JP2011020999A - ヒストン脱アセチル化酵素を阻害するためのシナミック化合物とその誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式(I)によって表される化合物、
ならびに薬学的に許容されるその塩、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグ及び溶媒和物。本化合物は、軸索の伸長促進剤として、またHDACに関連した疾病、特に腫瘍や細胞増殖性疾病の予防剤又は治療剤として有用である。抗ガン剤、抗糖尿病薬、アルツハイマー病、ハンチントン病、脊髄小脳変性症(SCA)及びヒト脊髄性筋委縮症(SMA)等の抗神経変性疾病に対する薬剤として使用することができる。
【選択図】なし
Description
すなわち、本発明は下記式(I)によって表される化合物:
XはC、O、N又はS;
YはO、NH又はN−C1−4アルキル;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択された整数;
mは0、1、2、3、4及び5からなる群から選択された整数;
RaはH又はC1−10アルキル(ヒドロキシ、C2−10アルケニル又は複素環で置換されてもよい);
R4はH、C1−4アルキル、C5−6シクロアルキル、5員又は6員の不飽和炭素環又は複素環(ハロゲン、CF3、CCl3、CBr3、OR7又はNR7R8で置換されてもよい)、その際、R7及びR8は独立して水素又はC1−6アルキル;
R5はH、OH、NH2、C1−4アルキル又はC5−6シクロアルキル、5員又は6員の不飽和炭素環又は複素環(アルキル、シクロアルキル、炭素環及び複素環は任意でハロゲン、NH2、C1−4アルキル、NO2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキチオ、OR7、NR7R8、CF3、CCl3又はCBr3で置換されてもよい);及び、
R6はH、C1−10アルキル(ヒドロキシ又はC2−10アルキニル、又はR1と共同して−C2H2−で置換されてもよい);
及びこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグ並びに溶媒和物である。
R1は水素、アルキル、アルケニル、C5−6シクロアルキル、5員又は6員の不飽和炭素環又は5又は6員の複素環;
XはC、O、N又はS;
YはO、NH又はN−C1−4アルキル;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択された整数;
mは0、1、2、3、4、及び5からなる群から選択された整数;
R2及びR3は独立してC1−6アルキル;
R4はH、C1−4アルキル、C5−6シクロアルキル又は5員又は6員の不飽和炭素環並びに複素環(ハロゲン、CF3、CCl3、CBr3、OR7又はNR7R8と置換されてもよい)、その際、R7及びR8は独立して水素又はC1−6アルキル;
R5はH、OH、NH2、C1−4アルキル又はC5−6シクロアルキル、5員又は6員の不飽和炭素環並びに複素環、その際、アルキル、シクロアルキル、炭素環及びテロ環は任意にハロゲン、NH2、C1−4アルキル、NO2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、OR7、NR7R8、CF3CCl3又はCBr3と置換されてもよい);及び
R6はH、C1−10アルキル(ヒドロキシ又はC2−10アルキニル、若しくは―C2H2−であるR1と共同して置換されてもよい);
及びこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグ並びに溶媒和物である。
NBM−C−BA−OS01(17a)
NBM−C−BMA−OS01(17b)
NBM−C−BCX−OS01(4d)
NBM−T−BBX−OS01(4e)
及び
本発明の化合物は、いずれの従来法によって調製してもよい。これらの化合物を合成する適切な方法の一例を挙げる。一般的に、式(I)の化合物は、下記に示す合成スキームの何れかに従って調製することができる。
1(2g、8.20mmol、従来技術によって周知)及びt−ブトキシカリウム(1.84g、16.4mmol)の乾燥DMF(20mL)混合物に、各種の塩化ベンジル(16.4mmol)を加え、得られた溶液を室温にて窒素下で6時間撹拌し、その後、EtOAc(50mL)で希釈し、dis−H2O(25mLx3)で洗浄、Na2SO4下で乾燥させた。減圧下でEtOACを除去し、得られた残留物をシリカゲル(EtOAc:n−ヘキサン=1:10〜1:1)で精製して2を得た。
cinamate)(2h)
2(11.36mmol)と10%のKOH/MeOH(40mL)の混合物をN2下で一晩還流させ、その後dis−H2O(100mL)で希釈し、2NのHClでpH5〜6に酸性化し、EtOAC(50mLx3)を用いて各々抽出した。混合EtOAc層を、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で凝縮した。残留物をシリカゲル(EtOAc:n−ヘキサン=1:2)で精製し、3を得た。
水酸化カリウム(637mg、11.36mmol)のMeOH(4mL)溶液に塩酸ヒドロキシルアミン(790mg、11.36mmol)を数滴ずつ加え、氷浴中1時間撹拌した。精製塩をろ過して除去し、フリーヒドロキシルアミンのMeOH溶液にした。3a(1g、2.84mmol)の乾燥THF(25mL)混合物に、エチルクロロギ酸エステル(0.6mL、5.68mmol)及びトリエチルアミン(0.6mL、5.68mmol)を加え、その溶液を0.5時間撹拌し、用意したフリーヒドロキシルアミン溶液を加えた。3時間反応させた後、反応混合物を減圧下濃縮して残留物を得た。得られた残留物をシリカゲル(EtOAc:n−ヘキサン=1:2)で精製して4aを得た。
3(17.04mmol)、HOBT(2.76g、20.44mmol)及びDCC(4.22g、20.44mmol)の乾燥THF(30mL)混合物を室温にて0.5時間撹拌した後、o−フェニレンジアミン(1.84g、17.04mmol)を加えた。得られた溶液を一晩継続的に撹拌した後、減圧下で濃縮して残留物を得た。得られた残留物をCH2Cl2(50ml)で溶解し、飽和NaHCO3(25mLx3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。この有機層を減圧下で蒸発させ、シリカゲル(EtOAc:n―ヘキサン=1:3〜1:1)で精製して5を得た。
5(1mmol)のTHF(15mL)溶液に、49%H2SO4(10mL)を加え、室温にて6時間撹拌した。得られた溶液をCH2Cl2(50mLx3)で抽出した後、Na2SO4上で乾燥し残留物を得た。得られた残留物をシリカゲル(EtOAc:n−ヘキサン=2:1)で精製した。
2-Hydroxy-3-prenyl-4-methoxy-ethyl cinamate)(13)
13(1.72mmol)及びK2CO3(4.3mmol)のアセトン(20mL)混合物に適当な臭化ベンジル(3.44mmol)を加え、得られた溶液をN2下で一晩加熱した。K2CO3をろ過して除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をゲル(EtOAc:n−ヘキサン=15:1)で精製して14を得た。
14(1.81mmol)及び10%KOH/MeOH(20mL)の混合物をN2下で一晩還流した後、dis−H2O(100mL)で希釈し、2NのHClでpH5〜6に酸性化し、EtOAc(50mLx3)で各々抽出した。混合EtOAc層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して15を得た。
2.33(3H、s)、1.68(3H、s)、1.62(3H、s).
水酸化カリウム(637mg、11.36mmol)のMeOH(4mL)溶液に塩酸ヒドロキシルアミン(790mg、11.36mmol)を数滴ずつ加えた後、氷浴中1時間撹拌した。ろ過して精製塩を除去し、MeOH溶液中にフリーヒドロキシルアミンを得た。15(2.84mmol)の乾燥THF(25mL)混合物にエチルクロロギ酸エステル(0.6mL、5.68mmol)及びトリエチルアミン(0.6mL、5.68mmol)を加え、0.5時間撹拌した後、用意したフリーヒドロキシルアミン溶液を加えた。3時間反応させた後、反応溶液を減圧下で濃縮して残留物を得た。得られた残留物をシリカゲル(EtOAc:n−ヘキサン=1:1)で精製して16を得た。
2.34(3H、s)、1.66(3H、s)、1.61(3H、s).
化合物21(1g、4.95mmol)をアセトン(150mL)に溶解した。1の溶液及びK2CO3(1.7g、12.4mmol)の混合物に硫酸ジメチル(0.96mL、5.85mmol)を加え、得られた溶液を窒素下で2時間還流した。K2CO3をろ過して除去した後、ろ液を減圧下で濃縮後、EtOAc(50mL)で希釈し、dis-H2O(25mLx3)で洗浄、Na2SO4上で乾燥した。EtOAcを減圧下で除去した後、残留物をシリカゲル(EtOAc:n-ヘキサン=1:2)で精製して22をを得た。
23(1.96mmol)及びK2CO3(4.9mmol)のアセトン(20mL)混合物に、適当な臭化ベンジル(3.92mmol)を加え、得られた溶液を窒素下で一晩還流した。ろ過してK2CO3を除去し、ろ液を減圧下で濃縮してから、EtOAc(50mL)で希釈し、dis−H2O(25mLx3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。減圧下でEtOAcを除去した後、残留物を(EtOAc:n−ヘキサン=1:10)で精製して24を得た。
24(1.68mmol)及び10%KOH/MeOH(20mL)の混合物をN2下で6時間還流した後、dis−H2O(100mL)で希釈し、2NのHClでpH2〜3に酸性化し、EtOAc(50mLx3)で各々抽出する。混合EtOAc層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して25を得た。
水酸化カリウム(379mg、6.76mmol)のMeOH(1.8mL)溶液にMeOH(4.7mL)中の塩酸ヒドロキシルアミン(470mg、6.76mmol)を数滴ずつ1時間加える。精製塩をろ過して除去し、フリーヒドロキシルアミンのMeOH溶液を得た。25(1.69mmol)の乾燥THF(25mL)混合物にエチルクロロギ酸エステル(0.3mL、2.62mmol)及びトリエチルアミン(0.4mL、6.38mmol)を加え、0.5時間撹拌した後、用意したフリーヒドロキシルアミン溶液をN2下で加えた。2時間反応させた後、反応溶液をdis−H2O(100mL)で希釈し、1NのHClでpH2〜3に酸性化し、EtOAc(50mLx3)で各々抽出した。混合EtOAc層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲル(EtOAc:n−ヘキサン=1:1)で精製して26を得た。
キサントトキソール(21)、K2CO3(2.5eq.)及びアセトンの混合物に、MOMCl(2eq.)を加え、得られた溶液を室温にて12時間撹拌した。アセトンを除去した後、残留物をEtOAcで希釈し、dis−H2Oで洗浄してNa2SO4上で乾燥した。このEtOAC層を減圧下で濃縮した。この残留物からシリカゲルクロマトグラフィーによって27を得た。
28(3mmol)、K2CO3(7.5mmol)及びアセトン(30mL)の混合物に適当な臭化ベンジル(6mmol)を加え、N2下にて56℃で一晩加熱した。K2CO3をろ過して除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をゲル(EtOAc:n−ヘキサン=1:5)で精製して29を得た。
30(2mmol)、K2CO3(5mmol)及びアセトン(30mL)の混合物に臭化イソプレニル(4mmol)を加え、N2下にて56oCで一晩加熱した。K2CO3をろ過して除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。この残留物をゲル(EtOAc:n−ヘキサン=1:5)で精製して31を得た。
31(2mmol)、LiOH(20mmol)及びMeOH(30mL)の混合物をN2下で63oCにて一晩加熱した。得られた溶液をdis−H2O(6mL)で希釈し、2NのHClでpH5〜6に酸性化し、EtOAc(30mLx3)で各々抽出した。混合EtOAc層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して32を得た。
水酸化カリウム(2mmol)及びMeOH(10mL)の混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン(2mmol)を加えた後、氷浴中1時間撹拌した。精製塩を除去してフリーヒドロキシルアミン溶液を得た。32(1mmol)及び無水THF(10mL)の混合物にエチルクロロギ酸エステル(2mmol)及びEt3N(2mmol)を加え、室温にて0.5時間撹拌した。得られた溶液に、用意したフリーヒドロキシルアミン溶液を加えた。更に、3時間反応させた後、反応溶液を1NのHCl(aq)でpH2−3に酸性化し、EtOAc(20mLx3)で抽出した。混合EtOAc層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をSiO2(EtOAc:n−ヘキサン=1:1)で精製して33を得た。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、いずれかの従来技術によって調製することができる。それらの塩の合成手順を下記に例示する。
式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグ及び溶媒和物はそれ自体でも使用可能であるが、一般的には式(I)の化合物/塩/溶媒和物(有効成分)を薬学的に許容される補助剤、希釈剤又は担体と組み合わせた医薬組成物として投与される。投与形態に応じ、医薬組成物は、10〜30wt%(重量パーセント)、より好ましくは30〜50wt%、更に好ましくは50〜70wt%、更により好ましくは70〜100wt%の有効成分を含有する(重量%はすべて全組成物に対して)。更に本発明の医薬組成物は、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)に関連した疾患の他の予防剤又は治療剤を含有していてもよい。
1(2g、8.20mmol)及びカリウムt―ブトキシド(potassiumt-butoxide)(1.84g、16.4mmol)の乾燥DMF(20mL)混合物に、各種の塩化ベンジル(16.4mmol)を加え、得られた溶液を室温にて窒素下6時間撹拌した。その後、EtOAc(50mL)で希釈し、dis−H2O(25mLx3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。減圧下でEtOACを除去した後、残留物をシリカゲル(EtOAc:n−ヘキサン=1:10〜1:1)で精製してタイトルの化合物を得た:1H−NMR(400MHz、CDCl3)8.24−8.22(4H、m)、7.59−7.46(4H、m)、7.45(1H、d、J=8.6Hz)、6.98(1H、d、J=12.3Hz)、6.69(1H、d、J=8.6Hz)、5.81(1H、d、J=12.3Hz)、5.12(1H、t、J=6.5Hz)、4.91(2H、s)、4.64(2H、s)、3.85(3H、s)、3.32(2H、d、J=6.6Hz)、1.61(3H、s)、1.57(3H、s).
2(11.36mmol)及び10%KOH/MeOH(40mL)の混合物をN2下で一晩還流した後、dis−H2O(100mL)で希釈し、2NのHClでpH5〜6に酸性化し、EtOAC(50mLx3)で抽出した。混合EtOAc層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(EtOAc:n−ヘキサン=1:2)で精製し、タイトルの化合物を得た:1H−NMR(400MHz、CDCl3)
7.63(1H、d、J=8.6Hz)、7.42−7.26(5H、m)、7.25(1H、d、J=12.5Hz)、6.80(1H、d、J=8.7Hz)、5.88(1H、d、J=12.5Hz)、5.16(1H、t、J=6.6Hz)、4.82(2H、s)、3.85(3H、s)、3.36(2H、d、J=6.7Hz)、1.65(3H、s)、1.62(3H、s).ESIMSm/z[M−H]−351.13(100).
水酸化カリウム(637mg、11.36mmol)のMeOH(4mL)溶液に塩酸ヒドロキシルアミン(790mg、11.36mmol)を数滴ずつ加えた後、その溶液を氷浴中1時間撹拌した。ろ過して、精製塩を除去し、MeOH溶液中フリーヒドロキシルアミンを得た。3a(1g、2.84mmol)3a(1g、2.84mmol)の乾燥THF(25mL)混合物にエチルクロロギ酸エステル(0.6mL、5.68mmol)及びトリエチルアミン(0.6mL、5.68mmol)を加え、0.5時間撹拌した後、用意したフリーヒドロキシルアミン溶液を加えた。3時間反応させた後、反応溶液を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲル(EtOAc:n−ヘキサン=1:2)で精製してタイトルの化合物を得た:1H−NMR(400MHz、CDCl3)7.40−7.33(5H、m)、7.30(1H、d、J=8.6Hz)、7.24(1H、d、J=8.7Hz)、7.01(1H、d、J=12.5Hz)、6.66(1H、d、J=8.7Hz)、5.79(1H、d、J=12.4Hz)、5.17(1H、t.J=6.6Hz)、4.82(2H、s)、3.83(3H、s)、3.37(2H、d、J=6.7Hz)、1.69(3H、s)、1.66(3H、s);13C−NMR(100MHz、CDCl3)159.7(s)、159.2(s)、155.9(s)、136.9(s)、135.9(d)、131.8(s)、128.6(d)、128.5(d)、128.2(d)、128.1(d)、128.0(d)、123.9(s)、122.7(d)、121.1(s)、118.2(d)、106.8(d)、76.6(t)、55.7(q)、25.7(q)、23.2(t)、17.9(q)、14.4(q);ESIMSm/z[M+H]+368.13(100).
4a(100mg、0.27mmol)のTHF(15mL)溶液に49%H2SO4(10mL)を加え、その溶液を室温で6時間撹拌した。得られた溶液をCH2Cl2(50mLx3)で抽出し、その後、Na2SO4上で乾燥して残留物を得た。その残留物をシリカゲル(EtOAc:n−ヘキサン=1:1)で精製してタイトルの化合物を得た:1H−NMR(400MHz、CDCl3) 7.40−7.33(5H、m)、7.30(1H、d、J=8.6Hz)、7.00(1H、d、J=12.4Hz)、6.69(1H、d、J=8.6Hz)、5.89(1H、d、J=12.4Hz)、4.83(2H、s)、3.82(3H、s)、2.66(2H、t、J=7.8Hz)、1.65(2H、t、J=7.8Hz)、1.16(6H、s)..
3(17.04mmol)、HOBT(2.76g、20.44mmol)及びDCC(4.22g、20.44mmol)の乾燥THF(30mL)混合物を、室温下で0.5時間撹拌した後、o−フェニレンジアミン(1.84g、17.04mmol)を加えた。得られた溶液を継続的に一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮して残留物を得た。その残留物をCH2Cl2(50ml)に溶解し、飽和NaHCO3(25mLx3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。その有機層を減圧下で蒸発し、シリカゲル(EtOAc:n−ヘキサン=1:3−1:1)で精製してタイトルの化合物を得た:1H−NMR(400MHz、CDCl3)7.43−7.38(5H、m)、7.37(1H、d、J=8.6Hz)、7.26(1H、d、J=8.7Hz)、7.03(1H、d、J=12.5Hz)、7.01−7.02(2H、m)、6.74−6.72(2H、m)、6.68(1H、d、J=8.6Hz)、6.06(1H、d、J=12.4Hz)、5.14(1H、t.J=6.6Hz)、4.90(2H、s)、3.84(3H、s)、3.65(2H、s)、3.38(2H、d、J=6.5Hz)、1.72(3H、s)、1.65(3H、s).
–benzyl cinamamate)の調製〕
2(0.27mmol)のTHF(15mL)溶液に、49%H2SO4(10mL)を加え、その溶液を室温にて6時間撹拌した。得られた溶液をCH2Cl2(50mLx3)で抽出した後、Na2SO4上で乾燥して残留物を得た。この残留物をシリカゲル(EtOAc:n−ヘキサン=1:1)で精製してタイトルの化合物を得た:
1H−NMR(400MHz、CDCl3) 7.38(1H、d、J=8.7Hz)、7.36−7.27(10H、m)、7.00(1H、d、J=12.4Hz)、6.60(1H、d、J=8.7Hz)、5.94(1H、d、J=12.4Hz)、5.13(2H、s)、4.81(2H、s)、3.82(3H、s)、2.67(2H、t、J=8.2Hz)、1.61(2H、t、J=8.2Hz)、1.18(6H、s);ESIMSm/z[M+Na]+483.6(100).
三つのガン細胞系列、即ち、ラットC6グリオーマ細胞、ヒト乳ガンMCF−7細胞、ヒト肺ガンA549細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM;Gibco)中で培養した。これらの細胞系列を全て、37℃で、95%の空気及び5%の二酸化炭素の加湿環境にて維持した。各実験で細胞は6穴プレートに播種した。24時間後に細胞を異なる濃度の各種化合物で処理した。細胞を24時間後、48時間後、72時間後に観察した。48時間後、各種濃度でNBM−HB−OS01がラットC6グリオーマ細胞のガン細胞の増殖を阻害し(図1(a)参照)、又、ヒト結腸ガンHT−29細胞のガン細胞の増殖を停止させた(図1(b)参照)ことが確認された。各種濃度において、NBM−C−BX−OS01は、48時間でラットC6グリオーマ細胞(図2(a)参照)、24時間でヒト乳ガンMCF−7細胞(図2(b)参照)、48時間でヒト肺ガンA549細胞(図2(c)参照)のガン細胞の増殖を抑制した。一定の濃度(7.5μg/mL)の、NBM−C−BA−OS01、NBM−C−BCA−OS01及びNBM−C−BMA−OS01で処理することによって、48時間でラットC6グリオーマ細胞の増殖を阻害した。NBM−C−BA−OS01(5μg/mL)、NBM−C−BCX−OS01(2.5、5.0μg/mL)及びNBM−C−BMX−OS01(2.5、5.0μg/mL)は、24時間でラットC6グリオーマ細胞の増殖を阻害した(図5(a)参照)。
5つのガン細胞系列、即ち、ラットC6グリオーマ細胞、ヒト乳ガンMCF−7細胞、ヒトグリオーマHs683細胞、ヒト膠芽細胞腫05−MG細胞及びヒト肺ガンA549細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM;Gibco)中で培養し、37℃で、95%の空気及び5%の二酸化炭素の加湿環境にて維持した。ヒト乳ガンMDA−MB−231細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン及び2mMグルタミンを含むL−15培地(Gibco)中で培養し、37℃で、95%の空気及び0%の二酸化炭素の加湿環境にて維持した。各実験で細胞は6穴プレート又は60mmの培養皿に播種した。24時間後、細胞を異なる濃度の各種化合物で処理した。細胞を24時間後、48時間後、72時間後に観察した。ヒト乳ガンMCF−7細胞(図3(a)参照)及びラットC6グリオーマ細胞(図3(b)参照)は、NBM−C−BA−OS01(2.5、5.0、7.5μg/mL)で72時間処理することによって、形態的な変化が見られた。NBM−C−BX−OS01(7.5μg/mL)、NBM−C−BCX−OS01(2.5、5.0、7.5μg/mL)及びNBM−C−BMX−OS01(2.5、5.0、7.5μg/mL)で処理することによって、A549細胞の増殖が72時間で用量依存的に阻害され(図5(b)参照)、ラットC6グリオーマ細胞でも24時間の処理で同様の結果となった(図5(c)参照)。ヒトグリオーマHs683細胞を(1.25、2.5、5.0μg/mL)で72時間処理した(図5(d)参照)。ヒト膠芽細胞腫をNBM−C−BCX−OS01(1.0、2.0、4.0μg/mL)及びNBM−C−BMX−OS01(1.0、2.0、4.0μg/mL)で72時間処理した(図5(e)参照)。細胞計数の結果は、同一傾向であった(図5(f)参照)。NBM−C−BCX−OS01、NBM−C−BMX−OS01及びNBM−C−BFX−OS01は、ヒト乳ガンMDA−MB−231細胞の増殖を阻害し、72時間で形態を変化させた(図6(a)参照)。結果をトリパンブルー色素排除法によって計数した(図6(b)参照)。
mRNAの発現に関連する細胞周期をRT−PCRにより調べた。製造元の記載に従ってRNeasy-Mini-Kit(Qiagen)を使用し、処理ラットC6グリオーマ細胞から全RNAを単離した。ReverTra−Plus−TM(TOYOBO)を用いて全RNAのうち500ngからcDNAを作成した。GAPDHを内部コントロールとして用い、細胞周期を分析するための幾つかの遺伝子(p21、サイクリンB1及びサイクリンD1)の増幅に対するプライマーを用いたPCRによってRT産物(1μl)を増幅した。ラットC6グリオーマ細胞をNBM−HB−OS01で48時間処理した。図1(d)に示すように、NBM−HB−OS01はp21のmRNA発現を誘因した。
ヒト肺ガンA549細胞、ヒトグリオーマHs683細胞及びヒト膠芽細胞腫05−MG細胞を、100mmの培養皿毎に1×106個を播種した。DMEM+10%BSAで24時間培養した後、ヒト肺ガンA549細胞をNBM−HB−OS01(2.5、5.0、7.5、10.0μg/mL)で24時間処理し、NBM−C−BCX−OS01(2.5、5.0、7.5μg/mL)及びNBM−C−BMX−OS01(2.5、5、7.5μg/mL)で72時間処理した。ヒト膠芽細胞腫05−MG細胞を、NBM−C−BCX−OS01(1.0、2.0、4.0μg/mL)及びNBM−C−BMX−OS01(1.0、2.0、4.0μg/mL)で72時間処理した。ヒトグリオーマHs683細胞をNBM−C−BCX−OS01(1.0、2.0、4.0μg/mL)で処理した。細胞周期分析のために、細胞を80%エタノールで1時間(又は一晩)、−20°Cで固定した後、2μg/mL、RNaseAで30分、37°Cで培養した。細胞をPBSのヨウ化プロピジウム(5g/mLPI)溶液で染色し、FACScanサイトメトリー(BectonDickinson)及びCellQuest収集・分析プログラムにより調べた。図1(c)の結果は、NBM−HB−OS01が、ヒト肺ガンA549細胞をG0/G1期において用量依存的に阻害することを示す。各濃度(2.5、5、7.5μg/mL)のNBM−C−BCX−OS01及びNBM−C−BMX−OS01が、72時間でヒト肺ガンA549細胞を阻害し(図6(c)参照)、各濃度(1.0、2.0、4.0μg/mL)のNBM−C−BCX−OS01及びNBM−C−BMX−OS01が、72時間でヒト膠芽細胞腫05−MG細胞を阻害した(図6(d)参照)。ヒトグリオーマHs683細胞をNBM−C−BCX−OS01(1.0、2.0、4.0μg/mL)で72時間処理した。NBM−C−BCX−OS01は、ヒトグリオーマHs683細胞の増殖を停止することができた(図6(e))。
ラットC6グリオーマ細胞、ヒト乳ガンMCF−7細胞及びヒト肺ガンA549細胞を6穴プレートに播種した。24時間培養後、培養地+10%BSAで24時間培養後、ヒト乳ガンMCF−7細胞をNBM−HB−OS01(10.0μg/mL)及びvorinostat(SAHA、5μM)で24時間処理した。ラットC6グリオーマ細胞をNBM−C−BX−OS01(7.5μg/mL)及びvorinostat(SAHA、5μM)で6時間処理した。ヒト肺ガンA549細胞をNBM−C−BA−OS01(7.5μg/mL)及びvorinostat(SAHA、5μM)で6時間処理した。処理細胞を80%メタノールで30分固定し、PBS溶液で3回洗浄した。細胞を0.3%トリトンX−100で30分透過性を上昇し、その後PBS−T(PBS中0.1%ツイン20)の10%ウシ胎児血清(FBS)で1時間ブロックした。処理細胞を、アセチル化ヒストンH3、アセチル‐チューブリン及びゲルゾリンに対して一次抗体で保護した。Nikonの顕微鏡で写真撮影した。結果は、本発明の化合物が、各種のガン細胞のタンパク質発現に関連するHDACを誘因することを示した(図1(g)、図2(e)、図3(c))。
ラットC6グリオーマ細胞及びヒト乳ガンMCF−7細胞を60mm培養皿毎5×105又は100mm培養皿毎1×106で播種した。24時間後、ラットC6グリオーマ細胞を、各濃度のNBM−HB−OS01(2.5、5.0、7.5、10.0μg/mL)で72時間処理し、10.0μg/mLのNBM−HB−OS01で、1、2、3、4時間処理した。ヒト乳ガンMCF−7細胞を7.5μg/mLのNBM−C−BX−OS01で、1、2、3、4時間処理した。C6の溶解物及びMCF−7細胞をアセチル化ヒストンH3(Cell Signaling Technology,Inc.)、アセチル化ヒストンH4(Upstate)、アセチル化チューブリン(SigmaChemical Co.)、 p21(BD Pharmingen Technology,Inc.)、及びアクチン(Sigma Chemical Co.)の免疫ブロット法用に用意した。タンパク質をケミルミネッセンス(ECL、 Amersham)で検出した。結果は、ラットC6グリオーマ及びMCF−7細胞で高アセチル化ヒストンH3、高アセチル化ヒストンH4、アセチル化チューブリン及びp21の蓄積が誘発されることを示した(図1(e)、図1(f)、図2(d)参照)。βアクチンは、内部コントロールである。
60mm培養皿毎に5×105個、100mm培養皿毎に1×106個のヒトグリオーマHs683細胞を播種した。24時間後、ヒトグリオーマHs683細胞を、異なる投薬量のNBM−C−BCX−OS01、NBM−C−BMX−OS01(1.0、2.0、4.0μg/mL)及びvorinostat(SAHA、5μM)で72時間処理した。Hs683細胞ライセートを、アセチル化ヒストンH3(Cell Signaling Technology,Inc.)、アセチル化ヒストンH4(Upstate)、アセチル化チューブリン(Sigma Chemical Co.)、p21 (BD Pharmingen Technology,Inc.)、CTPS(ABNOVA TAIWAN Corporation)、ゲルソリン(Sigma Chemical Co.)、Hsp90(Cell Signaling Technology,Inc.)、アセチル化Hsp90(ROCKLAND,Inc.)及びアクチン(Sigma Chemical Co.)の免疫ブロット法用に準備した。プロテインをケミルミネッサンス(ECL、Amersham)で検出した。アセチル化Hsp90及びゲルソリンタンパク質が用量依存的に増加することを観察した。Hsp90及びCTPSタンパク質は用量依存的に減少した(図7(a))。用量依存的にp21、アセチル化チューブリン、アセチル化ヒストンH3及びアセチル化ヒストンH4の発現が誘発された。SAHAをポジティブコントロールとして用い、β―アクチンを内部コントロールとして用いた(図7(b)参照)。
Claims (18)
- 下記式(I)によって表される化合物:
式中、
R1が水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C5−6シクロアルキル、5員又は6員の不飽和炭素環又は5又は6員の複素環;
XがC、O、N又はS;
YがO、NH又はN−C1−4アルキル;
nが0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択された整数;
mが0、1、2、3、4及び5からなる群から選択された整数;
RaがH又はC1−10アルキル(ヒドロキシ、C2−10アルケニル又は複素環で置換されてもよい);
R4がH、C1−4アルキル、C5−6シクロアルキル、5員又は6員の不飽和炭素環又は複素環(ハロゲン、CF3、CCl3、CBr3、OR7又はNR7R8で置換されてもよい)、その際、R7及びR8が独立して水素又はC1−6アルキル;
R5がH、OH、NH2、C1−4アルキル又はC5−6シクロアルキル、5員又は6員の不飽和炭素環又は複素環(アルキル、シクロアルキル、炭素環及び複素環が任意でハロゲン、NH2、C1−4アルキル、NO2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキチオ、OR7、NR7R8、CF3、CCl3又はCBr3で置換されてもよい);及び、
R6がH、C1−10アルキル(ヒドロキシ又はC2-10アルキニル、又はR1と共同して−C2H2−で置換されてもよい);
及びこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグ並びに溶媒和物である化合物。 - 下記式(II)に表されるクレーム1に記載の化合物:
式中、
R1が水素、アルキル、アルケニル、C3−8シクロアルキル、5員又は6員の不飽和炭素環又は5又は6員の複素環;
XがC、O、N又はS;
YがO、NH又はN−C1−4アルキル;
nが0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択された整数;
mが0、1、2、3、4、及び5からなる群から選択された整数;
R2及びR3が独立してC1−6アルキル;
R4がH、C1−4アルキル、C5−6シクロアルキル又は5員又は6員の不飽和炭素環並びに複素環(ハロゲン、CF3、CCl3、CBr3、OR7又はNR7R8と置換されてもよい)、その際、R7及びR8が独立して水素又はC1−6アルキル;
R5がH、OH、NH2、C1−4アルキル又はC5−6シクロアルキル、5員又は6員の不飽和炭素環並びに複素環、その際、アルキル、シクロアルキル、炭素環及びヘテロ環は任意にハロゲン、NH2、C1−4アルキル、NO2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、OR7、NR7R8、CF3CCl3又はCBr3と置換されてもよい);及び
R6がH、C1−10アルキル(ヒドロキシ又はC2−10アルキニル、若しくは―C2H2−であるR1と共同して置換されてもよい);
及びこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグ並びに溶媒和物である化合物。 - R1、R2及びR3が独立してC1−4アルキル;R4がフェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、CF3、CCl3、CBr3、OC1−4アルキル;R5がOH、フェニル又はNH2で置換されたフェニル、且つ、R6が水素である請求項2に記載の化合物。
- R1、R2及びR3が独立してメチル、R4がフェニル又はF、Cl、Br、CF3、CCl3、CBr3、OCH3で置換されたフェニル、R5がOH又はNH2で置換されたフェニル、且つR6が水素である請求項2に記載の化合物。
- Xが炭素である請求項1に記載の化合物。
- n及びmが1である請求項1に記載の化合物。
- 炭素環がシクロアルキニル又はアリールである請求項1に記載の化合物。
- 前記シクロアルキニルはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルからなる群から選択され、前記アリールは、フェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフタレニルからなる群から選択される請求項6に記載の化合物。
- 前記5員又は6員の不飽和複素環がフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キサゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラザニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、1−ピロリニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリジノ、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル、1−イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル、1−ピラゾリニル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル、1−ピラゾリジニル、3−ピラゾリジニル、4−ピラゾリジニル、ピペリジノ、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、ピペラジノ、2−ピペラジニル、2−モルホリニル、3−モルホリニル、モルホリノ及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
-
及び
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 有効成分及び薬学的に許容される担体として、請求項1の化合物又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグ及び溶媒和物からなる医薬組成物。
- 請求項1の化合物又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグ、溶媒和物の治療上の有効量を患者に投与することを含む、該患者のヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を阻害する方法。
- 請求項1の化合物又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグ、溶媒和物の治療上の有効量を患者に投与することを含む、該患者の糖尿病の治療方法。
- 請求項1の化合物又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグ、溶媒和物の治療上の有効量を患者に投与することを含む、該患者の腫瘍又は細胞増殖性疾患の治療方法。
- 請求項1の化合物又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグ、溶媒和物の治療上の有効量を患者に投与することを含む、該患者の軸索伸長を促進する方法。
- 請求項1の化合物又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグ、溶媒和物の治療上の有効量を前記患者に投与することを含む神経変性疾患及びヒト脊髄性筋萎縮症(SMA)の治療方法。
- 前記神経変性疾患はハンチントン病又はポリグルタミン病である請求項16の方法。
- 請求項1の化合物又はその薬学的に許容される塩を調整するのに有効な媒介化合物であって、該媒介化合物は以下、
及び
(式中、RはP−H、p−Cl、p−Br又はOCF3)
からなる群から選択される媒介化合物。
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