JP2008526685A - 糖尿病治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)特許文献1(国際公開第2003/016254号パンフレット)には、プロスタグランジンE2受容体拮抗作用を有する、疼痛などの治療剤として、式
で表される化合物が記載されている。
で表される化合物が記載されている。
で表される化合物が記載されている。
[1]式
Arは置換されていてもよい単環式環を;
R1は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を;
R2は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を;
Xは主鎖の原子数1または2のスペーサーを;
Yは結合手または主鎖の原子数1または2のスペーサーを;
Wは置換されていてもよい炭素数1ないし20の2価の炭化水素基を;
Zは−CONRaSO2−、−SO2NRaCO−、−SO2NRaCOO−、−NRaSO2−、−OCONRaSO2−、−OCONRaSO2NRc−、−OCONRc−、−NRaCONRbSO2−、−NRaSO2NRbCOO−または−CONRaSO2NRc−(RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す。Rcは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示すか、あるいはRcはR2と結合して隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する)を示す。]
で表される化合物もしくはその塩(以下、化合物(I)と称する場合がある)またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤。
[3]Arが置換されていてもよい単環式芳香環である前記[1]記載の剤。
[4]式
で表される化合物またはその塩(ただし、以下の化合物を除く:
(4−(2−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−3−{[3−(キノリン−2−イルメトキシ)ベンジル]オキシ}フェノキシ)酢酸、
(4−(2−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−3−{[3−(キノリン−2−イルメトキシ)ベンジル]オキシ}フェノキシ)酢酸エチル、
1−{4−メトキシ−2−[(4−ビニルベンジル)オキシ]フェニル}エチル [4−(ジエチルアミノ)−2−メチルフェニル]カルバマート、
N−{2−[4,5−ジメトキシ−2−(2−チエニルカルボニル)フェニル]エチル}−N,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
N−(2,2−ジメトキシエチル)−N−{3−[6−({(2,2−ジメトキシエチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−2,3−ジメトキシフェノキシ]−4−メトキシベンジル}−4−メチルベンゼンスルホンアミド、及び
2−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−4,5−ジメトキシベンジル フェニルカルバマート)。
[6]Arが置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環である前記[4]記載の化合物またはその塩。
[7]Arが置換されたベンゼン環である前記[4]記載の化合物またはその塩。
[8]Xが酸素原子である前記[4]記載の化合物またはその塩。
[9]Zが−CONRaSO2−である前記[4]記載の化合物またはその塩。
(1)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
C1−6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
C1−6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基;
C1−6アルキル基、オキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基;
C1−6アルコキシ−カルボニル基;
カルボキシル基;
ヒドロキシ基;
シアノ基;
C1−6アルキル基およびC6−14アリール基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいシリルオキシ基;
C1−6アルキル−カルボニルオキシ基;
C3−10シクロアルキルオキシ基;
C3−10シクロアルキル−C1−6アルキルオキシ基;
C1−6アルキルスルホニル基;
C1−6アルキル−カルボニル基;および
スルファモイルオキシ基;
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−10アルキル基またはC2−10アルケニル基;
(2)C3−10シクロアルキル基;
(3)C6−14アリール基;
(4)C7−13アラルキル基;
(5)C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基;
(6)単環式非芳香族複素環基;または
(7)単環式芳香族複素環基である前記[4]記載の化合物またはその塩。
(1)水素原子;
(2)C1−6アルコキシ基;ハロゲン原子;ヒドロキシ基;シアノ基;C1−6アルキルチオ基;カルバモイル基;C6−14アリールオキシ基;C1−6アルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基およびC6−14アリール基から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基;1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基;およびC1−6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基;
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−10アルキル基またはC2−10アルケニル基;
(3)C1−6アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基;
(4)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基およびシアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(5)C1−6アルコキシ基およびC6−14アリール基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキル基;
(6)C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基;または
(7)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基である前記[4]記載の化合物またはその塩。
[13]Yが結合手、−O−または−SO2−である前記[4]記載の化合物またはその塩。
[14]WがC1−6アルキレンまたはC2−6アルケニレンである前記[4]記載の化合物またはその塩。
[15]3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド、
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド、
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル (ペンチルスルホニル)カルバマート、
3−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド、
3−{3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド、
({2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エチル}スルホニル)カルバミン酸ブチル、
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−エトキシ−1−(エトキシメチル)エトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド、
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート、
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート、
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(ペンチルアミノ)スルホニル]プロパンアミド、
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド、または
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
である前記[4]記載の化合物またはその塩。
[17]前記[4]記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
[18]化合物(I)またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
[19]化合物(I)またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるインスリン抵抗性改善方法。
[20]糖尿病の予防・治療剤を製造するための、化合物(I)またはそのプロドラッグの使用。
[21]インスリン抵抗性改善剤を製造するための、化合物(I)またはそのプロドラッグの使用。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「C1−6アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
C2−10アルケニル基としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニル等が挙げられる。
C2−10アルキニル基としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、1−オクチニル等が挙げられる。
C3−10シクロアルケニル基としては、例えば、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル等が挙げられる。
C4−10シクロアルカジエニル基としては、例えば、2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イル等が挙げられる。
上記のC3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基およびC4−10シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。また、ノルボルナニル、アダマンチル等の橋かけ式炭化水素基等も前記炭化水素基として挙げられる。
C7−13アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
C8−13アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
このような置換基としては、例えば、
(1)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);
(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子およびC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル、イミダゾリル);
(4)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、オキソ基およびハロゲン原子から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラニル、チアゾリジニル);
(5)C1−6アルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリール基(例、フェニル)、C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、C7−13アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル)、C1−6アルキル−アミノカルボニル基(例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル)、C6−14アリール−アミノカルボニル基(例、フェニルアミノカルボニル、1−ナフチルアミノカルボニル、2−ナフチルアミノカルボニル)、C7−13アラルキル−アミノカルボニル基(例、ベンジルアミノカルボニル)、C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)、C6−14アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、1−ナフタレンスルホニル、2−ナフタレンスルホニル)およびC7−13アラルキルスルホニル基(例、ベンジルスルホニル)から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基;
(6)アミジノ基;
(7)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(8)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(9)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル);
(10)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C6−14アリール基(例、フェニル)、C7−13アラルキル基(例、ベンジル)および芳香族複素環−C1−6アルキル基(例、フルフリル)から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(11)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(12)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(13)カルボキシル基;
(14)ヒドロキシ基;
(15)ハロゲン原子、カルボキシル基、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(16)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);
(17)C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ);
(18)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);
(19)C6−14アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ);
(20)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ);
(21)メルカプト基;
(22)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);
(23)C7−13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ);
(24)C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);
(25)スルホ基;
(26)シアノ基;
(27)アジド基;
(28)ニトロ基;
(29)ニトロソ基;
(30)ハロゲン原子;
(31)C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル);
(32)オキソ基;
(33)C3−10シクロアルキル−C1−6アルキルオキシ基(例、シクロプロピルメチルオキシ);
(34)C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ);
(35)C1−6アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基;
(36)C1−6アルキル基およびC6−14アリール基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいシリルオキシ基(例、トリイソプロピルシリルオキシ、tert−ブチル(ジフェニル)シリルオキシ);
(37)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル);
(38)スルファモイルオキシ基;
(39)カルバモイルオキシ基;
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
このような置換基としては、例えば、
(1)前記したC1−10アルキル基等が有していてもよい置換基として例示した基;
(2)ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ)、カルバモイル基および非芳香族複素環基(例、ピペリジノ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(3)ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、エテニル、1−プロペニル);
(4)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキル基(例、ベンジル);
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4〜7員(好ましくは5または6員)の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら4〜7員の単環式芳香族複素環基と、1ないし2個の窒素原子を含む5または6員環、1個の硫黄原子を含む5員環またはベンゼン環等とが1ないし2個縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,2,4−トリアジン−1−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル)等の単環式芳香族複素環基;
キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、6−キノリル)、イソキノリル(例、3−イソキノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル、6−キノキサリル)、ベンゾフリル(例、2−ベンゾフリル、3−ベンゾフリル)、ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2−ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、7−ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−5−イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−5−イル)、インダゾリル(例、1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)、イミダゾピリジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル、2H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)、ピラゾロピリジニル(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)、ピラゾロチエニル(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン−2−イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル)等の縮合芳香族複素環基;等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、オキセタニル(例、2−オキセタニル、3−オキセタニル)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、ピペリジノ、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、3−ピペラジニル)、ヘキサメチレンイミニル(例、ヘキサメチレンイミン−1−イル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン−2−イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン−2−イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−3−イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン−2−イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン−2−イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン−2−イル、イミダゾリン−3−イル)、ジオキソリル(例、1,3−ジオキソール−4−イル)、ジオキソラニル(例、1,3−ジオキソラン−4−イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、2−チオキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル、ピラニル(例、4−ピラニル)、テトラヒドロピラニル(例、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4−チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒドロチオピラニル、4−テトラヒドロチオピラニル)、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1−オキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾリン−1−イル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン−1−イル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、アゼパニル(例、アゼパン−3−イル)等の単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロインドリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)、ジヒドロイソインドリル(例、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル)、テトラヒドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)、クロメニル(例、4H−クロメン−2−イル、2H−クロメン−3−イル)、ジヒドロキノリニル(例、1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)、ジヒドロイソキノリニル(例、1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)、テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,4−ジヒドロフタラジン−4−イル)等の縮合非芳香族複素環基;等が挙げられる。
(1)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ);
C1−6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基(好ましくは、ジエチルカルバモイル);
C1−6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、オキサジアゾリル、フリル);
C1−6アルキル基、オキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、モルホリニル);
C1−6アルコキシ−カルボニル基;
カルボキシル基;
ヒドロキシ基;
シアノ基;
C1−6アルキル基およびC6−14アリール基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいシリルオキシ基(好ましくは、tert−ブチル(ジフェニル)シリルオキシ);
C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(好ましくは、アセチルオキシ);
C3−10シクロアルキルオキシ基(好ましくは、シクロプロピルオキシ);
C3−10シクロアルキル−C1−6アルキルオキシ基(好ましくは、シクロプロピルメチルオキシ);
C1−6アルキルスルホニル基(好ましくは、メチルスルホニル);
C1−6アルキル−カルボニル基;
スルファモイルオキシ基;
等から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−10アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル)またはC2−10アルケニル基(好ましくは、3−ブテニル);
(2)C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル);
(3)C6−14アリール基(好ましくは、フェニル);
(4)C7−13アラルキル基(好ましくは、ベンジル);
(5)C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基(好ましくは、シクロプロピルメチル);
(6)単環式非芳香族複素環基(好ましくは、テトラヒドロピラニル);
(7)単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピリミジニル);
等である。
C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;および
ヒドロキシ基;
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基である。
(1)水素原子;
(2)C1−6アルコキシ基;ハロゲン原子;ヒドロキシ基;シアノ基;C1−6アルキルチオ基(好ましくは、メチルチオ);カルバモイル基;C6−14アリールオキシ基(好ましくは、フェニルオキシ);C1−6アルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基およびC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基;1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基(好ましくは、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル);およびC1−6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、モリホリニル、チオモルホリニル);から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−10アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル)またはC2−10アルケニル基(好ましくは、プロペニル);
(3)C1−6アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、インダニル、テトラヒドロナフチル);
(4)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル);
(5)C1−6アルコキシ基およびC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキル基(好ましくは、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル);
(6)C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基(好ましくは、シクロプロピルメチル);
(7)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、アゼパニル);
等である。
C1−6アルコキシ基;ハロゲン原子;ヒドロキシ基;シアノ基;C1−6アルキルチオ基(好ましくは、メチルチオ);カルバモイル基;C6−14アリールオキシ基(好ましくは、フェニルオキシ);C1−6アルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基およびC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基;1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基(好ましくは、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル);およびC1−6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、モリホリニル、チオモルホリニル);から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル)である。
なお、式(I)において、基−X−および基−W−は環Aのオルト位に置換することを意味する。
式(I)において、環Aがベンゼン環またはピラゾール環である場合、部分構造式
Arは、好ましくは置換されていてもよい単環式芳香環、さらに好ましくは「置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環(好ましくは、ピリジン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾール;さらに好ましくは、ピリジン)」および「置換されたベンゼン環」である。
Arにおける置換基は、好ましくは
(1)ハロゲン原子;
(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、トリフルオロメチル);
(3)C6−14アリール基(好ましくは、フェニル);
(4)ニトロ基;
(5)カルボキシル基;
(6)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル);
(7)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル);
(8)C6−14アリール−カルボニル基(好ましくは、ベンゾイル);
(9)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)およびC1−6アルキルスルホニル基(好ましくは、メチルスルホニル)から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基;
などである。
Arで示される単環式芳香環がベンゼン環であるとき、Arは置換されたベンゼン環であることが好ましい。
(1)ハロゲン原子;
(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、トリフルオロメチル);
(3)C6−14アリール基(好ましくは、フェニル);
(4)ニトロ基;
(5)カルボキシル基;
(6)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル);
(7)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル);
(8)C6−14アリール−カルボニル基(好ましくは、ベンゾイル);
(9)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)およびC1−6アルキルスルホニル基(好ましくは、メチルスルホニル)から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基;
などから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
ベンゼン環、5または6員単環式芳香族複素環(好ましくは、ピリジン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾール)、C3−10シクロアルカン(好ましくは、シクロプロパン、シクロヘキサン)および5または6員の単環式非芳香族複素環(好ましくは、ピペリジン、テトラヒドロフラン)である。
Arは、さらに好ましくは、
(1)ハロゲン原子;
(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、トリフルオロメチル);
などから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよいベンゼン環または5または6員単環式芳香族複素環(好ましくは、ピリジン)である。
ここで、「主鎖」とは、環Aと環Arとを結ぶ2価の直鎖のことであり、「主鎖原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。該「主鎖」は、炭素原子およびヘテロ原子(例えば、酸素原子、硫黄原子、窒素原子など)から選ばれる1または2個の原子からなり、飽和でも不飽和であってもよい。また、硫黄原子は酸化されていてもよい。
ここで、「主鎖」とは、環Aと基−R1とを結ぶ2価の直鎖のことであり、「主鎖原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。該「主鎖」は、炭素原子およびヘテロ原子(例えば、酸素原子、硫黄原子、窒素原子など)から選ばれる1または2個の原子からなり、飽和でも不飽和であってもよい。また、硫黄原子は酸化されていてもよい。
該「置換基」としては、前記R1またはR2として例示したC3−10シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
XおよびYで示される「原子数1または2のスペーサー」の具体例としては、オキソ基、C1−6アルキル基等から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
(1)−(CH2)k−(式中、kは1または2を示す)(好ましくは、−CH2−、−CH2CH2−)、
(2)−(CH2)k11−O−(CH2)k12−(式中、k11およびk12の一方は0を、他方は0または1を示す)(好ましくは、−O−、−OCH2−、−CH2O−)、
(3)−(CH2)k21−S(O)k23−(CH2)k22−(式中、k21およびk22の一方は0を、他方は0または1を、k23は0〜3の整数を示す)(好ましくは−S−、−SO2−、−SCH2−、−CH2S−、−SO2CH2−、−CH2SO2−、−SO3−)、
(4)−(CH2)k31−NH−(CH2)k32−(式中、k31およびk32の一方は0を、他方は0または1を示す)(好ましくは、−NH−、−NHCH2−、−CH2NH−)等が挙げられる。
とりわけ、Arが「置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環(好ましくは、ピリジン)」であるとき、Xは好ましくは−O−である。
また、Arが「置換されていてもよいベンゼン環(好ましくは置換されたベンゼン環)」であるとき、Xは好ましくは−CH2−である。
ここで、「2価の非環式炭化水素基」としては、例えば、炭素数1ないし20のアルキレン、炭素数2ないし20のアルケニレン、炭素数2ないし20のアルキニレンなどが挙げられる。
「2価の環式炭化水素基」としては、炭素数5ないし20のシクロアルカン、炭素数5ないし20のシクロアルケンまたは炭素数6ないし18の芳香族炭化水素(例、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセン)から任意の2個の水素原子を除いて得られる2価基などが挙げられる。具体例としては、1,2−シクロペンチレン、1,3−シクロペンチレン、1,2−シクロヘキシレン、1,3−シクロヘキシレン、1,4−シクロヘキシレン、1,2−シクロヘプチレン、1,3−シクロヘプチレン、1,4−シクロヘプチレン、3−シクロヘキセン−1,4−イレン、3−シクロヘキセン−1,2−イレン、2,5−シクロヘキサジエン−1,4−イレン、1,2−フェニレン、1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、1,4−ナフチレン、1,6−ナフチレン、2,6−ナフチレン、2,7−ナフチレン、1,5−インデニレン、2,5−インデニレンなどが挙げられる。
「炭素数1ないし20の2価の炭化水素基」は、好ましくは炭素数1ないし6の2価の炭化水素基であり、なかでも
(1)C1−6アルキレン(例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CH(CH3)−、−CH(CH3)CH2−、−CH(CH3)(CH2)2−、−(CH2)2CH(CH3)−、−CH2−CH(CH3)−CH2−、−C(CH3)2−、−(CH(CH3))2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3C(CH3)2−、−CH2−CH(CH3)−、−CH2−C(CH3)2−);
(2)C2−6アルケニレン(例えば、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、−CH=C(CH3)−、−CH=C(C2H5)−);
(3)C2−6アルキニレン(例えば、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−CH2−C≡C−CH2−CH2−)などが好ましい。
Wで示される「炭素数1ないし20の2価の炭化水素基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)シアノ基、
(4)ニトロ基、
(5)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(6)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
などが挙げられる。
Wは、好ましくは、C1−6アルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−6アルキレンまたはC2−6アルケニレンであり、さらに好ましくは、C1−6アルキレン(好ましくは−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH2−CH(CH3)−または−CH2−C(CH3)2−;さらに好ましくは−(CH2)2−または−(CH2)3−)またはC2−6アルケニレン(好ましくは−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH=C(CH3)−または−CH=C(C2H5)−;さらに好ましくは−CH=CH−)である。なかでも、−(CH2)2−、−(CH2)3−および−CH=CH−が好ましい。
ここで、「Ra」および「Rb」は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示し、「Rc」は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示すか、あるいはRcはR2と結合して隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。
なかでも、C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基が好ましい。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に1ないし3個(好ましくは、1または2個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記R1またはR2として例示したC3−10シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。なかでも、C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、カルバモイル基などが好ましい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ra及びRbは、好ましくは、それぞれ独立して水素原子またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
Rcは、好ましくは、水素原子またはC1−6アルキル基であるか、あるいはRcはR2と結合して隣接する窒素原子と共に、C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環(好ましくは、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、オキソピロリジン、ジヒドロイソインドリン)を形成する。
(4−(2−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−3−{[3−(キノリン−2−イルメトキシ)ベンジル]オキシ}フェノキシ)酢酸、
(4−(2−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−3−{[3−(キノリン−2−イルメトキシ)ベンジル]オキシ}フェノキシ)酢酸エチル、
1−{4−メトキシ−2−[(4−ビニルベンジル)オキシ]フェニル}エチル [4−(ジエチルアミノ)−2−メチルフェニル]カルバマート、
N−{2−[4,5−ジメトキシ−2−(2−チエニルカルボニル)フェニル]エチル}−N,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
N−(2,2−ジメトキシエチル)−N−{3−[6−({(2,2−ジメトキシエチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−2,3−ジメトキシフェノキシ]−4−メトキシベンジル}−4−メチルベンゼンスルホンアミド、及び
2−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−4,5−ジメトキシベンジル フェニルカルバマート
[化合物AA]
環Aが、C1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、5または6員の芳香族複素環等(好ましくは、ピラゾール、ピロール、さらに好ましくは、ピラゾール)であり;
Arが、
(1)ハロゲン原子;
(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、トリフルオロメチル);
(3)C6−14アリール基(好ましくは、フェニル);
(4)ニトロ基;
(5)カルボキシル基;
(6)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル);
(7)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル);
(8)C6−14アリール−カルボニル基(好ましくは、ベンゾイル);
(9)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)およびC1−6アルキルスルホニル基(好ましくは、メチルスルホニル)から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基;
などから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
ベンゼン環、5または6員単環式芳香族複素環(好ましくは、ピリジン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾール)、C3−10シクロアルカン(好ましくは、シクロプロパン、シクロヘキサン)および5または6員の単環式非芳香族複素環(好ましくは、ピペリジン、テトラヒドロフラン)であり;
R1が、(1)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ);
C1−6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基(好ましくは、ジエチルカルバモイル);
C1−6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、オキサジアゾリル、フリル);
C1−6アルキル基、オキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、モルホリニル);
C1−6アルコキシ−カルボニル基;
カルボキシル基;
ヒドロキシ基;
シアノ基;
C1−6アルキル基およびC6−14アリール基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいシリルオキシ基(好ましくは、tert−ブチル(ジフェニル)シリルオキシ);
C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(好ましくは、アセチルオキシ);
C3−10シクロアルキルオキシ基(好ましくは、シクロプロピルオキシ);
C3−10シクロアルキル−C1−6アルキルオキシ基(好ましくは、シクロプロピルメチルオキシ);
C1−6アルキルスルホニル基(好ましくは、メチルスルホニル);
C1−6アルキル−カルボニル基;および
スルファモイルオキシ基;
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−10アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル)またはC2−10アルケニル基(好ましくは、3−ブテニル);
(2)C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル);
(3)C6−14アリール基(好ましくは、フェニル);
(4)C7−13アラルキル基(好ましくは、ベンジル);
(5)C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基(好ましくは、シクロプロピルメチル);
(6)単環式非芳香族複素環基(好ましくは、テトラヒドロピラニル);または
(7)単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピリミジニル)であり;
R2が、
(1)水素原子;
(2)C1−6アルコキシ基;ハロゲン原子;ヒドロキシ基;シアノ基;C1−6アルキルチオ基(好ましくは、メチルチオ);カルバモイル基;C6−14アリールオキシ基(好ましくは、フェニルオキシ);C1−6アルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基およびC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基;1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基(好ましくは、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル);およびC1−6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、モリホリニル、チオモルホリニル);から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−10アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル)またはC2−10アルケニル基(好ましくは、プロペニル);
(3)C1−6アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、インダニル、テトラヒドロナフチル);
(4)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル);
(5)C1−6アルコキシ基およびC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキル基(好ましくは、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル);
(6)C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基(好ましくは、シクロプロピルメチル);または
(7)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、アゼパニル)であり;
Xが、オキソ基でそれぞれ置換されていてもよい、−(CH2)k−(式中、kは1または2を示す)、−(CH2)k11−O−(CH2)k12−(式中、k11およびk12の一方は0を、他方は0または1を示す)または−(CH2)k31−NH−(CH2)k32−(式中、k31およびk32の一方は0を、他方は0または1を示す)であり;
Yが、結合手、−(CH2)k11−O−(CH2)k12−(式中、k11およびk12の一方は0を、他方は0または1を示す)または−(CH2)k21−S(O)k23−(CH2)k22−(式中、k21およびk22の一方は0を、他方は0または1を、k23は0〜3の整数を示す)であり;
Wが、C1−6アルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−6アルキレンまたはC2−6アルケニレンであり;
Zが、−CONRaSO2−、−SO2NRaCO−、−SO2NRaCOO−、−NRaSO2−、−OCONRaSO2−、−OCONRaSO2NRc−、−OCONRc−、−NRaCONRbSO2−または−CONRaSO2NRc−であり;
Ra及びRbが、それぞれ独立して水素原子またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
Rcが、水素原子またはC1−6アルキル基であるか、あるいはRcがR2と結合して隣接する窒素原子と共に、C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環(好ましくは、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、オキソピロリジン、ジヒドロイソインドリン)を形成する、化合物(I)。
環Aが、ベンゼン環、5または6員の芳香族複素環等(好ましくは、ピラゾール)であり;
Arが、(1)ハロゲン原子;
(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、トリフルオロメチル);
などから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよいベンゼン環または5または6員単環式芳香族複素環(好ましくは、ピリジン)であり;
R1が、(1)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ);
C1−6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基(好ましくは、ジエチルカルバモイル);
C1−6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、オキサジアゾリル);
C1−6アルキル基、オキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、オキセタニル、ピロリジニル);
C1−6アルコキシ−カルボニル基;
カルボキシル基;
等から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル);
(2)C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル);
(3)C6−14アリール基(好ましくは、フェニル);
(4)C7−13アラルキル基(好ましくは、ベンジル);
(5)C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基(好ましくは、シクロプロピルメチル);
(6)単環式非芳香族複素環基(好ましくは、テトラヒドロピラニル)であり;
R2が、(1)水素原子;
(2)C1−6アルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよいC1−10アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル)またはC2−10アルケニル基(好ましくは、プロペニル);
(3)C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロヘキシル);
(4)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル);
(5)C7−13アラルキル基(好ましくは、ベンジル、フェニルプロピル);
(6)C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基(好ましくは、シクロプロピルメチル)であり;
Xが、−(CH2)k−(式中、kは1または2を示す)または−(CH2)k11−O−(CH2)k12−(式中、k11およびk12の一方は0を、他方は0または1を示す)であり;
Yが、結合手、−(CH2)k11−O−(CH2)k12−(式中、k11およびk12の一方は0を、他方は0または1を示す)または−(CH2)k21−S(O)k23−(CH2)k22−(式中、k21およびk22の一方は0を、他方は0または1を、k23は0〜3の整数を示す)であり;
Wが、C1−6アルキレンまたはC2−6アルケニレンであり;
Zが、−CONRaSO2−、−SO2NRaCO−、−SO2NRaCOO−、−NRaSO2−、−OCONRaSO2−、−OCONRaSO2NRc−、−OCONRc−、−NRaCONRbSO2−または−CONRaSO2NRc−であり;
Ra及びRbが、水素原子であり;
Rcが、水素原子またはC1−6アルキル基であるか、あるいはRcがR2と結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環(好ましくは、モルホリン)を形成する、化合物(I)。
環Aが、ベンゼン環であり;
Yが、−(CH2)k11−O−(CH2)k12−(式中、k11およびk12の一方は0を、他方は0または1を示す)または−(CH2)k21−S(O)k23−(CH2)k22−(式中、k21およびk22の一方は0を、他方は0または1を、k23は0〜3の整数を示す)であり;
Zが、−CONRaSO2−、−NRaSO2−、−OCONRaSO2−、−OCONRaSO2NRc−、−OCONRc−または−CONRaSO2NRc−であり;
Raが、水素原子であり;
Rcが、水素原子またはC1−6アルキル基であるか、あるいはRcがR2と結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環(好ましくは、モルホリン)を形成し;
Ar、R1、R2及びWが前記[化合物A]と同一である、化合物(I)。
環Aが、ピラゾールであり;
Yが、結合手または−(CH2)k11−O−(CH2)k12−(式中、k11およびk12の一方は0を、他方は0または1を示す)であり;
Zが、−CONRaSO2−、−SO2NRaCO−、−SO2NRaCOO−、−OCONRaSO2−または−NRaCONRbSO2−であり;
Ra及びRbが水素原子であり;
Ar、R1、R2及びWが前記[化合物A]と同一である、化合物(I)。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(実施例2)、
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(実施例12)、
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル (ペンチルスルホニル)カルバマート(実施例28)、
3−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(実施例97)、
3−{3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(実施例122)、
({2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エチル}スルホニル)カルバミン酸ブチル(実施例129)、
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−エトキシ−1−(エトキシメチル)エトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(実施例198)、
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(実施例204)、
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(実施例208)、
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(ペンチルアミノ)スルホニル]プロパンアミド(実施例214)、
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(実施例250)、または
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(実施例439)
である化合物(I)。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊、「医薬品の開発」、第7巻、分子設計、163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
化合物(I)は、結晶であってもよく、該結晶の結晶形は単一であっても複数であってもよい。結晶は、自体公知の結晶化法を用いて製造することができる。本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器(ヤナコ、MP−500D型またはBuchi、B−545型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO、EXSTAR6000)等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
化合物(I)の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れ、医薬として極めて有用である。
化合物(I)は、溶媒和物(例えば、水和物)であっても、無溶媒和物であってもよく、これらはいずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、3H,14C,35S,125I)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、D−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号等の食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ)等が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセル)であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約0.1〜100重量%である。
本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂質低下作用、血中インスリン低下作用、インスリン抵抗性改善作用、インスリン感受性増強作用およびレチノイド関連受容体機能調節活性を有する。該機能調節剤は、部分アゴニスト(パーシャルアゴニスト)または部分アンタゴニスト(パーシャルアンタゴニスト)であってもよい。
ここで、レチノイド関連受容体とは、核内レセプターに含まれ、脂溶性ビタミン等のシグナル分子をリガンドとするDNA結合性の転写因子であり、これらは単量体型受容体、ホモ二量体型受容体およびヘテロ二量体型受容体のいずれであってもよい。
ここで、単量体型受容体としては、例えばレチノイドO受容体(以下、RORと略記することがある)α(GenBank Accession No. L14611)、RORβ(GenBank Accession No. L14160)、RORγ(GenBank Accession No. U16997);Rev−erb α(GenBank Accession No. M24898)、Rev−erb β(GenBank Accession No. L31785);ERRα(GenBank Accession No. X51416)、ERRβ(GenBank Accession No. X51417);Ftz−FI α(GenBank Accession No. S65876)、Ftz−FI β(GenBank Accession No. M81385);TIx(GenBank Accession No. S77482);GCNF(GenBank Accession No. U14666)等が挙げられる。
ホモ二量体型受容体としては、例えばレチノイドX受容体(以下、RXRと略記することがある)α(GenBank Accession No. X52773)、RXRβ(GenBank Accession No. M84820)、RXRγ(GenBank Accession No. U38480);COUPα(GenBank Accession No. X12795)、COUPβ(GenBank Accession No. M64497)、COUPγ(GenBank Accession No. X12794);TR2α(GenBank Accession No. M29960)、TR2β(GenBank Accession No. L27586);またはHNF4α(GenBank Accession No. X76930)、HNF4γ(GenBank Accession No. Z49826)等が形成するホモ二量体が挙げられる。
さらに、本発明化合物は、レチノイドX受容体とペルオキシソーム増殖剤応答性受容体とが形成するヘテロ二量体型受容体(例、RXRαとPPARδとが形成するヘテロ二量体型受容体、RXRαとPPARγとが形成するヘテロ二量体型受容体)におけるペルオキシソーム増殖剤応答性受容体に対して優れたリガンド活性(活性化作用)を有する。
よって、本発明化合物は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドまたはレチノイドX受容体リガンドとして好適に用いられる。
本発明化合物は、体重増加、脂肪細胞蓄積、心肥大等の副作用を伴わない血糖低下剤として有用である。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上、随時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl未満または75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満を示す状態」(正常型)でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、あるいは、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上を示す状態である。
また、ADAおよびWHOの上記報告によれば、耐糖能不全とは、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl以上200mg/dl未満を示す状態である。さらに、ADAの報告によれば、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が100mg/dl以上126mg/dl未満の状態をIFG(Impaired Fasting Glucose)と呼ぶ。一方、WHOは、該IFG(Impaired Fasting Glucose)を空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl以上126mg/dl未満の状態とし、IFG(Impaired Fasting Glycaemia)と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、IFG(Impaired Fasting Glucose)およびIFG(Impaired Fasting Glycaemia)の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、IFG(Impaired Fasting Glucose)またはIFG(Impaired Fasting Glycaemia)から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は、アポトーシス抑制作用を有し、アポトーシスの促進が関わる疾患の予防・治療薬としても用いられる。ここで、アポトーシスの促進が関わる疾患疾患としては、例えば、ウイルス疾患(例、エイズ、劇症肝炎)、神経変性疾患(例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性)、脊髄異形成疾患(例、再生不良性貧血)、虚血性疾患(例、心筋梗塞、脳卒中)、肝疾患(例、アルコール性肝炎、B型肝炎、C型肝炎)、関節疾患(例、変形性関節症)、アテローム性動脈硬化症等が挙げられる。
本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化LDL産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療等にも用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患(例、心筋梗塞等の心血管イベント)の2次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物および併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)等が挙げられる。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01ないし100重量部用いればよい。
高脂血症治療剤としては、HMG−CoA還元酵素阻害剤(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩、カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害剤(例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、N−[[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イル]アセチル]ピペリジン−4−酢酸)、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート)、ACAT阻害剤(例、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe))、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol))、イコサペント酸エチル、植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol))等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロイキン(IL))、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)等が挙げられ、なかでもIL−1、IL−2、IL−12等のインターロイキンが好ましい。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium))、ワルファリン(例、ワルファリンカリウム)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン(aragatroban))、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase))、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride))等が挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、リセドロン酸二ナトリウム(risedronate disodium)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン(apomorphine)、クエン酸シルデナフィル(sildenafil citrate)等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例、ジスチグミン)等が挙げられる。
上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
化合物(I)は、自体公知の方法、例えば、以下に示すA法〜L法、R法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、式(I)で表される化合物の塩として例示したものが用いられる。
[A法]
本法では、化合物(II)をアミド化反応に付すことにより、化合物(I−1)を製造する。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物(II)と化合物(III)とを直接縮合させる方法、あるいは、化合物(II)の反応性誘導体と化合物(III)とを反応させる方法等を用いて行われる。ここで、化合物(II)の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、イミダゾリド、混合酸無水物(例えば、メチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸、2,4,6−トリクロロ安息香酸、2−メチル−6−ニトロ安息香酸との無水物)などが挙げられる。
化合物(II)と化合物(III)とを直接縮合させる方法は、縮合剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬;シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬;N,N’−カルボニルジイミダゾール、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、クロロジメトキシトリアジンなどの一般に知られている縮合剤が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類;アセトニトリル、酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(III)の使用量は、化合物(II)に対して、通常0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。
縮合剤の使用量は、化合物(II)に対して、通常0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。
縮合剤としてカルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤(例、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシこはく酸イミド、N−ヒドロキシフタルイミド)を用いることにより、反応効率を向上させることができる。また、縮合剤としてりん酸系縮合試薬を用いる場合、通常、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン性塩基を添加することにより、反応効率を向上させることができる。
上記した縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、化合物(II)に対して、通常0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜60時間である。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(III)の使用量は、化合物(II)に対し、通常0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
また、化合物(II)の反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合、化合物(II)とクロロ炭酸エステル(例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル)、酸クロリド(例、2,4,6−トリクロロ安息香酸クロリド)または酸無水物(例、2,4,6−トリクロロ安息香酸無水物、2―メチル−6―ニトロ安息香酸無水物)のいずれかとを塩基(例、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリンなどのアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩)の存在下に反応させ、さらに化合物(III)と反応させる。
化合物(III)の使用量は、化合物(II)に対して、通常0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
また、化合物(II)の反応性誘導体としてイミダゾリドを用いる場合、化合物(II)とN,N’−カルボニルジイミダゾールを反応させ、さらに塩基(例、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどのアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩)の存在下に化合物(III)と反応させる。
化合物(III)の使用量は、化合物(II)に対して、通常0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
なお、上記A法で原料化合物として用いられる化合物(III)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
[B法]
本法では、化合物(II)と化合物(IV)を反応させることにより、化合物(I−2)を製造する。本反応は、前記A法におけるアミド化反応と同様にして行われる。
なお、化合物(IV)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
[C法]
ここで、L1およびL2で示される脱離基としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、イミダゾリル基、スクシンイミドオキシ基または−OSO2R3(R3は炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数6〜10のアリール基を示す)などが挙げられる。
R3で示される「炭素数1〜4のアルキル基」および「炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数6〜10のアリール基」における炭素数1〜4のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルが挙げられ、なかでもメチルが好ましい。
また、R3で示される「炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数6〜10のアリール基」における炭素数6〜10のアリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルが挙げられ、なかでもフェニルが好ましい。
R3は、特に好ましくは、メチル、トリルなどである。
本法では、化合物(V)から化合物(I−3)を製造する。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物(V)と化合物(VI)とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、室温で約0.5〜5時間反応させた後、得られる化合物と化合物(III)とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、室温で約0.5〜24時間反応させる方法を用いて行われる。本反応は、必要に応じて、約1〜5当量の塩基の存在下に行ってもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類;酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(VI)の使用量は、化合物(V)に対して、通常0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。
化合物(III)の使用量は、化合物(V)に対して、通常0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。
本法では、化合物(V)と化合物(VII)を反応させることにより、化合物(I−3)のうち、Raが水素原子である化合物(I−3’)を製造する。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物(V)と化合物(VII)とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させる方法を用いて行われる。本反応は、必要に応じて、約1〜5当量の塩基の存在下に行ってもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、アセトニトリル、ピリジン、酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(VII)の使用量は、化合物(V)に対し、通常0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
上記D法で原料化合物として用いられる化合物(VII)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
[E法]
本法では、化合物(V)から化合物(I−4)を製造する。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物(V)と化合物(VI)とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、室温で約0.5〜5時間反応させた後、得られる化合物と化合物(XI)とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、室温で約0.5〜24時間反応させる方法を用いて行われる。本反応は、必要に応じて、約1〜5当量の塩基の存在下に行ってもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類;酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(VI)の使用量は、化合物(V)に対して、通常0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。
化合物(XI)の使用量は、化合物(V)に対して、通常0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。
上記E法で原料化合物として用いられる化合物(XI)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
[F法]
L3で示される「脱離基」としては、前記L1およびL2として例示したものが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子が好ましく、とりわけ塩素原子が好ましい。
本法では、化合物(VIII)と化合物(X)との反応により化合物(I−5)を製造する。本反応は、前記A法におけるアミド化反応と同様にして行われる。
上記F法で原料化合物として用いられる化合物(X)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
L4で示される「脱離基」としては、前記L1およびL2として例示したものが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子または−OSO2R3が好ましく、とりわけ塩素原子およびメタンスルホニルオキシ基が好ましい。
本法では、化合物(XII)と化合物(III)との反応により化合物(I−5)を製造する。
L4がヒドロキシ基である場合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(Synthesis)、1頁(1981年)に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。
親電子剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、1,1’−アゾジカルボニルジピペリジンなどが挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物(XII)に対し、好ましくは約1〜約5モル当量である。
化合物(III)の使用量は、化合物(XII)に対し、好ましくは約1〜約5モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどのアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシドなどのアルカリ金属C1−6アルコキシドが挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XII)に対し、好ましくは約1〜約5モル当量である。
化合物(III)の使用量は、化合物(XII)に対し、好ましくは約1〜約5モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類;アセトン、2−ブタノンなどのケトン類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
上記G法で原料化合物として用いられる化合物(XII)は、自体公知の方法に従って、前記した化合物(V)から製造される。
[H法]
本法では、化合物(VIII)と化合物(VII)を反応させることにより、化合物(I−6)を製造する。本反応は、前記D法と同様にして行われる。
[I法]
L5で示される「脱離基」としては、前記L1およびL2として例示したものが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子が好ましく、とりわけ塩素原子が好ましい。
本法では、化合物(V)から化合物(I−7)を製造する。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物(V)と化合物(XIII)とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、室温で約0.5〜5時間反応させた後、得られる化合物と化合物(XI)とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、室温で約0.5〜24時間反応させる方法を用いて行われる。本反応は、必要に応じて、約1〜5当量の塩基の存在下に行ってもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、アセトニトリル、ピリジン、酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(XIII)の使用量は、化合物(V)に対し、通常0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。
化合物(XI)の使用量は、化合物(V)に対し、通常0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
上記I法で原料化合物として用いられる化合物(XIII)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
[J法]
本法では、化合物(XIV)と化合物(XV)とを反応させることにより、化合物(I−8)を製造する。本反応は、前記A法に記載したアミド化反応と同様にして行われる。
上記J法で原料化合物として用いられる化合物(XV)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
[K法]
本法では、化合物(XIV)と化合物(XVI)とを反応させることにより、化合物(I−9)を製造する。本反応は、前記A法に記載したアミド化反応と同様にして行われる。
上記K法で原料化合物として用いられる化合物(XVI)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
[L法]
本法では、化合物(VIII)から化合物(I−10)を製造する。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物(VIII)と化合物(XIII)とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、室温で約0.5〜5時間反応させた後、得られる化合物と化合物(XVII)とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、室温で約0.5〜24時間反応させる方法を用いて行われる。本反応は、必要に応じて、約1〜5当量の塩基の存在下に行ってもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、アセトニトリル、ピリジン、酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(XIII)の使用量は、化合物(VIII)に対し0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。
化合物(XVII)の使用量は、化合物(VIII)に対し0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
上記L法で原料化合物として用いられる化合物(XVII)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
[M法]
ここで、上記R4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R1として例示したものが挙げられる。R4は、好ましくはC1−6アルキル基であり、さらに好ましくはメチル、エチルなどである。
本法では、化合物(XVIII)を加水分解反応に付すことにより、化合物(II)を製造する。本反応は、常法に従い、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸;酢酸などの有機酸などが挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属C1−6アルコキシド;水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属などが挙げられる。
酸または塩基の使用量は、通常、化合物(XVIII)に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物(XVIII)に対し、約2〜約50当量、塩基の使用量は、化合物(XVIII)に対し、約1.2〜約5当量である。
含水溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類;ジメチルスルホキシドおよびアセトンなどから選ばれる1種以上の溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は、通常約−20〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.1〜約20時間である。
上記M法で原料化合物として用いられる化合物(XVIII)は、例えば、後述のP法あるいはこれに準ずる方法により製造される。
[N法]
W1で示される「置換されていてもよい炭素数1ないし19の2価の炭化水素基」としては、前記Wで示される「置換されていてもよい炭素数1ないし20の2価の炭化水素基」のうち、炭化水素基を構成する炭素数が1ないし19であるものが用いられる。
本法では、化合物(XVIII’)を還元反応に付すことにより、化合物(V)を製造する。本反応は、通常、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化合物;水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム等の金属水素錯化合物などが挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物(XVIII’)に対して、通常、1ないし20モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−70〜150℃、好ましくは−20〜100℃である。
反応時間は、通常0.1〜100時間、好ましくは0.1〜40時間である。
[O法]
本法では、化合物(V)をアルキル化反応に付すことにより、化合物(VIII)を製造する。本反応は、自体公知の方法により、化合物(V)のヒドロキシ基を脱離基(ハロゲン原子または−OSO2R3)に変換して得られる化合物と、化合物(XIX)とを、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩;水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシドなどのアルカリ金属C1−6アルコキシド等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、アセトニトリル、ピリジン、酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(XIX)の使用量は、化合物(V)に対し、通常0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
上記O法で原料化合物として用いられる化合物(XIX)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
[P法]
[工程1]
本工程では、化合物(XX)を還元反応に付すことにより、化合物(XXI)を製造する。本反応は、前記N法と同様にして行われる。
化合物(XX)は、例えば、WO01/38325等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
[工程2]
本工程では、化合物(XXI)を酸化反応に付すことにより、化合物(XXII)を製造する。本反応は、通常、酸化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロロクロメート、酸化ルテニウムなどの金属酸化剤が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
金属酸化剤の使用量は、化合物(XXI)に対し、通常1〜50モル当量、好ましくは1〜10モル当量である。
反応温度は、通常約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
三酸化硫黄ピリジン錯体または塩化オキサリルの使用量は、化合物(XXI)に対し1〜50モル当量、好ましくは1〜10モル当量である。
有機塩基の使用量は、化合物(XXI)に対し1〜50モル当量、好ましくは1〜10モル当量である。
反応温度は、通常約−100〜約150℃、好ましくは約−70〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
本工程では、化合物(XXII)を増炭反応に付すことにより、化合物(XVIII−1)を製造する。本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下、有機リン試薬を用いて行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどのアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシドなどのアルカリ金属C1−6アルコキシドが挙げられる。
有機リン試薬としては、例えば、ホスホノ酢酸トリメチル、ジエチルホスホノ酢酸メチル、ホスホノ酢酸トリエチル、ジエチルホスホノ酢酸tert−ブチルなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基の使用量は、化合物(XXII)に対し、通常1〜50モル当量、好ましくは1〜10モル当量である。
有機リン試薬の使用量は、化合物(XXII)に対し、通常1〜50モル当量、好ましくは1〜10モル当量である。
反応温度は、通常約−100〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
本工程では、化合物(XVIII−1)を水素化反応に付すことにより、化合物(XVIII−2)を製造する。
本反応は、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行うことができる。
金属触媒の使用量は、化合物(XVIII−1)に対して、通常0.001ないし1000モル当量、好ましくは0.01ないし100モル当量である。
水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記工程1において例示したものが用いられる。
反応温度および反応時間は、前記工程1と同様である。
[Q法]
[工程1]
本工程では、化合物(XXII)より、化合物(XXIII)を製造する。本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(Synthesis)、2321頁(2003年)に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。
[工程2]
本工程では、化合物(XXIII)を脱保護反応に付すことにより、化合物(XIV−1)を製造する。本反応は、自体公知の方法に従って行われる。
[工程3]
本工程では、化合物(XIV−1)を水素化反応に付すことにより、化合物(XIV−2)を製造する。本反応は、前記P法の工程4に記載した反応と同様にして行われる。
[R法]
ここで、Proで示されるヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C7−20アラルキル基(例、ベンジル、トリチル)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基または置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなどのトリ−C1−6アルキル−シリル基;tert−ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、フェニル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、C1−6アルコキシ基、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし4個である。
Proで示されるメルカプト基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C7−20アラルキル基(例、ベンジル、トリチル)等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、フェニル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし4個である。
L6で示される「脱離基」としては、前記L1およびL2として例示したものが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子または−OSO2R3(R3は炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数6〜10のアリール基を示す)が好ましく、とりわけ塩素原子およびメタンスルホニルオキシが好ましい。
[工程1]
本工程では、化合物(XXIV)を脱保護反応に付すことにより、化合物(XXV)を製造する。本反応は、自体公知の方法により行われる。
[工程2]
本工程では、化合物(XXV)と化合物(XXVI)を反応させることにより、化合物(I−11)を製造する。本反応は、前記G法と同様にして行われる。
上記R法で原料化合物として用いられる化合物(XXIV)は、例えば、前記したA法〜L法のいずれかによって製造することができる。
また、上記R法で原料化合物として用いられる化合物(XXVI)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
上記の各製造法により得られる本発明化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピオン酸エチル(5.21g)のテトラヒドロフラン(12ml)およびエタノール(12ml)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(25ml)を加え、50℃にて30分かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定塩酸(25ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピオン酸(4.15g、収率85%)を白色細針状晶として得た。融点116〜117℃。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)プロピオン酸エチル(4.45g)のテトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(21ml)を加え、50℃にて40分かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定塩酸(21ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)プロピオン酸(4.12g、収率99%)を、淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.32 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.54 - 2.69 (2 H, m), 2.73 - 2.83 (2 H, m), 4.38 - 4.59 (1 H, m), 6.63 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.77 (1 H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.24 - 8.28 (1 H, m)。
2−ヒドロキシ−4−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(74.68g)のN,N−ジメチルホルムアミド(450ml)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム60%油状物(19.65g)を加え、続いて30分かき混ぜた。ついで、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(60.0ml)を加え、室温で1時間、50℃で1時間かき混ぜた。反応液を氷温まで冷却後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:2、v/v)で溶出して、淡黄色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(79.00g、収率53%)を白色結晶として得た。融点93.9〜94.0℃。
ジエチルホスホノ酢酸エチル(2.76g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム60%油状物(482mg)を加え、続いて30分かき混ぜた。ついで、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(3.90g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液を滴下し、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から35:65、v/v)で溶出して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(4.66g、収率 定量的)を、淡黄色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色羽毛状結晶を得た。融点73.5〜74.5℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(52.85g)のアセトン(500ml)溶液に1規定塩酸(250ml)を加え、加熱還流下5時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液(250ml)を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:4、v/v)で溶出して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル]アクリル酸エチル(44.52g、収率 定量的)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点123.5〜124.0℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル]アクリル酸エチル(41.68g)のテトラヒドロフラン(1000ml)溶液にトリブチルホスフィン(49.0ml)、2−メトキシエタノール(13.0ml)および1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン(41.01g)を加え、50℃で20分かき混ぜた。反応液を濃縮し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:2、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(28.67g、収率60%)を、白色羽毛状結晶として得た。融点78.2〜78.5℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.39g)のテトラヒドロフラン(5.0ml)およびエタノール(5.0ml)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(18.0ml)を加え、50℃で1時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液に1規定塩酸(18.0ml)を加え、トルエンで希釈し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(1.77g、収率79%)を、白色羽毛状結晶として得た。融点156.5〜157.5℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル]アクリル酸エチル(41.53g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に2−ヨウ化プロピル(0.65ml)および炭酸カリウム(712mg)を加え、50℃で1時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから1:3、v/v)で溶出して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル]アクリル酸エチル(1.63g、収率96%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色羽毛状結晶を得た。融点84.5〜85.0℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル]アクリル酸エチル(1.53g)のテトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(8.0ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸(8.0ml)を加え、トルエンで希釈し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:7から3:2、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル]アクリル酸(0.91g、収率63%)を、白色粉末として得た。融点138.0〜139.5℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(4.94g)の酢酸エチル(100ml)溶液にトリエチルアミン(3.50ml)およびメタンスルホニルクロリド(1.40ml)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、淡黄色油状物を得た。
得られた油状物のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液にフタルイミドカリウム(2.46g)を加え、80℃で3時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、淡黄色固体を得た。ジイソプロピルエーテルで洗浄し、2−{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(6.39g、収率98%)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点101〜103℃。
2−{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(6.12g)のメタノール(100ml)溶液にヒドラジン1水和物(4.02g)を加え、50℃で2時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルに溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−アミン(2.51g、収率54%)を、暗褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.51 - 1.95 (4 H, m), 2.40 - 2.55 (2 H, m), 2.68 (2 H, t, J = 7.0 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.65 - 3.80 (2 H, m), 4.05 - 4.11(2 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1 H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 0.9 Hz)。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(3.73g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(19.0ml)を加え、5分間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(5.40ml)を加え、析出した固体をろ過し、濃縮し、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−プロペン−1−オール(3.26g、収率97%)を、淡黄色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶として得た。融点119〜121℃。
2,4−ジヒドロキシアセトフェノン(25.12g)のテトラヒドロフラン(1000ml)溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン(70.91g)、2−メトキシエタノール(20.0ml)およびアゾジカルボン酸ジエチル40%トルエン溶液(120ml)を加え、室温で2.5時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:4、v/v)で溶出して、1−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノン(17.96g、収率52%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.56 (3 H, s), 3.45 (3 H, s), 3.67 - 3.82 (2 H, m), 4.09 - 4.19 (2 H, m), 6.43 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.49 (1 H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 12.73 (1 H, s)。
1−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノン(5.08g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、炭酸カリウム(4.71g)および臭化ベンジル(3.50ml)を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、1−[2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノン(7.00g、収率97%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.55 (3 H, s), 3.45 (3 H, s), 3.65 - 3.79 (2 H, m), 4.09 - 4.20 (2 H, m), 5.13 (2 H, s), 6.45 - 6.70 (2 H, m), 7.32 - 7.51 (5 H, m), 7.84 (1 H, d, J = 8.7 Hz)。
ジエチルホスホノ酢酸エチル(7.34g)のエタノール(45ml)溶液に、氷冷下ナトリウムエトキシド(1.93g)を加え、室温で20分間かき混ぜた。反応混合物に、1−[2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノン(7.00g)のエタノール(45ml)溶液を加え、加熱還流下20時間かき混ぜた。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで希釈し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから35:65、v/v)で溶出して、(2E)−3−[2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−ブテン酸エチル(参考例15a:6.17g、収率72%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.50 (3 H, d, J = 1.3 Hz), 3.45 (3 H, s), 3.70 - 3.78 (2 H, m), 4.06 - 4.13 (2 H, m), 4.19 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.05 (2 H, s), 5.93 (1 H, d, J = 1.3 Hz), 6.48 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.59 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 - 7.46 (5 H, m)。
ついで、(2Z)−3−[2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−ブテン酸エチル(参考例15b:1.90g、収率22%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.06 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.15 (3 H, d, J = 1.3 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.66 - 3.79 (2 H, m), 3.96 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.06 - 4.14 (2 H, m), 5.03 (2 H, s), 5.93 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.50 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.58 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 - 7.40 (5 H, m)。
(2E)−3−[2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−ブテン酸エチル(6.17g)のテトラヒドロフラン(20ml)およびエタノール(20ml)溶液に、10%パラジウム−炭素(1.91g)を加え、水素雰囲気下室温で3時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ブタン酸エチル(4.36g、収率93%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.19 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 2.49 - 2.70 (2 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.45 - 3.56 (1 H, m), 3.70 - 3.74 (2 H, m), 4.00 - 4.16 (4 H, m), 6.45 - 6.49 (1 H, m), 6.50 - 6.59 (1 H, m), 6.93 (1 H, s), 7.04 (1 H, d, J = 8.5 Hz)。
3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ブタン酸エチル(5.50g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム60%油状物(932mg)を加え、続いて30分かき混ぜた。ついで、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(3.0ml)を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから35:65、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ブタン酸エチル(7.80g、収率87%)を、黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.16 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.22 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 2.39 - 2.50 (1 H, m), 2.56 - 2.70 (1 H, m), 3.23 - 3.38 (1 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.65 - 3.79 (2 H, m), 3.96 - 4.19 (4 H, m), 6.66 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.85 (1 H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.18 - 7.29 (1 H, m), 7.98 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.25 (1 H, d, J = 1.1 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ブタン酸エチル(7.80g)のテトラヒドロフラン(45ml)溶液に氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.0Mヘキサン溶液(80.0ml)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(15.0ml)を加え、1時間かき混ぜた。析出した固体をろ過し、濃縮し、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ブタン−1−オール(7.46g、収率 定量的)を、橙色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.20 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.62 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 1.75 - 1.87 (2 H, m), 2.90 - 3.05 (1 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.50 (2 H, q, J = 5.9 Hz), 3.68 - 3.77 (2 H, m), 3.90 - 4.24 (2 H, m), 6.61 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.89 (1 H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.09 - 7.34 (1 H, m), 7.99 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz)。
2−ホスホノプロピオン酸トリエチル(7.93g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム60%油状物(1.31g)を加え、続いて30分かき混ぜた。ついで、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(10.01g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液を滴下し、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4から1:2、v/v)で溶出して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸エチル(13.71g、収率 定量的)を、淡黄色油状物として得た(E/Z = 10:1.5)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.25 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.01 (3 H, d, J = 1.5 Hz), 3.50 (3 H, s), 4.17 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.20 (2 H, s), 6.92 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.01 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.23 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸エチル(13.71g)のアセトン(150ml)溶液に1規定塩酸(60ml)を加え、50℃で終夜かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液(60ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:4、v/v)で溶出して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル]−2−メチルアクリル酸エチル(10.13g、収率91%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点101.5〜102.0℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル]−2−メチルアクリル酸エチル(4.96g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液にトリブチルホスフィン(6.00ml)、2−メトキシエタノール(1.50ml)および1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン(4.51g)を加え、50℃で30分かき混ぜた。反応液を濃縮し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから2:3、v/v)で溶出して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸エチル(5.38g、収率95%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.23 - 1.29 (3 H, m), 2.02 (3 H, d, J = 1.5 Hz), 3.45 (3 H, s), 3.73 - 3.80 (2 H, m), 4.06 - 4.23 (4 H, m), 6.78 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.91 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 1.1 Hz)。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸エチル(1.76g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に、10%パラジウム−炭素(1.91g)を加え、水素雰囲気下室温で3時間かき混ぜた。反応混合物をろ過した。ろ液に、氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.0Mヘキサン溶液(16.0ml)を加え、室温でかき混ぜた。1時間後、室温でジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.0Mヘキサン溶液(14.0ml)を加え、1時間かき混ぜた。反応液に氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液(5.70ml)を加え、1時間かき混ぜた。析出した固体をろ過し、濃縮し、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルプロパン−1−オール(1.41g、収率88%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色羽毛状結晶を得た。融点84〜86℃。
3−(2−ヒドロキシ−4−イソプロポキシフェニル)プロピオン酸エチル(10.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(150ml)溶液に、室温で水素化ナトリウム60%油状物(1.92g)を加え、30分間かき混ぜた。2,4−ジクロロベンジルクロリド(6.7ml)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。
得られた残留物をテトラヒドロフラン(300ml)に溶解し、室温で水素化アルミニウムリチウム(1.52g)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム10水和物(12.9g)を加え、生じた固体をろ別し、濃縮した。残留固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−{2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−イソプロポキシフェニル}プロパン−1−オール(11.2g、収率76%)を無色針状結晶として得た。融点75.5〜76.5℃。
3−{2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−イソプロポキシフェニル}プロパン−1−オール(2.54g)のジクロロメタン(20ml)溶液に、氷冷下デス−マーティン試薬(3.21g)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2、v/v)で溶出して、3−{2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−イソプロポキシフェニル}プロパナール(2.88g、収率 定量的)を、白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.22 - 1.39 (6 H, m), 2.67 - 2.83 (2 H, m), 2.94 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 4.33 - 4.60 (1 H, m), 5.08 (2 H, s), 6.41 - 6.54 (1 H, m), 7.05 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.39 - 7.50 (1 H, m), 7.65 - 7.78 (1 H, m), 7.84 - 8.07 (2 H, m), 8.27 (1 H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 9.79 (1 H, t, J = 1.7 Hz)。
3−{2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−イソプロポキシフェニル}プロパナール(2.88g)のテトラヒドロフラン(12ml)、tert−ブタノール(12ml)および水(12ml)溶液に、室温でリン酸二水素ナトリウム(0.91g)、亜塩素酸ナトリウム(1.90g)および2−メチル−2−ブテン(4.0ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、3−{2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−イソプロポキシフェニル}プロピオン酸(1.03g、収率39%)を、淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.30 - 1.34 (6 H, m), 2.61 - 2.71 (2 H, m), 2.95 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 4.41 - 4.56 (1 H, m), 5.06 - 5.13 (2 H, m), 6.40 - 6.49 (2 H, m), 7.08 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 8.3 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]プロピオン酸エチル(27.52g)のテトラヒドロフラン(320ml)溶液に濃塩酸(10.0ml)を加え、50℃で45分間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液(120ml)を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:4、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル]プロピオン酸エチル(20.54g、収率83%)を、淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.09 - 1.38 (3 H, m), 2.44 - 2.68 (2 H, m), 2.68 - 2.85 (2 H, m), 3.97 - 4.25 (2 H, m), 6.61 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.65 - 6.77 (1 H, m), 7.18 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.26 (1 H, s)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル]プロピオン酸エチル(0.68g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)溶液に炭酸カリウム(321.5mg)および2−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミド(0.31g)を加え、室温で2時間、50℃で30分間、そして80℃で1時間かき混ぜた。2−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミド(0.30g)を加え、さらに30分間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:2、v/v)で溶出して、3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(ジエチルアミノ)−2−オキソエトキシ]フェニル}プロピオン酸エチル(1.39g、収率 定量的)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色綿状結晶を得た。融点88.5〜89.0℃。
1−ブロモ−3−メトキシプロパン(19.50g)のN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)溶液に、チオ酢酸カリウム(15.15g)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、黄色油状物を得た。
得られた油状物のジエチルエーテル(200ml)溶液に、氷冷下1規定水酸化ナトリウム水溶液(250ml)を加え、氷冷下かき混ぜた。1時間後、12規定水酸化ナトリウム水溶液(20ml)およびメタノール(50ml)を加え、室温で20分間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸(45ml)を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。
得られた残留物の酢酸(200ml)および水(200ml)溶液に、気体塩素を系内の温度が15℃以上に昇温しないように2時間かけて吹き込んだ。気体窒素を、室温下1時間吹き込み、反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、淡黄色油状物を得た。
得られた油状物のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を、氷冷下28%アンモニア水(50ml)およびテトラヒドロフラン(50ml)の溶液に滴下し、続いて30分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、橙色油状物を得た。得られた油状物を、活性炭を懸濁させた酢酸エチルに溶解し、室温で1時間かき混ぜた。混合物をろ過し、濃縮し、3−メトキシプロパン−1−スルホンアミド(0.88g、収率5%)を、橙色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.86 - 2.25 (2 H, m), 3.19 - 3.28 (2 H, m), 3.35 (3 H, s), 3.53 (2 H, t, J = 5.8 Hz), 4.71 (2 H, s)。
(2E)−3−[2−(ベンジルオキシ)−4−ヒドロキシフェニル]アクリル酸エチル(2.01g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン(2.65g)、1−(2−ヒドロキシエチル)−2−ピロリドン(0.80ml)およびアゾジカルボン酸ジエチル40%トルエン溶液(5.50ml)を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3から酢酸エチルのみ、v/v)ついで酢酸エチル−メタノール(酢酸エチルのみから9:1、v/v)で溶出して、(2E)−3−{2−(ベンジルオキシ)−4−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アクリル酸エチル(4.01g、収率 定量的)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点94〜97℃。
(2E)−3−{2−(ベンジルオキシ)−4−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アクリル酸エチル(3.81g)のテトラヒドロフラン(25ml)およびエタノール(25ml)溶液に、10%パラジウム−炭素(1.00g)を加え、水素雰囲気下室温で終夜かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、3−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチル(3.05g、収率 定量的)を、淡褐色固体として得た。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、白色粉末を得た。融点112〜115℃。
3−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸エチル(2.90g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム60%油状物(464mg)を加え、続いて30分かき混ぜた。ついで、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.50ml)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1から酢酸エチルのみ、v/v)で溶出して、橙色油状物を得た。
得られた油状物のテトラヒドロフラン(15ml)およびエタノール(15ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(16.0ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。1規定水酸化ナトリウム水溶液(15.0ml)を加え、さらに1時間後、1規定水酸化ナトリウム水溶液(10.0ml)を加え、1時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸(41.0ml)を加え、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:7から酢酸エチルのみ、v/v)ついで酢酸エチル−メタノール(酢酸エチルのみから9:1、v/v)で溶出して、3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸(0.85g、27%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色粉末として得た。融点145.0〜145.5℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル]プロピオン酸エチル(3.26g)のジクロロメタン(40ml)溶液に、氷冷下2,6−ルチジン(2.0ml)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル(2.50ml)を加え、30分間かき混ぜた。さらに氷冷下2,6−ルチジン(2.0ml)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル(2.50ml)を加え、15分間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から35:65、v/v)で溶出して、黄色油状物を得た。
得られた油状物のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(20.0ml)を加え、15分間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(5.80ml)を加え、析出した固体をろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:7、v/v)で溶出して、黄色油状物を得た。
得られた油状物のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(345mg)を加え、40℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に、シクロプロピルメチルアミン(834mg)を加え、50℃で5時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、橙色油状物を得た。
得られた油状物のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(4.0ml)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)プロピル (シクロプロピルメチル)カルバマート(749mg、収率39%)を、淡橙色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 0.11 - 0.25 (2 H, m), 0.41 - 0.56 (2 H, m), 0.72 - 1.19 (1 H, m), 1.78 - 1.95 (2 H, m), 2.50 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 2.95 - 3.07 (2 H, m), 4.02 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 4.71 (1 H, s), 6.58 - 6.63 (1 H, m), 6.67 - 6.79 (1 H, m), 7.12 - 7.19 (1 H, m), 7.98 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1 H, dd, J = 2.0, 1.0 Hz)。
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(25.29g)のテトラヒドロフラン(1000ml)溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン(70.34g)、2−メトキシエタノール(20.0ml)およびアゾジカルボン酸ジエチル40%トルエン溶液(120ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:4、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(12.65g、収率35%)を、白色細針状結晶として得た。融点64.5〜65.5℃。
2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(12.86g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム60%油状物(3.24g)を加え、続いて30分かき混ぜた。ついで、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(12.0ml)を加え、室温で3時間、50℃で30分間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:4、v/v)で溶出した。溶出画分に活性炭を懸濁させ、1時間かき混ぜた後、ろ過し、濃縮し、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(14.66g、収率60%)を、淡黄色粉末として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色プリズムを得た。融点80.5〜81.0℃。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(13.04g)のテトラヒドロフラン(50ml)およびメタノール(30ml)溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(3.99g)を加え、室温で1時間かき混ぜた。さらに水素化ホウ素ナトリウム(1.21g)を加え、1時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4から1:1、v/v)で溶出して、ついで塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1から酢酸エチルのみ、v/v)で溶出して、[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(2.51g、収率19%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色羽毛状結晶を得た。融点85.0〜85.5℃。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(26.42g)のテトラヒドロフラン(500ml)溶液に濃塩酸(50.0ml)を加え、室温で17時間かき混ぜた。反応混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液(600ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4から1:2、v/v)で溶出して、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(22.63g、収率98%)を、淡桃色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点129℃(dec.)。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(3.12g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、炭酸カリウム(2.25g)および1−ヨードブタン(1.50ml)を加え、50℃で1時間かき混ぜた。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、淡黄色油状物を得た。
得られた油状物のテトラヒドロフラン(15ml)およびメタノール(15ml)溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(895mg)を加え、30分間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、(4−ブトキシ−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)メタノール(2.76g、収率75%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色細針状結晶を得た。融点77.8〜79.2℃。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(3.09g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、炭酸カリウム(2.08g)および2−ヨードプロパン(1.50ml)を加え、50℃で1.5時間かき混ぜた。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から45:55、v/v)で溶出して、淡黄色油状物を得た。
得られた油状物のテトラヒドロフラン(15ml)およびメタノール(15ml)溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(912mg)を加え、30分間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)メタノール(2.48g、収率71%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色粉末を得た。融点63.0〜64.0℃。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(3.09g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に、ピリジン(5.0ml)および1−プロパンスルホニルクロリド(1.60ml)を加え、室温で30分間かき混ぜた。ついでトリエチルアミン(5.0ml)、1−プロパンスルホニルクロリド(1.60ml)および酢酸エチル(50ml)を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応液に、1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、黄色油状物を得た。
得られた油状物のメタノール(30ml)溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(385.1mg)を加え、20分間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から3:2、v/v)で溶出して、3−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(ヒドロキシメチル)フェニル プロパン−1−スルホナート(2.44g、収率59%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色羽毛状結晶を得た。融点68.5〜69.5℃。
スルファミド(811mg)およびN−メチルヘキシルアミン(1.00ml)の1,2−ジメトキシエタン(25ml)溶液を、加熱還流下終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、N−ヘキシル−N−メチルスルファミド(0.67g、収率52%)を、淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 0.80 - 0.96 (3 H, m), 1.10 - 1.43 (6 H, m), 1.46 - 1.62 (2 H, m), 2.80 (3 H, s), 2.98 - 3.17 (2 H, m), 4.56 (2 H, s)。
2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(9.30g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)溶液に、炭酸カリウム(6.91g)および臭化ベンジル(7.0ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:4、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(10.71g、収率79%)を、白色結晶として得た。融点67.5〜68.0℃。
[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]トリフェニルホスホニウムブロミド(6.96g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム60%油状物(628mg)を加え、続いて30分かき混ぜた。ついで、2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(3.12g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液を滴下し、室温で1時間、80℃で5時間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、無色油状物を得た。
得られた油状物のエタノール(50ml)溶液に、10%パラジウム−炭素(3.16g)を加え、水素雰囲気下室温で3時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:4、v/v)で溶出して、2−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−5−(2−メトキシエトキシ)フェノール(0.93g、収率30%)を、淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.64 - 1.87 (4 H, m), 2.61 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.64 - 3.77 (2 H, m), 3.84 - 3.94 (2 H, m), 3.94 - 4.26 (4 H, m), 4.91 (1 H, t, J = 4.3 Hz), 6.22 (1 H, s), 6.33 - 6.62 (2 H, m), 6.96 (1 H, d, J = 8.1 Hz)。
2−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−5−(2−メトキシエトキシ)フェノール(0.93g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム60%油状物(155mg)を加え、続いて30分かき混ぜた。ついで、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.50ml)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、3−クロロ−2−[2−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−5−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.33g、収率87%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色粉末を得た。融点92.0〜92.5℃。
3−クロロ−2−[2−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−5−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.08g)の80%酢酸水溶液(15ml)溶液を、50℃で4時間、80℃で3時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、淡黄色油状物を得た。
得られた油状物のtert−ブタノール(10ml)および水(2.5ml)溶液に、室温でリン酸二水素ナトリウム(313mg)、亜塩素酸ナトリウム(645mg)および2−メチル−2−ブテン(4.5ml)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物に10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液および1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、4−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ブタン酸(612mg、収率60%)を、白色細針状結晶として得た。融点119.0〜119.5℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ブタン−1−オール(2.63g)のジクロロメタン(30ml)溶液に、氷冷下デス−マーティン試薬(3.46g)を加え、室温で10分間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから2:3、v/v)で溶出して、淡黄色油状物を得た。
得られた油状物のテトラヒドロフラン(30ml)、tert−ブタノール(24ml)および水(6ml)溶液に、室温でリン酸二水素ナトリウム(803mg)、亜塩素酸ナトリウム(601mg)および2−メチル−2−ブテン(6.5ml)を加え、室温で20分間かき混ぜた。反応混合物に10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液および1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から7:3、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ブタン酸(2.51g、収率92%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.25 (3 H, d, J = 6.8 Hz), 2.44 - 2.54 (1 H, m), 2.61 - 2.81 (1 H, m), 3.27 - 3.39 (1 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.65 - 3.78 (2 H, m), 3.99 - 4.14 (2 H, m), 6.65 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.85 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.12 - 7.24 (1 H, m), 7.98 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.22 - 8.28 (1 H, m)。
3−[1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(0.16g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.0ml)、テトラヒドロフラン(4.0ml)およびエタノール(4.0ml)の混合物を60℃で30分間かき混ぜた後、1規定塩酸(20ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮して、3−[1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(140mg、収率95%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.32 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 2.63 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 2.83 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 4.62 - 4.74 (1 H, m), 5.13 (2 H, s), 5.49 (1 H, s), 6.74 - 6.98 (3 H, m)。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(4.00g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(18ml)、テトラヒドロフラン(20ml)およびメタノール(20ml)の混合溶液を50℃で2時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸(19ml)および食塩水(30ml)を加え、酢酸エチルで抽出した(60ml×2)。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた粗結晶をヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(3.54g、収率82%)を無色結晶として得た。融点114〜115℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(1.00g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.0ml)、テトラヒドロフラン(20ml)およびエタノール(20ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(30ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(680mg、収率74%)を無色結晶として得た。融点105〜108℃。
(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(950mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(8.0ml)、テトラヒドロフラン(20ml)およびエタノール(20ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(30ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(790mg、収率90%)を無色結晶として得た。融点170〜171℃。
(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(600mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.0ml)、テトラヒドロフラン(15ml)およびエタノール(15ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(30ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(420mg、収率75%)を無色結晶として得た。融点174〜175℃。
3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸エチル(1.90g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(10ml)、テトラヒドロフラン(30ml)およびエタノール(30ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(50ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸(1.20g、収率68%)を無色結晶として得た。融点117〜119℃。
3−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(2.07g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(13ml)、テトラヒドロフラン(30ml)およびエタノール(30ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(50ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、3−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(1.70g、収率88%)を無色結晶として得た。融点123〜124℃。
3−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(4.00g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(20ml)、テトラヒドロフラン(40ml)およびエタノール(40ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、3−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(2.82g、収率76%)を無色結晶として得た。融点176〜179℃。
カリウム tert−ブトキシド(132g)とテトラヒドロフラン(600ml)の混合物に、アセトフェノン(100g)とシュウ酸ジエチル(123g)の混合液を滴下し、室温で15時間かき混ぜた。反応液に酢酸(119ml)とヒドラジン一水和物(45.8g)を加え、加熱還流下、2時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を飽和炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(145g、収率81%)を茶褐色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.36 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.36 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.10 (1 H, s), 7.30 - 7.46 (3 H, m), 7.71 - 7.80 (2 H, m), 11.86 (1 H, brs)。
3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(70.0g)、2,4−ジクロロベンジルクロリド(69.6g)、炭酸カリウム(53.7g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(400ml)の混合物を室温で15時間かき混ぜた後、反応液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して、1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(61.0g、収率50%)を茶褐色結晶として得た。融点104〜107℃。
1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(60.0g)のテトラヒドロフラン(400ml)溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(267ml)を0℃で加えた。室温で2時間かき混ぜた後、メタノールを加えて反応を停止した。反応液を10%ロッシェル塩水溶液に注ぎ、かき混ぜた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]メタノール(48.9g、収率92%)を淡褐色結晶として得た。融点140〜141℃。
窒素雰囲気下、オキサリルクロリド(15.2g)のジクロロメタン(100ml)溶液にジメチルスルホキシド(28.1g)を−78℃で加え、5分間かき混ぜた後、[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]メタノール(20.0g)のジクロロメタン(300ml)溶液を加えた。−78℃で1時間かき混ぜた後、トリエチルアミン(30.3g)を加え、反応液を室温まで昇温し、さらに1時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(13.3g、収率67%)を淡黄色結晶として得た。融点135〜137℃。
氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル(10.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、水素化ナトリウム60%油状物(1.57g)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応液を氷冷し、1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(10.0g)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液を加え、1時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、反応液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して、(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(11.5g、収率95%)を無色結晶として得た。融点123〜124℃。
(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(7.00g)、5%パラジウム−炭素(860mg)およびテトラヒドロフラン(100ml)の混合物を室温、常圧下、水素添加した。反応液をろ過して、ろ液を濃縮後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(4.18g、収率60%)を無色結晶として得た。融点91〜93℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(5.22g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(20ml)、テトラヒドロフラン(50ml)およびエタノール(50ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(4.28g、収率88%)を無色結晶として得た。融点160〜161℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(2.00g)、2−メトキシエタノール(887mg)およびトリブチルホスフィン(2.37g)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液に1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.95g)を加え、室温で15時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた不溶物をろ別した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から3:1、v/v)で溶出して、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(2−メトキシエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(1.70g、収率73%)を無色油状物として得た。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(2−メトキシエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(1.70g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(10ml)、テトラヒドロフラン(25ml)およびエタノール(25ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(2−メトキシエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(1.48g、収率94%)を無色結晶として得た。融点111〜113℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(1.00g)、ベンジルアルコール(630mg)およびトリブチルホスフィン(1.18g)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液に1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.47g)を加え、室温で15時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた不溶物をろ別した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:4、v/v)で溶出して、3−[3−(ベンジルオキシ)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(510mg、収率40%)を無色油状物として得た。
3−[3−(ベンジルオキシ)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(510mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml)、テトラヒドロフラン(8.0ml)およびエタノール(8.0ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(50ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、3−[3−(ベンジルオキシ)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(420mg、収率88%)を無色結晶として得た。融点98〜101℃。
3−ヒドロキシピラゾール−5−カルボン酸メチル(48.2g)、炭酸カリウム(51.6g)、1−ヨードブタン(40.5g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(300ml)の混合物を室温で12時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をヘキサンから結晶化して、3−ブトキシピラゾール−5−カルボン酸メチル(43.6g、収率64%、異性体を約10%含む)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.96 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 - 1.54 (2 H, m), 1.71 - 1.81 (2 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.16 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 6.21 (1 H, s), 9.90 - 10.20 (1 H, brs)。
3−ブトキシピラゾール−5−カルボン酸メチル(5.00g)、4−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(7.22g)、炭酸カリウム(5.22g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)の混合物を室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から1:9、v/v)で溶出して、3−ブトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(5.79g、収率64%、異性体を約10%含む)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.96 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 - 1.55 (2 H, m), 1.68 - 1.82 (2 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.12 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.65 (2 H, s), 6.25 (1 H, s), 7.33 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2 H, d, J = 8.1 Hz)。
3−ブトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(5.79g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(30ml)、テトラヒドロフラン(60ml)およびエタノール(60ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(200ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、3−ブトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(3.33g、収率60%)を無色結晶として得た。融点128〜129℃。
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.13g)、トリエチルアミン(1.17g)およびN,N−ジメルホルムアミド(30ml)の混合物を室温で30分間かき混ぜた後、3−ブトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(3.30g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.22g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(1.78g)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、水および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:2、v/v)で溶出して、3−ブトキシ−N−メトキシ−N−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(3.01g、収率81%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.97 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 - 1.55 (2 H, m), 1.70 - 1.81 (2 H, m), 3.27 (3 H, s), 3.55 (3 H, s), 4.15 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.59 (2 H, s), 6.22 (1 H, s), 7.30 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (2 H, d, J = 8.1 Hz)。
3−ブトキシ−N−メトキシ−N−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(3.00g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(11.7ml)を0℃で加え、1時間かき混ぜた後、メタノールを加えて反応を停止した。反応液を10%ロッシェル塩水溶液に注ぎ、かき混ぜた後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:17、v/v)で溶出して、3−ブトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(2.31g、収率91%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.97 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 - 1.55 (2 H, m), 1.70 - 1.82 (2 H, m), 4.16 (2 H, t, J = 6.5 Hz), 5.61 (2 H, s), 6.29 (1 H, s), 7.37 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 9.71 (1 H, s)。
氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル(2.38g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、水素化ナトリウム60%油状物(368mg)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応液を氷冷し、3−ブトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(2.31g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を加え、1時間かき混ぜた後、室温まで昇温して、さらに1時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、反応液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:17、v/v)で溶出して、(2E)−3−{3−ブトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(2.02g、収率72%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.96 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 - 1.55 (2 H, m), 1.69 - 1.81 (2 H, m), 4.12 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 4.23 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.33 (2 H, s), 6.01 (1 H, s), 6.28 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 7.22 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 7.57 (2 H, d, J = 8.1 Hz)。
(2E)−3−{3−ブトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(1.00g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.0ml)、テトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(50ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、(2E)−3−{3−ブトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸(760mg、収率82%)を無色結晶として得た。融点153〜155℃。
(2E)−3−{3−ブトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(1.01g)、5%パラジウム−炭素(250mg)およびテトラヒドロフラン(20ml)の混合物を室温、常圧下、水素添加した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮して、3−{3−ブトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸エチル(950mg、収率94%)を無色油状物として得た。
3−{3−ブトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸エチル(950mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.0ml)、テトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、3−{3−ブトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸(720mg、収率66%)を無色結晶として得た。融点116〜118℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(2.00g)、ブロモ酢酸tert−ブチル(1.37g)、炭酸カリウム(1.21g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)の混合物を室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:7、v/v)で溶出して、3−[3−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(2.03g、収率76%)を無色固体として得た。
3−[3−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチルとトリフルオロ酢酸(20ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、{[1−(2,4−ジクロロベンジル)−5−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}酢酸(1.65g、収率93%)を無色結晶として得た。融点129〜131℃。
{[1−(2,4−ジクロロベンジル)−5−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ}酢酸(400mg)のテトラヒドロフラン(7.0ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(178mg)を加え、室温で2時間かき混ぜた後、アセチルヒドラジン(296mg)を加え、さらに室温で3時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して3−{3−[2−(2−アセチルヒドラジノ)−2−オキソエトキシ]−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸エチル(410mg、収率90%)を無色結晶として得た。融点167〜170℃。
3−{3−[2−(2−アセチルヒドラジノ)−2−オキソエトキシ]−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸エチル(410mg)、五酸化二リン(510mg)、ヘキサメチルジシロキサン(1.17g)およびトルエン(20ml)を加熱還流下、3時間かき混ぜた後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、3−{1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸エチル(270mg、収率69%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.25 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.54 (3 H, s), 2.55 - 2.62 (2 H, m), 2.74 - 2.83 (2 H, m), 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.20 (2 H, s), 5.33 (2 H, s), 5.62 (1 H, s), 6.56 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 2.1 Hz)。
氷冷下、3−{1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸エチル(270mg)のテトラヒドロフラン(4.0ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(28mg)の水(1.0ml)溶液を加え、20分間かき混ぜた後、室温まで昇温し、さらに20分間かき混ぜた。反応液に水酸化リチウム一水和物(28mg)の水(1.0ml)溶液を加え、室温で20分間かき混ぜた後、10%クエン酸水溶液(50ml)を加えて反応を停止した。反応液を減圧下濃縮してテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮して3−{1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸(250mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.55 (3 H, s), 2.59 - 2.67 (2 H, m), 2.74 - 2.82 (2 H, m), 5.19 (2 H, s), 5.34 (2 H, s), 6.55 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 11.02 (1 H, brs)。
3−ブトキシピラゾール−5−カルボン酸メチル(7.28g)、2−クロロ−1−(クロロメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(38.9g)、炭酸カリウム(7.61g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)の混合物を室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、水と酢酸エチルに分配し、酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から1:10、v/v)で溶出して、3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(9.79g、収率68%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.96 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 - 1.54 (2 H, m), 1.67 - 1.82 (2 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.13 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.76 (2 H, s), 6.32 (1 H, s), 6.66 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 1.2 Hz)。
3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(9.79g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(45ml)、テトラヒドロフラン(90ml)およびエタノール(90ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(200ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(7.88g、収率83%)を無色結晶として得た。融点158〜160℃。
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.42g)、トリエチルアミン(2.51g)およびN,N−ジメルホルムアミド(100ml)の混合物を室温で30分間かき混ぜた後、3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(7.79g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.75g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(3.80g)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、水および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:2、v/v)で溶出して、3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−メトキシ−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(8.69g、収率100%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.96 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.40 - 1.55 (2 H, m), 1.70 - 1.81 (2 H, m), 3.28 (3 H, s), 3.66 (3 H, s), 4.15 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.68 (2 H, s), 6.29 (1 H, s), 6.70 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1 H, s)。
3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−メトキシ−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(8.69g)のテトラヒドロフラン(250ml)溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(21ml)を0℃で加え、1時間かき混ぜた後、メタノールを加えて反応を停止した。反応液を10%ロッシェル塩水溶液に注ぎ、かき混ぜた後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:4、v/v)で溶出して、3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(6.31g、収率84%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.96 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 - 1.54 (2 H, m), 1.69 - 1.81 (2 H, m), 4.16 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.73 (2 H, s), 6.36 (1 H, s), 6.70 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 9.75 (1 H, s)。
氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル(3.26g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25ml)溶液に、水素化ナトリウム60%油状物(504mg)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応液を氷冷し、3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(3.50g)のテトラヒドロフラン(22ml)溶液を加え、1時間かき混ぜた後、室温まで昇温して、さらに1時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、反応液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:49から1:9、v/v)で溶出して、(2E)−3−{3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(1.74g、収率42%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.96 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 - 1.55 (2 H, m), 1.69 - 1.81 (2 H, m), 4.12 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 4.23 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.33 (2 H, s), 6.01 (1 H, s), 6.28 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 7.22 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 7.57 (2 H, d, J = 8.1 Hz)。
(2E)−3−{3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(1.86g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(10ml)、テトラヒドロフラン(20ml)およびエタノール(20ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(50ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、(2E)−3−{3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸(730mg、収率42%)を無色結晶として得た。融点172〜174℃。
(2E)−3−{3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(1.70g)、5%パラジウム−炭素(360mg)およびテトラヒドロフラン(30ml)の混合物を室温、常圧下、水素添加した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮して、3−{3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸エチル(1.67g、収率98%)を淡黄色油状物として得た。
3−{3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸エチル(1.67g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.0ml)、テトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(50ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、3−{3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸(1.25g、収率80%)を無色結晶として得た。融点125〜126℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(2.00g)、2−(クロロメチル)ピリジン(573mg)、炭酸カリウム(1.01g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)の混合物を室温で15時間かき混ぜた後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:2、v/v)で溶出して、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(1.00g、収率79%)を無色固体として得た。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(1.00g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.0ml)、テトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、水(200ml)を加え、析出した結晶をろ取して、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(0.76g、収率75%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.46 - 2.56 (2 H, m), 2.67 - 2.77 (2 H, m), 5.15 (2 H, s), 5.20 (2 H, s), 5.72 (1 H, s), 6.62 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 - 7.34 (1 H, m), 7.35 (1 H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.77 - 7.84 (1 H, m), 8.51 - 8.56 (1 H, m), 12.30 (1 H, brs)。
(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(275mg)、ブロモメチルシクロプロパン(560mg)、炭酸カリウム(760mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)の混合物を室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:4、v/v)で溶出し濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(690mg、収率59%)を無色結晶として得た。
(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(400mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml)、テトラヒドロフラン(6.0ml)およびエタノール(6.0ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(50ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(300mg、収率80%)を無色結晶として得た。融点195〜196℃。
(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(メトキシメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(2.49g)、濃塩酸(0.15ml)およびメタノール(30ml)を加熱還流下、5時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル−ヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(2.41g)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.31 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.23 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.28 (2 H, s), 5.95 (1 H, s), 6.32 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.72 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 2.1 Hz)。
(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(1.20g)、2−メトキシエタノール(533mg)およびトリブチルホスフィン(1.42g)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液に1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.77g)を加え、室温で15時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた不溶物をろ別した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から3:1、v/v)で溶出して、(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(2−メトキシエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(850mg、収率61%)を無色結晶として得た。
(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(2−メトキシエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(850mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.0ml)、テトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(50ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(2−メトキシエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(300mg、収率91%)を無色結晶として得た。融点171〜172℃。
3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(68.6g)、クロロメチルメチルエーテル(46.7g)、炭酸カリウム(100g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(350ml)の混合物を室温で15時間かき混ぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液を合わせ、濃縮した。残留物をクロロホルムに溶かした後、水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:12から1:2、v/v)で溶出し濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、3−(メトキシメトキシ)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(23.4g、収率26%)を無色結晶として得た。融点54〜55℃。
3−(メトキシメトキシ)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(23.4g)、2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジルクロリド(30.0g)、炭酸カリウム(26.1g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(120ml)の混合物を室温で15時間かき混ぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から1:10、v/v)で溶出して、1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(メトキシメトキシ)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(34.1g、収率71%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.53 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 5.24 (2 H, s), 5.79 (2 H, s), 6.46 (1 H, s), 6.70 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 0.9, 8.1 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 0.9 Hz)。
1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(メトキシメトキシ)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(34.1g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(150ml)、テトラヒドロフラン(250ml)およびエタノール(250ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(200ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(メトキシメトキシ)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(28.1g、収率86%)を無色結晶として得た。融点133〜134℃。
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(9.01g)、トリエチルアミン(9.35g)およびN,N−ジメルホルムアミド(300ml)の混合物を室温で30分間かき混ぜた後、1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(メトキシメトキシ)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(28.1g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(17.7g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(14.2g)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、水および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−メトキシ−3−(メトキシメトキシ)−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(29.1g、収率93%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.29 (3 H, s), 3.53 (3 H, s), 3.67 (3 H, s), 5.25 (2 H, s), 5.70 (2 H, s), 6.41 (1 H, s), 6.75 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1 H, s)。
1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−メトキシ−3−(メトキシメトキシ)−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(29.1g)のテトラヒドロフラン(500ml)溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(71.0ml)を0℃で加え、1時間かき混ぜた後、メタノールを加えて反応を停止した。反応液を10%ロッシェル塩水溶液に注ぎ、かき混ぜた後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:2、v/v)で溶出して、1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(メトキシメトキシ)−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(21.2g、収率85%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.53 (3 H, s), 5.75 (2 H, s), 6.51 (1 H, s), 6.75 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (1 H, s), 9.76 (1 H, s)。
氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル(16.6g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)溶液に、水素化ナトリウム60%油状物(2.56g)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応液を氷冷し、1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(メトキシメトキシ)−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(17.2g)のテトラヒドロフラン(110ml)溶液を加え、1時間かき混ぜた後、室温まで昇温して、さらに1時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、反応液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:3、v/v)で溶出して、(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(メトキシメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(12.4g、収率60%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.53 (3 H, s), 4.23 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 5.23 (2 H, s), 5.43 (2 H, s), 6.18 (1 H, s), 6.32 (1 H, d, J = 15.5 Hz), 6.83 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 15.5 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.66 (1 H, s)。
(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(メトキシメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(8.40g)、濃塩酸(0.30ml)およびメタノール(70ml)を加熱還流下、5時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化して、(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(6.53g)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.23 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.36 (2 H, s), 5.98 (1 H, s), 6.34 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 6.84 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (1 H, d, 8.1 Hz), 7.67 (1 H, s)。
(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(1.20g)、2−ヨードプロパン(653mg)、炭酸カリウム(663mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を室温で15時間かき混ぜた後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から7:3、v/v)で溶出して、(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(1.08g、81%)を白色結晶として得た。
(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(1.38g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.0ml)、テトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(50ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸(1.22g、収率95%)を無色結晶として得た。融点170〜171℃。
(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(500mg)、(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノール(160mg)およびトリブチルホスフィン(540mg)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(620mg)を加え、室温で2時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた不溶物をろ別した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:17から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(560mg、収率91%)を無色油状物として得た。
(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(560mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.4ml)、テトラヒドロフラン(7ml)およびエタノール(7ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(20ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸(425mg、収率82%)を無色結晶として得た。融点148〜149℃。
60℃に加熱した(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(1.50g)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(893mg)およびトリブチルホスフィン(1.77g)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.77g)を加え、15時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた不溶物をろ別した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:3、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(1.47g、収率79%)を無色結晶として得た。
(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(1.50g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(8.0ml)、テトラヒドロフラン(15ml)およびエタノール(15ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(1.35g、収率96%)を無色結晶として得た。融点191〜192℃。
60℃に加熱した(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(1.26g)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(687mg)およびトリブチルホスフィン(1.36g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.70g)を加え、15時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた不溶物をろ別した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:3、v/v)で溶出して(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(1.16g、収率75%)を無色結晶として得た。
(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(1.16g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.0ml)、テトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮して(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(1.07g、収率98%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.73 - 1.87 (2 H, m), 2.00 - 2.13 (2 H, m), 3.48 - 3.63 (2 H, m), 3.92 - 4.04 (2 H, m), 4.64 - 4.76 (1 H, m), 5.41 (2 H, s), 6.09 (1 H, s), 6.29 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.77 (1 H, d, J = 8.1Hz), 7.44 (1 H, d, J = 8.1Hz), 7.45 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.67 (1 H, s)。
カリウム tert−ブトキシド(94.1g)とテトラヒドロフラン(500ml)の混合物に、アセチルシクロプロパン(50.0g)とシュウ酸ジエチル(87.8g)の混合液を滴下し、室温で15時間かき混ぜた。反応液に酢酸(81.3ml)とヒドラジン一水和物(32.7g)を加え、加熱還流下、2時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を飽和炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(64.5g、収率60%)を茶褐色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.68 - 0.82 (2 H, m), 0.90 - 1.06 (2 H, m), 1.34 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.88 - 2.04 (1 H, m), 4.36 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.45 (1 H, s), 11.30 (1 H, brs)。
3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(20.0g)、2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジルクロリド(28.0g)、炭酸カリウム(23.0g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)の混合物を室温で15時間かき混ぜた後、反応液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:7、v/v)で溶出して、1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(23.2g、収率56%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.72 - 0.80 (2 H, m), 0.92 - 1.02 (2 H, m), 1.29 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.90 - 2.02 (1H, m), 4.25 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.82 (2 H, s), 6.53 (1 H, d, J = 8.1Hz), 6.62 (1 H, s), 7.38 (1 H, d, J = 8.1Hz), 7.64 (1 H, s)。
1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(23.2g)のテトラヒドロフラン(300ml)溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(104ml)を0℃で加えた。室温で1時間かき混ぜた後、硫酸ナトリウム10水和物を加えて反応を停止した。不溶物をろ別した後、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かして乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}メタノール(17.2g、収率84%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.68 - 0.75 (2 H, m), 0.88 - 0.98 (2 H, m), 1.63 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 1.88 - 1.99 (1 H, m), 4.55 (2 H, d, J = 5.7 Hz), 5.45 (2 H, s), 5.96 (1 H, s), 6.66 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (1 H, s)。
窒素雰囲気下、オキサリルクロリド(13.1g)のジクロロメタン(150ml)溶液にジメチルスルホキシド(12.1g)を−78℃で加え、5分間かき混ぜた後、{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}メタノール(17.1g)のジクロロメタン(200ml)溶液を加えた。−78℃で1時間かき混ぜた後、トリエチルアミン(26.2g)を加え、反応液を室温まで昇温し、さらに1時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(14.3g、収率84%)を淡黄色結晶として得た。融点94〜96℃。
氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル(14.6g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)溶液に、水素化ナトリウム60%油状物(2.26g)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応液を氷冷し、1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(14.3g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を加え、1時間かき混ぜた後、反応液を室温に昇温して、さらに1時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、反応液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:3、v/v)で溶出して、(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(16.9g、収率97%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.72 - 0.80 (2 H, m), 0.92 - 1.01 (2 H, m), 1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.88 - 2.00 (1 H, m), 4.22 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.49 (2 H, s), 6.29 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.66 (1 H, s)。
(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(8.90g)、5%パラジウム−炭素(1.91g)およびテトラヒドロフラン(15ml)の混合物を室温、常圧下、水素添加した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(80ml)に溶かし、エタノール(80ml)と1規定水酸化ナトリウム水溶液(40ml)を加え、混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(200ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化して、3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸(1.80g、収率86%、3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸を9%含む)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.66 - 0.74 (2 H, m), 0.87 - 0.97 (2 H, m), 1.85 - 1.98 (1 H, m), 2.60 - 2.67 (2 H, m), 2.72 - 2.79 (2 H, m), 5.36 (2 H, s), 5.80 (1 H, s), 6.59 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 0.9, 8.1 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 0.9 Hz)。
(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(8.00g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(40ml)、テトラヒドロフラン(80ml)およびエタノール(80ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(200ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮して(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸(6.40g、収率86%)を白色固体として得た。融点191〜192℃。
(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(690mg)、5%パラジウム−炭素(130mg)およびテトラヒドロフラン(15ml)の混合物を室温、常圧下、水素添加した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮して、3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(650mg、収率94%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.28 - 0.37 (2 H, m), 0.54 - 0.64 (2 H, m), 1.18 - 1.32 (4 H, m), 2.53 - 2.64 (2 H, m), 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.26 (2 H, s), 5.59 (1 H, s), 6.68 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.64 (1 H, s)。
3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(650mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.0ml)、テトラヒドロフラン(8.0ml)およびエタノール(8.0ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(50ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(510mg、収率84%)を無色結晶として得た。融点115〜116℃。
カリウム tert−ブトキシド(64.8g)とテトラヒドロフラン(500ml)の混合物に、3,3−ジメチル−2−ブタノン(41.0g)とシュウ酸ジエチル(60.4g)の混合液を滴下し、室温で15時間かき混ぜた。反応液に酢酸(56.0ml)とヒドラジン一水和物(22.5g)を加え、加熱還流下、2時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残留物を水に注いだ。生じた沈殿物をろ取して、3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(65.6g、収率82%)を橙色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.278 (9 H, s), 1.282 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.25 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.49 (1 H, brs), 13.22 (1 H, brs)。
3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(20.0g)、2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジルクロリド(24.1g)、炭酸カリウム(21.1g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)の混合物を室温で15時間かき混ぜた後、反応液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:6、v/v)で溶出して、3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(36.8g、収率93%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.29 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.34 (9 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.85 (2 H, s), 6.43 (1 H, d, J = 8.1Hz), 6.83 (1 H, s), 7.37 (1 H, d, J = 8.1Hz), 7.64 (1 H, s)。
3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(23.2g)のテトラヒドロフラン(400ml)溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(158ml)を0℃で加えた。室温で1時間かき混ぜた後、硫酸ナトリウム10水和物を加えて反応を停止した。不溶物をろ別し、ろ液を乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して{3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}メタノール(7.69g、収率23%)を無色結晶として得た。融点115〜117℃。
窒素雰囲気下、オキサリルクロリド(7.47g)のジクロロメタン(50ml)溶液にジメチルスルホキシド(6.89g)を−78℃で加え、5分間かき混ぜた後、{3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}メタノール(10.2g)のジクロロメタン(80ml)溶液を加えた。−78℃で1時間かき混ぜた後、トリエチルアミン(14.9g)を加え、反応液を室温まで昇温し、さらに1時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(8.16g、収率81%)を淡黄色結晶として得た。融点147〜149℃。
氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル(7.50g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、水素化ナトリウム60%油状物(1.16g)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応液を氷冷し、3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(8.16g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液を加え、1時間かき混ぜた後、反応液を室温に昇温して、さらに1時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、反応液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:4、v/v)で溶出して、(2E)−3−{3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(9.82g、収率100%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.29 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.33 (9 H, s), 4.21 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.53 (2 H, s), 6.32 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 6.56 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1 H, s)。
(2E)−3−{3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(3.00g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(20ml)、テトラヒドロフラン(40ml)およびエタノール(40ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(200ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して(2E)−3−{3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸(2.24g、収率80%)を無色結晶として得た。融点175〜176℃。
(2E)−3−{3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(3.00g)、5%パラジウム−炭素(500mg)およびテトラヒドロフラン(50ml)の混合物を室温、常圧下、水素添加した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮して、3−{3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸エチル(2.53g、収率84%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (9 H, s), 2.55 - 2.65 (2 H, m), 2.72 - 2.82 (2 H, m), 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.39 (2 H, s), 6.00 (1 H, s), 6.47 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (1 H, s)。
3−{3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸エチル(2.53g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(15ml)、テトラヒドロフラン(30ml)およびエタノール(30ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(200ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して3−{3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸(2.08g、収率88%)を無色結晶として得た。融点128〜129℃。
({(E)−2−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]ビニル}スルホニル)カルバミン酸tert−ブチル(1.03g)とトリフルオロ酢酸(20ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、(E)−2−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]エチレンスルホンアミド(710mg、収率87%)を無色結晶として得た。融点158〜160℃。
(E)−2−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]エチレンスルホンアミド(350mg)、5%パラジウム炭素(140mg)およびテトラヒドロフラン(15ml)の混合物を室温、常圧下、15時間水素添加した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物、5%パラジウム−炭素(200mg)およびテトラヒドロフラン(15ml)の混合物を、再度、室温、常圧下、15時間水素添加した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、2−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]エタンスルホンアミド(260mg、収率74%)を無色結晶として得た。融点142〜143℃。
({(E)−2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]ビニル}スルホニル)カルバミン酸tert−ブチル(1.55g)とトリフルオロ酢酸(15ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、(E)−2−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−ブトキシ−1H−ピラゾール−5−イル]エチレンスルホンアミド(1.10g、収率89%)を無色結晶として得た。融点105〜108℃。
(E)−2−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−ブトキシ−1H−ピラゾール−5−イル]エチレンスルホンアミド(1.35g)、5%パラジウム−炭素(920mg)およびテトラヒドロフラン(50ml)の混合物を室温、常圧下、24時間水素添加した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エタンスルホンアミド(1.10g、収率81%)を無色結晶として得た。融点134〜136℃。
3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル}プロピオン酸エチル(5.70g)のテトラヒドロフラン(15ml)およびエタノール(15ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(29.0ml)を加え、50℃で30分間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸(29.0ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル}プロピオン酸(4.09g、収率77%)を、白色細針状結晶として得た。融点121.5〜122.0℃。
3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(41.63g)のテトラヒドロフラン(200ml)溶液に氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(300ml)を加え、10分間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(85.0ml)を加え、析出した固体をろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:2、v/v)で溶出して、[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]メタノール(24.51g、収率64%)を、白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 0.95 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.20 - 1.53 (2 H, m), 1.66 - 1.89 (2 H, m), 4.05 - 4.21 (2 H, m), 4.47 - 4.63 (2 H, m), 5.28 (2 H, d, J = 1.5 Hz), 5.72 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 6.59 - 6.68 (1 H, m), 7.14 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 - 7.41 (1 H, m)。
[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]メタノール(1.71g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液にトリブチルホスフィン(2.40ml)、アセトンシアンヒドリン(0.70ml)および1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン(2.40g)を加え、室温で30分かき混ぜた。反応液を濃縮し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから1:3、v/v)で溶出して、黄色油状物を得た。
得られた油状物のエタノール(25ml)溶液に、4規定水酸化ナトリウム水溶液(13.0ml)を加え、加熱還流下1.5時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液に6規定塩酸(9.0ml)を加え、トルエンで希釈し、濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]酢酸(890mg、収率48%)を、白色結晶として得た。融点105〜108℃。
[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(6.31g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、5%パラジウム−炭素(4.30g)を加え、水素雰囲気下室温で3時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、淡黄色油状物を得た。
得られた油状物のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(40ml)を加え、10分間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(12.0ml)を加え、析出した固体をろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:4、v/v)で溶出して、淡黄色油状物を得た。
得られた油状物のテトラヒドロフラン(100ml)溶液にトリブチルホスフィン(5.90ml)、アセトンシアンヒドリン(2.0ml)および1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン(5.31g)を加え、室温で1時間、50℃で30分かき混ぜた。反応液を濃縮し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから1:4、v/v)で溶出して、淡黄色油状物を得た。
得られた油状物のエタノール(30ml)溶液に、4規定水酸化ナトリウム水溶液(5.0ml)を加え、加熱還流下1時間20分間かき混ぜた。ついで4規定水酸化ナトリウム水溶液(2.5ml)を加え、加熱還流下さらに終夜かき混ぜた。室温に冷却後、反応液に6規定塩酸(5.0ml)を加え、トルエンで希釈し、濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、4−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]ブタン酸(2.86g、収率47%)を、橙色油状物として得た。一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(15:85から3:2、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色細針状結晶を得た。融点60.5〜61.0℃。
4−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]ブタン酸(630mg)をボラン−テトラヒドロフラン錯体1.0Mテトラヒドロフラン溶液(6.0ml)に加え、室温で30分間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3、v/v)で溶出して、無色油状物を得た。
得られた油状物のテトラヒドロフラン(20ml)溶液にトリブチルホスフィン(0.80ml)、アセトンシアンヒドリン(0.25ml)および1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン(0.80g)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから3:7、v/v)で溶出して、無色油状物を得た。
得られた油状物のエタノール(5ml)溶液に、4規定水酸化ナトリウム水溶液(4.0ml)を加え、加熱還流下3時間かき混ぜた。ついで8規定水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml)を加え、加熱還流下さらに4時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液に1規定塩酸を加え、トルエンで希釈し、濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、5−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]ペンタン酸(433mg、収率63%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.95 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 - 1.85 (8 H, m), 2.32 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 2.44 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 4.10 (2 H, q, J = 6.7 Hz), 5.15 (2 H, s), 5.55 (1 H, s), 6.56 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1 H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 2.1 Hz)。
(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(1.49g)、2−メトキシエタノール(0.347ml)、トリブチルホスフィン(2.49ml)およびテトラヒドロフラン(30ml)の混合物に1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン(2.02g)を50℃で加えた後、1時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残さにジイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ過により除いた。母液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:100から1:4、v/v)で溶出して、無色油状物(1.31g)を得た。
得られた油状物、1規定水酸化ナトリウム水溶液(20ml)、テトラヒドロフラン(20ml)およびエタノール(20ml)の混合物を室温で8時間かき混ぜた後、1規定塩酸(20ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた粗結晶をテトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶し、(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(2−メトキシエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(1.14g、収率70%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.44 (3 H, s), 3.66 - 3.81 (2 H, m), 4.22 - 4.40 (2 H, m), 5.41 (2 H, s), 6.13 (1 H, s), 6.29 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 6.77 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 - 7.52 (2 H, m), 7.66 (1 H, d, J = 0.9 Hz)。
氷冷下、3−ブトキシピラゾール−5−カルボン酸メチル(43.1g)、炭酸カリウム(36.0g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(300ml)の混合物に2,4−ジクロロベンジルクロリド(33.2ml)を加え、室温で12時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から1:15、v/v)で溶出して、3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(56.0g、収率72%、異性体を約10%含む)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.96 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 - 1.53 (2 H, m), 1.69 - 1.79 (2 H, m), 3.81 (3 H, s), 4.12 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.67 (2 H, s), 6.29 (1 H, s), 6.53 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1 H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.1 Hz)。
3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(55.6g)、テトラヒドロフラン(200ml)およびメタノール(100ml)の混合物に、水酸化ナトリウム(12.5g)の水(100ml)溶液を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(320ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(33.6g、収率62%)を無色結晶として得た。融点154〜155℃。
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(11.4g)、トリエチルアミン(11.9g)およびN,N−ジメルホルムアミド(300ml)の混合物を室温で30分間かき混ぜた後、3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(33.6g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(22.5g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(18.0g)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶かし、水、1規定塩酸、炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:8から1:2、v/v)で溶出して、3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−N−メトキシ−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(37.4g、収率99%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.96 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 - 1.53 (2 H, m), 1.69 - 1.79 (2 H, m), 3.28 (3 H, s), 3.63 (3 H, s), 4.14 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.59 (2 H, s), 6.24 (1 H, s), 6.60 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1 H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 2.1 Hz)。
3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−N−メトキシ−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(37.4g)のテトラヒドロフラン(500ml)溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(97ml)を0℃で加え、1時間かき混ぜた後、硫酸ナトリウム10水和物(50.0g)を加えて反応を停止した。反応混合物を室温で5時間かき混ぜた後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から1:10、v/v)で溶出して、3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(29.9g、収率94%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.97 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 - 1.53 (2 H, m), 1.70 - 1.80 (2 H, m), 4.15 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.64 (2 H, s), 6.33 (1 H, s), 6.59 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1 H, d, J = 2.1, 8.1 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 9.74 (1 H, s)。
氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル(10.3g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、水素化ナトリウム60%油状物(1.59g)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応液を氷冷し、3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(10.0g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を加え、1時間かき混ぜた後、室温まで昇温して、さらに30分間かき混ぜた。反応液を濃縮した後、残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:100から1:4、v/v)で溶出して、(2E)−3−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(12.1g、収率100%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.96 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 - 1.55 (2 H, m), 1.69 - 1.80 (2 H, m), 4.12 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 4.22 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.33 (2 H, s), 6.02 (1 H, s), 6.28 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 6.65 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 2.1 Hz)。
(2E)−3−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸エチル(8.00g)、5%パラジウム−炭素(1.00g)およびテトラヒドロフラン(100ml)の混合物を室温、常圧下、水素添加した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、3−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸エチル(8.01g、収率60%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.95 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 - 1.54 (2 H, m), 1.66 - 1.78 (2 H, m), 2.52 - 2.64 (2 H, m), 2.72 - 2.82 (2 H, m), 4.09 (2 H, t, J = 6.7 Hz), 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.19 (2 H, s), 5.54 (1 H, s), 6.54 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 2.1, 8.3 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.1 Hz)。
2−ヒドロキシ−4−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(11.9g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(100ml)に臭化ベンジル(8.5ml)、炭酸カリウム(10.8g)を室温で加え、80℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮して油状物を得た。ジエチルホスホノ酢酸エチル(15.0ml)のテトラヒドロフラン溶液(150ml)に水素化ナトリウム60%油状物(3.3g)を室温で加え、30分間かき混ぜた。この反応混合物に、先に得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液(50ml)を滴下し、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:5、v/v)で溶出し、(2E)−3−[2−(ベンジルオキシ)−4−(メトキシメトキシ)フェニル]アクリル酸エチルを黄色油状物として得た(21.6g、収率96%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.32 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.46 (3 H, s), 4.23 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.14 (2 H, s), 5.16 (2 H, s), 6.44 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.65 - 6.69 (2 H, m), 7.28 - 7.49 (6 H, m), 8.00 (1 H, d, J = 16.2 Hz)。
(2E)−3−[2−(ベンジルオキシ)−4−(メトキシメトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(4.0g)のテトラヒドロフラン−エタノール混合溶液(1:1、v/v、100ml)に10%パラジウム−炭素(0.5g)を加え、水素雰囲気下で3時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:5、v/v)で溶出し、3−[2−ヒドロキシ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]プロパン酸エチルを無色油状物として得た(2.8g、収率95%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.62 - 2.71 (2 H, m), 2.78 - 2.89 (2 H, m), 3.46 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.12 (2 H, s), 6.52 - 6.64 (2 H, m), 6.97 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (1 H, s)。
3−[2−ヒドロキシ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(1.27g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(30ml)に水素化ナトリウム60%油状物(240mg)を室温で加え、30分間かき混ぜた。この反応混合物に2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.80ml)を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:10、v/v)で溶出し、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]プロパン酸エチルを無色油状物として得た(1.60g、収率74%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.52 - 2.64 (2 H, m), 2.71 - 2.83 (2 H, m), 3.47 (3 H, s), 4.09 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.15 (2 H, s), 6.82 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.93 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 - 8.00 (1 H, m), 8.22 - 8.30 (1 H, m)。
2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジルアルコール(38.8g)とピリジン(3.0ml)のジエチルエーテル(320ml)−テトラヒドロフラン(80ml)溶液に塩化チオニル(32.8g)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残さに水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:25から1:12、v/v)で溶出して、2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジルクロリド(38.9g、収率92%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:4.72 (2 H, s), 7.51 - 7.57 (1 H, m), 7.60 - 7.70 (2 H, m)。
(2E)−3−[2−(ベンジルオキシ)−4−ヒドロキシフェニル]アクリル酸エチル(5.1g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(50ml)に、2−ヨードプロパン(2.0ml)および炭酸カリウム(3.1g)を加えて60℃で1.5時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:5、v/v)で溶出し、(2E)−3−[2−(ベンジルオキシ)−4−イソプロポキシフェニル]アクリル酸エチルを無色油状物として得た(5.0g、収率86%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.27 - 1.35 (9 H, m), 4.23 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.46 - 4.61 (1 H, m), 5.13 (2 H, s), 6.38 - 6.54 (3 H, m), 7.28 - 7.51 (6 H, m), 8.00 (1 H, d, J = 16.2 Hz)。
(2E)−3−[2−(ベンジルオキシ)−4−イソプロポキシフェニル]アクリル酸エチル(5.0g)のテトラヒドロフラン−エタノール混合溶液(1:1、v/v、100ml)に10%パラジウム−炭素(0.5g)を加え、水素雰囲気下で2時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4、v/v)で溶出し、3−(2−ヒドロキシ−4−イソプロポキシフェニル)プロパン酸エチルを淡黄色油状物質として得た(3.3g、収率89%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.63 - 2.72 (2 H, m), 2.76 - 2.86 (2 H, m), 4.15 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 - 4.55 (1 H, m), 6.38 - 6.48 (2 H, m), 6.94 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1 H, s)。
3−(2−ヒドロキシ−4−イソプロポキシフェニル)プロパン酸エチル(1.51g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(60ml)に水素化ナトリウム60%油状物(312mg)を室温で加え、30分間かき混ぜた。この反応混合物に2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.56g)を加え、60℃で15分間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:15、v/v)で溶出し、3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)プロパン酸エチルを無色油状物として得た(2.02g、収率78%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.52 - 2.62 (2 H, m), 2.70 - 2.81 (2 H, m), 4.09 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.41 - 4.56 (1 H, m), 6.63 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.76 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.27 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。
(2E)−3−[2−(ベンジルオキシ)−4−ヒドロキシフェニル]アクリル酸エチル(2.5g)、2−メトキシエタノール(1.0ml)、トリブチルホスフィン(3.5ml)およびテトラヒドロフラン(100ml)の混合物に、1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン(4.2g)を室温で加えた後、2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ過により除いた。ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:5、v/v)で溶出し、(2E)−3−[2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチルを無色油状物として得た(2.5g、収率83%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.31 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.69 - 3.78 (2 H, m), 4.06 - 4.15 (2 H, m), 4.23 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.13 (2 H, s), 6.37 - 6.58 (3 H, m), 7.28 - 7.51 (6 H, m), 7.99 (1 H, d, J = 16.2 Hz)。
(2E)−3−[2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.5g)のテトラヒドロフラン−エタノール混合溶液(1:1、v/v、100ml)に10%パラジウム−炭素(0.25g)を加え、水素雰囲気下で3時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:5から1:3、v/v)で溶出し、3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン酸エチルを無色油状物として得た(2.8g、収率95%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.62 - 2.70 (2 H, m), 2.78 - 2.86 (2 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.70 - 3.75 (2 H, m), 4.04 - 4.09 (2 H, m), 4.14 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.42 - 6.52 (2 H, m), 6.95 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 - 7.50 (1 H, m)。
3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(1.6g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(40ml)に水素化ナトリウム60%油状物(285mg)を室温で加え、30分間かき混ぜた。この反応混合物に2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.9ml)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:5、v/v)で溶出し、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン酸エチルを無色油状物として得た(2.2g、収率84%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 - 2.63 (2 H, m), 2.72 - 2.84 (2 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.65 - 3.79 (2 H, m), 4.02 - 4.16 (4 H, m),6.68 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.82 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.21 - 8.29 (1 H, m)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(2.2g)のテトラヒドロフラン溶液(100ml)に水素化リチウムアルミニウム(186mg)を室温で加え、15分間かき混ぜた。この反応混合物に硫酸ナトリウム10水和物(1.6g)を加え、セライトでろ過した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2、v/v)で溶出し、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オールを無色油状物として得た(1.7g、収率83%)。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点70℃〜71℃。
3−(3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル)プロピオン酸エチル(1.50g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、水素化ナトリウム60%油状物(290mg)を室温で加え、10分間かき混ぜた。反応混合物に2,4−ジフルオロベンジルブロミド(1.65g)を加え、室温で4時間かき混ぜた後、1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:49から1:3、v/v)で溶出して、3−[1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロピオン酸エチル(660mg、収率28%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 2.52 - 2.62 (2 H, m), 2.77 - 2.87 (2 H, m), 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.60 - 4.76 (1 H, m), 5.13 (2 H, s), 5.47 (1 H, s), 6.66 - 6.97 (3 H, m)。
3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(11.08g)、2,4−ジクロロベンジルクロリド(13.0g)、炭酸カリウム(10.00g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(80ml)の混合物を室温下1晩かき混ぜた。反応混合物に水(100ml)を加え、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:8から1:2、v/v)で溶出して、1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(参考例142a)(13.68g、収率66%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.34 (6 H, d, J = 5.8 Hz), 3.81 (3 H, s), 4.72 (1 H, septet, J = 6.2 Hz), 5.67 (2 H, s), 6.28 (1 H, s), 6.54 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.2 Hz)。
次いで、1−(2,4−ジクロロベンジル)−5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(参考例142b)(6.00g、収率29%)を無色結晶として得た。融点89〜90℃。
1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(13.68g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(1.90g)のテトラヒドロフラン(70ml)懸濁液に45分間で加えた後、30分間かき混ぜた。反応混合物にエタノール(20ml)、次いで飽和塩化アンモニウム水(7.0ml)を加え、析出した無機物をろ別し、アセトンで洗浄した。残留物に酢酸エチル(100ml)を加え、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]メタノールを無色結晶(12.05g、収率96%)として得た。融点89〜90℃。
ジメチルスルホキシド(10.8ml)のジクロロメタン(100ml)溶液を−70℃に冷却し、塩化オキサリル(6.70ml)を20分間で加えた後、20分間かき混ぜた。次いで[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]メタノール(12.05g)のジクロロメタン(15ml)溶液を20分間で加えた後、30分間かき混ぜた。反応混合物にトリエチルアミン(29ml)を10分間で加えた後、室温までゆっくり昇温した。反応混合物に1規定塩酸(100ml)を加え、ジクロロメタン層を分離後、濃縮し、残留物を得た。一方、水層を酢酸エチル(100ml)で抽出し、先の残留物と合わせた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:6、v/v)で溶出して、1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドを黄色油状物(11.37g、収率95%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.35 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 4.76 (1 H, septet, J = 6.1 Hz), 5.64 (2 H, s), 6.31 (1 H, s), 6.60 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.74 (1 H, s)。
1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(11.37g)およびジエチルホスホノ酢酸エチル(8.95g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を水素化ナトリウム60%油状物(1.75g)のN,N−ジメチルホルムアミド(140ml)懸濁液に氷冷下40分間で加えた後、室温下30分間かき混ぜた。反応混合物に水(200ml)を加え、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:6、v/v)で溶出して、(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロペン酸エチルを黄色油状物(12.78g、収率92%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.30 (3 H, t, J = 6.9 Hz), 1.34 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 4.23 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.72 (1 H, septet, J = 6.4 Hz), 5.33 (2 H, s), 6.00 (1 H, s), 6.27 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.35 - 7.45 (2 H, m)。
(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロペン酸エチル(12.78g)、5%パラジウム−炭素(1.0g)およびテトラヒドロフラン(80ml)の混合物を室温、水素雰囲気下6時間かき混ぜた。触媒をろ別後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:6、v/v)で溶出して、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロピオン酸エチルを淡黄色油状物(11.37g、収率89%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.33 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.47 - 2.64 (2 H, m), 2.69 - 2.85 (2 H, m), 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 - 4.80 (1 H, m), 5.18 (2 H, s), 5.52 (1 H, s), 6.56 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.1 Hz)。
3−(3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)プロピオン酸エチル(1.22g)、2,4−ジクロロベンジルクロリド(0.82ml)、炭酸カリウム(0.75g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を80℃で1晩かき混ぜた。反応混合物に水(15ml)を加え、酢酸エチル(20ml×2)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:7、v/v)で溶出して、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロピオン酸エチルを黄色油状物(1.12g、収率54%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.24 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.33 (6 H, d, J = 5.8 Hz), 2.50 - 2.63 (2 H, m), 2.70 - 2.82 (2 H, m), 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.70 (1 H, septet, J = 6.2 Hz), 5.18 (2 H, s), 5.52 (1 H, s), 6.56 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.2 Hz)。
ボランの1規定テトラヒドロフラン溶液(30ml)に2−クロロ−4−トリフルオロメチル安息香酸(2.50g)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応液を1規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から1:4、v/v)で溶出して、2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジルアルコール(2.23g、収率96%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:4.85 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.52 - 7.80 (3 H, m)。
2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジルアルコール(2.23g)とトリフェニルホスフィン(4.17g)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液に四臭化炭素(5.27g)を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残さにヘキサンとジエチルエーテルを加え、不溶物をろ過により除いた。母液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から1:4、v/v)で溶出して、2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジルブロミド(2.90g、収率99%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:4.59 (2 H, s), 7.46 - 7.60 (2 H, m), 7.65 (1 H, s)。
3−(3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル)プロピオン酸エチル(1.50g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、水素化ナトリウム60%油状物(290mg)を室温で加え、10分間かき混ぜた。反応混合物に2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジルブロミド(2.17g)を加え、室温で4時間かき混ぜた後、1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:49から1:4、v/v)で溶出して、3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル}プロピオン酸エチル(610mg、収率22%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 2.53 - 2.62 (2 H, m), 2.73 - 2.80 (2 H, m), 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.64 - 4.76 (1 H, m), 5.25 (2 H, s), 5.54 (1 H, s), 6.69 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1 H, s)。
tert−ブトキシカリウム(55.1g)のテトラヒドロフラン(300ml)混合物に3−メチルブタン−2−オン(30.0g)とジエチルオキサル酸(51.0g)の混合物を室温下1時間で加えた。室温下1晩かき混ぜた後、酢酸(47.7ml)およびヒドラジン1水和物(19.0g)を加え、加熱還流下2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、水(200ml)を加え、酢酸エチル(150ml×2)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1、v/v)で溶出して、3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルを褐色油状物(31.82g、収率50%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.30 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 1.38 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.04 (1 H, septet, J = 6.8 Hz), 4.37 (2 H, q, J = 6.8 Hz), 4.37 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.63 (1 H, d, J = 0.6 Hz)。
3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(10.00g)、2,4−ジクロロベンジルクロリド(11.8g)、炭酸カリウム(9.0g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)を室温下1晩かき混ぜた。反応混合物に水(80ml)を加え、酢酸エチル(50ml×2)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:15から1:4、v/v)で溶出して、1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(参考例152a)を褐色油状物(10.52g、収率56%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.29 (6 H, d, J = 6.8 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 3.02 (1 H, septet, J = 6.9 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.77 (2 H, s), 6.34 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 6.78 (1 H, s), 7.09 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.2 Hz)。
次いで1−(2,4−ジクロロベンジル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(参考例152b)(8.73g、収率47%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.18 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 1.40 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.79 (1 H, septet, J = 6.8 Hz), 4.42 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.46 (2 H, s), 6.49 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.70 (1 H, s), 7.13 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 1.8 Hz)。
1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(10.52g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(51.5ml)を30分間で加えた。室温下30分間かき混ぜた後、反応溶液にエタノール(30ml)、次いで飽和塩化アンモニウム水(13ml)を加えた。析出した無機物をろ別し、アセトンで洗浄した。ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2、v/v)で溶出して、[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル]メタノールを無色結晶(7.90g、収率86%)として得た。融点89〜90℃。
ジメチルスルホキシド(7.50ml)のジクロロメタン(100ml)溶液を−70℃に冷却し、塩化オキサリル(4.60ml)を15分間で加えた後、15分間かき混ぜた。次いで[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル]メタノール(7.90g)のジクロロメタン(25ml)溶液を20分間で加えた後、20分間かき混ぜた。反応混合物にトリエチルアミン(20.0ml)を10分間で加えた後、室温までゆっくり昇温した。反応混合物を濃縮し、析出塩をろ別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:15から1:6、v/v)で溶出して、1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドを黄色油状物(7.08g、収率90%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.30 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 3.05 (1 H, septet, J = 6.9 Hz), 5.75 (2 H, s), 6.42 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (1 H, s), 7.10 (1 H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.79 (1 H, s)。
1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(7.08g)およびジエチルホスホノ酢酸エチル(5.87g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を水素化ナトリウム60%油状物(1.15g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)懸濁液に氷冷下20分間で加えた後、室温下1時間かき混ぜた。反応混合物に水(80ml)を加え、酢酸エチル(40ml×2)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4、v/v)で溶出して、(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル]プロペン酸エチルを黄色油状物(7.07g、収率81%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.22 - 1.37 (9 H, m), 2.99 (1 H, septet, J = 6.9 Hz), 4.22 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.44 (2 H, s), 6.30 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 6.44 - 6.53 (2 H, m), 7.13 (1 H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 15.8 Hz)。
(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル]プロペン酸エチル(7.07g)、5%パラジウム−炭素(1.4g)およびテトラヒドロフラン(45ml)の混合物を室温、水素雰囲気下4時間かき混ぜた。触媒をろ別後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:6、v/v)で溶出して、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル]プロピオン酸エチルを無色油状物(5.36g、収率76%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.20 - 1.32 (9 H, m), 2.53 - 2.65 (2 H, m), 2.72 - 2.85 (2 H, m), 2.96 (1 H, septet, J = 7.0 Hz), 4.13 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.30 (2 H, s), 5.94 (1 H, s), 6.38 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (1 H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.2 Hz)。
3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(4.39g)と2−クロロ−4−トリフルオロベンジルクロリド(6.07g)のN,N−ジメチルホルムアミド(70ml)溶液に炭酸カリウム(3.99g)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:49から1:4、v/v)で溶出して、1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(3.80g、収率42%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.30 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 2.91 - 3.10 (1 H, m), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.85 (2 H, s), 6.48 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.80 (1 H, s), 7.38 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.64 (1 H, s)。
1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(3.80g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(17ml)を0℃で加えた。室温で1時間撹拌後、メタノールを加えて反応を停止した。10%ロッシェル塩水溶液(200ml)を加え、4時間かき混ぜた後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}メタノール(3.37g、収率99%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.29 (6 H, d, J = 6.9 Hz), 1.63 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 2.92 - 3.06 (1 H, m), 4.57 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 5.49 (2 H, s), 6.14 (1 H, s), 6.59 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.62 (1 H, d, J = 1.2 Hz)。
窒素雰囲気下、オキサリルクロリド(2.56g)の塩化メチレン(50ml)溶液にジメチルスルホキシド(2.15ml)を−78℃で加えた。−78℃で5分間かき混ぜた後、{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}メタノール(3.37g)の塩化メチレン(35ml)溶液を加えた。−78℃で1時間かき混ぜた後、トリエチルアミン(5.11g)を加えた。室温で1時間かき混ぜた後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:4、v/v)で溶出して、1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(3.32g、収率99%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.31 (6 H, d, J = 7.2 Hz), 2.98 - 3.13 (1 H, m), 5.82 (2 H, s), 6.52 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.83 (1 H, s), 7.36 (1 H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 9.79 (1 H, s)。
氷冷下、水素化ナトリウム60%油状物(560mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)懸濁液に、1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(3.32g)とジエチルホスホノ酢酸エチル(2.69g)のテトラヒドロフラン(15ml)混合溶液を加えた。室温で1.5時間かき混ぜた後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:49から3:17、v/v)で溶出して、(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(1.18g、収率29%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.28 (6 H, d, J = 6.9 Hz), 1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.93 - 3.07 (1 H, m), 4.21 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.51 (2 H, s), 6.31 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 6.50 (1 H, s), 6.60 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1 H, s)。
(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸エチル(1.18g)、5%パラジウム−炭素(290mg)およびテトラヒドロフラン(15ml)の混合物を、室温、常圧下、水素添加した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮して、3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}プロピオン酸エチル(1.00g、収率84%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (6 H, d, J = 7.2 Hz), 2.57 - 2.64 (2 H, m), 2.74 - 2.81 (2 H, m), 2.89 - 3.02 (1 H, m), 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.38 (2 H, s), 5.96 (1 H, s), 6.51 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 1.2 Hz)。
(2E)−3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(0.98g)、シクロヘキサノール(0.48g)、トリブチルホスフィン(0.89g)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.03g)を室温で加えた後、6時間かき混ぜた。反応混合物にトリブチルホスフィン(0.89g)および1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.03g)を室温で加えた後、50℃で24時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ過により除いた。ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:17から3:7、v/v)で溶出し、(2E)−3−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチルを無色油状物として得た(0.80g、収率83%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.26 - 1.44 (7 H, m), 1.46 - 1.70 (4 H, m), 1.70 - 2.04 (4 H, m), 3.45 (3 H, s), 3.73 - 3.76 (2 H, m), 4.11 - 4.14 (2 H, m), 4.20 - 4.32 (3 H, m), 6.38 - 6.52 (3 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 16.2 Hz)。
(2E)−3−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(0.80g)、10%パラジウム−炭素(0.15g)およびテトラヒドロフラン(35ml)の混合物を水素雰囲気下室温で3時間かき混ぜた。触媒をろ別後、ろ液を濃縮して、3−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン酸エチルを淡黒色油状物(0.80g、収率99%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 - 1.62 (6 H, m), 1.70 - 1.98 (4 H, m), 2.54 - 2.59 (2 H, m), 2.83 - 2.88 (2 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.71 - 3.74 (2 H, m), 4.06 - 4.14 (4 H, m), 4.20 - 4.28 (1 H, m), 6.36 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.48 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 8.1 Hz)。
3−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(0.80g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、0℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(6.1ml)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム10水和物(2.95g)およびジエチルエーテル(50ml)を加え、1晩かき混ぜた。生じた固体をろ別し、濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4から2:3、v/v)で溶出し、3−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オールを無色油状物として得た(0.63g、収率90%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.24 - 1.42 (2 H, m), 1.44 - 1.60 (4 H, m), 1.72 - 1.84 (4 H, m), 1.96 - 2.00 (3 H, m), 2.66 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 3.45 (3 H, s), 3.55 (2 H, q, J = 6.0 Hz), 3.72 - 3.75 (2 H, m), 4.07 - 4.10 (2 H, m), 4.20 - 4.28 (1 H, m), 6.42 (1 H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.52 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 8.1 Hz)。
(2E)−3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.18g)、10%パラジウム−炭素(0.25g)およびテトラヒドロフラン(50ml)の混合物を水素雰囲気下室温で1時間かき混ぜた。触媒をろ別後、ろ液を濃縮して、3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン酸エチルを無色油状物(1.18g、収率98%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.32 - 0.34 (2 H, m), 0.59 - 0.62 (2 H, m), 1.21 - 1.30 (4 H, m), 2.56 - 2.62 (2 H, m), 2.89 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.71 - 3.74 (2 H, m), 3.78 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 4.07 - 4.15 (4 H, m), 6.39 (1 H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.45 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 8.1 Hz)。
3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(1.18g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、0℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(10ml)を加え、室温で40分間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム10水和物(4.83g)およびジエチルエーテル(60ml)を加え、1晩かき混ぜた。生じた固体をろ別し、濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:7から9:11、v/v)で溶出し、3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オールを無色油状物として得た(0.99g、収率94%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.32 - 0.38 (2 H, m), 0.60 - 0.66 (2 H, m), 1.22 - 1.32 (1 H, m), 1.76 - 1.84 (2 H, m), 2.14 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 2.70 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.55 (2 H, q, J = 6.0 Hz), 3.71 - 3.75 (2 H, m), 3.78 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 4.07 - 4.10 (2 H, m), 6.42 - 6.46 (2 H, m), 7.01 (1 H, d, J = 8.1 Hz)。
(2E)−3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.05g)、10%パラジウム−炭素(0.20g)およびテトラヒドロフラン(40ml)の混合物を水素雰囲気下室温で1時間かき混ぜた。触媒をろ別後、ろ液を濃縮して、3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチルを無色油状物(1.18g、収率98%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.20 - 1.25 (3 H, m), 1.80 - 2.12 (4 H, m), 2.53 - 2.59 (2 H, m), 2.84 - 2.90 (2 H, m), 3.39 (3 H, s), 3.71 - 3.74 (2 H, m), 3.79 - 3.85 (1 H, m), 3.86 - 4.00 (3 H, m), 4.06 - 4.14 (4 H, m), 4.23 - 4.30 (1 H, m), 6.40 (1 H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.48 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 8.4 Hz)。
3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロパノエート(1.04g)をテトラヒドロフラン(24ml)に溶解し、0℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(8.0ml)を加え、室温で20分間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム10水和物(3.87g)およびジエチルエーテル(70ml)を加え、1晩かき混ぜた。生じた固体をろ別し、濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:7から1:1、v/v)で溶出し、3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロパン−1−オールを無色油状物として得た(0.50g、収率54%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.66 - 2.12 (6 H, m), 2.58 - 2.67 (2 H, m), 2.72 - 2.82 (1 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.51 (2 H, q, J = 5.7 Hz), 3.72 - 3.75 (2 H, m), 3.80 - 4.00 (4 H, m), 4.07 - 4.11 (2 H, m), 4.24 - 4.32 (1 H, m), 6.43 - 6.48 (2 H, m), 7.02 (1 H, d, J = 8.4 Hz)。
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(30.0g)、2−メトキシエタノール(21.4g)およびトリフェニルホスフィン(74.0g)のトルエン溶液(400ml)に、アゾジカルボン酸ジエチルの40%トルエン溶液(128ml)を0℃で約25分間かけて滴下し、室温に昇温後、90分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物を酢酸エチルと混合し、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:5から1:2、v/v)で溶出し、2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(14.7g、収率34%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:3.45 (3 H, s), 3.74 - 3.78 (2 H, m), 4.15 - 4.18 (2 H, m), 6.44 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.57 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 9.71 (1 H, s), 11.46 (1 H, s)。
2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(11.4g)のテトラヒドロフラン溶液(200ml)に、[(エトキシカルボニル)メチレン]トリフェニルホスホラン(22.2g)を0℃で加えて、室温に昇温後、4時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(2:3、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(15.7g、収率82%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.33 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.47 (3 H, s), 3.76 - 3.78 (2 H, m), 4.10 - 4.13 (2 H, m), 4.26 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.44 - 6.52 (3 H, m), 7.09 (1 H, s), 7.37 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 7.92 (1 H, d, J = 16.2 Hz)。
(2E)−3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.00g)のアセトニトリル(20ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合溶液に、ブロモメチルシクロヘキサン(4.04g)、炭酸カリウム(3.10g)およびヨウ化ナトリウム(2.37g)を加えて、40時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:4、v/v)で溶出し、(2E)−3−[2−(シクロヘキシルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.22g、収率81%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.07 - 1.38 (8 H, m), 1.75 - 1.90 (6 H, m), 3.45 (3 H, s), 3.75 - 3.79 (4 H, m), 4.12 - 4.15 (2 H, m), 4.24 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.40 - 6.49 (3 H, m), 7.43 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 15.9 Hz)。
(2E)−3−[2−(シクロヘキシルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.21g)のテトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(12ml)を加えて、60℃で3時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル−へキサンより再結晶して、(2E)−3−[2−(シクロヘキシルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(1.91g、収率93%)を無色結晶として得た。融点111.5〜112.5℃。
(2E)−3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、(ブロモメチル)シクロプロパン(1.57g)および炭酸カリウム(2.07g)を加えて、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:4、v/v)で溶出し、(2E)−3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.03g、収率84%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.33 - 0.38 (2 H, m), 0.63 - 0.69 (2 H, m), 1.29 - 1.36 (4 H, m), 3.45 (3 H, s), 3.72 - 3.76 (2 H, m), 3.83 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 4.09 - 4.13 (2 H, m), 4.24 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.45 - 6.51 (3 H, m), 7.43 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 16.2 Hz)。
(2E)−3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.02g)のテトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(13ml)を加えて、60℃で2時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル−へキサンより再結晶して、(2E)−3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(1.85g、収率99%)を無色結晶として得た。融点117.8〜118.8℃。
(2E)−3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.00g)、1−Boc−4−ヒドロキシピペリジン(2.30g)およびトリブチルホスフィン(4.58g)のトルエン(260ml)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合溶液に、室温において1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(5.28g)を徐々に加えて、室温で30時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物に1規定塩酸を加えてさらに水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物に酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)混合溶媒を加えて、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(2:3、v/v)で溶出し、4−[2−[(1E)−3−エトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]−5−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.54g、収率75%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.32 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (9 H, s), 1.76 - 1.86 (2 H, m), 1.87 - 1.99 (2 H, m), 3.37 - 3.50 (5 H, m), 3.64 - 3.76 (4 H, m), 4.12 - 4.14 (2 H, m), 4.24 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.48 - 4.52 (1 H, m), 6.39 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.50 - 6.52 (2 H, m), 7.44 - 7.47 (1 H, m), 7.91 (1 H, d, J = 16.2 Hz)。
4−[2−[(1E)−3−エトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]−5−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.54g)のテトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(11.3ml)を加えて、60℃で90分間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮することにより(2E)−3−[2−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(2.28g、収率95%)を淡黄色非結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.40 (9 H, s), 1.55 - 1.61 (2 H, m), 1.85 - 1.95 (2 H, m), 3.20 - 3.31 (5 H, m), 3.57 - 3.65 (4 H, m), 4.12 - 4.15 (2 H, m), 4.69 - 4.76 (1 H, m), 6.38 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.57 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.71 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.61 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 12.09 (1 H, brs)。
(2E)−3−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.07g)のテトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(12ml)を加えて、60℃で90分間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル−へキサンより再結晶して、(2E)−3−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(1.59g、収率83%)を無色結晶として得た。融点102.0〜113.6℃。
(2E)−3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.70g)のN,N−ジメチルホルムアミド(22ml)溶液に、テトラヒドロフルフリルブロミド(8.58g)、ヨウ化ナトリウム(7.56g)および炭酸カリウム(6.97g)を加えて、80℃で170時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:4、v/v)で溶出し、(2E)−3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.65g、収率75%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.31 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.80 - 2.14 (4 H, m), 3.45 (3 H, s), 3.73 - 3.76 (2 H, m), 3.82 - 3.88 (1 H, m), 3.90 - 4.08 (3 H, m), 4.12 - 4.14 (2 H, m), 4.23 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.30 - 4.35 (1 H, m), 6.42 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.50 - 6.52 (2 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.91 (1 H, d, J = 16.2 Hz)。
(2E)−3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.65g)のテトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(15ml)を加えて、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル−へキサンより再結晶して、(2E)−3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]アクリル酸を無色結晶(1.99g、収率81%)として得た。融点106.1〜107.7℃。
(2E)−3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.40g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)溶液に、2,4−ジクロロベンジルクロリド(1.59g)および炭酸カリウム(1.45g)を加えて、室温で60時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:4、v/v)で溶出し、(2E)−3−[2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチルを(2.07g、収率92%)無色結晶として得た。融点100.8〜101.1℃。
(2E)−3−[2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.95g)のテトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(9ml)を加えて、60℃で90分間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をジイソプロピルエーテル−メタノールより再結晶して、(2E)−3−[2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(1.80g、収率99%)を無色結晶として得た。融点175.6〜177.5℃。
(2E)−3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(900mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)溶液に、水素化ナトリウム60%油状物(188mg)を加えて、室温で1時間かき混ぜた。この反応混合物に2,3,5−トリクロロピリジン(925mg)を加えて、80℃で36時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:4、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.01g、収率72%)を無色結晶として得た。融点70.7〜71.3℃。
(2E)−3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.45g)のテトラヒドロフラン(15ml)およびエタノール(15ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(7ml)を加えて、60℃で1時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン−へキサンより再結晶して、(2E)−3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(1.24g、収率92%)を無色結晶として得た。融点182.3〜184.0℃。
(2E)−3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.20g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)溶液に、4−(クロロメチル)−5−メチル−2−フェニル−1,3−オキサゾール(1.03g)および炭酸カリウム(1.24g)を加えて、室温で40時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(2:3、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[(5−メチル−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル)メトキシ]フェニル}アクリル酸エチル(1.85g、収率94%)を無色結晶として得た。融点109.4〜110.0℃。
(2E)−3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[(5−メチル−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル)メトキシ]フェニル}アクリル酸エチル(1.73g)のテトラヒドロフラン(15ml)およびエタノール(15ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(12ml)を加えて、60℃で6時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン−へキサンより再結晶して、(2E)−3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[(5−メチル−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル)メトキシ]フェニル}アクリル酸(1.56g、収率96%)を無色結晶として得た。融点194.3〜195.8℃。
(2E)−3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[2−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アクリル酸エチル(1.01g)のテトラヒドロフラン(5ml)およびエタノール(5ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加えて、70℃で2時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をエタノール−へキサンより再結晶して、(2E)−3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[2−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アクリル酸(0.58g、収率61%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:3.25 (3 H, s), 3.57 - 3.62 (2 H, m), 4.04 - 4.11 (2 H, m), 6.38 - 6.92 (3 H, m), 7.46 - 7.90 (4 H, m), 8.32 - 8.35 (1 H, m), 12.09 (1 H, brs)。
(2E)−3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.19g)のN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)溶液に、3−クロロ−4−フルオロベンゾトリフルオリド(1.06g)および炭酸カリウム(1.23g)を加えて、80℃で55時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:3、v/v)で溶出し、(2E)−3−[2−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.76g、収率88%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.41 (3 H, s), 3.69 - 3.72 (2 H, m), 4.05 - 4.09 (2 H, m), 4.22 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.36 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.43 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.77 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.85 (1 H, d, J = 16.2 Hz)。
(2E)−3−[2−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.76g)のテトラヒドロフラン(8ml)およびエタノール(8ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(8ml)を加えて、50℃で90分間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル−へキサンより再結晶して、(2E)−3−[2−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(1.60g、収率97%)を無色結晶として得た。融点165.6〜166.0℃。
(2E)−3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アクリル酸エチル(1.50g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、4−アミノベンゾトリフルオリド(948mg)、ラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(282mg)、酢酸パラジウム(67mg)および炭酸セシウム(1.83g)を加えて、16時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:4、v/v)で溶出し、(2E)−3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)アクリル酸エチル(1.00g、収率65%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.30 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.73 - 3.77 (2 H, m), 4.07 - 4.10 (2 H, m), 4.23 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.85 (1 H, s), 6.31 (1 H, d, J = 15.7 Hz), 6.69 - 6.73 (1 H, m), 6.88 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.98 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 - 7.56 (3 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 15.7 Hz)。
(2E)−3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)アクリル酸エチル(1.42g)のテトラヒドロフラン(8ml)およびエタノール(8ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(7ml)を加えて、50℃で2時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をエタノール−へキサンより再結晶して、(2E)−3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)アクリル酸(0.96g、収率72%)を黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:3.29 (3 H, s), 3.62 - 3.65 (2 H, m), 4.05 - 4.16 (2 H, m), 6.33 - 6.43 (2 H, m), 6.77 - 6.98 (3 H, m), 7.48 - 7.80 (4 H, m), 8.60 (1 H, s), 12.12 (1 H, s)。
(2E)−3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.48g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、2,5−ジブロモチアゾール(1.61g)および炭酸カリウム(1.53g)を加えて、80℃で22時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:2、v/v)で溶出し、(2E)−3−[2−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.69g、収率71%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.31 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.73 - 3.75 (2 H, m), 4.10 - 4.14 (2 H, m), 4.23 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.37 (1 H, d, J = 16.1 Hz), 6.83 (1 H, s), 6.87 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 16.1 Hz)。
(2E)−3−[2−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.67g)のテトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(8ml)を加えて、50℃で30分間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をエタノール−へキサンより再結晶して、(2E)−3−[2−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(1.46g、収率93%)を無色結晶として得た。融点144.0〜145.1℃。
(2E)−3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アクリル酸エチル(1.66g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)アニリン(1.89g)、ラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(519mg)、酢酸パラジウム(140mg)および炭酸セシウム(2.06g)を加えて、8時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:3、v/v)で溶出し、(2E)−3−[2−{[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.00g、収率54%)を黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.29 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.73 - 3.79 (2 H, m), 4.16 - 4.27 (4 H, m), 6.23 (1 H, s), 6.34 (1 H, d, J = 15.9 z), 6.55 - 6.59 (1 H, m), 6.85 - 6.91 (2 H, m), 7.32 - 7.62 (3 H, m), 7.77 (1 H, d, J = 15.9 Hz)。
(2E)−3−[2−{[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.00g)のテトラヒドロフラン(5ml)およびエタノール(5ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.5ml)を加えて、60℃で30分間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をエタノール−へキサンより再結晶して、(2E)−3−[2−{[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(515mg、収率55%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:3.29 (3 H, s), 3.62 - 3.65 (2 H, m), 4.10 - 4.13 (2 H, m), 6.39 (1 H, t, J = 16.1 Hz), 6.53 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.80 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.89 - 6.93 (1 H, m), 7.38 - 7.42 (1 H, m), 7.54 (1 H, t, J = 16.1 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (1 H, s), 12.19 (1 H, s)。
(2E)−3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、2−クロロ−5−ニトロ−3−ピコリン(1.03g)および炭酸カリウム(1.14g)を加えて、80℃で2時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、(2E)−3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}アクリル酸エチル(1.63g、収率98%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.27 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.52 (3 H, s), 3.44 (3 H, s), 3.73 - 3.76 (2 H, m), 4.12 - 4.15 (2 H, m), 4.18 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.32 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.68 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.90 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 8.35 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.81 (1 H, d, J = 1.8 Hz)。
(2E)−3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.05g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、3−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン(1.48g)および炭酸カリウム(1.53g)を加えて、80℃で3時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(49:1、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−{[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]オキシ}フェニル)アクリル酸エチル(2.14g、収率90%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.27 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.73 - 3.75 (2 H, m), 4.11 - 4.14 (2 H, m), 4.19 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.35 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.75 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 6.91 (1 H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 7.84 (1 H, d, J = 9.0 Hz)。
2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(500mg)の酢酸(8ml)溶液に、メチルマロン酸(859mg)およびピロリジン(827mg)を加えて、100℃で24時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸(1ml)および水(10ml)を加えて、室温で20分間かき混ぜた。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:3、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸(455mg、収率78%)を無色結晶として得た。融点126.0〜127.0℃。
2−ホスホノ酪酸トリエチル(0.83g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、水素化ナトリウム60%油状物(145mg)を0℃で加えて、0℃で15分間かき混ぜた。この反応混合物に2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(1.02g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を0℃で加え、室温に昇温して3時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:4、v/v)で溶出し、(2E)−2−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジリデン]ブタン酸エチル(922mg、収率70%)を無色非結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.08 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.73 - 3.76 (2 H, m), 4.11 - 4.14 (2 H, m), 4.18 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.74 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 6.86 (1 H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.75 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.91 (1 H, d, J = 2.1 Hz)。
(2E)−2−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジリデン]ブタン酸エチル(908mg)のテトラヒドロフラン(5ml)およびエタノール(5ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を加えて、60℃で6時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をエタノール−へキサンより再結晶して、(2E)−2−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジリデン]ブタン酸(772mg、収率91%)を無色結晶として得た。融点139.0〜139.9℃。
4−ヨード−3−ニトロフェノール(5.33g)のアセトン(60ml)溶液に、2−ブロモエチルメチルエーテル(11.1g)、ヨウ化ナトリウム(3.65g)および炭酸カリウム(6.98g)を加えて、20時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:3、v/v)で溶出し、1−ヨード−4−(2−メトキシエトキシ)−2−ニトロベンゼン(5.59g、収率86%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:3.44 (3 H, s), 3.76 (2 H, t, J = 4.5 Hz), 4.15 (2 H, t, J = 4.5 Hz), 6.90 (1 H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.87 (1 H, d, J = 9.0 Hz)。
1−ヨード−4−(2−メトキシエトキシ)−2−ニトロベンゼン(5.59g)のアセトニトリル(50ml)溶液に、アクリル酸エチル(2.62g)、トリエチルアミン(3.62g)および酢酸パラジウム(116mg)を加えて、5時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、(2E)−3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−ニトロフェニル]アクリル酸エチル(4.94g、収率96%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.33 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.46 (3 H, s), 3.78 (2 H, t, J = 4.5 Hz), 4.21 (2 H, t, J = 4.5 Hz), 4.27 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.30 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 15.9 Hz)。
水(60ml)および亜鉛(7.56g)の混合物に、(2E)−3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−ニトロフェニル]アクリレート(6.83g)の酢酸(60ml)溶液を加えて、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、(2E)−3−[2−アミノ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(5.03g、収率82%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.32 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.73 (2 H, t, J = 4.8 Hz), 3.95 (2 H, s), 4.09 (2 H, t, J = 4.8 Hz), 4.24 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.20 - 6.25 (2 H, m), 6.36 (1 H, m), 7.33 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 15.6 Hz)。
(2E)−3−[2−アミノ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(640mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、2,4−ジクロロベンゾイルクロリド(685mg)およびトリエチルアミン(490mg)を加えて、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた粗結晶をエタノール−へキサンより再結晶して、(2E)−3−[2−[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(812mg、収率77%)を無色結晶として得た。融点170.1〜170.5℃。
(2E)−3−[2−[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(472mg)のテトラヒドロフラン(8ml)およびエタノール(8ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.5ml)を加えて、60℃で2時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をメタノール−ジイソプロピルエーテルより再結晶して、(2E)−3−[2−[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(422mg、収率96%)を無色結晶として得た。融点242.8〜244.8℃。
2−ヒドロキシ−4−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(7.04g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、水素化ナトリウム60%油状物(1.88g)を加えて、室温で30分間かき混ぜた。この反応混合物に2,3,5−トリクロロピリジン(7.40g)を加えて、110℃で14時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:5、v/v)で溶出し、2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(5.33g、収率42%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.48 (3 H, s), 5.23 (2 H, s), 6.85 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.03 (1 H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.82 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 10.05 (1 H, s)。
2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(4.07g)のアセトン(25ml)溶液に、1規定塩酸(25ml)を加えて、2時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。冷却後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮することにより、2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベンズアルデヒドを無色結晶として得た(3.60g、収率99%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 6.63 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.85 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.78 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.37 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9.81 (1 H, s), 10.95 (1 H, s)。
2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(3.60g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25ml)溶液に、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(2.89g)、ヨウ化ナトリウム(2.85g)および炭酸カリウム(3.48g)を加えて、80℃で2時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:4、v/v)で溶出し、2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド(3.94g、収率87%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:2.01 - 2.10 (2 H, m), 3.34 (3 H, s), 3.53 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 4.11 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 6.68 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 6.89 (1 H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.82 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.90 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 10.03 (1 H, s)。
2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド(745mg)の酢酸(12ml)溶液に、メチルマロン酸(1.24g)およびピロリジン(1.18g)を加えて、100℃で66時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物に1規定塩酸(2ml)および水(10ml)を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:4、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸(658mg、収率76%)を無色結晶として得た。融点128.4〜129.5℃。
(2E)−3−[2−アミノ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリレート(615mg)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、2,4−ジフルオロベンゾイルクロリド(490mg)およびトリエチルアミン(480mg)を加えて、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた粗結晶をテトラヒドロフラン−へキサンより再結晶して、(2E)−3−[2−[(2,4−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(718mg、収率76%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.33 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.45 (3 H, s), 3.75 - 3.78 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (2 H, m), 4.26 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.34 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.93 - 7.11 (2 H, m), 7.54 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 8.20 - 8.25 (1 H, m), 8.44 - 8.49 (1 H, m)。
(2E)−3−[2−[(2,4−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(572mg)のテトラヒドロフラン(6ml)およびエタノール(6ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を加えて、60℃で2時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン−へキサンより再結晶して、(2E)−3−[2−[(2,4−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(460mg、収率86%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:3.31 (3 H, s), 3.65 - 3.68 (2 H, m), 4.12 - 4.15 (2 H, m), 6.37 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.91 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.08 (1 H, s), 7.22 - 7.30 (1 H, m), 7.41 - 7.49 (1 H, m), 7.72 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.79 - 7.82 (2 H, m), 10.27 (1 H, s), 12.22 (1 H, s)。
水(5ml)および亜鉛(379mg)の混合物に、(2E)−3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}アクリル酸エチル(455mg)の酢酸(5ml)溶液を加えて、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物に8規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、(2E)−3−[2−[(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(307mg、収率73%)を褐色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.23 (3 H, s), 3.41 (3 H, s), 3.51 (2 H, s), 3.67 - 3.71 (2 H, m), 4.03 - 4.07 (2 H, m), 4.21 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.38 (1 H, s), 6.41 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 6.67 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 - 7.55 (2 H, m), 7.93 (1 H, d, J = 15.9 Hz)。
(2E)−3−[2−[(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(300mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(880mg)を加えて、60℃で11時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:2、v/v)で溶出し、(2E)−3−[2−({5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルピリジン−2−イル}オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(351mg、収率92%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.29 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.52 (9 H, s), 2.35 (3 H, s), 3.41 (3 H, s), 3.69 - 3.72 (2 H, m), 4.05 - 4.08 (2 H, m), 4.20 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.36 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 6.34 - 6.40 (1 H, m), 6.49 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 6.74 (1 H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.78 - 7.79 (1 H, m), 7.85 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 7.93 (1H, s)。
(2E)−3−[2−({5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルピリジン−2−イル}オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(351mg)のテトラヒドロフラン(3ml)およびエタノール(3ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えて、60℃で1時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をエタノール−へキサンより再結晶して、(2E)−3−[2−({5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルピリジン−2−イル}オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(327mg、収率99%)を無色結晶として得た。融点159.0〜160.0℃。
エチレングリコール(34ml)とピリジン(34ml)の混合物にクロロ(トリイソプロピル)シラン(10.7ml)を室温で20分間掛けて滴下した後、12時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をカラムクトマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から1:5、v/v)で溶出して、2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]エタノール(10.48g、収率96%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.99 - 1.17 (21 H, m), 2.17 (1 H, t, J = 6.2 Hz), 3.58 - 3.71 (2 H, m), 3.74 - 3.85 (2 H, m)。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(1.50g)、2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]エタノール(1.01g)、トリブチルホスフィン(2.41ml)およびテトラヒドロフラン(50ml)の混合物に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.95g)を室温で加えた後、16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ過により除いた。ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から1:3、v/v)で溶出し、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−{2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]エトキシ}フェニル)アクリル酸エチルを淡黄色油状物として得た(2.02g、収率89%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.97 - 1.15 (21 H, m), 1.28 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 3.98 - 4.12 (4 H, m), 4.20 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.36 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.89 (1 H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.62 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−{2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]エトキシ}フェニル)アクリル酸エチル(1.22g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.14ml)、テトラヒドロフラン(3.2ml)およびエタノール(3.2ml)の混合物を50℃で2時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(4.14ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残渣をジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄して、不溶物をろ過により除いた。ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から2:1、v/v)で溶出し、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−{2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]エトキシ}フェニル)アクリル酸(0.99g、収率85%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.95 - 1.17 (21 H, m), 3.88 - 4.20 (4 H, m), 6.36 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.90 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 8.02 (1 H, dd, J = 2.3, 0.4 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 2.3, 0.9 Hz)。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(3.00g)、1,3−ジエトキシプロパン−2−オール(1.38g)、トリブチルホスフィン(4.81ml)およびテトラヒドロフラン(100ml)の混合物に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(3.91g)を室温で加えた後、16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ過により除いた。ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から1:3、v/v)で溶出し、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−エトキシ−1−(エトキシメチル)エトキシ]フェニル}アクリル酸エチルを無色油状物として得た(1.97g、収率49%)。ジエチルエーテル−ヘキサンより結晶化して、白色粉末を得た。融点66〜67.5℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.17 (6 H, t, J = 7.0 Hz), 1.28 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 3.52 (4 H, qd, J = 7.0, 0.9 Hz), 3.59 - 3.74 (4 H, m), 4.20 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.41 - 4.59 (1 H, m), 6.37 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 6.79 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.95 (1 H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.61 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.24 (1 H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz)。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−エトキシ−1−(エトキシメチル)エトキシ]フェニル}アクリル酸エチル(1.96g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(7.4ml)、テトラヒドロフラン(3.5ml)およびエタノール(3.5ml)の混合物を50℃で2時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(7.4ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:25から1:5から1:1、v/v)で溶出して、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−エトキシ−1−(エトキシメチル)エトキシ]フェニル}アクリル酸(407mg、収率23%)を無色結晶として得た。融点62〜63℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(3.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、炭酸カリウム(2.14g)、ヨウ化ナトリウム(1.74g)および2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソラン(1.36ml)を室温で加え、80℃で12時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から1:1、v/v)で溶出して、得られた粗結晶をジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ]フェニル}アクリル酸エチル(2.75g、収率73%)を白色粉末として得た。融点102〜103℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ]フェニル}アクリル酸エチル(2.71g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(11.1ml)、テトラヒドロフラン(11ml)およびエタノール(11ml)の混合物を50℃で2時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(11.1ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ]フェニル}アクリル酸(2.11g、収率83%)を無色結晶として得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:10から2:1、v/v)で溶出して、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、無色結晶を得た。融点157〜158.5℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(4.02g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25ml)溶液に、炭酸カリウム(2.87g)、ヨウ化ナトリウム(3.12g)および2−(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(2.34ml)を室温で加え、80℃で16時間かき混ぜた。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチル−ヘキサン(1:1、v/v)で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から1:3、v/v)で溶出して、得られた粗結晶をジイソプロピルエーテル−ヘキサンより再結晶して(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.85g、収率38%)を白色粉末として得た。融点84〜86℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.75g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(7.4ml)、テトラヒドロフラン(3.5ml)およびエタノール(3.5ml)の混合物を50℃で2時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸(7.4ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]アクリル酸(0.79g、収率48%)を白色結晶として得た。融点106〜109℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(4.02)のN,N−ジメチルホルムアミド(25ml)溶液に、炭酸カリウム(2.87g)、ヨウ化ナトリウム(3.12g)および2−クロロピリミジン(2.38g)を室温で加え、80℃で12時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残渣ををNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から1:2、v/v)で溶出して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.50g、収率54%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.22 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.47 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 7.04 - 7.13 (2 H, m), 7.20 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 11.1 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz), 8.59 (2 H, d, J = 4.9 Hz)。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.38g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(11ml)、テトラヒドロフラン(12ml)およびエタノール(12ml)の混合物を50℃で2時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(11ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:25から1:5から1:1、v/v)で溶出して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル]アクリル酸(1.26g、収率54%)を白色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:6.49 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 7.03 - 7.14 (2 H, m), 7.22 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.78 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz), 8.60 (2 H, d, J = 4.9 Hz)。
3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(1.55g)、炭酸カリウム(1.75g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)の混合物に3−クロロ−2−(クロロメチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.94g)を0℃で加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、水と酢酸エチルに分配し、酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:49から1:9、v/v)で溶出して、1−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(1.63g、収率51%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.32 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 3.80 (3 H, s), 4.63 - 4.76 (1 H, m), 5.92 (2 H, s), 6.30 (1 H, s), 7.87 - 7.92 (1 H, m), 8.59 - 8.63 (1 H, m)。
1−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(1.92g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(20ml)、テトラヒドロフラン(20ml)およびメタノール(10ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、1規定塩酸(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して1−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(1.63g、収率88%)を無色結晶として得た。融点124〜125℃。
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(515mg)、トリエチルアミン(534mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)の混合物を室温で30分間かき混ぜた後、1−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(1.60g)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.01g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(809mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:4、v/v)で溶出して、1−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−3−イソプロポキシ−N−メトキシ−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(1.37g、収率77%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.33 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 3.28 (3 H, s), 3.72 (3 H, s), 4.67 - 4.80 (1 H, m), 5.92 (2 H, s), 6.30 (1 H, s), 7.86 - 7.90 (1 H, m), 8.53 - 8.57 (1 H, m)。
1−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−3−イソプロポキシ−N−メトキシ−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(1.36g)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(3.4ml)を0℃で加え、2時間かき混ぜた。さらに、反応液にジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(1.5ml)を0℃で加え、30分間かき混ぜた後、メタノールを加えて反応を停止した。反応液を10%ロッシェル塩水溶液に注ぎ、かき混ぜた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から1:4、v/v)で溶出して、1−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(640mg、収率55%)を茶褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.34 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 4.68 - 4.81 (1 H, m), 5.87 (2 H, s), 6.35 (1 H, s), 7.88 - 7.92 (1 H, m), 8.56 - 8.61 (1 H, m), 9.74 (1 H, s)。
氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル(619mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6.0ml)溶液に、水素化ナトリウム60%油状物(96mg)を加え、室温で30分間かき混ぜた。再び反応液を氷冷し、1−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(640mg)のテトラヒドロフラン(6.0ml)溶液を加え、0℃で2時間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、(2E)−3−(1−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル)アクリル酸エチル(640mg、収率83%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.31 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 4.23 (2 H, d, J = 7.2 Hz), 4.61 - 4.74 (1 H, m), 5.56 (2 H, s), 6.02 (1 H, s), 6.32 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.91 - 7.95 (1 H, m), 8.65 - 8.70 (1 H, m).
(2E)−3−(1−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル)アクリル酸メチル(640mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml)、テトラヒドロフラン(6.0ml)およびエタノール(6.0ml)の混合物を50℃で1時間かき混ぜた後、1規定塩酸(20ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた粗結晶をヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、(2E)−3−(1−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル)アクリル酸(460mg、収率77%)を無色結晶として得た。融点130〜132℃。
ベンジルアルコール(3.06g)のジクロロメタン(150ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(2.55ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(8.0ml)を加え、1時間かき混ぜた後、4−メチルシクロヘキシルアミン(18.0ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、淡黄色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、{[(4−メチルシクロヘキシル)アミノ]スルホニル}カルバミン酸ベンジル(6.64g、収率72%)を白色結晶として得た。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、白色羽毛状結晶を得た。融点153〜155℃。
{[(4−メチルシクロヘキシル)アミノ]スルホニル}カルバミン酸ベンジル(6.34g)のテトラヒドロフラン(40ml)およびエタノール(40ml)溶液に、10%パラジウム−炭素(3.41g)を加え、水素雰囲気下室温で3時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、N−(4−メチルシクロヘキシル)スルファミド(3.19g、収率86%)を、白色雲母状結晶として得た。融点109〜110℃。
ベンジルアルコール(3.02g)のジクロロメタン(150ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(2.55ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(8.0ml)を加え、1時間かき混ぜた後、2−(2−チエニル)エチルアミン(5.0g)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、({[2−(2−チエニル)エチル]アミノ}スルホニル)カルバミン酸ベンジル(8.29g、収率87%)を白色結晶として得た。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、白色結晶を得た。融点129〜131℃。
({[2−(2−チエニル)エチル]アミノ}スルホニル)カルバミン酸ベンジル(6.34g)の25%w/w臭化水素酸−酢酸(25ml)および酢酸(10ml)溶液を、室温で1時間、ついで45℃で30分間かき混ぜた。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄しろ過し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。ろ液を濃縮した。得られた残留物を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(15:85から1:1、v/v)で溶出して、淡茶色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、N−[2−(2−チエニル)エチル]スルファミド(3.21、収率66%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、白色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.13 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 3.43 (2 H, q, J = 6.5 Hz), 4.36 - 4.60 (3 H, m), 6.89 (1 H, dd, J = 3.5, 1.0 Hz), 6.96 (1 H, dd, J = 5.2, 3.5 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz)。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸エチル(3.00g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、5%パラジウム−炭素(1.51g)を加え、水素雰囲気下室温で3時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから2:3、v/v)で溶出して、無色油状物を得た。
得られた油状物のテトラヒドロフラン(5ml)およびエタノール(5ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(15ml)を加え、50℃で30分間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に1規定塩酸(15ml)および少量のトルエンを加え、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルプロパン酸(1.25g、収率52%)を、白色結晶として得た。融点129.5〜131.0℃。
2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(11.92g)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液に、メトキシ酢酸メチル(6.16g)およびカリウム t−ブトキシド(6.81g)を加え、室温下5時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから3:2、v/v)で溶出して、黄色油状物を得た。
得られた油状物のメタノール(100ml)溶液に10%パラジウム−炭素(5.01g)を加え、水素雰囲気下室温で5時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から45:55、v/v)で溶出して、3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メトキシプロパン酸メチル(3.45g、収率29%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.91 - 3.11 (2 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.49 (3 H, s), 3.70 - 3.77 (5 H, m), 4.01 - 4.12 (3 H, m), 6.43 (1 H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.51 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1 H, s)。
3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メトキシプロパン酸メチル(1.84g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム60%油状物(311mg)を加え、続いて30分かき混ぜた。ついで2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0ml)を加え、室温下30分間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから2:3、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メトキシプロパン酸メチル(2.26g、収率75%)を、黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.76 - 2.94 (2 H, m), 3.28 (3 H, s), 3.44 (3 H, s), 3.67 (3 H, s), 3.71 - 3.76 (2 H, m), 3.95 (1 H, dd, J = 7.9, 5.5 Hz), 4.07 - 4.12 (2 H, m), 6.69 - 6.72 (1 H, m), 6.82 (1 H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.22 - 7.30 (1 H, m), 7.99 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.3, 0.9 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メトキシプロパン酸メチル(2.26g)のテトラヒドロフラン(5ml)およびメタノール(5ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(15ml)を加え、50℃で30分間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に1規定塩酸(15ml)および少量のトルエンを加え、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4のみから65:35、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メトキシプロパン酸(1.19g、収率54%)を、白色結晶として得た。融点93〜96℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸エチル(2.37g)のテトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(15ml)を加え、50℃で4時間かき混ぜた。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(15ml)を加え、さらに3時間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応混合物に1規定塩酸(30ml)を加え、トルエンで希釈し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色固体を得た。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(35:65から7:3、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸(741mg、収率33%)を、白色針状結晶として得た。融点122.0〜122.5℃。
[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(9.92g)のテトラヒドロフラン(60ml)およびジエチルエーテル(240ml)溶液にピリジン(0.50ml)および塩化チオニル(4.5ml)を氷温下加え、室温で3時間かき混ぜた。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから1:9、v/v)で溶出して、3−クロロ−2−[2−(クロロメチル)−5−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(8.06g、収率77%)を白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点108〜111℃。
ベンジルアルコール(3.06g)のジクロロメタン(150ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(2.55ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(8.0ml)を加え、1時間かき混ぜた後、1−ペンチルアミン(16.0ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、淡黄色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、[(ペンチルアミノ)スルホニル]カルバミン酸ベンジル(8.18g、収率96%)を白色結晶として得た。融点142.5〜143.0℃。
[(ペンチルアミノ)スルホニル]カルバミン酸ベンジル(5.83g)のテトラヒドロフラン(50ml)およびエタノール(50ml)溶液に、10%パラジウム−炭素(3.11g)を加え、水素雰囲気下室温で4時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、N−ペンチルスルファミド(3.15g、収率98%)を、白色雲母状結晶として得た。融点60〜63℃。
ジフェニルホスホノ酢酸エチル(1.08g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に、−78℃下Triton B(商品名)の40%メタノール溶液(1.60ml)を加え、15分後、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(1.15g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を滴下し、30分間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから35:65、v/v)で溶出して、(2Z)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.12g、収率82%)を、淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.23 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.72 - 3.77 (2 H, m), 4.08 - 4.19 (4 H, m), 5.83 (1 H, d, J = 12.4 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.83 (1 H, d, J = 12.4 Hz), 6.83 - 6.89 (1 H, m), 7.78 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.24 (1 H, dd, J = 2.1, 1.0 Hz)。
(2Z)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.12g)のテトラヒドロフラン(4ml)、エタノール(4ml)および水(4ml)溶液に、氷冷下水酸化リチウム1水和物(256mg)を加え、1時間かき混ぜた。氷冷下、さらに水酸化リチウム1水和物(412mg)を加え、30分間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸(16ml)を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた固体を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2Z)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(780g、収率74%)を、白色結晶として得た。融点131.8〜132.0℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(5.00g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液にトリブチルホスフィン(5.40ml)、2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エタノール(5.82g)および1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(4.97g)を加え、50℃で終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから3:7、v/v)で溶出して、(2E)−3−(4−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エトキシ)−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)アクリル酸エチル(7.51g、収率87%)を、白色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.04 (9 H, s), 1.22 - 1.29 (3 H, m), 3.98 (2 H, t, J = 4.9 Hz), 4.06 - 4.15 (2 H, m), 4.15 - 4.27 (2 H, m), 6.36 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 6.65 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.32 - 7.49 (6 H, m), 7.61 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 - 7.78 (5 H, m), 8.01 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.23 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。
(2E)−3−(4−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エトキシ)−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)アクリル酸エチル(7.02g)のテトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)溶液に、室温下1規定水酸化ナトリウム水溶液(25ml)を加え、4時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから3:7、v/v)で溶出して、(2E)−3−(4−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エトキシ)−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)アクリル酸(789mg、収率12%)(参考例246)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.04 (9 H, s), 3.98 (2 H, t, J = 5.2 Hz), 4.10 (2 H, t, J = 4.7 Hz), 6.37 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 6.64 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 7.30 - 7.47 (6 H, m), 7.62 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (4 H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.06 - 8.30 (1 H, m)。
ついで、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]アクリル酸 1水和物(132mg、収率3%)(参考例247)を白色結晶として得た。融点153.0〜153.2℃。
(2E)−3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.60g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、炭酸カリウム(2.20g)および4−フルオロニトロベンゼン(1.50ml)を加え、室温下終夜かき混ぜ、ついで50℃で30分間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、(2E)−3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]アクリル酸エチル(3.97g、定量的)を、黄色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、淡黄色結晶を0.3水和物として得た。融点61〜64℃。
(2E)−3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]アクリル酸エチル(3.89g)のエタノール(50ml)およびテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、10%パラジウム−炭素(0.91g)を加え、水素雰囲気下室温で1時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、(2E)−3−[2−(4−アミノフェノキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.97g、収率84%)を、淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.22 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.56 - 2.72 (2 H, m), 2.94 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 3.40 (3 H, s), 3.57 (2 H, s), 3.63 - 3.71 (2 H, m), 3.93 - 3.99 (2 H, m), 4.10 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.31 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.51 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.61 - 6.71 (2 H, m), 6.74 - 6.88 (2 H, m), 7.09 (1 H, d, J = 8.2 Hz)。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルアクリル酸エチル(4.61g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、炭酸カリウム(3.12g)およびヨウ化イソプロピル(2.0ml)を加え、50℃で1時間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから2:3、v/v)で溶出して、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルアクリル酸エチル(3.46g、収率68%)を、白色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点61.0〜62.0℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルアクリル酸エチル(3.46g)のテトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加え、50℃で2時間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に1規定塩酸(20ml)を加え、濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:7から7:3、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルアクリル酸(2.02g、収率62%)を、白色結晶として得た。融点114.4〜114.5℃。
ベンジルアルコール(3.05g)のジクロロメタン(60ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(2.50ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(8.0ml)を加え、1時間かき混ぜた後、2−フェニルエチルアミン(8.0ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、淡黄色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、{[(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル}カルバミン酸ベンジル(8.27g、収率88%)を白色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点120.0〜121.0℃。
{[(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル}カルバミン酸ベンジル(7.97g)のエタノール(100ml)溶液に、10%パラジウム−炭素(7.51g)を加え、水素雰囲気下室温で終夜かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、N−(2−フェニルエチル)スルファミド(4.45g、収率93%)を、白色結晶として得た。融点61.8〜62.0℃。
ベンジルアルコール(3.05g)のジクロロメタン(60ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(2.50ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(8.0ml)を加え、1時間かき混ぜた後、3−メトキシプロピルアミン(8.0ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、{[(3−メトキシプロピル)アミノ]スルホニル}カルバミン酸ベンジル(1.14g、収率13%)を白色結晶として得た。融点91〜93℃。
{[(3−メトキシプロピル)アミノ]スルホニル}カルバミン酸ベンジル(1.11g)のエタノール(5ml)溶液に、10%パラジウム−炭素(1.22g)を加え、水素雰囲気下室温で終夜かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、N−(3−メトキシプロピル)スルファミド(631mg、定量的)を、淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.86 (2 H, tt, J = 5.9, 5.9 Hz), 3.26 (2 H, t, J = 6.2 Hz), 3.34 (3 H, s), 3.52 (2 H, t, J = 5.7 Hz), 4.69 (2 H, br. s.)。
ベンジルアルコール(3.05g)のジクロロメタン(60ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(2.50ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(8.0ml)を加え、1時間かき混ぜた後、2−イソプロポキシエチルアミン(8.0ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、{[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバミン酸ベンジル(7.91g、収率89%)を白色結晶として得た。融点88〜89℃。
{[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバミン酸ベンジル(7.76g)のエタノール(50ml)溶液に、10%パラジウム−炭素(7.01g)を加え、水素雰囲気下室温で終夜かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、N−(2−イソプロポキシエチル)スルファミド(4.44g、収率99%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 3.24 - 3.37 (2 H, m), 3.49 - 3.72 (3 H, m), 4.30 - 5.00 (3 H, m)。
ベンジルアルコール(5.41g)のアセトニトリル(500ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(4.40ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(12.0ml)を加え、1時間かき混ぜた後、1−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミン(10.5ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、{[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]スルホニル}カルバミン酸ベンジル(14.7g、収率94%)を白色結晶として得た。融点96〜97℃。
{[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]スルホニル}カルバミン酸ベンジル(14.2g)のエタノール(200ml)溶液に、10%パラジウム−炭素(5.21g)を加え、水素雰囲気下室温で5時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)スルファミド(8.35g、定量的)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.52 - 1.70 (1 H, m), 1.85 - 2.08 (3 H, m), 3.07 - 3.20 (1 H, m), 3.24 - 3.34 (1 H, m), 3.72 - 3.83 (1 H, m), 3.88 (1 H, ddd, J = 8.3, 6.7 Hz), 4.05 - 4.13 (1 H, m), 4.77 (3 H, br. s.)。
3−(メチルチオ)プロパン−1−オール(5.30g)、トリエチルアミン(10.5ml)およびN,N,N’,N’−テトラメチル−1,6−へキサンジアミン(0.86g)のトルエン(50ml)溶液を氷冷し、窒素雰囲気下、p−トルエンスルホニルクロリド(14.3g)のトルエン(50ml)を滴下した。滴下終了後、室温まで昇温して3時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から2:3、v/v)で溶出して、3−(メチルチオ)プロピル 4−メチルベンゼンスルホネート(12.2g、収率94%)を無色油状物として得た。MS m/z 261 (MH+)。
3−(メチルチオ)プロピル 4−メチルベンゼンスルホネート(12.2g)のメタノール(250ml)溶液に、氷冷下、Oxone(商品名)(57.7g)の水(250ml)溶液を滴下した。滴下終了後、徐々に室温まで昇温しながら20時間かき混ぜた。メタノールを減圧留去し、水で希釈した後、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、減圧濃縮した。析出した結晶を酢酸エチル−ヘプタンで洗浄して、3−(メチルスルホニル)プロピル 4−メチルベンゼンスルホネート(13.1g、収率96%)を無色結晶として得た。MS m/z 293 (MH+)。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(5.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、炭酸カリウム(2.67g)および3−(メチルスルホニル)プロピル 4−メチルベンゼンスルホネート(4.46g)を加え、50℃で3時間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に1規定塩酸を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄し、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニル}アクリル酸エチル(6.34g、収率97%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点190.6〜191.0℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニル}アクリル酸エチル(6.14g)のテトラヒドロフラン(30ml)およびエタノール(30ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(30ml)を加え、50℃で3時間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応混合物に1規定塩酸(30ml)を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄し、白色固体を得た。エタノール水から再結晶して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニル}アクリル酸(4.83g、収率83%)を、白色結晶として得た。融点202〜203℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(10.0g)のテトラヒドロフラン(300ml)溶液にトリブチルホスフィン(10.5ml)、3−メチルブタン−1,3−ジオール(4.0mlg)および1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(9.76g)を加え、50℃で終夜かき混ぜた。ついで、トリブチルホスフィン(10.5ml)、3−メチルブタン−1,3−ジオール(4.0ml)および1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(9.76g)を加え、50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ液を濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから45:55、v/v)で溶出して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから3:7、v/v)で溶出して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(参考例264)(1.46g、収率12%)を、淡黄色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を0.5水和物として得た。融点63.5〜66.0℃。
ついで、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロポキシ)フェニル]アクリル酸エチル(参考例265)(0.71g、収率6%)を、橙色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 1.20 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (6 H, s), 1.87 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.55 - 3.62 (2 H, m), 4.12 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 6.57 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.96 (1 H, s), 6.94 - 6.99 (1 H, m), 7.55 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 8.50 - 8.50 (1 H, m), 8.63 (1 H, d, J = 2.0 Hz)。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.20g)のテトラヒドロフラン(3ml)およびエタノール(3ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(6.0ml)を加え、50℃で30分間かき混ぜた。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.0ml)を加え、さらに30分間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応混合物に1規定塩酸(7.0ml)を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル]アクリル酸(957mg、収率85%)を、白色結晶として得た。融点192〜194℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロポキシ)フェニル]アクリレート(0.71g)のアセトニトリル(6ml)溶液にジイソプロピルエチルアミン(384μl)およびクロロメチルメチルエーテル(170μl)を室温で加えた。ついで1時間おきに、ジイソプロピルエチルアミン(384μl)およびクロロメチルメチルエーテル(170μl)を計4回加えた後、室温でさらに1時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから2:3、v/v)で溶出して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(メトキシメトキシ)−1,1−ジメチルプロポキシ]フェニル}アクリル酸エチル(977mg、定量的)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.29 (3 H, t, J = 7.8 Hz), 1.38 (6 H, s), 1.96 - 2.07 (2 H, m), 3.35 (3 H, s), 3.74 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 4.20 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.62 (2 H, s), 6.40 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 6.78 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.93 (1 H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 0.8 Hz)。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(5.06g)のN,N−ジメチルホルムアミド(26ml)溶液に、炭酸カリウム(2.71g)、ヨウ化ナトリウム(5.87g)およびイソブチレンオキシド(50ml)を加え、80℃で終夜かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから1:1、v/v)で溶出して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]アクリル酸エチル(4.67g、収率78%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点79〜83℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]アクリル酸エチル(1.77g)のテトラヒドロフラン(6ml)およびエタノール(6ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(9ml)を加え、50℃で1時間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応混合物に1規定塩酸(9ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]アクリル酸(1.23g、収率74%)を、白色結晶として得た。融点126.5〜128.0℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(5.10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(26ml)溶液に、炭酸カリウム(2.75g)、ヨウ化ナトリウム(5.90g)および1−ブロモ−3−メトキシプロパン(2.61g)を加え、50℃で1時間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]アクリル酸エチル(4.22g、収率70%)を、白色結晶として得た。融点86.4〜86.5℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.38g)のテトラヒドロフラン(6ml)およびエタノール(6ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(12ml)を加え、50℃で30分間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応混合物に1規定塩酸(12ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]アクリル酸(1.47g、収率76%)を、白色結晶として得た。融点131〜133℃。
[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(11.5g)のピリジン(25ml)溶液に無水酢酸(25ml)を加え、室温下1時間かき混ぜた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから2:3、v/v)で溶出して、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル アセテート(8.80g、収率76%)を白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点52.5〜53.0℃。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル アセテート(1.80g)のトルエン(20ml)溶液に、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(3.50ml)および過塩素酸マグネシウム(1.44g)を加え、50℃で3時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから3:7、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(1.78g、収率90%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.17 (6 H, s), 2.73 (2 H, s), 3.43 (3 H, s), 3.66 (3 H, s), 3.73 (2 H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 4.08 (2 H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1 H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.15 - 7.24 (1 H, m), 7.98 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 2.3, 0.9 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(1.75g)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に、濃硫酸−酢酸−水(1:6:6、v/v、8ml)を加え、80℃で24時間かき混ぜた。室温に冷ました後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチルプロパン酸(1.36g、収率80%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.20 (6 H, s), 2.77 (2 H, s), 3.43 (3 H, s), 3.73 (2 H, dd, J = 5.0, 3.9 Hz), 4.04 - 4.12 (2 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 6.81 (1 H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1 H, s), 8.25 (1 H, d, J = 0.9 Hz)。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(5.17g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液に、炭酸カリウム(3.64g)、ヨウ化ナトリウム(3.99g)および3−(2−メトキシエトキシ)プロピルブロミド(5.25g)を加え、50℃で終夜かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:2、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(2−メトキシエトキシ)プロポキシ]フェニル}アクリル酸エチル(5.34g、収率80%)を、白色結晶として得た。融点65〜67℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(2−メトキシエトキシ)プロポキシ]フェニル}アクリル酸エチル(2.92g)のテトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(13ml)を加え、50℃で20分間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応混合物に1規定塩酸(13ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(2−メトキシエトキシ)プロポキシ]フェニル}アクリル酸(2.56g、収率93%)を、白色結晶として得た。融点103.0〜104.0℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(5.12g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液に、炭酸カリウム(3.66g)、ヨウ化ナトリウム(3.89g)および1−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)エタン(3.60ml)を加え、50℃で終夜かき混ぜた。ついで、炭酸カリウム(7.21g)および1−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)エタン(7.20ml)を加え、さらに4時間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:2、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}アクリル酸エチル(5.57g、収率86%)を、白色結晶として得た。融点76.6〜76.8℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}アクリル酸エチル(3.32g)のテトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(15ml)を加え、50℃で20分間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応混合物に1規定塩酸(15ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}アクリル酸(2.01g、収率64%)を、白色結晶として得た。融点133.9〜134.0℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]アクリル酸(1.33g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に、パラジウム−活性炭 エチレンジアミン錯体(0.20g)を加え、水素雰囲気下室温で4時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液にパラジウム−活性炭 エチレンジアミン錯体(0.41g)を加え、水素雰囲気下室温で2時間かき混ぜた。反応液にメタノール(40ml)を加え、水素雰囲気下室温で1時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]プロパン酸(571mg、収率43%)を、白色結晶として得た。融点99.1〜99.2℃。
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(24.5g)のアセトニトリル(200ml)溶液に、重炭酸カリウム(35.5g)および3−ブロモ−1−プロパノール(49.3g)を加え、80℃で3日間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、2−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)ベンズアルデヒド(14.2g、収率41%)を、黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.01 - 2.12 (2 H, m), 3.87 (2 H, q, J = 5.7 Hz), 4.18 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 6.44 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.54 (1 H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 9.72 (1 H, s), 11.47 (1 H, s)。
2−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)ベンズアルデヒド(6.90g)のアセトン(170ml)溶液に、氷冷下炭酸カリウム(5.83g)およびクロロメチルメチルエーテル(3.20ml)を加え、徐々に室温まで昇温しながら、終夜かき混ぜた。ついで、炭酸カリウム(5.83g)およびクロロメチルメチルエーテル(3.20ml)を加え、さらに室温下2時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から3:2、v/v)で溶出して、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(4.67g、収率55%)を、黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.53 - 1.62 (1 H, m), 1.97 - 2.12 (2 H, m), 3.53 (3 H, s), 3.87 (2 H, q, J = 5.7 Hz), 4.19 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 5.29 (2 H, s), 6.62 (1 H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.72 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 10.33 (1 H, s)。
4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(2.02g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)溶液に、かき混ぜながら、氷冷下水素化ナトリウム60%油状物(404mg)を加え、30分後ブロモメチルシクロプロパン(1.70ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。ついで、室温下水素化ナトリウム60%油状物(404mg)およびブロモメチルシクロプロパン(1.70ml)を加え、室温下で3時間、50℃で2時間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから2:3、v/v)で溶出して、4−[3−(シクロプロピルメトキシ)プロポキシ]−2−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(1.16g、収率47%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.15 - 0.23 (2 H, m), 0.46 - 0.63 (2 H, m), 0.87 - 1.14 (1 H, m), 2.01 - 2.16 (2 H, m), 3.28 (2 H, d, J = 6.8 Hz), 3.53 (3 H, s), 3.62 (2 H, t, J = 6.2 Hz), 4.10 - 4.16 (2 H, m), 5.28 (2 H, s), 6.53 - 6.65 (1 H, m), 6.70 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 10.32 (1 H, s)。
ホスホノ酢酸トリエチル(1.06g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム60%油状物(189mg)を加え、30分後4−[3−(シクロプロピルメトキシ)プロポキシ]−2−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(1.16g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を滴下し、徐々に室温まで昇温しながら、20分間かき混ぜた。ついで、ホスホノ酢酸トリエチル(1.06g)および水素化ナトリウム60%油状物(189mg)を室温下加え、さらに20分間かき混ぜた。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、黄色油状物を得た。
得られた油状物のアセトン(8ml)溶液に、1規定塩酸(4ml)を加え、加熱還流下12時間かき混ぜた。ついで、1規定塩酸(4ml)を加え、さらに3時間かき混ぜた。室温まで冷ました後、反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(8ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、黄色油状物を得た。
得られた油状物のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)溶液に、室温下炭酸カリウム(1.10g)および2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.10ml)を加え、50℃で終夜かき混ぜた。室温まで冷ました後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから2:3、v/v)で溶出して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(シクロプロピルメトキシ)プロポキシ]フェニル}アクリル酸エチル(0.66g、収率34%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.14 - 0.23 (2 H, m), 0.45 - 0.57 (2 H, m), 0.88 - 1.11 (1 H, m), 1.28 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.06 (2 H, tt, J = 6.2, 6.2 Hz), 3.26 (2 H, d, J = 6.8 Hz), 3.60 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 4.09 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 4.20 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.36 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 6.68 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.87 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 2.3, 0.9 Hz)。
2,4−ジヒドロキシ−3−メチル安息香酸メチル(14.8g)のアセトン(200ml)溶液に、炭酸カリウム(22.4g)およびクロロメチルメチルエーテル(9.0ml)を加え、氷冷下2時間かき混ぜた。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、2−ヒドロキシ−4−(メトキシメトキシ)−3−メチル安息香酸メチル(11.9g、収率65%)を白色結晶として得た。融点73.8〜74.0℃。
2−ヒドロキシ−4−(メトキシメトキシ)−3−メチル安息香酸メチル(1.97g)のN,N−ジメチルホルムアミド(16ml)溶液に、炭酸カリウム(2.41g)および2,4−ジクロロベンジルクロリド(1.50ml)を加え、50℃で終夜かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。ヘキサンから再結晶して、2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(メトキシメトキシ)−3−メチル安息香酸メチル(3.01g、収率90%)を、白色結晶として得た。融点98.8〜99.0℃。母液から粗生成物(0.73g)を得た。
2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(メトキシメトキシ)−3−メチル安息香酸メチル(2.91g)のテトラヒドロフラン(8ml)およびメタノール(8ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(16ml)を加え、50℃で終夜かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(メトキシメトキシ)−3−メチル安息香酸(2.67g、収率95%)を、白色結晶として得た。融点173.5〜174.0℃。
2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(メトキシメトキシ)−3−メチル安息香酸メチルの粗生成物(参考例285、0.73g)のテトラヒドロフラン(2ml)およびメタノール(2ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4ml)を加え、50℃で終夜かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、淡黄色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(メトキシメトキシ)−3−メチル安息香酸の粗生成物(221mg、収率31%)を、白色結晶として得た。
2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(メトキシメトキシ)−3−メチル安息香酸(2.59g)のN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.01g)、トリエチルアミン(2.90ml)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.11g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(612mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。
2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(メトキシメトキシ)−3−メチル安息香酸粗生成物(参考例57、221mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(170mg)、トリエチルアミン(0.25ml)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(112mg)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(137mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。
得られた粗生成物を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(15:85から1:1、v/v)で溶出して、2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−N−メトキシ−4−(メトキシメトキシ)−N,3−ジメチルベンズアミド(3.04g、収率97%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.18 (3 H, s), 3.23 (3 H, s), 3.50 (3 H, s), 3.57 (3 H, br. s.), 5.00 (2 H, s), 5.23 (2 H, s), 6.92 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 - 7.31 (1 H, m), 7.40 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 8.3 Hz)。
2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−N−メトキシ−4−(メトキシメトキシ)−N,3−ジメチルベンズアミド(3.04g)のテトラヒドロフラン(35ml)溶液に、氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(7.5ml)を加え、1時間かき混ぜた。ついで、氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(7.5ml)を加え、徐々に室温まで昇温しながら終夜かき混ぜた。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(4.3ml)を滴下し、1時間かき混ぜた後、セライトでろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから3:7、v/v)で溶出して、2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(メトキシメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒド(1.61g、収率62%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点128.4〜128.5℃。
ホスホノ酢酸トリエチル(1.06g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム60%油状物(189mg)を加え、30分後2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(メトキシメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒド(1.40g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を滴下し、徐々に室温まで昇温しながら、10分間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、(2E)−3−[2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(メトキシメトキシ)−3−メチルフェニル]アクリル酸エチル(1.79g、定量的)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点110〜112℃。
(2E)−3−[2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(メトキシメトキシ)−3−メチルフェニル]アクリル酸エチル(1.79g)のアセトン(16ml)溶液に、1規定塩酸(8ml)を加え、加熱還流下終夜かき混ぜた。室温まで冷ました後、反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(8ml)を加え、生じた固体をろ取し、冷水で洗浄し、(2E)−3−{2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル}アクリル酸エチル(0.43g、収率29%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.31 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.19 (3 H, s), 4.23 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.88 (2 H, s), 5.16 (1 H, br. s.), 6.31 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1 H, d, J = 16.2 Hz)。
(2E)−3−{2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル}アクリル酸エチル(0.43g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、炭酸カリウム(0.47g)、ヨウ化ナトリウム(0.51g)および2−ブロモエチルメチルエーテル(0.47g)を加え、50℃で終夜、80℃で2時間かき混ぜた。ついで、炭酸カリウム(0.47g)、ヨウ化ナトリウム(0.51g)および2−ブロモエチルメチルエーテル(0.47g)を加え、さらに2時間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから3:7、v/v)で溶出して、(2E)−3−[2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルフェニル]アクリル酸エチル(180mg、収率36%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点92.0〜92.5℃。
(2E)−3−[2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルフェニル]アクリル酸エチル(170mg)のテトラヒドロフラン(2ml)およびエタノール(2ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(6.0ml)を加え、80℃で終夜かき混ぜた。室温に冷ました後、反応混合物に1規定塩酸(6.0ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮して、(2E)−3−[2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルフェニル]アクリル酸(99mg、収率24%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.10 (3 H, s), 3.30 (3 H, s), 3.58 - 3.75 (2 H, m), 4.12 - 4.21 (2 H, m), 4.84 (2 H, s), 6.36 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 6.88 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 - 7.53 (1 H, m), 7.62 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 16.0 Hz)。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(2.53g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液にトリブチルホスフィン(3.30ml)、2−(シクロプロピルオキシ)エタノール(0.80g)および1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.47g)を加え、50℃で30分間かき混ぜた。反応液を濃縮し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから35:65、v/v)で溶出して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(シクロプロピルオキシ)エトキシ]フェニル}アクリル酸エチル(2.21g、収率72%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点75.4〜75.9℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(シクロプロピルオキシ)エトキシ]フェニル}アクリル酸エチル(2.01g)のテトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸(10ml)を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(シクロプロピルオキシ)エトキシ]フェニル}アクリル酸(1.83g、収率97%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点147〜150℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(5.12g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に、パラジウム−活性炭 エチレンジアミン錯体(0.23g)を加え、水素雰囲気下室温で4時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液にパラジウム−活性炭 エチレンジアミン錯体(0.50g)を加え、水素雰囲気下室温で3時間かき混ぜた。ついで、メタノール(40ml)を加え、水素雰囲気下室温でさらに15時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、橙色油状物を得た。
得られた油状物のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液に、炭酸カリウム(1.79g)、ヨウ化ナトリウム(1.95g)および2−(2−ブロモエチル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン(1.78ml)を加え、60℃で終夜かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから2:3、v/v)で溶出して、3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ]フェニル}プロパン酸エチル(0.77g、収率19%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.21 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.38 (3 H, s), 2.15 (2 H, t, J = 7.0 Hz), 2.56 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 2.76 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 3.85 - 4.00 (4 H, m), 4.01 - 4.15 (4 H, m), 6.65 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.79 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。
(2E)−3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(875mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)溶液に、炭酸カリウム(695mg)および3−クロロ−4−ニトロベンゾトリフルオリド(894mg)を加え、50℃で3時間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから2:3、v/v)で溶出して、茶色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[2−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アクリル酸エチル(0.97g、収率65%)を、赤褐色結晶として得た。融点108〜110℃。
3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(8.98g)のN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)溶液に、炭酸カリウム(9.25g)および臭化ベンジル(5.0ml)を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから35:65、v/v)で溶出して、無色油状物を得た。酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮して、3−[2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(11.5g、収率96%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点38〜39℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.44g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に、10%パラジウム−活性炭(1.06g)を加え、水素雰囲気下室温で1時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから2:3、v/v)で溶出して、黄色油状物を得た。
得られた油状物のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(12ml)を加え、20分間かき混ぜた。氷冷下反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、1時間かき混ぜた。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから1:1、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]プロパン−1−オール(1.10g、収率45%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点81.2〜82.0℃。
(2E)−3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチルのジクロロメタン(100ml)溶液に、氷冷下ピリジン(25.0ml)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(6.0ml)を加え、5分間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから35:65、v/v)で溶出して、(2E)−3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アクリル酸エチル(12.56g、定量的)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点37.1〜37.3℃。
(2E)−3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.96g)、パラジウム−活性炭 エチレンジアミン錯体(0.30g)およびメタノール(200ml)の混合物を水素雰囲気下室温で3時間かき混ぜた。触媒をろ別後、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出し、3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(2.04g、収率69%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 2.78 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 3.45 (3 H, s), 3.65 - 3.79 (2 H, m), 4.03 - 4.15 (4 H, m), 6.64 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 6.77 (1 H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 2.3 Hz)。
3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(2.04g)をジエチルエーテル(9.8ml)に溶解し、0℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(8.2ml)を加え、室温で2.5時間かき混ぜた。反応混合物にメタノールと水を加えてしばらくかき混ぜた後、セライトでろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:7から3:2、v/v)で溶出し、無色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(1.48g、収率81%)を無色結晶として得た。融点83.9〜84.5℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−エトキシ−1−(エトキシメチル)エトキシ]フェニル}アクリル酸エチル(1.00g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(4.97ml)を氷冷下で15分間かけて加え、1時間かき混ぜた。室温で2時間かき混ぜた後、硫酸ナトリウム10水和物(2.40g)を氷冷下で加え、12時間かき混ぜた。不溶物をろ過により除いた後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から1:3、v/v)で溶出して、白色固体を得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−エトキシ−1−(エトキシメチル)エトキシ]フェニル}プロプ−2−エン−1−オール(40mg、収率4%)を白色粉末として得た。融点52.5〜54.5℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−エトキシ−1−(エトキシメチル)エトキシ]フェニル}プロプ−2−エン−1−オール(135mg)、5%パラジウム−炭素(16mg)および酢酸エチル(5ml)の混合物を水素雰囲気下室温で2.5時間かき混ぜた。パラジウムをろ過により除いた後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から1:3、v/v)で溶出して、3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−エトキシ−1−(エトキシメチル)エトキシ]フェニル}プロパン−1−オール(120mg、収率88%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.17 (6 H, t, J = 7.0 Hz), 1.75 - 1.91 (2 H, m), 2.46 - 2.63 (2 H, m), 3.45 - 3.57 (4 H, m), 3.57 - 3.71 (6 H, m), 4.38 - 4.51 (1 H, m), 6.74 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.89 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1 H, dd, J = 2.2, 0.5 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。
(2E)−3−(4−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エトキシ)−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)アクリル酸エチル(2.52g)および10%パラジウム−カーボンのエタノール懸濁液を、水素雰囲気下、室温で4時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から2:8、v/v)で溶出して、3−(4−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エトキシ)−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)プロパン酸エチル(1.88g、収率74%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.04 (9 H, s), 1.14 - 1.32 (4 H, m), 2.57 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 2.76 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 3.89 - 4.19 (6 H, m), 6.63 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 6.76 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 - 7.47 (6 H, m), 7.63 - 7.77 (4 H, m), 7.99 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.25 (1 H, s)。
氷冷下、3−(4−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エトキシ)−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)プロパン酸エチル(1.88g)のジエチルエーテル(10ml)溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(5.6ml)を滴下し、室温まで昇温しながら4時間かき混ぜた。反応混合物に飽和食塩水を加え、ろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から6:4、v/v)で溶出して、3−(4−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エトキシ)−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)プロパン−1−オール(1.06g、収率60%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.04 (9 H, s), 1.36 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 1.75 - 1.89 (2 H, m), 2.53 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.61 (2 H, q, J = 6.1 Hz), 3.93 - 4.08 (4 H, m), 6.62 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.78 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 - 7.46 (6 H, m), 7.64 - 7.75 (4 H, m), 7.99 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.25 (1 H, d, J = 1.1 Hz)。
氷冷下、3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)プロパン酸(6.00g)およびトリエチルアミン(2.26g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、クロロギ酸イソブチル(2.24g)を加え、10分かき混ぜた。同温度で、メタノール(50ml)、水(50ml)および水素化ホウ素ナトリウム(1.41g)を加え、室温まで昇温しながら1時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から1:1、v/v)で溶出して、3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)プロパン−1−オール(3.86g、収率66%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.32 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.75 - 1.90 (2 H, m), 2.54 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.61 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 4.40 - 4.56 (1 H, m), 6.61 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.78 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.23 - 8.30 (1 H, m)。
氷冷下、2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(5.00g)およびクロロ酢酸エチル(1.85ml)のテトラヒドロフラン(60ml)/tert−ブタノール(20ml)混合溶液に、カリウム tert−ブトキシド(2.14g)を加え、同温度で1時間かき混ぜた。1規定水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加え、室温まで昇温しながら2時間かき混ぜた後、酢酸(10ml)を加え、50℃で4時間かき混ぜた。反応溶液を室温まで冷却した後、1規定水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から1:1、v/v)で溶出して、[2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アセトアルデヒド(1.80g、収率34%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.45 (3 H, s), 3.62 (2 H, d, J = 2.1 Hz), 3.70 - 3.78 (2 H, m), 4.07 - 4.15 (2 H, m), 5.05 (2 H, s), 6.50 (1 H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.62 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 - 7.43 (5 H, m), 9.68 (1 H, t, J = 2.1 Hz)。
氷冷下、[2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アセトアルデヒド(1.80g)、メタノール(25ml)および水(25ml)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.34g)を少量ずつ加え、同温度で2時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、減圧下メタノールを留去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から7:3、v/v)で溶出して、2−[2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノール(1.50g、収率83%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.88 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 3.45 (3 H, s), 3.70 - 3.76 (2 H, m), 3.81 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 4.06 - 4.13 (2 H, m), 5.04 (2 H, s), 6.47 (1 H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.60 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.08 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 - 7.48 (5 H, m)。
氷冷下、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(10.0g)およびブロモ酢酸エチル(11.6g)のテトラヒドロフラン(100ml)/tert−ブタノール(100ml)混合溶液に、カリウム tert−ブトキシド(7.78g)を加え、同温度で12時間かき混ぜた。減圧下溶媒を留去し、残渣に8規定水酸化ナトリウム水溶液(17ml)、水(34ml)およびテトラヒドロフラン(50ml)を加え、室温で2時間かき混ぜた後、酢酸(200ml)を加え、60℃で4時間かき混ぜた。反応溶液を室温まで冷却した後、8規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から4:6、v/v)で溶出して、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]アセトアルデヒド(2.07g、収率20%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.48 (3 H, s), 3.54 (2 H, d, J = 1.9 Hz), 5.18 (2 H, s), 6.91 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.00 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.22 - 7.28 (1 H, m), 7.99 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.25 (1 H, s), 9.67 (1 H, t, J = 2.1 Hz)。
氷冷下、[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]アセトアルデヒド(1.54g)、メタノール(60ml)および水(25ml)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.23g)を少量ずつ加え、同温度で2時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、減圧下メタノールを留去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から1:1、v/v)で溶出して、2−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]エタノール(1.32g、収率85%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.49 - 1.58 (1 H, m), 2.75 (2 H, d), 3.47 (3 H, d), 3.80 (2 H, d), 5.15 (2 H, d), 6.81 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.96 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.22 - 7.32 (1 H, m), 7.99 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。
2−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]エチル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.19g)に10%塩酸−メタノール溶液(5ml)を加え、40℃で3時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から1:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、2−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)エチル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.085g、収率48%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.15 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.87 (2 H, t, J = 6.7 Hz), 3.13 (2 H, q, J = 5.7 Hz), 3.44 - 3.65 (3 H, m), 4.36 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.21 (1 H, s), 5.28 - 5.41 (1 H, m), 6.59 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.73 (1 H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.32 (1 H, d, J = 1.1 Hz)。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(9.5g)および10%パラジウム−カーボンのエタノール(300ml)懸濁液を、水素雰囲気下、室温で4時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から2:8、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(8.1g、収率85%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.17 - 1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.52 - 2.62 (2 H, m), 2.77 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 3.47 (3 H, s), 4.09 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 5.15 (2 H, s), 6.81 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.88 - 6.99 (1 H, m), 7.24 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.26 (1 H, s)。
氷冷下、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(8.0g)のジエチルエーテル(30ml)溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(36.8ml)を滴下し、室温まで昇温しながら4時間かき混ぜた。反応混合物に飽和食塩水を加え、ろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から1:1、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(5.18g、収率72%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.36 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 1.75 - 1.91 (2 H, m), 2.48 - 2.60 (2 H, m), 3.48 (3 H, s), 3.61 (2 H, q, J = 6.2 Hz), 5.15 (2 H, s), 6.80 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.94 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(5.2g)に10%塩酸−メタノール溶液(50ml)を加え、40℃で3時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から6:4、v/v)で溶出して、3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(3.9g、収率81%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.17 (6 H, d, J = 6.1 Hz), 1.86 - 2.02 (2 H, m), 2.62 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.24 (2 H, q, J = 5.6 Hz), 3.50 - 3.70 (3 H, m), 4.13 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 5.34 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 5.48 (1 H, br.s.), 6.64 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.71 (1 H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1 H, br.s.), 8.03 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.31 (1 H, s)。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(3.00g)、4−ブロモブチロニトリル(1.72g)、炭酸カリウム(2.14g)、ヨウ化ナトリウム(1.74g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)からなる混合物を50℃で15時間かき混ぜた。反応混合物を冷却後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−シアノプロポキシ)フェニル]アクリル酸エチル(3.30g、収率94%)を無色結晶として得た。融点106〜107℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(3.00g)、2−(2−ブロモエチル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン(2.27g)、炭酸カリウム(2.14g)、ヨウ化ナトリウム(1.74g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)からなる混合物を50℃で15時間、80℃で6時間かき混ぜた。反応混合物を冷却後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4から1:1、v/v)で溶出した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ]フェニル}アクリル酸エチル(2.86g、収率74%)を無色結晶として得た。融点90〜91℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(3.00g)、ブロモアセトン(1.59g)、炭酸カリウム(2.14g)、ヨウ化ナトリウム(1.74g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)からなる混合物を室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−オキソプロポキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.77g、収率81%)を無色結晶として得た。融点167〜168℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(3.00g)、グリシジルイソプロピルエーテル(4.50g)、炭酸カリウム(6.42g)、ヨウ化ナトリウム(5.80g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)からなる混合物を50℃で15時間、80℃で6時間かき混ぜた。反応混合物を冷却後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4から1:1、v/v)で溶出して(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシプロポキシ)フェニル]アクリル酸エチル(3.16g、収率81%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.17 (6 H, d, J = 6.3 Hz), 1.28 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.54 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 3.48 - 3.68 (3 H, m), 4.00 - 4.24 (5 H, m), 6.37 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.72 (1 H, s), 6.78 - 6.93 (1 H, m), 7.61 - 7.72 (2 H, m), 8.02 (1 H, s), 8.25 (1 H, s)。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−シアノプロポキシ)フェニル]アクリル酸エチル(3.25g)、テトラヒドロフラン(15ml)およびエタノール(10ml)からなる混合物に1M水酸化ナトリウム溶液(14.3ml)を加え、50℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を水中に注ぎ、1M塩酸溶液(14.4ml)を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−シアノプロポキシ)フェニル]アクリル酸(2.38g、収率78%)を無色結晶として得た。融点183〜185℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−オキソプロポキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.46g)、テトラヒドロフラン(40ml)およびエタノール(10ml)からなる混合物に1M水酸化ナトリウム溶液(11.1ml)を加え、50℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を水中に注ぎ、1M塩酸溶液(11.2ml)を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−オキソプロポキシ)フェニル]アクリル酸(311mg、収率14%)を無色結晶として得た。融点179〜180℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ]フェニル}アクリル酸エチル(2.75g)、テトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)からなる混合物に1M水酸化ナトリウム溶液(11.0ml)を加え、50℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を水中に注ぎ、1M塩酸溶液(11.1ml)を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ]フェニル}アクリル酸(1.79g、収率69%)を無色結晶として得た。融点144〜146℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシプロポキシ)フェニル]アクリル酸エチル(3.15g)、テトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)からなる混合物に1M水酸化ナトリウム溶液(12.5ml)を加え、50℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を水中に注ぎ、1M塩酸溶液(12.6ml)を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシプロポキシ)フェニル]アクリル酸(2.18g、収率73%)を無色結晶として得た。融点92〜93℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシプロポキシ)フェニル]アクリル酸(772mg)、ピリジン(0.014ml)および無水酢酸(4ml)からなる混合物を、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4から1:1、v/v)で溶出した。得られた油状物をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を加え、室温で24時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、残留物に1M塩酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して(2E)−3−(4−[2−(アセチルオキシ)−3−イソプロポキシプロポキシ]−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)アクリル酸(441mg、収率53%)を無色結晶として得た。融点134〜135℃。
5−メチル−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(2.00g)、2,4−ジクロロベンジルクロリド(3.95g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)からなる混合物に水素化ナトリウム60%油状物(806mg)を0℃で加え、0℃で1時間、室温で8時間かき混ぜた。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:10から1:4、v/v)で溶出した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して1−(2,4−ジクロロベンジル)−5−メチル−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(4.35g、収率89%)を淡黄色結晶として得た。融点86〜87℃。
1−(2,4−ジクロロベンジル)−5−メチル−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(3.76g)、マロン酸(5.84g)、ピペリジン(3.46ml)およびピリジン(25ml)からなる混合物を110℃で8時間かき混ぜた。反応混合物を室温に冷却後、濃縮した。残留物に1M塩酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−5−メチル−1H−ピロール−2−イル]アクリル酸(2.51g、収率58%)を黄色結晶として得た。融点181〜182℃。
3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(3.30g)、2,4−ジクロロベンジルクロリド(5.76g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)からなる混合物に水素化ナトリウム60%油状物(1.18g)を0℃で加え、0℃で1時間、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:10から1:5、v/v)で溶出した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して1−(2,4−ジクロロベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(5.16g、収率65%)を黄色結晶として得た。融点88〜89℃。
1−(2,4−ジクロロベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(5.71g)、マロン酸(8.41g)、ピペリジン(4.99ml)およびピリジン(30ml)からなる混合物を110℃で10時間かき混ぜた。反応混合物を室温に冷却後、濃縮した。残留物に1M塩酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:5から1:1、v/v)で溶出した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]アクリル酸(914mg、収率14%)を黄色結晶として得た。融点193〜194℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(メトキシメトキシ)−1,1−ジメチルプロポキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(111mg)のアセトン(3ml)溶液に、1規定塩酸(2ml)を加え、50℃で6時間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層をおよび飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド 半水和物(69mg、収率78%)を、白色結晶として得た。融点80〜83℃。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(1.00g)、マロン酸(280mg)、ピロリジン(0.225ml)および酢酸(5ml)の混合物を100℃で4.5時間かき混ぜた後、室温まで冷却した。反応混合物に1規定塩酸(2ml)および水(20ml)を順次加え、室温で1時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取して、水(20ml)で2回洗浄後風乾した。得られた黄色粉末にジイソプロピルエーテル−ヘキサン(1:1、v/v、10ml)を加えて、1時間かき混ぜた。結晶をろ取して、ジイソプロピルエーテル−ヘキサン(1:1、v/v、10ml)で3回洗浄後、乾燥して(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(989mg、収率88%)を淡黄色結晶として得た。
(2E)−3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.50g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、2,5−ジブロモ−3−メチル−6−ピリジン(3.06g)および炭酸カリウム(3.24g)を加えて、100℃で72時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:3、v/v)で溶出し、(2E)−3−[2−[(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(2.16g、収率52%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.28 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.38 (3 H, s), 3.42 (3 H, s), 3.71 - 3.74 (2 H, m), 4.09 - 4.12 (2 H, m), 4.19 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.33 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 6.59 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.81 (1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 - 7.67 (1 H, m), 7.76 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 1.9 Hz)。
(2E)−3−[2−[(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(880mg)のテトラヒドロフラン(10ml)およびエタノール(10ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.0ml)を加えて、60℃で1時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル−へキサンより再結晶して、(2E)−3−[2−[(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(785mg、収率95%)を無色結晶として得た。融点157.0〜157.9℃。
2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド(1.50g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、メトキシ酢酸メチル(0.97g)およびナトリウム tert−ブトキシド(1.05g)を加えて、室温で24時間かき混ぜた。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、(2Z)−3−[2−ヒドロキシ−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−メトキシアクリル酸メチル(870mg、収率69%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:2.00 - 2.05 (2 H, m), 3.35 (3 H, s), 3.54 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 3.78 (3 H, s), 3.86 (3 H, s), 4.06 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 6.45 - 6.48 (2 H, m), 7.09 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.14 (1 H, s), 9.08 (1 H, s)。
(2Z)−3−[2−ヒドロキシ−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−メトキシアクリル酸メチル(836mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)溶液に、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(920mg)および炭酸カリウム(780mg)を加えて、80℃で5時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:4、v/v)で溶出し、(2Z)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−メトキシアクリル酸メチル(1.25g、収率93%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:2.00 - 2.05 (2 H, m), 3.34 (3 H, s), 3.53 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 3.73 (3 H, s), 3.77 (3 H, s), 4.07 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 6.68 (1 H, s), 6.88 (1 H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.04 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 8.25 - 8.26 (1 H, m)。
(2Z)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−メトキシアクリル酸メチル(1.07g)のテトラヒドロフラン(4ml)およびメタノール(4ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.5ml)を加えて、60℃で1時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2Z)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−メトキシアクリル酸(582mg、収率56%)を無色結晶として得た。融点153.0〜153.5℃。
3−[2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(4.84g)のトルエン(50ml)溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(16.0ml)を0℃で加えて、0℃で5時間かき混ぜた。反応混合物にメタノールおよびセライトを加えて、30分間かき混ぜた。セライトをろ別した後、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:3、v/v)で溶出し、3−[2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(3.35g、収率78%)を無色非結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.54 (1 H, s), 1.78 - 1.86 (2 H, m), 2.69 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.54 - 3.60 (2 H, m), 3.71 - 3.74 (2 H, m), 4.07 - 4.10 (2 H, m), 5.02 (2 H, s), 6.46 (1 H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.58 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.30 - 7.50 (5 H, m)。
3−[2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(1.01g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(780mg)を加えて、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に(アミノメチル)シクロプロパン(475mg)を加えて、室温で5時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:7、v/v)で溶出し、3−[2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル (シクロプロピルメチル)カルバマートを無色非結晶性固体(1.20g)として得た。得られた非結晶性固体をメタノール(100ml)に溶解し、10%パラジウム−炭素(130mg)を加えて、水素雰囲気下室温で1時間かき混ぜた。触媒をろ別した後、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:2、v/v)で溶出し、3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル (シクロプロピルメチル)カルバマート(940mg、収率99%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.16 - 0.22 (2 H, m), 0.48 - 0.53 (2 H, m), 0.91 - 0.99 (1 H, m), 1.86 - 1.95 (2 H, m), 2.61 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.02 - 3.07 (2 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.71 - 3.74 (2 H, m), 4.05 - 4.11 (4 H, m), 4.76 - 4.83 (1 H, m), 5.59 (1 H, s), 6.41 - 6.46 (2 H, m), 6.97 (1 H, d, J = 8.1 Hz)。
氷冷下、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(10.0g)、2−ホスホノプロピオン酸トリエチル(7.24g)、テトラヒドロフラン(30ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)の混合物に、水酸化リチウム1水和物(1.28g)を加え、2時間かき混ぜた。反応混合物に0.1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸エチルと(2Z)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸エチルの混合物(11.4g)を得た。
得られた混合物(5.00g)のエタノール(50ml)溶液に、濃塩酸(2.5ml)を加え、50℃で5時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルアクリル酸エチル(3.04g、73%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.26 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.01 (3 H, d, J = 1.5 Hz), 4.17 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 5.11 (1 H, s), 6.72 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 1.3 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.24 (1 H, dd, J = 2.1, 1.1 Hz)。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルアクリル酸エチル(3.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、よう化イソプロピル(1.50ml)および炭酸カリウム(4.12g)を加え、50℃で2時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水、水で順次洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から2:8、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルアクリル酸エチル(3.17g、96%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.36 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.96 - 2.09 (3 H, m), 4.02 - 4.27 (2 H, m), 4.42 - 4.67 (1 H, m), 6.72 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 0.9 Hz)。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルアクリル酸エチル(3.00g)、エタノール(20ml)、テトラヒドロフラン(10ml)および水(10ml)の混合物に、水酸化リチウム1水和物(2,27g)を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から2:8、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルアクリル酸(2.00g、71%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.36 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.05 (3 H, d, J = 1.5 Hz), 4.48 - 4.64 (1 H, m), 6.70 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.85 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.19 - 8.28 (1 H, m)。
ベンジルアルコール(2.00g)のアセトニトリル(100ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(2.75g)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(5.3ml)を加えて1時間かき混ぜた後、2−(アミノエチル)−5−メチルピラジン(11.4g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:8から1:0、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、({[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]アミノ}スルホニル)カルバミン酸ベンジル(3.27g、53%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:2.55 (3 H, s), 4.38 - 4.49 (2 H, m), 5.15 (2 H, s), 6.06 (1 H, br.s.), 7.32 - 7.47 (6 H, m), 8.30 (1 H, s), 8.46 (1 H, s)。
ベンジルアルコール(2.00g)のアセトニトリル(100ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(2.75g)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(5.3ml)を加えて1時間かき混ぜた後、2−(2−アミノエチル)ピリジン(11.3g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル(0:1から1:0、v/v)で溶出して濃縮後、{[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバミン酸ベンジル(4.58g、74%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:3.03 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 3.44 - 3.55 (2 H, m), 5.12 (2 H, s), 7.08 - 7.18 (2 H, m), 7.32 (5 H, s), 7.55 - 7.66 (1 H, s), 8.40 - 8.48 (1 H, m)。
ベンジルアルコール(2.00g)のアセトニトリル(100ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(2.75g)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(5.3ml)を加えて1時間かき混ぜた後、2−(2−アミノエチル)ピリジン(11.3g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から1:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(ピロリジン−1−イルスルホニル)カルバミン酸ベンジル(2.99g、54%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.80 - 1.96 (4 H, m), 3.41 - 3.54 (4 H, m), 5.17 (2 H, s), 7.16 (1 H, br.s.), 7.32 - 7.43 (5 H, s)。
({[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]アミノ}スルホニル)カルバミン酸ベンジル(3.00g)および10%パラジウム−炭素(0.30g)のメタノール(80ml)懸濁液を、水素雰囲気下、室温で6時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル(0:1から2:8、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、N−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]スルファミド(1.29g、72%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:2.59 (3 H, s), 4.47 (2 H, s), 4.68 (2 H, br.s.), 5.33 (1 H, br.s.), 8.41 (1 H, s), 8.50 (1 H, s)。
{[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバミン酸ベンジル(4.58g)および10%パラジウム−炭素(0.46g)のエタノール(100ml)懸濁液を、水素雰囲気下、室温で6時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル(0:1から1:0、v/v)で溶出して濃縮後、N−(2−ピリジン−2−イルエチル)スルファミド(1.46g、53%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.94 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 3.16 - 3.29 (2 H, m), 6.41 - 6.69 (3 H, m), 7.13 - 7.34 (2 H, m), 7.62 - 7.78 (1 H, m), 8.49 (1 H, d, J = 4.5 Hz)。
(ピロリジン−1−イルスルホニル)カルバミン酸ベンジル(2.50g)および10%パラジウム−炭素(0.30g)のエタノール(80ml)懸濁液を、水素雰囲気下、室温で6時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、ピロリジン−1−スルホンアミド(1.04g、79%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.81 - 2.02 (4 H, m), 3.19 - 3.37 (4 H, m), 4.50 (2 H, br.s.)。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸エチル(11.4g)、酸化白金(IV)(133mg)およびエタノール−テトラヒドロフラン(292ml、v/v=1/1)の混合物を水素雰囲気下室温で6時間かき混ぜた。触媒をろ別後、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3、v/v)で溶出し、3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル(10.8g、収率94%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.14 - 1.31 (3 H, m), 2.57 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 2.75 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 4.02 - 4.18 (2 H, m), 5.48 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 6.59 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.68 (1 H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (1 H, s), 8.27 (1 H, s)。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル(1.01g)、1−ブタノール(0.29g)、トリブチルホスフィン(1.05g)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.31g)を室温で加えた後、30分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ過により除いた。ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から3:7、v/v)で溶出し、3−(4−ブトキシ−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)プロパン酸エチル(1.1g、収率95%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.96 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 - 1.81 (4 H, m), 2.52 - 2.61 (2 H, m), 2.70 - 2.80 (2 H, m), 3.87 - 3.97 (2 H, m), 4.03 - 4.15 (2 H, m), 6.64 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.78 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.27 (1 H, d, J = 1.1 Hz)。
3−(4−ブトキシ−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)プロパン酸エチル(1.1g)をジエチルエーテル(5ml)に溶解し、0℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(4.1ml)を加え、室温で1.5時間かき混ぜた。反応混合物にメタノールと水を加えてしばらくかき混ぜた後、セライトでろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3から2:3、v/v)で溶出し、無色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−(4−ブトキシ−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)プロパン−1−オール(0.69g、収率69%)を無色結晶として得た。融点72.6〜72.7℃。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル(1.03g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.3ml)溶液に1−ブロモ−3−メトキシプロパン(0.60g)、炭酸カリウム(0.73g)およびヨウ化ナトリウム(0.80g)を加え、80℃で18時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:17から2:3、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]プロパン酸エチル(0.84g、収率69%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.21 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.98 - 2.08 (2 H, m), 2.56 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 2.76 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 3.34 (3 H, s), 3.53 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 3.96 - 4.14 (4 H, m), 6.65 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 6.79 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1 H, s)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]プロパン酸エチル(840mg)をジエチルエーテル(3.6ml)に溶解し、0℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(3.0ml)を加え、室温で2.5時間かき混ぜた。反応混合物にメタノールと水を加えてしばらくかき混ぜた後、セライトでろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3から1:1、v/v)で溶出し、無色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]プロパン−1−オール(665mg、収率87%)を無色結晶として得た。融点68.7〜70.9℃。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル(1.03g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.3ml)溶液に水素化ナトリウム60%油状物(0.15g)を加え、0℃で30分間かき混ぜた。さらに4−ブロモ−1−ブテン(0.53g)を加え、50℃で48時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から3:7、v/v)で溶出して、3−(4−(ブト−3−エン−1−イルオキシ)−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)プロパン酸エチル(0.68g、収率58%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.21 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.47 - 2.61 (4 H, m), 2.76 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 3.95 - 4.01 (2 H, m), 4.04 - 4.13 (2 H, m), 5.06 - 5.20 (2 H, m), 5.80 - 5.96 (1 H, m), 6.65 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.79 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.27 (1 H, d, J = 1.1 Hz)。
3−(4−(ブト−3−エン−1−イルオキシ)−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)プロパン酸エチル(683mg)をジエチルエーテル(3.0ml)に溶解し、0℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(2.6ml)を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応混合物にメタノールと水を加えてしばらくかき混ぜた後、セライトでろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3から2:3、v/v)で溶出し、無色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−(4−(ブト−3−エン−1−イルオキシ)−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)プロパン−1−オール(525mg、収率85%)を無色結晶として得た。融点75.2〜75.8℃。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル(1.09g)、2−フリルメタノール(0.41g)、トリブチルホスフィン(1.14g)およびテトラヒドロフラン(11ml)の混合物に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.42g)を室温で加えた後、30分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ過により除いた。ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:4、v/v)で溶出し、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−フリルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(1.05g、収率80%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.17 - 1.24 (3 H, m), 2.53 - 2.62 (2 H, m), 2.78 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 4.04 - 4.15 (2 H, m), 4.96 (2 H, s), 6.35 - 6.43 (2 H, m), 6.74 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.87 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.21 - 7.27 (1 H, m), 7.41 - 7.46 (1 H, m), 7.99 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.3, 0.9 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−フリルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(1050mg)をジエチルエーテル(4.5ml)に溶解し、0℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(3.7ml)を加え、室温で2.5時間かき混ぜた。反応混合物にメタノールと水を加えてしばらくかき混ぜた後、セライトでろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3から2:3、v/v)で溶出し、無色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−フリルメトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(734mg、収率77%)を無色結晶として得た。融点68.0〜68.6℃。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル(1.09g)、4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(0.55g)、トリブチルホスフィン(1.13g)およびテトラヒドロフラン(11ml)の混合物に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.41g)を室温で加えた後、2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ過により除いた。ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1から7:3、v/v)で溶出し、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(1.14g、収率81%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.17 - 1.30 (3 H, m), 2.52 - 2.61 (6 H, m), 2.72 - 2.82 (4 H, m), 3.69 - 3.75 (4 H, m), 4.04 - 4.16 (4 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.79 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(1139mg)をジエチルエーテル(4.5ml)に溶解し、0℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(3.8ml)を加え、室温で2.5時間かき混ぜた。反応混合物にメタノールと水を加えてしばらくかき混ぜた後、セライトでろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出し、無色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(737mg、収率71%)を無色結晶として得た。融点69.2〜70.4℃。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル(1.05g)、テトラヒドロフルフリルアルコール(0.41g)、トリブチルホスフィン(1.09g)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.36g)を室温で加えた後、20時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ過により除いた。ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:17から1:4、v/v)で溶出し、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(789mg、収率62%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.86 - 2.17 (4 H, m), 2.52 - 2.61 (2 H, m), 2.76 (2 H, t, J = 7.7 Hz), 3.75 - 3.96 (4 H, m), 4.04 - 4.14 (2 H, m), 4.22 - 4.30 (1 H, m), 6.68 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.81 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(739mg)をジエチルエーテル(3.0ml)に溶解し、0℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(2.6ml)を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物にメタノールと水を加えてしばらくかき混ぜた後、セライトでろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3から2:3、v/v)で溶出し、無色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(495mg、収率73%)を無色結晶として得た。融点91.3〜93.6℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−{2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]エトキシ}フェニル)アクリル酸エチル(12.1g)および10%パラジウム−炭素(1.21g)のエタノール(250ml)懸濁液を、水素雰囲気下、室温で6時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、減圧下溶媒を留去し、3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−{2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]エトキシ}フェニル)プロパン酸エチル(12.1g、定量的)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.00 - 1.10 (21 H, m), 1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.47 - 2.64 (2 H, m), 2.76 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 3.86 - 4.21 (6 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.76 - 6.87 (1 H, m), 7.22 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 1.1 Hz)。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−{2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]エトキシ}フェニル)プロパン酸エチル(12.1g)のジエチルエーテル(50ml)溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液(34.3ml)を滴下し、室温まで昇温しながら4時間かき混ぜた。反応混合物に飽和食塩水を加え、ろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から2:8、v/v)で溶出して濃縮後、3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−{2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]エトキシ}フェニル)プロパン−1−オール(8.74g、77%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.98 - 1.19 (21 H, m), 1.37 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 1.73 - 1.92 (2 H, m), 2.49 - 2.57 (2 H, m), 3.60 (2 H, q, J = 6.2 Hz), 4.01 - 4.04 (4 H, m), 6.66 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.77 - 6.88 (1 H, m), 7.22 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピオン酸(3.49g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(2.08g)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物にペンタン−1−スルホンアミド(1.63g)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(2.0ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(1.62g、収率35%)を白色羽毛状晶として得た。融点140〜142℃。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)プロピオン酸(530mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(313mg)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物にペンタン−1−スルホンアミド(225mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.30ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(353mg、収率50%)を白色羽毛状結晶として得た。融点94〜95℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.85 - 0.94 (3 H, m), 1.24 - 1.41 (10 H, m), 1.60 - 1.73 (2 H, m), 2.55 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 2.96 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 3.12 - 3.20 (2 H, m), 4.36 - 4.55 (1 H, m), 6.45 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.74 (1 H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.33 - 8.43 (1 H, m)。
実施例2と同様の条件で得られた粗結晶を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、結晶を得た。線源としてCu−Kα線(管電圧:40KV;管電流:50mA)を用い、RINT2100型Ultima+((株)リガク)を用いて測定される本結晶の粉末X線回折パターンを図1に示す。
粉末X線回折のデータ(主なピーク)
回折角:2θ(°) 面間隔:d値(オングストローム)
6.50 13.6
12.8 6.90
16.4 5.39
17.2 5.15
19.5 4.54
22.1 4.01
22.7 3.91
24.2 3.67
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピオン酸(502mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(213mg)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物にベンゼンスルホンアミド(212mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.25ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから1:4、v/v)で溶出して、無色油状物を得た。これを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(酢酸エチルのみから4:1、v/v)で、ついで2.0Mアンモニアメタノール溶液で溶出して、黄色油状物を得た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(フェニルスルホニル)プロパンアミド(338mg、収率51%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.46 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 2.84 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.73 (2 H, dd, J = 5.4, 3.9 Hz), 4.04 (2 H, dd, J = 5.4, 3.9 Hz), 6.33 - 6.46 (2 H, m), 6.78 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 - 7.55 (1 H, m), 7.60 - 7.69 (1 H, m), 7.82 - 7.89 (2 H, m), 8.08 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.42 - 8.51 (1 H, m), 9.39 (1 H, s)。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)プロピオン酸(1.47g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、氷冷下塩化チオニル(0.75ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.10ml)を加え、2時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解した。その反応液に、室温でベンゼンスルホンアミド(685mg)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.80ml)および4−ジメチルアミノピリジン(431mg)を加え、3時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から3:2、v/v)で溶出して、淡黄色油状物を得た。これを、活性炭を懸濁した酢酸エチルに溶解し、室温で30分かき混ぜた後、ろ過し、濃縮し、淡黄色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−N−(フェニルスルホニル)プロパンアミド(1.02g、収率52%)を、白色結晶として得た。融点129.0〜129.5℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピオン酸(114mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、氷冷下塩化チオニル(0.05ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.01ml)を加え、2時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解した。その反応液に、室温で4−クロロベンゼンスルホンアミド(60mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.05ml)および4−ジメチルアミノピリジン(39mg)を加え、3時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から2:3、v/v)で溶出して、N−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパンアミド(88mg、収率54%)を白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、白色結晶を得た。融点140〜141.5℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピオン酸(140mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、氷冷下塩化チオニル(0.05ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.01ml)を加え、2時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解した。その反応液に、室温でp−トルエンスルホンアミド(65mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10ml)および4−ジメチルアミノピリジン(42mg)を加え、30分後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10ml)を加えた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から2:3、v/v)で溶出して、淡黄色油状物を得た。得られた油状物を過剰量のトリエチルアミンと混和し、減圧下、過剰量の試薬を留去した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から4:1、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(4−メチルフェニル)スルホニル]プロパンアミド(23mg、12%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.42 - 2.51 (2 H, m), 2.83 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.70 - 3.77 (2 H, m), 4.00 - 4.11 (2 H, m), 6.40 - 6.49 (2 H, m), 6.82 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 7.22 - 7.35 (2 H, m), 7.72 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.42 (1 H, s)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピオン酸(169mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、氷冷下塩化チオニル(0.05ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.01ml)を加え、2時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解した。その反応液に、室温で4−メトキシベンゼンスルホンアミド(85mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10ml)および4−ジメチルアミノピリジン(62mg)を加え、80分かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から2:3、v/v)で溶出して、無色油状物を得た。これを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(酢酸エチルのみから4:1、v/v)で、続いて2.0Mアンモニアメタノール溶液で溶出して、赤色固体を得た。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から2:3、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]プロパンアミド(125mg、収率53%)を無色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色粉末を得た。融点118〜120℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピオン酸(494mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、氷冷下塩化チオニル(0.15ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.05ml)を加え、2時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を、テトラヒドロフラン(5ml)に溶解した。その反応液に、室温で2−クロロベンゼンスルホンアミド(245mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40ml)および4−ジメチルアミノピリジン(167mg)を加え、2時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(15:85から1:1、v/v)で溶出して、無色油状物を得た。得られた油状物を過剰量のトリエチルアミンと混和し、減圧下、過剰量の試薬を留去した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4から4:1、v/v)で溶出して、N−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパンアミド(608mg、87%)を、白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.55 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 2.78 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.70 - 3.76 (2 H, m), 4.01 - 4.10 (2 H, m), 6.56 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.68 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 - 7.48 (2 H, m), 7.49 - 7.59 (1 H, m), 8.00 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.20 (1 H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.33 (1 H, d, J = 1.4 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピオン酸(515mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、氷冷下塩化チオニル(0.15ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.05ml)を加え、2時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解した。その反応液に、室温でo−トルエンスルホンアミド(221mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40ml)および4−ジメチルアミノピリジン(140mg)を加え、2時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(15:85から1:1、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(2−メチルフェニル)スルホニル]プロパンアミド(171mg、収率24%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.37 (3 H, s), 2.50 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 2.82 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.68 - 3.79 (2 H, m), 4.03 - 4.10 (2 H, m), 6.45 - 6.62 (2 H, m), 6.88 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 - 7.27 (1 H, m), 7.30 - 7.39 (1 H, m), 7.44 - 7.57 (1 H, m), 7.97 - 8.11 (2 H, m), 8.42 (1 H, d, J = 1.1 Hz), 9.19 (1 H, s)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピオン酸(498mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、氷冷下塩化チオニル(0.15ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.05ml)を加え、3時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解した。その反応液に、室温で4−エチルベンゼンスルホンアミド(249mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40ml)および4−ジメチルアミノピリジン(158mg)を加え、2時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(15:85から1:1、v/v)で溶出して、3−[2−{{3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル}オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(4−エチルフェニル)スルホニル]プロパンアミド(157mg、収率23%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.29 (3 H, t, J = 7.7 Hz), 2.45 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 2.69 - 2.89 (4 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.70 - 3.76 (2 H, m), 4.02 - 4.07 (2 H, m), 6.39 - 6.52 (2 H, m), 6.82 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 - 7.36 (2 H, m), 7.70 - 7.81 (2 H, m), 8.06 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.37 - 8.49 (1 H, m), 9.21 (1 H, s)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピオン酸(496mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、氷冷下塩化チオニル(0.15ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.05ml)を加え、2時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解した。その反応液に、室温で4−フルオロベンゼンスルホンアミド(225mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40ml)および4−ジメチルアミノピリジン(140mg)を加え、終夜かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(15:85から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。得られた固体を過剰量のトリエチルアミンと混和し、減圧下、過剰量の試薬を留去した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1から9:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]プロパンアミド(105mg、収率15%)を白色粉末として得た。融点136〜138℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(2.31g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(1.37g)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物にペンタン−1−スルホンアミド(1.02g)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.80ml)を加え、3時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:4、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(493mg、収率16%)を白色結晶として得た。融点127〜130℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.89 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 - 1.48 (4 H, m), 1.83 (2 H, tt, J = 7.6, 7.6 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.45 - 3.50 (2 H, m), 3.71 - 3.80 (2 H, m), 4.04 - 4.20 (2 H, m), 6.37 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.91 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.87 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz)。
実施例12と同様の条件で得られた粗結晶を、エタノールから再結晶して、結晶を得た。線源としてCu−Kα線(管電圧:40KV;管電流:50mA)を用い、RINT2100型Ultima+((株)リガク)を用いて測定される本結晶の粉末X線回折パターンを図2に示す。
粉末X線回折のデータ(主なピーク)
回折角:2θ(°) 面間隔:d値(オングストローム)
7.18 12.3
14.2 6.27
16.3 5.44
17.8 4.99
18.7 4.74
21.7 4.09
23.3 3.81
25.7 3.46
27.0 3.29
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル]アクリル酸(0.95g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(628mg)を加え、1.5時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物にペンタン−1−スルホンアミド(397mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.50ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(438mg、収率35%)を白色細針状結晶として得た。融点142〜144℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−アミン(79mg)のアセトニトリル(5ml)溶液にベンゼンスルホニルイソシアナート(105mg)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから3:2、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、得られた固体をアセトニトリルで洗浄し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、2.0Mアンモニアメタノール溶液で溶出して、赤色固体を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:4、v/v)で溶出して、N−[({3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル}アミノ)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド(15mg、収率13%、純度90%)を、淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.67 - 1.86 (2 H, m), 2.43 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 3.19 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.73 (2 H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 4.09 (2 H, dd, J = 5.4, 3.9 Hz), 6.57 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 6.67 (1 H, t, J = 2.6 Hz), 6.81 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.13 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 - 7.53 (2 H, m), 7.60 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.78 - 7.93 (2 H, m), 7.99 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−アミン(492mg)の酢酸エチル(20ml)溶液に、トリエチルアミン(0.20ml)およびメタンスルホニルクロリド(0.25ml)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、淡橙色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、N−{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル}メタンスルホンアミド(211mg、収率36%)を、白色結晶として得た。融点89〜90℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−アミン(455mg)の酢酸エチル(10ml)溶液に、ピリジン(1.0ml)およびベンゼンスルホニルクロリド(0.15ml)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、無色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、N−{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル}ベンゼンスルホンアミド(205mg、収率34%)を、白色結晶として得た。融点94〜95℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−アミン(451.1mg)の酢酸エチル(10ml)溶液に、ピリジン(1.0ml)および2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(301mg)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、淡黄色固体を得た。得られた固体を逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−水(2:3からアセトニトリルのみ、v/v)で溶出して、2,4−ジクロロ−N−{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル}ベンゼンスルホンアミド(236mg、収率35%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.68 - 1.82 (2 H, m), 2.46 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 2.75 - 2.96 (2 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.65 - 3.78 (2 H, m), 4.00 - 4.15 (2 H, m), 4.99 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 6.65 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.51 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 7.90 - 8.03 (2 H, m), 8.25 (1 H, d, J = 0.9 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−アミン(1.01g)の酢酸エチル(10ml)溶液に、ピリジン(2.5ml)および1−ペンタンスルホニルクロリド(0.50g)を加え、室温で1時間半かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、N−{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル}ペンタン−1−スルホンアミド(198mg、収率15%)を、白色結晶として得た。融点87〜90℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−アミン(289mg)の酢酸エチル(10ml)溶液に、ピリジン(5.0ml)およびフェニルメタンスルホニルクロリド(182.1mg)を加え、室温で2.5時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、N−{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル}−1−フェニルメタンスルホンアミド(75mg、収率19%)を、白色結晶として得た。融点97〜100℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−アミン(505mg)の酢酸エチル(10ml)溶液に、ピリジン(0.5ml)およびシクロヘキサンスルホニルクロリド(362mg)を加え、室温で3.5時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、N−{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル}シクロヘキサンスルホンアミド(53mg、収率8%)を、淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.11 - 1.94 (10 H, m), 1.99 - 2.18 (2 H, m), 2.53 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 2.66 - 2.94 (2 H, m), 3.08 (2 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.68 - 3.80 (2 H, m), 3.96 - 4.15 (2 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.27 (1 H, d, J = 0.8 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−アミン(196mg)の酢酸エチル(10ml)溶液に、ピリジン(0.5ml)および3−フェニルプロパンスルホニルクロリド(182mg)を加え、室温で1.5時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、白色固体を得た。得られた固体を、活性炭を懸濁した酢酸エチルに溶解し、3時間かき混ぜた後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、N−{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル}−3−フェニルプロパン−1−スルホンアミド(75mg、収率26%)を、白色結晶として得た。融点101.8〜102.0℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−アミン(234mg)の酢酸エチル(10ml)溶液に、ピリジン(5.0ml)および4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(185mg)を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から35:65、v/v)で溶出して、溶出画分に、活性炭を懸濁させ、1時間かき混ぜた後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、4−クロロ−N−{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル}ベンゼンスルホンアミド(145mg、収率43%)を、白色羽毛状結晶として得た。融点111〜113℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−アミン(275mg)の酢酸エチル(10ml)溶液に、ピリジン(5.0ml)および2−クロロベンゼンスルホニルクロリド(227mg)を加え、室温で6時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、淡黄色油状物を得た。得られた油状物を、活性炭を懸濁した酢酸エチルに溶解し、1時間かき混ぜた後、ろ過し、濃縮し、2−クロロ−N−{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル}ベンゼンスルホンアミド(10mg、収率3%)を、淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.63 - 1.81 (10 H, m), 2.46 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 2.89 (2 H, q, J = 6.7 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.69 - 3.76 (2 H, m), 4.01 - 4.12 (2 H, m), 5.00 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 6.64 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.79 (1 H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 - 7.45 (1 H, m), 7.50 (2 H, d, J = 3.8 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.24 (1 H, s)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−アミン(150mg)の酢酸エチル(10ml)溶液に、ピリジン(5.0ml)および3−クロロベンゼンスルホニルクロリド(191mg)を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−クロロ−N−{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル}ベンゼンスルホンアミド(40mg、収率19%)を、白色羽毛状結晶として得た。融点110〜114℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−アミン(147mg)の酢酸エチル(10ml)溶液に、ピリジン(5.0ml)および2−プロパンスルホニルクロリド(122mg)を加え、室温で6時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、溶出画分に、活性炭を懸濁させ、1時間かき混ぜた後、ろ過し、濃縮し、N−{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル}プロパン−2−スルホンアミド(11mg、収率6%)を、淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.32 (6 H, d, J = 6.8 Hz), 1.61 - 2.07 (2 H, m), 2.53 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 2.88 - 2.99 (1 H, m), 3.01 - 3.22 (2 H, m), 3.38 - 3.48 (3 H, m), 3.64 - 3.76 (2 H, m), 3.95 - 4.17 (2 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J = 1.1 Hz)。
(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(150mg)およびN,N’−カルボニルジイミダゾール(67mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を室温下1時間かき混ぜた。この混合物に3−メチルブタン−1−スルホンアミド(62mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.062ml)を加え、100℃で12時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定塩酸を加え、pHをおよそ4に調整した。この混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から2:3、v/v)で溶出して濃縮後、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−[(3−メチルブチル)スルホニル]アクリルアミド(124mg、収率62%)を無色結晶として得た。融点155.5〜157.5℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−プロペン−1−オール(2.26g)の酢酸エチル(40ml)溶液にトリエチルアミン(3.0ml)およびメタンスルホニルクロリド(1.2ml)を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、橙色油状物を得た。得られた油状物のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液にフタルイミドカリウム(1.02g)を加え、80℃で2時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、褐色固体を得た。得られた固体のメタノール(100ml)溶液にヒドラジン1水和物(2.19g)を加え、50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、ろ液を濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−プロペン−1−アミン(1.30g、収率63%)を、褐色油状物として得た。
得られた油状物(480mg)の酢酸エチル(10ml)溶液に、ピリジン(0.50ml)および1−ペンタンスルホニルクロリド(240mg)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、N−{(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−プロペン−1−イル}ペンタン−1−スルホンアミド(46mg、収率7%)を、白色結晶として得た。融点106.0〜106.5℃。
トリホスゲン(68mg)のジクロロメタン(5ml)溶液に、氷冷下3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(205mg)およびピリジン(0.10ml)を加え、直ちに反応液を濃縮した。得られた残留物のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、ペンタン−1−スルホンアミド(125mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40ml)および4−ジメチルアミノピリジン(62mg)を加え、室温で10分間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル (ペンチルスルホニル)カルバマート(35mg、収率12%)を、白色粉末として得た。融点97.5〜99.0℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.91 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.21 - 1.52 (4 H, m), 1.71 - 1.90 (2 H, m), 1.89 - 2.05 (2 H, m), 2.58 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.29 - 3.42 (2 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.69 - 3.75 (2 H, m), 4.04 - 4.12 (2 H, m), 4.16 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 6.68 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 1.1 Hz)。
{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]カルバミン酸tert−ブチル(3.44g)を4規定塩酸酢酸エチル溶液(40ml)に溶解し、室温で3時間、40℃で1時間かき混ぜた。反応混合物を室温に冷却後、濃塩酸(2.0ml)を加え、1時間かき混ぜた。トリフルオロ酢酸(4.0ml)を加え、更に2時間かき混ぜた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から3:7、v/v)で溶出して、N−{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(2.77g、収率95%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色羽毛状結晶を得た。融点125.5〜126.0℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(400mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40ml)およびp−トルエンスルホニルイソシアナート(202mg)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、無色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、無水酢酸(0.5ml)およびピリジン(0.5ml)を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から2:3、v/v)で溶出して、無色油状物を得た。得られた油状物を、逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−水(2:3からアセトニトリルのみ、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(4−メチルフェニル)スルホニル]カルバマート1水和物(105mg、収率18%)を、白色結晶として得た。融点118〜120℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(402mg)のアセトニトリル(5ml)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40ml)およびベンゼンスルホニルイソシアナート(190mg)を加え、室温で1時間かき混ぜた。無水酢酸(0.5ml)およびピリジン(0.5ml)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル (フェニルスルホニル)カルバマート(264.8mg、収率45%)を、無色油状物として得た。逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−水(2:3からアセトニトリルのみ、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、1.5水和物として白色結晶を得た。融点174〜177℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(397mg)のアセトニトリル(5ml)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40ml)および4−クロロベンゼンスルホニルイソシアナート(218mg)を加え、室温で2時間かき混ぜた。無水酢酸(0.5ml)およびピリジン(0.5ml)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、無色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(4−クロロフェニル)スルホニル]カルバマート(161mg、収率26%)を、白色結晶として得た。融点147〜150℃。
トリホスゲン(130mg)のトルエン(10ml)溶液に、氷冷下3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(399.8mg)およびピリジン(0.10ml)を加え、5分間かき混ぜた。反応混合物に、2−クロロベンゼンスルホンアミド(208mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40ml)、4−ジメチルアミノピリジン(148mg)およびテトラヒドロフラン(30ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出した。ついで逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−水(2:3からアセトニトリルのみ、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(2−クロロフェニル)スルホニル]カルバマート(216mg、収率35%)を、無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.61 - 1.75 (2 H, m), 2.30 (2 H, t, J = 7.0 Hz), 3.41 (3 H, s), 3.62 - 3.73 (2 H, m), 3.76 - 3.86 (2 H, m), 3.97 - 4.07 (2 H, m), 6.60 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.68 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.00 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1 H, s), 7.30 (2 H, s), 7.92 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1 H, d, J = 1.1 Hz)。
トリホスゲン(136mg)のトルエン(10ml)溶液に、氷冷下3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(396.8mg)およびピリジン(0.10ml)を加え、5分間かき混ぜた。反応混合物に、o−トルエンスルホンアミド(181mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40ml)、4−ジメチルアミノピリジン(142mg)およびテトラヒドロフラン(30ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、ついで逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−水(2:3からアセトニトリルのみ、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(2−メチルフェニル)スルホニル]カルバマート(200mg、収率34%)を、無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.59 - 1.83 (2 H, m), 2.27 - 2.41 (2 H, m), 2.56 (3 H, s), 3.41 (3 H, s), 3.60 - 3.76 (2 H, m), 3.76 - 3.91 (2 H, m), 3.98 - 4.05 (2 H, m), 6.61 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.67 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 - 7.22 (3 H, m), 7.32 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.92 (1 H, d, J = 1.3 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 8.20 (1 H, s)。
トリホスゲン(122mg)のトルエン(10ml)溶液に、氷冷下3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(386mg)およびピリジン(0.10ml)を加え、5分間かき混ぜた。反応混合物に、ブタン−1−スルホンアミド(142mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40ml)、4−ジメチルアミノピリジン(122mg)およびテトラヒドロフラン(30ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出した。ついで逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−水(2:3からアセトニトリルのみ、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル (ブチルスルホニル)カルバマート1水和物(54mg、収率10%)を、白色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。融点94.0〜96.0℃。
トリホスゲン(142mg)のトルエン(10ml)溶液に、氷冷下(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−プロペン−1−オール(388mg)およびピリジン(90μl)を加え、5分間かき混ぜた。反応混合物に、ペンタン−1−スルホンアミド(194.5mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40ml)、4−ジメチルアミノピリジン(125mg)およびテトラヒドロフラン(30ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から酢酸エチルのみ、v/v)で溶出した。ついで逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−水(2:3からアセトニトリルのみ、v/v)で溶出して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−プロペン−1−イル (ペンチルスルホニル)カルバマート(14mg、収率3%)を、白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.90 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 - 1.50 (4 H, m), 1.67 - 1.95 (2 H, m), 3.33 - 3.42 (2 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.71 - 3.79 (2 H, m), 4.05 - 4.16 (2 H, m), 4.74 (2 H, dd, J = 6.7, 1.0 Hz), 5.97 - 6.31 (1 H, m), 6.55 - 6.73 (2 H, m), 6.88 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−プロペン−1−オール(184mg)のアセトニトリル(2.5ml)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40ml)および4−クロロベンゼンスルホニルイソシアナート(140μl)を加え、室温で30分間かき混ぜた。さらに4−クロロベンゼンスルホニルイソシアナート(90μl)を加え、10分間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた油状物を、逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−水(2:3からアセトニトリルのみ、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−プロペン−1−イル [(4−クロロフェニル)スルホニル]カルバマート2水和物(147mg、収率52%)を、白色結晶として得た。融点174.5℃(dec.)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピオン酸(1.90g)のトルエン(25ml)溶液に、トリエチルアミン(0.90ml)およびアジ化ジフェニルホスホリル(1.40ml)を加え、80℃で1時間かき混ぜた。ベンジルアルコール(0.80ml)を加え、加熱還流下10時間かき混ぜた。室温に冷却後、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから2:3、v/v)で溶出して、{2−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エチル}カルバミン酸ベンジル(2.02g、収率89%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、白色結晶を得た。融点102.5〜103.0℃。
{2−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エチル}カルバミン酸ベンジル(450mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、10%パラジウム−炭素(92mg)を加え、水素雰囲気下室温で1時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、褐色油状物を得た。
得られた油状物を酢酸エチル(5ml)に溶解し、ピリジン(1ml)および1−ペンタンスルホニルクロリド(227mg)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから1:1、v/v)で溶出して、N−{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エチル}ペンタン−1−スルホンアミド(64mg、収率14%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.73 - 0.94 (3 H, m), 1.15 - 1.38 (4 H, m), 1.46 - 1.77 (2 H, m), 2.59 - 2.97 (4 H, m), 3.18 - 3.33 (2 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.60 - 3.78 (2 H, m), 3.97 - 4.14 (2 H, m), 4.55 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 6.43 - 6.71 (1 H, m), 6.84 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.08 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.94 (1 H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.43 (1 H, s)。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン−1−アミン(0.33g)のアセトニトリル(8ml)溶液にベンゼンスルホニルイソシアナート(0.14ml)を加え、室温下1晩かき混ぜた。析出した結晶をろ取、アセトニトリルで洗浄後、乾燥(MgSO4)し、N−[({3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロピル}アミノ)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド(0.29g、収率57%)を無色結晶として得た。融点149℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ブタン−1−オール(1.00g)の酢酸エチル(20ml)溶液に、トリエチルアミン(1.20ml)およびメタンスルホニルクロリド(0.70ml)を加え、室温でかき混ぜた。1時間後、トリエチルアミン(1.20ml)およびメタンスルホニルクロリド(0.50ml)を加え、室温でさらに30分間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、橙色油状物を得た。
ペンタン−1−スルホンアミド(679mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム60%油状物(198mg)を加え、30分間かき混ぜた。この反応液に、先に得られた橙色油状物のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液を滴下し、45℃で60時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:7、v/v)で溶出して、N−{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ブチル}ペンタン−1−スルホンアミド(238mg、収率18%)を、黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 0.89 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.19 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.26 - 1.44 (4 H, m), 1.63 - 2.00 (4 H, m), 2.81 - 3.23 (5 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.69 - 3.77 (2 H, m), 4.04 - 4.13 (2 H, m), 4.35 - 4.45 (1 H, m), 6.61 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.90 (1 H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1 H, d, J = 0.9 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルプロパン−1−オール(1.22g)の酢酸エチル(50ml)溶液に、トリエチルアミン(0.80ml)およびメタンスルホニルクロリド(0.35ml)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、黄色油状物を得た。
ペンタン−1−スルホンアミド(890mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム60%油状物(233mg)を加え、30分間かき混ぜた。この反応液に、先に得られた橙色油状物のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液を滴下し、50℃で60時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から35:65、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、N−{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルプロピル}ペンタン−1−スルホンアミド(355mg、収率22%)を、白色結晶として得た。融点80〜82℃。
3−{2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−イソプロポキシフェニル}プロピオン酸(1.01g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(651mg)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物にペンタン−1−スルホンアミド(439mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.60ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−{2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−イソプロポキシフェニル}−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(713mg、収率52%)を白色結晶として得た。融点120.0〜120.5℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピオン酸(4776mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(308mg)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物に3−メチルブタン−1−スルホンアミド(259mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.25ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、ついで逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−水(2:3からアセトニトリルのみ、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(3−メチルブチル)スルホニル]プロパンアミド(137mg、収率22%)を白色結晶として得た。融点130〜132℃。
3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(ジエチルアミノ)−2−オキソエトキシ]フェニル}プロピオン酸エチル(3.31g)のテトラヒドロフラン(15ml)およびエタノール(15ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(15.0ml)を加え、50℃で1時間かき混ぜた。室温に冷却後、1規定塩酸(15.0ml)を加え、トルエンで希釈し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(ジエチルアミノ)−2−オキソエトキシ]フェニル}プロピオン酸(2.91g、収率93%)を淡黄色固体として得た。
3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(ジエチルアミノ)−2−オキソエトキシ]フェニル}プロピオン酸(2.23g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(1.17g)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物にペンタン−1−スルホンアミド(1.07g)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.00ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(15:85から7:3、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(ジエチルアミノ)−2−オキソエトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(1.96g、収率69%)を白色粉末として得た。融点111〜113℃。
3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(ジエチルアミノ)−2−オキソエトキシ]フェニル}プロピオン酸の粗精製物(0.67g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(363mg)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物に3−メチルブタン−1−スルホンアミド(343mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.50ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(15:85から7:3、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(ジエチルアミノ)−2−オキソエトキシ]フェニル}−N−[(3−メチルブチル)スルホニル]プロパンアミド(285mg、収率33%)を白色羽毛状結晶として得た。融点123〜125℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピオン酸(945mg)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(622mg)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物に3−メトキシプロパン−1−スルホンアミド(415mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.60ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出した。ついで逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−水(2:3からアセトニトリルのみ、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(3−メトキシプロピル)スルホニル]プロパンアミド(622mg、収率50%)を白色羽毛状結晶として得た。融点112〜113℃。
3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}プロパン酸(0.70g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(392mg)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物にペンタン−1−スルホンアミド(342mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.50ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(15:85から酢酸エチルのみ、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(668mg、収率74%)を白色粉末として得た。融点123〜126℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(0.30g)のN,N−ジメチルホルムアミド(7ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(0.18g)を加え、60℃で1時間半かき混ぜた。反応混合物に、モルホリン(193μl)を加え、終夜かき混ぜた。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(5:95から3:7、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル モルホリン−4−カルボキシラート(372mg、収率98%)を白色粉末として得た。融点82.3〜82.4℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(0.30g)のN,N−ジメチルホルムアミド(7ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(0.18g)を加え、60℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に、1−ブチルアミン(0.22ml)を加え、6時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から3:7、v/v)で溶出して、白色固体を得た。ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル ブチルカルバマート(297mg、収率80%)を白色粉末として得た。融点91.7〜91.8℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(0.30g)のN,N−ジメチルホルムアミド(7ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(0.18g)を加え、60℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に、N−メチル−1−ブチルアミン(0.26ml)を加え、6.5時間かき混ぜた。さらにN−メチル−1−ブチルアミン(0.26ml)を加え、終夜かき混ぜた。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から3:7、v/v)で溶出して、白色固体を得た。ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル ブチル(メチル)カルバマート(271mg、収率73%)を白色粉末として得た。融点54.0〜55.2℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(0.30g)のN,N−ジメチルホルムアミド(7ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(0.18g)を加え、60℃で1.5時間かき混ぜた。反応混合物に、シクロプロピルメチルアミン(385μl)を加え、終夜かき混ぜた。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から3:7、v/v)で溶出して、白色固体を得た。ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル (シクロプロピルメチル)カルバマート(272mg、収率73%)を白色粉末として得た。融点87.8〜87.9℃。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)プロピル (シクロプロピルメチル)カルバマート(342mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、炭酸カリウム(225mg)および2−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミド(182mg)を加え、50℃で1時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:2、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(ジエチルアミノ)−2−オキソエトキシ]フェニル}プロピル (シクロプロピルメチル)カルバマート(346g、収率81%)を、白色結晶として得た。融点94.0〜94.5℃。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)プロピル (シクロプロピルメチル)カルバマート(381mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、炭酸カリウム(252mg)およびブロモ酢酸エチル(0.20ml)を加え、50℃で30分間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、{3−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−({[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}オキシ)プロピル]フェノキシ}酢酸エチル(383mg、収率84%)を、白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色羽毛状結晶を得た。融点112.8〜113.0℃。
{3−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−({[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}オキシ)プロピル]フェノキシ}酢酸エチル(301mg)のテトラヒドロフラン(5ml)およびエタノール(5ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.0ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸(2.0ml)を加え、トルエンで希釈し、濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、{3−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−({[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}オキシ)プロピル]フェノキシ}酢酸(284mg、収率 定量的)を、白色羽毛状結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 0.14 - 0.21 (2 H, m), 0.42 - 0.53 (2 H, m), 0.85 - 1.05 (1 H, m), 1.74 - 1.97 (2 H, m), 2.48 - 2.58 (2 H, m), 2.96 - 3.06 (2 H, m), 4.02 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 4.64 (2 H, s), 4.72 (1 H, s), 6.71 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.82 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 0.9 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(400mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(222mg)を加え、40℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に、3−メトキシプロピルアミン(0.55ml)を加え、1時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:2、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル (3−メトキシプロピル)カルバマート(276mg、収率54%)を白色羽毛状結晶として得た。融点83.5〜85.0℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(405mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(224mg)を加え、40℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に、2−エトキシエチルアミン(0.55ml)を加え、1時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル (2−エトキシエチル)カルバマート(250mg、収率48%)を白色粉末として得た。融点66〜68℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル]アクリル酸(598.8mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(368mg)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物に3−メトキシプロパン−1−スルホンアミド(355mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.40ml)を加え、3時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:5から9:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル]−N−[(3−メトキシプロピル)スルホニル]アクリルアミド(296mg、収率37%)を白色粉末として得た。融点129.5〜130.0℃。
[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(473mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(295.3mg)を加え、室温で1時間、40℃で30分間かき混ぜた。ついで、ペンタン−1−スルホンアミド(289mg)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.30ml)および4−ジメチルアミノピリジン(215mg)を加え、続いて終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:7から1:4、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル (ペンチルスルホニル)カルバマート(373mg、収率54%)を、白色結晶として得た。融点130〜132℃。
トリホスゲン(445mg)のトルエン(10ml)溶液に、氷冷下3−メチルブタン−1−スルホンアミド(659mg)のトルエン(5ml)溶液およびピリジン(0.40ml)を加え、室温で1時間かき混ぜた。ついで[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(1.12g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.75ml)、4−ジメチルアミノピリジン(574mg)およびテトラヒドロフラン(15ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(3−メチルブチル)スルホニル]カルバマート(19mg、収率2%)を、白色羽毛状結晶として得た。融点122〜124℃。
[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(501mg)のトルエン(20ml)およびテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、かき混ぜながら、氷冷下クロロスルホニルイソシアナート(120μl)を加え、30分後ピリジン(0.25ml)を加え、さらに1時間後イソブチルアミン(0.75ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から3:2、v/v)で溶出し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(イソブチルアミノ)スルホニル]カルバマート(13mg、収率2%)を、白色結晶として得た。融点160〜161℃。
[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(507mg)のトルエン(20ml)およびテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、かき混ぜながら、氷冷下クロロスルホニルイソシアナート(120μl)を加え、30分後ピリジン(0.25ml)を加え、さらに1時間後1−ペンチルアミン(0.75ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から3:2、v/v)で溶出し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(ペンチルアミノ)スルホニル]カルバマート(33mg、収率4%)を、白色結晶として得た。融点153〜155℃。
(4−ブトキシ−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)メタノール(1.04g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(592mg)を加え、40℃で1時間かき混ぜた。ついで、ペンタン−1−スルホンアミド(584mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.60ml)を加え、続いて2時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、4−ブトキシ−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ベンジル (ペンチルスルホニル)カルバマート(379mg、収率25%)を、白色粉末として得た。融点124.5〜125.5℃。
(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)メタノール(1.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(621mg)を加え、40℃で1時間かき混ぜた。ついで、ペンタン−1−スルホンアミド(594mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.60ml)を加え、続いて2時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から45:55、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシベンジル (ペンチルスルホニル)カルバマート(500mg、収率34%)を、白色粉末として得た。融点70〜73℃。
3−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(ヒドロキシメチル)フェニル プロパン−1−スルホナート(1.02g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(613mg)を加え、40℃で1時間かき混ぜた。ついで、ペンタン−1−スルホンアミド(569mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.60ml)を加え、続いて2時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[({[(ペンチルスルホニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]フェニル プロパン−1−スルホナート(127mg、収率13%)を、白色羽毛状結晶として得た。融点86〜89℃。
[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(1.08g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.50ml)、4−クロロベンゼンスルホニルイソシアナート(0.44ml)および4−ジメチルアミノピリジン(355mg)を加え、室温で30分間かき混ぜた。さらに4−クロロベンゼンスルホニルイソシアナート(0.44ml)を加え、1時間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈し、有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、無色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(4−クロロフェニル)スルホニル]カルバマート(264mg、収率16%)を、白色粉末として得た。融点112〜115℃。
[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(520mg)のトルエン(20ml)溶液に、かき混ぜながら、氷冷下クロロスルホニルイソシアナート(0.15ml)を加え、30分後ピリジン(0.30ml)を加え、さらに1時間後1−ブチルアミン(0.80ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(ブチルアミノ)スルホニル]カルバマート(542mg、収率71%)を、白色粉末として得た。融点164〜165℃。
[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(521mg)のトルエン(20ml)溶液に、かき混ぜながら、氷冷下クロロスルホニルイソシアナート(0.15ml)を加え、30分後ピリジン(0.30ml)を加え、さらに1時間後シクロプロピルメチルアミン(750mg)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ついで酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(シクロプロピルメチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(481mg、収率63%)を、白色粉末として得た。融点150.0〜150.5℃。
[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(513mg)のトルエン(20ml)溶液に、かき混ぜながら、氷冷下クロロスルホニルイソシアナート(0.15ml)を加え、30分後ピリジン(0.30ml)を加え、さらに1時間後p−クロロアニリン(659mg)を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ついで酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(4−クロロフェニル)アミノ]スルホニル}カルバマート(32.1mg、収率4%)を、白色粉末として得た。融点159℃(dec.)。
[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(541mg)のトルエン(20ml)溶液に、かき混ぜながら、氷冷下クロロスルホニルイソシアナート(0.15ml)を加え、30分後ピリジン(0.30ml)を加え、さらに1時間後モルホリン(0.80ml)を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル (モルホリン−4−イルスルホニル)カルバマート(65mg、8%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.24 - 3.34 (4 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.59 - 3.79 (6 H, m), 4.07 - 4.18 (2 H, m), 5.10 (2 H, s), 6.71 (1 H, s), 6.75 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1 H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.27 (1 H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz)。
[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(506mg)のトルエン(20ml)溶液に、かき混ぜながら、氷冷下クロロスルホニルイソシアナート(0.15ml)を加え、30分後ピリジン(0.30ml)を加え、さらに1時間後1−ヘキシルアミン(0.80ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から2:3、v/v)で溶出して、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(ヘキシルアミノ)スルホニル]カルバマート(71mg、収率9%)を、白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.79 - 0.97 (3 H, m), 1.17 - 1.38 (6 H, m), 1.40 - 1.55 (2 H, m), 2.94 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.69 - 3.79 (2 H, m), 4.07 - 4.15 (2 H, m), 5.14 (2 H, s), 5.19 (1 H, t, J = 6.2 Hz), 6.73 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.87 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.15 (1 H, s), 7.42 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。
[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(337mg)を加え、40℃で1時間かき混ぜた。ついで、N−ヘキシル−N−メチルスルファミド(389mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.30ml)を加え、室温で5時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[ヘキシル(メチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(85mg、収率11%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 0.76 - 0.97 (3 H, m), 1.14 - 1.36 (4 H, m), 1.41 - 1.64 (4 H, m), 2.87 (3 H, s), 3.09 - 3.23 (2 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.67 - 3.85 (2 H, m), 4.07 - 4.18 (2 H, m), 5.08 (2 H, s), 6.74 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.87 (1 H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.04 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピオン酸(511mg)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(314mg)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物にN−ヘキシル−N−メチルスルファミド(250mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.30ml)を加え、10時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−{[ヘキシル(メチル)アミノ]スルホニル}プロパンアミド(59mg、収率8%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 0.83 - 0.93 (3 H, m), 1.19 - 1.37 (6 H, m), 1.44 - 1.57 (2 H, m), 2.52 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 2.76 (3 H, s), 2.89 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.01 - 3.12 (2 H, m), 3.42 (3 H, s), 3.68 - 3.74 (2 H, m), 3.97 - 4.11 (2 H, m), 6.56 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.79 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.35 (1 H, dd, J = 2.1, 0.8 Hz), 8.67 (1 H, s)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピオン酸(508mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(296.1mg)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物にスルファミド(221mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.30ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、テトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、N−(アミノスルホニル)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパンアミド(489mg、収率81%)を、白色粉末として得た。融点158〜159℃。
4−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ブタン酸(550.1mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(321mg)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物にペンタン−1−スルホンアミド(261mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.30ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、4−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)ブタンアミド(151mg、収率21%)を白色羽毛状結晶として得た。融点96〜97℃。
[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(500mg)のジクロロメタン(15ml)溶液に、かき混ぜながら、氷冷下クロロスルホニルイソシアナート(0.15ml)を加え、30分後ピリジン(0.30ml)を加え、さらに1時間後3−メトキシプロピルアミン(0.80ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(3−メトキシプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート(458mg、収率61%)を白色羽毛状結晶として得た。融点149.0〜149.5℃。
[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(455mg)のジクロロメタン(15ml)溶液に、かき混ぜながら、氷冷下クロロスルホニルイソシアナート(0.15ml)を加え、30分後ピリジン(0.30ml)を加え、さらに1時間後2−エトキシエチルアミン(0.80ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2−エトキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(301mg、収率44%)を白色羽毛状結晶として得た。融点142.5〜143.0℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ブタン酸(518.8mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(309mg)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物にペンタン−1−スルホンアミド(218mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.30ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)ブタンアミド(251mg、収率37%)を白色結晶として得た。融点136.9〜137.1℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ブタン酸(511mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(290mg)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物に3−メトキシプロパン−1−スルホンアミド(230mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.30ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3から4:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(3−メトキシプロピル)スルホニル]ブタンアミド(330mg、収率49%)を白色結晶として得た。融点107〜109℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(2.01g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン(1.81g)、[(2−ニトロフェニル)スルホニル]カルバミン酸tert−ブチル(1.81g)およびアゾジカルボン酸ジエチル40%トルエン溶液(3.80ml)を加え、0℃で10分間、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:7から7:3、v/v)で溶出して、{3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]カルバミン酸tert−ブチル(3.44g、収率 定量的)を、淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.26 - 1.32 (9 H, m), 1.96 - 2.08 (2 H, m), 2.46 - 2.59 (2 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.67 - 3.77 (4 H, m), 4.03 - 4.14 (2 H, m), 6.69 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.22 - 7.25 (1 H, m), 7.67 - 7.77 (3 H, m), 7.98 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.22 - 8.30 (2 H, m)。
3−[1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(140mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(77mg)およびテトラヒドロフラン(5.0ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、ペンタン−1−スルホンアミド(72mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(72mg)を加えた。混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−[1−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(50mg、収率25%)を無色結晶として得た。融点107〜108℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(500mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(341mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、ペンタン−1−スルホンアミド(254mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(320mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(450mg、収率66%)を無色結晶として得た。融点126〜129℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(500mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(341mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、ベンゼンスルホンアミド(264mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(320mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(フェニルスルホニル)プロパンアミド(170mg、収率24%)を無色結晶として得た。融点184〜185℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(500mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(341mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(378mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(320mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]−N−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}プロパンアミド(700mg、収率89%)を無色結晶として得た。融点167〜169℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(500mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(341mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、1−フェニルメタンスルホンアミド(320mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(320mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、N−(ベンジルスルホニル)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパンアミド(620mg、収率87%)を無色結晶として得た。融点183〜184℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(500mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(341mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、プロパン−1−スルホンアミド(240mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(320mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(プロピルスルホニル)プロパンアミド(520mg、収率80%)を無色結晶として得た。融点124〜126℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(370mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(253mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、ブタン−1−スルホンアミド(171mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(237mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、N−(ブチルスルホニル)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパンアミド(450mg、収率66%)を無色結晶として得た。融点133〜134℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(500mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(341mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、ヘキサン−1−スルホンアミド(278mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(320mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ヘキシルスルホニル)プロパンアミド(340mg、収率48%)を無色結晶として得た。融点103〜106℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(500mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(341mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、2−メチルベンゼンスルホンアミド(288mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(320mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]−N−[(2−メチルフェニル)スルホニル]プロパンアミド(260mg、収率36%)を無色結晶として得た。融点165〜166℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(500mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(341mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、プロパン−2−スルホンアミド(207mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(320mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(イソプロピルスルホニル)プロパンアミド(350mg、収率54%)を無色結晶として得た。融点135〜136℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(500mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(341mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、シクロヘキサンスルホンアミド(274mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(427mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、N−(シクロヘキシルスルホニル)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパンアミド(390mg、収率55%)を無色結晶として得た。融点137〜138℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(500mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(341mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、3−フェニルプロパン−1−スルホンアミド(334mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(427mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]−N−[(3−フェニルプロピル)スルホニル]プロパンアミド(570mg、収率76%)を無色結晶として得た。融点132〜134℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(400mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(272mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、3−メチルブチル−1−スルホンアミド(203mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(256mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]−N−[(3−メチルブチル)スルホニル]プロパンアミド(400mg、収率73%)を無色結晶として得た。融点143〜145℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(500mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(356mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、ペンタン−1−スルホンアミド(267mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(336mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(470mg、収率67%)を無色結晶として得た。融点115〜117℃。
(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(500mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(343mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、ペンタン−1−スルホンアミド(256mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(322mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(220mg、収率32%)を無色結晶として得た。融点109〜112℃。
(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(410mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(274mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、ペンタン−1−スルホンアミド(220mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(276mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(140mg、収率24%)を無色結晶として得た。融点149〜151℃。
3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸(500mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(323mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、ペンタン−1−スルホンアミド(241mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(305mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:16から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(260mg、収率38%)を無色結晶として得た。融点144〜145℃。
3−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(500mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(328mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、ペンタン−1−スルホンアミド(245mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(309mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(450mg、収率66%)を無色結晶として得た。融点104〜105℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.85 - 1.00 (6 H, m), 1.24 - 1.87 (10 H, m), 2.53 - 2.63 (2 H, m), 2.75 - 2.86 (2 H, m), 3.33 - 3.43 (2 H, m), 4.08 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.19 (2 H, s), 5.53 (1 H, s), 6.56 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.17 (1 H, brs)。
(2E)−3−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(2.50g)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(1.65g)およびテトラヒドロフラン(50ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、ペンタン−1−スルホンアミド(1.23g)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.55g)を加え、混合物を室温で15時間、さらに加熱還流下2時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(1.01g、収率30%)を無色結晶として得た。融点95〜98℃。
(2E)−3−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(820mg)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、氷冷下、塩化チオニル(528mg)とN,N−ジメチルホルムアミド(20mg)を加え、1時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、氷冷下、3−メチルブタン−1−スルホンアミド(403mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(861mg)および4−ジメチルアミノピリジン(271mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物に1規定塩酸(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−[(3−メチルブチル)スルホニル]アクリルアミド(540mg、収率48%)を無色結晶として得た。融点119〜120℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(2.00g)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(1.30g)およびテトラヒドロフラン(35ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、ペンタン−1−スルホンアミド(967mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.22g)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:100から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(290mg、収率11%)を無色結晶として得た。融点145〜147℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(2−メトキシエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(750mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(489mg)およびテトラヒドロフラン(20ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、ペンタン−1−スルホンアミド(365mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(459mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(2−メトキシエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(310mg、収率30%)を無色結晶として得た。融点108〜112℃。
3−[3−(ベンジルオキシ)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(400mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(240mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、ペンタン−1−スルホンアミド(179mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(226mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:25から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−[3−(ベンジルオキシ)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(300mg、収率56%)を無色結晶として得た。融点139〜141℃。
氷冷下、(2E)−3−{3−ブトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸(730mg)のテトラヒドロフラン(7.0ml)溶液に塩化チオニル(471mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mg)を順次加え、1時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(10ml)に溶かし、氷冷下、ペンタン−1−スルホンアミド(179mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(768mg)および4−ジメチルアミノピリジン(242mg)を加えた。混合物を室温まで昇温し、15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:12から1:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−{3−ブトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(250mg、収率25%)を無色結晶として得た。融点159〜160℃。
3−{3−ブトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸(680mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(448mg)およびテトラヒドロフラン(12ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、ペンタン−1−スルホンアミド(334mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(421mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:2、v/v)、で溶出して、3−{3−ブトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(170mg、収率18%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.88 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 0.94 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 - 1.51 (6 H, m), 1.63 - 1.80 (4 H, m), 2.50 - 2.62 (2 H, m), 2.71 - 2.83 (2 H, m), 3.27 - 3.40 (2 H, m), 4.06 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.21 (2 H, s), 5.51 (1 H, s), 7.17 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (2 H, d, J = 8.3 Hz)。
3−{1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸(250mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(148mg)およびテトラヒドロフラン(5.0ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、ペンタン−1−スルホンアミド(97mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(139mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:12から2:1、v/v)、酢酸エチルおよびメタノール−クロロホルム(1:16から1:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−{1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(210mg、収率63%)を無色結晶として得た。融点156〜158℃。
(2E)−3−{3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸(690mg)のテトラヒドロフラン(7.0ml)溶液に、氷冷下、塩化チオニル(407mg)とN,N−ジメチルホルムアミド(20mg)を加え、1時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷下、ペンタン−1−スルホンアミド(272mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(663mg)および4−ジメチルアミノピリジン(209mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物に1規定塩酸(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:12から1:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−{3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(370mg、収率40%)を無色結晶として得た。融点130〜132℃。
3−{3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸(600mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(360mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、ペンタン−1−スルホンアミド(269mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(338mg)を加え、100℃で15時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−{3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(320mg、収率40%)を無色結晶として得た。融点131〜133℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(760mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(455mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、ペンタン−1−スルホンアミド(297mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(428mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸(200ml)と酢酸エチル(20ml)を加え、生じた沈殿物をろ取することにより3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド塩酸塩(500mg、収率46%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.81 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.14 - 1.38 (4 H, m), 1.52 - 1.67 (2 H, m), 2.57 - 2.67 (2 H, m), 2.71 - 2.83 (2 H, m), 3.27 - 3.37 (2 H, m), 5.20 (2 H, s), 5.28 (2 H, s), 5.71 (1 H, s), 6.63 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1 H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.56 - 7.74 (3 H, m), 8.08 - 8.18 (1 H, m), 8.67 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 11.71 (1 H, m)。
(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(2−メトキシエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(520mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(341mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、ペンタン−1−スルホンアミド(254mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(320mg)を加え、100℃で15時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(2−メトキシエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(25mg、収率4%)を無色結晶として得た。融点82〜85℃。
(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(2−メトキシエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(520mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(341mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、3−メチルブタン−1−スルホンアミド(254mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(320mg)を加え、100℃で15時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(2−メトキシエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−[(3−メチルブチル)スルホニル]アクリルアミド(310mg、収率44%)を無色結晶として得た。融点110〜114℃。
(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸(600mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(375mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、ペンタン−1−スルホンアミド(279mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(352mg)を加え、100℃で15時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(250mg、収率44%)を無色結晶として得た。融点139〜140℃。
(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸(600mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(375mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、3−メチルブタン−1−スルホンアミド(279mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(352mg)を加え、100℃で15時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル}−N−[(3−メチルブチル)スルホニル]アクリルアミド(250mg、収率44%)を無色結晶として得た。融点139〜140℃。
(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸(460mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(226mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、ペンタン−1−スルホンアミド(169mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(213mg)を加え、100℃で15時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から4:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(200mg、収率38%)を無色結晶として得た。融点144〜147℃。
(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(1.00g)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(686mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(25ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、3−メチルブタン−1−スルホンアミド(512mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(645mg)を加え、100℃で15時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)]−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル}−N−[(3−メチルブチル)スルホニル]アクリルアミド(380mg、収率28%)を無色結晶として得た。融点132〜135℃。
(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸(640mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(401mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、3−メトキシプロパン−1−スルホンアミド(303mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(378mg)を加え、100℃で4時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル}−N−[(3−メトキシプロピル)スルホニル]アクリルアミド(510mg、収率59%)を無色結晶として得た。融点138〜139℃。
(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(660mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷下、塩化チオニル(395mg)とN,N−ジメチルホルムアミド(20mg)を加え、1時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷下、ペンタン−1−スルホンアミド(301mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(644mg)および4−ジメチルアミノピリジン(203mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物に1規定塩酸(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(160mg、収率18%)を淡黄色結晶として得た。融点154〜157℃。
(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(660mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(404mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、3−メチルブタン−1−スルホンアミド(301mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(380mg)を加え、100℃で15時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−[(3−メチルブチル)スルホニル]アクリルアミド(320mg、収率36%)を無色結晶として得た。融点143〜144℃。
(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸(660mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(426mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、3−メチルブタン−1−スルホンアミド(318mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(401mg)を加え、100℃で15時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}−N−[(3−メチルブチル)スルホニル]アクリルアミド(480mg、収率54%)を無色結晶として得た。融点145〜147℃。
(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(300mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(182mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(8.0ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、3−メトキシプロパン−1−スルホンアミド(138mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(171mg)を加え、100℃で15時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−[(3−メトキシプロピル)スルホニル]アクリルアミド(260mg、収率65%)を無色結晶として得た。融点137〜138℃。
3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(430mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(260mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、3−メトキシプロパン−1−スルホンアミド(197mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(244mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−[(3−メトキシプロピル)スルホニル]プロパンアミド(390mg、収率68%)を無色結晶として得た。融点152〜154℃。
(2E)−3−{3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸(840mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(528mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、ペンタン−1−スルホンアミド(345mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(497mg)を加え、100℃で15時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−{3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(400mg、収率35%)を無色結晶として得た。融点147〜148℃。
3−{3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸(700mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(408mg)およびテトラヒドロフラン(15ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、ペンタン−1−スルホンアミド(286mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(412mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−{3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(500mg、収率53%)を無色結晶として得た。融点136〜137℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.90 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.23 - 1.47 (13 H, m), 1.70 - 1.85 (2 H, m), 2.57 - 2.68 (2 H, m), 2.77 - 2.87 (2 H, m), 3.34 - 3.43 (2 H, m), 5.39 (2 H, s), 5.99 (1 H, s), 6.50 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (1 H, s), 8.00 (1 H, brs)。
3−{3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸(500mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(313mg)およびテトラヒドロフラン(15ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、3−メトキシプロパン−1−スルホンアミド(237mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(296mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から7:3、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−{3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−[(3−メトキシプロピル)スルホニル]プロパンアミド(370mg、収率55%)を無色結晶として得た。融点149〜150℃。
氷冷下、{[(ジフェニルホスホリル)メチル]スルホニル}カルバミン酸tert−ブチル(1.89g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、水素化ナトリウム60%油状物(479mg)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応液を氷浴に浸した後、1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(1.00g)を加え、1時間かき混ぜた。反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、({(E)−2−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]ビニル}スルホニル)カルバミン酸tert−ブチル(610mg、収率39%)を無色結晶として得た。融点152〜153℃。
ヘキサン酸(107mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(299mg)およびテトラヒドロフラン(6ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、(E)−2−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]エチレンスルホンアミド(300mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(305mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、N−({(E)−2−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]ビニル}スルホニル)ヘキサンアミド(110mg、収率29%)を無色結晶として得た。融点73〜75℃。
ヘキサン酸(98mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(273mg)およびテトラヒドロフラン(4ml)の混合物を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、2−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]エタンスルホンアミド(220mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(256mg)を加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた後、濃縮した。濃縮液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、N−({2−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]エチル}スルホニル)ヘキサンアミド(25mg、収率9%)を無色結晶として得た。融点107〜108℃。
氷冷下、{[(ジフェニルホスホリル)メチル]スルホニル}カルバミン酸tert−ブチル(7.24g)のN,N−ジメチルホルムアミド(120ml)溶液に、水素化ナトリウム60%油状物(479mg)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応液を氷浴で冷却し、3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(4.00g)を加え、1時間かき混ぜた。反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、({(E)−2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]ビニル}スルホニル)カルバミン酸tert−ブチル(610mg、収率39%)を無色結晶として得た。融点152〜153℃。
氷冷下、2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エタンスルホンアミド(500mg)、4−ピロリジノピリジン(182mg)およびピリジン(10ml)の混合物に塩化ヘキサノイル(497mg)を加え、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を1規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物、4−ジメチルアミノピリジン(299mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(318mg)、N,N−ジメチルアセトアミド(10ml)の混合物に、氷冷下、塩化ヘキサノイル(331mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸、水および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、N−({2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エチル}スルホニル)ヘキサンアミド(250mg、収率40%)を無色結晶として得た。融点90〜92℃。
氷冷下、2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エタンスルホンアミド(500mg)、4−ジメチルアミノピリジン(299mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(318mg)およびN,N−ジメチルアセトアミド(10ml)の混合物に、クロロギ酸ブチル(336mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、({2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エチル}スルホニル)カルバミン酸ブチル(420mg、収率67%)を無色結晶として得た。融点108〜111℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.94 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 0.95 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 - 1.80 (8 H, m), 2.97 - 3.07 (2 H, m), 3.58 - 3.68 (2 H, m), 4.08 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 4.17 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.18 (2 H, s), 5.60 (1 H, s), 6.61 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 2.1 Hz)。
氷冷下、(E)−2−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]エチレンスルホンアミド(1.00g)、4−ジメチルアミノピリジン(604mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(640mg)およびN,N−ジメチルアセトアミド(20ml)の混合物に、クロロギ酸ブチル(676mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から1:3、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、({(E)−2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]ビニル}スルホニル)カルバミン酸ブチル(470mg、収率38%)を無色結晶として得た。融点137〜138℃。
氷冷下、(E)−2−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−ブトキシ−1H−ピラゾール−5−イル]エチレンスルホンアミド(1.00g)、4−ジメチルアミノピリジン(604mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(640mg)およびN,N−ジメチルアセトアミド(20ml)の混合物に、塩化ヘキサノイル(666mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、N−({(E)−2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]ビニル}スルホニル)ヘキサンアミド(830mg、収率67%)を無色結晶として得た。融点117〜119℃。
氷冷下、2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エタンスルホンアミド(300mg)、4−ジメチルアミノピリジン(181mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(191mg)およびN,N−ジメチルアセトアミド(5ml)の混合物に、クロロギ酸プロピル(181mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、({2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エチル}スルホニル)カルバミン酸プロピル(250mg、収率69%)を無色結晶として得た。融点92〜94℃。
氷冷下、2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エタンスルホンアミド(300mg)、4−ジメチルアミノピリジン(181mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(191mg)およびN,N−ジメチルアセトアミド(5ml)の混合物に、クロロギ酸イソブチル(202mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、({2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エチル}スルホニル)カルバミン酸イソブチル(280mg、収率75%)を無色結晶として得た。融点114〜116℃。
氷冷下、2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エタンスルホンアミド(300mg)、4−ジメチルアミノピリジン(181mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(191mg)およびN,N−ジメチルアセトアミド(5ml)の混合物に、クロロギ酸2−メトキシエチル(205mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、({2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エチル}スルホニル)カルバミン酸2−メトキシエチル(280mg、収率75%)を無色結晶として得た。融点82〜86℃。
氷冷下、2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エタンスルホンアミド(300mg)、4−ジメチルアミノピリジン(181mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(191mg)およびN,N−ジメチルアセトアミド(5ml)の混合物に、クロロギ酸ペンチル(223mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、({2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エチル}スルホニル)カルバミン酸ペンチル(250mg、収率65%)を無色結晶として得た。融点91〜93℃。
氷冷下、2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エタンスルホンアミド(300mg)、4−ジメチルアミノピリジン(181mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(191mg)およびN,N−ジメチルアセトアミド(5ml)の混合物に、クロロギ酸ベンジル(252mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、({2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エチル}スルホニル)カルバミン酸ベンジル(130mg、収率33%)を無色結晶として得た。融点99〜101℃。
氷冷下、2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エタンスルホンアミド(300mg)、4−ジメチルアミノピリジン(181mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(191mg)およびN,N−ジメチルアセトアミド(5ml)の混合物に、クロロギ酸アリル(178mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、({2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エチル}スルホニル)カルバミン酸アリル(200mg、収率55%)を無色結晶として得た。融点94〜95℃。
氷冷下、2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エタンスルホンアミド(300mg)、4−ジメチルアミノピリジン(181mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(191mg)およびN,N−ジメチルアセトアミド(5ml)の混合物に、クロロギ酸ヘキシル(178mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、({2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エチル}スルホニル)カルバミン酸ヘキシル(160mg、収率41%)を無色結晶として得た。融点92〜95℃。
氷冷下、2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エタンスルホンアミド(300mg)、4−ジメチルアミノピリジン(181mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(191mg)およびN,N−ジメチルアセトアミド(5ml)の混合物に、クロロギ酸イソプロピル(181mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、({2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エチル}スルホニル)カルバミン酸イソプロピル(240mg、収率66%)を無色結晶として得た。融点120〜121℃。
氷冷下、2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エタンスルホンアミド(300mg)、4−ジメチルアミノピリジン(181mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(191mg)およびN,N−ジメチルアセトアミド(5ml)の混合物に、クロロギ酸2,2−ジメチルプロピル(223mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:24から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、({2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エチル}スルホニル)カルバミン酸2,2−ジメチルプロピル(150mg、収率39%)を無色結晶として得た。融点116〜118℃。
氷冷下、3−メチルブタン−1−スルホンアミド(230mg)、ピリジン(156mg)およびトルエン(10ml)の混合物にトリホスゲン(226mg)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を氷浴に浸した後、[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]メタノール(400mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(821mg)、4−ジメチルアミノピリジン(155mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:3、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、[(3−メチルブチル)スルホニル]カルバミン酸[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]メチル(210mg、収率34%)を無色結晶として得た。融点104〜107℃。
氷冷下、ペンタン−1−スルホンアミド(289mg)、ピリジン(196mg)およびトルエン(10ml)の混合物にトリホスゲン(283mg)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を氷浴に浸した後、[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]メタノール(500mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.03g)、4−ジメチルアミノピリジン(194mg)およびテトラヒドロフラン(10ml)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:3、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、(ペンチルスルホニル)カルバミン酸[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]メチル(150mg、収率19%)を無色結晶として得た。融点126〜128℃。
3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル}プロピオン酸(502mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(310mg)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物にペンタン−1−スルホンアミド(201mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.30ml)を加え、7時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(39mg、収率6%)を白色結晶として得た。融点147.0〜149.0℃。
3−[3−イソプロポキシ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]プロピオン酸エチル(1.09g)のテトラヒドロフラン(3.5ml)およびエタノール(3.5ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(7.5ml)を加え、50℃で1時間かき混ぜた。室温に冷却後、1規定塩酸(7.5ml)を加え、濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。
得られた固体のテトラヒドロフラン(8ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(167mg)を加え、1.5時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物にペンタン−1−スルホンアミド(115mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.25ml)を加え、4時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から4:1、v/v)で溶出して、3−[3−イソプロポキシ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(45mg、収率15%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 0.84 - 0.94 (3 H, m), 1.24 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.27 - 1.45 (4 H, m), 1.64 - 1.81 (2 H, m), 2.66 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 3.07 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 3.16 - 3.27 (2 H, m), 4.50 - 4.65 (1 H, m), 5.16 (2 H, s), 5.48 (1 H, s), 7.30 - 7.38 (1 H, m), 7.43 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.75 - 7.85 (1 H, m), 8.70 (1 H, d, J = 4.1 Hz)。
[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]酢酸(501mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(322mg)を加え、50分間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物にペンタン−1−スルホンアミド(215mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.30ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:4、v/v)で溶出して、2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)アセトアミド(171mg、収率25%)を、淡橙色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 0.81 - 1.08 (6 H, m), 1.23 - 1.90 (10 H, m), 3.25 - 3.36 (2 H, m), 3.60 (2 H, s), 4.11 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.20 (2 H, s), 5.74 (1 H, s), 6.75 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 2.1 Hz)。
4−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]ブタン酸(1.36g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(891mg)を加え、1時間20分間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物にペンタン−1−スルホンアミド(645mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.80ml)を加え、6時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、4−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)ブタンアミド(989mg、収率54%)を、白色結晶として得た。融点121.0〜122.0℃。
5−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]ペンタン酸(433mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(312mg)を加え、30分間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物にペンタン−1−スルホンアミド(205mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.25ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、5−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)ペンタンアミド(290mg、収率50%)を白色結晶として得た。融点91〜93℃。
3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]プロパン酸(0.50g)およびN,N’−カルボニルジイミダゾール(0.25g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を加熱還流下1時間かき混ぜた。室温に冷却後、メタンスルホンアミド(0.15g)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.24ml)を加え、室温下1晩かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸(8ml)および食塩水(10ml)を加え、酢酸エチル(20ml×2)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1、v/v)で溶出して濃縮後、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(メチルスルホニル)プロパンアミド(0.53g、収率86%)を無色結晶として得た。融点104〜105℃。
(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(2−メトキシエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(405mg)およびN,N’−カルボニルジイミダゾール(195mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液を室温下1時間かき混ぜた。この混合物にペンタン−1−スルホンアミド(181mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.179ml)を加え、100℃で12時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定塩酸を加え、pHをおよそ4に調整した。この混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から2:3、v/v)で溶出して濃縮後、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(2−メトキシエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(278mg、収率52%)を無色結晶として得た。融点130.5〜132.5℃。
(2E)−3−{3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸(500mg)およびN,N’−カルボニルジイミダゾール(250mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を室温下1時間かき混ぜた。この混合物に3−メチルブタン−1−スルホンアミド(233mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.232ml)を加え、100℃で12時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定塩酸を加え、pHをおよそ4に調整した。この混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から2:3、v/v)で溶出して濃縮後、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、(2E)−3−{3−ブトキシ−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−[(3−メチルブチル)スルホニル]アクリルアミド(304mg、収率57%)を無色結晶として得た。融点89.5〜90.5℃。
(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(500mg)およびN,N’−カルボニルジイミダゾール(250mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を室温下1時間かき混ぜた。この混合物にペンタン−1−スルホンアミド(233mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.232ml)を加え、100℃で12時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定塩酸を加え、pHをおよそ4に調整した。この混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から2:3、v/v)で溶出して濃縮後、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(345mg、収率65%)を無色結晶として得た。融点148〜151℃。
(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(2−メトキシエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(500mg)およびN,N’−カルボニルジイミダゾール(240mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を室温下1時間かき混ぜた。この混合物に3−メチルブタン−1−スルホンアミド(224mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.222ml)を加え、100℃で12時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定塩酸を加え、pHをおよそ4に調整した。この混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から2:3、v/v)で溶出して濃縮後、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。得られた粗結晶にジイソプロピルエーテルを加えて1時間かき混ぜた後、メタノール−水から再結晶して、(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(2−メトキシエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−[(3−メチルブチル)スルホニル]アクリルアミド(292mg、収率54%)を無色結晶として得た。融点114〜116℃。
(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(535mg)およびN,N’−カルボニルジイミダゾール(221mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を室温下1時間かき混ぜた。この混合物に3−メチルブタン−1−スルホンアミド(206mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.203ml)を加え、100℃で12時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定塩酸を加え、pHをおよそ4に調整した。この混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:10から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−[(3−メチルブチル)スルホニル]アクリルアミド(315mg、収率45%)を無色結晶として得た。融点149.5〜152.5℃。
(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]アクリル酸(535mg)およびN,N’−カルボニルジイミダゾール(221mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を室温下1時間かき混ぜた。この混合物にペンタン−1−スルホンアミド(206mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.203ml)を加え、100℃で12時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定塩酸を加え、pHをおよそ4に調整した。この混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:10から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(337mg、収率48%)を無色結晶として得た。融点160.5〜161℃。
(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}アクリル酸(501mg)およびN,N’−カルボニルジイミダゾール(242mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を室温下1時間かき混ぜた。この混合物にペンタン−1−スルホンアミド(225mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.223ml)を加え、100℃で12時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定塩酸を加え、pHをおよそ4に調整した。この混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(313mg、収率46%)を無色結晶として得た。融点139〜140.5℃。
3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸(450mg)およびN,N’−カルボニルジイミダゾール(216mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を室温下1時間かき混ぜた。この混合物にペンタン−1−スルホンアミド(201mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.199ml)を加え、100℃で12時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定塩酸を加え、pHをおよそ4に調整した。この混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。得られた粗結晶をHPLC(アセトニトリル:水、0.01%TFA含有、40:60から100:0、v/v)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(261mg、収率43%)を無色結晶として得た。融点151.5〜153.5℃。
3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}プロパン酸(450mg)およびN,N’−カルボニルジイミダゾール(216mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を室温下1時間かき混ぜた。この混合物に3−メチルブタン−1−スルホンアミド(201mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.199ml)を加え、100℃で12時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物に1規定塩酸を加え、pHをおよそ4に調整した。この混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から1:2、v/v)で溶出して濃縮後、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。得られた粗結晶をHPLC(アセトニトリル:水、0.01%TFA含有、40:60から100:0、v/v)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−{1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル}−N−[(3−メチルブチル)スルホニル]プロパンアミド(191mg、収率31%)を無色結晶として得た。融点160.5〜162.5℃。
(2E)−3−[2−(シクロヘキシルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(0.86g)のアセトニトリル溶液(10ml)に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.74g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.47g)およびペンタン−1−スルホンアミド(0.43g)を加えて、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、得られた残留物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−3−[2−(シクロヘキシルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(0.30g、収率25%)を無色結晶として得た。融点97.5〜98.3℃。
(2E)−3−[2−(シクロヘキシルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(165mg)および10%パラジウム−炭素(40mg)のメタノール(20ml)溶液を、水素雰囲気下室温で2時間かき混ぜた。触媒をろ別した後、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(3:7、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して3−[2−(シクロヘキシルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(151mg、収率91%)を無色結晶として得た。融点81.0〜82.0℃。
(2E)−3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(400mg)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(338mg)を加えて、30分間加熱還流した。室温に冷却後、この反応混合物に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(310mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(215mg)を加えて、60℃において100時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、(2E)−3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(147mg、収率25%)を無色結晶として得た。融点64.8〜66.3℃。
(2E)−3−[2−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(558mg)のアセトニトリル(8ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)混合溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(334mg)、4−ジメチルアミノピリジン(246mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(232mg)を加えて、室温で5時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(3:2、v/v)で溶出し、4−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−{(1E)−3−オキソ−3−[(ペンチルスルホニル)アミノ]プロプ−1−エン−1−イル}フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(177mg、収率24%)を無色非結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.90 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.25 - 1.47 (4 H, m), 1.47 (9 H, s), 1.83 - 1.86 (4 H, m), 1.92 - 2.00 (2 H, m), 3.26 - 3.32 (2 H, m), 3.45 (3 H, s), 3.46 - 3.54 (2 H, m), 3.74 - 3.79 (4 H, m), 4.13 - 4.16 (2 H, m), 4.47 - 4.53 (1 H, m), 6.43 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.51 - 6.52 (2 H, m), 7.41 - 7.44 (1 H, m), 7.95 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 8.12 (1 H, brs)。
4−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−{(1E)−3−オキソ−3−[(ペンチルスルホニル)アミノ]プロプ−1−エン−1−イル}フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(181mg)および10%パラジウム−炭素(40mg)のメタノール(20ml)溶液を、水素雰囲気下室温で2時間かき混ぜた。触媒をろ別した後、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:2、v/v)で溶出し、4−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−{3−オキソ−3−[(ペンチルスルホニル)アミノ]プロピル}フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(147mg)を無色非結晶性固体として得た。得られた無色非結晶性固体の酢酸エチル(4ml)溶液に、4規定塩化水素酢酸エチル溶液(2ml)を加えて、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、乾燥させることにより、(2E)−3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(123mg、収率94%)を無色非結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.84 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.23 - 1.31 (4 H, m), 1.50 - 1.60 (2 H, m), 1.79 - 1.90 (2 H, m), 2.02 - 2.13 (2 H, m), 2.48 - 2.50 (2 H, m), 2.70 - 2.75 (2 H, m), 3.10 - 3.18 (4 H, m), 3.27 - 3.29 (2 H, m), 3.29 (3 H, s), 3.62 - 3.64 (2 H, m), 4.02 - 4.05 (2 H, m), 4.65 - 4.70 (1 H, m), 6.45 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 6.61 (1 H, s), 7.02 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.73 (2 H, brs), 11.61 (1 H, brs)。
(2E)−3−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(517mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(392mg)を加えて、1時間加熱還流した。室温に冷却後、この反応混合物に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(386mg)、4−ジメチルアミノピリジン(238mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(374mg)を加えて、22時間加熱還流した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、(2E)−3−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(321mg、収率44%)を無色非結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.90 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.31 - 1.45 (6 H, m), 1.52 - 1.65 (4 H, m), 1.78 - 1.90 (4 H, m), 1.97 - 2.05 (2 H, m), 3.46 (3 H, s), 3.48 - 3.55 (2 H, m), 3.76 - 3.77 (2 H, m), 4.13 - 4.16 (2 H, m), 4.26 - 4.35 (1 H, m), 6.45 - 6.53 (3 H, m), 7.40 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1 H, brs), 7.94 (1 H, d, J = 15.6 Hz)。
(2E)−3−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(238mg)および10%パラジウム−炭素(40mg)のメタノール(20ml)溶液を、水素雰囲気下室温で3時間かき混ぜた。触媒をろ別した後、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(3:7、v/v)で溶出し、3−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(246mg、収率99%)を無色結晶として得た。融点64.1〜65.4℃。
(2E)−3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]アクリル酸(500mg)のアセトニトリル(5ml)溶液に、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(533mg)、トリエチルアミン(495mg)、4−ジメチルアミノピリジン(189mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(239mg)を加えて、室温で28時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、(2E)−3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(489mg、収率69%)を無色非結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.90 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.26 - 1.48 (4 H, m), 1.71 - 2.20 (6 H, m), 3.45 (3 H, s), 3.45 - 3.54 (2 H, m), 3.74 - 3.77 (2 H, m), 3.85 - 4.02 (4 H, m), 4.11 - 4.16 (2 H, m), 4.35 - 4.42 (1 H, m), 6.52 - 6.54 (2 H, m), 6.61 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 8.56 (1 H, brs)。
(2E)−3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(319mg)および10%パラジウム−炭素(40mg)のメタノール(20ml)溶液を、水素雰囲気下室温で2時間かき混ぜた。触媒をろ別した後、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(2:3、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(296mg、収率92%)を無色結晶として得た。融点57.8〜58.9℃。
(2E)−3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(268mg)および10%パラジウム−炭素(41mg)のメタノール(20ml)溶液を、水素雰囲気下室温で2時間かき混ぜた。触媒をろ別した後、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(3:7、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(230mg、収率85%)を無色結晶として得た。融点81.7〜82.8℃。
(2E)−3−[2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(530mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(461mg)、トリエチルアミン(410mg)、4−ジメチルアミノピリジン(166mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(203mg)を加えて、室温で40時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−3−[2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(385mg、収率54%)を無色結晶として得た。融点137.6〜138.2℃。
(2E)−3−[2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(210mg)のメタノール(15ml)およびテトラヒドロフラン(15ml)の混合溶液にパラジウム−活性炭 エチレンジアミン錯体(30mg)を加えて、水素雰囲気下室温で2時間かき混ぜた。触媒をろ別した後、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:3、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して3−[2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(128mg、収率60%)を無色結晶として得た。融点106.7〜108.2℃。
(2E)−3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(600mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(407mg)、4−ジメチルアミノピリジン(290mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(241mg)を加えて、室温で72時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(352mg、収率43%)を無色結晶として得た。融点119.0〜120.3℃。
(2E)−3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(167mg)のメタノール(10ml)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合溶液にパラジウム−活性炭 エチレンジアミン錯体(20mg)を加えて、水素雰囲気下室温で7時間かき混ぜた。触媒をろ別した後、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:4、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(116mg、収率69%)を無色結晶として得た。融点92.2〜93.6℃。
(2E)−3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[(5−メチル−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル)メトキシ]フェニル}アクリル酸(650mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(543mg)、トリエチルアミン(489mg)、4−ジメチルアミノピリジン(195mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(242mg)を加えて、室温で24時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、(2E)−3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[(5−メチル−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル)メトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(780mg、収率91%)を非結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.87 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 - 1.40 (4 H, m), 1.75 - 1.83 (2 H, m), 2.43 (3 H, s), 3.40 - 3.44 (2 H, m), 3.45 (3 H, s), 3.74 - 3.78 (2 H, m), 4.16 - 4.19 (2 H, m), 5.03 (2 H, s), 6.53 - 6.58 (2 H, m), 6.76 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.38 - 7.48 (4 H, m), 7.85 - 7.91 (2 H, m), 7.99 - 8.02 (2 H, m)。
(2E)−3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[(5−メチル−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル)メトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(270mg)および10%パラジウム−炭素(40mg)のメタノール(30ml)溶液を、水素雰囲気下室温で4時間かき混ぜた。触媒をろ別した後、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:2、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[(5−メチル−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル)メトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(240mg、収率88%)を無色結晶として得た。融点95.9〜96.7℃。
(2E)−3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[2−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アクリル酸(443mg)のアセトニトリル(8ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(309mg)、4−ジメチルアミノピリジン(164mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(157mg)を加えて、室温で14時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:3、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[2−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(75mg、収率13%)を無色結晶として得た。融点164.5〜165.2℃。
(2E)−3−[2−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(715mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(502mg)、4−ジメチルアミノピリジン(278mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(261mg)を加えて、室温で18時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−3−[2−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(285mg、収率30%)を無色結晶として得た。融点134.1〜135.1℃。
(2E)−3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)アクリル酸(350mg)のアセトニトリル(6ml)溶液に、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(350mg)、トリエチルアミン(283mg)、4−ジメチルアミノピリジン(135mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(144mg)を加えて、室温で30時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(149mg、収率31%)を黄色結晶として得た。融点142.3〜142.6℃。
(2E)−3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(200mg)および10%パラジウム−炭素(35mg)のメタノール(20ml)溶液を、水素雰囲気下室温で2時間かき混ぜた。触媒をろ別した後、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:2、v/v)で溶出し、3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(101mg、収率50%)を非結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.86 (3 H, t, J = 6.9 Hz), 1.22 - 1.38 (4 H, m), 1.62 - 1.71 (2 H, m), 2.65 (2 H, t, J = 6.5 Hz), 2.88 (2 H, t, J = 6.5 Hz), 3.29 - 3.34 (2 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.71 - 3.73 (2 H, m), 4.03 - 4.06 (2 H, m), 6.58 (1 H, s), 6.70 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.86 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.92 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (1 H, s)。
(2E)−3−[2−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(660mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(573mg)、トリエチルアミン(497mg)、4−ジメチルアミノピリジン(206mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(249mg)を加えて、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(2:3、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−3−[2−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(676mg、収率77%)を黄色結晶として得た。融点88.5〜89.1℃。
4−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−{(1E)−3−オキソ−3−[(ペンチルスルホニル)アミノ]プロプ−1−エン−1−イル}フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.02g)の酢酸エチル(12ml)溶液に、4規定塩化水素酢酸エチル溶液(6ml)を加えて、室温で90分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、乾燥させることにより、(2E)−3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド塩酸塩(859mg、収率95%)を淡黄色非結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.85 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.22 - 1.40 (4 H, m), 1.60 - 1.72 (2 H, m), 1.80 - 1.95 (2 H, m), 2.10 - 2.18 (2 H, m), 3.02 - 3.30 (4 H, m), 3.30 (3 H, s), 3.34 - 3.48 (2 H, m), 3.64 - 3.66 (2 H, m), 4.14 - 4.17 (2 H, m), 4.77 - 4.82 (1 H, m), 6.57 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 6.75 (1 H, s), 7.49 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 8.62 (1 H, brs), 8.83 (1 H, brs), 11.76 (1 H, s)。
(2E)−3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド塩酸塩(175mg)のピリジン(5ml)溶液に、無水酢酸(110mg)および4−ジメチルアミノピリジン(45mg)を加えて、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(19:1、v/v)で溶出し、(2E)−3−[2−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(110mg、収率62%)を非結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.90 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.25 - 1.45 (4 H, m), 1.80 - 2.06 (6 H, m), 2.13 (3 H, s), 3.39 - 3.55 (7 H, m), 3.70 - 3.74 (1 H, m), 3.74 - 3.77 (2 H, m), 3.85 - 3.95 (1 H, m), 4.13 - 4.16 (2 H, m), 4.59 - 4.63 (1 H, m), 6.51 - 6.56 (3 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 7.91 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 8.90 (1 H, brs)。
(2E)−3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド塩酸塩(190mg)のピリジン(5ml)溶液に、塩化ベンゾイル(91mg)およびトリエチルアミン(83mg)を加えて、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(4:1、v/v)で溶出し、(2E)−3−[2−[(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(163mg、収率75%)を無色非結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.89 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.25 - 1.46 (4 H, m), 1.78 - 2.20 (6 H, m), 3.30 - 3.55 (6 H, m), 3.55 - 3.90 (4 H, m), 3.93 - 4.18 (3 H, m), 4.61 - 4.65 (1 H, m), 6.45 - 6.53 (3 H, m), 7.38 - 7.43 (6 H, m), 7.96 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 8.54 (1 H, s)。
(2E)−3−[2−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(260mg)の1,2−ジメトキシエタン(6ml)溶液に、ジヒドロキシフェニルボラン(84mg)、2規定炭酸ナトリウム水溶液(0.5ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(56mg)を加えて、7時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、(2E)−3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[(5−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(135mg、収率52%)を淡黄色非結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.87 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.25 - 1.39 (4 H, m), 1.78 - 1.88 (2 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.43 - 3.49 (2 H, m), 3.73 - 3.76 (2 H, m), 4.13 - 4.16 (2 H, m), 6.49 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 6.86 - 6.92 (2 H, m), 7.31 - 7.44 (6 H, m), 7.51 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 8.59 (1 H, s)。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(1.40g)の酢酸(7ml)溶液に、エチルマロン酸(2.46g)およびピロリジン(3.73g)を加えて、100℃で72時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸(1.5ml)および水(14ml)を加えて、室温で1時間かき混ぜた。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(3:7、v/v)で溶出し、(2E)−2−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジリデン]ブタン酸(450mg)を褐色油状物として得た。得られた油状物のアセトニトリル(8ml)溶液に、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(276mg)、トリエチルアミン(275mg)、4−ジメチルアミノピリジン(101mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(126mg)を加えて、室温で18時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:3、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−2−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジリデン]−N−(ペンチルスルホニル)ブタンアミド(63mg、収率3%)を無色結晶として得た。融点104.5〜105.6℃。
(2E)−3−[2−{[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(487mg)のアセトニトリル(8ml)溶液に、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(449mg)、トリエチルアミン(370mg)、4−ジメチルアミノピリジン(144mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(177mg)を加えて、室温で22時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−3−[2−{[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(255mg、収率39%)を黄色結晶として得た。融点173.5〜174.8℃。
(2E)−3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}アクリル酸エチル(630mg)のテトラヒドロフラン(8ml)およびエタノール(8ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3.5ml)を加えて、60℃で1時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をエタノール−へキサンより再結晶して、(2E)−3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}アクリル酸(383mg)を淡黄色結晶として得た。得られた結晶をアセトニトリル(10ml)に溶解し、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(411mg)、トリエチルアミン(305mg)、4−ジメチルアミノピリジン(126mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(156mg)を加えて、室温で24時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(178mg、収率35%)を無色結晶として得た。融点148.0〜150.3℃。
(2E)−3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−{[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]オキシ}フェニル)アクリル酸エチル(483mg)のテトラヒドロフラン(12ml)およびエタノール(8ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.5ml)を加えて、室温で5時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮することにより、(2E)−3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−{[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]オキシ}フェニル)アクリル酸(353mg)を無色結晶として得た。得られた結晶をアセトニトリル(10ml)に溶解し、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(377mg)、トリエチルアミン(280mg)、4−ジメチルアミノピリジン(113mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(139mg)を加えて、室温で24時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(2:3、v/v)で溶出し、(2E)−3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−{[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]オキシ}フェニル)−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(120mg、収率20%)を無色非結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.87 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.25 - 1.42 (4 H, m), 1.75 - 1.84 (2 H, m), 3.37 - 3.42 (2 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.72 - 3.75 (2 H, m), 4.12 - 4.15 (2 H, m), 6.32 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.77 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.89 (1 H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1 H, s)。
(2E)−3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸(358mg)のアセトニトリル(8ml)溶液に、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(324mg)、トリエチルアミン(275mg)、4−ジメチルアミノピリジン(113mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(138mg)を加えて、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:2、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチル−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(421mg、収率88%)を黄色結晶として得た。融点97.0〜98.0℃。
(2E)−2−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジリデン]ブタン酸(325mg)のアセトニトリル(8ml)溶液に、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(332mg)、トリエチルアミン(247mg)、4−ジメチルアミノピリジン(98mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(130mg)を加えて、室温で44時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(3:7、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−2−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジリデン]−N−(ペンチルスルホニル)ブタンアミド(363mg、収率84%)を無色結晶として得た。融点118.0〜118.4℃。
(2E)−3−[2−[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(304mg)のアセトニトリル(8ml)溶液に、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(359mg)、トリエチルアミン(235mg)、4−ジメチルアミノピリジン(99mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(136mg)を加えて、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して2,4−ジクロロ−N−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−{(1E)−3−オキソ−3−[(ペンチルスルホニル)アミノ]プロプ−1−エン−1−イル}フェニル)ベンズアミド(160mg、収率40%)を無色結晶として得た。融点176.8〜177.1℃。
(2E)−3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸(338mg)のアセトニトリル(8ml)溶液に、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(312mg)、トリエチルアミン(265mg)、4−ジメチルアミノピリジン(100mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(130mg)を加えて、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:3、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−メチル−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(394mg、収率84%)を黄色結晶として得た。融点116.0〜116.8℃。
(2E)−3−[2−[(2,4−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(366mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(369mg)、トリエチルアミン(340mg)、4−ジメチルアミノピリジン(120mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(157mg)を加えて、室温で24時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して2,4−ジフルオロ−N−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−{(1E)−3−オキソ−3−[(ペンチルスルホニル)アミノ]プロプ−1−エン−1−イル}フェニル)ベンズアミド(158mg、収率32%)を無色結晶として得た。融点140.0〜140.8℃。
(2E)−3−[2−({5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルピリジン−2−イル}オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(256mg)のアセトニトリル(8ml)溶液に、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(244mg)、トリエチルアミン(180mg)、4−ジメチルアミノピリジン(76mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(99mg)を加えて、室温で22時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して[6−(5−(3−メトキシプロポキシ)−2−{(1E)−3−オキソ−3−[(ペンチルスルホニル)アミノ]プロプ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−5−メチルピリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(288mg、収率86%)を黄色結晶として得た。融点149.5〜150.2℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−{2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]エトキシ}フェニル)アクリル酸(7.90g)のアセトニトリル(30ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(3.51g)、4−ジメチルアミノピリジン(2.59g)および1−ペンタンスルホンアミド(2.19g)を加え、室温下16時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から1:4、v/v)で溶出して、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−{2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]エトキシ}フェニル)−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(4.50g、収率46%)を白色固体として得た。ジイソプロピルエーテル−ヘキサンより再結晶して、白色粉末を得た。融点106〜108℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.89 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 0.98 - 1.17 (21 H, m), 1.21 - 1.49 (4 H, m), 1.70 - 1.92 (2 H, m), 3.35 - 3.56 (2 H, m), 3.91 - 4.19 (4 H, m), 6.37 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.90 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.72 - 7.83 (2 H, m), 8.03 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 2.0, 0.9 Hz)。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(252mg)のピリジン(2ml)の溶液に無水酢酸(0.088ml)を氷冷下で加え、1時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1、v/v)で溶出して、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して2−(3−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−{(1E)−3−オキソ−3−[(ペンチルスルホニル)アミノ]プロプ−1−エン−1−イル}フェノキシ)酢酸エチル(237mg、収率87%)を白色結晶として得た。融点141〜144℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]アクリル酸(0.79g)のアセトニトリル(6ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(541mg)、4−ジメチルアミノピリジン(398mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(269mg)を加え、室温下16時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から1:4、v/v)で溶出して、白色固体を得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(202mg、収率20%)を白色粉末として得た。融点126.5〜128.5℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ]フェニル}アクリル酸(1.00g)のアセトニトリル(6ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(541mg)、4−ジメチルアミノピリジン(398mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(328mg)を加え、室温下16時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から1:4、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(194mg、収率15%)を白色粉末として得た。融点116〜118℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル]アクリル酸(1.00g)のアセトニトリル(12ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(782mg)、4−ジメチルアミノピリジン(374mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(295mg)を加え、室温下16時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から1:2、v/v)で溶出して、白色固体を得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(140mg、収率12%)を白色粉末として得た。融点80.5〜82.5℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−エトキシ−1−(エトキシメチル)エトキシ]フェニル}アクリル酸(831mg)のアセトニトリル(12ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(652mg)、4−ジメチルアミノピリジン(312mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(257mg)を加え、室温下16時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:20から1:4、v/v)で溶出して、白色固体を得た。ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−エトキシ−1−(エトキシメチル)エトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(397mg、収率38%)を白色粉末として得た。融点83〜85.5℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.26 - 1.44 (7 H, m), 1.46 - 1.70 (4 H, m), 1.70 - 2.04 (4 H, m), 3.45 (3 H, s), 3.73 - 3.76 (2 H, m), 4.11 - 4.14 (2 H, m), 4.20 - 4.32 (3 H, m), 6.38 - 6.52 (3 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 16.2 Hz)。
実施例198と同様の条件で得られた粗結晶を、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して、結晶を得た。線源としてCu−Kα線(管電圧:40KV;管電流:50mA)を用い、RINT2100型Ultima+((株)リガク)を用いて測定される本結晶の粉末X線回折パターンを図3に示す。
粉末X線回折のデータ(主なピーク)
回折角:2θ(°) 面間隔:d値(オングストローム)
4.20 21.0
6.92 12.8
11.3 7.80
12.5 7.06
19.0 4.68
20.7 4.28
22.9 3.88
24.7 3.60
(2E)−3−(1−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル)アクリル酸(220mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(137mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(6.0ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、ペンタン−1−スルホンアミド(102mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(129mg)を加え、100℃で4時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を1規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:2、v/v)で溶出して、(2E)−3−(1−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−3−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(30mg、収率10%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.89 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.22 - 1.49 (10 H, m), 1.75 - 1.90 (2 H, m), 3.40 - 3.51 (2 H, m), 4.61 - 4.74 (1 H, m), 5.58 (2 H, s), 6.07 (1 H, s), 6.34 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 7.62 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 7.91 - 7.96 (1 H, m), 8.61 - 8.65 (1 H, m), 8.74 (1 H, m)。
氷冷下、{[(ジフェニルホスホリル)メチル]スルホニル}カルバミン酸tert−ブチル(9.03g)のN,N−ジメチルホルムアミド(150ml)溶液に、水素化ナトリウム60%油状物(2.28g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で30分間かき混ぜた。反応液を再び氷冷し、1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(メトキシメトキシ)−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(4.80g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)溶液を加え、アルゴン雰囲気下、0℃で1時間かき混ぜた。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から2:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、({(E)−2−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(メトキシメトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル]ビニル}スルホニル)カルバミン酸tert−ブチル(3.16g、収率42%)を無色結晶として得た。融点139〜140℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(1.00g)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(604mg)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷ました後、反応混合物に3−メトキシプロパン−1−スルホンアミド(0.57g)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.70ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(15:85から9:1、v/v)で溶出して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(3−メトキシプロピル)スルホニル]アクリルアミド(138mg、収率10%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.01 - 2.16 (2 H, m), 3.30 (3 H, s), 3.44 (3 H, s), 3.47 (2 H, t, J = 5.9 Hz), 3.54 - 3.64 (2 H, m), 3.70 - 3.82 (2 H, m), 4.06 - 4.20 (2 H, m), 6.38 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.68 - 6.76 (1 H, m), 6.91 (1 H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)プロパン酸(0.50g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液にN,N’−カルボニルジイミダゾール(340mg)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷ました後、反応混合物に3−メトキシプロパン−1−スルホンアミド(0.31g)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.40ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−N−[(3−メトキシプロピル)スルホニル]プロパンアミド(4.12g、収率99%)を、白色結晶として得た。融点114〜115℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(499mg)のジクロロメタン(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.15ml)を加え、30分かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.30ml)を加え1時間かき混ぜた後、3−メチル−1−ブチルアミン(0.40ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから、次いでエタノール−水から再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(3−メチルブチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(85mg、収率12%)を白色結晶として得た。融点123.0〜123.5℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.14 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.84 - 2.00 (2 H, m), 2.56 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.15 - 3.27 (2 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.53 (2 H, t, J = 5.2 Hz), 3.55 - 3.62 (1 H, m), 3.73 (2 H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 4.09 (2 H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 4.14 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 5.40 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 6.68 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.83 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.27 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(497mg)のジクロロメタン(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.15ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.30ml)を加え、1時間かき混ぜた後、2−イソプロポキシエチルアミン(0.40ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(730mg、収率97%)を白色結晶として得た。融点113.5〜114.0℃。
実施例204と同様の条件で得られた粗結晶を、エタノール−ヘキサンから再結晶して、結晶を得た。線源としてCu−Kα線(管電圧:40KV;管電流:50mA)を用い、RINT2100型Ultima+((株)リガク)を用いて測定される本結晶の粉末X線回折パターンを図4に示す。
粉末X線回折のデータ(主なピーク)
回折角:2θ(°) 面間隔:d値(オングストローム)
7.74 11.4
11.0 8.01
15.5 5.70
18.7 4.75
20.8 4.27
23.9 3.72
27.5 3.24
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(495mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(296mg)を加え、40℃で1時間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応混合物にN−(4−メチルシクロヘキシル)スルファミド(254mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.30ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、淡黄色固体を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(4−メチルシクロヘキシル)アミノ]スルホニル}カルバマート(323mg、収率43%)を、白色結晶として得た。融点121.5〜121.8℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(504mg)のジクロロメタン(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.15ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.30ml)を加え、1時間かき混ぜた後、2−フェニルエチルアミン(0.40ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(596mg、収率76%)を白色結晶として得た。融点110〜113℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(493mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(291mg)を加え、40℃で1時間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応混合物にN−[2−(2−チエニル)エチル]スルファミド(275mg)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.30ml)を加え、終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、淡黄色固体を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から45:55、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル ({[2−(2−チエニル)エチル]アミノ}スルホニル)カルバマート(319mg、収率41%)を、白色結晶として得た。融点117.5〜118.0℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(483mg)のジクロロメタン(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.15ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.30ml)を加え、1時間かき混ぜた後、2−ピリジン−2−イルエチルアミン(0.40g)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から9:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(439mg、収率58%)を白色粉末として得た。融点91〜93℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.78 - 1.97 (2 H, m), 2.53 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.06 (2 H, t, J = 6.2 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.52 (2 H, t, J = 6.2 Hz), 3.73 (2 H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 3.98 - 4.15 (4 H, m), 6.37 (1 H, br. s.), 6.67 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.81 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.09 - 7.21 (3 H, m), 7.61 (1 H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.9 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz), 8.49 (1 H, dd, J = 5.1, 1.9 Hz)。
実施例208と同様の条件で得られた粗結晶を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、結晶を得た。線源としてCu−Kα線(管電圧:40KV;管電流:50mA)を用い、RINT2100型Ultima+((株)リガク)を用いて測定される本結晶の粉末X線回折パターンを図5に示す。
粉末X線回折のデータ(主なピーク)
回折角:2θ(°) 面間隔:d値(オングストローム)
9.44 9.36
12.7 6.94
14.4 6.13
15.9 5.56
17.3 5.12
20.1 4.42
20.7 4.30
22.7 3.91
23.7 3.75
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルプロパン酸(495mg)のジクロロメタン(10ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(242mg)、4−ジメチルアミノピリジン(252mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(243mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチル−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミドを白色結晶として得た。融点136.5〜138.0℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メトキシプロパン酸(512mg)のジクロロメタン(10ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(269mg)、4−ジメチルアミノピリジン(278mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(266mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から65:35、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:2、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メトキシ−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(154mg、収率23%)を、白色結晶として得た。融点76.0〜78.0℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸(220mg)のジクロロメタン(10ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(201mg)、4−ジメチルアミノピリジン(299mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(106mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチル−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(158mg、収率55%)を白色結晶として得た。融点108〜111℃。
N−(アミノスルホニル)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパンアミド(201mg)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン(143mg)、1−ブタノール(0.10ml)およびアゾジカルボン酸ジエチル40%トルエン溶液(0.30ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。これを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから酢酸エチルのみ)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、N−(アミノスルホニル)−N−ブチル−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパンアミド(30mg、収率13%)を、白色結晶として得た。融点102〜103℃。
N−(アミノスルホニル)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパンアミド(201mg)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン(143mg)、2−メトキシエタノール(0.10ml)およびアゾジカルボン酸ジエチル40%トルエン溶液(0.30ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から65:35、v/v)で溶出して、白色固体を得た。これを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から酢酸エチルのみ、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、N−(アミノスルホニル)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(2−メトキシエチル)プロパンアミド(65mg、収率29%)を、白色結晶として得た。融点101.0〜101.1℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン酸(507mg)のアセトニトリル(6ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.25g)、4−ジメチルアミノピリジン(335mg)およびN−ペンチルスルファミド(202mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから9:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:4、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(ペンチルアミノ)スルホニル]プロパンアミド(14mg、収率2%)を、白色結晶として得た。融点153.0〜153.5℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.85 - 0.93 (3 H, m), 1.20 - 1.37 (4 H, m), 1.47 (2 H, tt, J = 7.3, 7.2 Hz), 2.57 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 2.71 (2 H, q, J = 6.8 Hz), 2.92 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.42 (3 H, s), 3.68 - 3.74 (2 H, m), 4.03 - 4.08 (2 H, m), 4.99 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 6.55 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.78 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.35 (1 H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 8.76 (1 H, s)。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(837mg)のアセトニトリル(5ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(515mg)、4−ジメチルアミノピリジン(385mg)およびN−ペンチルスルファミド(336mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から7:3、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(ペンチルアミノ)スルホニル]アクリルアミド(104mg、収率9%)を、白色結晶として得た。融点120〜122℃。
(2Z)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(300mg)のジクロロメタン(10ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.20g)、4−ジメチルアミノピリジン(236mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(115mg)を加え、氷温下1時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から45:55、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2Z)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(139mg、収率35%)を、白色結晶として得た。融点104〜106℃。
(2E)−3−(4−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エトキシ)−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)アクリル酸(789mg)のアセトニトリル(6ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(356mg)、4−ジメチルアミノピリジン(209mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(176mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、(2E)−3−(4−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エトキシ)−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(515mg、収率54%)を、無色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を2水和物として得た。融点108.0〜108.5℃。
(2E)−3−(4−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エトキシ)−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(490mg)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(1.20ml)を加え、50℃で20分間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(15:85から酢酸エチルのみ、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド 1水和物(234mg、収率69%)を、白色結晶として得た。融点112.5〜112.8℃。
(2E)−3−[2−(4−アミノフェノキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(0.92g)のアセトニトリル(10ml)溶液に、氷冷下塩化第二銅(513mg)および亜硝酸t−ブチル(0.45ml)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を、28%w/w アンモニア水、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから1:1、v/v)で溶出し、ついで得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から2:3、v/v)で溶出して、橙色油状物を得た。
得られた油状物のテトラヒドロフラン(1ml)およびエタノール(1ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.5ml)を加え、50℃で30分間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に1規定塩酸(2.5ml)を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。
得られた残留物のアセトニトリル(2ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(339mg)、4−ジメチルアミノピリジン(208mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(142mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから1:1、v/v)で溶出して、無色油状物を得た。得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−水(2:3からアセトニトリルのみ、v/v)で溶出して、3−[2−(4−クロロフェノキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド 半水和物(30mg、収率2%)を、淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 0.83 - 0.92 (3 H, m), 1.21 - 1.41 (4 H, m), 1.65 - 1.78 (2 H, m), 2.61 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 2.91 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.26 - 3.37 (2 H, m), 3.41 (3 H, s), 3.69 (2 H, dd, J = 5.5, 3.8 Hz), 4.01 (2 H, dd, J = 5.6, 3.9 Hz), 6.43 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.61 - 6.72 (1 H, m), 6.86 - 6.93 (2 H, m), 7.16 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 - 7.32 (2 H, m)。
ついで、淡黄色固体を得た。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−フェノキシフェニル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(44mg、収率4%)を、白色結晶として得た。融点70.4〜70.5℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルアクリル酸(409mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(311mg)、4−ジメチルアミノピリジン(198mg)およびN−(2−フェニルエチル)スルファミド(195mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノールから再結晶して、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチル−N−{[(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル}アクリルアミド(246mg、収率42%)を、白色結晶として得た。融点147.0〜147.5℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルアクリル酸(216mg)のアセトニトリル(2.5ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(154mg)、4−ジメチルアミノピリジン(102mg)およびN−(3−メトキシプロピル)スルファミド(102mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノールヘキサンから再結晶して、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−N−{[(3−メトキシプロピル)アミノ]スルホニル}−2−メチルアクリルアミド(79mg、収率27%)を、白色結晶として得た。融点120.0〜121.0℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルアクリル酸(215mg)のアセトニトリル(2.5ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(155mg)、4−ジメチルアミノピリジン(108mg)およびN−(2−イソプロポキシエチル)スルファミド(106mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−N−{[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}−2−メチルアクリルアミド(160mg、収率54%)を、白色結晶として得た。融点137.5〜137.7℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルアクリル酸(210mg)のアセトニトリル(2.5ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(170mg)、4−ジメチルアミノピリジン(110mg)およびN−(4−メチルシクロヘキシル)スルファミド(88mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチル−N−{[(4−メチルシクロヘキシル)アミノ]スルホニル}アクリルアミド(130mg、収率49%)を、白色結晶として得た。融点176.8〜177.2℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルアクリル酸(218mg)のアセトニトリル(2.5ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(161mg)、4−ジメチルアミノピリジン(107mg)およびN−ペンチルスルファミド(75mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチル−N−[(ペンチルアミノ)スルホニル]アクリルアミド(176mg、収率69%)を、白色結晶として得た。融点137.8〜138.5℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルアクリル酸(210mg)のアセトニトリル(2.5ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(159mg)、4−ジメチルアミノピリジン(112mg)およびN−[2−(2−チエニル)エチル]スルファミド(89mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチル−N−({[2−(2−チエニル)エチル]アミノ}スルホニル)アクリルアミド(181mg、収率69%)を、白色結晶として得た。融点130〜131℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸(220mg)のアセトニトリル(2.5ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(172mg)、4−ジメチルアミノピリジン(117mg)およびN−ペンチルスルファミド(74mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチル−N−[(ペンチルアミノ)スルホニル]アクリルアミド(167mg、収率65%)を、白色結晶として得た。融点152.5〜153.0℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸(218mg)のアセトニトリル(2.5ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(163mg)、4−ジメチルアミノピリジン(109mg)およびN−(3−メトキシプロピル)スルファミド(102mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−{[(3−メトキシプロピル)アミノ]スルホニル}−2−メチルアクリルアミド(83mg、収率28%)を、白色結晶として得た。融点121〜122℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(420mg)のアセトニトリル(5ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(276mg)、4−ジメチルアミノピリジン(167mg)およびN−(2−フェニルエチル)スルファミド(188mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から45:55、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。エタノール−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−{[(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル}アクリルアミド(75mg、収率13%)を、白色結晶として得た。融点85.0〜85.5℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(419mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(304mg)、4−ジメチルアミノピリジン(193mg)および4−クロロベンゼンスルホンアミド(174mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−N−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリルアミド(386mg、収率72%)を、白色結晶として得た。融点182.0〜182.5℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸(270mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(181mg)、4−ジメチルアミノピリジン(114mg)および4−クロロベンゼンスルホンアミド(114mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−N−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルアクリルアミド(194mg、収率54%)を、白色結晶として得た。融点145.7〜145.8℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルアクリル酸(216mg)のアセトニトリル(2.5ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(163mg)、4−ジメチルアミノピリジン(143mg)およびN−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)スルファミド(106mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチル−N−{[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]スルホニル}アクリルアミド(119mg、収率39%)を、白色結晶として得た。融点125.3〜126.5℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(424mg)のアセトニトリル(5ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(319mg)、4−ジメチルアミノピリジン(218mg)および3−クロロベンゼンスルホンアミド(191mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−N−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリルアミド(587mg、収率100%)を、白色結晶として得た。融点157.0〜158.0℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸(446mg)のアセトニトリル(5ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(327mg)、4−ジメチルアミノピリジン(192mg)および3−クロロベンゼンスルホンアミド(179mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−N−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルアクリルアミド(250mg、収率44%)を、白色結晶として得た。融点89〜92℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(845mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(635mg)、4−ジメチルアミノピリジン(331mg)および4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(446mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アクリルアミド(794mg、収率64%)を、白色結晶として得た。融点186.3〜186.5℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(834mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(516mg)、4−ジメチルアミノピリジン(331mg)および2−クロロベンゼンスルホンアミド(383mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−N−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリルアミド(822mg、収率70%)を、白色結晶として得た。融点168〜169℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(833mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(529mg)、4−ジメチルアミノピリジン(343mg)およびp−トルエンスルホンアミド(372mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(4−メチルフェニル)スルホニル]アクリルアミド(831mg、収率73%)を、白色結晶として得た。融点102.5〜106.5℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(843mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(629mg)、4−ジメチルアミノピリジン(346mg)および4−フルオロベンゼンスルホンアミド(350mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アクリルアミド(670mg、収率58%)を、白色結晶として得た。融点183.0〜184.0℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(843mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(600mg)、4−ジメチルアミノピリジン(352mg)およびベンゼンスルホンアミド(307mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(フェニルスルホニル)アクリルアミド(774mg、収率71%)を、白色結晶として得た。融点135.5〜136.0℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(206mg)のアセトニトリル(5ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(276mg)、4−ジメチルアミノピリジン(97mg)および2−ピリジンスルホンアミド(71mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ピリジン−2−イルスルホニル)アクリルアミド(36mg、収率13%)を、白色雲母状結晶として得た。融点164.0〜165.0℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(846mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(620mg)、4−ジメチルアミノピリジン(339mg)および3−ピリジンスルホンアミド(314mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ピリジン−3−イルスルホニル)アクリルアミド(557mg、収率51%)を、白色結晶として得た。融点165〜167℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(851mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(573mg)、4−ジメチルアミノピリジン(336mg)およびm−トルエンスルホンアミド(375mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(3−メチルフェニル)スルホニル]アクリルアミド(737mg、収率63%)を、白色結晶として得た。融点147.0〜147.5℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(837mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(625mg)、4−ジメチルアミノピリジン(339mg)および3−シアノベンゼンスルホンアミド(369mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(3−シアノフェニル)スルホニル]アクリルアミド(931mg、収率80%)を、白色結晶として得た。融点195〜197℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(837mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(632mg)、4−ジメチルアミノピリジン(332mg)およびトリフルオロメタンスルホンアミド(306mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アクリルアミド(428mg、収率39%)を、白色結晶として得た。融点125.5〜128.0℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸(860mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(795mg)、4−ジメチルアミノピリジン(316mg)および2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミド(320mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を、1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチル−N−[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルホニル]アクリルアミド(905mg、収率80%)を、白色結晶として得た。融点159.0〜159.5℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルアクリル酸(871mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(814mg)、4−ジメチルアミノピリジン(355mg)およびトリフルオロメタンスルホンアミド(305mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチル−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アクリルアミド(980mg、収率86%)を、白色結晶として得た。融点146.0〜147.0℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(840mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(634mg)、4−ジメチルアミノピリジン(370mg)および2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミド(324mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルホニル]アクリルアミド(847mg、収率76%)を、白色結晶として得た。融点146.0〜147.5℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(メチルスルホニル)propオキシ]フェニル}アクリル酸(474mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(373mg)、4−ジメチルアミノピリジン(186mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(144mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄し、白色固体を得た。エタノール−水から再結晶して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(326mg、収率56%)を、白色結晶として得た。融点194〜196℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル]アクリル酸(446mg)のアセトニトリル(5ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(360mg)、4−ジメチルアミノピリジン(230mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(150mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から3:2、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(242mg、収率42%)を白色結晶として得た。融点135.5〜136.0℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(メトキシメトキシ)−1,1−ジメチルプロポキシ]フェニル}アクリル酸エチル(975mg)のテトラヒドロフラン(2.5ml)およびエタノール(2.5ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.0ml)を加え、50℃で30分間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応混合物に1規定塩酸(5.0ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、淡黄色油状物を得た。
得られた油状物のアセトニトリル(10ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(767mg)、4−ジメチルアミノピリジン(293mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(262mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−水(2:3からアセトニトリルのみ、v/v)で溶出して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(メトキシメトキシ)−1,1−ジメチルプロポキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(222mg、収率21%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.73 - 0.97 (3 H, m), 1.18 - 1.36 (4 H, m), 1.38 (6 H, s), 1.65 - 1.89 (2 H, m), 2.03 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 3.35 (3 H, s), 3.37 - 3.54 (2 H, m), 3.74 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 4.61 (2 H, s), 6.45 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.77 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.93 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.92 - 8.08 (1 H, m), 8.18 - 8.29 (1 H, m)。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]アクリル酸(3.62g)のアセトニトリル(40ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(3.21g)、4−ジメチルアミノピリジン(1.54g)およびペンタン−1−スルホンアミド(1.27g)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から1:1、v/v)で溶出して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4から1:1、v/v)で溶出して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から9:1、v/v)で溶出して、残留物にジイソプロピルエーテルを加えて砕くことで、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド 0.10ジイソプロピルエーテル−0.19酢酸エチル錯体(424mg、収率9%)を、白色固体を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を0.23アセトン和物として得た。融点98〜100℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.86 - 0.94 (3 H, m), 1.21 - 1.45 (4 H, m), 1.34 (6 H, s), 1.70 - 1.92 (2 H, m), 2.08 (1 H, s), 3.23 - 3.56 (2 H, m), 3.82 (2 H, s), 6.38 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 6.71 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.91 (1 H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.61 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 2.2, 0.8 Hz)。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]アクリル酸(439mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(356mg)、4−ジメチルアミノピリジン(206mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(151mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(149mg、収率26%)を白色結晶として得た。融点116.5〜118.0℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチルプロパン酸(1.21g)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(877mg)を加え、1時間加熱還流した。室温に冷ました後、反応混合物にペンタン−1−スルホンアミド(817mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.80ml)を加え、3時間かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(ヘキサンのみから2:3、v/v)で溶出して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(1.51g、収率96%)を、無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.82 - 0.95 (3 H, m), 1.25 (6 H, s), 1.28 - 1.48 (4 H, m), 1.75 (2 H, tt, J = 7.6, 7.6 Hz), 2.76 (2 H, s), 3.34 - 3.42 (2 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.73 (2 H, dd, J = 5.4, 3.9 Hz), 4.09 (2 H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 6.68 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.82 (1 H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1 H, br. s.), 8.01 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(1.23g)のメタノール(2ml)溶液に、室温下1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.12ml)を加え、反応液を濃縮した。得られた残留物を、冷メタノールで洗浄し、ナトリウム {3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチルプロパノイル}(ペンチルスルホニル)アザニド(982mg、収率77%)を、白色結晶として得た。融点190.5〜191.0℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(2−メトキシエトキシ)プロポキシ]フェニル}アクリル酸(2.45g)のアセトニトリル(50ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.97g)、4−ジメチルアミノピリジン(1.26g)およびペンタン−1−スルホンアミド(788mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(2−メトキシエトキシ)プロポキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(1.70g、収率54%)を白色結晶として得た。融点103.0〜105.0℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(2−メトキシエトキシ)プロポキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(569mg)のテトラヒドロフラン(10ml)およびメタノール(10ml)溶液に、パラジウム−活性炭 エチレンジアミン錯体(61mg)を加え、水素雰囲気下室温で12.5時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン(10ml)およびメタノール(10ml)に溶解し、パラジウム−活性炭 エチレンジアミン錯体(131mg)を加え、水素雰囲気下室温で3時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から2:3、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(2−メトキシエトキシ)プロポキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(8mg、収率1%)を、白色結晶として得た。融点95.0〜95.8℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}アクリル酸(1.86g)のアセトニトリル(50ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.55g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.99g)およびペンタン−1−スルホンアミド(611mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(1.01g、収率42%)を白色結晶として得た。融点81.0〜83.0℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(280mg)のテトラヒドロフラン(10ml)およびメタノール(10ml)溶液に、パラジウム−活性炭 エチレンジアミン錯体(60mg)を加え、水素雰囲気下室温で8時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶を得た。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から3:2、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(26mg、収率9%)を、白色結晶として得た。融点76.0〜77.5℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]プロパン酸(437mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(403mg)、4−ジメチルアミノピリジン(179mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(153mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから、ついでエタノール−水から再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(351mg、収率62%)を白色結晶として得た。融点115.0〜115.2℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(シクロプロピルメトキシ)プロポキシ]フェニル}アクリル酸エチル(0.66g)のテトラヒドロフラン(3ml)およびエタノール(3ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4ml)を加え、50℃で1時間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応混合物に1規定塩酸(4ml)を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮して、淡黄色油状物を得た。
得られた油状物のアセトニトリル(10ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(415mg)、4−ジメチルアミノピリジン(269mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(164mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から1:1、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[3−(シクロプロピルメトキシ)プロポキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(301mg、収率46%)を白色結晶として得た。融点124〜125℃。
(2E)−3−[2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルフェニル]アクリル酸(86mg)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(59μl)および2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(109mg)を加え、30分間かき混ぜた。ついで、4−ジメチルアミノピリジン(51mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(32mg)を加え、徐々に室温まで昇温しながら終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−[2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルフェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド 1水和物(37mg、収率32%)を白色結晶として得た。融点149〜152℃。
[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(30mg)のジクロロメタン(0.50ml)溶液を0℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアネート(12.5mg)のジクロロメタン(0.50ml)溶液を加えて30分間かき混ぜた。反応液にピリジン(19.0mg)のジクロロメタン(0.50ml)溶液を加えてさらに0℃で30分かき混ぜた後に、イソプロピルアミン(14.2mg)のジクロロメタン(0.50ml)溶液を加え、室温に昇温して終夜かき混ぜた。反応液にジクロロメタン(3.0ml)および水(2.0ml)を加えて抽出し、PTFEチューブ(ポリテトラフルオロエチレン膜加工チューブ、Whatman製)にて分画し、ジクロロメタン層を濃縮した。残渣をDMSO(0.50ml)に溶解させて逆相分取HPLCにて精製した。目的画分に5%炭酸水素ナトリウム水(1.0ml)を加えて濃縮した。残留物に水(1.0ml)および酢酸エチル(3.5ml)を加えて抽出し、プレセップTM脱水(和光純薬製)にて分画した。水層にさらに酢酸エチル(3.5ml)を加えて抽出した。酢酸エチル層を合わせ、窒素吹き付け装置で加熱濃縮することにより、2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(イソプロピルアミノ)スルホニル]カルバマート(25mg、収率57%)を得た。LC−MS純度:100%、m/z=540[M−H+]、保持時間=1.89分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:1.06 (6 H, d, J = 6.4 Hz), 3.38 - 3.47 (1 H, m), 3.42 (3 H, s), 3.69 - 3.75 (2 H, m), 4.05 - 4.13 (2 H, m), 4.99 - 5.10 (3 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 6.82 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.23 (1 H, s)。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率33%、LC−MS純度:100%、m/z=542[M−H+]、保持時間=1.68分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2−シアノエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率55%、LC−MS純度:95%、m/z=551[M−H+]、保持時間=1.73分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(tert−ブチルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率50%、LC−MS純度:95%、m/z=554[M−H+]、保持時間=1.95分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率16%、LC−MS純度:100%、m/z=556[M−H+]、保持時間=1.71分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2−メトキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率58%、LC−MS純度:100%、m/z=556[M−H+]、保持時間=1.77分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(シクロペンチルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率30%、LC−MS純度:95%、m/z=566[M−H+]、保持時間=1.95分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(1−エチルプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率55%、LC−MS純度:100%、m/z=568[M−H+]、保持時間=2.01分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(3−メチルブチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率52%、LC−MS純度:100%、m/z=568[M−H+]、保持時間=1.98分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(1,2−ジメチルプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率56%、LC−MS純度:100%、m/z=568[M−H+]、保持時間=2.00分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(1−メチルブチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率58%、LC−MS純度:100%、m/z=568[M−H+]、保持時間=2.00分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率22%、LC−MS純度:100%、m/z=570[M−H+]、保持時間=1.74分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率19%、LC−MS純度:100%、m/z=580[M−H+]、保持時間=2.00分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率54%、LC−MS純度:100%、m/z=582[M−H+]、保持時間=1.81分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(1,3−ジメチルブチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率57%、LC−MS純度:100%、m/z=582[M−H+]、保持時間=2.05分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル ({[2−(アセチルアミノ)エチル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率23%、LC−MS純度:100%、m/z=583[M−H+]、保持時間=1.67分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率62%、LC−MS純度:100%、m/z=584[M−H+]、保持時間=1.88分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル ({[1−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率59%、LC−MS純度:93%、m/z=584[M−H+]、保持時間=1.91分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(3−エトキシプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率57%、LC−MS純度:100%、m/z=584[M−H+]、保持時間=1.87分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル ({[3−(メチルチオ)プロピル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率67%、LC−MS純度:100%、m/z=586[M−H+]、保持時間=1.88分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(ベンジルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率46%、LC−MS純度:100%、m/z=588[M−H+]、保持時間=1.91分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:3.39 (3 H, s), 3.64 - 3.74 (2 H, m), 3.93 - 4.03 (4 H, m), 4.89 (2 H, s), 5.49 (1 H, s), 6.59 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 6.74 (1 H, s), 7.08 - 7.18 (5 H, m), 7.32 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1 H, s), 8.16 (1 H, s)。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率10%、LC−MS純度:100%、m/z=555[M−H+]、保持時間=1.63分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(シクロヘキシルメチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率50%、LC−MS純度:100%、m/z=594[M−H+]、保持時間=2.05分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(シクロヘプチルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率37%、LC−MS純度:100%、m/z=594[M−H+]、保持時間=2.05分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(4−メチルシクロヘキシル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率44%、LC−MS純度:100%、m/z=594[M−H+]、保持時間=2.06分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(3−イソプロポキシプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率74%、LC−MS純度:95%、m/z=598[M−H+]、保持時間=2.00分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率61%、LC−MS純度:100%、m/z=602[M−H+]、保持時間=1.95分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル ({[2−(2−チエニル)エチル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率58%、LC−MS純度:100%、m/z=608[M−H+]、保持時間=2.03分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2−オキソアゼパン−3−イル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率51%、LC−MS純度:100%、m/z=609[M−H+]、保持時間=1.80分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率63%、LC−MS純度:100%、m/z=614[M−H+]、保持時間=2.00分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率55%、LC−MS純度:100%、m/z=614[M−H+]、保持時間=2.02分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率56%、LC−MS純度:100%、m/z=628[M−H+]、保持時間=2.05分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2−フェノキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率70%、LC−MS純度:95%、m/z=618[M−H+]、保持時間=1.94分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(4−メトキシベンジル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率66%、LC−MS純度:95%、m/z=618[M−H+]、保持時間=1.92分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル ({[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率41%、LC−MS純度:100%、m/z=623[M−H+]、保持時間=1.76分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル (ピロリジン−1−イルスルホニル)カルバマート
収率65%、LC−MS純度:95%、m/z=552[M−H+]、保持時間=1.95分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル (ピペリジン−1−イルスルホニル)カルバマート
収率50%、LC−MS純度:100%、m/z=566[M−H+]、保持時間=1.99分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率58%、LC−MS純度:100%、m/z=570[M−H+]、保持時間=1.89分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(4−メチルピペリジン−1−イル)スルホニル]カルバマート
収率46%、LC−MS純度:100%、m/z=580[M−H+]、保持時間=2.05分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(ジプロピルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率57%、LC−MS純度:100%、m/z=582[M−H+]、保持時間=2.15分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[エチル(2−メトキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率62%、LC−MS純度:100%、m/z=584[M−H+]、保持時間=1.97分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル (チオモルホリン−4−イルスルホニル)カルバマート
収率49%、LC−MS純度:97%、m/z=584[M−H+]、保持時間=1.88分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[シクロヘキシル(メチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率61%、LC−MS純度:100%、m/z=594[M−H+]、保持時間=2.15分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}カルバマート
収率54%、LC−MS純度:95%、m/z=596[M−H+]、保持時間=1.95分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}カルバマート
収率61%、LC−MS純度:95%、m/z=596[M−H+]、保持時間=1.95分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]スルホニル}カルバマート
収率51%、LC−MS純度:95%、m/z=596[M−H+]、保持時間=1.85分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル (1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イルスルホニル)カルバマート
収率47%、LC−MS純度:100%、m/z=600[M−H+]、保持時間=1.97分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[ベンジル(メチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率51%、LC−MS純度:100%、m/z=602[M−H+]、保持時間=2.03分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[4−(アミノカルボニル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}カルバマート
収率3%、LC−MS純度:100%、m/z=609[M−H+]、保持時間=1.70分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[3−(アミノカルボニル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}カルバマート
収率30%、LC−MS純度:100%、m/z=609[M−H+]、保持時間=1.70分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[3−(アセチルアミノ)ピロリジン−1−イル]スルホニル}カルバマート
収率37%、LC−MS純度:100%、m/z=609[M−H+]、保持時間=1.70分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル ({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率33%、LC−MS純度:100%、m/z=569[M−H+]、保持時間=1.67分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(ピペリジン−1−イルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率5%、LC−MS純度:90%、m/z=581[M−H+]、保持時間=1.65分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル ({[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率53%、LC−MS純度:100%、m/z=583[M−H+]、保持時間=1.67分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率31%、LC−MS純度:100%、m/z=595[M−H+]、保持時間=1.70分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:1.89 - 2.00 (4 H, m), 3.07 (2 H, t, J = 7.0 Hz), 3.12 - 3.24 (4 H, m), 3.26 - 3.33 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.72 - 3.75 (2 H, m), 4.09 - 4.12 (2 H, m), 4.92 (2 H, s), 6.68 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.88 (1 H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 1.2 Hz)。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率50%、LC−MS純度:100%、m/z=589[M−H+]、保持時間=1.77分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率49%、LC−MS純度:100%、m/z=589[M−H+]、保持時間=1.72分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率58%、LC−MS純度:100%、m/z=603[M−H+]、保持時間=1.80分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2−ピリジン−4−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率67%、LC−MS純度:100%、m/z=603[M−H+]、保持時間=1.75分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率54%、LC−MS純度:100%、m/z=603[M−H+]、保持時間=1.77分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:2.61 (2 H, d, J = 3.7 Hz), 3.00 - 3.09 (2 H, m), 3.39 (3 H, s), 3.62 - 3.69 (2 H, m), 3.93 - 4.00 (2 H, m), 4.89 (2 H, s), 5.45 - 5.57 (1 H, m), 6.58 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.69 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (1 H, m), 7.33 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.14 (1 H, d, J = 1.0 Hz), 8.25 - 8.34 (2 H, m)。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル ({[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率41%、LC−MS純度:100%、m/z=606[M−H+]、保持時間=1.70分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率50%、LC−MS純度:100%、m/z=611[M−H+]、保持時間=1.72分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル {[(2−アニリノエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率49%、LC−MS純度:100%、m/z=617[M−H+]、保持時間=1.91分。
2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル [(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]カルバマート
収率20%、LC−MS純度:100%、m/z=581[M−H+]、保持時間=1.67分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(イソプロピルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率51%、LC−MS純度:100%、m/z=568[M−H+]、保持時間=1.96分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率46%、LC−MS純度:100%、m/z=570[M−H+]、保持時間=1.76分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−シアノエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率64%、LC−MS純度:95%、m/z=579[M−H+]、保持時間=1.79分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(tert−ブチルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率52%、LC−MS純度:100%、m/z=582[M−H+]、保持時間=2.02分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:1.30 (9 H, s), 1.86 - 1.94 (2 H, m), 2.52 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.69 - 3.75 (2 H, m), 4.05 - 4.13 (4 H, m), 5.08 (1 H, s), 6.67 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.81 (1 H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.26 (1 H, s)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率47%、LC−MS純度:100%、m/z=584[M−H+]、保持時間=1.78分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−メトキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率65%、LC−MS純度:90%、m/z=584[M−H+]、保持時間=1.85分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(シクロペンチルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率58%、LC−MS純度:100%、m/z=594[M−H+]、保持時間=2.02分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(1−エチルプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率62%、LC−MS純度:100%、m/z=596[M−H+]、保持時間=2.08分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(3−メチルブチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率59%、LC−MS純度:100%、m/z=596[M−H+]、保持時間=2.06分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(1,2−ジメチルプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率58%、LC−MS純度:100%、m/z=596[M−H+]、保持時間=2.07分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(1−メチルブチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率59%、LC−MS純度:100%、m/z=596[M−H+]、保持時間=2.08分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率45%、LC−MS純度:100%、m/z=598[M−H+]、保持時間=1.80分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率60%、LC−MS純度:100%、m/z=608[M−H+]、保持時間=2.07分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率66%、LC−MS純度:100%、m/z=610[M−H+]、保持時間=1.88分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(1,3−ジメチルブチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率57%、LC−MS純度:100%、m/z=610[M−H+]、保持時間=2.13分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル ({[2−(アセチルアミノ)エチル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率25%、LC−MS純度:100%、m/z=611[M−H+]、保持時間=1.74分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率56%、LC−MS純度:100%、m/z=612[M−H+]、保持時間=1.94分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル ({[1−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率54%、LC−MS純度:95%、m/z=612[M−H+]、保持時間=1.98分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(3−エトキシプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率57%、LC−MS純度:100%、m/z=612[M−H+]、保持時間=1.94分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル ({[3−(メチルチオ)プロピル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率59%、LC−MS純度:100%、m/z=614[M−H+]、保持時間=1.96分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(ベンジルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率57%、LC−MS純度:100%、m/z=616[M−H+]、保持時間=1.99分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率16%、LC−MS純度:100%、m/z=583[M−H+]、保持時間=1.68分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(シクロヘキシルメチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率61%、LC−MS純度:100%、m/z=622[M−H+]、保持時間=2.13分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(シクロヘプチルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率48%、LC−MS純度:100%、m/z=622[M−H+]、保持時間=2.13分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:1.34 - 1.60 (10 H, m), 1.87 - 1.96 (4 H, m), 2.53 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.38 - 3.46 (1 H, m), 3.70 - 3.75 (2 H, m), 4.05 - 4.14 (4 H, m), 5.00 - 5.09 (1 H,m ), 6.68 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.82 (1 H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1 H, s)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(シクロヘプチルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率58%、LC−MS純度:100%、m/z=622[M−H+]、保持時間=2.13分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(3−イソプロポキシプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率53%、LC−MS純度:100%、m/z=626[M−H+]、保持時間=2.00分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率54%、LC−MS純度:100%、m/z=630[M−H+]、保持時間=2.03分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル ({[2−(2−チエニル)エチル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率47%、LC−MS純度:100%、m/z=636[M−H+]、保持時間=2.00分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−オキソアゼパン−3−イル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率48%、LC−MS純度:90%、m/z=637[M−H+]、保持時間=1.81分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率54%、LC−MS純度:100%、m/z=642[M−H+]、保持時間=2.04分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率51%、LC−MS純度:100%、m/z=642[M−H+]、保持時間=2.08分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率51%、LC−MS純度:100%、m/z=656[M−H+]、保持時間=2.11分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−フェノキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率47%、LC−MS純度:100%、m/z=646[M−H+]、保持時間=2.00分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:1.77 - 1.89 (2 H, m), 2.50 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 3.42 (3 H, s), 3.38 - 3.47 (2 H, m), 3.65 - 3.73 (2 H, m), 3.98 - 4.08 (6 H, m), 5.53 - 5.65 (1 H, m), 6.66 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.76 - 6.86 (3 H, m), 6.92 (1 H, t, J = 7.1 Hz), 7.13 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.25 (1 H, s)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(4−メトキシベンジル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率48%、LC−MS純度:100%、m/z=646[M−H+]、保持時間=1.98分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル ({[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率40%、LC−MS純度:82%、m/z=651[M−H+]、保持時間=1.80分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル (ピロリジン−1−イルスルホニル)カルバマート
収率57%、LC−MS純度:100%、m/z=580[M−H+]、保持時間=2.00分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル (ピペリジン−1−イルスルホニル)カルバマート
収率59%、LC−MS純度:100%、m/z=594[M−H+]、保持時間=2.05分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率59%、LC−MS純度:100%、m/z=598[M−H+]、保持時間=1.95分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(4−メチルピペリジン−1−イル)スルホニル]カルバマート
収率46%、LC−MS純度:94%、m/z=608[M−H+]、保持時間=2.11分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(ジプロピルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率50%、LC−MS純度:100%、m/z=610[M−H+]、保持時間=2.19分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[エチル(2−メトキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率50%、LC−MS純度:100%、m/z=612[M−H+]、保持時間=2.02分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル (チオモルホリン−4−イルスルホニル)カルバマート
収率59%、LC−MS純度:100%、m/z=612[M−H+]、保持時間=1.94分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[シクロヘキシル(メチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率60%、LC−MS純度:100%、m/z=622[M−H+]、保持時間=2.19分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}カルバマート
収率52%、LC−MS純度:100%、m/z=624[M−H+]、保持時間=2.01分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}カルバマート
収率59%、LC−MS純度:100%、m/z=624[M−H+]、保持時間=2.01分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]スルホニル}カルバマート
収率55%、LC−MS純度:100%、m/z=624[M−H+]、保持時間=1.92分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル (1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イルスルホニル)カルバマート
収率56%、LC−MS純度:100%、m/z=628[M−H+]、保持時間=2.04分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[ベンジル(メチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率57%、LC−MS純度:100%、m/z=630[M−H+]、保持時間=2.10分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[4−(アミノカルボニル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}カルバマート
収率6%、LC−MS純度:100%、m/z=637[M−H+]、保持時間=1.76分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[3−(アミノカルボニル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}カルバマート
収率47%、LC−MS純度:100%、m/z=637[M−H+]、保持時間=1.77分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[3−(アセチルアミノ)ピロリジン−1−イル]スルホニル}カルバマート
収率48%、LC−MS純度:100%、m/z=637[M−H+]、保持時間=1.77分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル ({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率49%、LC−MS純度:100%、m/z=597[M−H+]、保持時間=1.72分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル ({[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率39%、LC−MS純度:100%、m/z=611[M−H+]、保持時間=1.72分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率48%、LC−MS純度:100%、m/z=623[M−H+]、保持時間=1.74分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率43%、LC−MS純度:100%、m/z=617[M−H+]、保持時間=1.83分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率48%、LC−MS純度:100%、m/z=617[M−H+]、保持時間=1.78分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率49%、LC−MS純度:100%、m/z=631[M−H+]、保持時間=1.87分。
実施例382
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−ピリジン−4−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率48%、LC−MS純度:100%、m/z=631[M−H+]、保持時間=1.81分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率43%、LC−MS純度:100%、m/z=631[M−H+]、保持時間=1.83分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル ({[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率39%、LC−MS純度:100%、m/z=634[M−H+]、保持時間=1.76分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率46%、LC−MS純度:100%、m/z=639[M−H+]、保持時間=1.77分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−アニリノエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率47%、LC−MS純度:89%、m/z=645[M−H+]、保持時間=1.97分。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]カルバマート
収率36%、LC−MS純度:100%、m/z=609[M−H+]、保持時間=1.72分。
3−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(ペンチルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率21%、LC−MS純度:100%、m/z=499[M−H+]、保持時間=2.11分。
3−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率13%、LC−MS純度:100%、m/z=515[M−H+]、保持時間=2.06分。
3−[2−(シクロへキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率16%、LC−MS純度:100%、m/z=533[M−H+]、保持時間=2.14分。
3−[2−(シクロへキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル ({[2−(2−チエニル)エチル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率12%、LC−MS純度:100%、m/z=539[M−H+]、保持時間=2.13分。
3−[2−(シクロへキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−フェノキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率19%、LC−MS純度:87%、m/z=549[M−H+]、保持時間=2.09分。
3−[2−(シクロへキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル ({[2−(2−メトキシフェニル)エチル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率18%、LC−MS純度:100%、m/z=563[M−H+]、保持時間=2.10分。
3−[2−(シクロへキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率23%、LC−MS純度:100%、m/z=609[M−H+]、保持時間=2.26分。
3−[2−(シクロへキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(1,2−ジフェニルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率30%、LC−MS純度:100%、m/z=609[M−H+]、保持時間=2.23分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:1.30 - 1.42 (2 H, m), 1.45 - 1.68 (4 H, m), 1.69 - 1.79 (4 H, m), 1.88 - 1.97 (2 H, m), 2.45 - 2.52 (2 H, m), 3.01 - 3.09 (1 H, m), 3.12 - 3.18 (1 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.71 - 3.76 (2 H, m), 3.79 - 3.84 (1 H, m), 3.86 - 3.91 (1 H, m), 4.05 - 4.11 (2 H, m), 4.18 - 4.25 (1 H, m), 4.59 - 4.67 (1 H, m), 5.59 - 5.67 (1 H, m), 6.34 - 6.40 (1 H, m), 6.50 (3 H, d, J = 2.2 Hz), 6.92 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 6.97 - 7.08 (3 H, m), 7.14 - 7.24 (7 H, m)。
3−[2−(シクロへキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率23%、LC−MS純度:81%、m/z=520[M−H+]、保持時間=2.03分。
3−[2−(シクロへキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率27%、LC−MS純度:100%、m/z=534[M−H+]、保持時間=2.04分。
3−[2−(シクロへキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル ({[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率28%、LC−MS純度:100%、m/z=535[M−H+]、保持時間=1.99分。
3−[2−(シクロへキシルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(3−メトキシプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率20%、LC−MS純度:100%、m/z=501[M−H+]、保持時間=2.08分。
3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル [(ペンチルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率57%、LC−MS純度:88%、m/z=471[M−H+]、保持時間=2.05分。
3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率37%、LC−MS純度:100%、m/z=487[M−H+]、保持時間=2.04分。
3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率36%、LC−MS純度:100%、m/z=505[M−H+]、保持時間=2.05分。
3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル ({[2−(2−チエニル)エチル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率50%、LC−MS純度:100%、m/z=511[M−H+]、保持時間=2.07分。
3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−フェノキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率48%、LC−MS純度:89%、m/z=521[M−H+]、保持時間=2.04分。
3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル ({[2−(2−メトキシフェニル)エチル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率46%、LC−MS純度:100%、m/z=535[M−H+]、保持時間=2.06分。
3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率70%、LC−MS純度:100%、m/z=581[M−H+]、保持時間=2.12分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:0.23 - 0.31 (2 H, m), 0.49 - 0.58 (2 H, m), 1.17 - 1.28 (1 H, m), 1.78 - 1.90 (2 H, m), 2.59 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.63 (2 H, d, J = 7.8 Hz), 3.69 - 3.76 (4 H, m), 3.97 - 4.07 (4 H, m), 4.20 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 5.03 (1 H, s), 6.36 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 6.44 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 6.94 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 - 7.25 (1 H, m)。
3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(1,2−ジフェニルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率44%、LC−MS純度:100%、m/z=581[M−H+]、保持時間=2.12分。
3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率37%、LC−MS純度:100%、m/z=492[M−H+]、保持時間=1.97分。
3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率52%、LC−MS純度:100%、m/z=506[M−H+]、保持時間=2.01分。
3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル ({[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率68%、LC−MS純度:100%、m/z=507[M−H+]、保持時間=1.93分。
3−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(3−メトキシプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率43%、LC−MS純度:100%、m/z=473[M−H+]、保持時間=2.01分。
3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル [(ペンチルアミノ)スルホニル]カルバマート
収率51%、LC−MS純度:81%、m/z=501[M−H+]、保持時間=2.08分。
3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率36%、LC−MS純度:100%、m/z=517[M−H+]、保持時間=2.01分。
3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル {[(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率45%、LC−MS純度:100%、m/z=535[M−H+]、保持時間=2.01分。
3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル ({[2−(2−チエニル)エチル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率46%、LC−MS純度:100%、m/z=541[M−H+]、保持時間=1.99分。
3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル {[(2−フェノキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率54%、LC−MS純度:89%、m/z=551[M−H+]、保持時間=2.02分。
3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル ({[2−(2−メトキシフェニル)エチル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率49%、LC−MS純度:100%、m/z=565[M−H+]、保持時間=2.03分。
3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル {[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率41%、LC−MS純度:100%、m/z=611[M−H+]、保持時間=2.07分。
3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル {[(1,2−ジフェニルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率41%、LC−MS純度:100%、m/z=611[M−H+]、保持時間=2.09分。
3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル {[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率17%、LC−MS純度:88%、m/z=522[M−H+]、保持時間=1.96分。
3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル {[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率17%、LC−MS純度:100%、m/z=536[M−H+]、保持時間=1.98分。
3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル ({[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]アミノ}スルホニル)カルバマート
収率18%、LC−MS純度:100%、m/z=537[M−H+]、保持時間=1.86分。
3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル {[(3−メトキシプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート
収率21%、LC−MS純度:100%、m/z=503[M−H+]、保持時間=1.95分。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(シクロプロピルオキシ)エトキシ]フェニル}アクリル酸(1.73g)のアセトニトリル(30ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.49g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.95g)およびペンタン−1−スルホンアミド(592mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:19から45:55、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(シクロプロピルオキシ)エトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(952mg、収率42%)を白色結晶として得た。融点104.6〜106.5℃。
3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ]フェニル}プロパン酸エチル(0.77g)のテトラヒドロフラン(4ml)およびエタノール(4ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4ml)を加え、50℃で30分間かき混ぜた。室温に冷ました後、反応液に1規定塩酸(4ml)を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮して、黄色油状物を得た。
得られた油状物のアセトニトリル(10ml)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(588mg)、4−ジメチルアミノピリジン(283mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(233mg)を加え、室温下終夜かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9から55:45、v/v)で溶出して、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(361mg、収率40%)を白色結晶として得た。融点96.5〜97.5℃。
3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(274mg)のトルエン(8ml)溶液に氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(109mg)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(175mg)を加えて1時間かき混ぜた後、28%アンモニア溶液(268mg)を加え、室温で1.5時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、無色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル (アミノスルホニル)カルバマート(210mg、収率58%)を無色結晶として得た。融点153.2〜153.8℃。
3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(404mg)のトルエン(10ml)溶液に氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(161mg)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(258mg)を加えて1時間かき混ぜた後、2−(2−アミノエチル)−ピリジン(796mg)を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1から7:3、v/v)で溶出して、3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(328g、収率50%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.82 - 1.95 (2 H, m), 2.54 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.06 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.48 - 3.54 (2 H, m), 3.72 (2 H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 4.03 - 4.14 (4 H, m), 6.60 - 6.66 (1 H, m), 6.76 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.10 - 7.19 (3 H, m), 7.57 - 7.65 (1 H, m), 7.76 - 7.80 (1 H, m), 7.95 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.47 - 8.52 (1 H, m)。
3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(406mg)のトルエン(10ml)溶液に氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(162mg)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(259mg)を加えて1時間かき混ぜた後、3−メトキシプロピルアミン(584mg)を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:3から3:2、v/v)で溶出して、無色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(3−メトキシプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート(435mg、収率70%)を無色結晶として得た。融点87.9〜89.0℃。
3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(400mg)のトルエン(10ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(160mg)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(255mg)を加えて1時間かき混ぜた後、2−アミノエチル イソプロピル エーテル(665mg)を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3から1:1、v/v)で溶出して、無色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(256mg、収率41%)を無色結晶として得た。融点87.5〜88.4℃。
3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−エトキシ−1−(エトキシメチル)エトキシ]フェニル}プロパン−1−オール(500mg)のトルエン(13ml)溶液に氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(155mg)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(248mg)を加えて1時間かき混ぜた後、2−アミノエチル イソプロピル エーテル(648mg)を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をHPLC(アセトニトリル:水、0.01%TFA含有、5:95から100:0、v/v)に付し、無色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−エトキシ−1−(エトキシメチル)エトキシ]フェニル}プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(145mg、収率20%)を無色結晶として得た。融点68.0〜69.2℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロプ−2−エン−1−オール(0.60g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.14ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.44ml)を加えて1時間かき混ぜた後、(2−アミノエチル)イソプロピルエーテル(0.77g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から8:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロプ−2−エン−1−イル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.35g、収率38%)を無色結晶として得た。融点127〜128℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロプ−2−エン−1−オール(0.60g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.14ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.44ml)を加えて1時間かき混ぜた後、3−メトキシプロピルアミン(0.66g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から8:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロプ−2−エン−1−イル {[(3−メトキシプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.42g、収率47%)を無色結晶として得た。融点98〜100℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロプ−2−エン−1−オール(0.60g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.14ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.44ml)を加えて1時間かき混ぜた後、1−ペンチルアミン(0.65g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から1:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロプ−2−エン−1−イル [(ペンチルアミノ)スルホニル]カルバマート(0.23g、収率26%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.81 - 0.94 (3 H, m), 1.19 - 1.39 (4 H, m), 1.45 - 1.73 (2 H, m), 2.97 - 3.12 (2 H, m), 3.44 (3 H, s), 3.74 (2 H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 4.02 - 4.18 (2 H, m), 4.72 (2 H, dd, J = 6.6, 1.1 Hz), 4.91 - 5.05 (1 H, m), 6.09 - 6.26 (1 H, m), 6.58 - 6.71 (2 H, m), 6.83 - 6.94 (1 H, m), 7.13 (1 H, br.s.), 7.48 - 7.56 (1 H, m), 8.01 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロプ−2−エン−1−オール(0.60g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.14ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.44ml)を加えて1時間かき混ぜた後、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(0.85g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル(0:1から8:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロプ−2−エン−1−イル {[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.40g、収率43%)を無色結晶として得た。融点154〜156℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロプ−2−エン−1−オール(0.60g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.14ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.44ml)を加えて1時間かき混ぜた後、フェネチルアミン(0.90g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から6:4、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロプ−2−エン−1−イル {[(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.49g、収率53%)を無色結晶として得た。融点113〜114℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロプ−2−エン−1−オール(0.60g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.14ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.44ml)を加えて1時間かき混ぜた後、2−(2−アミノエチル)ピリジン(1.46g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:8から9:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロプ−2−エン−1−イル {[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.43g、収率46%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.05 (2 H, J = 6.2 Hz), 3.44 (3 H, s), 3.53 (2 H, t, J = 6.2 Hz), 3.74 (2 H, dd, J = 5.4, 3.9 Hz), 4.05 - 4.15 (2 H, m), 4.67 (2 H, dd, J = 6.4, 0.9 Hz), 6.06 - 6.23 (1 H, m), 6.57 - 6.70 (2 H, m), 6.86 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.08 - 7.18 (2 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 - 7.66 (1 H, m), 8.00 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 0.9 Hz), 8.44 - 8.54 (1 H, m)。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロプ−2−エン−1−オール(0.50g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.11ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.37ml)を加えて1時間かき混ぜた後、ピロリジン(0.44g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から6:4、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロプ−2−エン−1−イル (ピロリジン−1−イルスルホニル)カルバマート(0.53g、収率73%)を無色結晶として得た。融点123〜124℃。
3−(4−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エトキシ)−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)プロパン−1−オール(1.00g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.15ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.47ml)を加えて1時間かき混ぜた後、(2−アミノエチル)イソプロピルエーテル(0.82g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から1:1、v/v)で溶出して、3−(4−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エトキシ)−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.88g、収率66%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.04 (9 H, s), 1.13 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.85 - 2.01 (2 H, m), 2.54 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.16 - 3.29 (2 H, m), 3.44 - 3.63 (3 H, m), 3.89 - 4.20 (6 H, m), 5.39 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 6.63 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.77 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 - 7.48 (7 H, m), 7.62 - 7.74 (7 H, m), 8.01 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz)。
3−(4−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エトキシ)−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.88g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(5.3ml)を加え、室温で6時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残渣をHPLC(アセトニトリル:水、0.01%TFA含有、5:95から100:0、v/v)に付し、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.32g、収率51%)を無色非晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.14 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.88 - 2.00 (2 H, m), 2.01 - 2.13 (1 H, m), 2.58 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.23 (2 H, q, J = 5.5 Hz), 3.47 - 3.65 (3 H, m), 3.95 (2 H, d, J = 4.1 Hz), 4.03 - 4.19 (4 H, m), 5.39 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 6.69 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1 H, br.s.), 8.02 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.25 - 8.31 (1 H, m)。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)プロパン−1−オール(0.40g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.09ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.30ml)を加えて1時間かき混ぜた後、3−メトキシプロピルアミン(0.48g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から4:6、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)プロピル {[(3−メトキシプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.44g、収率74%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.33 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.75 - 2.02 (4 H, m), 2.55 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.12 - 3.23 (2 H, m), 3.32 (3 H, s), 3.44 - 3.51 (2 H, t, J = 5.6 Hz), 4.15 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 4.43 - 4.54 (1 H, m), 5.57 - 5.66 (1 H, m), 6.62 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.77 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 1.3 Hz)。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)プロパン−1−オール(0.40g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.09ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.30ml)を加えて1時間かき混ぜた後、(2−アミノエチル)イソプロピルエーテル(0.56g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.32g、収率51%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.14 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.32 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.86 - 2.02 (2 H, m), 2.54 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.23 (2 H, q, J = 5.5 Hz), 3.43 - 3.65 (3 H, m), 4.15 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 4.39 - 4.57 (1 H, m), 5.37 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 6.62 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.77 (1 H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1 H, br.s.), 8.00 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 1.1 Hz)。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)プロパン−1−オール(0.40g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.09ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.30ml)を加えて1時間かき混ぜた後、2−フェノキシエチルアミン(0.74g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から3:7、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)プロピル {[(2−フェノキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.30g、収率46%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.32 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.79 - 1.98 (2 H, m), 2.53 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.41 - 3.56 (2 H, m), 4.01 - 4.15 (4 H, m), 4.39 - 4.57 (1 H, m), 5.45 - 5.56 (1 H, m), 6.62 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.76 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.82 - 6.90 (2 H, m), 6.92 - 7.01 (1 H, m), 7.14 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 - 7.31 (2 H, m), 7.40 (1 H, br.s.), 8.00 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.28 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)プロパン−1−オール(0.40g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.09ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.30ml)を加えて1時間かき混ぜた後、N−(2−メトキシエチル)メチルアミン(0.48g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から8:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)プロピル {[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.42g、収率70%)を無色非晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.32 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.86 - 2.01 (2 H, m), 2.54 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.00 (3 H, s), 3.36 (3 H, s), 3.44 - 3.61 (4 H, m), 4.12 (2 H, t, J = 6.5 Hz), 4.40 - 4.57 (1 H, m), 6.62 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.77 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1 H, br.s.), 8.00 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.28 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz).
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)プロパン−1−オール(0.40g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.09ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.30ml)を加えて1時間かき混ぜた後、2−(2−アミノエチル)ピリジン(0.66g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から8:2、v/v)で溶出して、3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)プロピル {[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.33g、収率52%)を無色非晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.31 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.74 - 1.94 (2 H, m), 2.46 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.03 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 3.47 (2 H, t, J = 6.5 Hz), 4.04 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 4.36 - 4.57 (1 H, m), 6.60 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.72 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.02 - 7.20 (3 H, m), 7.58 (1 H, td, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.24 (1 H, d, J = 1.1 Hz), 8.47 (1 H, d, J = 4.3 Hz)。
2−[2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノール(0.30g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.07ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.23ml)を加えて1時間かき混ぜた後、(2−アミノエチル)イソプロピルエーテル(0.42g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から8:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、2−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エチル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.26g、収率56%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.13 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.86 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 3.16 (2 H, q, J = 5.7 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.46 - 3.64 (3 H, m), 3.73 (2 H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 4.03 - 4.14 (2 H, m), 4.34 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 5.38 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (1 H, br. s.), 8.02 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.25 - 8.33 (1 H, m)。
2−[2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノール(0.30g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.07ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.23ml)を加えて1時間かき混ぜた後、2−(アミノプロピル)イソプロピルエーテル(0.48g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から8:2、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、2−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エチル {[(3−イソプロポキシプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.31g、収率66%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.13 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.86 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 3.16 (2 H, q, J = 5.7 Hz), 3.43 (3 H, s), 3.46 - 3.64 (3 H, m), 3.73 (2 H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 4.03 - 4.14 (2 H, m), 4.34 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 5.38 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (1 H, br.s.), 8.02 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.25 - 8.33 (1 H, m)。
2−[2−(ベンジルオキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノール(0.30g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.07ml)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.23ml)を加えて1時間かき混ぜた後、3−メトキシプロピルアミン(0.36g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から9:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、2−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エチル {[(3−メトキシプロピル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.27g、収率60%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.70 - 1.83 (2 H, m), 2.87 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 3.09 (2 H, q, J = 6.2 Hz), 3.31 (3 H, s), 3.38 - 3.49 (5 H, m), 3.73 (2 H, dd, J = 5.6, 3.9 Hz), 4.08 (2 H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 4.35 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 5.52 - 5.64 (1 H, m), 6.65 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.20 - 7.25 (1 H, m), 8.02 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.30 (1 H, d, J = 1.1 Hz)。
2−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]エタノール(1.32g)のアセトニトリル(30ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.54g)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(1.62ml)を加えて1時間かき混ぜた後、(2−アミノエチル)イソプロピルエーテル(1.98g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から1:1、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、2−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]エチル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.29g、収率14%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.13 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.86 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 3.18 (2 H, q, J = 5.7 Hz), 3.42 - 3.63 (6 H, m), 4.35 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 5.15 (2 H, s), 5.40 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 6.80 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.95 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.29 (1 H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz)。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(シクロプロピルオキシ)エトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(463mg)のテトラヒドロフラン(4ml)およびメタノール(4ml)溶液に、酸化白金(IV)(18mg)を加え、水素雰囲気下室温で2時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(シクロプロピルオキシ)エトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド(395.5mg、収率85%)を、白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.43 - 0.54 (2 H, m), 0.55 - 0.63 (2 H, m), 0.90 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.14 - 1.43 (4 H, m), 1.59 - 1.72 (2 H, m), 2.55 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 2.95 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 3.10 - 3.21 (2 H, m), 3.36 (1 H, tt, J = 6.1, 3.0 Hz), 3.71 - 3.83 (2 H, m), 3.91 - 4.08 (2 H, m), 6.51 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 6.77 (1 H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.37 (1 H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(5.2g)のアセトニトリル(100ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(2.1g)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(4.1ml)を加えて1時間かき混ぜた後、(2−アミノエチル)イソプロピルエーテル(6.8g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から6:4、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(メトキシメトキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(5.2g、収率65%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.14 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.88 - 2.01 (2 H, m), 2.56 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.23 (2 H, q, J = 5.7 Hz), 3.48 (3 H, s), 3.49 - 3.62 (3 H, m), 4.15 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 5.15 (2 H, s), 5.39 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 6.82 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 6.94 (1 H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (1 H, br. s.), 8.01 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1 H, s)。
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.21g)、4−ジメチルアミノピリジン(892mg)およびアセトニトリル(10ml)からなる混合物を室温で10分かき混ぜた。この混合物に(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−シアノプロポキシ)フェニル]アクリル酸(2.08g)およびペンタン−1−スルホンアミド(749mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物に1M塩酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−シアノプロポキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(708mg、収率26%)を無色結晶として得た。融点165〜166℃。
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(150mg)、4−ジメチルアミノピリジン(110mg)およびアセトニトリル(3ml)からなる混合物を室温で10分かき混ぜた。この混合物に(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−オキソプロポキシ)フェニル]アクリル酸(250mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(93mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物に1M塩酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−オキソプロポキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(70mg、収率30%)を無色結晶として得た。融点187〜188℃。
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(940mg)、4−ジメチルアミノピリジン(691mg)およびアセトニトリル(5ml)からなる混合物を室温で10分かき混ぜた。この混合物に(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ]フェニル}アクリル酸(1.79g)およびペンタン−1−スルホンアミド(580mg)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物に1M塩酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(1.19g、収率52%)を無色結晶として得た。融点90〜92℃。
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(750mg)、1M塩酸溶液(5ml)およびテトラヒドロフラン(15ml)からなる混合物を60℃で1時間かき混ぜた。この混合物を室温に冷却後、濃縮した。得られた残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルより再結晶して(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−オキソブトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(418mg、収率60%)を無色結晶として得た。融点180〜181℃。
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(247mg)、4−ジメチルアミノピリジン(182mg)およびアセトニトリル(5ml)からなる混合物を室温で10分かき混ぜた。この混合物に(2E)−3−(4−[2−(アセチルオキシ)−3−イソプロポキシプロポキシ]−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)アクリル酸(513mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(152mg)を加え、室温で2.5時間かき混ぜた。反応混合物に1M塩酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:5から1:2、v/v)で溶出した。得られた固体をジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶して2−(3−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−{(1E)−3−オキソ−3−[(ペンチルスルホニル)アミノ]プロプ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−1−(イソプロポキシメチル)エチル アセテート(487mg、収率76%)を無色結晶として得た。融点101〜103℃。
2−(3−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−{(1E)−3−オキソ−3−[(ペンチルスルホニル)アミノ]プロプ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−1−(イソプロポキシメチル)エチル アセテート(380mg)、テトラヒドロフラン(6ml)およびエタノール(4ml)からなる混合物に1M水酸化ナトリウム溶液(4ml)を加え、室温で30分かき混ぜた。反応混合物を水中に注ぎ、1M塩酸溶液(4.1ml)を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4から2:1、v/v)で溶出した。得られた固体をジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶して(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシプロポキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(185mg、収率52%)を無色結晶として得た。融点86〜88℃。
(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−5−メチル−1H−ピロール−2−イル]アクリル酸(600mg)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(408mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(7ml)からなる混合物を室温で1時間かき混ぜた。この混合物にペンタン−1−スルホンアミド(336mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.434ml)を加え、100℃で18時間かき混ぜた。反応混合物を室温に冷却した後、1M塩酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4から99:1、v/v)で溶出した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−5−メチル−1H−ピロール−2−イル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(545mg、収率64%)を橙色結晶として得た。融点189〜190℃。
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(498mg)、4−ジメチルアミノピリジン(367mg)およびアセトニトリル(5ml)からなる混合物を室温で10分かき混ぜた。この混合物に(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]アクリル酸(650mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(308mg)を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応混合物に1M塩酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:5から1:3、v/v)で溶出した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して(2E)−3−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(481mg、収率53%)を淡黄色結晶として得た。融点170〜171℃。
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(989mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(682mg)、4−ジメチルアミノピリジン(522mg)およびアセトニトリル(4.7ml)の混合物に、ペンタン−1−スルホンアミド(358mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間かき混ぜた後、1規定塩酸(6ml)、酢酸エチル(15ml)および水(6ml)を順次加え、室温で10分間かき混ぜた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル(8ml)で抽出した。合わせた有機層を、1規定塩酸(4ml)および飽和食塩水(4ml)で順次洗浄し、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1、v/v)で溶出した。得られた粗結晶を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加えて1.5時間放置した。さらにヘキサン(1.5ml)を加えて、1.5時間かき混ぜた。析出した結晶をヘキサンを用いてろ取し、(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(806mg、収率62%)を無色結晶として得た。得られた結晶をエタノールより再結晶して無色結晶を得た。融点123〜125℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.88 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 - 1.50 (4 H, m), 1.72 - 1.91 (2 H, m), 3.39 - 3.53 (5 H, m), 3.75 (2 H, dd, J = 5.3, 3.8 Hz), 4.14 (2 H, dd, J = 5.4, 3.7 Hz), 6.37 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.90 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.19 - 8.30 (1 H, m)。
(2E)−3−[2−[(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(697mg)のアセトニトリル(15ml)溶液に、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(709mg)、トリエチルアミン(524mg)、4−ジメチルアミノピリジン(234mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(286mg)を加えて、室温で40時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、得られた粗結晶をエタノール−へキサンより再結晶して(2E)−3−[2−[(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(765mg、収率83%)を無色結晶として得た。融点159.8〜160.2℃。
(2Z)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−メトキシアクリル酸(450mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(404mg)、トリエチルアミン(300mg)、4−ジメチルアミノピリジン(118mg)およびペンタン−1−スルホンアミド(164mg)を加えて、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:3、v/v)で溶出し、(2Z)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−メトキシ−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(300mg、収率51%)を非結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.89 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.25 - 1.45 (4 H, m), 1.79 - 1.88 (2 H, m), 2.01 - 2.09 (2 H, m), 3.34 (3 H, s), 3.42 - 3.49 (2 H, m), 3.54 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 3.66 (3 H, s), 4.08 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 6.71 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 6.90 (1 H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.17 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.65 (1 H, s)。
[6−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−{(1E)−3−オキソ−3−[(ペンチルスルホニル)アミノ]プロプ−1−エン−1−イル}フェノキシ)−5−メチルピリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(327mg)のメタノール(3ml)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(3ml)を加えて、室温で14時間、さらに45℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、得られた粗結晶をメタノール−ジイソプロピルエーテルより再結晶して、(2E)−3−[2−[(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド二塩酸塩(207mg、収率66%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.80 - 0.85 (3 H, m), 1.14 - 1.29 (4 H, m), 1.30 - 1.49 (2 H, m), 2.39 (3 H, s), 3.09 - 3.27 (4 H, m), 3.30 (3 H, s), 3.65 - 3.67 (2H, m), 4.13 - 4.16 (2 H, m), 6.21 - 6.24 (1 H, m), 6.96 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 - 7.67 (2 H, m), 11.93 (1 H, s)。
(2E)−3−[2−[(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド二塩酸塩(321mg)のピリジン(5ml)溶液に、無水酢酸(445mg)および4−ジメチルアミノピリジン(145mg)を加えて、室温で7時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出し、得られた粗結晶をエタノール−へキサンより再結晶して、(2E)−3−[2−{[5−(アセチルアミノ)−3−メチルピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(150mg、収率49%)を無色結晶として得た。融点187.9〜188.2℃。
(2E)−3−[2−[(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド 二塩酸塩(356mg)のピリジン(5ml)溶液に、塩化メタンスルホニル(398mg)および4−ジメチルアミノピリジン(132mg)を加えて、室温で8時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して、(2E)−3−[2−({5−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]−3−メチルピリジン−2−イル}オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(100mg、収率24%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.88 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.25 - 1.41 (4 H, m), 1.75 - 1.88 (2 H, m), 2.44 (3 H, s), 3.40 (6 H, s), 3.43 (3 H, s), 3.43 - 3.45 (2 H, m), 3.72 - 3.75 (2 H, m), 4.11 - 4.14 (2 H, m), 6.28 (1 H, d, J = 15.7 Hz), 6.67 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.53 - 7.56 (2 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 15.7 Hz), 7.91 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.10 (1 H, s)。
3−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル (シクロプロピルメチル)カルバマート(470mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6ml)溶液に、5,6−ジクロロニコチン酸エチル(476mg)および炭酸カリウム(503mg)を加えて、80℃で1時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:2、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して、5−クロロ−6−[2−[3−({[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}オキシ)プロピル]−5−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ]ニコチン酸エチル(698mg、収率95%)を無色結晶として得た。融点94.6〜94.8℃。
5−クロロ−6−[2−[3−({[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}オキシ)プロピル]−5−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ]ニコチン酸エチル(297mg)のテトラヒドロフラン(3ml)およびエタノール(3ml)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.2ml)を加えて、60℃で1時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を用いて中和した。得られた混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2Z)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−メトキシアクリル酸(270mg、収率96%)を無色結晶として得た。融点139.5〜140.8℃。
(2E)−3−[2−[(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(310mg)の1,2−ジメトキシエタン(10ml)溶液に、ジヒドロキシフェニルボラン(109mg)、2規定炭酸ナトリウム水溶液(1.2ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(35mg)を加えて、24時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(2:3、v/v)で溶出し、得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンより再結晶して(2E)−3−{4−(2−メトキシエトキシ)−2−[(3−メチル−5−フェニルピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド(205mg、収率65%)を無色結晶として得た。融点132.8〜133.5℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]プロパン−1−オール(0.30g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.11g)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.21ml)を加えて1時間かき混ぜた後、(2−アミノエチル)イソプロピルエーテル(0.38g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から7:3、v/v)で溶出して濃縮後、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.008g、1%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.06 - 1.17 (6 H, m), 1.33 (3 H, s), 1.55 (3 H, s), 1.87 - 2.01 (2 H, m), 2.57 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.13 - 3.28 (2 H, m), 3.43 - 3.65 (3 H, m), 3.77 (1 H, s), 4.02 - 4.19 (3 H, m), 4.54 (1 H, br.s.), 5.31 - 5.51 (1 H, m), 6.69 (1 H, t, J = 2.6 Hz), 6.76 - 6.87 (1 H, m), 7.12 - 7.23 (1 H, m), 7.42 - 7.65 (1 H, m), 8.01 (1 H, s), 8.28 (1 H, s)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]プロパン−1−オール(0.30g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(0.11g)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(0.21ml)を加えて1時間かき混ぜた後、2−(アミノエチル)ピリジン(0.45g)を加え、室温まで昇温しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から7:3、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]プロピル {[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.043g、9%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.54 (6 H, s), 1.78 - 2.00 (2 H, m), 2.43 - 2.61 (2 H, m), 2.93 - 3.12 (2 H, m), 3.40 - 3.60 (2 H, m), 3.93 - 4.19 (4 H, m), 4.37 - 4.62 (2 H, m), 6.42 (1 H, br.s.), 6.66 (1 H, dd, J = 11.7, 2.4 Hz), 6.71 - 6.86 (1 H, m), 7.01 - 7.22 (3 H, m), 7.52 - 7.67 (1 H, m), 7.99 (1 H, t, J = 2.5 Hz), 8.21 - 8.31 (1 H, m), 8.44 - 8.54 (1 H, m)。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルアクリル酸(0.30g)、N−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]スルファミド(0.16g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.17g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.11g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)を混合し、室温で12時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:8から1:0、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチル−N−({[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]アミノ}スルホニル)アクリルアミド(0.030g、7%)を無色結晶として得た。融点126〜128℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルアクリル酸(0.30g)、N−(2−ピリジン−2−イルエチル)スルファミド(0.16g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.17g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.11g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)を混合し、室温で12時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から7:3、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチル−N−{[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]スルホニル}アクリルアミド(0.077g、18%)を無色結晶として得た。融点121〜123℃。
(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチルアクリル酸(0.30g)、ピロリジン−1−スルホンアミド(0.12g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.17g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.11g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)を混合し、室温で12時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から1:1、v/v)で溶出して濃縮後、(2E)−3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−2−メチル−N−(ピロリジン−1−イルスルホニル)アクリルアミド(0.10g、26%)を無色非晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.36 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.89 (4 H, br.s.), 1.99 - 2.12 (3 H, m), 3.49 (4 H, br.s.), 4.45 - 4.64 (1 H, m), 6.71 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.18 - 7.38 (2 H, m), 7.86 - 8.04 (2 H, m), 8.25 (1 H, d, J = 1.1 Hz)。
3−(4−ブトキシ−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)プロパン−1−オール(465mg)のトルエン(12ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(171mg)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(273mg)を加えて1時間かき混ぜた後、2−アミノエチル イソプロピル エーテル(713mg)を加え、室温で2.5時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3から1:1、v/v)で溶出して、無色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−(4−ブトキシ−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(430mg、収率61%)を無色結晶として得た。融点91.4〜91.6℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]プロパン−1−オール(452mg)のトルエン(11ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(160mg)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(255mg)を加えて1時間かき混ぜた後、2−アミノエチル イソプロピル エーテル(667mg)を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3から1:1、v/v)で溶出して、無色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(298mg、収率44%)を無色結晶として得た。融点67.4〜68.0℃。
3−(4−(ブト−3−エン−1−イルオキシ)−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)プロパン−1−オール(402mg)のトルエン(10ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(148mg)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(237mg)を加えて1時間かき混ぜた後、2−アミノエチル イソプロピル エーテル(619mg)を加え、室温で18時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:7から2:3、v/v)で溶出して、無色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−(4−(ブト−3−エン−1−イルオキシ)−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(399mg、収率65%)を無色結晶として得た。融点111.1〜113.0℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−フリルメトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(424mg)のトルエン(10ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(147mg)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(235mg)を加えて1時間かき混ぜた後、2−アミノエチル イソプロピル エーテル(614mg)を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:7から1:1、v/v)で溶出して、無色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−フリルメトキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(359mg、収率57%)を無色結晶として得た。融点118.0〜119.8℃。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(600mg)のアセトニトリル(13ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(194mg)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(309mg)を加えて1時間かき混ぜた後、2−アミノエチル イソプロピル エーテル(807mg)を加え、室温で60時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1から9:1、v/v)で溶出して、無色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(376mg、収率43%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.13 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.86 - 2.07 (2 H, m), 2.49 - 2.63 (6 H, m), 2.80 (2 H, t, J = 5.6 Hz), 3.17 - 3.26 (2 H, m), 3.48 - 3.62 (3 H, m), 3.69 - 3.76 (4 H, m), 4.05 - 4.19 (4 H, m), 5.43 (1 H, br. s.), 6.64 - 6.68 (1 H, m), 6.77 - 6.82 (1 H, m), 7.17 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.25 - 8.29 (1 H, m)。
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロパン−1−オール(383mg)のトルエン(8.9ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(132mg)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(210mg)を加えて1時間かき混ぜた後、2−アミノエチル イソプロピル エーテル(549mg)を加え、室温で60時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(7:13から7:3、v/v)で溶出して、無色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(246mg、収率45%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.13 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.68 - 1.83 (2 H, m), 1.86 - 2.12 (4 H, m), 2.55 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.23 (2 H, d, J = 4.3 Hz), 3.44 - 3.62 (3 H, m), 3.76 - 3.96 (4 H, m), 4.14 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 4.21 - 4.30 (1 H, m), 5.43 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 6.67 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.82 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1 H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz)。
3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−{2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]エトキシ}フェニル)プロパン−1−オール(10.9g)のアセトニトリル(150ml)溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアネート(2.95g)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物にピリジン(5.9ml)を加えて1時間かき混ぜた後、(2−アミノエチル)イソプロピルエーテル(10.8g)を加え、室温まで昇温しながら6時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。
残留物のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(100ml)を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:1から2:8、v/v)で溶出して濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化した。得られた結晶をHPLC(アセトニトリル:水、0.01%TFA含有、5:95から100:0、v/v)に付し、さらに酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して3−(4−{2−[(アミノスルホニル)オキシ]エトキシ}−2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(0.18g、1%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.14 (6 H, d, J = 6.1 Hz), 1.87 - 2.02 (2 H, m), 2.61 (2 H, t, J = 7.0 Hz), 3.16 - 3.27 (2 H, m), 3.48 - 3.64 (3 H, m), 4.11 - 4.18 (2 H, m), 4.23 - 4.32 (2 H, m), 4.52 (2 H, dd, J = 5.3, 3.4 Hz), 4.98 (2 H, br.s.), 5.38 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 6.71 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 6.82 (1 H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1 H, s)。
マウスにおける血糖および血中脂質(トリグリセリド)低下作用
被検化合物を粉末飼料(CE−2、日本クレア)に0.01%(ただし、実施例1、2、12、81、94、96、129および143の化合物は0.03%、実施例28、30および37の化合物は0.005%)の割合で混合し、肥満・インスリン非依存型糖尿病(2型糖尿病)モデルであるKKAyマウス(9〜14週齢、1群5匹)に自由に4〜7日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を眼窩静脈叢から採取し、血液から分離した血漿中のグルコースおよびトリグリセリドを、それぞれLタイプワコーGlu2(和光純薬)およびLタイプワコーTG・H(和光純薬)を用いて、酵素法により定量した。結果を[表1]に示す。
表中、「血糖低下作用(%)」は、被検化合物非投与群の血中グルコース値を100%とした場合の被検化合物投与群の血中グルコース値の相対値(%)を表す。また、「血中脂質低下作用(%)」は、被検化合物非投与群の血中トリグリセリド値を100%とした場合の被検化合物投与群の血中トリグリセリド値の相対値(%)を表す。
被検化合物 血糖低下作用 血中脂質低下作用
(実施例番号) (%) (%)
1 47 53
2 50 41
12 46 43
26 50 62
28 52 32
30 47 57
37 68 70
58 64 73
81 44 60
94 48 79
96 53 57
97 58 64
112 53 70
129 45 76
143 47 76
151 59 73
155 70 70
183 48 44
196 54 79
197 58 87
198 62 84
204 52 36
205 54 50
207 54 43
208 70 71
210 58 69
211 49 46
214 56 65
218 81 129
250 78 121
252 46 20
424 70 18
429 51 60
430 45 34
437 45 58
439 49 34
444 55 52
WO03/099793に記載のPPARγ:RXRα:4ERPP/CHO−K1細胞を10%ウシ胎児血清[ライフテクノロジー社(Life Technologies, Inc.)製、米国]を含むハムF12培地[ライフテクノロジー社(Life Technologies, Inc.)製、米国]で培養した後、96ウェルホワイトプレート[コーニング コースター社(Corning Coster Corporation)製、米国]へ1×104 cells/wellとなるように播種し、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で一晩培養した。
ついで、96ウェルホワイトプレートより培地を除去後、45μlの0.1%脂肪酸不含ウシ血清アルブミン(BSA)を含むハムF12培地と被検化合物5μlとを添加し、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で一日培養した。培地を除去後、HBSS(HANKS’ BALANCED SALT SOLUTION)[バイオ フィッタカー社(BIO WHITTAKER)製、米国]で2倍希釈したビッカジーン7.5(和光純薬製)を20μl添加し、撹拌後、1420 ARVOマルチラベルカウンター(Multilabel Counter)[パーキンエルマー社(PerkinElmer)製、米国]を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。
被検化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を1としたときの、各被検化合物のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリズム(PRISM)[グラフパッド ソフトウェア社(GraphPad Software, Inc.)製、米国]を用いて解析することにより、被検化合物のEC50値(誘導倍率の最大値の50%を示す化合物濃度)を算出した。結果を[表2]に示す。
被検化合物 EC50
(実施例番号) (nM)
1 1.5
2 2.6
12 15
13 26
26 4.6
28 4.5
30 3.8
32 6.6
37 21
44 6.9
47 3.4
51 20
58 10
64 8.7
81 16
94 20
96 8.4
97 7.5
111 9.3
112 8.3
129 10
151 7.2
155 12
173 9.8
183 3.8
190 15
196 4.4
197 28
198 7.8
199 13
204 0.92
205 3.1
207 0.99
208 4.0
209 2.3
210 6.7
211 5.2
214 1.1
218 80
223 55
224 16
225 16
226 8.5
248 18
250 7.2
251 7.4
252 3.1
255 3.9
256 13
257 2.1
258 1.1
371 4.7
424 6.2
427 22
429 3.8
430 0.95
437 54
439 1.8
444 3.4
446 13
451 15
453 7.3
1)実施例1の化合物 30mg
2)微粉末セルロース 10mg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
計 60mg
1)実施例1の化合物 30g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
1000錠 計 140g
本出願は、日本で出願された特願2005−232646を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含される。
Claims (21)
- 式
[式中、環Aはさらに置換されていてもよい芳香環を;
Arは置換されていてもよい単環式環を;
R1は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を;
R2は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を;
Xは主鎖の原子数1または2のスペーサーを;
Yは結合手または主鎖の原子数1または2のスペーサーを;
Wは置換されていてもよい炭素数1ないし20の2価の炭化水素基を;
Zは−CONRaSO2−、−SO2NRaCO−、−SO2NRaCOO−、−NRaSO2−、−OCONRaSO2−、−OCONRaSO2NRc−、−OCONRc−、−NRaCONRbSO2−、−NRaSO2NRbCOO−または−CONRaSO2NRc−(RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す。Rcは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示すか、あるいはRcはR2と結合して隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する)を示す。]
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤。 - 請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン抵抗性改善剤。
- Arが置換されていてもよい単環式芳香環である請求項1記載の剤。
- 式
[式中、環A、Ar、R1、R2、X、Y、W、Zは請求項1の記載と同意義を示す(ただし、Arは無置換ベンゼン環でない)。]
で表される化合物またはその塩(ただし、以下の化合物を除く:
(4−(2−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−3−{[3−(キノリン−2−イルメトキシ)ベンジル]オキシ}フェノキシ)酢酸、
(4−(2−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−3−{[3−(キノリン−2−イルメトキシ)ベンジル]オキシ}フェノキシ)酢酸エチル、
1−{4−メトキシ−2−[(4−ビニルベンジル)オキシ]フェニル}エチル [4−(ジエチルアミノ)−2−メチルフェニル]カルバマート、
N−{2−[4,5−ジメトキシ−2−(2−チエニルカルボニル)フェニル]エチル}−N,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
N−(2,2−ジメトキシエチル)−N−{3−[6−({(2,2−ジメトキシエチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−2,3−ジメトキシフェノキシ]−4−メトキシベンジル}−4−メチルベンゼンスルホンアミド、及び
2−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−4,5−ジメトキシベンジル フェニルカルバマート)。 - Arが置換されていてもよい単環式芳香環である請求項4記載の化合物またはその塩。
- Arが置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環である請求項4記載の化合物またはその塩。
- Arが置換されたベンゼン環である請求項4記載の化合物またはその塩。
- Xが酸素原子である請求項4記載の化合物またはその塩。
- Zが−CONRaSO2−である請求項4記載の化合物またはその塩。
- R1が
(1)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
C1−6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
C1−6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基;
C1−6アルキル基、オキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基;
C1−6アルコキシ−カルボニル基;
カルボキシル基;
ヒドロキシ基;
シアノ基;
C1−6アルキル基およびC6−14アリール基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいシリルオキシ基;
C1−6アルキル−カルボニルオキシ基;
C3−10シクロアルキルオキシ基;
C3−10シクロアルキル−C1−6アルキルオキシ基;
C1−6アルキルスルホニル基;
C1−6アルキル−カルボニル基;および
スルファモイルオキシ基;
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−10アルキル基またはC2−10アルケニル基;
(2)C3−10シクロアルキル基;
(3)C6−14アリール基;
(4)C7−13アラルキル基;
(5)C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基;
(6)単環式非芳香族複素環基;または
(7)単環式芳香族複素環基である請求項4記載の化合物またはその塩。 - R2が
(1)水素原子;
(2)C1−6アルコキシ基;ハロゲン原子;ヒドロキシ基;シアノ基;C1−6アルキルチオ基;カルバモイル基;C6−14アリールオキシ基;C1−6アルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基およびC6−14アリール基から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基;1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基;およびC1−6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基;
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−10アルキル基またはC2−10アルケニル基;
(3)C1−6アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基;
(4)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基およびシアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(5)C1−6アルコキシ基およびC6−14アリール基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキル基;
(6)C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基;または
(7)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基である請求項4記載の化合物またはその塩。 - 環Aがベンゼン環または5または6員の芳香族複素環である請求項4記載の化合物またはその塩。
- Yが結合手、−O−または−SO2−である請求項4記載の化合物またはその塩。
- WがC1−6アルキレンまたはC2−6アルケニレンである請求項4記載の化合物またはその塩。
- 3−(2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−イソプロポキシフェニル)−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド、
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド、
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル (ペンチルスルホニル)カルバマート、
3−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド、
3−{3−tert−ブチル−1−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(ペンチルスルホニル)プロパンアミド、
({2−[3−ブトキシ−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル]エチル}スルホニル)カルバミン酸ブチル、
(2E)−3−{2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−[2−エトキシ−1−(エトキシメチル)エトキシ]フェニル}−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド、
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート、
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート、
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−N−[(ペンチルアミノ)スルホニル]プロパンアミド、
(2E)−3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−N−(ペンチルスルホニル)アクリルアミド、または
3−[2−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロピル {[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
である請求項4記載の化合物またはその塩。 - 請求項4記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
- 請求項4記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
- 請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
- 請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるインスリン抵抗性改善方法。
- 糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
- インスリン抵抗性改善剤を製造するための、請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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