RU2529201C1 - Способ получения n-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов - Google Patents
Способ получения n-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2529201C1 RU2529201C1 RU2013127925/04A RU2013127925A RU2529201C1 RU 2529201 C1 RU2529201 C1 RU 2529201C1 RU 2013127925/04 A RU2013127925/04 A RU 2013127925/04A RU 2013127925 A RU2013127925 A RU 2013127925A RU 2529201 C1 RU2529201 C1 RU 2529201C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- adamantane
- amines
- chloroethyl
- heterocycloalkyl
- amine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов общей формулы:
где X = связь, -CH2-, -O-, заключающемуся в алкилировании гетероцикла, выбранного из ряда пиперидина, морфолина и пирролидина N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидратом, полученным хлорированием 2-(2-адамантиламино)этанола тионилхлоридом, при мольном соотношении N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидрат:гетероцикл равном 1:8-10, с последующей обработкой реакционной массы водным раствором щелочи и выделением целевого продукта. Техническим результатом предлагаемого способа является получение новых производных аминов адамантана с высоким выходом и чистотой. 4 пр.
Description
Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов общей формулы:
где Х = связь, -CH2-, -O-
которые представляют интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ, а также сами могут проявлять различные виды терапевтической активности, в частности антидеприсорную.
Одним из способов получения данного класса соединения является способ, заключающийся во взаимодействии адамантана в муравьиной кислоте с соответствующими аминами с выходом целевых продуктов от 51 до 96% [Сколдинов А.П., Вихляев Ю.И., Климова Н.В., Шмарьян М.И., Ульянова О.В., Лаврова Л.В. Производные 2-аминоадамантана, проявляющие антикаталептическую активность А.с. №580864 Опубл. 25.11.1977].
Основным недостатком данного способа является невозможность получить производные 2-аминоадамантана, в которых бы аминогруппа и гетероциклический фрагмент были разделены этиленовым мостиком.
Еще одним способом получения соединений указанного класса является метод, заключающийся во взаимодействии гидрохлорида 1-аминоадамантана с предварительно полученными 3-карбокси-4-оксо-1,4-дигидропиридинами кипячением в течение 12 часов с выходом 57% [Jamal El Bakali, Giulio G. Muccioli, Nicolas Renault, Delphine Pradal, Mathilde Body-Malapel, Madjid Djouina, Laurie Hamtiaux, Virginie Andrzejak, Pierre Desreumaux, Philippe Chavatte, Didier M. Lambert, RegisMillet, 4-Oxo-1,4-dihydropyridines as Selective CB2 Cannabinoid Receptor Ligands: Structural Insights into the Design of a Novel Inverse Agonist Series J. Med. Chem., 2010, 53 7918-7931].
Недостатком данного способа является сравнительно низкий выход целевого соединения, невозможность получения данным способом аминов адамантана, замещенных во 2 положении, а также то, что в случае разных производных необходимо отдельно синтезировать гетероциклические соединения.
Описан способ получения замещенных аминов адамантана, содержащих гетероциклический фрагмент путем получения амидов соответствующих производных взаимодействием хлорангидрида замещенной адамантанкарбоновой кислоты с соответствующим амином, содержащим гетероциклический фрагмент и последующим взаимодействием полученных соединений с боргидратом цинка с получением соответствующих аминов. Выход целевых соединений колеблется от 9 до 72% в зависимости от строения гетероцикла [Charles D. Smith, Kavin J. French, Yan Zhuang Sphingosine kinase inhibitors US Pat. №8063248 Опубл. 22.11.2011]. К недостаткам данного способа можно отнести низкий выход целевых соединений, использование дорогостоящих реагентов, а также то, что данным способом нельзя получить амины адамантана, замещенные во 2 положении.
Существует также способ, заключающийся во взаимодействии 1,3-дизамещенных производных адамантана в смеси серной, азотной кислот и олеума с циано- и гидрокси-производными гетероциклических соединений с получением соответствующего амида и последующей обработкой полученного соединения соляной кислотой с получением соответствующего замещенного амина адамантана [Peter R. Schreiner, Lucas Wanka Invention concerning aminoadamantane compounds US Pat. №2008/0275112 A1 Опубл. 6.11.2008]. Синтез ведут при температуре от -10 до +10°C. Выход целевых реагентов составляет от 60 до 98%. К недостатком данного способа можно отнести использование кислот, что приводит к большому количеству кислых сточных вод, использование отрицательных температур, что требует дополнительного технологического оформления процесса, а также то, что данным способом нельзя получить амины адамантана, замещенные во 2 положении.
Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов с хорошим выходом, селективностью и высокой степенью чистоты, позволяющего использовать для синтеза доступные реагенты.
Техническим результатом предлагаемого способа является получение новых производных аминов адамантана с высоким выходом и чистотой. Технический результат достигается в способе получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов, заключающемся в алкилировании гетероцикла, выбранного из ряда пиперидина, морфолина и пирролидина N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидратом, полученным хлорированием 2-(2-адамантиламино)этанола тионилхлоридом, при мольном соотношении N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидрат:гетероцикл равном 1:8-10, с последующей обработкой реакционной массы водным раствором щелочи и выделением целевого продукта.
Сущностью изобретения является то, что взаимодействие 2-(2-адамантиламино)этанола с хлористым тионилом и последующее взаимодействие N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидрата с соответствующим гетероциклическим соединением позволяет получать целевые соединения из доступных реагентов при комнатной температуре без использования растворителя, с высоким выходом и селективностью,
Жесткий объемный фрагмент адамантана в N-(2-хлорэтил)адамантан-2-амине исключает возможность протекания побочной реакции самоалкилирования промежуточно образующимся объемным пропилановым комплексом и обеспечивает высокую реакционную способность гетероцикла. Кроме этого, адамантиленовый фрагмент препятствует протеканию побочной реакции исходного соединения с тионилхлоридом, с образованием хлорсульфопроизводного, которое способно вступать в реакцию с аминами [Ervin Buncel Chlorosulfates Chemical Reviews, 1970, Vol. 70, №3 pp. 323-337], что подтверждается отсутствием побочных продуктов в реакционной смеси (по данным ХМС).
В качестве растворителя в процессе выступает соответствующее гетероциклическое соединение.
Данный способ позволяет получать указанные соединения при комнатной температуре, без использования растворителя, селективно и с высоким выходом.
где X = связь, -CH2-, -O-
Было установлено, что при использование мольного избытка гетероциклического соединения ниже 8-кратного по отношению к N-(2-хлорэтил)адамантан-2-амину добиться хорошего выхода N-(2-гетероалкил-1-илэтил)адамантан-2-амина не удается. Это обосновано тем, что во время протекания процесса образуется хлоргидрат гетероциклического соединения, в результате чего повышается вязкость реакционной массы и достичь более высокой степени конверсии не удается.
При 8-10-кратном мольном избытке гетероциклического соединения по отношению к N-(2-хлорэтил)адамантан-2-амину удается добиться конверсии целевого соединения 98.5-99% за 18 ч и выход N-(2-гетероалкил-1-илэтил)адамантан-2-амина при этом составляет 82-87%. Увеличение избытка больше 10-кратного не приводит к увеличению выхода целевого соединения.
Пример 1. Синтез N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминхлоргидрата
В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную перемешивающим устройством, холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром, загружают 20 г (0,10 моль) 2-(2-адамантиламино)этанола, 16 г (0,134 моль) тионилхлорида, 120 мл хлороформа. Реакционную массу перемешивают при 61°C в течение 6 часов. Затем хлороформ отгоняют, а остаток перегоняют под вакуумом водоструйного насоса. Выход 2 N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминхлоргидрата 24,8 г (96,8% от теоретического). Полученный продукт используется без дальнейшего выделения.
Пример 2. Синтез N-(2-пиперидин-1-илэтил)адамантан-2-амина
В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную перемешивающим устройством, холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром, загружают 24,8 г (0,098 моль) N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминахлоргидрата, 66,76 г (0,784 моль) пиперидина. Реакционную массу перемешивают при 25°C в течение 18 часов. Затем к реакционной массе прибавляют 200 мл эфира и 150 мл 5%-раствора NaOH. Водный слой экстрагируют 3 раза по 20 мл эфира, органический и водные слои разделяют. Органические слои объединяют и перегоняют под вакуумом водоструйного насоса. Выход N-(2-пиперидин-1-илэтил)адамантан-2-амина (87% от теоретического). Ткип = 223-226°C / 20 мм рт.ст. ЯМР (1H) в (Cl4) δ, м.д: 1.2 (уш. с., 1H NH), 1.34-1.78 (м., 12 H Ad, 6H CH2 - пиперидин), 1.98 - (с., 1H CH Ad), 2.02 (с., 1H CH Ad), 2.27-2.3 (м., 2H CH2N - пиперидин, 4H CH2 пиперидин), 2,47-2,56 (м 2H CH2NH 1H CHNH Ad).
Масс-спектр m/e (Iотн): М+1 263 (72%); 199 (2%); 262 (7%); 261 (18%); 135 (19%); 112 (19%); 107 (6%); 99 (27%); 98 (100%); 97 (19%); 70 (7%); 44 (6%); 42 (12%); 41 (7%).
Пример 3. Синтез N-(2-морфолин-4-илэтил)адамантан-2-амина
В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную перемешивающим устройством, холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром, загружают 24,8 г (0,098 моль) N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминахлоргидрата, 76,86 г (0,882 моль) морфолина. Реакционную массу перемешивают при 25°C в течение 18 часов. Затем к реакционной массе прибавляют 200 мл эфира и 150 мл 5%-раствора NaOH. Водный слой экстрагируют 3 раза по 20 мл эфира, органический и водные слои разделяют. Органические слои объединяют и перегоняют под вакуумом водоструйного насоса. Выход N-(2-морфолин-4-илэтил)адамантан-2-амин (82% от теоретического). Ткип = 250-254°C / 20 мм рт.ст.
ЯМР (1H) в (CCl4) δ, м.д.: 1.18 (уш. с., 1H NH), 1.36-1.82 (м., 12H Ad), 1.99 - (с., 1H CH Ad), 2.03 (с., 1H CH Ad), 2.27-2.3 (м., 2H CH2N-морфолин, 4Н CH2 морфолин), 2,47-2,56 (м., 2Н CH2NH 1H CHNH Ad), 3,43-3,48 (м., 4Н CH2 морфолин).
Масс-спектр m/e (Iотн): М+1 266 (16%); М+ 265 (100%); 263 (11%); 262 (3%); 114 (5%); 101 (9%); 100 (22%); 99 (9%); 98 (2%).
Пример 4. Синтез N-(2-пирролидин-1-илэтил)адамантан-2-амина
В трехгорлую колбу объемом 500 мл снабженную перемешивающим устройством, холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром загружают 24,8 г (0,098 моль) N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминахлоргидрата. 69,7 г (0,980 моль) пирролидина. Реакционную массу перемешивают при 25°C в течение 18 часов. Затем к реакционной массе прибавляют 200 мл эфира и 150 мл 5%-раствора NaOH. Водный слой экстрагируют 3 раза по 20 мл эфира, органический и водные слои разделяют. Органические слои объединяют и перегоняют под вакуумом водоструйного насоса. Выход N-(2-пиперидин-1-илэтил)адамантан-2-амина (87% от теоретического). Ткип = 205-209°C / 20 мм рт.ст.
ЯМР (1H) в (CCl4) δ, м.д. 1.17 (уш. с., 1H NH), 1.37 (с., 1H CH Ad), 1.33 (с., 1H CH Ad), 1.59-1.85 (м., 10H Ad, 4H CH2-пирролидин), 2.05 (с., 1H CH Ad), 2.01 (с., 1H CH Ad), 2.32-2.61 (м., 2H CH2NH, 2H CH2N-пирролидин, 4H CH2 пирролидин, 1H CHNH Ad).
Масс-спектр m/e (Iотн): М+1 249 (100%); М+ 248 (8%); 247 (4%); 98 (3%); 85 (5%); 84 (12%).
Claims (1)
- Способ получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов общей формулы:
где X=связь, -CH2-, -O-,
заключающийся в алкилировании гетероцикла, выбранного из ряда пиперидина, морфолина и пирролидина N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидратом, полученным хлорированием 2-(2-адамантиламино)этанола тионилхлоридом, при мольном соотношении N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидрат:гетероцикл равном 1:8-10, с последующей обработкой реакционной массы водным раствором щелочи и выделением целевого продукта.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013127925/04A RU2529201C1 (ru) | 2013-06-18 | 2013-06-18 | Способ получения n-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013127925/04A RU2529201C1 (ru) | 2013-06-18 | 2013-06-18 | Способ получения n-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2529201C1 true RU2529201C1 (ru) | 2014-09-27 |
Family
ID=51656574
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013127925/04A RU2529201C1 (ru) | 2013-06-18 | 2013-06-18 | Способ получения n-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2529201C1 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3682922A (en) * | 1969-01-16 | 1972-08-08 | Searle & Co | N-acyl-n-{8 (n{40 ,n{40 -disubstituted amino)-alkyl{9 -1-adamantylmethylamines |
RU2447060C2 (ru) * | 2005-06-17 | 2012-04-10 | Эпоуджи Биотекнолоджи Корпорейшн | Ингибиторы сфингозинкиназы |
-
2013
- 2013-06-18 RU RU2013127925/04A patent/RU2529201C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3682922A (en) * | 1969-01-16 | 1972-08-08 | Searle & Co | N-acyl-n-{8 (n{40 ,n{40 -disubstituted amino)-alkyl{9 -1-adamantylmethylamines |
RU2447060C2 (ru) * | 2005-06-17 | 2012-04-10 | Эпоуджи Биотекнолоджи Корпорейшн | Ингибиторы сфингозинкиназы |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101982952B1 (ko) | 피라졸 유도체의 제조 방법 | |
McFarland | Reactions of cyclohexylisonitrile and isobutyraldehyde with various nucleophiles and catalysts | |
RU2011109436A (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО]-5-(ПРОПИЛТИО)-3H-1,2,3-ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИН-3-ИЛ]-5-(2-ГИДРОКСИЭТОКСИ)-ЦИКЛОПЕНТАН-1,2-ДИОЛА И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ | |
WO2009090320A1 (fr) | Procede de preparation d'une piperidine disubstituee et intermediaires | |
ES2665093T3 (es) | Nuevos procedimiento de preparación de imidazoles 4-sustituidos | |
KR100908570B1 (ko) | 3-플루오로-1,3-프로판설톤의 제조방법 | |
JPWO2015129654A1 (ja) | 1,1−ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法 | |
JPS596852B2 (ja) | 2,2,6,6−テトラメチル−4−オキソピペリジンの製造方法 | |
RU2529201C1 (ru) | Способ получения n-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов | |
JP2017526690A (ja) | N−アルキルポリアミンの製造方法 | |
KR102458638B1 (ko) | 메데토미딘의 합성에서 유용한 3-아릴부탄알과 같은 화합물의 제조 방법 | |
KR101109942B1 (ko) | 방향족 불포화 화합물의 제조 방법 | |
RU2169729C1 (ru) | Способ получения солей n, n'-тетраметилметилендиамина | |
RU2529027C1 (ru) | Способ получения адамантилсодержащих спирогетероциклов | |
KR100586671B1 (ko) | 5-치환 옥사졸 화합물 및 5-치환 이미다졸 화합물의제조방법 | |
Chukhajian et al. | Synthesis of 6-Bromo-3a, 4-dihydrobenzo [f] isoindolinium Bromides and Their Aqueous-Alkaline Cleavage | |
RU2599993C1 (ru) | Способ получения адамантилсодержащих изотиоцианатов | |
RU2523462C1 (ru) | Способ получения производных 2-амино-2-цианоадамантана | |
JPWO2012157504A1 (ja) | β−ラクタム化合物およびその製造方法 | |
RU2673461C2 (ru) | Способ получения 4-метил-1-нитропентена-1 | |
RU2471785C1 (ru) | 1-(1-адамантил)-4-нитрозопиразолы | |
Kumar et al. | Catalyst free, nitromethane assisted facile ring opening of epoxide with less reactive aromatic amines | |
RU2575174C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРОПИРРОЛО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ В ПОЛОЖЕНИИ 2 ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ ГРУППУ | |
RU2523461C1 (ru) | Способ получения производных 2-амино-2-цианоадамантана | |
DK2809664T3 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF methylene-1,3-dioxolanes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150619 |