 260 (M+1)。
N-(trans-メチルシクロヘキシル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-b]ピラジン-2-カルボキサミド
ベンゼン(15ml)中の2,3-ジアミノ-N-(4-メチル-シクロヘキシル)-プロピオンアミド(154mg)、4-ヒドロキシ-6H-ピラン-3-オン(88mg)およびPPTS(20mg)の溶液を、室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を空気中で72時間静置した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc4:1)により、9.6mgのN-(trans-メチルシクロヘキシル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-b]ピラジン-2-カルボキサミドおよび11.8mgのN-(trans-メチルシクロヘキシル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-b]ピラジン-3-カルボキサミドが得られた。1H NMR (CDCl3)δ9.15(s,1H),7.56(bd,1H),4.86(s,2H),4.10(m,2H),3.84-3.95(m,1H),3.07(t,2H),2.00-2.08(m,2H),1.71-1.79(m,2H),1.34-1.39(m,1H),1.25-1.32(m,2H),1.05-1.17(m,2H),0.91(d,3H)。MS(ES)m/z 276 (M+1)。
2,2,6,6-テトラメチル-1-オキソ-ピペリジニウムクロライド(383mg)を、アセトニトリル(2ml)中のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(200mg)およびpTsOH(7.6mg)の溶液に0℃でゆっくり添加した。反応混合物を30分間撹拌すると、全部が溶解し、暗橙色が消失した。次に、溶液を15分間還流した。冷却後、エーテルを添加し、塩を濾過により回収した。揮発性成分を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc4:1)により、88mgが得られた。1H NMR (CDCl3)δ6.14(t,1H),4.43(dd,2H),4.24(d,2H)。
N-(trans-メチルシクロヘキシル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-b]ピラジン-3-カルボキサミド
実施例9に記載されているようにして調製した。
1H NMR (CDCl3)δ9.20(s,1H),7.49(bd,1H),4.82(s,2H),4.11(m,2H),3.85-3.93(m,1H),3.13(t,2H),2.04(m,2H),1.75(m,2H),1.33-1.41(m,1H),1.23-1.32(m,2H),1.05-1.16(m,2H),0.91(d,3H)。MS(ES)m/z 276 (M+1)。
7-ヒドロキシ-N-(trans-メチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド
および
6-ヒドロキシ-N-(trans-メチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド
TBAF(350μl、1.0MのTHF溶液)を、THF(5ml)中の異性体1(106mg)の溶液に滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc1:1)により、9mgが得られた。1H NMR (CDCl3)δ9.12(s,1H),7.58(bd,1H),4.36-4.46(m,1H),3.83-3.94(m,1H),3.29(dd,1H),3.18(m,1H),3.04(dd,1H),2.95(m,1H),2.01-2.12(m,4H),1.71-1.80(m,2H),1.35-1.39(m,1H),1.24-1.32(m,2H),1.05-1.17(m,2H),0.91(d,3H)。MS(ES)m/z 290 (M+1)。
767mg(4mmol)の2,2,6,6-テトラメチル-1-オキソ-ピペリジニウムクロライド(767mg)を、アセトニトリル/CH2Cl2 4:1(25ml)中の4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキサノン(1.41g)およびpTsOH(15mg)の溶液に0℃でゆっくり添加した。反応混合物を、全部が溶解するまで撹拌した。次に、反応混合物を90℃で20にわたり加熱し、冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc6:1)により、970mgの生成物が、互変異性体の混合物として得られた。これは、そのまま次のステップで用いた。
および
6-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸(4-メチル-シクロヘキシル)-アミド
ベンゼン(50ml)中の2,3-ジアミノ-N-(4-メチル-シクロヘキシル)-プロピオンアミド(500mg)、4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキサン-1,2-ジオン(970mg、互変異性体の混合物)およびPPTS(13mg)の溶液を、室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を空気中で72時間静置した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc4:1)により、106mgの異性体1および151mgの異性体2が得られた。
N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド4-オキシド
5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-アミド(13.5mg)およびmCPBA(88.0mg)をジクロロメタン(2ml)に溶解させ、周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物を、シリカでヘプタン/酢酸エチル2:1を溶離液として用いて精製した。単離した生成物をジクロロメタンに加え、Na2S2O4水溶液で、次にNaHCO3水溶液で、最後に水で洗浄した。NaSO4で乾燥し、蒸発させ、減圧乾燥した後で、標題化合物が得られた(4.1mg、29%)。1H NMR (CDCl3)δ8.73(s,1H),7.64(br d,1H),3.96-3.80(m,1H),2.99-2.84(br m,4),2.01-1.77(m,2H),1.56-1.26(m,5H),0.94(d,6H)。13C NMR(CDCl3) δ 160.9,155.4,145.4,145.3,131.0,48.7,37.6,31.8,29.7,29.6,28.7,24.0,21.7,21.3。MS(ES)m/z 304(M+1)。
6,7-ジメチル-N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピラジン-2-カルボキサミド
6,7-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-2-カルボン酸メチルエステル(6mg)をメタノール(1.5ml)に溶解させた。1M 水酸化ナトリウム(50ml)を添加し、反応物を室温で4時間撹拌した。溶液を1M塩酸で酸性にし、メタノールを蒸発させた。水をジエチルエーテルで洗浄し、有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をDMF(1ml)に溶解させたものに、ジイソプロピルエチルアミン(25ml)、HBTU(15.5mg)およびtrans-4-メチルシクロヘキシルアミン(5.2mg)を添加した。反応物を室温で48時間撹拌し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル3:1)により精製して、4mgの生成物を得た。1H NMR (CDCl3)δ9.1(s,1H),7.6(d,1H),3.9(m,1H),3.2(dd,1H),2.7(dd,1H),1.4(d,3H),1.3(d,3H),0.95(d,3H)。MS(ES)m/z 288(M+1)。
メタノール(0.5ml)中の2,3-ジアミノ-プロピオン酸メチルエステル二塩酸塩(90mg)の混合物を、水酸化カリウムのメタノール溶液(0.5ml中に94mg)で処理し、室温で5分間にわたり強く撹拌した。溶液を濾過し、メタノール(1ml)に溶解させた3,4-ジメチル-シクロペンタン-1,2-ジオン(64mg)で処理した。モレキュラーシーブ(4Å)を添加し、反応物を40時間にわたり還流した。混合物を濾過し、1M 塩酸で酸性にし、水とジエチルエーテルとで分配した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル3:1)で精製して、6mgの生成物を得た。1H NMR (CDCl3)δ9.0(s,1H),4.0(s,3H),3.2(dd,1H),2.7(dd,1H),1.4(d,3H),1.3(d,3H)。MS(ES)m/z 207(M+1)。
BOC:tert-ブトキシカルボニル
nBu:ノーマルブチル
mCPBA:meta-クロロペルオキシ安息香酸
DMAP:4(N.N-ジメチルアミノ)ピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HBTU:o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
PPTS:p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
THF:テトラヒドロフラン
pTsOH:p-トルエンスルホン酸
薬理学
本発明の化合物の薬理学的特性は、機能活性についての標準的なアッセイを用いて分析できる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えばAramoriら, Neuron 8:757 (1992), Tanabeら, Neuron 8:169 (1992), Millerら, J. Neuroscience 15:6103 (1995), Balazsら, J. Neurochemistry 69:151 (1997)に記載されているように、当業界で周知である。これらの刊行物に記載されている方法論は、参照により本明細書に組み入れられる。好都合には、本発明の化合物は、mGluR5を発現する細胞における細胞内カルシウムの[Ca2+]iの動態を測定するアッセイにより調べることができる。
FLPR分析では、WO97/05252に記載されているようなヒトmGluR5dまたは組換えmGluR1を発現する細胞を、黒色スライドを備えたコラーゲン被覆透明底96ウェルプレートに播種し、播種の24時間後に[Ca2+]iの動態の分析を行った。96ウェルプレート内の細胞培養物に、蛍光カルシウム指示薬フルオ-3(fluo-3)(Molecular Probes, Eugene, Oregon)のアセトキシメチルステル形態の0.01%プロニック中の4μM溶液を加えた。全てのアッセイは、127mMのNaCl、5mMのKCl、2mMのMgCl2、0.7mMのNaH2PO4、2mMのCaCl2、0.422mg/mlのNaHCO3、2.4mg/mlのHEPES、1.8mg/mlのグルコースおよび1mg/mlのBSAフラクションIV(pH 7.4)を含む緩衝液中で行った。FLIPR実験は、0.800Wおよび0.4秒CCDカメラシャタースピードで、励起波長および発光波長がそれぞれ488nmおよび562nmに設定されたレーザーを用いて行った。各FLIPR実験は、細胞プレートの各ウェルに160μlの緩衝液を入れて開始させた。アンタゴニストプレートから40μlを添加した後、アゴニストプレートから50μl添加した。それぞれ添加した後、蛍光シグナルを1秒間隔で50回、5秒間隔で3回サンプリングした。応答は、サンプリング期間中の応答のピーク高として測定した。EC50およびIC50の決定は、8点濃度応答曲線(CRC)(二連で行ったもの)から得られたデータから行った。アゴニストCRCは、全ての応答を、プレートで見られる最大応答へと変倍することにより作成した。アゴニストチャレンジのアンタゴニストブロックは、同じプレートの14の対照ウェルにおけるアゴニストチャレンジの平均応答に正規化した。
ヒトmGluRdまたは組換えmGluR1受容体を安定に発現するGHEKを、24ウェルポリ-L-リシン被覆プレートの1μCi/ウェルの[3H]ミオーイノシトールを含む培地に40×104個/ウェルで播種した。細胞を一夜(16時間)インキュベートし、次に3回洗浄し、1単位/mlのグルタミン酸/ピルビン酸トランスフェラーゼおよび2mMのピルビン酸を補充したHEPES緩衝化食塩水(146mMのNaCl、4.2mMのKCl、0.5mMのMgCl2、0.1%のグルコース、20mMのHEPES、pH7.4)中で37℃で1時間インキュベートした。細胞をHEPES緩衝化食塩水で1回洗浄し、10mMのLiClを含むHEPES緩衝化食塩水中で10分間プレインキュベートした。化合物(アゴニスト)を添加し、37℃で30分間インキュベートした。アンタゴニスト活性は、試験化合物を15分間プレインキュベートし、次にグルタミン酸(80μM)またはDHPG(30μM)の存在下で30分間インキュベートすることにより測定した。反応は、氷上で過塩素酸(5%)を添加することにより停止させ、4℃で少なくとも30分間インキュベートした。サンプルを15mlのファルコンチューブに回収し、下記に記載するようにDowexカラムを用いてイノシトールリン酸を分離させた。
イオン交換カラムの調製
イオン交換樹脂(Dowex AGI-X8ギ酸形態、200〜400メッシュ、BIORAD)を蒸留水で3回洗浄し、4℃で保存した。各カラムに1.6mlの樹脂を加え、3mlの2.5mM HEPES、0.5mM EDTA、pH7.4で洗浄した。
サンプルを15ml容ファルコンチューブに回収し、0.375M HEPES、0.75M KOHで中和した。4mlのHEPES/EDTA(2.5/0.5mM、pH7.4)を添加して、過塩素酸カリウムを析出させた。上清を分取Dowexカラムに加えた。
グリセロホスファチジルイノシトールを、8mlの30mMギ酸アンモニウムで溶出させた。全てのイノシトールリン酸を8mlの700mMギ酸アンモニウム/100mMギ酸で溶出させ、溶離液をシンチレーションバイアルに回収した。8mlのシンチラントと混合した溶離液をカウントした。
パブロフの吊り鎖に立つように訓練されている雌/雄両方の成体ゴールデンレトリバーを用いる。粘膜−皮膚食道フィステルを形成し、そのイヌを、実験を行う前に完全に回復させる。
簡単に述べると、約17時間にわたり、水は自由に与えながら絶食させた後、多孔スリーブ/側穴型アセンブリ(Demtsleeve, Adelaide, South Australia)を食道フィステル形成術により導入して、胃圧、下部食道括約筋(LES)圧および食道圧を測定する。アセンブリは、低コンプライアンス灌流ポンプ(Densleeve, Adelaide, South Australia)を用いて水で灌流する。口から空気灌流チューブを通して嚥下を測定し、LESから3cm上部でアンチモン電極でpHをモニタリングする。全てのシグナルは増幅させ、パーソナルコンピューターで10Hzで得る。
BSA:ウシ血清アルブミン
CCD:電荷結合素子
CRC:濃度応答曲線
DHPG:3,5-ジヒドロキシフェニルグリシン
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
FLIPR:蛍光測定画像解析プレートリーダー
GHEK:GLAST含有ヒト胚腎
GLAST:グルタミン/アスパラギン酸輸送体
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(緩衝剤)
IP3:イノシトール三リン酸
結果
上記で記載したアッセイで測定した場合の典型的なIC50値は、10μM以下である。本発明の1つの態様では、IC50は2μM未満である。本発明の別の態様では、IC50は0.2μM未満である。本発明のさらに別の態様では、IC50は0.05μM未満である。
Claims (28)
- 式I:
Xlは、OまたはSであり;
X2は、結合またはC1-3アルキルであり;
Pは、C3-7シクロアルキルまたはC4-7シクロアルケニルであり;
R1は、水素、C1-6アルキル、シアノ、ハロゲンおよびCl-6アルキルハロであり、1個以上のR1が、互いにまたはPを構成する原子の1個に結合して、架橋またはスピロ環を形成していてもよく;
R2は、水素、C1-3アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-3アルキルアミノ、C0-3アルキルヒドロキシまたはC0-3アルキルジメチルアミノであり;
R4は、水素、C1-3アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-3アルキルアミノ、C0-3アルキルヒドロキシまたはC0-3アルキルジメチルアミノであり;
Qは、C、S、OおよびNから独立して選択される原子を4個、5個、6個または7個含む環であり、これは飽和であっても部分不飽和であってもよく、この環はさらにSO、SO2、CO、シアノおよびCSから独立して選択される基を含んでいてもよく;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、OC1-3アルキルハロ、C1-3アルキルハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC0-3アルキル、C0-3アルキルOC2-4アルカノールC1-3アルカノール、アミノ、C1-3アルキルアミノC0-3アルキル、(C1-3アルキル)2アミノC0-3アルキル、アミド、C1-3アルキルアミドC0-3アルキルまたは(C1-3アルキル)2アミドC0-3アルキルであり;
nは、0、1、2、3または4であり;
mは、0、1、2、3または4である]
を有する化合物またはそのNl酸化物、塩、溶媒和物もしくは溶媒塩。 - 式I:
X1は、OまたはSであり;
X2は、結合またはC1-3アルキルであり;
Pは、C3-7シクロアルキルまたはC4-7シクロアルケニルであり;
R1は、水素、C1-6アルキル、シアノ、ハロゲンおよびC1-6アルキルハロであり、1個以上のR1が、互いにまたはPを構成する原子の1個に結合して、架橋またはスピロ環を形成していてもよく;
R2は、水素、C1-3アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり;
R4は、水素であり;
Qは、C、S、OおよびNから独立して選択される原子を4個、5個、6個または7個含む環であり、これは飽和であっても部分不飽和であってもよく、この環はさらにSO、SO2、CO、シアノおよびCSから独立して選択される基を含んでいてもよく;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、OC1-3アルキルハロ、C1-3アルキルハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC0-3アルキル、C1-3アルカノール、シアノ、アミノまたはアミドであり;
nは、0、1、2、3または4であり;
mは、0、1、2、3または4である]
を有する化合物またはそのNl酸化物、塩、溶媒和物もしくは溶媒塩。 - Pが、1個以上のR1で置換されているC3-7シクロアルキルであり、ここでR1は、水素、C1-6アルキル、シアノ、ハロゲンまたはC1-6アルキルハロであり、1個以上のR1が、互いにまたはPを構成する原子の1個に結合して、架橋またはスピロ環を形成していてもよい、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物。
- Pが1個以上のR1で置換されているC5-7シクロアルキルであり、ここでR1はメチルである、請求項3に記載の化合物。
- X1が酸素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- X2が結合である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が水素またはメチルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- Qが、C、OおよびNから独立して選択される原子を5個、6個または7個含む環であり、これは飽和であっても部分不飽和であってもよい、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC0-3アルキルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 環PのR1とX2との間にtrans関係があり、Pがシクロヘキサンである場合は、RlおよびX2がPのそれぞれ4位および1位に結合している、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド、
N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド
の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩。 - N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド、
8-メチル-N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド、
7-ヒドロキシ-5,7-ジメチル-N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピラジン-2-カルボキサミド、
N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピラジン-2-カルボキサミド、
7-メチル-N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド、
6-メチル-N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド、
N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピラジン-2-カルボキサミド、
N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-b]ピラジン-2-カルボキサミド、
N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-b]ピラジン-3-カルボキサミド、
7-ヒドロキシ-N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド、
6-ヒドロキシ-N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド、
N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド 4-オキサイド、および
6,7-ジメチル-N-(4-メチルシクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピラジン-2-カルボキサミド
の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩。 - 活性成分として治療上有効量の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物を、1種以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤および/または不活性担体と共に含む、医薬組成物。
- グループI mGluR媒介性障害の治療において使用するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 治療において使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- グループI mGluR媒介性障害の治療において使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- グループI mGluR媒介性障害を治療するための医薬の製造における、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- グループI mGluR媒介性障害の治療方法であって、そのような治療が必要なヒトを含む哺乳動物に、治療上有効量の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む上記方法。
- 神経学的障害の治療において使用するための、請求項19に記載の方法。
- 精神医学的障害の治療において使用するための、請求項19に記載の方法。
- 慢性および急性の疼痛性障害の治療において使用するための、請求項19に記載の方法。
- 胃腸障害の治療において使用するための、請求項19に記載の方法。
- グループI mGluR受容体の活性化を抑制する方法であって、その受容体を含む細胞を有効量の請求項1または2に記載の化合物で処理することを含む上記方法。
- 請求項1または2に記載の化合物の調製方法であって、特に指定されていない限り、式中でP、Q、Xl、X2、Rl、R2、R3、R4、mおよびnは式Iで定義したとおりであり、
A:
B:
C:
D:
ことを含む上記方法。 - 5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸メチルエステル、および
5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸
である化合物。 - 3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸エチルエステル、
3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸、
2,3-ジアミノ-N-(4-メチル-シクロヘキシル)-プロピオンアミド、
4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキサン-1、2-ジオン、
6,7-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-2-カルボン酸メチルエステル、
5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸メチルエステル、および
5,6,7,8-テトラヒドロ-キノキサリン-2-カルボン酸
である化合物。 - 請求項1に記載の化合物の調製における中間体として使用するための、請求項26および27に記載の化合物。
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