UA102540C2 - П'ятичленні гетероцикли, їх конденсовані похідні та їх застосування в лікуванні діабету - Google Patents
П'ятичленні гетероцикли, їх конденсовані похідні та їх застосування в лікуванні діабету Download PDFInfo
- Publication number
- UA102540C2 UA102540C2 UAA201011784A UAA201011784A UA102540C2 UA 102540 C2 UA102540 C2 UA 102540C2 UA A201011784 A UAA201011784 A UA A201011784A UA A201011784 A UAA201011784 A UA A201011784A UA 102540 C2 UA102540 C2 UA 102540C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- group
- optionally substituted
- methyl
- reaction
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title abstract description 24
- 150000000565 5-membered heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 558
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 83
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 23
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 1-(3-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl Chemical group 0.000 description 324
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 226
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 151
- 238000000034 method Methods 0.000 description 148
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 145
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 138
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 111
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 100
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 93
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 85
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 83
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000002585 base Substances 0.000 description 78
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 73
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 54
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 46
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 39
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 35
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 33
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 28
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 26
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 25
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 24
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 24
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 22
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 21
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 19
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 19
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 18
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 16
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 14
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 14
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 14
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 14
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 13
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 13
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 12
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 12
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 12
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 12
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 11
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 11
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 10
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 10
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 8
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 7
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 7
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 7
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 7
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFZJMSDDOOAOIV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)N=C1 JFZJMSDDOOAOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 125000001485 cycloalkadienyl group Chemical group 0.000 description 5
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N m-xylylamine Natural products CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 4
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 4
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 3
- QJKOMKSYFZOKQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(4-aminobenzoyl)amino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 QJKOMKSYFZOKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical class [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 101100156282 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) vib-1 gene Proteins 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940127504 Somatostatin Receptor Agonists Drugs 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMAYFSUXBFDECX-UHFFFAOYSA-N [Cl].CS(C)=O Chemical compound [Cl].CS(C)=O JMAYFSUXBFDECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- KTYVHLCLTPLSGC-UHFFFAOYSA-N amino propanoate Chemical compound CCC(=O)ON KTYVHLCLTPLSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl) carbonate Chemical compound CC(C)COC(=O)OCC(C)C UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- CRMIQSQQCPLMIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=NNC=1C CRMIQSQQCPLMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- BDGDWWGTAFXEEW-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;oxalyl dichloride Chemical compound CS(C)=O.ClC(=O)C(Cl)=O BDGDWWGTAFXEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGYSPWMPHFXYHS-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;sulfuryl dichloride Chemical compound CS(C)=O.ClS(Cl)(=O)=O UGYSPWMPHFXYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNTZDGKOYUSTLX-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;thionyl dichloride Chemical compound CS(C)=O.ClS(Cl)=O RNTZDGKOYUSTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPNOPWWAMGQISP-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QPNOPWWAMGQISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ZXEIEKDGPVTZLD-NDEPHWFRSA-N (2s)-2-dodecylsulfanyl-n-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenyl)-2-phenylacetamide Chemical compound O=C([C@@H](SCCCCCCCCCCCC)C=1C=CC=CC=1)NC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1C ZXEIEKDGPVTZLD-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- WMUIIGVAWPWQAW-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-ethoxy-3-{4-[2-(10h-phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 WMUIIGVAWPWQAW-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-JFBQIPGGSA-N (3r,5r)-7-[(2s,6s,8s,8ar)-6-hydroxy-2-methyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-JFBQIPGGSA-N 0.000 description 1
- BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N (4r)-2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-6-fluorospiro[isoquinoline-4,3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'-tetrone Chemical compound C1([C@]2(C(NC(=O)C2)=O)C2=O)=CC(F)=CC=C1C(=O)N2CC1=CC=C(Br)C=C1F BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AYNDKKQQUZPETC-NXVVXOECSA-N (z)-2,3-bis(2,4,5-trimethylthiophen-3-yl)but-2-enedinitrile Chemical compound CC1=C(C)SC(C)=C1\C(C#N)=C(\C#N)C1=C(C)SC(C)=C1C AYNDKKQQUZPETC-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazolidine Chemical compound C1CNNN1 UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- GEHAEMCVKDPMKO-HXUWFJFHSA-N 1-[1-[(2s)-3-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonyl-2-hydroxypropanoyl]piperidin-4-yl]-1,3-diazinan-2-one Chemical compound O=C([C@@H](CS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC(Cl)=CC2=CC=1)O)N(CC1)CCC1N1CCCNC1=O GEHAEMCVKDPMKO-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLUGNQVANVZHY-POURPWNDSA-N 2-[1-[2-[(3r,5s)-1-(3-acetyloxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chloro-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-5h-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC(Cl)=CC=C3N(CC(C)(C)COC(C)=O)C(=O)[C@@H](CC(=O)N3CCC(CC(O)=O)CC3)O2)=C1OC CMLUGNQVANVZHY-POURPWNDSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluoro-n-[[2-methoxy-5-(methylcarbamoylamino)phenyl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(OC)C(NC(=O)NC(=O)C=2C(=CC(F)=C(F)C=2)Cl)=C1 ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl)-1-phthalazine acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- GQSKJJKMKVACOK-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1N=C(C2CC2)C(C=O)=C1 GQSKJJKMKVACOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HMYFUYCDIPNUCE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(C)=NN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 HMYFUYCDIPNUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYJFGSQUAZSBNE-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yl-1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(C(C)C)=NN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 FYJFGSQUAZSBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JRMKJOOJKCAEJK-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxymethylpyrazole Chemical compound OCC=1C=NNC=1 JRMKJOOJKCAEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229940127438 Amylin Agonists Drugs 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004429 Bacillary Dysentery Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N Benzylhydrochlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 239000003861 C09CA09 - Azilsartan medoxomil Substances 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100491149 Caenorhabditis elegans lem-3 gene Proteins 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- FDEQQCOTLPPCAO-UHFFFAOYSA-N Cl.OC(O)=O Chemical compound Cl.OC(O)=O FDEQQCOTLPPCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000002230 Diabetic coma Diseases 0.000 description 1
- 206010012665 Diabetic gangrene Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N Ethiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CC)NC2=C1 VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 1
- 206010018265 Gigantism Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- 229940121931 Gluconeogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N Glyclopyramide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCC1 HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010048865 Hypoacusis Diseases 0.000 description 1
- 206010021074 Hypoplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 108010081368 Isophane Insulin Chemical group 0.000 description 1
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N Mefruside Chemical compound C=1C=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=CC=1S(=O)(=O)N(C)CC1(C)CCCO1 SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029828 Melanin-concentrating hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010047068 Melanin-concentrating hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182559 Natural dye Natural products 0.000 description 1
- OKJHGOPITGTTIM-DEOSSOPVSA-N Naveglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1OCCCOC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OKJHGOPITGTTIM-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100038842 Neuropeptide B Human genes 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N Niceritrol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRAHPESAMYMDQI-UHFFFAOYSA-N Nicomol Chemical compound C1CCC(COC(=O)C=2C=NC=CC=2)(COC(=O)C=2C=NC=CC=2)C(O)C1(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 VRAHPESAMYMDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010040550 Shigella infections Diseases 0.000 description 1
- 229910018557 Si O Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N Simfibrate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OC(C)(C)C(=O)OCCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011622 Testicular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000953555 Theama Species 0.000 description 1
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047295 Ventricular hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- BXNCIERBDJYIQT-PRDVQWLOSA-N [(2r,3s,4s,5r,6s)-6-[2-[3-(1-benzofuran-5-yl)propanoyl]-3-hydroxy-5-methylphenoxy]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl methyl carbonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OC)O[C@H]1OC1=CC(C)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 BXNCIERBDJYIQT-PRDVQWLOSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVQRJCTLONBSV-UHFFFAOYSA-N [O-2].[Fe+].[Fe+] Chemical compound [O-2].[Fe+].[Fe+] KWVQRJCTLONBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 201000009840 acute diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 1
- 229960001211 azilsartan medoxomil Drugs 0.000 description 1
- QJFSABGVXDWMIW-UHFFFAOYSA-N azilsartan medoxomil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C=3NC(=O)ON=3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C QJFSABGVXDWMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N azosemide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC=1C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=1C1=NN=N[N]1 IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004988 azosemide Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007003 benzylhydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M beraprost sodium Chemical compound [Na+].O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC([O-])=O YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- GDDSFMMICZTVCA-UHFFFAOYSA-L calcium;2-carboxyphenolate;3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound [Ca+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C GDDSFMMICZTVCA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZQNPDAVSHFGLIQ-UHFFFAOYSA-N calcium;hydrate Chemical compound O.[Ca] ZQNPDAVSHFGLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical group [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002397 cetilistat Drugs 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002492 clobenzorex Drugs 0.000 description 1
- LRXXRIXDSAEIOR-ZDUSSCGKSA-N clobenzorex Chemical compound C([C@H](C)NCC=1C(=CC=CC=1)Cl)C1=CC=CC=C1 LRXXRIXDSAEIOR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018872 dalteparin sodium Drugs 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 1
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019836 digestive system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005972 dihydrochromenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005049 dihydrooxadiazolyl group Chemical group O1N(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 229940101029 dipotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWHHIPIOLSXJLV-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-aminopropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)N DWHHIPIOLSXJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229950000195 edaglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229950005925 eflucimibe Drugs 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 229950000269 emiglitate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- XVIJMHJTEHBUJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(methylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC XVIJMHJTEHBUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N ethyl 4-[2-[(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N 0.000 description 1
- KNBFRUBMFQQNAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-phenylethyl)-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNN=C1CCC1=CC=CC=C1 KNBFRUBMFQQNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- WAAPEIZFCHNLKK-PELKAZGASA-N fidarestat Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-PELKAZGASA-N 0.000 description 1
- 229950007256 fidarestat Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000002864 food coloring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- FODTZLFLDFKIQH-FSVGXZBPSA-N gamma-Oryzanol (TN) Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)O[C@@H]2C([C@@H]3CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@H]([C@@]5(C)CC[C@@]54C[C@@]53CC2)[C@H](C)CCC=C(C)C)(C)C)=C1 FODTZLFLDFKIQH-FSVGXZBPSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 230000007674 genetic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229950002888 glyclopyramide Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229940095529 heparin calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004282 imidazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004283 imidazolin-2-yl group Chemical group [H]N1C(*)=NC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- GFTXWCQFWLOXAT-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclohexane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1CC[CH-]CC1 GFTXWCQFWLOXAT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960004678 mefruside Drugs 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N methanetriamine Chemical compound NC(N)N WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- JBIKLQIJICWZDY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclopropyl-1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN(C=2N=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N=C1C1CC1 JBIKLQIJICWZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIJWDPRXCXJDPK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclopropyl-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1CC1 RIJWDPRXCXJDPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHCNQBKGMLODSV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-1-phenylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1=C(C)C(C(=O)OC)=CN1C1=CC=CC=C1 KHCNQBKGMLODSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMIXEAZMCTAGH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCC(=O)CC(=O)OC XJMIXEAZMCTAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVOHWJPHMFRZTH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-propan-2-yl-1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1=C(C(C)C)C(C(=O)OC)=CN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 QVOHWJPHMFRZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(C)C HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRWNMMDWGFLJY-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyclopropyl-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNN=C1C1CC1 WNRWNMMDWGFLJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KALVGVZQHHSRDA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCC1=NNC=C1C(=O)OC KALVGVZQHHSRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIYNGXAPNVMQM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-propan-2-yl-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNN=C1C(C)C HTIYNGXAPNVMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 229950002259 minalrestat Drugs 0.000 description 1
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950005805 monteplase Drugs 0.000 description 1
- 108010075698 monteplase Proteins 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229950001135 muraglitazar Drugs 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 229950002774 nateplase Drugs 0.000 description 1
- 239000000978 natural dye Substances 0.000 description 1
- 229950003494 naveglitazar Drugs 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 108010085094 neuropeptide B Proteins 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000827 niceritrol Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N nickel;triphenylphosphane Chemical compound [Ni].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001071 nicomol Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004288 oxazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC1([H])* 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950003603 pamiteplase Drugs 0.000 description 1
- 108010085108 pamiteplase Proteins 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- GPRQUTDXGQDKEQ-UHFFFAOYSA-N piperidine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCNC1 GPRQUTDXGQDKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- TZIRZGBAFTZREM-MKAGXXMWSA-N pramlintide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CSSC1)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 TZIRZGBAFTZREM-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004290 pyrazolidin-3-yl group Chemical group [H]N1N([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 description 1
- HNWCOANXZNKMLR-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O HNWCOANXZNKMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229950008257 ragaglitazar Drugs 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 229950005789 sarpogrelate Drugs 0.000 description 1
- FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N sarpogrelate Chemical compound COC1=CC=CC(CCC=2C(=CC=CC=2)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCC(O)=O)=C1 FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 201000005113 shigellosis Diseases 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Inorganic materials [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004058 simfibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSRBRQQGWDWSON-UHFFFAOYSA-M sodium;3,7-dimethylpurine-2,6-dione;2-hydroxybenzoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C WSRBRQQGWDWSON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940033331 soy sterol Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQCZROILFZKAT-UHFFFAOYSA-N tetracarbon dioxide Chemical group O=C=C=C=C=O QIQCZROILFZKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005887 tetrahydrobenzofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004523 tetrazol-1-yl group Chemical group N1(N=NN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010052278 thiazide receptor Proteins 0.000 description 1
- 125000004300 thiazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])SC1([H])* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004301 thiazolin-2-yl group Chemical group [H]C1([H])SC(*)=NC1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005344 tiapride Drugs 0.000 description 1
- MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N ticlopidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002961 ticlopidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N tolrestat Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=S)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003069 tolrestat Drugs 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVSDADJBGGUCLP-UHFFFAOYSA-N trisulfur Chemical compound S=S=S NVSDADJBGGUCLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000883 warfarin potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N zenarestat Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006343 zenarestat Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005346 zopolrestat Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Описується агент для профілактики або терапії діабету, який має надзвичайну ефективність.Сполука представлена формулою:або,де кожен символ є таким, як описано в описі,або її сіль.
Description
3) Сполука представлена наступною формулою:
Е
АА 2 М. 0 ма НЯ х
Ф)
К де М є - (ООН, -С(О)МВ2В, -С(О)МА2гОНУ, -5(0)2О2, он м свя, ух. Г
Шо х сен «М. й те шще ов нне в Ш , «Ж а " з зах " Мем заз Є пе -
В М вн.
В? ії ЕЗ кожен є незалежно Н або С. в алкіл; Б" є Н, галоген і т.і.; А є де Ей щ- в ві во я " ве ча -СН У-М-нв-- . сс. ннс, М СН вбо М 2 їх -М Сну (Сн й -Е. (СН. реєбОабо1;пе0-3;8В' є Н, С.-.в алкіл і т.і.; ЕЗ ї Е? кожен є незалежно Н або С. .в алкіл; У є -С(0)-, -5(0)2-, -О- або зв'язок; 7 є феніл, 5 - б6--ленний ароматичний гетероцикл (кожен можливо заміщений гало і т.і.); Е! є Н або С. .в алкіл; Х є о ,
А (своя она ' щу (сни СВ (ни , о і З Й
Я сну овен , -- (сви сни ,
Кк о ; 5
А нд Я о-скмяучен , тече т ев она, о о ШО о. а енд м свя міснаг ; -Хве (свв (Сн. лк з 3.1 ; іі я 131 я - Я ов корінь тов юн, в: о 1зрза мм; М -ї (єна н- (св вит рос учених, в'я Ми -(сндисв сна и ни ни М НН
А -
Мій ух о ! яз , (сна нечесно, (снигісв в о-сндт о, иа о і «Й. сндр-в- (свт (СН бо Я нар овчямучонак- гє 0 або 1; д і 5 кожен є 0 - 3; В", ВЗ, ДВ" ії В!» кожен є незалежно Н або С. алкіл; О є за вк У дій я Ге тод це се цей зу і в: й в
Ал у Кк , ' з вд Е М до х д' ве в вій В
М » , о . ' дя де не но уд в. ЦИ ве
М ї - 1 щи" ще я Ї т в да
І мін
Кк й
ММ є -0-, -5-, -5(0)2- або -М2О-; МИ є -СК20- або -М-; В'5, В", ВЗ ї В" кожен є незалежно Н, -С(О)МВ2 В, -С(О)В2 і т.і; КО ї 20 кожен є Н, Сі.в алкіл, Сз.в циклоалкіл або Сзв циклоалкіл-Сі-є алкіл; КБ? їі Кк? кожен є Н, -СЕз, Сів алкіл, арил, ароматична гетероциклічна група і т.і.; і Е є необов'язково заміщений 3-9--ленний моноцикл або біцикл (патентний документ 3: УМУО00/69810). 4) Сполука представлена наступною формулою: 6)
А.
ІМ Е
СО в ху "В деА є п Ї і Й
НМ он ;
Х є зв'язок, -СВ'В"- або -МВ"-; У є »СВЗ- або »М-; В", І і ЕЗ кожен є незалежно Н або
Сі-є алкіл, або В! і Б? необов'язково утворює подвійний зв'язок; Е є Сі-о алкіл або Сз-ло циклоалкіл, Сз-о циклоалкіл-С--в алкіл, арил, ароматична гетероциклічна група або арил-
Св алкіл (кожен з них можливо заміщений галогеном, С-.в алкілом і т.і.) і т.і; В є
Н
М М т т М шли шли лиш 7-х . х-х ; х-Мм ; М-х або щу
Х є -М- або -СВ8-; У є -5-, -О- або МЕЗ-; В? є Н, або С. алкіл або арил (кожен з них можливо заміщений галогеном, Счі-є алкілом і т.і); КЕ? є Н або Сів алкіл; О є арил або ароматична гетероциклічна група (кожен можливо заміщений галогеном, Сч-зо алкілом, С--в алкокси, Сзв циклоалкілом, арилом (ці кільця є можливо заміщеними галогеном, Сі1-10 алкілом і т.і.) і т.ї.) (патентний документ 4: УМО2004/002480).
На додаток, відома наступна сполука. 5) Сполука представлена наступною формулою
Аз На - -и (Нв)
ДЛ Й, і-й
На хв Фф, де С є феніл або піридил; УМ є -МН(С-О)(СНВв)-, -«СН(На)МН-, -МНОН|(Ез)-, -СНо-О- або --6С-0)0-; ВЗ є Н або алкіл; г є 0, 1 або 2; ЕК є Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщена ароматична гетероциклічна група, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщена неароматична гетероциклічна група і т.і; БК? є Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, аміно і т.і.; Кз є Н, -СЕз, -ОСЕ», галоген, необов'язково заміщений С--4 алкіл, -ОВ: і т.і. Ка; є Н, необов'язково заміщений С-.« алкіл, галоген, -СЕз, -ОСЕ», -ОВ з і т.і; ВУ є -СЕз, -ОСЕ», необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщена неароматична гетероциклічна група, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщена ароматична гетероциклічна група, -ОВіз, -С(/-О)ВЗчз, -
С(І-О)МВІзВія і т.і.; Х є -"С-О)МН-, -МН(С-О)-, -МН(С-О)О-, -502МН-, -СО»- або зв'язок; КЗ є
Н, необов'язково заміщений С..4 алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений фенокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщена неароматична гетероциклічна група, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщена ароматична гетероциклічна група і т.іІ.; Кв і К5 можуть бути зв'язані один з одним з утворенням 5- або б-членного кільця; Кч.1, Віз і К:і4 кожен є незалежно Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщена неароматична гетероциклічна група, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений ароматичний гетероцикл; т є 0, 1, 2 або 3, яка є корисною як терапевтичний агент при запальних захворюваннях, особливо наступна сполука жо
Яч |в) а (патентний документ 5: УУО2004/098528). патентний документ 1: УМО2006/102067 патентний документ 2: УМО2004/069158 патентний документ 3: УМО00/69810 патентний документ 4: УМО2004/002480 патентний документ 5: УМО2004/098528
Опис винаходу
Проблеми, що вирішуються винаходом
Бажаним є створення сполуки, що має надзвичайну ефективність і користь при профілактиці або лікуванні діабету і т...
Засоби вирішення проблеми
Винахідниками було встановлено, що сполука представлена наступною формулою (І) або її сіль (іноді далі згадується в представленому описі як "сполука (І)) і сполука представлена формулою (ІА) або її сіль (іноді далі згадується в представленому описі як "сполука (ІА)") має надзвичайну глюкагонантагоністичну дію і надзвичайну ефективність як агент для профілактики або лікування діабету і т.і.. Базуючись на цьому відкритті, винахідники провели інтенсивні дослідження і створили представлений винахід.
Відповідно, представлений винахід стосується (1) сполуки представленої наступною формулою: о во й й
Оши де кільцем АА є необов'язково заміщене бензольне кільце або необов'язково заміщений 5- або б-членний ароматичний гетероцикл; кільцем АВ є необов'язково заміщений 5-ч-ленний ароматичний гетероцикл; кільцем АС є необов'язково заміщене бензольне кільце або необов'язково заміщений 5- або б-ч-ленний ароматичний гетероцикл;
ВЗ є необов'язково заміщена Сів алкільна група, необов'язково заміщена Сзчо циклоалкільна група, необов'язково заміщена Свє-4 арильна група або необов'язково заміщена гетероциклічна група;
А" є атом водню або С. .в алкільна група;
А є -««СНг2)3--СООВА" або -«МАРЄ-СВАВА-СвВ АОС; в'є, ди, дя, де Її ВА" кожен є, незалежно, атом водню або С..є алкільна група; і
ВА о є атом водню, С-.в алкільна група або гідроксигрупа, або її солі; (2) сполуки згаданої вище в (1), де формула (ІА) є наступною формулою (о; в ту в"
АА
М ім (А) в ;і кільцем АА є бензольне кільце або б--ленний ароматичний гетероцикл; (3) сполуки згаданої вище в (2), де КЗ є необов'язково заміщена С. алкільна група, необов'язково заміщена Сз-о циклоалкільна група або необов'язково заміщена 5- або 6- членна гетероциклічна група;
В" є атом водню;
А є -««СНг2)3-СООВА" або -МА"Є-(СН2г)»-СООВА;
Д"Є є атом водню або метил; і
ВА" є атом водню, метил або етил; (4) 3-((4-Яциклогексил(З-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропанової кислоти або її солі; (5) 3-1(6-Їциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метиліаміно)піридин-3- іл)укарбоніл|(метил)аміно)пропанової кислоти або її солі;
(6) 3-4(4-(2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанової кислоти або її солі; (7) 3-Ц4-41-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2г-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілУметил)аміно|пропанової кислоти або її солі; (8) 3-Щ4-(циклогексил|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУметил)аміно|пропанової кислоти або її солі; (9) сполуки представленої наступною формулою: (в) в су в
Й () в! є а де кільцем А є необов'язково заміщене бензольне кільце або необов'язково заміщений 5- або б-ч-ленний ароматичний гетероцикл; кільце В є піразол;
В ї 22 кожен є, незалежно, необов'язково заміщена вуглеводнева група, необов'язково заміщена гетероциклічна група, необов'язково заміщена гідроксигрупа або ацил;
ВЗ є необов'язково заміщена Сів алкільна група, необов'язково заміщена Сз-о циклоалкільна група, необов'язково заміщена Свє-4 арильна група або необов'язково заміщена гетероциклічна група;
В" є атом водню або С... алкільна група;
В? є -«СН2г)з3-СООВ" або -«МАЄ-СВ/ВЗ-СВВ"-СООВ;
Ве, В", ВУ, В КЕ" кожен є, незалежно, атом водню або С..в алкільна група; і
В"? є атом водню, С-.в алкільна група або гідроксигрупа, за виключенням М-(4-ЦД1-феніл-5-пропіл-1Н-піразол-4-іл)метилі|аміно|бензоїл|-р- аланіну, або її солі; (10) сполуки згаданої вище в (9), де формула (І) є наступною формулою
ЕсЯ поря ве пт ща ш-
ГА А ї ЕЕ ШИ не на чо о вч ОО с я -й | по А- й ко ! Й місні т Ей ЕЕ:
Ше М са абі засквай , і кільце А є бензольне кільце або б-ч-ленний ароматичний гетероцикл; (11) сполуки згаданої вище в (9), де ЕК! є необов'язково заміщена С-.є алкільна група, необов'язково заміщена Св-4 арильна група або необов'язково заміщена 5- або б-членна ароматична гетероциклічна група;
В? є необов'язково заміщена Сі6є алкільна група, необов'язково заміщена Св алкоксигрупа або необов'язково заміщена Сз-о циклоалкільна група;
ВЗ є необов'язково заміщена Сів алкільна група, необов'язково заміщена Сз-о циклоалкільна група або необов'язково заміщена 5- або б--ленна гетероциклічна група;
В" є атом водню;
В? є -«СН2г)з3-СООВ" або -МАУ-СНоАСАВЗ-СООВ;
Ве є атом водню або метил;
ВЕ? є атом водню, метил або етил;
В"? є атом водню, метил або етил; і
В" є атом водню, метил або етил; (12) 3-І(4-КциклогексиліЗ-метил-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-
іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанової кислоти або її солі; (13) 3-ІЩ4-Сциклогексил|(1-(З-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУметил)аміно|пропанової кислоти або її солі; (14) 3-ІЩ4-Сциклогексил|(1-(З-метоксифеніл)-4-метил-1 Н-піразол-3- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУметил)аміно|пропанової кислоти або її солі; (15) пролікарської форми сполуки згаданої вище в (1) або (9); (16) медикаменту, що містить сполуку згадану вище в (1) або (9) або її пролікарську форму; (17) медикаменту згаданого вище в (16), який є антагоністом глюкагону; (18) медикаменту згаданого вище в (16), який є агентом, що пригнічує продукування цукру; (19) медикаменту згаданого вище в (16), який є агентом для профілактики або лікування діабету; (20) способу пригнічення продукування цукру у ссавця, що включає введення ссавцю сполуки згаданої вище в (1) або її пролікарської форми або сполуки згаданої вище в (9) або її пролікарської форми; (21) способу профілактики або лікування діабету у ссавця, що включає введення ссавцю сполуки згаданої вище в (1) або її пролікарської форми або сполуки згаданої вище в (9) або її пролікарської форми; (22) застосування сполуки згаданої вище в (1) або її пролікарської форми або сполуки згаданої вище в (9) або її пролікарської форми, для одержання медикаменту для пригнічення продукування цукру; (23) застосування сполуки згаданої вище в (1) або її пролікарської форми або сполуки згаданої вище в (9) або її пролікарської форми, для одержання агента для профілактики або лікування діабету; і т... (Дія винаходу)
Оскільки сполука представленого винаходу має глюкагонантагоністичну дію і надзвичайну ефективність (пригнічення збільшення глюкози в крові, гіпоглікемічну дію і т.і) вона є корисною для профілактики або лікування діабету і т... (Детальний опис винаходу)
В представленому описі, "атом галогену" означає атом фтору, атом хлору, атом брому або атом йоду.
В представленому описі, прикладами "Сі-о алкільної групи" є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 1- етилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2- етилбутил, гептил, октил, ноніл, децил і т...
В представленому описі, прикладами "Сі алкільної групи" є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 1- етилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2- етилбутил і т...
В представленому описі, прикладами "розгалуженої С-.в алкільної групи" є ізопропіл, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, ізопентил, неопентил, 1-етилпропіл, ізогексил, 1,1- диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-етилбутил і т...
В представленому описі, прикладами "С2-о алкенільної групи" є етеніл, 1-пропеніл, 2- пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, З-метил-2-бутеніл, 1- пентеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, 4-пентеніл, 4-метил-З-пентеніл, 1-гексеніл, З-гексеніл, 5- гексеніл, 1-гептеніл, 1-октеніл і т...
В представленому описі, прикладами "С2в алкенільної групи" є етеніл, 1-пропеніл, 2- пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, З-метил-2-бутеніл, 1- пентеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, 4-пентеніл, 4-метил-З-пентеніл, 1-гексеніл, З-гексеніл, 5- гексеніл і т.і..
В представленому описі, прикладами "Сг-о алкінільної групи" є етиніл, 1-пропініл, 2- пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, 4-пентиніл, 1- гексиніл, 2-гексиніл, З-гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл, 1-гептиніл, 1-октиніл і т...
В представленому описі, прикладами "Сов алкінільної групи" є етиніл, 1-пропініл, 2-
пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, 4-пентиніл, 1- гексиніл, 2-гексиніл, З-гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл і т...
В представленому описі, прикладами "С. алкоксигрупи" є метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси і т...
В представленому описі, прикладами "Сов алкенілоксигрупи" є етенілокси і т...
В представленому описі, прикладами "Сз-ло циклоалкільної групи" є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, біцикло|(2.2.1)гептил, біцикло/2.2.2|октил, біцикло!Ї3.2.октил, біциклоЇ3.2.2|ноніл, біцикло(|3.3.1|ноніл, біцикло(4.2.1|ноніл, біцикло(4.3.1)децил, адамантил і т...
В представленому описі, прикладами "Сзє циклоалкільної групи" є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т...
Сз-в циклоалкільна група і Сз-о циклоалкільна група можуть утворювати конденсовану циклічну групу з бензольним кільцем і прикладами такої конденсованої циклічної групи є інданіл і т...
В представленому описі, прикладами "Сз-о циклоалкенільної групи" є циклопропеніл (наприклад, /2-циклопропен-1-іл), циклобутеніл (наприклад, 2-циклобутен- 1-іл), циклопентеніл (наприклад, 2-циклопентен-і1-іл, З-циклопентен-1-іл), циклогексеніл (наприклад, 2-циклогексен-1-іл, З-циклогексен-1-іл), циклогептеніл (наприклад, 2- циклогептен-1-іл), циклооктеніл (наприклад, 2-циклооктен- 1-Іл) і т...
В представленому описі, прикладами "Сзвє циклоалкенільної групи" є циклопропеніл (наприклад, /2-циклопропен-1-іл), циклобутеніл (наприклад, 2-циклобутен- 1-іл), циклопентеніл (наприклад, 2-циклопентен-і1-іл, З-циклопентен-1-іл), циклогексеніл (наприклад, 2-циклогексен-1-іл, З-циклогексен- 1-іл) і т.І..
Сзв циклоалкенільна група і Сзіо циклоалкенільна група можуть утворювати конденсовану циклічну групу з бензольним кільцем і прикладами такої конденсованої циклічної групи є дигідронафтил і т...
В представленому описі, прикладами "С4-о циклоалкадієнільної групи" є 2,4- циклопентадієн-1-іл, 2,4-циклогексадієн-1-іл, 2,5-циклогескадієн- 1-іл і т...
Сало циклоалкадієнільна група може утворювати конденсовану циклічну групу з бензольним кільцем і прикладами такої конденсованої циклічної групи є флуореніл і т.і..
В представленому описі, прикладами "Св-4 арильної групи" є феніл, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтил, біфеніліл і т.і..
В представленому описі, прикладами "Св-о арильної групи" є феніл, нафтил і т...
В представленому описі, прикладами "Св-4 арилоксигрупи" є фенілокси і нафтилокси.
В представленому описі, прикладами "С7із аралкільної групи" є бензил, фенетил, нафтилметил, біфенілілметил і т...
В представленому описі, прикладами "С7-із аралкілоксигрупи" є бензилокси і т...
В представленому описі, прикладами "Св-з арилалкенільної групи" є стирил і т...
В представленому описі, прикладами "гетероциклічної групи" є наступні ароматичні гетероциклічні групи і неароматичні гетероциклічні групи.
В представленому описі, прикладами "ароматичної гетероциклічної групи" є 4-12- членна ароматична гетероциклічна група, наприклад, 4-7-ч-ленна (переважно 5- або 6- членна) моноциклічна ароматична гетероциклічна група, що містить, як кільце- утворювальні атоми окрім атомів вуглецю, 1-4 гетероатоми, що вибирають з атома кисню, атома сірки (необов'язкового окисленого) і атома азоту, і 8-12- членна конденсована ароматична гетероциклічна група. Прикладами конденсованої ароматичної гетероциклічної групи є група, що походить від конденсованого кільця, де 1 або 2 кільця, які вибирають з 5- або б-членного ароматичного гетероциклу, що містить 1 або 2 атоми азоту (наприклад, пірол, імідазол, піразол, піразин, піридин, піримідин), 5-членного ароматичного гетероциклу, що містить один атом сірки (наприклад, тіофен) і бензольного кільця, і кільце, що відповідає 4-7-ч-ленній моноциклічній ароматичній гетероциклічній групі, є конденсованим, і т...
Переважними прикладами ароматичної гетероциклічної групи є моноциклічні ароматичні гетероциклічні групи, такі як фурил (наприклад, 2-фурил, 3- фурил), тієніл (наприклад, 2-тієніл, З-тієніл), піридил (наприклад, 2-піридил, З-піридил, 4- піридил), піримідиніл (наприклад, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл), піридазиніл
(наприклад, З-піридазиніл, 4-піридазиніл), піразиніл (наприклад, 2-піразиніл), піроліл (наприклад, 1-піроліл, 2-піроліл, З-піроліл), імідазоліл (наприклад, 1-імідазоліл, 2- імідазоліл, 4-імідазоліл, 5-імідазоліл), піразоліл (наприклад, 1-піразоліл, З-піразоліл, 4- піразоліл), тіазоліл (наприклад, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл), ізотіазоліл (наприклад, 3- ізотіазоліл, 4-ізотіазоліл, 5-ізотіазоліл), оксазоліл (наприклад, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5- оксазоліл), ізоксазоліл (наприклад, З-ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл), оксадіазоліл (наприклад, 1,2,4-оксадіазол-5-іл, 1,3,4-оксадіазол-2-іл), тіадіазоліл (наприклад, 1,3,4- тіадіазол-2-іл), триазол (наприклад, 1,2,4-триазол-1-іл, 1,2,4-триазол-З-іл, 1,2,3-триазол-1- іл, 1,2,3-триазол-2-іл, 1,2,3-триазол-4-іл), тетразоліл (наприклад, тетразол-1-іл, тетразол- 5-іл), триазиніл (наприклад, 1,2,4-триазин- 1-іл, 1,2,4-триазин-З-іл) і т.і.; конденсовані ароматичні гетероциклічні групи, такі як хіноліл (наприклад, 2-хіноліл, 3- хіноліл, 4-хіноліл, б-хіноліл), ізохіноліл (наприклад, З-ізохіноліл), хіназоліл (наприклад, 2- хіназоліл, 4-хіназоліл), хіноксаліл (наприклад, 2-хіноксаліл, б-хіноксаліл), бензофураніл (наприклад, 2-бензофураніл, З-бензофураніл), бензотієніл (наприклад, 2-бензотієніл, 3- бензотієніл), бензоксазоліл (наприклад, 2-бензоксазоліл), бензізоксазоліл (наприклад, 7- бензізоксазоліл), бензотіазоліл (наприклад, 2-бензотіазоліл), бензімідазоліл (наприклад, бензімідазол-1-іл, бензімідазол-2-іл, бензімідазол-5-іл), бензотриазол (наприклад, 1Нн- 1,2,3-бензотриазол-5-іл), індоліл (наприклад, індол-1-іл, індол-2-іл, індол-З-іл, індол-5-іл), індазоліл (наприклад, 1Н-індазол-З-іл), піролопіразиніл (наприклад, 1Н-піроло(|2,3-
ВІпіразин-2-іл, 1Н-піроло|2,3-б|піразин-6б-іл), імідазопіридиніл (наприклад, 1Н-імідазої|4,5-
ВІпіридин-2-іл, 1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-2-іл, 2Н-імідазої|1,2-а|піридин-З-іл), тієнопіридиніл (наприклад, тієно(2,3-б|піридин-З-іл), імідазопіразиніл (наприклад, 1Н-імідазо(|4,5-
БІпіразин-2-іл), піразолопіридиніл (наприклад, 1Н-піразолої(4,3-с|Іпіридин-З-іл), піразолотієніл (наприклад, 2Н-піразолої|3,4-бІгіофен-2-іл), піразолотриазиніл (наприклад, піразоло!|5,1-с|(1,2,4)триазин-3З-іл) і т.і.; і т.4..
В представленому описі, прикладами "не-ароматичної гетероциклічної групи" є 4-12- членна не-ароматична гетероциклічна група, наприклад, 4-7--ленна (переважно 5- або 6- членна) моноциклічна не-ароматична гетероциклічна група, що містить, як кільце- утворювальні атоми окрім атомів вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома кисню, атома сірки (атом сірки є необов'язково окисленим) і атома азоту, і 8-12- членна конденсована не-ароматична гетероциклічна група. Прикладами конденсованої не- ароматичної гетероциклічної групи є група, що походить від конденсованого кільця, де 1 або 2 кільця, які вибирають з 5- або б-ч-ленного ароматичного гетероциклу, що містить 1 або 2 атоми азоту (наприклад, пірол, імідазол, піразол, піразин, піридин, піримідин), 5- членного ароматичного гетероциклу, що містить один атом сірки (наприклад, тіофен) і бензольного кільця, і кільце, що відповідає 4-7-ч-ленній моноциклічній не-ароматичній гетероциклічній групі, є конденсованим (необов'язково частково додатково насичене), і т.і..
Переважними прикладами не-ароматичної гетероциклічної групи є моноциклічні не-ароматичні гетероциклічні групи, такі як оксетаніл (наприклад, 3- оксетаніл), піролідиніл (наприклад, 1-піролідиніл, 2-піролідиніл), піперидиніл (наприклад, піперидино, 2-піперидиніл, З-піперидиніл, 4-піперидиніл), морфолініл (наприклад, морфоліно), тіоморфолініл (наприклад, тіоморфоліно), піперазиніл (наприклад, 1- піперазиніл, 2-піперазиніл, З-піперазиніл), гексаметиленімініл (наприклад, гексаметиленімін-1-іл), оксазолідиніл (наприклад, оксазолідин-2-іл), тіазолідиніл (наприклад, тіазолідин-2-іл), дигідротіопіраніл (наприклад, дигідротіопіран-з-іл, дигідротіопіран-4-іл), Іімідазолідиніл (наприклад, імідазолідин-2-іл, імідазолідин-З-іл), оксазолініл (наприклад, оксазолін-2-іл), тіазолініл (наприклад, тіазолін-2-іл), імідазолініл (наприклад, імідазолін-2-іл, імідазолін-З-іл), діоксоліл (наприклад, 1,3-діоксол-4-іл), діоксоланіл (наприклад, 1,3-діоксолан-4-іл), дигідрооксадіазоліл (наприклад, 4,5-дигідро- 1,2,4-оксадіазол-З-іл), піраніл (наприклад, 4-піраніл), тетрагідропіраніл (наприклад, 2- тетрагідропіраніл, З-тетрагідропіраніл, 4-тетрагідропіраніл), тіопіраніл (наприклад, 4- тіопіраніл), тетрагідротіопіраніл (наприклад, 2-тетрагідротіопіраніл, З-тетрагідротіопіраніл, 4-тетрагідротіопіраніл), 1-оксидотетрагідротіопіраніл (наприклад, 1- оксидотетрагідротіопіран-4-іл), 1,1-діоксидотетрагідротіопіраніл (наприклад, 1,1-
діоксидотетрагідротіопіран-4-іл) тетрагідрофурил (наприклад, тетрагідрофуран-З-іл, тетрагідрофуран-2-іл), піразолідиніл (наприклад, піразолідин-1-іл, піразолідин-З-іл), піразолініл (наприклад, піразолін- 1-іл), тетрагідропіримідиніл (наприклад, тетрагідропіримідин-1-іл), дигідротриазол (наприклад, 2,3-дигідро-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл), тетрагідротриазол (наприклад, 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,2,3-триазол-1-іл) і т.і.; конденсовані не-ароматичні гетероциклічні групи, такі як дигідроіндоліл (наприклад, 2,3-дигідро-1 Н-індол-1-іл), дигідроізоїіндоліл (наприклад, 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл), дигідробензофураніл (наприклад, 2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл), дигідробензодіоксиніл (наприклад, 2,З-дигідро-1,4-бензодіоксиніл), дигідробензодіоксепініл (наприклад, 3,4- дигідро-2Н-1,5-бензодіоксепініл), тетрагідробензофураніл (наприклад, 4,5,6,7-тетрагідро- 1-бензофуран-З-іл), хроменіл (наприклад, 4Н-хромен-г-іл, 2Н-хромен-З-іл), дигідрохроменіл (наприклад, 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл), дигідрохінолініл (наприклад, 1,2- дигідрохінолін-4-іл), тетрагідрохінолініл (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл), дигідроізохінолініл (наприклад, 1,2-дигідроізохінолін-4-іл), тетрагідроізохінолініл (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл) дигідрофталазиніл (наприклад, 1,4- дигідрофталазин-4-іл) і т.І.; і т...
В представленому описі, прикладами "5- або б-членної гетероциклічної групи" є 5- або б-членні кільця з поміж згаданих вище моноциклічних ароматичних гетероциклічних груп і моноциклічних неароматичних гетероциклічних груп.
В представленому описі, особливими прикладами "5- або б-членного ароматичного гетероциклу є кільця, що відповідають 5- або б-членним циклічним групам з поміж згаданих вище ароматичних гетероциклічних груп, наприклад, фуран, тіофен, піридин, піримідин, піридазин, піразин, пірол, імідазол, піразол, тіазол, ізотіазол, оксазол, ізоксазол, оксадіазол, тіадіазол, триазол, тетразол, триазин і т...
В представленому описі особливими прикладами "5-ч-ленного ароматичного гетероциклу" є кільця, що відповідають 5-членній циклічній групі з поміж згаданих вище ароматичних гетероциклічних груп, наприклад, фуран, тіофен, пірол, імідазол, піразол, тіазол, ізотіазол, оксазол, ізоксазол, оксадіазол, тіадіазол, триазол, тетразол |і т... в представленому описі, прикладами "4-142-ч-ленної ароматичної гетероциклілоксигрупиї є групи, де оксигрупа зв'язана із згаданою вище 4-12-членною ароматичною гетероциклічною групою, наприклад, піридилокси і т... в представленому описі, прикладами "д-12-членної не-ароматичної гетероциклілоксигрупиї є групи, де оксигрупа зв'язана із згаданою вище 4-12-членною неароматичною гетероциклічною групою, наприклад, тетрагідропіранілокси, тетрагідротіопіранілокси, 1,1-діоксидотетрагідротіопіранілокси і т...
В представленому описі, прикладами 7"4-12-ч-ленної ароматичної гетероцикліл- карбонільної групи" є групи, де карбонільна група зв'язана із згаданою вище 4-12-членною ароматичною гетероциклічною групою, наприклад, фурилкарбоніл, тієнілкарбоніл, піразолілкарбоніл, піразинілкарбоніл, ізооксазолілкарбоніл, піридилкарбоніл, тіазолілкарбоніл і т...
В представленому описі, прикладами "4-12-членної не-ароматичної гетероцикліл- карбонільної групи" є групи, де карбонільна група зв'язана із згаданою вище 4-12-членною неароматичною гетероциклічною групою, наприклад, тетрагідрофурилкарбоніл, піролідинілкарбоніл, морфолінілкарбоніл і т.і..
В представленому описі, прикладами "Сі- алкіл-карбонільної групи" є ацетил, пропаноїл, бутаноїл, ізобутаноїл, трет-бутаноїл, пентаноїл, ізопентаноїл, гесаноїл і т...
В представленому описі, прикладами "Сі алкіл-карбонілоксигрупи" є ацетилокси, пропаноїлокси, бутаноїлокси, ізобутаноїлокси, трет-бутаноїлокси, пентаноїлокси, ізопентаноїлокси, гесаноїлокси і т...
В представленому описі, прикладами "Сів алкокси-карбонільної групи" є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл і т...
В представленому описі, прикладами "Сз-о циклоалкіл-карбонільної групи" є циклопропілкарбоніл, циклопентилкарбоніл, циклогексилкарбоніл і т...
В представленому описі, прикладами "Св-4 арил-карбонільної групи" є бензоїл і т...
В представленому описі, прикладами "Сів алкілтіогрупи"7 є метилтіо, етилтіо,
ізопропілтіо і т.1..
В представленому описі, прикладами "Св-а арилтіогрупи" є фенілтіо, нафтилтіо і т...
В представленому описі, прикладами "С7-із аралкілтіогрупи" є бензилтіо і т...
В представленому описі, прикладами "Сіє6є алкілсульфонільної групи" є метилсульфоніл, етилсульфоніл, ізопропілсульфоніл і т...
В представленому описі, прикладами "Свл-4 арилсульфонільної групи, є бензолсульфоніл і т...
В представленому описі, прикладами "С:із алкілендіоксигрупиї є метилендіокси, етилендіокси і т...
В представленому описі, прикладами "необов'язково заміщеної вуглеводневої групи" є необов'язково заміщена Сі-о алкільна група, необов'язково заміщена Сг2-о алкенільна група, необов'язково заміщена С2-о алкінільна група, необов'язково заміщена Сзчо циклоалкільна група, необов'язково заміщена Сз-о циклоалкенільна група, необов'язково заміщена Со циклоалкадієнільна група і необов'язково заміщена Св-4 арильна група, необов'язково заміщена С7:з аралкільна група, необов'язково заміщена Свіз арилалкенільна група і т...
В представленому описі, прикладами "необов'язково заміщеної гідроксигрупи" є гідроксигрупа необов'язково заміщена замісником(ами), що вибирають з (1) необов'язково заміщена С--о алкільна група (переважно, необов'язково заміщена
С. .в алкільна група), (2) необов'язково заміщена С»-:о алкенільна група, (3) необов'язково заміщена Сз-зо циклоалкільна група, (4) необов'язково заміщена Сз-зо циклоалкенільна група, (5) необов'язково заміщена Се-14 арильна група, (б) необов'язково заміщена С7-із аралкільна група, (7) необов'язково заміщена Сз-зз арилалкенільна група, (8) необов'язково заміщена С-.6 алкіл-карбонільна група, (9) необов'язково заміщена гетероциклічна група і т...
В представленому описі, Сів алкільна група, Сі-о алкільна група, Со-о алкенільна група, Сг-о алкінільна група і С-.є алкіл-карбонільна група "необов'язково заміщеної С--в алкільної групи", "необов'язково заміщеної С.-о алкільної групи", "необов'язково заміщеної
С»-зо алкенільної групи", "необов'язково заміщеної С2-зо алкінільної групи", і "необов'язково заміщеної С.і-в алкіл-карбонільної групи" необов'язково мають 1 - 5 (переважно 1 - 3) замісників в кожному можливому до заміщення положенні(ях).
Прикладами таких замісників є наступні замісники групи А: (замісник групи А) (1) Сз-о циклоалкільна група; (2) Св-л4 арильна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сі-в алкільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, (Б) гідроксигрупа, (с) Сів алкоксигрупа необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, і (а) атом галогену; (3) 4-12-ч-ленна ароматична гетероциклічна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сі-в алкільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, (Б) гідроксигрупа, (с) Сів алкоксигрупа необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, і (а) атом галогену; (4) 4-12--ленна неароматична гетероциклічна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сі-в алкільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, (Б) гідроксигрупа, (с) Сів алкоксигрупа необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, (ад) атом галогену, і (е) оксогрупа;
(5) аміногрупа необов'язково моно- або ди-заміщена замісником(ами), що вибирають з (а) Сі-в алкільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (І) атом галогену, і (її) Сч-є алкоксигрупа, (р) Сі-в алкіл-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, (с) Сів алкокси-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, (а) Сі.є алкілсульфонільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, (е) карбомоїльна група необов'язково моно- або ди-заміщена С. алкільною групою, що необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, і () 4-12-членна ароматична гетероциклічна група; (6) Сі-в алкіл-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену; (7) Сів алкокси-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену, (р) Сів алкоксигрупа, і (с) Св-а арильна група; (8) Сів алкілсульфонільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену; (9) карбомоїльна група необов'язково моно- або ди-заміщена С. алкільною групою, що необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену; (10) тіокарбомоїльна група необов'язково моно- або ди-заміщена Сів алкільною групою, що необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену; (11) сульфамоїльна група необов'язково моно- або ди-заміщена С-.в алкільною групою, що необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену; (12) карбоксигрупа; (13) гідроксигрупа; (14) Сів алкоксигрупа необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену, (р) карбоксигрупа, (с) Сів алкоксигрупа, (а) Сз-в циклоалкільна група, (е) Сів алкокси-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З Свл4 арильними групами, () аміногрупа необов'язково моно- або ди-заміщена замісником(ами), що вибирають з
С. .в алкільної групи і С-і.є алкокси-карбонільної групи, (94) 4-12-ч-ленна ароматична гетероциклічна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (І) атом галогену, і (її) Сів алкільна група, (п) 4-12--ленна неароматична гетероциклічна група необов'язково заміщена 1 - З Сів алкільними групами, (і) Сів алкілсульфонільна група, (І) Сч-в алкілтіогрупа, і (К) гідроксигрупа; (15) Сов алкенілоксигрупа необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену; (16) С7 з аралкілоксигрупа; (17) Св-4 арилоксигрупа; (18) Сів алкіл-карбонілоксигрупа; (19) 4-12-членна ароматична гетероцикліл-оксигрупа необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (і) Сів алкільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, і (ії) ціаногрупа; (20) 4-12-членна не-ароматична гетероцикліл-оксигрупа; (21) Свл4 арил-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену, і (р) Сі-в алкільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену;
(22) 4-12--ленна ароматична гетероцикліл-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з Сі. алкільної групи необов'язково заміщеної 1 - З атомами галогену; (23) 4-12-членна не-ароматична гетероцикліл-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з С..в алкільної групи необов'язково заміщеної 1 - З атомами галогену; (24) меркаптогрупа; (25) Сів алкілтіогрупа необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену, і (р) Сів алкоксикарбонільна група; (26) С7із аралкілтіогрупа; (27) Св-і4 арилтіогрупа; (28) ціаногрупа; (29) нітрогрупа; (30) атом галогену; (31) Сі-з алкілендіоксигрупа.
Коли використовуються два або більше замісників, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
В представленому описі, бензольне кільце, Св-4 арильна група, Сз-о циклоалкенільна група, Са-зо циклоалкадієнільна група, С7-із аралкільна група, і Свз арилалкенільна група "необов'язково заміщеного бензольного кільця", "необов'язково заміщеної Св-4 арильної групи", "необов'язково заміщеної Сз-о циклоалкенільної групи", "необов'язково заміщеної
Со циклоалкадієнільної групи", "необов'язково заміщеної С7їз аралкільної групи" і "необов'язково заміщеної Свіиз арилалкенільної групи" кожна необов'язково має 1 - 5 (переважно 1 - 3) замісників в можливих до заміщення положенняхі|ї).
Прикладами такого замісника є наступний замісник групи В: (замісник групи В) (1) Сз-о циклоалкільна група; (2) Св-л4 арильна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сі-в алкільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, (Б) гідроксигрупа, (с) Сів алкоксигрупа необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, і (а) атом галогену; (3) 4-12-ч-ленна ароматична гетероциклічна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сі-в алкільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, (р) гідроксигрупа, (с) Сів алкоксигрупа необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, і (а) атом галогену; (4) 4-12--ленна неароматична гетероциклічна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сі-в алкільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, (Б) гідроксигрупа, (с) Сів алкоксигрупа необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, (ад) атом галогену, і (е) оксогрупа; (5) аміногрупа необов'язково моно- або ди-заміщена замісником(ами), що вибирають з (а) Сі-в алкільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (І) атом галогену, і (її) Сч-є алкоксигрупа, (р) Сі-в алкіл-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, (с) Сів алкокси-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, (а) Сі.є алкілсульфонільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, (е) карбомоїльна група необов'язково моно- або ди-заміщена С. алкільною групою, що необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, () 4-12-членна ароматична гетероциклічна група,
(9) Св-а4 арил-карбонільна група (наприклад, бензоїл), (п) Св-4 арилсульфонільна група (наприклад, бензолсульфоніл), і (І) С7з аралкільна група (наприклад, бензил); (6) Сі-в алкіл-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену; (7) Сів алкокси-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену, (р) Сі.-в алкоксигрупа, і (с) Св-а арильна група; (8) Сів алкілсульфонільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену; (9) карбомоїльна група необов'язково моно- або ди-заміщена С. алкільною групою, що необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену; (10) тіокарбомоїльна група необов'язково моно- або ди-заміщена Сів алкільною групою, що необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену; (11) сульфамоїльна група необов'язково моно- або ди-заміщена С-.в алкільною групою, що необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену; (12) карбоксигрупа; (13) гідроксигрупа; (14) Сів алкоксигрупа необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену, (р) карбоксигрупа, (с) Сів алкоксигрупа, (а) Сз-в циклоалкільна група, (е) Сів алкокси-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З Свл4 арильними групами, () аміногрупа необов'язково моно- або ди-заміщена замісником(ами), що вибирають з
С. .в алкільної групи і С-і.є алкокси-карбонільної групи, (94) 4-12-ч-ленна ароматична гетероциклічна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (І) атом галогену, і (її) Сів алкільна група, (п) 4-12--ленна неароматична гетероциклічна група необов'язково заміщена 1 - З Сів алкільними групами, (і) Сів алкілсульфонільна група, (І) Сч-в алкілтіогрупа, і (К) гідроксигрупа; (15) Сов алкенілоксигрупа необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену; (16) С7 з аралкілоксигрупа; (17) Св-4 арилоксигрупа; (18) Сів алкіл-карбонілоксигрупа; (19) 4-12-членна ароматична гетероцикліл-оксигрупа необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (і) Сів алкільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, і (ії) ціаногрупа; (20) 4-12-членна не-ароматична гетероцикліл-оксигрупа; (21) Свл4 арил-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену, і (р) Сі-в алкільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену; (22) 4-12--ленна ароматична гетероцикліл-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з Сі. алкільної групи необов'язково заміщеної 1 - З атомами галогену; (23) 4-12-членна не-ароматична гетероцикліл-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з С..в алкільної групи необов'язково заміщеної 1 - З атомами галогену; (24) меркаптогрупа;
(25) Сів алкілтіогрупа необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену, і (р) Сів алкоксикарбонільна група; (26) С7із аралкілтіогрупа; (27) Св-і4 арилтіогрупа; (28) ціаногрупа; (29) нітрогрупа; (30) атом галогену; (31) Сі-з алкілендіоксигрупа; (32) Сів алкільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену, (р) карбоксигрупа, (с) гідроксигрупа, (а) Сів алкокси-карбонільна група, (е) Сів алкоксигрупа необов'язково заміщена 1 - З С:.6 алкоксигрупами, і (у) аміногрупа необов'язково моно- або ди-заміщена С. 6 алкільною групою(ами); (33) Сгв алкенільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену, (р) карбоксигрупа, (с) гідроксигрупа, (а) Сів алкокси-карбонільна група, (е) С:-в алкоксигрупа, і (у) аміногрупа необов'язково моно- або ди-заміщена С. .вє алкільною групою(ами); і (34) С7з аралкільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сі-в алкільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, (Б) гідроксигрупа, (с) Сів алкоксигрупа, і (а) атом галогену.
Коли використовуються два або більше замісників, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
В представленому описі, Сзло циклоалкільна група "необов'язково заміщеної Сз-о циклоалкільної групи" необов'язково має 1 - 5 (переважно 1 - 3) замісники в придатному до заміщення положенні(ях). Прикладами такого замісника є згаданий вище замісник групи В і оксогрупа.
Коли використовуються два або більше замісників, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
В представленому описі, коли "гетероциклічною групою" і "5- або б-членною гетероциклічною групою" "необов'язково заміщеної гетероциклічної групи" і "необов'язково заміщеної 5- або б-членної гетероциклічної групи" є ароматичні гетероциклічні групи, ароматичні гетероциклічні групи необов'язково мають 1 - 5 (переважно 1 - 3) замісників в придатному до заміщення положенні(ях).
Прикладами такого замісника є згаданий вище замісник групи В. Коли використовуються два або більше замісників, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
В представленому описі, коли "гетероциклічною групою" і "5- або б-членною гетероциклічною групою" "необов'язково заміщеної гетероциклічної групи" і "необов'язково заміщеної 5- або б-членної гетероциклічної групи" є неароматичні гетероциклічні групи, неароматичні гетероциклічні групи необов'язково мають 1 - 5 (переважно 1 - 3) замісників в придатному до заміщення положенні(ях).
Прикладами такого замісника є згаданий вище замісник групи В і оксогрупа. Коли використовуються два або більше замісників, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
В представленому описі, 5- або б-членний ароматичний гетероцикл і 5-членний ароматичний гетероцикл "необов'язково заміщеного 5- або б-членного ароматичного гетероциклу" і "необов'язково заміщеного 5-членного ароматичного гетероциклу" кожен необов'язково має 1 - 5 (переважно 1 - 3) замісників в придатному до заміщення положенні(ях). Прикладами такого замісника є згаданий вище замісник групи В. Коли використовуються два або більше замісників, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
В представленому описі, прикладами "ацилу" є групи представлені формулами: -СО-
Ве, -СО-ОВ, -5(0)3-В2, -5(0)2-82, -5(0)-8У, -СО-МАВА Ве", -С5-МА ВВ", -5(0)2-МА"В і т...
У формулі, КУ є атом водню, необов'язково заміщена вуглеводнева група або необов'язково заміщена гетероциклічна група. КЕ" і ЕР" кожен є, незалежно, атом водню, необов'язково заміщена вуглеводнева група або необов'язково заміщена гетероциклічна група, або ВК" ї ЕР" утворюють, разом з сусіднім атомом азоту, необов'язково заміщений азотвмісний не-ароматичний гетероцикл.
Прикладами "азотвмісного не-ароматичного гетероциклу" "необов'язково заміщеного азотвмісного не-ароматичного гетероциклу" утвореного К" і Б", разом з сусіднім атомом азоту, є 5-/--ленний азотвмісний не-ароматичний гетероцикл, що містить, як кільцеутворювальний атом окрім атому вуглецю, принаймні, один атом азоту, і необов'язково додатково містить 1 або 2 гетероатоми, що вибирають з атома кисню, атома сірки (атом сірки може бути окисленим) і атом азоту. Переважними прикладами такого азотвмісного не-ароматичного гетероциклу є піролідин, імідазолідин, піразолідин, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін і т...
Азотвмісний не-ароматичний гетероцикл необов'язково має 1 - 5 (переважно 1 - 3) замісників в придатному до заміщення положенні(ях). Як такий замісник, можна згадати згаданий вище замісник групи В і оксогрупу. Коли використовуються два або більше замісників, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
Переважними прикладами "ацильної групи" є (1) формільна група; (2) карбоксигрупа; (3) Сів алкіл-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену, (р) Сів алкокси-карбонільна група, (с) Св-а арильна група, і (а) С..в алкоксигрупа; (4) Сів алкокси-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену, (р) Св-« арильна група, і (с) Сів алкоксигрупа; (5) Сз-о циклоалкіл-карбонільна група; (6) Св-а4 арил-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену; (7) карбомоїльна група необов'язково моно- або ди-заміщена замісником(ами), що вибирають з (а) Сі-в алкільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (І) атом галогену, (її) Сів алкокси-карбонільна група, (ії) Се-а4 арильна група, (ім) Сів алкоксигрупа, і (м) 4-12-членна ароматична гетероциклічна група, (р) Сз-о циклоалкільна група, (с) Св-а арильна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (І) атом галогену, (її) Сів алкільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, і (іїї) С--є алкоксигрупа, і (а) 4-12-членна ароматична гетероциклічна група; (8) Сів алкілсульфонільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену, і (р) Св-« арильна група;
(9) Св-4 арилсульфонільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену; (10) сульфамоїльна група необов'язково моно- або ди-заміщена замісником(ами), що вибирають з (а) атом галогену, і (р) Сів алкільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з 4-12- членна неароматична гетероциклічна група необов'язково заміщена оксогрупа; (11) тіокарбомоїльна група необов'язково моно- або ди-заміщена замісником(ами), що вибирають з С..в алкільної групи необов'язково заміщеної 1 - З атомами галогену; (12) 4-12-ч-ленна ароматична гетероцикліл-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з Сі. алкільної групи необов'язково заміщеної 1 - З атомами галогену; (13) 4-12-членна не-ароматична гетероцикліл-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з С..в алкільної групи необов'язково заміщеної 1 - З атомами галогену; і т...
Сполука (І) розрита.
Кільцем А є необов'язково заміщене бензольне кільце або необов'язково заміщений 5- або б--ленний ароматичний гетероцикл. 5- або б-ч-ленним ароматичним гетероциклом для кільця А є переважно піридин. "Бензольне кільце" або "5- або б-членний ароматичний гетероцикл" "необов'язково заміщеного бензольного кільця або необов'язково заміщеного 5- або б-членного ароматичного гетероциклу" для кільця А необов'язково додатково має 1 - 4 замісників в придатному до заміщення положенні(ях) окрім "-МА"- групи" і -СО-В? групи".
Кільцем А є переважно бензольне кільце або 5- або б-ч-ленний ароматичний гетероцикл (наприклад, піридин), більш переважно бензол або б-членний ароматичний гетероцикл (наприклад, піридин), особливо переважно бензольне кільце, без замісника іншого ніж "-МВ"- група" і -СО-Е? група".
Коли кільцем А є бензол або б--ленний ароматичний гетероцикл, наступною частиною, що містить кільце А у формулі (1):
Ї от
АУДИ й ЩО
І є переважно (о) сус в! / А - це де символи інші ніж кільце А є такими як визначено вище.
Кільцем В є піразол.
Особливими прикладами піразолу для кільця В є
Б
М
Ге ря -8ВЗ
Ко дей,2712З6є:1) 271 і 72 є атоми азоту і 77 є атом вуглецю, або 2) 72 і 73 є атоми азоту і 7 є атом вуглецю; К! і Б? є такими як визначено вище, і ці групи є заміщеними по будь- якому придатному положенню піразольного кільця.
Наступною частиною, що містить кільце В у формулі (1):
Ге р пу вх ре 2 є особливо 2
А ск
УАЗ ва п , переважно ді ро дз в! в де пек ий з 1 Н 1. і І
Зоо ро Кк о 4 5 ІМ 4
М до й Мр К або до вай , більш переважно т ле мих
Як І
КМ я ра
М В де кожен символ у формулі є таким як визначено вище.
В'Її 22 кожен є, незалежно, необов'язково заміщена вуглеводнева група, необов'язково заміщена гетероциклічна група, необов'язково заміщена гідроксигрупа або ацил.
В' є переважно (1) необов'язково заміщена С. алкільна група (наприклад, метил, 1,1-диметилпропіл), (2) необов'язково заміщена Се-14 арильна група (наприклад, феніл), або (3) необов'язково заміщена 5- або б-ч-ленна ароматична гетероциклічна група (наприклад, піридил), більш переважно
(1) Сів алкільна група (наприклад, метил, 1,1-диметилпропіл) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену (наприклад, фтор), (р) Св-л« арильна група (наприклад, феніл), і (с) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси), (2) Св-а4 арильна група (наприклад, феніл) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену (наприклад, фтор, хлор), (б) Сів алкільна група (наприклад, метил) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор), і (с) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси, етокси) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор), або (3) 5- або б-членна ароматична гетероциклічна група (наприклад, піридил) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену (наприклад, фтор, хлор), (б) Сів алкільна група (наприклад, метил) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор), і (с) Сівє алкоксигрупа (наприклад, метокси) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор).
В? є переважно (1) необов'язково заміщена С. алкільна група (наприклад, метил, етил, т-бутил, н- пропіл, ізопропіл), (2) гідроксигрупа заміщена необов'язково заміщеною С--6є алкільною групою, а саме, необов'язково заміщена Св алкоксигрупа (наприклад, метокси, ізопропокси), або (3) необов'язково заміщена Сзчіо циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл, циклогексил), більш переважно (1) Сів алкільна група (наприклад, метил, етил, т-бутил, н-пропіл, ізопропіл) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену (наприклад, фтор, хлор), (р) Св-ла« арильна група (наприклад, феніл), (с) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси), і (ад) 4-12-членна неароматична гетероциклічна група (наприклад, морфоліно), (2) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси, ізопропокси) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену (наприклад, фтор, хлор), (р) Св-л« арильна група (наприклад, феніл), і (с) Сі-в алкоксигрупа (наприклад, метокси), або (3) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл, циклогексил).
ВЗ є необов'язково заміщена Сів алкільна група, необов'язково заміщена Сзчо циклоалкільна група, необов'язково заміщена Свє-4 арильна група або необов'язково заміщена гетероциклічна група. "Необов'язково заміщена гетероциклічна група" для КЗ є переважно необов'язково заміщена 5- або б--ленна гетероциклічна група.
ВІ є переважно (1) необов'язково заміщена С. алкільна група (переважно, розгалужена С..в алкільна група (наприклад, ізопропіл, ізобутил, 1-етилпропіл)), (2) необов'язково заміщена Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклопентил, циклогексил), або (3) необов'язково заміщена 5- або б-ч-ленна гетероциклічна група (наприклад, піридил, піперидил, тетрагідротіопіраніл, 1-оксидотетрагідротіопіраніл, 1,1- діоксидотетрагідротіопіраніл), більш переважно (1) Сів алкільна група (переважно, розгалужена Сів алкільна група (наприклад, ізопропіл, ізобутил, 1-етилпропіл)) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сі-є алкоксигрупа (наприклад, метокси, етокси, пропокси) необов'язково заміщена 1
- З Сів алкоксигрупами (наприклад, метокси), (р) Св-л4 арилоксигрупа (наприклад, фенілокси), (с) С7-із аралкілоксигрупа (наприклад, бензилокси), (а) аміногрупа необов'язково моно- або ди-заміщена С-.є алкільною групою (наприклад, метил), (ев) 4-12--ленна неароматична гетероциклічна група (наприклад, піперидил, морфолініл), (І) Сів алкілсульфонільна група (наприклад, метилсульфоніл, ізопропілсульфоніл), і (9) Св-а4 арилсульфонільна група (наприклад, бензолсульфоніл), (2) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклогексил), або (3) 5- або б-членна гетероциклічна група (наприклад, піридил, піперидил, тетрагідротіопіраніл, 1-оксидотетрагідротіопіраніл, 1,1-діоксидотетрагідротіопіраніл) необов'язково заміщена 1 - З Св-4 арильними групами (наприклад, феніл).
В" є атом водню або С..є алкільна група.
В" є переважно атом водню.
В: є група представлена -(СНг)3-СООВ" або -МНАУ-СВ/НЗ-СВАА"-СООВ", де Р, В", У,
В КЕ" кожен є, незалежно, атом водню або С..є алкільна група, і БО є атом водню, С--6 алкільна група або гідроксигрупа.
В: є переважно атом водню або метил, більш переважно атом водню.
В' є переважно атом водню.
В? є переважно атом водню.
ВЕ? є переважно атом водню, метил або етил, більш переважно атом водню.
В"? є переважно атом водню, метил або етил, більш переважно атом водню.
В" є переважно атом водню, метил або етил, більш переважно атом водню.
В? є переважно -МАУ-СВ'НУ-СВВ-СООВ.
Серед сполук (І), переважною є сполука, де
В! є необов'язково заміщена С-.в алкільна група, необов'язково заміщена Св-4 арильна група або необов'язково заміщена 5- або б-ч-ленна ароматична гетероциклічна група;
В? є необов'язково заміщена Сі6є алкільна група, необов'язково заміщена Св алкоксигрупа або необов'язково заміщена Сз-о циклоалкільна група;
ВЗ є необов'язково заміщена Сів алкільна група, необов'язково заміщена Сз-о циклоалкільна група або необов'язково заміщена 5- або б--ленна гетероциклічна група;
В" є атом водню;
В? є -«СН2г)з3-СООВ" або -МАУ-СНоАСАВЗ-СООВ;
Ве є атом водню або метил;
ВЕ? є атом водню, метил або етил;
В"? є атом водню, метил або етил; і
В" є атом водню, метил або етил.
Коли кільцем А є бензольне кільце або б-членний ароматичний гетероцикл, особливо переважними прикладами формули (І) є наступні формули (1), (17 1 (17) о (в) (9) в3 су" д3 су ва су
М Ії ж Мтв: або -- да де кожен символ інший ніж кільце А є таким як визначено вище; сполука представлена приведеними вище формулами (1, (17 1 (17) і їх солями охоплюється сполукою (1).
Формула (І) більш переважно є формулою (І).
Переважними прикладами сполуки (І) є наступні сполуки. (сполука А)
У формулі (І), сполука, де кільцем А є бензольне кільце або 5- або б-членний ароматичний гетероцикл (переважно, піридин); кільцем В є піразол;
В'є (1) необов'язково заміщена С. алкільна група (наприклад, метил, 1,1-диметилпропіл),
(2) необов'язково заміщена Се-14 арильна група (наприклад, феніл), або (3) необов'язково заміщена 5- або б-ч-ленна ароматична гетероциклічна група (наприклад, піридил);
Ве є (1) необов'язково заміщена С. алкільна група (наприклад, метил, етил, т-бутил, н- пропіл, ізопропіл), (2) необов'язково заміщена С: .6 алкоксигрупа (наприклад, метокси, ізопропокси), або (3) необов'язково заміщена Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклогексил);
ВЕ є (1) необов'язково заміщена С. алкільна група (переважно, розгалужена С..в алкільна група (наприклад, ізопропіл, ізобутил, 1-етилпропіл)), (2) необов'язково заміщена Сзчіо циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл, циклогексил), або (3) необов'язково заміщена 5- або б-ч-ленна гетероциклічна група (наприклад, піридил, піперидил, тетрагідротіопіраніл, 1-оксидотетрагідротіопіраніл, 1,1- діоксидотетрагідротіопіраніл);
В" є атом водню; і
В? є -(СН2г)з3-СООВ" або -МАУ-(СНг)2-СООВ" (переважно, -МАЯ-(СНг)»-СООВ") де КЕ є атом водню або метил (переважно, атом водню), і
А" є атом водню, метил або етил (переважно, атом водню); або її сіль. (сполука А-1)
Сполука формули (І), яка є сполукою формули (І) або (І") (переважно, формула (І), де, кільцем А є бензольне кільце або б-членний ароматичний гетероцикл (наприклад, піридин);
А'є (1) Сів алкільна група (наприклад, метил, 1,1-диметилпропіл) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену (наприклад, фтор), (р) Св-л« арильна група (наприклад, феніл), і (с) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси), (2) Св-а4 арильна група (наприклад, феніл) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену (наприклад, фтор, хлор), (б) Сів алкільна група (наприклад, метил) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор), і (с) Сівє алкоксигрупа (наприклад, метокси) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор), або (3) 5- або б-членна ароматична гетероциклічна група (наприклад, піридил) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену (наприклад, фтор, хлор), (Б) С:і-є алкільна група (наприклад, метил) необов'язково заміщений 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор), і (с) Сіє алкоксигрупа (наприклад, метокси) необов'язково заміщений 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор);
В є (1) Сів алкільна група (наприклад, метил, етил, т-бутил, н-пропіл, ізопропіл) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену (наприклад, фтор, хлор), (р) Св-л« арильна група (наприклад, феніл), і (с) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси), (2) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси, ізопропокси) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену (наприклад, фтор, хлор), (р) Св-л« арильна група (наприклад, феніл), і (с) Сі-в алкоксигрупа (наприклад, метокси), або
(3) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл, циклогексил);
ВЕ є (1) Сів алкільна група (переважно, розгалужена Сів алкільна група (наприклад, ізобутил, 1-етилпропіл)) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сі-є алкоксигрупа (наприклад, метокси, етокси, пропокси) необов'язково заміщена 1 - З Сів алкоксигрупами (наприклад, метокси), (р) Св-л4 арилоксигрупа (наприклад, фенілокси), (с) С7-із аралкілоксигрупа (наприклад, бензилокси), (а) аміногрупа необов'язково моно- або ди-заміщена С-.є алкільною групою (наприклад, метил), (в) 4-12--ленна неароматична гетероциклічна група (наприклад, піперидил, морфолініл), (І) Сів алкілсульфонільна група (наприклад, метилсульфоніл, ізопропілсульфоніл), і (9) Св-а4 арилсульфонільна група (наприклад, бензолсульфоніл), (2) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклогексил), або (3) 5- або б-членний сгетероциклічна група (наприклад, піридил, піперидил, тетрагідротіопіраніл, 1-оксидотетрагідротіопіраніл, 1,1-діоксидотетрагідротіопіраніл) необов'язково заміщена 1 - З Св-4 арильними групами (наприклад, феніл);
В" є атом водню; і
В є -«СНг)зЗ-СООН або -МАЗ-(СНг)2-СООН, переважно -МАУ(СНг)2-СООН де ЕЕ? є атом водню або метил (переважно, атом водню)); або її сіль. (сполука А-2)
Сполука формули (І), яка є сполукою формули (І), (І") або (І") (переважно, формула (ГУ, де, кільцем А є бензольне кільце або б-членний ароматичний гетероцикл (наприклад, піридин);
В'є (1) Сів алкільна група (наприклад, метил, 1,1-диметилпропіл) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену (наприклад, фтор), (р) Св-л« арильна група (наприклад, феніл), і (с) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси), (2) Св-а4 арильна група (наприклад, феніл) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену (наприклад, фтор, хлор), (б) Сів алкільна група (наприклад, метил) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор), і (с) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси, етокси) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор), або (3) 5- або б-членна ароматична гетероциклічна група (наприклад, піридил) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену (наприклад, фтор, хлор), (б) Сів алкільна група (наприклад, метил) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор) і (с) Сівє алкоксигрупа (наприклад, метокси) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор);
В є (1) Сів алкільна група (наприклад, метил, етил, т-бутил, н-пропіл, ізопропіл) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену (наприклад, фтор, хлор), (р) Св-ла« арильна група (наприклад, феніл), (с) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси), і (ад) 4-12-членна неароматична гетероциклічна група (наприклад, морфоліно) (2) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси, ізопропокси) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену (наприклад, фтор, хлор), (р) Св-л« арильна група (наприклад, феніл), і (с) Сі-в алкоксигрупа (наприклад, метокси), або (3) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл, циклогексил);
ВЕ є (1) Сув алкільна група(переважно, розгалужена Сів алкільна група (наприклад, ізобутил, 1-етилпропіл)) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сі-є алкоксигрупа (наприклад, метокси, етокси, пропокси) необов'язково заміщена 1 - З Сів алкоксигрупами (наприклад, метокси), (р) Св-л4 арилоксигрупа (наприклад, фенілокси), (с) С7-із аралкілоксигрупа (наприклад, бензилокси), (а) аміногрупа необов'язково моно- або ди-заміщена С-.є алкільною групою (наприклад, метил), (ев) 4-12--ленна неароматична гетероциклічна група (наприклад, піперидил, морфолініл), (І) Сів алкілсульфонільна група (наприклад, метилсульфоніл, ізопропілсульфоніл), і (9) Св-а4 арилсульфонільна група (наприклад, бензолсульфоніл), (2) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклогексил), або (3) 5- або б-членний сгетероциклічна група (наприклад, піридил, піперидил, тетрагідротіопіраніл, 1-оксидотетрагідротіопіраніл, 1,1-діоксидотетрагідротіопіраніл) необов'язково заміщений 1 - З Св-4 арильними групами (наприклад, феніл);
В" є атом водню; і
В є -(СНг)-СООВ" або -МАУ-СН»-СВВ'-СООВ', переважно -МА-СНоСВВО- сооВв" де КЕ є атом водню або метил (переважно, атом водню),
В" є атом водню, метил або етил (переважно, атом водню),
В"? є атом водню, метил або етил (переважно, атом водню),
А" є атом водню, метил або етил (переважно, атом водню); або її сіль. (сполука А-3) 3-ІЇ(4-КЦиклогексилі(З-метил-1-І5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота або її сіль (Приклад 1); 3-Д4-Чциклогексил(|1-(З-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропанова кислота або її сіль (Приклад 70); або 3-Д4-Чциклогексил(|1-(З-метоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-3- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропанова кислота або її сіль (Приклад 76).
Сполука (ІА) розкривається далі.
Кільцем АА є необов'язково заміщене бензольне кільце або необов'язково заміщений 5- або б-ч-ленний ароматичний гетероцикл. 5- або б-ч-ленним ароматичним гетероциклом для кільця АА є переважно піридин. "Бензольне кільце" або "5- або б-членний ароматичний гетероцикл" "необов'язково заміщеного бензольного кільця або необов'язково заміщеного 5- або б-членного ароматичного гетероциклу" для кільця АА необов'язково додатково має 1 - 4 замісників в придатному до заміщення положенні(ях) окрім "-МА- групи" і 4СО-В» групи".
Кільцем АА є переважно бензольне кільце або 5- або б-ч-ленний ароматичний гетероцикл (наприклад, піридин), більш переважно бензольне кільце або б-членний ароматичний гетероцикл (наприклад, піридин), особливо переважно бензольне кільце, яке не має замісників окрім "-МВ"- групи" і -СО-В: групи".
Коли кільцем АА є бензольне кільце або б-членний ароматичний гетероцикл, наступна частина, що містить кільце АА у формулі (ІА)
о с АБ /
Ше ла є переважно о
КО
М дм де кожен символ інший ніж кільце АА є таким як визначено вище.
Кільцем АВ є необов'язково заміщений 5-ч-ленний ароматичний гетероцикл.
Б-ч-ленним ароматичним гетероциклом для кільця АВ є переважно пірол, тіофен, фуран, імідазол або піразол. "Б-членний ароматичний гетероцикл" "необов'язково заміщеного 5-членного ароматичного гетероциклу" для кільця АВ необов'язково додатково має 1 або 2 замісників в придатному до заміщення положенні(ях) окрім -СН(ВЗ)- групи".
Кільцем АВ є переважно 5-ч-ленний ароматичний гетероцикл (наприклад, пірол, тіофен, фуран, імідазол, піразол, пірол) необов'язково заміщений 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сів алкільна група (наприклад, метил, етил) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з Сів алкоксигрупи (наприклад, »метокси, етокси) необов'язково заміщеної 1 - З С:.6 алкоксигрупами (наприклад, метокси), (р) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклогексил), (с) Свл4 арильна група (наприклад, феніл), що необов'язково має 1 - З Сів алкільні групи (наприклад, метил) необов'язково заміщені 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор), (а) ціаногрупа, (е) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси), і (І атом галогену (наприклад, атом брому).
Кільцем АС є необов'язково заміщене бензольне кільце або необов'язково заміщений 5- або б-ч-ленний ароматичний гетероцикл. 5- або б-ч-ленним ароматичним гетероциклом для кільця АС є переважно піридин. "Бензольне кільце" або "5- або б-членний ароматичний гетероцикл" "необов'язково заміщеного бензольного кільця або необов'язково заміщеного 5- або б-членного арооматичного гетероциклу" для кільця АС необов'язково додатково має 1 - 4 замісників в придатному до заміщення положенні(ях).
Кільцем АС є переважно (1) бензольне кільце необов'язково заміщене 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сів алкільна група (наприклад, метил, етил) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор), (р) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл, циклогексил), (с) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізобутокси) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (ї) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси), (ї) Сзвє циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл), (ії) 4-12--ленна ароматична гетероциклічна група (наприклад, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з
(Її) атом галогену (наприклад, фтор, хлор), і (і) Сів алкільна група (наприклад, метил), (м) 4-12--ленна неароматична гетероциклічна група (наприклад, оксетаніл, тетрагідрофурил) необов'язково заміщена 1 - З Сів алкільними групами (наприклад, метил), (м) Сів алкілсульфонільна група (наприклад, метилсульфоніл), (мі) Сзі-в алкілтіогрупа (наприклад, метилтіо), і (мії) гідроксигрупа, (8) атом галогену (наприклад, фтор, хлор), (е) С7-із аралкілоксигрупа (наприклад, бензилокси), () 4-12-членна не-ароматична гетероцикліл-оксигрупа (наприклад, тетрагідропіранілокси, тетрагідротіопіранілокси, 1,1-діоксидотетрагідротіопіранілокси), (9) 4-12--ленна ароматична гетероцикліл-оксигрупа (наприклад, піридилокси) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з () Сів алкільна група (наприклад, метил) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор), і (ії) ціаногрупа, (п) Св-а« арильна група (наприклад, феніл), () 4-12-членна ароматична гетероциклічна група (наприклад, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, піридил) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (І) Сів алкільна група (наприклад, метил), і (її) Сіє алкоксигрупа (наприклад, метокси), () 4-12-ч-ленна неароматична гетероциклічна група (наприклад, морфоліно, тіоморфоліно), (к) С7-із аралкільна група (наприклад, бензил), (І) ціааногрупа, (т) аміногрупа необов'язково моно- або ди-заміщена замісником(ами), що вибирають з () Сів алкільна група (наприклад, метил, етил) необов'язково заміщена 1 - З Сів алкоксигрупами (наприклад, метокси), (її) Сів алкіл-карбонільна група (наприклад, ацетил), (ії) Сів алкілсульфонільна група (наприклад, метилсульфоніл), (м) карбомоїльна група необов'язково моно- або ди-заміщена С--6 алкільною групою (наприклад, етил), (м) Св-а арил-карбонільна група (наприклад, бензоїл), (мі) Села арилсульфонільна група (наприклад, бензолсульфоніл), і (мії) С7з аралкільна група (наприклад, бензил), і (п) Св-4 арилсульфонільна група (наприклад, бензолсульфоніл), або (2) 5- або б-членний ароматичний гетероцикл (наприклад, піридин) необов'язково заміщений 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сів алкільна група (наприклад, метил, етил) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор), (р) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклогексил), (с) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси, етокси) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з () Сі алкоксигрупа (наприклад, метокси), і (ї) Сзвє циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл), (ад) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром), (е) С7-із аралкілоксигрупа (наприклад, бензилокси), і () 4-12-членна не-ароматична гетероцикліл-оксигрупа (наприклад, тетрагідропіранілокси).
У формулі (ІА), частина представлена є групою, що походить від біциклічного кільця утвореного кільцем АВ і кільцем АС, що мають один спільний бік у кожному кільці (тобто, конденсовані). Тут, бік кільця АВ і бік кільця АС включені в утворення біциклічного кільця зв'язані з тією ж самою кратністю.
Наприклад, коли, у формулі (ІА), частина представлена є групою представленою і 2 , кільцем АВ є "піразол" і кільцем АС є "бензол".
В конденсованому кільці утвореному кільцем АС і кільцем АВ, "-СН(В"З)- група" присутня в будь-якому приданому до приєднанні положенні на кільці АВ.
ВЗ є необов'язково заміщена Сів алкільна група, необов'язково заміщена Сзчо циклоалкільна група, необов'язково заміщена Свє-4 арильна група або необов'язково заміщена гетероциклічна група. "Необов'язково заміщеною гетероциклічною групою" для КЗ є переважно необов'язково заміщена 5- або б--ленна гетероциклічна група.
ВЗ є переважно (1) необов'язково заміщена С. алкільна група (переважно, розгалужена С..в алкільна група (наприклад, ізопропіл, ізобутил, 1-етилпропіл)), (2) необов'язково заміщена Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклопентил, циклогексил), або (3) необов'язково заміщена 5- або б-ч-ленна гетероциклічна група (наприклад, піридил, піперидил, тетрагідротіопіраніл, 1-оксидотетрагідротіопіраніл, 1,1- діоксидотетрагідротіопіраніл), більш переважно (1) Сів алкільна група (переважно, метил, етил, бутил, гексил, розгалужена Сів алкільна група (наприклад, ізопропіл, ізобутил, 1-етилпропіл)) необов'язково заміщена 1 -
З замісниками, що вибирають з (а) Сі-є алкоксигрупа (наприклад, метокси, етокси, пропокси) необов'язково заміщена 1 - З Сів алкоксигрупами (наприклад, метокси), (р) Св-л4 арилоксигрупа (наприклад, фенілокси), (с) С7-із аралкілоксигрупа (наприклад, бензилокси), (а) аміногрупа необов'язково моно- або ди-заміщена С-.є алкільною групою (наприклад, метил), (ев) 4-12--ленна неароматична гетероциклічна група (наприклад, піперидил, морфолініл), (І) Сів алкілсульфонільна група (наприклад, метилсульфоніл, ізопропілсульфоніл), (9) Св-4 арилсульфонільна група (наприклад, бензолсульфоніл), і (п) Сі.в алкілтіогрупа (наприклад, метилтіо),
(2) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклопентил, циклогексил), (3) 5- або б-членна гетероциклічна група (наприклад, піридил, піперидил, тетрагідротіопіраніл, 1-оксидотетрагідротіопіраніл, 1,1-діоксидотетрагідротіопіраніл) необов'язково заміщена 1 - З Св-4 арильними групами (наприклад, феніл), або (4) Св-а« арил (наприклад, феніл).
А" є атом водню або С. .в алкільна група.
В" є переважно атом водню.
В є група представлена -(СНг)--СООВА" або -МАР-СвВ'А ВА СВ -СООВИ", де
В, ВА, В, дя Її КА" кожен є, незалежно, атом водню або Сі.є алкільна група, і КА є атом водню, С..-в алкільна група або гідроксигрупа.
Ве є переважно атом водню або метил, більш переважно атом водню.
В" є переважно атом водню.
ВУ є переважно атом водню.
В? є переважно атом водню.
ВА є переважно атом водню.
ВА" є переважно атом водню, метил або етил, більш переважно атом водню.
В? є переважно -«МА"-СВАВА-СсвВ'яди СОВА",
Коли кільцем АА є бензольне кільце або б--ленний ароматичний гетероцикл, особливо переважними прикладами формули (І) є наступна формула (ІА") (6)
АА
Св) м ПА) (де кожен символ інший ніж кільце АА є таким як визначено вище).
Сполука представлена згаданою вище формулою (ІА) і її сіль охоплюються сполукою (ІА).
Серед сполук представлених згаданою вище формулою (ІА"), переважною є сполука де
ВЗ є необов'язково заміщена Сів алкільна група, необов'язково заміщена Сзчо циклоалкільна група або необов'язково заміщена 5- або б--ленна гетероциклічна група;
В" є атом водню;
А є -««СНг2)3-СООВА" або -МА"Є-(СН2г)»-СООВА;
Ве є атом водню або метил; і
ВА" є атом водню, метил або етил.
Переважними прикладами сполуки (ІА) є наступні сполуки. (сполука АА)
У формулі (ІА), сполука де кільцем АА є бензольне кільце або 5- або б-ч-ленний ароматичний гетероцикл (наприклад, піридин); кільцем АВ є необов'язково заміщений 5-ч-ленний ароматичний гетероцикл (наприклад, пірол, тіофен, фуран, імідазол, піразол); кільцем АС є необов'язково заміщене бензольне кільце або необов'язково заміщений 5- або б-ч-ленний ароматичний гетероцикл (наприклад, піридин);
В є (1) необов'язково заміщена С. алкільна група (переважно, розгалужена С..в алкільна група (наприклад, ізопропіл, ізобутил, 1-етилпропіл)), (2) необов'язково заміщена Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклогексил), або (3) необов'язково заміщена 5- або б-ч-ленна гетероциклічна група (наприклад, піридил, піперидил, тетрагідротіопіраніл, 1-оксидотетрагідротіопіраніл, 1,1- діоксидотетрагідротіопіраніл);
В" є атом водню; і
Ве є -СНг)з--СООВА" або -МА"Є(СН2)».-СООВИ", переважно -МА"У(СНг)»-і-СООВА" де ВК" є атом водню або метил (переважно, атом водню),
ВА" є атом водню, метил або етил (переважно, атом водню); або її сіль. (сполука АА-1)
Сполука формули (ІА), яка є сполукою формули (ІА), де кільцем АА є бензольне кільце або б-ч-ленний ароматичний гетероцикл (наприклад, піридин); кільцем АВ є 5-ч-ленний ароматичний гетероцикл (наприклад, тіофен, фуран, імідазол, піразол) необов'язково заміщений 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сі-в алкільна група (наприклад, метил, етил), (р) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклогексил), і (с) Св-ла« арильна група (наприклад, феніл); кільцем АС є (1) бензольне кільце необов'язково заміщене 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сів алкільна група (наприклад, метил) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор), (р) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклогексил), (с) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси), і (8) атом галогену (наприклад, фтор), або (2) 5- або б-членний ароматичний гетероцикл (наприклад, піридин) необов'язково заміщений 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сів алкільна група (наприклад, метил) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор), (р) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклогексил), (с) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси), і (а) атом галогену (наприклад, фтор); ве є (1) Сів алкільна група (переважно, розгалужена Сів алкільна група (наприклад, ізобутил, 1-етилпропіл)) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сі-є алкоксигрупа (наприклад, метокси, етокси, пропокси) необов'язково заміщена 1 - З Сів алкоксигрупами (наприклад, метокси), (р) Св-л4 арилоксигрупа (наприклад, фенілокси), (с) С7-із аралкілоксигрупа (наприклад, бензилокси), (а) аміногрупа необов'язково моно- або ди-заміщена С-.є алкільною групою (наприклад, метил), (в) 4-12--ленна неароматична гетероциклічна група (наприклад, піперидил, морфолініл), (І) Сів алкілсульфонільна група (наприклад, метилсульфоніл, ізопропілсульфоніл), і (9) Св-а4 арилсульфонільна група (наприклад, бензолсульфоніл), (2) а Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклогексил), або (3) 5- або б-членна гетероциклічна група (наприклад, піридил, піперидил, тетрагідротіопіраніл, 1-оксидотетрагідротіопіраніл, 1,1-діоксидотетрагідротіопіраніл) необов'язково заміщена 1 - З Св-4 арильними групами (наприклад, феніл);
В" є атом водню; і
В є -(СНг)з-СООН або -МА"9-(СНг)»-СООН, переважно -МА"9-(СН»).-СООН де К"5 є атом водню або метил (переважно, атом водню); або її сіль. (сполука АА-2)
Сполука формули (ІА), яка є сполукою формули (ІА), де кільцем АА є бензольне кільце або б-членний ароматичний гетероцикл (наприклад, піридин); кільцем АВ є 5-ч-ленний ароматичний гетероцикл (наприклад, тіофен, фуран, імідазол, піразол) необов'язково заміщений 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сі6 алкільна група (наприклад, метил, етил) необов'язково заміщена 1 - З Сів алкоксигрупами (наприклад, метокси), (р) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклогексил), і (с) Св-ла« арильна група (наприклад, феніл); кільцем АС є (1) бензольне кільце необов'язково заміщене 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сів алкільна група (наприклад, метил) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор), (р) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклогексил), (с) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси, етокси) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з () Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси), і (ї) Сзвє циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл), (а) атом галогену (наприклад, фтор), (е) С7-із аралкілоксигрупа (наприклад, бензилокси), і () 4-12-членна не-ароматична гетероцикліл-оксигрупа (наприклад, тетрагідропіранілокси), або (2) 5- або б-членний ароматичний гетероцикл (наприклад, піридин) необов'язково заміщений 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сів алкільна група (наприклад, метил) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор), (р) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклогексил), (с) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси, етокси) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з () Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси), і (ї) Сзвє циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл), (а) атом галогену (наприклад, фтор), (е) С7-із аралкілоксигрупа (наприклад, бензилокси), і () 4-12-членна не-ароматична гетероцикліл-оксигрупа (наприклад, тетрагідропіранілокси); ве є (1) Сів алкільна група (переважно, розгалужена Сів алкільна група (наприклад, ізопропіл, ізобутил, 1-етилпропіл)) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сі-є алкоксигрупа (наприклад, метокси, етокси, пропокси) необов'язково заміщена 1 - З Сів алкоксигрупами (наприклад, метокси), (р) Св-л4 арилоксигрупа (наприклад, фенілокси), (с) С7-із аралкілоксигрупа (наприклад, бензилокси), (а) аміногрупа необов'язково моно- або ди-заміщена С-.є алкільною групою (наприклад, метил), (ев) 4-12--ленна неароматична гетероциклічна група (наприклад, піперидил, морфолініл), (І) Сів алкілсульфонільна група (наприклад, метилсульфоніл, ізопропілсульфоніл), і (9) Св-а4 арилсульфонільна група (наприклад, бензолсульфоніл), (2) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклопентил, циклогексил), або (3) 5- або б-членна гетероциклічна група (наприклад, піридил, піперидил, тетрагідротіопіраніл, 1-оксидотетрагідротіопіраніл, 1,1-діоксидотетрагідротіопіраніл) необов'язково заміщена 1 - З Св-4 арильними групами (наприклад, феніл);
В" є атом водню; і
Ве є -СНг)з--СООВА" або -МА"Є(СН2)».-СООВИ", переважно -МА"У(СНг)»-і-СООВА" де ЕК" є атом водню або метил (переважно, атом водню), і КА" є атом водню, метил або етил (переважно, атом водню)); або її сіль. (сполука АА-3)
Сполука формули (ІА), яка є сполукою формули (ІА), де кільцем АА є бензольне кільце або б-ч-ленний ароматичний гетероцикл (наприклад, піридин);
кільцем АВ є 5--ленний ароматичний гетероцикл (наприклад, пірол, тіофен, фуран, імідазол, піразол, пірол) необов'язково заміщений 1 - З замісниками, що вибирають з
(а) Сів алкільна група (наприклад, метил, етил) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з Сів алкоксигрупи (наприклад, »метокси, етокси) необов'язково заміщеної 1 - З С:.6 алкоксигрупами (наприклад, метокси),
(р) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклогексил),
(с) Свл4 арильна група (наприклад, феніл), що необов'язково має 1 - З Сів алкільні групи (наприклад, метил) необов'язково заміщені 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор),
(а) ціаногрупа,
(е) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси), і
(І атом галогену (наприклад, атом брому);
кільцем АС є
(1) бензольне кільце необов'язково заміщене 1 - З замісниками, що вибирають з
(а) Сів алкільна група (наприклад, метил) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор),
(р) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл, циклогексил),
(с) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізобутокси) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з
(ї) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси),
(ї) Сзвє циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл),
(ії) 4-12--ленна ароматична гетероциклічна група (наприклад, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з
(Її) атом галогену (наприклад, фтор, хлор), і
(і) Сів алкільна група (наприклад, метил),
(м) 4-12-ч-ленна неароматична гетероциклічна група (наприклад, оксетаніл, тетрагідрофурил) необов'язково заміщена 1 - З Сів алкільними групами (наприклад, метил),
(м) Сів алкілсульфонільна група (наприклад, метилсульфоніл),
(мі) Сзі-в алкілтіогрупа (наприклад, метилтіо), і
(мії) гідроксигрупа,
(а) атом галогену (наприклад, фтор, хлор),
(е) С7-із аралкілоксигрупа (наприклад, бензилокси),
() 4-12-членна не-ароматична гетероцикліл-оксигрупа (наприклад, тетрагідропіранілокси, тетрагідротіопіранілокси, 1,1-діоксидотетрагідротіопіранілокси),
(9) 4-12--ленна ароматична гетероцикліл-оксигрупа (наприклад, піридилокси) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з
() Сів алкільна група (наприклад, метил) необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор), і
(ії) ціаногрупа,
(п) Св-а« арильна група (наприклад, феніл),
() 4-12-членна ароматична гетероциклічна група (наприклад, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, піридил) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з
(І) Сів алкільна група (наприклад, метил), і
(її) Сіє алкоксигрупа (наприклад, метокси),
() 4-12-ч-ленна неароматична гетероциклічна група (наприклад, морфоліно, тіоморфоліно),
(к) С7-із аралкільна група (наприклад, бензил),
(І) ціааногрупа,
(т) аміногрупа необов'язково моно- або ди-заміщена замісником(ами), що вибирають з
() Сів алкільна група (наприклад, метил, етил) необов'язково заміщена 1 - З Сів алкоксигрупами (наприклад, метокси),
(її) Сів алкіл-карбонільна група (наприклад, ацетил),
(ії) Сів алкілсульфонільна група (наприклад, метилсульфоніл),
(м) карбомоїльна група необов'язково моно- або ди-заміщена С--6 алкільною групою (наприклад, етил),
(м) Св-а арил-карбонільна група (наприклад, бензоїл), (мі) Села арилсульфонільна група (наприклад, бензолсульфоніл), і (мії) С7з аралкільна група (наприклад, бензил), і (п) Св-4 арилсульфонільна група (наприклад, бензолсульфоніл), або (2) 5- або б-членний ароматичний гетероцикл (наприклад, піридин) необов'язково заміщений 1 - З замісниками, що вибирають з (а) Сі6 алкільна група (наприклад, метил) необов'язково заміщений 1 - З атомами галогену (наприклад, фтор), (р) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклогексил), (с) Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси, етокси) необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з () Сів алкоксигрупа (наприклад, метокси), і (ї) Сзвє циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл), (ад) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром), (е) С7-із аралкілоксигрупа (наприклад, бензилокси), і () 4-12-членна не-ароматична гетероцикліл-оксигрупа (наприклад, тетрагідропіранілокси);
В є (1) Сів алкільна група (переважно, метил, етил, бутил, гексил, розгалужена Сів алкільна група (наприклад, ізопропіл, ізобутил, 1-етилпропіл)) необов'язково заміщена 1 -
З замісниками, що вибирають з (а) Сі-є алкоксигрупа (наприклад, метокси, етокси, пропокси) необов'язково заміщена 1 - З Сів алкоксигрупами (наприклад, метокси), (р) Св-л4 арилоксигрупа (наприклад, фенілокси), (с) С7-із аралкілоксигрупа (наприклад, бензилокси), (а) аміногрупа необов'язково моно- або ди-заміщена С-.є алкільною групою (наприклад, метил), (ев) 4-12--ленна неароматична гетероциклічна група (наприклад, піперидил, морфолініл), (І) Сів алкілсульфонільна група (наприклад, метилсульфоніл, ізопропілсульфоніл), (9) Св-4 арилсульфонільна група (наприклад, бензолсульфоніл), і (п) Сі.в алкілтіогрупа (наприклад, метилтіо), (2) Сз-о циклоалкільна група (наприклад, циклопентил, циклогексил), (3) 5- або б-членна гетероциклічна група (наприклад, піридил, піперидил, тетрагідротіопіраніл, 1-оксидотетрагідротіопіраніл, 1,1-діоксидотетрагідротіопіраніл) необов'язково заміщена 1 - З Св-4 арильними групами (наприклад, феніл), або (4) Св-а« арил (наприклад, феніл);
В" є атом водню; і
Ве є -(СНг)з--СООВА" або -МА"Є(СН2)»-СООВИ", переважно, -МА"9-(СНг)--СООВА" де ЕК" є атом водню або метил (переважно, атом водню), і КА" є атом водню, метил або етил (переважно, атом водню); або її сіль. (сполука АА-4) 3-((4-(Циклогексил(З-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота або її сіль (Приклад А41); 3-1(6-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метилі|аміно)піридин-3- іл)укарбонілІ|(метил)аміно)пропанова кислота або її сіль (Приклад АБЗ); 3-4(4-(2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота або її сіль (Приклад А?73); 3-Щ4-(11-(-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|Іпропанова кислота або її сіль (Приклад
А78); або 3-((4-(ЧциклогексилІЗ-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУметил)аміно|пропанова кислота або її сіль (Приклад А83).
Як солі сполук (І) або (ІА), переважними є фармакологічно прийнятні солі. Прикладами такої солі є сіль з неорганічною основою, сіль з органічною основою, сіль з неорганічною кислотою, сіль з органічною кислотою, сіль з основною або кислою амінокислотою і т...
Переважними прикладами солей з неорганічною основою є солі лужних металів, такі як сіль натрію, сіль калію і т.і., солі лужноземельних металів, такі як сіль кальцію, магнію і т.і., солі алюмінію, амонію |і т...
Переважними приклади солей з органічною основою є солі з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, трометаміном (гріс(гідроксиметил)метиламіні, трет-бутиламіном, циклогексиламіном, бензиламіном, дициклогексиламіном, М,М-дибензилетилендіаміном і т...
Переважними прикладами солей з неорганічною кислотою є солі з хлорводневою кислотою, бромводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і т...
Переважними прикладами солей з органічною кислотою є солі з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фталевою кислотою, фумаровою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою і т...
Переважними прикладами солей з основною амінокислотою є солі з аргініном, лізином, орнітином і т...
Переважними прикладами солей з кислою амінокислотою є солі з аспарагіновою кислотою, глютаміновою кислотою і т...
Прикладами пролікарської форми сполуки (І) ії сполуки (ІА) є сполука, де аміногрупа сполуки (І) і сполуки (ІА) є ацильованою, алкілованою або фосфорильованою (наприклад, сполука, де аміногрупа сполуки (І) і сполуки (ІА) є заміщеною ейкозаноїлом, аланілом, пентиламінокарбонілом (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метоксикарбонілом, тетрагідрофуранілом, піролідилметилом, півалоїлоксиметилом, трет-бутилом, і т..); сполука, де гідроксигрупа сполуки (І) і сполуки (ІА) є ацильованою, алкільованою, фосфорильованою або боронованою (наприклад, сполука, де гідроксигрупа сполуки (І) і сполуки (ІА) є заміщеною ацетилом, пальмітоїлом, пропаноїлом, півалоїлом, сукцинілом, фумарилом, аланілом або диметиламінометилкарбонілом); і сполука, де карбоксильна група сполуки (І) і сполуки (ІА) є естерифікованою або амідованою (наприклад, сполука, де карбоксильна група сполуки (І) і сполуки (ІА) є заміщеною етиловим естером, феніловим естером, карбоксиметиловим естером, диметиламінометиловим естером, півалоїлоксиметиловим естером, етоксикарбонілоксиетиловим естером, фталідиловим естером, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметиловим естером, циклогексилоксикарбонілетиловим естером або метиламідом); і т.і.. Будь-яку з цих сполук можна одержати з сполуки (І) і сполуки (ІА) за способом відомими безпосередньо.
Пролікарською формою сполуки (І) і сполуки (ІА) також може бути сполука, яка перетворюється у сполуку (І) і сполуку (ІА) за фізіологічних умов, таких як ті, що описані в
ГМАКИНІМ по КАІНАТеМу, Оемеіюртепі ої РНаптасеціїсаіє, Мо. 7, Оевідп ої МоїІесшіев, р.163-198, Опублікований НІКОКАМУМУА ЗНОТЕМ, 1990.
Сполуки (І) і (ІА) і їх проліки (далі в представленому описі іноді разом згадуються як "сполука представленого винаходу") включають стереоізомери, такі як цис, транс ізомер і т.і., оптично активні форми, такі як рацемат, К сполука і 5 сполука і т.і.. В залежності від виду кільця, такого як кільце А і т.І., ізомери можуть утворюватись завдяки конформації, і такі ізомери також включені в сполуку представленого винаходу.
Сполука представленого винаходу може бути мічена ізотопом (наприклад, "Н, УН, "С, 355, 1251) ії ті. Сполука представленого винаходу може бути гідратом, негідратом, сольватом або несольватом.
Сполука представленого винаходу проявляє низьку токсичність і може бути використана як фармацевтичний агент як є, або як фармацевтична композиція в суміші із загально відомими фармацевтично прийнятним носієм і т.і. для профілактики або лікування різних захворювань згаданих нижче у ссавців (наприклад, людей, коней, корів, собак, котів, щурів, мишей, кролів, свиней, мавп і т.і.).
Тут, прикладами фармакологічно прийнятного носія є різні органічні або неорганічні носії речовини зазвичай використовувані як матеріали рецептури, які додають як екціпієнт, лубрикант, зв'язувальний агент або дезінтегрант для твердих дозованих форм; як розчинник, солюбілізувальний агент, суспендувальний агент, ізотонічний агент, буфер або заспокійливий агент для рідкої рецептури і т.і.. Коли необхідно, можуть бути використані добавки для рецептури, такі як консервант, антиоксидант, барвник, підсолоджувач і т...
Переважними прикладами екціпієнтів є лактоза, цукроза, Ю-маніт, О-сорбіт, крохмаль, прежелатинізований крохмаль, декстрин, кристалічна целюлоза, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, гуміарабік, пуллулан, світла безводна кремнієва кислота, синтетичний силікат алюмінію і алюмометасилікат магнію.
Переважними прикладами змащувального агента є стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк, колоїдний силікагель.
Переважними прикладами зв'язувального агента є прежелатинізований крохмаль, цукроза, желатин, гуміарабік метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, кристалічна целюлоза, цукроза, ЮО-маніт, трехалоза, декстрин, пуллулан, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза і полівінілпіролідон.
Переважними прикладами дезінтегранту є лактоза, цукроза, крохмаль, карбоксиметилцелюлоза, кальцій карбоксиметилцелюлоза, натрій кроскармелоза, натрій карбоксиметилкрохмаль, світла безводна кремнієва кислота і низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза.
Переважними прикладами розчинника є вода для ін'єкції, фізіологічний розсіл, розчин
Рінгера, спирт, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, кунжутова олія, кукурудзяна олія, оливкова олія і олія з насіння бавовнику.
Переважними прикладами солюбілізувальних агентів є поліеєтиленгліколь, пропіленгліколь, О-маніт, трехалоза, бензилбензосат, етанол, трисамінометан, холестерин, триетаноламін, карбонат натрію, цитрат натрію, саліцилат натрію і ацетат натрію.
Переважними прикладами суспендувальних агентів є поверхнево-активні речовини, такі як стеарилтриетаноламін, натрій лаурилсульфат, лаурилу амінопропіонат, лецитин, бензалконійхлорид, бензетонійхлорид, гліцерину моностеарат і т.і; гідрофільні полімери, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідон, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза і т.і; полісорбати і поліоксиетилен гідрована касторова олія.
Переважними прикладами ізотонічного агента є хлорид натрію, гліцерин, ЮО-маніт, О- сорбіт і глюкоза.
Переважними прикладами буферу є буфери, такі як фосфатний, ацетатний, карбонатний, цитратний буфер і т.і.
Переважними прикладами заспокійливого агента є бензиловий спирті т...
Переважними прикладами консерванту є п-гідроксибензоати, хлорбутанол, бензиловий спирт, фенетиловий спирт, дегідрооцтова кислота і сорбінова кислота.
Переважними прикладами антиоксиданту є сульфіт, аскорбат і т.і.
Переважними прикладами фарбника є водні харчові смолисті фарбники (наприклад, харчові фарбники, такі як Харчовий Червоний Ме 2 і Мо 3, Харчовий Жовтий Мо 4 і Мо 5,
Харчовий синій Мо 1 і Мо 2, їі т.ї.), водонерозчинні пігменти (наприклад, алюмінієва сіль згаданого вище водного харчового смолистого фарбника) і природні фарбники (наприклад, Д-каротен, хлорофіл, червоний оксид заліза).
Переважними прикладами підсолоджувала є натрію сахарин, дикалій гліциризинат, аспартам і стевія.
Прикладами дозованої форми згаданої вище фармацевтичної композиції є оральні рецептури, такі як таблетки (включаючи таблетки з цукровим покриттям, таблетки з плівковим покриттям, сублінгвальні таблетки, таблетки, що руйнуються у роті), капсули (включаючи м'які капсули, мікрокапсули), гранули, порошки, пігулки, сиропи, емульсії, суспензії, плівки (наприклад, плівки, що руйнуються у роті) і т.і.; і парентеральні агенти, такі як ін'єкції (наприклад, підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні ін'єкції, внутрішньом'язові ін'єкції, інтраперітонеальні ін'єкції, крапельні інфузії), зовнішні рецептури (наприклад, дермальні рецептури, мазі), супозиторії (наприклад, ректальні супозиторії, вагінальні супозиторії), драже, назальні рецептури, легеневі рецептури (інгалянти), краплі для очей і т.і. Вони можуть бути безпечно введенні перорально або парентерально (наприклад, місцево, ректально, внутрішньовенно).
Ці рецептури можуть бути рецептурами з контрольованим вивільненням (наприклад, мікрокапсули з тривалим вивільненням), такі як рецептура негайного вивільнення, рецептура тривалого вивільнення | т...
Фармацевтичну композицію можна одержати за способом зазвичай використовуваним в галузі фармацевтичних рецептур, наприклад, способом описаним в Японській
Фармакопеї і т...
В той час як вміст сполуки представленого винаходу у фармацевтичній композиції змінюється в залежності від дозованої форми, дози сполуки представленого винаходу і т.і., він, наприклад, становить приблизно 0,1 - 100 мас.95.
Під час одержання оральної рецептури, може бути нанесене покриття, якщо необхідно для цілей маскування смаку, коригування поведінки у шлунку або стійкості.
Прикладами основ для покриття використовуваних для нанесення покриття є основи для цукровмісних покриттів, основи для водних плівкових покриттів, основи для шлункових плівкових покриттів і основи для плівкових покриттів тривалого вивільнення.
Як основи для цукровмісних покриттів використовують цукрозу. Однак, в комбінації може бути використана один або більше видів, що вибирають з тальку, осадженого карбонату кальцію, желатину, гуміарабіку, пуллулану, карнаубського воску і т...
Прикладами основ для водних плівкових покриттів є полімери целюлози, такі як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, метилгідроксиетилцелюлоза і т.і; синтетичні полімери, такі як полівінілацеталю діетиламіноацетат, співполімер аміноалкілметакрилату Е (Ешагадії Е (торгова назва)|, полівінілпіролідон і т.і.; і полісахариди, таку як пуллулан і т.і.
Прикладами основ для шлункових плівкових покриттів Є полімери целюлози, такі як фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетат сукцинат гідроксипропілметилцелюлози, карбоксиметилетилцелюлоза, ацетат фталат целюлози і т.і. акрилові полімери, такі як співполімер метакрилової кислоти І (Ецагадії І. (торгова назва)), співполімер метакрилової кислоти ГО (Енагаді І-30055 (торгова назва)), співполімер метакрилової кислоти 5 (ІЕнагадії 5 (торгова назва) і т.і.; і речовини, що зустрічаються в природі, такі як шелак і т.і.
Прикладами основ для плівкових покриттів тривалого вивільнення є полімери целюлози, такі як етилцелюлоза і т.і їі акрилові полімери, такі як співполімер аміноалкілметакрилату КБ (Ецйагадії К5 (торгова назва)), суспензія співполімеру етилакрилату-метилметакрилату (Ецйагадії МЕ (торгова назва)| і т.і.
Згадані вище основи для покриттів можуть бути використані після змішування двох або більше їх видів з прийнятним співвідношенням. На покриття, наприклад, може бути нанесений світлоекрануючий агент, такий як оксид титану, оксид заліза (І) і т...
Сполука представленого винаходу проявляє низьку токсичність (наприклад, гостра токсичність, хронічна токсичність, генетична токсичність, репродуктивна токсичність, кардіотоксичність, карциногенність і т.і.) і незначні побічні ефекти. Крім того, вона може бути використана як агент для профілактики або лікування або діагностики різних захворювань у ссавця (наприклад, людина, велика рогата худоба, коні, собаки, коти, мавпи, миші, щури).
Сполука представленого винаходу має надзвичайну глюкагон антагоністичну дію.
Сполука представленого винаходу може покращувати стан пацієнта обумовленого активуванням функції глюкагону (наприклад, продукування надлишкового цукру з печінки, надлишкове секретування гормону росту, надлишкове пригнічення рухливості шлунку і т.і.) шляхом, наприклад, припинення дії глюкагону. Однак, сполука представленого винаходу може бути корисна як антагоніст глюкагону, агент, що пригнічує продукування цукру, профілактичний або терапевтичний агент для захворювань обумовлених активованою дією глюкагону і т...
Специфічно, сполука представленого винаходу може бути використана як профілактичний або терапевтичний агент для ожиріння, діабету (наприклад, діабет типу 1, діабет типу 2, гестаціонного діабету, діабет «гладких»), гіперліпідемія (наприклад, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеролемія, гіпоЛВГ-емія, ппісляобідня гіперліпемія), гіпертензія, серцева недостатність, діабетичні ускладнення (наприклад, нейропатія, нефропатія, ретинопатія, діабетична кардіоміопатія, катаракта, макроангіопатія, остеопенія, гіперосмолярна діабетична кома, інфекції (наприклад, респіраторна інфекція,
інфекція сечових шляхів, гастроінтестинальна інфекція, інфекції м'яких тканин шкіри, інфекція нижніх кінцівок), діабетична гангрена, сухість у роті, гіпакузія, цереброваскулярний розлад, розлад циркуляції периферійної крові)|, метаболічний синдром (патологія, що містить три або більше вибраних з гіпер-тригліцерид(ТО)емія, гіпо-
ЛВГ холестерол (ЛВГ-С)емія, гіпертензія, ожиріння очеревини і погіршення толерантності до глюкози), саркопенія і т...
Для діагностики критерію діабету, Японське товариство з діабету повідомили новий діагностичний критерій в 1999.
Згідно з цим повідомленням, діабет є станом, при якому рівень глюкози в крові натщесерце (концентрація глюкози внутрішньовенної плазми) становить не менше ніж 126 мг/дл, 2 год рівень в 75 г пероральному тесті на толерантність до глюкози (75 4 ОСТ) (концентрація глюкози внутрішньовенної плазми) не менше ніж 200 мг/дл, і рівень глюкози в крові ненатщесерце (концентрація глюкози внутрішньовенної плазми) не менше ніж 200 мг/дл. Стан, що не попадає під згаданий вище діабет і відрізняється від "стану, що має рівень глюкози в крові натщесерце (концентрація глюкози внутрішньовенної плазми) менше ніж 110 мг/дл або 2 год рівень в 75 г пероральному тесті на толерантність до глюкози (75 д4д ОСТ) (концентрація глюкози внутрішньовенної плазми) менше ніж 140 мг/дл" (нормальний тип) називається "граничним типом".
Крім того, АБА (Американська асоціація з діабету) в 1997 році і М/УНО в 1998 році повідомили новий діагностичний критерій діабету.
Згідно з цим повідомленням, діабет є станом, що має рівень глюкози в крові натщесерце (концентрація глюкози внутрішньовенної плазми) не менше ніж 126 мг/дл і 2 год рівень в 75 г пероральному тесті на толерантність до глюкози (75 д ОСТ) (концентрація глюкози внутрішньовенної плазми) не менше ніж 200 мг/дл.
Згідно із згаданим вище повідомленнями, погіршенням толерантності до глюкози є стан, при якому 2 год рівень в 75 г пероральному тесті на толерантність до глюкози (75 9
ОСТ) (концентрація глюкози внутрішньовенної плазми) менше ніж 140 мг/дл і менше ніж 200 мг/дл. Згідно із повідомленням АМА, стан, при якому рівень глюкози в крові натщесерце (концентрація глюкози внутрішньовенної плазми) не менше ніж 110 мг/дл і менше ніж 126 мг/дл, називається ІРО (Погіршення рівня глюкози натщесерце). Згідно з повідомленням УУНО, серед ІРО (Погіршення рівня глюкози натщесерце), стан, що має 2 год рівень в 75 г пероральному тесті на толерантність до глюкози (концентрація глюкози внутрішньовенної плазми) менше ніж 140 мг/дл називається ІРО (Погіршення глікемії натщесерце).
Сполука представленого винаходу може також бути використана як агент для профілактики або лікування діабету, граничного типу, погіршення толерантності до глюкози, ІС (Погіршення рівня глюкози натщесерце) і ІРО (Погіршення глікемії натщесерце), як визначено згідно з представленими вище діагностичними критеріями.
Однак, сполука представленого винаходу може попереджати розвиток граничного типу, погіршувати толерантність до глюкози, ІЕС (Погіршення рівня глюкози натщесерце) або
ІРО (Погіршення глікемії натщесерце) при діабеті.
Однак, сполука представленого винаходу також може бути використана як профілактичний або терапевтичний агент при остеопорозі, кахесії (наприклад, карцинокахесія, туберкульозна кахесія, діабетична кахесія, гемопатична кахесія, ендокринопатична кахесія, інфекційна кахесія, кахесія при захворюванні серця або кахесія викликана синдромом набутого імунодефіциту), жировій інфільтрації печінки, синдрому полікістозу яічників, захворюваннях нирок (наприклад, діабетична нефропатія, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертонічний нефросклероз, кінцева стадія розладу нирки), м'язовій дистрофії, інфаркту міокарда, стенокардії цереброваскулярному розладі (наприклад, церебральний інфаркт, церебральна апоплексія), ішемії, коронарній хворобі серця, не-0) зубцевому інфаркті міокарда (не-0О0 зубцевому ІМ), застійній серцевій недостатності, гіпертрофії шлуночка, серцевій аритмії, синдромі Шарко, обструктивному захворюванні периферійних артерій (наприклад, розлад периферійних артерій), хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона, тривозі, деменції, синдрому резистентності до інсуліну, синдрому Х, гіперінсулінемії, розладі сприйняття при гіперінсулінемії, пухлині (наприклад, лейкемія, рак молочної залози, рак простати, рак шкіри, епітеліальний рак, гландулярний рак), синдромі подразненого кишечнику, гострій або хронічній діареї, запальному захворюванні (наприклад, хронічний ревматоїдний артрит, деформуючий спондиліт, остесартрит, люмбаго, подагра, подагричний артрит, запалення після операції або травми, набряк, невралгія, фаринголарингіт, цистит, гепатит (включаючи неалкогольний стеатогепатит), пневмонія, панкреатит, ентирит, запальне захворювання кишечнику (включаючи запальний коліт), виразковий коліт, ушкодження слизової оболонки шлунку (включаючи ушкодження слизової оболонки шлунку викликане аспірином), хвороба Ліма, артритна краснуха, псоріатичний артрит, кон'юнктивіт, гастрит, хронічний тіроідит, хронічний активний гепатит, хвороба Крона, синовіт, анкілозуючий спондиліт), ушкодженні слизової оболонки малої кишки, малабсорбції, дисфункції яїчок, синдромі вісцерального ожиріння, саркопенії, макулярній дегенерації, гіпопластичній анемії, тромбоцитопенії, розсіяному склерозі, періодентальному захворюванні, утворенні келоїду, саркоідозу легені, міастенії гравіс, синдромі Рейтера, грипі, церебральній малярії, силікозі, хворобі резорбції кісток, лихоманці, м'язовому болі, захворюваннях кісток залежних від множинної мієломи, нейродегенеративному захворюванні внаслідок травми, травматичному ушкодженні мозку, гігантизмі, реакції трансплантат проти хазяїна, відторгненні трансплантату, захворюванні шкіри (наприклад, утворення рубцевої тканини, екзема, атопічний дерматит, контактний дерматит, кропивниця, склеродерма, псоріаз), алергії або респіраторних захворюваннях (наприклад, астма, респіраторний дистрессиндром, сінна лихоманка, алергічний риніт, хронічне запальне захворювання легені (наприклад, хронічне обструктивне легеневе захворювання (СОРО)), запаленні обумовленому аутоїмунними захворюваннями (наприклад, системний ериматозний вовчак, хвороба Аддісона, синдром полігландулярного дефіциту, хворобі Граве, інфекційному захворюванні (наприклад, сепсис, септичний шок, шигеллез, лПе/ісобасієг ру!огі), вірусному захворюванні (наприклад, вірус простого герпесу, цитомегаловірус, вірус Епстейна-Барра, вірус імунодефіциту людини, вірус гепатиту А-тип, В-тип і С-тип, ангіогенне захворювання (наприклад, солідна пухлина, окулярна неоваскуляризація, гемангіома, едема, аналгезія, біль (наприклад, нервово-м'язовий біль, головний біль, біль викликаний раком або операцією, зубний біль, артритний біль), синдромі подразненого кишечнику, лейкемії, захворюваннях центральної нервової системи (наприклад, внаслідок церебральної ішемії, церебрального інфаркту, едеми мозку і т.і.), фіброзі нирки, фіброзі печінки, фіброзі простати, фіброзі легені і т.і..
Однак, сполука представленого винаходу також може бути використана як покращувач гастроінтестинальної рухливості.
Сполука представленого винаходу також може бути використана для вторинного попередження і пригнічення розвитку (наприклад, вторинне попередження і пригнічення розвитку кардіоваскулярних станів, таких як інфаркт міокарда і т.і.) згаданих вище різних захворювань.
В той час як суб'єкт введення сполуки представленого винаходу спеціально не обмежується, переважним є ссавець (наприклад, миші, щури, хом'ячки, кролі, кішки, собаки, велика рогата худоба, вівці, мавпи, люди і т.і.).
Хоча доза сполуки представленого винаходу змінюється в залежності від суб'єкта якому вона вводиться, шляху введення, цільового захворювання, симптому і їм подібного, наприклад, у випадку перорального введення дорослим пацієнтам хворим на діабет, вона загалом становить приблизно 0,01 - 100 мг/кг ваги тіла, переважно 0,05 - 30 мг/кг ваги тіла, більш переважно 0,1 - 10 мг/кг ваги тіла для одиничної дози, яку бажано вводити 1 - З рази на день.
З ціллю підсилення дії сполуки представленого винаходу або зменшення дози сполуки і ті, сполука може бути використана в комбінації з медикаментами, такими як терапевтичний агент для діабету, терапевтичні агенти для діабетичних ускладнень, терапевтичні агенти для гіперліпідемії, антигіпертензивні агенти, агенти для лікування ожиріння, діуретики, антитромботичні агенти і т.і. (тут далі згадуються як супутній лікарський засіб). Час введення сполуки представленого винаходу і супутнього лікарського засобу не обмежується і вони можуть бути введенні суб'єкту одночасно або незалежно один від одного. Крім того, сполука представленого винаходу і супутній лікарський засіб можуть бути введенні як рецептури двох видів, що містять відповідні активні інгредієнти або одна рецептура, що містить обидва активні інгредієнти.
Доза супутнього лікарського засобу може бути відповідним чином визначена базуючись на клінічно використовувані дозі. Крім того, співвідношення сполуки представленого винаходу і супутнього лікарського засобу може бути відповідним чином визначено відповідно до суб'єкта введення, шляху введення, цільового захворювання, стану, комбінації і т.і... Наприклад, коли суб'єктом для введення є людина, супутній лікарський засіб може бути використаний в кількості 0,01 - 100 масових частин на 1 масову частину сполуки представленого винаходу.
Прикладами терапевтичного агента для діабету є рецептури інсуліну Інаприклад, рецептури тваринного інсуліну екстраговані з підшлункової залози великої рогатої худоби і свиней; рецептури інсуліну людини генетично синтезованого використовуючи ЕзсНегісніа сої або дріжджі; цинкінсулін; протамінцинкінсулін; фрагмент або похідне інсуліну (наприклад, ІМ5-1. і т.і-), рецептура перорального інсуліну), сенсибілізатори інсуліну (наприклад, піоглітазон або його сіль (переважно гідрохлорид), ТАК-379, розиглітазон або його сіль (переважно малеат), тезаглітазар, рагаглітазар, мураглітазар, едаглітазон, метаглідазен, навеглітазар, АМО-131, ТНА-0921), інгібітори о-глюкозидази (наприклад, воглібоз, акарбоза, міглітол, еміглітат), бігуаніди (наприклад, фенформін, метформін, буформін або їх солі (наприклад, гідрохлорид, фумарат, сукцинат)), агенти, що підсилюють секретування інсуліну (сульфонілсечовина (наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліклазид, хлорпропамід, толазамід, ацетогексамід, гліклопірамід, глімепірид, гліпізид, глібузол), репаглінід, сенаглінід, натеглід, мітіглінід або його гідрат калцьїєвої солі, інгібітори дипептидилпептидази ІМ (наприклад, алогліптин, вілдагліптин, ситагліптин, саксагліптин, Т-6666, 115-021), ВЗ агоніст (наприклад, А.)-9677), агоністи
ОСРК40, агоністи СІ Р-1 рецептора (наприклад, СІ Р-1, СІ Р-1МЕ, ММ-2211, АС-2993, (ексендин-4), ВІМ-51077, АїБ(8,35)паі Р-1(7,37)МН», СусС-1131), агоністи аміліну (наприклад, прамлінтид), інгібітори фосфотирозинфосфатази (наприклад, ванадат натрію), інгібітори глюконеогенезу (наприклад, інгібітор глікогенфосфорилази, інгібітор глюкоза-б6-фосфатази, антагоніст глюкагону), інгібітори 501 (співтранспортер натрій- глюкоза) (наприклад, Т-1095), інгібітори 11р-гідроксистероїддегідрогенази (наприклад,
ВМТ-3498), адипонектин або його агоніст, ІКК інгібітор (наприклад, А5З-2868), агенти для покращення резистентності до лептину, агоністи рецептора соматостатину, активатори глюкокінази (наприклад, Ко-28-1675), СІР (Глюкозо-залежний інсулінотропний пептид) і їм подібні.
Прикладами терапевтичних агентів для лікування діабетичних ускладнень є інгібітори альдозоредуктази (наприклад, толрестат, епалрестат, зенарестат, зополрестат, міналрестат, фідарестат, СТ-112), нейротрофічний фактори і агенти, що збільшують їх рівні (наприклад, МОБ, МТ-3, ВОМЕ, промотори продукування-секретування нейротрофіну описані в УМО01/14372 (наприклад, 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-метил-1-імідазоліл)-5-|3-(2- метилфенокси)пропіл|оксазол)), ТАК-583, промотор регенерації нерву (наприклад, У-128),
РКС інгібітор (наприклад, рибоксистаурин мезилат), АСЕ інгібітор (наприклад, А! Т946, пімагедин, піратоксантин, М-фенацилтіазолію бромід (АЇТ766), А Т-711, ЕХО-226, піридорин, піридоксамін), поглиначи реактивного кисню (наприклад, ліпоєва кислота), церебральні вазодилатори (наприклад, тіаприд, мексилетин), агоністи рецептора соматостатину (наприклад, ВІМ23190) і інгібітори апоптозу сигналрегулюючої кінази-1 (АБ5К-1) і т.і..
Прикладами антигіперліпемічних агентів є статини (наприклад, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин, пітавастатин і їх солі (наприклад, натрієва сіль, кальцієва сіль)), інгібітори скваленсинтази (наприклад, лапаквістату ацетат або його сіль), фібрати (наприклад, безафібрат, клофібрат, симфібрат, клінофібрат), АСАТ інгібітор (наприклад, авасиміб, ефлуциміб), аніонобмінні смоли (наприклад, холестирамін), пробукол, лікарський засіб на основі нікотинової кислоти (наприклад, нікомол, ніцеритрол), етилайкозапентат, фітостероли (наприклад, соєвий стерол, гама-орізанол (у-опризанол) і їм подібні.
Прикладами антигіпертензивного агента є інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (наприклад, каптоприл, еналаприл, делаприл), антагоніст рецептора ангіотензина ІЇ (наприклад, кандесартан цилексетил, лозартан, епрозартан, валсартан, телмісартан, ірбесартан, тасосаратан, 1-Ц2-(2,5-дигідро-5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-3- іл)ріфеніл-4-іл|Іметилі|-2-етокси-1 Н-бензімідазол-7-карбонова кислота, ТАК-491), блокатори кальцієвого каналу (наприклад, манідипін, ніфедипін, амлодипін, ефенідипін, нікардипін), відкривачи калієвих каналів (наприклад, левкромакалін, І -27152, АЇ 0671, МІР-121),
Клонідин і їм подібні.
Прикладами агентів для лікування ожиріння є агенти для лікування ожиріння, що діють на центральну нервовому систему (наприклад, дексфенфлурамін, фенфлурамін, фентермін, сібутрамін, амфепрамон, дексамфетамін, мазіндол, фенілпропаноламін, клобензорекс; антагоністи рецептора МСН (наприклад, 58-568849; 5МАР-7941; сполуки описані в УМО01/82925 і М/001/87834); антагоністи нейропептиду У (наприклад, СрР- 422935); антагоністи канабіноїдного рецептора (наприклад, 5К-141716, 58-147778); антагоністи греліну; інгібітори 11р-гідроксисткроїддегідрогенази (наприклад, ВМТ-3498)), інгібітори панкреатичної ліпази (наприклад, орлістат, цетилистат), ДЗ агоніст (наприклад,
А)-9677, А740140), пептидні агенти, що знижують апетит (наприклад, лептин, СМТЕ (Ресничний нейротропічний фактор)), агоністи холецистокініну (наприклад, лінтитрипт,
ЕРІ--15849), уповільнювач харчування (наприклад, Р-57) і їм подібні.
Прикладами діуретиків є похідні ксантину (наприклад, саліцилат натрій теобромін, саліцилат кальцій теобромін), рацептури тіазиду (наприклад, етіазид, циклопентіазид, трихлорметіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, бензилгідрохлортіазид, пенфлутіазид, політіазид, метиклотіазид), рецептури антиальдостерону (наприклад, спіронолактон, тріамтерен), інгібітори карбонатдегідратази (наприклад, ацетазоламід), рецептури хлорбензолсульфонаміду (наприклад, хлорталідон, мефрузид, індапамід), азосемід, ізосорбід, етакринова кислота, піретанід, буметанід, фуросемід і їм подібні.
Прикладами антитромбічних агентів є гепарин (наприклад, натрій гепарин, кальцій гепарин, натрій дальтепарин), варфарин (наприклад, калій варфарин), антитромбінові лікарські засоби (наприклад, арагатробан, дабігатран), тромболітичні агенти (наприклад, урокіназа, тизокіназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памітеплаза), інгібітор агрегації тромбоцитів (наприклад, гідрохлорид тиклопідину, цилостазол), етил айкозапентат, натрій берапрост, гідрохлорид сарпогрелату, Е5555, ЗНОС 530348, празугрель), інгібітор ЕХа (наприклад, ТАК-442, ривароксабан, апіксабан, 0О-176Б6, УМ150) і їм подібні.
Згаданий вище супровідний лікарський засіб може бути комбінацією двох або декількох їх видів, що об'єднані в прийнятному співвідношенні.
Способи одержання сполуки представленого винаходу розкриті далі.
Сполуку представленого винаходу можна одержати згідно з методикою відомою по суті, наприклад, способами описаними детально далі або способом аналогічним йому.
В наступних способах одержання, вихідні сполуки можуть бути у формі солей, і прикладами таких солей є солі подібні до солей сполуки (І) і сполуки (ІА).
Сполука одержана на кожній стадії наступних формул може бути використана для наступної реакції безпосередньо у формі реакційної суміші або неочищеного продукту, або може бути виділена і очищена відомими способами розділення і очистки, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, перенос фази, хроматографія і т.і. ії використана в наступній реакції.
Коли сполуки наступних формул є комерційно доступними, такі комерційно доступні продукти можуть використовуватись безпосередньо.
В кожній з наступних реакцій, коли вихідна сполука має аміногрупу, карбоксигрупу або гідроксигрупу, як а замісник, така група може бути захищеною захисною групою зазвичай використовуваною в хімії пептидів і т.і.. В цьому випадку, захисну групу видаляють, якщо необхідно, після реакції одержуючи цільову сполуку.
Прикладами аміно-захисної групи є формільна група, С.і.вє алкіл-карбонільна група, С--в алкокси-карбонільна група, бензоїльна група, С7-о аралкіл-карбонільна група (наприклад, бензилкарбоніл), С7-4 аралкілокси-карбонільна група (наприклад, бензилоксикарбоніл, 9- флуоренілметоксикарбоніл), тритильна група, фталоїльна група, М,М- диметиламінометиленова група, заміщена силільна група (наприклад, триметилсиліл, триєтилсиліл, диметилфенілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдіетилсиліл), Со-в алкенільна група (наприклад, 1-аліл) і т.і.. Ці групи є необов'язково заміщеними 1 - З замісниками, що вибирають з атома галогену, С-.в алкоксигрупи і нітрогрупи.
Прикладами карбокси-захисної групи є Сі-є алкільна група, С7-4ї аралкільна група (наприклад, бензил), фенільна група, тритильна група, заміщена силільна група (наприклад, триметилсиліл, триетилсиліл, диметилфенілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдіетилсиліл), Сов алкенільна група (наприклад, 1-аліл) і т.і..
Прикладами гідрокси-захисної групи є С. алкільна група, фенільна група, тритильна група, С7-о аралкільна група (наприклад, бензил), формільна група, С..в алкіл-карбонільна група, бензоїльна група, С7-о аралкіл-карбонільна група (наприклад, бензилкарбоніл), 2- тетрагідропіранільна група, 2-тетрагідрофуранільна група, заміщена силільна група (наприклад, триметилсиліл, триетилсиліл, диметилфенілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдіетилсиліл), Сов алкенільна група (наприклад, 1-аліл) і т.і. Ці групи є необов'язково заміщеними 1 - З замісниками, що вибирають з атома галогену, С--6 алкільної групи, С-.в алкоксигрупи і нітрогрупи.
Згадана вище захисна група може бути видалена згідно з методикою відомою по суті, наприклад, способом описаним в Ргоїесіїме Огоцирз іп Огдапіс Зупіпевзіз, допп Уміеу апа
Бопз5 (1980) і т.і.. Специфічно, спосіб з використанням кислоти, основи, ультрафіолетового випромінювання, гідразину, фенілгідразину, натрій М-метилдитіокарбамату, фториду тетрабутиламонію, ацетату паладію, триалкілсилілгалоїду (наприклад, триметилсилілиодид, триметилсилілбромід і т.і.) і т.і., відновлення і т...
В кожній з наступних реакцій, також може здійснюватись введення замісника і реакція перетворення функціональної групи з використанням способу відомого по суті виходячи із вихідного матеріалу, проміжної сполуки і/або одержаного продукту.
Приклади реакції перетворення замісника є способи відомі по суті, наприклад, перетворення на карбокси гідролізом естеру, перетворення на карбомоїл амідуванням карбокси, перетворення на гідроксиметил відновленням карбокси, перетворення на спирт шляхом відновлення або алкілування карбонілу, відновне амінування карбонілу, оксимування карбонілу, ацилювання, уреювання, сульфонілювання або алкілування аміно, заміщення і амінування активного галогену аміном, амінування нітро відновленням, алкілування гідрокси, заміщення і амінування гідрокси; алкілування кільцевого атома азоту азотвмісного гетероциклу, введення замісника реакцією конденсування (наприклад, реакція конденсування арилу); заміщення галогену аміном, гідрокси або тіо; і т.і..
Сполуку (І) можна одержати, наприклад, за способам показаним на наступній Схемі реакції 1.
Схема реакції 1 о ще Ї. т ди -он -- но М) Її г: - КО стадія я Стадія 7 бо Є Стадія З / в о Кк - а в т 1 Кий ія в Кк їм що ов Фо (МО о т хо ше ї ві Зм в! Ж ! | Хот . А н в Х (я у В
Стадія 4 св й т / й в й - ад в як і Стадів 5 в но т к ві (М НІ де К є Сів алкільна група (наприклад, метил, етил, н-гексил); С) є група, що відходить, (наприклад, метансульфонілоксигрупа, п-толуолсульфонілоксигрупа, атом галогену (наприклад, хлор, бром)); КМ є органометалічна сполука (буде згадана далі), і інші символи є такими як визначено вище. стадія 1
Сполуку (І) можна одержати піддаючи вихідну сполуку (ІІ) реакції відновлення. Цю реакцію відновлення проводять використовуючи відновлювальний агент і згідно із звичайною методикою.
Прикладами відновлювального агента є гідриди металів, такі як біс(2- метоксиетокси)алюмогідриднатрію, дізобутилалюмогідрид (СІВАЇН) і т.і; комплексні гідриди металів, такі як боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію, алюмогідрид літію, алюмогідрид натрію і т.і. і т.І..
Кількість використовуваного відновлювального агента загалом становить 1 - 20 моль на 1 моль сполуки (І).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. такий розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція і, наприклад, можна згадати спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол, ізобутанол, трет-бутанол і т..; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, трихлоретилен і т.і.; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен і т.і.; аліфатичні вуглеводні, такі як гексан, гептан і т.і.; етери, такі як діетиловий етер, дізопропіловий етер, трет-бутилметиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксиетан і т.і; мінеральні кислоти, такі як хлорводнева кислота, сірчана кислота і т.і; органічні кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, трифтороцтова кислота, метансульфонова кислота і т.і.; вода; і т.ї.. Можуть бути використані два і більше видів цих розчинників у вигляді суміші з придатним співвідношенням.
Час реакції загалом становить 10 хв - 48 г, переважно 15 хв - 24 г.
Температура реакції загалом становить -100 70 - 150 "С, переважно -20 "С -100 76.
Сполука (ІІ) використовувана як вихідний матеріал може бути синтезована згідно з методикою відомою по суті, наприклад, спосіб синтезу описаний в УУО2007/89031,
ЕРО4154, УМО2003/99793 або ЕР1176140, або способом аналогічним йому. стадія 2
Сполуку (ІМ) можна одержати піддаючи сполуку (ІІ) реакції окислення. Реакцію окислення проводять використовуючи окисник і згідно із звичайною методикою.
Прикладами окисника є активний діоксид марганцю, хлорхромат піридинію (РОСС), дихромат піридинію (РОС), перйодинан Десса-Мартіна, диметилсульфоксид-ангідрид кислоти (наприклад, оцтовий ангідрид, трифтороцтовий ангідрид), диметилсульфоксид- тіонілхлорид, диметилсульфоксид-сульфурилхлорид, диметилсульфоксид-оксалілхлорид, диметилсульфоксид-хлор і диметилсульфоксид-дициклогексилкарбодімід (ОСС) в присутності кислоти (наприклад, фосфорна кислота, трифтороцтова кислота, дихлороцтова кислота) і т...
Кількість використовуваного окисника загалом становить 1 - 20 моль на 1 моль сполуки (ПП).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Такий розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція і, наприклад, можна згадати етери, такі як діеєтиловий етер, діізопропіловий етер, дифеніловий етер, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксиетан і т.і; кетони, такі як ацетон, метилетилкетон і т.і. галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, трихлоретилен і т..; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і т.і; насичені вуглеводні, такі як циклогексан, гексан і т.і; аміди, такі як М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, гексаметилфосфорамід і т.і; мінеральні кислоти, такі як хлорводнева кислота, сірчана кислота і т.і. органічні кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, трифтороцтова кислота, метансульфонова кислота і т.і.; вода; і т.і.. Можуть бути використані два і більше видів цих розчинників у вигляді суміші з придатним співвідношенням.
Час реакції загалом становить 10 хв - 48 г, переважно 15 хв - 24 г.
Температура реакції загалом становить -100 70 - 150 "С, переважно -20 "С -100 76.
стадія З
Сполуку (МІ) можна одержати реакцією сполуки (ІМ) з органометалевою сполукою (М).
Цю реакцію проводять в розчиннику інертному до реакції. Такий розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція і, наприклад, можна згадати етери, такі як діетиловий етер, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан і т.і.; аліфатичні вуглеводні, такі як гексан, гептан і т.і.; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен і т.і.; і т.і.. ці розчинники можуть бути використані у вигляді суміші з прийнятним співвідношенням.
Прикладами органометалевої сполуки (М) є реагент Грін'яра (наприклад, сполука представлена формулою: ЕЗМОаВг), органолітієвий реагент (наприклад, сполука представлена формулою: КІ), органоцинковий реагент (наприклад, сполука представлена формулою: (К)22п), де ЕЗ є таким як визначено вище) і т.і.. Таку сполуку можна одержати згідно з методикою відомою по суті, наприклад, способом описаним "ЛкККеп Кадаки Кошйга (Тне Спетіса! Зосієїу ої дарап ед.), АФ Едійоп, мої. 25, Зупіпевзіз ру
Органометалевого реагенту" рр. 9-449, Магигеп Ргев55 1992, або способом аналогічним йому.
Кількість використовуваної органометалевої сполуки (У) загалом становить приблизно 1 - 10 моль, переважно приблизно 1 - 2 моль, на 1 моль сполуки (ІМ).
Температура реакції загалом становить -80 "С - 100 "С, переважно -20 70 - 50 76.
Час реакції загалом становить 0,5 - 20 г. стадія 4
Сполуку (МІ) можна одержати перетворенням гідроксигрупи сполуки (МІ) групу, що відходить.
Таке перетворення на групу, що відходить, проводять згідно із звичайною методикою, наприклад, реакцією з метансульфонілхлоридом в присутності прийнятної основи, або реакцією з тіонілхлоридом.
Прикладами використовуваної основи для цієї реакції є М,М-дізопропілетиламін (ОІЕА), триетиламін (ТЕА), піридин, М,М-диметиланілін і т...
Кількість використовуваного метансульфонілхлориду або тіонілхлориду загалом становить приблизно 1 - 50 моль, переважно приблизно 1 - 10 моль, на 1 моль сполуки (МІ).
Кількість використовуваної основи загалом становить приблизно 1 - 50 моль, переважно приблизно 1 - 10 моль, на 1 моль сполуки (МІ).
Цю реакцію проводять в розчиннику інертному до реакції. Такий розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція і, наприклад, можна згадати етери, такі як діетиловий етер, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан і т.і; галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ, дихлорметан і т.і; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен і т.і. і т.і... Ці розчинники можуть бути використані у вигляді суміші з прийнятним співвідношенням.
Температура реакції загалом становить -50 - 150 "С, переважно -10 - 100 70.
Час реакції загалом становить 0,5 - 20 г. стадія 5
Сполуку (І) можна одержати реакцією сполуки (МІЇ) із сполукою (МІ) (наприклад, етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)аміноупропаноат) в присутності основи. Коли необхідно, естерну групу одержаного адукту можна гідролізувати.
Прикладами використовуваної основи для цієї реакції є гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію і т.і. гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид магнію, гідроксид кальцію і т.і; карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію і т.і.; гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію і т.і.; алкоксиди лужних металів, що мають 1 - 6 атомів вуглецю, такі як метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид калію і т..; гідриди металів, такі як гідрид натрію, гідрид калію, гідрид кальцію і т.і. і т.І..
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Такий розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція і, спирти, такі як метанол, етанол, 1- пропанол, 2-пропанол, трет-бутанол і т.і; етери, такі як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий етер, диметоксиєтан, трет-бутилметиловий етер, діїзопропіловий етер, диметиловий етер етиленгліколю і т.і; естери, такі як етилформіат, етилацетат, н- бутилацетат і т.і.; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, трихлоретилен і т.і.; вуглеводні, такі як н-гексан, бензол, толуол і т.і.; аміди, такі як формамід, М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід і т.і; нітрили, такі як ацетонітрил, пропіонітрил і т.і; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і т.і.; сульфолан; гексаметилфосфорамід; і т.і.. Можуть бути використані два і більше видів цих розчинників у вигляді суміші з придатним співвідношенням.
В цій реакції, до сполуки (МІ) як промотор реакції може бути додано 1 еквіваленту до великого надлишку (переважно 1 - 10 еквівалентів) йодиду лужного металу, такого як йодид натрію і т...
Кількість використовуваної сполуки (МІ) загалом становить приблизно 1 - 10 моль, переважно приблизно 1 - 2 моль, на 1 моль сполуки (МІЇ).
Кількість використовуваної основи загалом становить 1 - 10 молярних еквівалентів, переважно 1 - 5 молярних еквівалентів, на 1 моль сполуки (МІЇ).
Температура реакції загалом становить -30 - 200 "С, переважно 0 - 150 70.
Час реакції загалом становить 0,5 - 20 г.
Естерна група може бути гідролізована згідно з методикою відомою по суті, наприклад, способом описаним Ргоїесіїме Сгошмрз іп Огдапіс Зупіпевзіх, Тпіга Еайіоп, Уміеу-Іпіегзсіепсе (1999) або способом аналогічним йому.
Способи одержання вихідних сполук і їх реактивних похідних використовуваних для згаданих вище способів приводяться далі.
Сполуку (МІ) можна одержати згідно з, наприклад, наступною Схемою реакції 2.
Схема реакції 2
ІЧ Е - - ож шо кут сут т - стадія 4 б ї Їй во Тед» і. " іа) о і) свв Ух о в з
Га! ший о ж в й ; ве ствдія 4 ГУ
Оу он «е су го ке 2 езадія з Вк
МА А тт За Її т ве | М
Я стадія їз й ве дих й (8-2 (3-2 сл)
Ї на 4 ов га о о 9
Са 1 я ЕК п ст у дод дл стадія 5 І м стадія 6 НМ Ностадія ТНК лів вв ст (вв) во) де М/ ї М? кожен є незалежно амінозахисна група, Кг є С.і.є алкільна група, і інші символи є такими як визначено вище. стадія 1
В цій реакції, сполуку (а1-1) конденсують з сполукою (аг) одержуючи сполуку (аЗ3-1).
Реакцію конденсації проводять згідно із звичайною методикою, наприклад, загальновідомим способом конденсації пептиду. Прикладами способу є безпосередня конденсація сполуки (а1-1) і сполуки (а2) використовуючи конденсувальний агент, спосіб, що включає реакцію реактивного похідного сполуки (а1-1) з сполукою (аг) і т...
Прикладами конденсувального агента є карбодіімідні конденсувальні реагенти, такі як дициклогексилкарбодіїмід (ОСС), дізопропілкарбодіїмід (ПІРС), 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід (ЕОС), їх гідрохлорид і т.і; конденсувальні реагенти на основі фосфорної кислоти, такі як діетил ціанофосфат, дифенілфосфорилазид і т..; карбонілдіїмідазол, 2-хпор-1,3-диметилімідазолію тетрафторборат, 2-(7-аза-1 Н- бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТУ) і т...
Прикладами розчинника використовуваного для реакції конденсації є аміди, такі як
М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М-метилпіролідин і т.і.; сСульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і т.і.; галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ, дихлорметан і т..; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і т.і.; етери, такі як тетрагідрофуран, діоксан, діеєтиловий етер, диметоксиетан і т.і; естери, такі як метилацетат, етилацетат і т..; нітрили, такі як ацетонітрил, пропіонітрил і т.і.; вода; і т.і.. Ці розчинники можуть бути використані у вигляді суміші з прийнятним співвідношенням.
Кількість використовуваної сполуки (аг) загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - З моль, на 1 моль сполуки (а1-1).
Кількість використовуваного конденсувального агента загалом становить 0,1 - 10 моль, переважно 0,3 - З моль, на 1 моль сполуки (а1-1).
Коли карбодіїмідний конденсувальний реагент використовується як конденсувальний агент, ефективність реакції може бути покращена використовуючи придатний промотор конденсації (наприклад, 1-гідрокси-7-азабензотриазол, 1-гідроксибензотриазол, /-М- гідроксисукцинімід, М-гідроксифталімід), якщо необхідно.
Коли НАТО або реагент на основі фосфорної кислоти використовується як конденсувальний агент, ефективність реакції може бути покращена використовуючи органічну амінооснову, таку як триетиламін, М,М-діїзопропілетиламін і т...
Кількість використовуваного промотору конденсації або органічної амінооснови загалом становить 0,1 - 10 моль, переважно 0,3 - З моль, на 1 моль сполуки (а1-1), відповідно.
Температура реакції загалом становить -30 - 120 "С, переважно -10 - 100 70.
Час реакції загалом становить 0,5 - 60 г.
Прикладами реактивного похідного сполуки (а1-1) є галоїд кислоти (наприклад, хлорид кислоти, бромід кислоти), імідазолід, змішаний ангідрид кислот (наприклад, ангідрид з метилкарбонатом, етилкарбонатом або ізобутилкарбонатом) і т.і..
Наприклад, коли використовується галоїд кислоти, реакцію загалом проводять в присутності основи, і в розчиннику, що не має шкідливого впливу на реакцію.
Прикладами основи є аміни, такі як триетиламін, піридин, М-метилморфолін, М, М- диметиланілін, 4-диметиламінопіридин і т.і; солі лужних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідрокарбонат натрію, карбонат натрію, карбонат калію і т.ісіт...
Прикладами розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію є аміди, такі як М, М- диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М-метилпіролідин і т.і; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і т.і.; галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ, дихлорметан і т..; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і т.і.; етери, такі як тетрагідрофуран, діоксан, діеєтиловий етер, диметоксиетан і т.і; естери, такі як метилацетат, етилацетат і т..; нітрили, такі як ацетонітрил, пропіонітрил і т.і; вода; і т.і... Ці розчинники можуть бути використані у вигляді суміші з прийнятним співвідношенням.
Коли згаданий вище амід використовується як розчинник, реакцію також може проводитись у відсутності основи.
Кількість використовуваної сполуки (аг) загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль галоїду кислоти сполуки (а1-1).
Кількість використовуваної основи загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль галоїд кислоти сполуки (а1-1).
Температура реакції загалом становить -30 "С - 120 "С, переважно -10 - 100 70.
Час реакції загалом становить 0,5 - ЗО г.
Коли використовується змішаний ангідрид кислот, сполука (а1-1) реагує з хлоркарбонатом (наприклад, метилхлоркарбонат, етилхлоркарбонат, ізобутилхлоркарбонат) в присутності основи і потім реагує з сполукою (аг).
Прикладами використовуваної основи для цієї реакції є згадані вище основи, і їх прикладами є основи використовувані для реакції галоїду кислоти сполуки (а1-1) з сполукою (аз) і т...
Кількість використовуваної сполуки (аг) загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (а1-1).
Кількість використовуваного хлоркарбонату загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (а1-1).
Кількість використовуваної основи загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - З моль, на 1 моль сполуки (а1-1).
Температура реакції загалом становить -30 "С - 120 "С, переважно -10 - 100 70.
Час реакції загалом становить 0,5 - 20 г.
Коли використовується імідазолід, сполука (а1-1) реагує з, наприклад, М,М'- карбонілдіїімідазолом (СО), даючи відповідний імідазолід, який потім реагує з сполукою (аг).
Кількість використовуваної сполуки (аг) загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (а1-1).
Кількість використовуваного М,М'-карбонілдіїмідазолу (СОЇ) загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (а1-1).
Температура реакції загалом становить -30 "С - 120 "С, переважно -10 - 100 70.
Час реакції загалом становить 0,5 - 20 г.
Як сполука (а1-1) і сполука (а2), доступними є комерційно доступні продукти, або можна одержати використовуючи комерційно доступну сполуку згідно з методикою відомою по суті або способом аналогічним йому. стадія Ма
Сполуку (а3-2) можна одержати таким же самим чином як на стадії 1 і використовуючи сполуку (а1-2) і сполуку (аг).
Як сполука (а1-2) може бути використаний комерційно доступний продукт або можна одержати використовуючи комерційно доступну сполуку згідно з методикою відомою по суті або способом аналогічним йому. стадія 2
Сполуку (а4) можна одержати піддаючи сполуку (аЗ3-1) реакції відновлення в присутності металевого каталізатора і джерела водню. Таку реакцію відновлення проводять згідно із звичайною методикою в розчиннику, що не має шкідливого впливу на реакцію.
Прикладами використовуваного металевого каталізатора для цієї реакції є паладій- вугілля, чорний паладій, хлорид паладію, оксид платини, платина чорна, платина-паладій, нікель Ренея, кобальт Ренея і т...
Прикладами джерела водню є водень, мурашина кислота, сіль формаміду, сіль фосфінату, гідразин і т...
Прикладами розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію є метанол, тетрагідрофуран, М,М-диметилацетамід |і т...
Кількість використовуваного металевого каталізатора загалом становить 0,001 - 1000 моль, переважно 0,01 - 100 моль, на 1 моль сполуки (аЗ3-1).
Температура реакції загалом становить -70 - 150 "С, переважно -20 - 100 70.
Час реакції загалом становить 0,1 - 100 г, переважно 0,1 - 40 г.
Цю реакцію також можна проводити в присутності відновлювального агента в розчиннику, що не має шкідливого впливу на реакцію.
Прикладами відновлювального агента є оксид заліза, цинку, олова і т.і., і сполуку (аї4) можна одержати реакцією описаною в "іккеп Кадаки Коига (Те Спетіса! босієїу ої
Уарап ед.), Ап Едіоп, мої. 20, Огдапіс Зупіпевіз ІІ АІсопої апа Атіпе" рр. 279-280, Магигеп
Ргез5 1992, або способом аналогічним йому. стадія З
Сполуку (а4) можна одержати видаляючи захисну групу (М/) з сполуки (а3-2) способом відомим по суті, наприклад, способом описаним Ргоїесіїме Сгоцир5 іп Огдапіс Зупіпевів,
Тпіга Едйіоп, У/Пеу-Іпіегзсіепсе (1999) або способом аналогічним йому. стадія 4
Сполуку (МІ) можна одержати піддаючи сполуку (а4) або сполуку (а9) реакції відновного амінування.
Реакцію відновного амінування проводять способом відомим по суті, наприклад, способом описаним "іккеп Кадаки Кошпга (Те Спетіса! босіеїу ої дарап еа.), А Еайоп, мо!. 20. Огдапіс Зупіпезвіз ІЇ АІсопої апа Атіпе" рр. 300-302, Магигеп Ргезз 1992; способом описаним Кедисіоп5 іп Огдапіс Спетівігу Зесопа Еайоп, Атегісап СПпетіса! 5осівїу (1996), рр. 187-189; або способом аналогічним йому.
стадія 5
Сполука (а7) може бути синтезована реакцією Фріделя-Крафтса використовуючи сполуку (аб) і глутаровий ангідрид (аб) і за способом синтезу описаним в, наприклад,
УО2004/45616, або способом аналогічним йому. стадія 6
Сполуку (ав) можна одержати видаляючи захисну групу з сполуки (а7) способом відомим по суті, наприклад, способом описаним Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів,
Тпіга Едйіоп, УМПеу-Іпіегзсіепсе (1999) або способом аналогічним йому. стадія 7
Сполуку (а9) можна одержати естерифікацією сполуки (ав) способом відомим по суті, наприклад, способом описаним Ргоїесіїме Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, Тпіга Едйіоп, Уміеу-
Іптегзсіепсе (1999) або способом аналогічним йому.
Сполуку (ІА) можна одержати, наприклад, за способом показаним в наступній Схемі реакції А1.
В наступній Схемі реакції АТ, сполукою (Віа) є сполука (ІА), де БА" є С..в6 алкільна група, і сполукою (ВІБ) є сполука (ІА), де КА" є атом водню.
Схема реакції А1 соусу де ї (жу Ше ХУ В (дено ол (ДЮ де (У
АеУу- їй ху К Ф ви Стадія 5 М,
Кл (ВІВ В А, - (БУВ) (ву; ре ще в Й фен ит завіт чи Во и и бо, (АВК. НО) (же шою (сут (В н м що (БІ) ов ня | ВК в Со" ве у бктокван Стадія З й ко ра й. т вм й
Од ве Ох дз М ул соди в и ЛУ сор учи Не ню дат ве дме (я у ви Стадія 8 ( с - в (Вів) - (ВІ) ов в - КМ сов талія з
СНД Хна. | Стадія З
Н (вм) ій се о (ВА де Х є СНо або МЕ"Є, де": є С..5 алкільна група, ГІ є група, що відходить, (наприклад, метансульфонілоксигрупа, п-толуолсульфонілоксигрупа, атом галогену (наприклад, хлор, бром)), і інші символи кожен є такими як визначено вище. стадія 1
Сполуку (ВІЇ) можна одержати, наприклад, перетворенням гідроксигрупи сполуки (ВІЇ) на групу, що відходить. Таке перетворення на групу, що відходить, проводять згідно із звичайною методикою, наприклад, реакцією З метансульфонілхлоридом, фосфорилхлоридом або тіонілхлоридом в присутності прийнятної основи.
Прикладами основи є М,М-діїізопропілетиламін (ОІЕА), триетиламін (ТЕА), піридин, М,М-
диметиланілін і т...
Кількість використовуваної основи загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (ВІЇ).
Кількість використовуваного метансульфонілхлориду, фосфорилхлорид або тіонілхлориду загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (ВІЇ).
Цю реакцію проводять в розчиннику інертному до реакції. Такий розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція і, наприклад, можна згадати етери, такі як діетиловий етер, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан і т.і; галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ, дихлорметан і т.і; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен і т.і. і т.і... Ці розчинники можуть бути використані у вигляді суміші з прийнятним співвідношенням.
Температура реакції загалом становить -80 - 200 "С, переважно -10 - 150 70.
Час реакції загалом становить 10 хв - 20 г, переважно 15 хв - 24 г.
Сполуку (ВІЇ) можна одержати за допомогою розкритої далі реакції. стадія 2
Сполуку (Віа) можна одержати, наприклад, реакцією сполуки (ВІ!) з сполукою (ВІМ) в присутності основи.
Прикладами основи є гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію і т.і.; гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид магнію, гідроксид кальцію і т.і; карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію і т.і; гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію і т.і; алкоксиди лужних металів, що мають 1 - б атомів вуглецю, такі як метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид калію і т.і; гідриди металів, такі як гідрид натрію, гідрид калію, гідрид кальцію |і т.і.; і т.І..
Кількість використовуваної основи загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (ВІЇ).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Такий розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція і, наприклад, можна згадати спирти, такі як метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутанол і т.і.; етери, такі як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, діеєтиловий етер, диметоксиєтан, трет-бутилметиловий етер, діізопропіловий етер, диметиловий етер етиленгліколю і т.і.; естери, такі як етилформіат, етилацетат, ізопропілацетат, н-бутилацетат і т.і; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, трихлоретилен і т.і.; вуглеводні, такі як н- гексан, бензол, толуол і т.і; аміди, такі як формамід, М,М-диметилформамід, М,М- диметилацетамід і т.І.; нітрили, такі як ацетонітрил, пропіонітрил і т.і.; Сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і т.і; сульфолан; гексаметилфосфорамід; і т.і. Можуть бути використані два і більше видів цих розчинників у вигляді суміші з придатним співвідношенням.
В цій реакції, як промотор реакції може бути доданий йодид лужного металу, такий як йодид натрію, йодид калію і т.і., загалом в пропорції 1 - 20 моль, переважно 1 - 10 моль, на 1 моль сполуки (ВІЇ).
Кількість використовуваної сполуки (ВІМ) загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 -
З моль, на 1 моль сполуки (ВІЇ).
Температура реакції загалом становить -80 "С - 200 "С, переважно 0 С - 150 70.
Час реакції загалом становить 10 хв - 48 г, переважно 15 хв - 24 г.
Сполуку (ВІМ) можна одержати за допомогою розкритої далі реакції. стадія З
Сполуку (Віа) можна одержати способом відомим по суті, наприклад, способом описаним Кедисіп5 іп Огдапіс Спетізігу Зесопа Еайіоп, Атегісап Спетіса!| Босієїу (1996), рр. 187-189; доштаї ої Спетіса! босієїу Регкіп Тгапзасійюпв 1, (2000), рр. 145-146 і т.і, або способом аналогічним йому, піддаючи сполука (ВМ) і сполука (ВІМ) реакції відновного амінування.
Сполуку (ВМ) можна одержати за допомогою розкритої далі реакції. стадія 4
Сполуку (ВМІЇ) можна одержати, наприклад, реакцією сполуки (ВІЇ) з сполукою (ВМІ) в присутності основи згідно з методикою одержання сполуки (Віа) з сполуки (ВІЇ).
Як сполука (ВМІ) може бути використаний комерційно доступний продукт або її можна одержати з комерційно доступної сполуки способом відомим по суті або способом аналогічним йому. стадія 5
Сполуку (ВМІЇ) можна одержати піддаючи сполуку (ВМ) і сполуку (ВМІ) реакції відновного амінування згідно з методикою одержання, наприклад, сполуки (Віа) з сполуки (ВМ). стадія 6
Сполуку (ВМІІІ) можна одержати гідролізом естеру сполуки (ВМІІ) способом відомим по суті, наприклад, способом описаним Ргоїесіїме СОгошмрз іп Огдапіс Зупіпевіз, Тпіга Еайіоп,
УмМіІеу-Іпіегзсіепсе (1999) або способом аналогічним йому. стадія 7
Сполуку (Віа) можна одержати, наприклад, конденсуванням сполуки (ВМІЇ!І) і сполуки (ВІХ).
Реакцію конденсації проводять згідно із звичайною методикою, наприклад, загальновідомим способом конденсації пептиду. Прикладами такого способу є спосіб безпосереднього конденсування сполуки (ВМ) і сполуки (ВІХ) використовуючи конденсувальний агент, або спосіб, що включає взаємодію реактивного похідного сполуки (ВМІЇ) з сполукою (ВІХ) і т...
Прикладами конденсувального агента є карбодіїмідні конденсувальні реагенти, такі як дициклогексилкарбодіїмід (ОСС), дізопропілкарбодіїмід (ПІРС), 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід (ЕЮС) і їх гідрохлорид і т.і.; конденсувальні реагенти на основі фосфорної кислоти, такі як діетил ціанофосфат, дифенілфосфорилазид і т..; карбонілдіїмідазол, 2-хлор-1,3-диметилімідазолію тетрафторборат, О-(7-азабензотриазол- 1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТУ) і т...
Прикладами розчинника використовуваного для безпосередньої конденсації використовуючи конденсувальний агент є аміди, такі як М,М-диметилформамід, М,М- диметилацетамід, М-метилпіролідин і т.і; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і т..; галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ, дихлорметан і т.і.; аліфатичні вуглеводні, такі як гексан, гептан і т.і; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і т.і.; етери, такі як тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий етер, диметоксиетан, трет-бутилметиловий етер і т.і;; естери, такі як метилацетат, етилацетат, ізопропілацетат, н-бутилацетат і т.і.; нітрили, такі як ацетонітрил, пропіонітрил і т.і.; вода; і т.і.. Можуть бути використані два і більше видів цих розчинників у вигляді суміші з придатним співвідношенням.
Кількість конденсувального агента використовуваного загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (ВМІЇ).
Коли карбодіїмідний конденсувальний реагент використовується як конденсувальний агент, ефективність реакції може бути покращена використовуючи придатний промотор конденсації (наприклад, 1-гідрокси-7-азабензотриазол, 1-гідроксибензотриазол, /-М- гідроксисукцинімід, М-гідроксифталімід), якщо необхідно.
Коли НАТО або реагент на основі фосфорної кислоти використовується як конденсувальний агент, ефективність реакції може бути покращена використовуючи органічну амінооснову, таку як триетиламін, М,М-діїзопропілетиламін і т...
Кількість використовуваного промотору конденсації або органічної амінооснови загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (ВМІЇ), відповідно.
Кількість використовуваної сполуки (ВІХ) загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - моль, на 1 моль сполуки (ВМІЇ).
Час реакції загалом становить 10 хв - 60 г, переважно 15 хв - 24 г.
Температура реакції загалом становить -50 - 150 "С, переважно -10 - 100 70.
Прикладами реактивного похідного сполуки (ВМІЇЇ) є галоїд кислоти (наприклад, хлорид кислоти, бромід кислоти), імідазолід, змішаний ангідрид кислот (наприклад, ангідриди з метилкарбонатом, етилкарбонатом, ізобутилкарбонатом і т.і.) і т.і..
Коли використовується галоїд кислоти, як реактивне похідне сполуки (ВМІЇІ), реакцію загалом проводять в присутності основи в розчиннику інертному до реакції.
Прикладами основи є аміни, такі як триетиламін, М,М-дізопропілетиламін, М-
метилморфолін, М,М-диметиланілін, 4-диметиламінопіридин і т.і.; солі лужних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідрокарбонат натрію, карбонат натрію, карбонат калію і т.і.; і т.і..
Кількість використовуваної основи загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль галоїду кислоти сполуки (ВМП).
Прикладами розчинника використовуваного для цієї реакції є аміди, такі як М,М- диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М-метилпіролідин і т.і; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і т.і.; галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ, дихлорметан і т...; аліфатичні вуглеводні, такі як гексан, гептан і т.і; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і т.і; етери, такі як тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий етер, диметоксиетан, трет-бутилметиловий етер і т.і.; естери, такі як метилацетат, етилацетат, ізопропілацетат, н-бутилацетат і т.і; нітрили, такі як ацетонітрил, пропіонітрил і т.і; вода; і т... Ці розчинники можуть бути використані у вигляді суміші з прийнятним співвідношенням. Коли згаданий вище амід використовується як розчинник інертний до реакції, реакцію також може проводитись у відсутності основи.
Кількість використовуваної сполуки (ВІХ) загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - моль, на 1 моль галоїду кислоти сполуки (ВМІЇЇ).
Температура реакції загалом становить -30 "С - 150 "С, переважно -10 - 100 70.
Час реакції загалом становить 10 хв - 48 г, переважно 15 хв - 24 г.
Коли змішаний ангідрид кислот використовується як реактивне похідне сполуки (ВМІЇ|), сполука (ВМІІЇ) реагує з хлоркарбонатом (наприклад, метилхлоркарбонатом, етилхлоркарбонатом, ізобутилхлоркарбонатом) в присутності основи і потім реагує з сполукою (ВІХ).
Прикладами використовуваної основи для цієї реакції є основи згадані як використовувані основи для згаданої вище реакції галоїду кислоти сполуки (ВМ) з сполукою (ВІХ).
Кількість використовуваного хлоркарбонату загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (ВМІЇЇ).
Кількість використовуваної основи загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (ВМІЇЇ).
Кількість використовуваної сполуки (ВІХ) загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (ВМІЇ).
Температура реакції загалом становить -30 "С - 120 "С, переважно -10 - 100 70.
Час реакції загалом становить 10 хв - 48 г, переважно 15 хв - 24 г.
Як сполука (ВІХ), може бути використаний комерційно доступний продукт або її можна одержати з комерційно доступної сполуки способом відомим по суті або способом аналогічним йому. стадія 8
Сполуку (ВІБ) можна одержати, наприклад, гідролізом естеру сполуки (Віа) згідно з методикою одержання сполуки (ВМІЇЇ).
Сполуку (ВІЇ) ії сполуку (ВМ), які є вихідними сполуками Схеми реакції Аї1, можна одержати, наприклад, за способом показаним в наступній Схемі реакції Аг.
Схема реакції А?
КТ дних, лот» бю (лев? КА в, о а по З З ві ее Но ЗІ 1 І сСтадж 13 ня ' стад Уж І схвдя Ще ває С у: пз у по дв ре ле вами -сАВІ-4 (ас Ав) со дв сни! (дод, он ев? (ясїяв сна Зеи3 (лев рон (ле ям о про (і ві що он З тоотяв Й КАМ Ти | Дона» 14 чо Стадія 12 . пт тт 0 оМе Ж (ле Тв ( де Ав) ран (лес Їяву М. они Тем «КАК оо он Стдвя об й Ме й (5) (в о . олаке о ти КА уломе б АН со я» Ме стдяб Се) яе о в то де Х" є МВА", О або 5; КА"? є Сі. алкільна група; БАЗ ї БА"! кожен є, незалежно, атом водню або замісник, що необов'язково має згадане вище кільце АВ; КОМ є органометалічна сполука (буде згадана далі); ГИ" є група, що відходить, (наприклад, атом галогену, такий як хлор, бром і т.і.), і інші символи є такими як визначено вище. стадія 1
Сполуку (2) можна одержати піддаючи сполуку (1) реакції відновлення. Реакцію відновлення проводять згідно із звичайною методикою використовуючи відновлювальний агент.
Прикладами відновлювального агента є гідриди металів, такі як натрій біс(2- метоксиетокси)алюмогідрид, діззобутилалюмогідрид (ОІВАЇН) і т.і; комплексні гідриди металів, такі як боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію, алюмогідрид літію, алюмогідрид натрію, боргідрид кальцію і т.і.; і т.і..
Кількість використовуваного відновлювального агента загалом становить 1 - 20 моль, переважно 1 - 10 моль, на 1 моль сполуки (1).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Такий розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція і, наприклад, можна згадати спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол, ізобутанол, трет-бутанол і т..; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, трихлоретилен і т.і.; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен і т.і.; аліфатичні вуглеводні, такі як гексан, гептан і т.і.; етери, такі як діетиловий етер, дізопропіловий етер, трет-бутилметиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксиетан і т.і.; вода; і т...
Можуть бути використані два і більше видів цих розчинників у вигляді суміші з придатним співвідношенням.
Час реакції загалом становить 10 хв - 48 г, переважно 15 хв - 24 г.
Температура реакції загалом становить -100 70 - 150 "С, переважно -20 "С -100 76.
Як сполука (1) може бути використаний комерційно доступний продукт або її можна одержати з комерційно доступної сполуки способом відомим по суті або способом аналогічним йому. стадія 2
Сполуку (3) можна одержати, наприклад, піддаючи сполуку (2) реакції окислення.
Реакцію окислення проводять згідно із звичайною методикою і використовуючи окисник.
Прикладами окисника є активний діоксид марганцю, хлорхромат піридинію (РОСС), дихромат піридинію (РОС), перйодинан Десса-Мартіна, диметилсульфоксид-ангідрид кислоти (наприклад, оцтовий ангідрид, трифтороцтовий ангідрид), диметилсульфоксид- тіонілхлорид, диметилсульфоксид-сульфурилхлорид, диметилсульфоксид-оксалілхлорид,
диметилсульфоксид-хлор і диметилсульфоксид-дициклогексилкарбодімід (ОСС) в присутності кислоти (наприклад, фосфорна кислота, трифтороцтова кислота, дихлороцтова кислота) і т...
Кількість використовуваного окисника загалом становить 1 - 100 моль, переважно 1 - моль, на 1 моль сполуки (2).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Такий розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція і, наприклад, можна згадати етери, такі як діеєтиловий етер, діізопропіловий етер, дифеніловий етер, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксиетан, трет-бутилметилейНег" і т.і; кетони, такі як ацетон, метилетилкетон і т.і; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, трихлоретилен і т.і; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і т.і. насичені вуглеводні, такі як циклогексан, гексан і т.і.; аміди, такі як М,М-диметилформамід, М,М- диметилацетамід, гексаметилфосфорамід і т.і.; нітрили, такі як ацетонітрил, пропіонітрил і т.і; мінеральні кислоти, такі як хлорводнева кислота, сірчана кислота і т.і.» органічні кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, трифтороцтова кислота, метансульфонова кислота і т.і., вода; і т.і.. Можуть бути використані два і більше видів цих розчинників у вигляді суміші з придатним співвідношенням.
Час реакції загалом становить 10 хв - 48 г, переважно 15 хв - 24 г.
Температура реакції загалом становить -100 - 150 "С, переважно -20 - 100 70. стадія З
Сполуку (3) можна одержати, наприклад, шляхом обробки сполуки (4) основою і реакцією сполуки з формілюючим агентом.
Прикладами використовуваної основи для цієї реакції є, органолітієві сполуки, такі як н- бутиллітій, втор-бутиллітій, трет-бутиллітій і т.і., і аміди лужного металу, такі як літій діізопропіламід, літій трис(триметилсиліл)амід і т.і..
Кількість використовуваної основи загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (4).
Прикладами формілюючого агента є М,М-диметилформамід, М-формілпіперидин, етилортоформіат і т...
Кількість використовуваного формілюючого агента загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (4).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Такий розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція і, наприклад, можна згадати етери, такі як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий етер, трет-бутилметиловий етер, дізопропіловий етер, диметиловий етер етиленгліколю і т.і; вуглеводні, такі як н-гексан, н-пентан і т..; |і т.і. Можуть бути використані два і більше видів цих розчинників у вигляді суміші з придатним співвідношенням.
Час реакції загалом становить 10 хв - 48 г, переважно 15 хв - 24 г.
Температура реакції загалом становить -100 - 100 "С, переважно -80 - 50 70.
Як сполука (4) може бути використаний комерційно доступний продукт або її можна одержати з комерційно доступної сполуки способом відомим по суті або способом аналогічним йому. стадія 4
Сполуку (6) можна одержати конденсуванням сполуки (5) і М,О-диметилгідроксиламіну згідно з методикою одержання, наприклад, сполуки (В1а) з сполуки (ВМП).
Як сполука (5) може бути використаний комерційно доступний продукт або її можна одержати з комерційно доступної сполуки способом відомим по суті або способом аналогічним йому. стадія 5
Сполуку (8) можна одержати реакцією, наприклад, сполуки (7) з 2-хлор-М-метокси-М- метилацетамідом в присутності основи згідно з методикою одержання сполуки (Ва) з сполуки (ВІ).
Як сполука (7), може бути використаний комерційно доступний продукт або її можна одержати з комерційно доступної сполуки способом відомим по суті або способом аналогічним йому. стадія 6
Сполуку (6) можна одержати, наприклад, реакцією сполуки (8) з основою.
Прикладами основи є гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію і т.і.; гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид магнію, гідроксид кальцію і т.і; карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію і т.і; гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію і т.і; алкоксиди лужних металів, що мають 1 - б атомів вуглецю, такі як метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид калію і т.і; гідриди металів, такі як гідрид натрію, гідрид калію, гідрид кальцію і т.і; органічні основи, такі як 1,8- діазабіцикло|5.4.О)ундец-/-ен (08), 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ен /(ОВМ), 1,4- діазабіцикло/2.2.2)октан (САВСО) і т.і. і т...
Кількість використовуваної основи загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (8).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Такий розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція і, наприклад, можна згадати спирти, такі як метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутанол і т.і.; етери, такі як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, діеєтиловий етер, диметоксиєтан, трет-бутилметиловий етер, діізопропіловий етер, диметиловий етер етиленгліколю і т.і.; естери, такі як етилформіат, етилацетат, ізопропілацетат, н-бутилацетат і т.і; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, трихлоретилен і т.і.; вуглеводні, такі як н- гексан, бензол, толуол і т.і; аміди, такі як формамід, М,М-диметилформамід, М,М- диметилацетамід і т.І.; нітрили, такі як ацетонітрил, пропіонітрил і т.і.; Сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і т.і; сульфолан; гексаметилфосфорамід; і т.і. Можуть бути використані два і більше видів цих розчинників у вигляді суміші з придатним співвідношенням.
Температура реакції загалом становить -80 "С - 200 "С, переважно 0 С - 150 70.
Час реакції загалом становить 10 хв - 48 г, переважно 15 хв - 24 г. стадія 7
Сполуку (3) можна одержати піддаючи, наприклад, сполуку (б) реакції відновлення згідно з методикою одержання сполуки (2). стадія 8
Сполуку (ВІЇ) можна одержати реакцією, наприклад, сполука (3) з органометалевою сполукою (12).
Прикладами органометалевої сполуки (12) є реагент Грін'яра (наприклад, сполука представлена формулою: БМоВг), органолітієвий реагент (наприклад, сполука представлена формулою: ВЗ), органоцинковий реагент (наприклад, сполука представлена формулою: (К3)22п), де ЕЗ є таким як визначено вище, і т...
Таку органометалеву сполуки можна одержати способом відомим по суті, наприклад, способом описаним "іккеп Кадаки Кошпга (Те Спетіса! босіеїу ої дарап еа.), А Еайоп, мої. 25, Зупійезіз Бу Органометалевого реагенту рр. 9-449, Магилеп Ргез5 1992, або способом аналогічним йому.
Кількість використовуваної органометалевої сполуки (12) загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (3).
Цю реакцію проводять в розчиннику інертному до реакції. Такий розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція і, наприклад, можна згадати етери, такі як діетиловий етер, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан і т.і.; аліфатичні вуглеводні, такі як гексан, гептан і т..; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен і т.і.; і т.ї.. Можуть бути використані два і більше видів цих розчинників у вигляді суміші з придатним співвідношенням.
Час реакції загалом становить 10 хв - 48 г, переважно 15 хв - 24 г.
Температура реакції загалом становить -100 - 200 "С, переважно -80 - 150 70. стадія 9
Сполуку (ВІЇ) можна одержати, наприклад, шляхом обробки сполуки (4) основою і взаємодії сполуки з сполукою (13).
Прикладами основи є основи аналогічні основам описаним на стадії 3.
Кількість використовуваної основи і сполуки (13) загалом для кожної становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (4).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Прикладами розчинника є розчинник аналогічний розчиннику описаному на стадії 3.
Час реакції загалом становить 10 хв - 48 г, переважно 15 хв - 24 г.
Температура реакції загалом становить -100 - 100 "С, переважно -80 - 50 70.
Як сполука (13) може бути використаний комерційно доступний продукт або її можна одержати з комерційно доступної сполуки способом відомим по суті або способом аналогічним йому. стадія 10
Сполуку (ВІЇ) можна одержати шляхом обробки, наприклад, сполуки (9) основою і потім взаємодією сполуки з сполукою (13).
Прикладами основи є органолітієві сполуки, такі як н-бутиллітій, втор-бутиллітій, трет- бутиллітій і т...
Кількість використовуваної основи і сполуки (13) загалом для кожної становить 1 - 10 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (9).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Такий розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція і, наприклад, можна згадати етери, такі як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий етер, трет-бутилметиловий етер, дізопропіловий етер, диметиловий етер етиленгліколю і т.і; вуглеводні, такі як н-гексан, н-пентан і т..; |і т.і. Можуть бути використані два і більше видів цих розчинників у вигляді суміші з придатним співвідношенням.
Час реакції загалом становить 10 хв - 48 г, переважно 15 хв - 24 г.
Температура реакції загалом становить -100 - 100 "С, переважно -80 - 50 70.
Як сполука (9) може бути використаний комерційно доступний продукт або її можна одержати з комерційно доступної сполуки способом відомим по суті або способом аналогічним йому. стадія 11
Сполуку (ВМ) можна одержати, наприклад, піддаючи сполуку (ВІЇ) реакції окислення згідно із стадією 2. стадія 12
Сполуку (ВМ) можна одержати реакцією сполуки (б) з органометалевою сполукою (12) згідно з, наприклад, стадією 8. стадія 13
Сполуку (ВМ) можна одержати реакцією Фріделя-Крафтса сполуки (4) і сполуки (10)
В той час, як цю реакцію переважно проводять додаючи кислотний каталізатор, коли необхідно, вона може проводитись без додавання кислотного каталізатора.
Прикладами використовуваного кислотного каталізатору для реакції є мінеральні кислоти, такі як сірчана кислота, безводна фосфорна кислота, поліфосфорна кислота і т.і., кислоти Люїса, такі як хлорид алюмінію, тетрахлорид олова, тетрахлорид титану, трифторид бору, триетилалюміній, діетилхлорид алюмінію, хлорид цинку і т.ї., і т...
Переважно, як кислотний каталізатор використовують поліфосфорну кислоту, хлорид алюмінію, діетилхлорид алюмінію, хлорид цинку і т...
Кислотний каталізатор може бути використаний в будь-якій еквівалентній кількості, загалом 0,1 - 50 моль, переважно 1 - 20 моль, на 1 моль сполуки (4). В деяких випадках, кислотний каталізатор також може бути використаний як розчинник.
Кількість використовуваної сполуки (10) загалом становить 1 - 20 моль, переважно 1 - моль, на 1 моль сполуки (4).
Цю реакцію проводять без розчинника, або після розчинення або суспендування в розчиннику інертному до реакції. Такий розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція і, наприклад, можна згадати вуглеводні, такі як н-гексан, бензол, толуол і т..; етери, такі як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий етер, диметоксиетан, трет- бутилметиловий етер, діїззопропіловий етер, диметиловий етер етиленгліколю, 1,2- дихлоретан і т.і.; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, трихлоретилен і т.і. нітровуглеводні, такі як нітрометан, нітробензол і т..; нітрили, такі як ацетонітрил, пропіонітрил і т.і; аміди, такі як формамід, М,М- диметилформамід, М,М-диметилацетамід і т.і; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і т.і; сульфолан; гексаметилфосфорамід; дисульфід сірки; і т.ї.. Можуть бути використані два і більше видів цих розчинників у вигляді суміші з придатним співвідношенням.
Час реакції загалом становить 10 хв - 48 г, переважно 15 хв - 24 г.
Температура реакції загалом становить -100 - 300 "С, переважно 0 - 200 76.
Як сполука (10) може бути використаний комерційно доступний продукт або її можна одержати з комерційно доступної сполуки способом відомим по суті або способом аналогічним йому. стадія 14
Сполуку (ВМ) можна одержати, наприклад, реакцією сполуки (11) з органометалевим реагентом згідно із стадією 8.
Як сполука (11), може бути використаний комерційно доступний продукт або її можна одержати з комерційно доступної сполуки способом відомим по суті або способом аналогічним йому.
Сполуку (ВІМ), яка є вихідною сполукою в Схемі реакції Аї можна одержати, наприклад, за способом показаним в наступній Схемі реакції АЗ.
Схема реакції АЗ щюЕ вне ши ча а (жу "а щу со де
ВР ння вени яд вою (ве) (во) крово І! ши в да з х
Й ду кю Жов Ж содою Ж свою» маних следіяї но вода пити Ве Не соднс нм, А) бюд»
М вв 5 (62) й (з) Й вл
Ї стане з оре о ? на Дж) я дути се ду у Стадія 4 К-яЩІ Стадія 5 ни (вв) (вв) Й п де Р є амінозахисна група і кожен інший символ є такими як визначено вище. стадія 1
Сполуку (02) можна одержати, наприклад, конденсуванням сполуки (Б1) і сполуки (ВІХ) згідно з методикою одержання сполуки (Віа) з сполуки (ВМІ).
Як сполука (01) може бути використаний комерційно доступний продукт або її можна одержати з комерційно доступної сполуки способом відомим по суті або способом аналогічним йому. стадія 2
Сполуку (63) можна одержати піддаючи сполуку (р2) реакції відновлення в присутності металевого каталізатора і джерела водню. Таку реакцію відновлення проводять згідно із звичайною методикою в розчиннику, що не має шкідливого впливу на реакцію.
Прикладами металевого каталізатора з паладій-вугілля, чорний паладій, хлорид паладію, оксид платини, платина чорна, платина-паладій, нікель Ренея, кобальт Ренея і т...
Прикладами джерела водню є водень, мурашина кислота, сіль формаміду, сіль фосфінату, гідразин і т...
Прикладами розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію є метанол, тетрагідрофуран, М,М-диметилацетамід |і т...
Кількість використовуваного металевого каталізатора загалом становить 0,001 - 1000 моль, переважно 0,01 - 100 моль, на 1 моль сполуки (02).
Температура реакції загалом становить -70 - 150 "С, переважно -20 - 100 70.
Час реакції загалом становить 0,1 - 100 г, переважно 0,1 - 40 г.
Цю реакцію також можна проводити в присутності відновлювального агента в розчиннику, що не має шкідливого впливу на реакцію.
Як відновлювальний агент можна згадати оксид заліза, цинку, олова і т.і., і сполуку (63)
можна одержати згідно з реакцією описаною в "іККеп Кадаки Копйга (Те Спетіса! босіеїу ої Уарап ейд.), 4 Еайоп, мої. 20. Огдапіс Зупіпевзіз ІІ АІсопоЇ апа Атіпе" рр. 279-280,
Магигеп Ргез5 1992, або способом аналогічним йому.
Кількість використовуваного відновлювального агента загалом становить 0,1 - 20 моль на 1 моль сполуки (02).
Прикладами розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію, є спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол, ізобутанол, трет-бутанол і т..; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен і т.і.; аліфатичні вуглеводні, такі як гексан, гептан і т.і; етери, такі як дієтиловий етер, діїзопропіловий етер, трет- бутилметиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксиетан і т.і; естери, такі як метилацетат, етилацетат, н-бутилацетат, трет-бутилацетат і т.і; аміди, такі як М,М- диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М-метилпіролідин і т.і; і т.і. Можуть бути використані два і більше видів цих розчинників у вигляді суміші з придатним співвідношенням.
Температура реакції загалом становить -70 - 150 "С, переважно -20 - 100 70.
Час реакції загалом становить 0,1 - 100 г, переважно 0,1 - 40 г. стадія З
Сполуку (ВІМ) можна одержати, наприклад, реакцією відновного амінування сполуки (63) і сполуки (04) згідно з методикою одержання сполуки (Ва) з сполуки (ВМ).
Як сполука (64), може бути використаний комерційно доступний продукт або її можна одержати з комерційно доступної сполуки способом відомим по суті або способом аналогічним йому. стадія 4
Сполуку (57) можна одержати реакцією Фріделя-Крафтса сполуки (Б5) і глутарового ангідриду (66) за способом синтезу описаним в УУО2004/45616 або способом аналогічним йому.
Як сполука (65) може бути використаний комерційно доступний продукт або її можна одержати з комерційно доступної сполуки способом відомим по суті або способом аналогічним йому. стадія 5
Сполуку (568) можна одержати видаляючи захисну групу з сполуки (67) способом відомим по суті, наприклад, способом описаним в Ргоїесіїме Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпезвів,
Тпіга Едйіоп, У/Пеу-Іпіегзсіепсе (1999) або способом аналогічним йому. стадія 6
Сполуку (653) (Б, ВА, ВА ї ВА є атоми водню) можна одержати естерифікацією сполуки (68) способом відомим по суті, наприклад, способом описаним в Ргоїесіїме Сгтоирз іп Огдапіс Зупіпевів, ТНіга Еайіоп, УМпеу-Іпсегзсіепсе (1999) або способом аналогічним йому. стадія 7
Сполуку (510) можна одержати, наприклад, конденсуванням сполуки (69) і сполуки (ВІХ) згідно з методикою одержання сполуки (Віа) з сполуки (ВМІ).
Як сполука (69) може бути використаний комерційно доступний продукт або її можна одержати з комерційно доступної сполуки способом відомим по суті або способом аналогічним йому. стадія 8
Сполуку (53) можна одержати, наприклад, видаляючи захисну групу з сполуки (610) згідно з методикою стадії 5.
Серед сполук (ІА), сполуку представлену наступною формулою (Віа-1) (сполука (Віа-1)1 можна одержати згідно з наступною Схемою реакції А4.
Схема реакції А4 ов в одА де у КК стадіяї ву вв
Вг М. (віа-2у ч (Вів-1)
де КМ є Сів алкільна група, Свл4 арильна група, 4-12-членна ароматична гетероциклічна група (група приєднана через атом вуглецю на кільці), 4-12-ч-ленна неароматична гетероциклічна група (група приєднана через атом вуглецю на кільці) або ціаногрупа і інші символи є такими як визначено вище. стадія 1
Сполуку (Віа-ї-) можна одержати, наприклад, реакцією сполуки (Віа-2) з органометалевим реагентом або металціанідом в присутності металевого каталізатора.
Прикладами металевого каталізатора є паладієвий каталізатор (наприклад, ацетат паладію (ІІ), трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0), біс(дибензиліденацетон)паладій (0), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0), адукт 1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (І) та дихлорметану, біс(трис-трет- бутилфосфін)паладій (0) і т.і.у; нікелевий каталізатор (наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)нікель (0), дихлор(1,2-бісідифенілфосфіно)етанінікель (І), дихлор(|1,3-бісі(ідифенілфосфіно)пропан|нікель (ІІ), дихлорі1,4- бісідифенілфосфіно)бутан|нікель (ІЇ) і т.і.).
Кількість використовуваного металевого каталізатора загалом становить 0,01 - 1 моль, переважно 0,03 - 0,5 моль, на 1 моль сполуки (Віа-2г).
Прикладами органометалевого реагента є боронова кислота, естер боронату, реагент
Грін'яра, органооловяний реагент, органоцинковий реагент і т...
Прикладами металціаніду є ціанід цинку і т...
Кількість використовуваного органометалевого реагента або металціаніду загалом становить 1 - 100 моль, переважно 1 - 10 моль, на 1 моль сполуки (Віа-г).
Цю реакцію можна проводити в присутності основи, якщо необхідно.
Прикладами таких основ є гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію і т.і.; гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид магнію, гідроксид кальцію і т.і; карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію і т.і; гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію і т.і.; алкоксиди лужних металів, що мають 1 - б атомів вуглецю, такі як метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид калію і т... і т.Іі..
Кількість використовуваної основи загалом становить 1 - 100 моль, переважно 1 - 10 моль, на 1 моль сполуки (Віа-г).
Цю реакцію можна проводити в присутності ліганду, якщо необхідно.
Прикладами такого ліганду є фосфоровмісний ліганд (наприклад, трифенілфосфін, 1,3-біс(дифенілфосфіно)пропан, 1,3-бісідифенілфосфіно)пропан, 2,2- бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил і 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен і т.і.).
Кількість використовуваного ліганду загалом становить 0,01 - 2 моль, переважно 0,02 - 1 моль, на 1 моль сполуки (Віа-г).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції.
Такий розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція і, наприклад, можна згадати спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол, трет-бутанол і т.і; етери, такі як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий етер, диметоксиетан, трет- бутилметиловий етер, діїізопропіловий етер, диметиловий етер етиленгліколю і т..; естери, такі як етилформіат, етилацетат, н-бутилацетат і т.і.; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, трихлоретилен і т.і. вуглеводні, такі як н-гексан, бензол, толуол і т.і. аміди, такі як формамід, М,М-диметилформамід, М,М- диметилацетамід і т.І.; нітрили, такі як ацетонітрил, пропіонітрил і т.і.; Сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і т.і; сульфолан; гексаметилфосфорамід; вода і т.і... Можуть бути використані два і більше видів цих розчинників у вигляді суміші з придатним співвідношенням.
Температура реакції загалом становить -100 - 180 "С, переважно -80 "С - 150 70.
Час реакції загалом становить 0,1 г - 48 г, переважно 0,1 г - 24 г.
Сполуку (Віа-2) можна одержати, наприклад, згідно з методикою одержання сполуки (Віа) на Схемі реакції А1.
Серед сполук (ВМ) описаних на Схемі реакції А2, сполуку представлену наступною формулою (ВУ-1) (сполука (ВМУ-1)) можна одержати згідно з наступною Схемою реакції АБ.
Схема реакції А5 о дее-У. Ве о он (7-2) о в (ас) уз --- Х І
Стадія 1 (ас Г- ж (7-0 (ВМ-1) де кожен символ є таким як визначено вище. стадія 1
Сполуку (ВМ-1) можна одержати, наприклад, реакцією сполуки (7-1) з сполукою (7-2) в присутності основи.
Прикладами основи є гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію і т.і.; гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид магнію, гідроксид кальцію і т.і; карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію і т.і; гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію і т.і; алкоксиди лужних металів, що мають 1 - б атомів вуглецю, такі як метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид калію і т.і; гідриди металів, такі як гідрид натрію, сгідрид калію і сгідрид кальцію; органічні основи, такі як 1,8- діазабіцикло|5.4.О)ундец-/-ен (08), 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ен /(ОВМ), 1,4- діазабіцикло/2.2.2)октан (САВСО) і т.і. і т...
Кількість використовуваної основи загалом становить 1 - 50 моль, переважно 1 - 20 моль, на 1 моль сполуки (7-1).
Кількість використовуваної сполуки (7-2) загалом становить 1 - 10 моль, переважно 1 - моль, на 1 моль сполуки (7-1).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Такий розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція і, наприклад, можна згадати спирти, такі як метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутанол і т.і.; етери, такі як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, діеєтиловий етер, диметоксиєтан, трет-бутилметиловий етер, діізопропіловий етер, диметиловий етер етиленгліколю і т.і.; естери, такі як етилформіат, етилацетат, ізопропілацетат, н-бутилацетат і т.і; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, трихлоретилен і т.і.; вуглеводні, такі як н- гексан, бензол, толуол і т.і; аміди, такі як формамід, М,М-диметилформамід, М,М- диметилацетамід і т.І.; нітрили, такі як ацетонітрил, пропіонітрил і т.і.; Сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і т.і; сульфолан; гексаметилфосфорамід і т.і. Можуть бути використані два і більше видів цих розчинників у вигляді суміші з придатним співвідношенням.
Температура реакції загалом становить -80 "С - 200 "С, переважно 0 С - 150 70.
Час реакції загалом становить 10 хв - 48 г, переважно 15 хв - 24 г.
Сполуку (7-1) можна одержати способом відомим по суті або способом аналогічним йому.
Сполуку (7-2) можна одержати способом відомим по суті або способом аналогічним йому.
Серед сполук (1), сполуку представлену наступною формулою (1-1) (сполука (1-1)) можна одержати згідно з наступною Схемою реакції Аб.
Схема реакції Аб ліг ле «улозн хи КозвА била, художио б, сот брву Я. фордву на Стадія 1 Ве Стадія 2 ож (1-3) (1-2) (1-1) де де ЕК" є С..в алкільна група і інші символи є такими як визначено вище.
стадія 1
Сполуку (1-2) можна одержати, наприклад, бромуванням сполуки (1-3).
Прикладами бромувального реагента є М-бромаміди, такі як М-бромсукцинімід, 1,3- дибром-5,5-диметилгідантоїн і т...
Кількість використовуваного бромувального агента загалом становить 1 - 100 моль, переважно 1 - 10 моль, на 1 моль сполуки (1-3).
Цю реакцію можна проводити в присутності радикального ініціатора, коли бажано.
Прикладами такого радикального ініціатора є азобісізобутиронітрил, бензоїлпероксид і т.і..
Кількість використовуваного радикального ініціатора загалом становить 0,001 - 10 моль, переважно 0,01 - 5 моль, на 1 моль сполуки (1-3).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Такий розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція і, наприклад, можна згадати естери, такі як етилформіат, етилацетат, н-бутилацетат і т.і; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, трихлоретилен і т.і. нітрили, такі як ацетонітрил, пропіонітрил і т.і. і т.ї. Можуть бути використані два і більше видів цих розчинників у вигляді суміші з придатним співвідношенням.
Температура реакції загалом становить -100 - 180 "С, переважно -80 "С - 150 70.
Час реакції загалом становить 0,1 г - 48 г, переважно 0,1 г - 24 г.
Сполуку (1-3) можна одержати способом відомим по суті або способом аналогічним йому. стадія 2
Сполуку (1-14) можна одержати, наприклад, реакцією сполуки (1-2) з алкоксидом лужного металу.
Альтернативно, сполуку (1-1) також можна одержати, наприклад, реакцією сполуки (1- 2) з сполукою (1-2а) в присутності основи.
Прикладами алкоксиду лужного металу є метоксид натрію, метоксид калію, етоксид натрію, етоксид калію і т...
Кількість використовуваного алкоксиду лужного металу загалом становить 1 - 50 моль, переважно 1 - 10 моль, на 1 моль сполуки (1-2).
Прикладами основи є карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію і т.і.; гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію і т.і.; гідриди металів, такі як гідрид натрію, гідрид калію і гідрид кальцію, і т...
Кількість використовуваної основи загалом становить 1 - 50 моль, переважно 1 - 10 моль, на 1 моль сполуки (1-2).
Кількість використовуваної сполуки (1-2а) загалом становить 1 - 50 моль, переважно 1 - 10 моль, на 1 моль сполуки (1-2).
Цю реакцію переважно проводять в розчиннику інертному до реакції. Такий розчинник спеціально не обмежується доки триває реакція і, наприклад, можна згадати спирти, такі як метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутанол і т.і.; етери, такі як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, діеєтиловий етер, диметоксиєтан, трет-бутилметиловий етер, діізопропіловий етер, диметиловий етер етиленгліколю і т.і.; естери, такі як етилформіат, етилацетат, ізопропілацетат, н-бутилацетат і т.і; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, трихлоретилен і т.і.; вуглеводні, такі як н- гексан, бензол, толуол і т.і; аміди, такі як формамід, М,М-диметилформамід, М,М- диметилацетамід і т.І.; нітрили, такі як ацетонітрил, пропіонітрил і т.і.; Сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і т.і; сульфолан; гексаметилфосфорамід і т.і. Можуть бути використані два і більше видів цих розчинників у вигляді суміші з придатним співвідношенням.
В цій реакції, можуть бути додані як промотор реакції йодиди лужного металу, такі як йодид натрію, йодид калію і т.і., в кількості загалом 1 - 50 моль, переважно 1 - 10 моль, на 1 моль сполуки (1-2).
Температура реакції загалом становить -80 "С - 200 "С, переважно 0 С - 15070. Час реакції загалом становить 0,1 г - 48 г, переважно 0,1 г - 24 г.
Сполуку (1-2а) можна одержати способом відомим по суті або способом аналогічним йому.
В сполуці (Віа) Схема реакції АТ, сполуку представлену наступною формулою (Віа-3)
Ісполука (Віа-3)| і сполуку представлену формулою (Віа-4) (сполука (Віа-4)|, і в сполуці (ВІБ) Схеми реакції АТ, сполуку представлену наступною формулою (ВІБ-1) (сполука (ВІБ- 1)) можна одержати, наприклад, за способами показаними в наступній Схемі реакції А7.
Схема реакції А7 зе но Стадія 1 о кіз ав В оо лу в ве ве рай о ау го) в о ве що ду шоу о о Стаді о он НО (вм) киш с в" рай (спа (ВИ-1) й
Стадія 4 Стадія 6 Стадія 8 м сл | ов) х ка Ге) ау о в ш о щ в Ко
СО ше фді Но ксо (ВМШ-1) но Ге) діз в со," вез (вш-)у А ве де у (ву-) ох не (ВІХА1) / стадія 10 в оду сюсксоя Стадія 7 ра й (віМ) ов не
АТ АВ в не (5) ДЮ осо Стадія 11 о я (муки о ДДМА ие пртт ся вас ся ве Стадія 12 ве
Ге) виз (Віа-3) (19) но (Віа-4)
ВАС Асі інн 13 он ве в (жу сек о. їй ве чно ве у Ся (ВІів-1) де ВАС! Є (1) Сі.в алкіл необов'язково заміщений 1 - З замісниками, що вибирають з (а) атом галогену, (р) карбоксигрупа, (с) Сів алкоксигрупа, (а) Сз-в циклоалкільна група, (е) Сів алкокси-карбонільна група необов'язково заміщена 1 - З Свл4 арильними групами, () аміногрупа необов'язково моно- або ди-заміщена замісником(ами), що вибирають з
С. .в алкільної групи і С-і.є алкокси-карбонільної групи, (94) 4-12-ч-ленна ароматична гетероциклічна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (І) атом галогену, і (її) Сів алкільна група, (п) 4-12--ленна неароматична гетероциклічна група необов'язково заміщена 1 - З Сі.6 алкільними групами, (і) Сів алкілсульфонільна група, (І) Сч-в алкілтіогрупа, і (К) гідроксигрупа; (2) С7-із аралкільна група; (3) Св-а« арильна група;
(4) Сі.в алкіл-карбонільна група; (5) 4-12-ч-ленна ароматична гетероциклічна група необов'язково заміщена 1 - З замісниками, що вибирають з (і) Сів алкільна група необов'язково заміщена 1 - З атомами галогену, і (ії) ціаногрупа; (6) 4-12-членна не-ароматична гетероцикліл-оксигрупа,
І Астє група, що відходить, або гідроксигрупа,
Ї інші символи є такими як визначено вище.
Прикладами "групи, що відходить" для 22! є атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду, бензолсульфонілоксигрупа, п-толуолсульфонілоксигрупа, метансульфонілоксигрупа, трифторметансульфонілоксигрупа і т... стадія 1
На цій стадії, наприклад, сполуку (7-1-14) можна одержати реакцією сполуки (18) з сполукою (19).
Коли 1292! є група, що відходить, цю реакцію проводять в присутності основи в розчиннику, що не має шкідливого впливу на реакцію.
Прикладами основи є аміни, такі як триетиламін, М,М-дізопропілетиламін, М- метилморфолін, М,М-диметиланілін, 4-диметиламінопіридин і т.і.; солі лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію, карбонат натрію, карбонат калію, фосфат калію і т.і.; гідроксид лужного металу, такий як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид літію і т.і.; гідроксид лужноземельного металу, такий як гідроксид магнію, гідроксид кальцію, гідроксид барію і т.і; гідриди металів, такі як гідрид калію, гідрид натрію і т.і.; Сі-є алкоксид лужного металу, такий як метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид калію і т.і., і т.і..
Кількість використовуваної основи загалом становить 1 - 1000 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (18).
Кількість використовуваної сполуки (19) загалом становить 1 - 1000 моль, переважно 1 - 10 моль, на 1 моль сполуки (18).
Прикладами розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію є етери, такі як діеєтиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан і т.і; галогеновані вуглеводні, такі як хпороформ, дихлорметан і т.і.; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен і т.і.; аміди, такі як М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід і т.і; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і т.і.; кетони, такі як ацетон і т.і. ацетонітрил; вода. Ці розчинники можуть бути використані у вигляді суміші з прийнятним співвідношенням.
Температура реакції загалом становить -80 "С - 150 "С, переважно -10 С -100 76.
Час реакції загалом становить 0,5 - 20 г.
Коли І 22! є гідроксигрупа, цю реакцію проводять способом відомим по суті, наприклад, способом описаним Зупіпевзіх, раде 1 (1981), або способом аналогічним йому. Тобто, цю реакцію проводять загалом в присутності органофосфорної сполуки і електрофілу в розчиннику, що не має шкідливого впливу на реакцію.
Прикладами органофосфорної сполуки є трифенілфосфін, трибутилфосфін і т...
Прикладами електрофілу є діетилазодикарбоксилат, діїзопропілазодикарбоксилат, 1,1-азодикарбонілдипіперидин і т...
Кількість використовуваної органофосфорної сполуки і електрофілу в кожному випадку загалом становить 1 - 1000 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (18).
Кількість використовуваної сполуки (19) загалом становить 1 - 1000 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (18).
Як розчинник, що не має шкідливого впливу на реакцію, можна згадати розчинники аналогічні згаданим вище.
Температура реакції загалом становить -80 - 150 "С, переважно -10 - 100 70.
Сполуку (18) і сполуку (19) можна одержати згідно з методикою відомою по суті. стадія 2
На цій стадії, наприклад, сполука (7-1-1) реагує з сполукою (7-2) в присутності основи даючи сполуку (У-2).
Цю реакцію проводять таким же самим чином як на Схемі реакції А5, стадія 1.
Сполуку (7-2) можна одержати згідно з методикою відомою по суті. стадія З
На цій стадії, наприклад, КС! сполуки (у-2) видаляють одержуючи сполуку (ВМ-2).
Коли КАС! є бензильна група, цю реакцію проводять, наприклад, в присутності металевого каталізатора, такого як паладій-вугілля, чорний паладій, комплекс паладій- вугілля етилендіамін, хлорид паладію, оксид платини, платина чорна, платина-паладій, нікель Ренея, кобальт Ренея і т.і. і джерела водню в розчиннику, що не має шкідливого впливу на реакцію.
Кількість використовуваного металевого каталізатора загалом становить 0,001 - 1000 моль, переважно 0,01 - 100 моль, на 1 моль сполуки (У-2).
Прикладами джерела водню є водень, мурашина кислота, сіль формаміду, сіль фосфінату, гідразин і т...
Прикладами розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію є спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, 2-пропанол, 2-метоксиетанол, бутанол, ізобутанол, трет- бутанол і т.і; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен і т.і. аліфатичні вуглеводні, такі як гексан, гептан і т.і.; етери, такі як діетиловий етер, дізопропіловий етер, трет-бутилметиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, 1,2-диметоксиетан і ті..; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан, 1,1,2,2- тетрахлоретан і т.і; аміди, такі як М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М- метилпіролідин і т.і; етилацетат, оцтова кислота і т.і... Ці розчинники можуть бути використані у вигляді суміші з прийнятним співвідношенням.
Температура реакції загалом становить 0 - 120 "С, переважно 10 - 80 70.
Час реакції загалом становить 0,5 - 100 г. стадія 4
На цій стадії, наприклад, сполуку (М-2) можна одержати реакцією сполуки (ВУ-2) з сполукою (19). Цю стадію проводять таким же самим чином як в цій реакції, стадія 1. стадія 5
На цій стадії, наприклад, сполуку (ВІЇ-4) можна одержати піддаючи сполуку (М-2) реакції відновлення. Цю реакцію проводять таким же самим чином як на Схемі реакції 1, стадія 1. стадія 6
На цій стадії, наприклад, сполуку (ВІПІ-1) можна одержати перетворенням гідроксигрупи сполуки (ВІІ-1) на групу, що відходить (І). Цю реакцію проводять таким же самим чином як на Схемі реакції АТ, стадія 1. стадія 7
На цій стадії, наприклад, сполуку (Віа-3) можна одержати реакцією сполуки (ВІП-1) з сполукою (ВІМ) в присутності основи. Цю реакцію проводять таким же самим чином як на
Схемі реакції А1, стадія 2. стадія 8
На цій стадії, наприклад, сполуку (ВМІІ-1) можна одержати реакцією сполуки (ВНПІ-1) з сполукою (ВМ) в присутності основи. Цю реакцію проводять таким же самим чином як на
Схемі реакції А1, стадія 4. стадія 9
На цій стадії, наприклад, сполуку (ВМПІ-1) можна одержати гідролізом естеру сполуки (ВМІІ-1). Цю реакцію проводять таким же самим чином як на Схемі реакції А1, стадія 6. стадія 10
На цій стадії, наприклад, сполуку (ВіІа-3) можна одержати конденсуванням сполуки (ВМП-1) ї сполуки (ВІХ-1). Цю реакцію проводять таким же самим чином як на Схемі реакції АТ, стадія 7.
Як сполука (ВІХ-1) може бути використаний комерційно доступний продукт або її можна одержати з комерційно доступної сполуки способом відомим по суті або способом аналогічним йому. стадія 11
На цій стадії, наприклад, сполуку (Віа-4) можна одержати видаленням К/-! з сполуки (Віа-3). Цю стадію проводять таким же самим чином як в цій реакції, стадія 3. стадія 12
На цій стадії, наприклад, сполуку (Віа-3) можна одержати реакцією (Віа-4) з сполукою (19). Цю стадію проводять таким же самим чином як в цій реакції, стадія 1.
стадія 13
На цій стадії, наприклад, сполуку (ВІр-1) можна одержати гідролізом естеру сполуки (Віа-3) згідно з методикою одержання сполуки (ВМІЇ).
Сполуку (4-1), яка є вихідною сполукою Схеми реакції А2, можна одержати, наприклад, згідно з методикою показаною на наступній Схемі реакції АВ.
Схема реакції АВ о о о рез он Ме о ВЕ де о. Ко Ме пет стьцио и ОН з ве ноя не шк; с рем Стадія ве: Стадія 2 дея Стадія Я рез (71-1-2) (14) (16) (4-1) де кожен Кг і БА є замісником, що необов'язково має згадане вище кільце АС, і інші символи є такими як визначено вище. стадія 1
На цій стадії, наприклад, сполуку (14) можна одержати реакцією сполуки (7-1-2) з сполукою (15) за основних умов. Цю реакцію проводять таким же самим чином як в Схемі реакції АБ, стадія 1. стадія 2
На цій стадії, наприклад, сполуку (16) можна одержати гідролізом естеру сполуки (14) згідно з методикою одержання сполуки (ВМІІ!І) на Схемі реакції А1. стадія З
На цій стадії, наприклад, сполуку (4-14) можна одержати реакцією сполуки (16) в оцтовому ангідриді.
На цій стадії, як добавка може бути використаний ацетат натрію.
Кількість використовуваного ацетату натрію загалом становить 1 - 1000 моль, переважно 1 - 10 моль, на 1 моль сполуки (16).
Температура реакції загалом становить -80 - 200 "С, переважно -10 - 150 70.
Час реакції загалом становить 0,5 - 20 г.
Сполуку (7-1-2) і сполуку (15) можна одержати згідно з методикою відомою по суті.
В сполуці (Віа-3) Схеми реакції А7, сполуку представлену наступною формулою (Віа-5)
Ісполука (Віа-5)) можна одержати, наприклад, за способом показаним на наступній Схемі реакції А9.
Схема реакції АЗ9 17
Ов З со" г зс-ме Ов в з в (дуг Ї е НА (ду
Ся ся СИ 18 і й їа"- І да но ій (Е1а-41 стадія дае" о (ВІа-5) що
НеС он де символи є такими як визначено вище. стадія 1
На цій стадії, наприклад, сполуку (Віа-5) можна одержати реакцією сполуки (Віа-4) з сполукою (17).
Цю реакцію проводять в присутності основи в розчиннику, що не має шкідливого впливу на реакцію.
Прикладами основи є аміни, такі як триетиламін, М,М-дізопропілетиламін, М- метилморфолін, М,М-диметиланілін, 4-диметиламінопіридин і т.і.; солі лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію, карбонат натрію, карбонат калію і т.і.; гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид літію і т.І.; гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид магнію, гідроксид кальцію, гідроксид барію і т.і.; гідриди металів, такі як гідрид калію, гідрид натрію і т.і.; Сіє алкоксиди лужних металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид калію і т.., і т.1і..
Кількість використовуваної основи загалом становить 1 - 50 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (Віа-4).
Кількість використовуваної сполуки (17) загалом становить 1 - 50 моль, переважно 1 - 5 моль, на 1 моль сполуки (Віа-4).
В цій реакції, до розчинника можуть бути додані йодид натрію або йодид калію.
Кількість використовуваного йодиду натрію або йодиду калію загалом становить 1 - 100 моль, переважно 1 - 10 моль, на 1 моль сполуки (Віа-4).
Прикладами розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію є етери, такі як діеєтиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан і т.і; галогеновані вуглеводні, такі як хпороформ, дихлорметан і т.і.; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен і т..; аміди, такі як М,М-диметилформамід і т.і; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і т.і.; кетони, такі як ацетон і т.і; ацетонітрил; вода. Ці розчинники можуть бути використані у вигляді суміші з прийнятним співвідношенням.
Температура реакції загалом становить 0 - 150 "С, переважно 0 - 100 70.
Час реакції загалом становить 0,5 - 100 г.
Сполуку (ВіІа-4) можна одержати згідно із Схемою реакції А7.
Сполуку (17) можна одержати згідно з методикою відомою по суті.
Одержану таким чином сполуку (І) і сполуку (А) можна виділити і очистити за допомогою відомих засобів розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, перенос фази, хроматографія і т...
Крім того, сполуку (І) і сполуку (ІА) одержують як вільні сполуки і вони можуть бути перетворені на цільові солі способом відомим по суті або способом аналогічним йому.
Коли вони одержуються як солі, вони можуть бути перетворені у вільні форми або інші цільові солі способом відомим по суті або способом аналогічним йому.
Коли сполука (І) або сполука (ІА) є оптичним ізомером, стереоізомером, регіоїзомером або ротамером, вони також охоплюються сполукою (І) і сполука (ІА), і можуть бути одержані як окремий продукт згідно із способами синтезу і розділення відомими ло суті.
Наприклад, коли сполука (І) і сполука (ІА) має оптичний ізомер, оптичний ізомер виділений з цієї сполуки також охоплюється сполукою (І) і сполукою (ІА).
Оптичний ізомер можна одержати згідно з методикою відомою по суті. Конкретно, використовується оптично активний синтетичний інтермедіат або кінцевий рацемічний продукт піддають оптичному розділенню згідно із звичайною методикою з одержанням оптичного ізомеру.
Спосіб оптичного розділення може бути способом відомим пло суті, таким як фракційна перекристалізація, використання хіральної колонки, використання діастереомеру і т.і. 1) Фракційна кристалізація
Спосіб, в якому утворюється сіль рацемату з оптично активною сполукою (наприклад, (-4)-мигдальна кислота, (-)-мигдальна кислота, (ж)-винна кислота, (-)-винна кислота, (5)-1- фенетиламін, (-)-1-фенетиламін, цинхонін, (-)-цинхонідин, бруцин і т.і.), яку відокремлюють фракційною перекристалізацією, і якщо бажано, спосіб включає стадію нейтралізації з одержанням вільного оптичного ізомеру. 2) Хіральна колонка
Спосіб, де рацемат або її сіль наносять в колонку для розділення оптичного ізомеру (хіральна колонка) з наступним розділенням. У випадку рідинної хроматографії, наприклад, суміш оптичних ізомерів вносять в хіральну колонку, таку як ЕМАМТО-ОУМ (виготовляється То5зойп Согрогайоп), серія СНІКАЇ (виготовляється ОЮаїсеІ! СПетісаї!
Іпдивігіев, а.) і ті. і промивають водою, різними буферами (наприклад, фосфатний буфер і т.і) ї органічними розчинниками (наприклад, етанол, метанол, ізопропанол, ацетонітрил, трифтороцтова кислота, дієтиламін і т.і.) окремо або сумішшю для відокремлення оптичного ізомеру. У випадку газової хроматографії, наприклад, для розділення використовують хіральну колонку, таку як СР-Спігазіі-Сех СВ (виготовляється
СІ Зсієепсез Іпс.) і т.і..
З) Діастереомер
Спосіб, в якому рацемічну суміш переводять у діастереомерну суміш за допомогою хімічної реакції з оптично-активним реагентом, і який дає окрему речовину після звичайного розділення (наприклад, фракційна кристалізація, хроматогорафія і т.і.) і т.і. і піддають хімічній обробці, такій як гідроліз і т.і., для відокремлення оптично активного реагенту, одержуючи таким чином оптичний ізомер. Наприклад, коли сполука (І) або сполука (ІА) містить гідрокси, або первинну або вторинну аміногрупу в молекулі, сполуку і оптично активну органічну кислоту (наприклад, МТРА (о-метокси-а- (трифторметил)фенілоцтова кислота), (-)у-ментоксиоцтова кислота і т.і.) і т.і. піддають реакції конденсування з одержанням діастереомерів естеру сполуки або аміду сполуки, відповідно. Коли сполука (І) має карбоксильну групу, цю сполуку і оптично активний амін або необов'язково активний спирт піддають реакції конденсування з одержанням діастереомерів аміду сполуки або естеру сполука, відповідно. Відокремлений діастереомер перетворюють на оптичний ізомер оригінальної сполуки використовуючи кислотний гідроліз або основний гідроліз.
Приклади
Представлений винахід розкривається більш детально в наступних Прикладах,
Експериментальних Прикладах і Прикладах рецептур, які не повинні тлумачитись як обмеження.
Т!Н-ЯМР спектр знімали використовуючи тетраметилсилан як внутрішній стандарт і спектрометри Магіап Сетіпі 200 (200 МГц), 300 (300 МГц), ВгиКег 300 (300 МГ) і всі б значення показані в м.ч.. Якщо не вказано інше, числові значення показані для змішаних розчинників є об'ємами є співвідношеннями змішаних об'ємів відповідних розчинників.
Якщо не вказано інше, 906 означає мас.9о. Крім того, якщо не вказано інше, відношення розчинників для елюювання в хроматографії на силікагелі означає співвідношення змішаних об'ємів. Кімнатна температура (температура оточуючого середовища) в представленому описі є температурою від приблизно 20 "С до приблизно 30 "70.
Кожен символ в Прикладах означає наступне.
ДМСО: диметилсульфоксид,
СОСІ»з: дейтерований хлороформ, с: синглет, д: дублет, т: триплет, к: квартет, дд: дублет дублетів, дт: дублет триплетів, квін: квінтет, м: мультиплет, ш: широкий, у: константа розщеплення
РХ/МС аналізи в Прикладах проводили за наступних умов. пристрій для вимірювання: система РХ/МС Умаїегв
ВЕРХ: АдіїепЕї НР1100
МС: Містотазз 2МО колонка: САРСЕЇЇ. РАК с18005120 5-3 мкм, 1,5х35 мм (виготовляється ЗПізеїдо Со., ла.) розчинник: РОЗЧИН А; 0,0595 водний розчин трифтороцтової кислоти, РОЗЧИН В; 0,0495 ацетонітрильний розчин трифтороцтової кислоти цикл градієнту; 0 хв. (РОЗЧИН А/РОЗЧИН В-90/10), 2,00 хв. (РОЗЧИН А/РОЗЧИН
В-5/95), 2,75 хв. (РОЗЧИН А/РОЗЧИН В-5/95), 2,76 хв. (РОЗЧИН А/РОЗЧИН В-90/10), 3,60 хв. (РОЗЧИН А/РОЗЧИН В-90/10) об'єм введення: 2 мкл, швидкість потоку: 0,5 мл/хв, спосіб детектування: УФ 220 нм,
Умови способу іонізації МС: ЕСІ
Очистку за допомогою препаративної ВЕРХ в Прикладах проводили за наступних умов. пристрій: СіЇзоп Іпс., високоефективна система очистки колонка: УМО СотбріРгер О0О5-А 5-5 мкм, 50х20 мм, або СотріРгер Нуагозрпеге С18 5-5 мкм, 50х20 мм розчинник: РОЗЧИН А; 0,195 водний розчин трифтороцтової кислоти, РОЗЧИН В; 0,195 ацетонітрильний розчин трифтороцтової кислоти цикл градієнту; 0 хв. (РОЗЧИН А/РОЗЧИН В-95/5), 1,00 хв. (РОЗЧИН А/РОЗЧИН
В-95/5), 5,20 хв. (РОЗЧИН А/РОЗЧИН В-5/95), 6,40 хв. (РОЗЧИН А/РОЗЧИН В-5/95), 6,50 хв. (РОЗЧИН А/РОЗЧИН В-95/5), 6,60 хв. (РОЗЧИН А/РОЗЧИН В-95/5), або 0 хв. (РОЗЧИН А/РОЗЧИН В:-98/2), 1,00 хв. (РОЗЧИН А/РОЗЧИН В-98/2), 5,00 хв. (РОЗЧИН
А/РОЗЧИН В:О0/100), 6,40 хв. (РОЗЧИН А/РОЗЧИН В:О0/100), 6,50 хв. (РОЗЧИН А/РОЗЧИН
В-98/2), 6,60 хв. (РОЗЧИН А/РОЗЧИН В-98/2) швидкість потоку: 20 мл/хв, спосіб детектування: УФ 220 нм
Приклад 1 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-метил-1-(5-«"трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота о о ду
Е бум віш
Е - М (1) етил 3-К(4-нітробензоїл)аміно|пропаноат
До суміші 4-нітробензойної кислоти (16,7 г), гідрохлориду етилового естеру р-аланіну (18,4 г), 1-гідроксибензотриазол.моногідрату (18,4 г), триетиламіну (16,7 мл) і М,М- диметилформаміду (200 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (23,0 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 8 г. Реакційну суміш виливали у воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали 1М хлорводневою кислотою і насиченим водним гідрокарбонатом натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи білу тверду речовину. Перекристалізація з етилацетат-гексан давала вказану в заголовку цільову сполуку (26,6 г, 100905) як білі кристали.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,29 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 2,68 (т, 9У-6,1 Гц, 2 Н), 3,76 (к,
У-6,1 Гц, 2 Н), 4,19 (к, 2-7,1 Гц, 2Н), 7,03 (ш с, 1 Н), 7,93 (д, 9-9,1 Гц, 2 Н), 8,29 (д, 2-8,7
Гц, 2 Н). (2) етил 3-(4-амінофеніл)карбоніл)|аміно)пропаноат
Суміш етил 3-(4-нітробензоїл)аміно|пропаноату (26,6 г), синтезованого вище, 590 паладій-вугілля (8,9 г), тетрагідрофурану (150 мл) і етанолу (150 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі в атмосфері водню. 595 Паладій-вугілля відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи білу тверду речовину. Перекристалізація з етилацетат-дізопропіловий етер давала вказану в заголовку цільову сполуку (22,6 г, 9590) як білі кристали.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,27 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 2,63 (т, У-6,0 Гц, 2 Н), 3,70 (к, 3-6,0 Гц, 2 Н), 3,р94 (шс, 2 Н), 4,17 (к, 9У-7,2 Гц, 2 Н), 6,66 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 7,60 (д, 9-8,7
Гц, 2 Н). (3) метил З-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Суміш метил ацетоацетату (30,0 г) і диметилформаміду диметилацеталю (34,7 мл) перемішували при 100 "С протягом 12 г, і суміш залишали охолоджуватись. До реакційної суміші при кімнатній температурі додавали етанол (500 мл) і моногідрат гідразину (12,6 мл) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 12 г. Суміш залишали охолоджуватись і концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (22,3 г, 6195), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,56 (с, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 7,96 (с, 1Н). (4) метил З-метил-1-феніл-1Н-піразол-4-карбоксилат
До розчину метил З-метил-1Н-піразол-4-карбоксилату (5,3 г), синтезованого вище, в диметилформаміді (70 мл) додавали гідрид натрію (1,9 г, 6095 в олії) при 0 С і суміш перемішували протягом 10 хв. Додавали 2-хлор-5-трифторметилпіридин (7,5 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:10, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,3 г, 31905), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,57 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 7,97 - 8,17 (м, 2 Н), 8,63 - 8,74 (м, 1 Н), 9,00 (с, 1 Н). (5)3-метил-1-(І5-«(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Метил З-метил-1-(5-(трифторметил)-піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбоксилат (3,3 г), синтезований вище, розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл) і розчин по краплям додавали до розчину (20 мл) алюмогідрид літію (0,45 г) в тетрагідрофурані при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом З0 хв і обережно по краплям додавали воду (0,45 мл). Крім того, додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,3 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш фільтрували через целіт і залишок промивали тетрагідрофураном (30 мл). Екстракти об'єднували, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в толуолі (50 мл), додавали діоксид марганцю (8,8 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 1 г за дегідратуючих умов. Після самовільного охолодження, діоксид марганцю відфільтровували і залишок упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,6 г, 8790), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б 2,57 (с, З Н), 7,97 - 8,17 (м, 2 Н), 8,63 - 8,74 (м, 1 Н), 9,00 (с, 1 Н), 9,95 (с, 1 Н). (б)циклогексиліЗ-метил-1-(5-(трифторметил)піридин-2-ілІ|-1Н-піразол-4-ілуметанол
До розчину З-метил-1-(5-«(трифторметил)піридин-2-ілІ|-1Н-піразол-4-карбальдегіду (2,6 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані (40 мл) по краплям додавали 1М тетрагідрофурановий розчин циклогексилмагнійброміду (15 мл) при 00. після перемішування при 0 "С протягом 1 г, додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,0 г, 36905), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,93 (м, 11 Н), 2,36 (с, З Н), 3,62 (ш с, 1 Н), 4,44 (дд, 97,2, 3,4 Гц, 1 Н), 7,91 - 8,07 (м, 2 Н), 8,43 (с, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н). (7)3-І44-КциклогексиліЗ-метил-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
До розчину (10 мл) циклогексиліЗ-метил-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол- 4-іл)уметанолу (0,75 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,24 мл) і суміш перемішували протягом 30 хв. Реакційну суміш виливали у водний розчин гідрокарбонату натрію при 0"С і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (15 мл) і додавали йодид натрію (0,63 г) карбонат натрію (0,45 г) і етил 3-К(4- амінофеніл)карбоніл|аміноупропаноат (0,75 г), синтезований в Прикладі 1, (2). Суміш перемішували при 80 "С протягом ночі і залишали охолоджуватись. Потім, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі
(етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку у формі етилового естеру (876 мг). Його розчиняли в етанолі (4 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (4 мл) і суміш перемішували протягом 1 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (4 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,78 г, 70905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») б м.ч. 0,81 - 2,23 (м, 11 Н), 2,34 (с, З Н), 2,50 - 2,68 (м, 2 Н), 3,43 - 3,74 (м, 2 Н), 4,20 (д, 2-6,4 Гц, 1 Н), 6,47 (д, 2-8,5 Гц, 2 Н), 6,68 (ш с, 1 Н), 7,51 (д, уУ-8,5 Гц, 2 Н), 7,86 - 8,05 (м, 2 Н), 8,31 (с, 1 Н), 8,57 (с, 1 Н).
Приклад 2 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-метил-1-(5-«"трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота о 8) ми он
ЕЕ
Е -і М (1) етил 3-Іметил(4-нітробензоїл)аміно|пропансат
Використовуючи етил 3-(метиламіно)пропаноат (13,1 г) і таким же самим чином як в
Прикладі 1(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (28,0 г, 10095), як масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,26 (т, 9У-7,1 Гц, З Н), 2,51-2,78 (м, 2 Н), 2,99-3,10 (м,
ЗН), 3,46-3,86 (м, 2 Н), 4,03-4,28 (м, 2 Н), 7,50-7,65 (м, 2 Н), 8,28 (д, У-8,7 Гц, 2 Н). (2) етил 3-(4-амінофеніл)карбоніл)|(метил)аміно)упропаносат
Таким же самим чином як в Прикладі 1(2), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (26,6 г, 9095), як масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,26 (т, 9-7,2 Гц, З Н), 2,64 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 3,05 (с, З
Н), 3,74 (т, У-7,0ГЦ, 2 Н), 3,85 (ше, 2 Н), 4,14 (к, 20-7,2 Гц, 2 Н), 6,59-6,72 (м, 2 Н), 7,23-7,28 (м, 2 Н). (3) 3-І(4-КциклогексиліЗ-метил-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
Використовуючи циклогексиліЗ-метил-1-(5-«"трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметанол (0,75 г), синтезований в Прикладі 1(6) і етил 3-((4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,80 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1 (7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,74 г, 6595), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,95 - 2,23 (м, 11 Н), 2,37 (с, З Н), 2,62 -2,78 (м, 2 Н), 3,05 (с, З Н), 3,58 - 3,84 (м, 2 Н), 4,21 (д, 2-6,1 Гц, 1 Н), 6,49 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,24 (д, 90-8,7
Гц, 2 Н), 7,90 - 8,00 (м, 2 Н), 8,32 (с, 1 Н), 8,59 (с, 1 Н).
Приклад З 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-етил-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота о о ду
Е Н
Е - М (1) метил З-етил-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Суміш метил З3-оксопентаноату (2,6 г) і диметилформаміду диметилацеталю (2,8 мл) перемішували при 100 "С протягом 12 г і залишали охолоджуватись. До реакційної суміші додавали етанол (50 мл) і моногідрат гідразину (1,1 мл) і суміш обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(3) одержуючи неочищений продукт метил 3-етил-1Н-піразол- 4-карбоксилат. Його розчиняли в диметилформаміді (30 мл) додавали карбонат калію (4,2 г) і 2-хлор-5-трифторметилпіридин (3,6 г) і суміш перемішували при 100 "С протягом 2 г.
Таким же самим чином як в Прикладі 1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (4,7 г, 79905), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,33 (т, 9У-7,5 Гц, З Н), 3,00 (к, У-7,5 Гц, 2 Н), 3,87 (с, З
Н), 7,99 - 8,18 (м, 2 Н), 8,68 (с, 1 Н), 9,00 (с, 1 Н). (2) З-етил-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Метил /З-етил-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбоксилат (4,7. "Гг), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(5) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,1 г, 2695), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,35 (т, 9-7,6 Гц, З Н), 3,00 (к, 9У-7,6 Гц, 2 Н), 7,98 - 8,23 (м, 2 Н), 8,71 (с, 1 Н), 9,04 (с, 1 Н), 10,05 (с, 1 Н). (3) циклогексиліЗ-етил-1-(5-(трифторметил)піридин-2-ілІ|-1 Н-піразол-4-ілуметанол
З-Етил-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-піразол-4-карбальдегід (1,1 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(6) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,1 г, 79905), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,80 - 2,21 (м, 14 Н), 2,73 (к, 9-7,3 Гц, 2 Н), 4,44 (дд, 7,2, 3,4 Гц, 1 Н), 7,87 - 8,16 (м, 2 Н), 8,43 (с, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н). (4) 3-І(4-КциклогексиліЗ-етил-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
Використовуючи циклогексиліЗ-етил-1-(І5-«"трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- ілуметанол (0,55 г), синтезований вище, і етил 3-Л(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,37 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,32 г, 3890), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,86 - 2,00 (м, 11 Н), 1,32 (т, 9-7,5 Гц, З Н), 2,38 - 2,58 (м, 2 Н), 2,70 (к, У-7,5 Гц, 2 Н), 3,39 - 3,69 (м, 2 Н), 4,22 (д, 9У-6,0 Гц, 1 Н), 6,47 (д, 9-8,5 Гц, 2 Н), 6,68 (ш с, 1 Н), 7,51 (д, 9У-8,5 Гц, 2 Н), 7,85 - 8,08 (м, 2 Н), 8,30 (с, 1 Н), 8,56 (с, 1 Н).
Приклад 4 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-етил-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
З о ду
Е Е
Е -М М
Використовуючи циклогексиліЗ-етил-1-(І5-«"трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметанол (0,55 г), синтезований в Прикладі З(3), і етил 3-І((4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,39 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,35 г, 4195), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,19 - 2,06 (м, 11 Н), 1,35 (т, 9У-7,5 Гц, З Н), 2,60 - 2,81 (м, 4 Н), 3,05 (с, З Н), 3,72 (д, 9-7,5 Гц, 1 Н), 4,24 (д, 92-6,2 Гц, 1 Н), 6,50 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,26 (д, 928,7 Гц, 2 Н), 7,91 - 8,09 (м, 2 Н), 8,31 (с, 1 Н), 8,59 (с, 1 Н).
Приклад 5 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-пропіл-1-І5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
З ІФ) гу
Е
Ео- (1) метил З-пропіл-1-(5-«трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Суміш метил З3-оксогексаноату (2,1 г) і диметилформаміду диметилацеталю (2,1 мл) перемішували при 100 "С протягом 12 г і суміш залишали охолоджуватись. До реакційної суміші додавали етанол (50 мл) і моногідрат гідразину (0,75 мл). Таким же самим чином як в Прикладі 1(3), одержували неочищений продукт - метил З-пропіл-1 Н-піразол-4- карбоксилат. Його розчиняли в диметилформаміді (20 мл), додавали карбонат калію (3,0 г) і 2-хлор-5-трифторметилпіридин (2,7 г) і суміш перемішували при 100 "С протягом 2 г.
Таким же самим чином як в Прикладі 1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (3,3 г, 71905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,02 (т, У-7,4 Гц, З Н), 1,69 - 1,88 (м, 2 Н), 2,93 (д, 9-7,7
Гц, 2 Н), 3,87 (с, З Н), 7,98 - 8,19 (м, 2 Н), 8,69 (с, 1 Н), 9,00 (с, 1 Н). (2) З-пропіл-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Метил З-пропіл-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-піразол-4-карбоксилат (3,3 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(5) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,1 г, 35905), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,03 (т, 9У-7,3 Гц, З Н), 1,79 (м, 2 Н), 2,94 (д, 9-7,7 Гц, 2
Н), 8,00 - 8,23 (м, 2 Н), 8,71 (с, 1 Н), 9,04 (с, 1 Н), 10,05 (с, 1 Н). (3) циклогексиліЗ-пропіл- 1-І5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-ілуметанол
З-Пропіл-1-(5-«трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-піразол-4-карбальдегід (1,1 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(6) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,3 г, 9590), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,80 - 2,21 (м, 16 Н), 2,67 (к, 9-7,8 Гц, 2 Н), 4,44 (дд, уУЕ7,5, 3,4 Гу, 1 Н), 7,90 - 8,16 (м, 2 Н), 8,43 (с, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н). (4) 3-І(4-КциклогексиліЗ-пропіл-1-І5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
Використовуючи циклогексиліЗ-пропіл-1-(5-«трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- ілуметанол (0,65 г), синтезований вище, і етил 3-Л(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,42 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,38 г, 3990), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,03 (т, 9У-7,4 Гц, З Н), 1,07 - 2,04 (м, 13 Н), 2,49 - 2,74 (м, 4 Н), 3,52 - 3,72 (м, 2 Н), 4,24 (д, 2-6,4 Гц, 1 Н), 6,50 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,55 - 6,68 (м, 1
Н), 7,53 (д, У9-8,7 Гц, 2 Н), 7,86 - 8,08 (м, 2 Н), 8,31 (с, 1 Н), 8,57 (с, 1 Н).
Приклад 6 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-пропіл-1-І5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота (Ф (Ф ду
Е во-М М
Використовуючи циклогексиліЗ-пропіл-1-(5-«трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметанол (0,65 г), синтезований в Прикладі 5(3), і етил 3-І((4-
амінофеніл)карбоніл|/метил)аміноупропаноат (0,44 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,34 г, 3495), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,03 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 1,08 - 2,13 (м, 13 Н), 2,54 - 2,78 (м, 4 Н), 3,05 (с, З Н), 3,71 (т, У-6,2 Гу, 1 Н), 4,24 (д, 20-5,7 Гц, 1 Н), 6,50 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,26 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 7,87 - 8,12 (м, 2 Н), 8,31 (с, 1 Н), 8,59 (с, 1 Н).
Приклад 7 3-ІЇ(4-Кциклогексил/іЗ3-(1-метилетил)-1-(І5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота о о дур
Е
Е -- м (1) метил 3-(1-метилетил)-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи метил 4-метил-З-оксопентаноат (2,9 г), диметилформаміду диметилацеталю (2,8 мл) і моногідрат гідразину (1,1 мл) і таким же самим чином як в
Прикладі 1(3), одержували неочищений продукт метил 3-(1-метилетил)-1Н-піразол-4- карбоксилат. Його розчиняли в диметилформаміді (30 мл) додавали карбонат калію (4.2 г) і 2-хлор-5-трифторметилпіридин (3,6 г) і суміш перемішували при 100 "С протягом 2 г.
Таким же самим чином як в Прикладі 1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (4,6 г, 73905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМРЕ (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,36 (д, У-6,8 Гц, 6 Н), 3,60 (квін, У-6,8 Гц, 1 Н), 3,87 (с,
З Н), 7,99 - 8,99 (м, 4 Н). (2) 3-(1-метилетил)-1-(5-«(трифторметил)піридин-2-ілІ|-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Метил 3-(1-метилетил)-1-(5-«(трифторметил)піридин-2-ілІ|-1 Н-піразол-4-карбоксилат (4,6 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(5) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,7 г, 4095), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,38 (д, У-6,8 Гц, 6 Н), 3,41 - 3,64 (м, 1 Н), 8,01 - 8,28 (м, 2 Н), 8,70 (с, 1 Н), 9,04 (с, 1 Н), 10,06 (с, 1 Н). (3)циклогексил/іЗ3-(1-метилетил)-1-І5-"трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметанол 3-(1-Метилетил)-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-піразол-4-карбальдегід (1,7 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(6) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,5 г, 71905), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,80 - 2,21 (м, 17 Н), 3,01 (квін, У-6,9 Гц, 1 Н), 4,45 (дд, 97,5, 3,6 Гц, 1 Н), 7,90 - 8,10 (м, 2 Н), 8,43 (с, 1 Н), 8,62 (с, 1 Н). (4)3-І44-Кциклогексил/іЗ3-(1-метилетил)-1-(І5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
Використовуючи циклогексил/і3-(1-метилетил)-1-(5-«"трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н- піразол-4-ілуметанол (0,50 г), синтезований вище, і етил 3-((4- амінофеніл)карбоніліаміно)пропаноат (0,32 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,11 г, 1495), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,20 - 2,06 (м, 11 Н), 1,28 - 1,40 (м, 6 Н), 2,64 (т, У-4,5
Гц, 2 Н), 2,91 - 3,17 (м, 1 Н), 3,54 - 3,79 (м, 2 Н), 4,29 (д, 2-6,2 Гц, 1 Н), 6,43 -6,65 (м, З Н), 7,54 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,86 - 8,11 (м, 2 Н), 8,30 (с, 1 Н), 8,58 (с, 1 Н).
Приклад 8 3-ІЇ(4-Кциклогексил/іЗ3-(1-метилетил)-1-(І5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота о о
Е Е ж а еф
Е -М М
Використовуючи циклогексил/і3-(1-метилетил)-1-(5-«"трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н- піразол-4-ілуметанол (0,65 г), синтезований в Прикладі 7(3), і етил 3-К(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозїпропаноат (0,34 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,16 г, 2195), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОС») б м.ч. 1,20 - 2,05 (м, 11 Н), 1,32 - 1,37 (м, 6 Н), 2,59 - 2,79 (м, 2
Н), 2,96 - 3,20 (м, 4 Н), 3,73 (т, 9-7,5 Гц, 2 Н), 4,28 (д, 9-6,0 Гц, 1 Н), 6,52 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,26 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 7,88 - 8,11 (м, 2 Н), 8,30 (с, 1 Н), 8,59 (с, 1 Н).
Приклад 9 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-циклопропіл- 1-(5-(трифторметил)піридин-2-ілІ|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота її
Дт
Е Е
Жоон-О
Е -М М (1) метил З-циклопропіл-1-(5-(трифторметил)піридин-2-ілІ|-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи метил З-циклопропіл-З-оксопропаноат (2,8 г), диметилформаміду диметилацеталю (2,8 мл) і моногідрат гідразину (1,1 мл) і таким же самим чином як в
Прикладі 1(3), одержували неочищений продукт метил З-циклопропіл-1Н-піразол-4- карбоксилат. Його розчиняли в диметилформаміді (30 мл) додавали карбонат калію (4.2 г) і 2-хлор-5-трифторметилпіридин (3,6 г) і суміш перемішували при 100 "С протягом 2 г.
Таким же самим чином як в Прикладі 1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (4,8 г, 7790), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,02 - 1,10 (м, 4 Н), 2,55 - 2,70 (м, 1 Н), 3,89 (с, З Н), 8,00 - 8,03 (м, 2 Н), 8,66 (с, 1 Н), 8,96 (с, 1 Н). (2) 3-циклопропіл-1-(5-(трифторметил)піридин-2-ілІ|-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Метил З-циклопропіл-1-(5-«(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбоксилат (4,8 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(5) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,5 г, 36905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,02 - 1,15 (м, 4 Н), 2,50 - 2,70 (м, 1 Н), 8,00 - 8,10 (м, 2
Н), 8,69 (с, 1 Н), 8,99 (с, 1 Н), 10,10 (с, 1 Н). (3) циклогексиліЗ-циклопропіл-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-піразол-4- іл)уметанол
З3-Циклопропіл-1-(5-«(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід (1,5. «КГ), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(6) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,1 г, 99965), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») б м.ч. 0,80 - 2,10 (м, 16 Н), 4,48 (дд, 9У-7,3, 3,0 Гц, 1 Н), 7,90 - 8,10 (м, 2 Н), 8,40 (с, 1 Н), 8,60 (с, 1 Н). (4) 3-І(4-КциклогексиліЗ-циклопропіл-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
Використовуючи циклогексиліЗ-циклопропіл- 1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-
піразол-4-ілуметанол (0,50 г), синтезований вище, і етил 3-К4- амінофеніл)карбоніліаміно)пропаноат (0,32 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,15 г, 21905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,86 - 2,07 (м, 16 Н), 2,64 (т, 9У-5,5 Гц, 2 Н), 3,65 (к, 9У-5,9
Гц, 2 Н), 4,37 (д, 9-6,4 Гц, 1 Н), 6,54 - 6,70 (м, З Н), 7,53 (д, У-8,3 Гц, 2 Н), 7,93 (с, 2 Н), 8,28 (с, 1 Н), 8,56 (с, 1 Н).
Приклад 10 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-циклопропіл- 1-(5-(трифторметил)піридин-2-ілІ|-1 Н-піразол-4- ілуметил)аміно|феніл)карбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота її г тн
Е Е оон
Е -М М
Використовуючи циклогексиліЗ-циклопропіл- 1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н- піразол-4-ілуметанол (0,50 г), синтезований в Прикладі 9(3), і етил 3-К(4- амінофеніл)карбоніл|) метил)амінозупропаноат (0,34 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,19 г, 2595), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 - 2,09 (м, 16 Н), 2,71 (т, У-6,2 Гц, 2 Н), 3,07 (с, З Н), 3,71 (т, У-6,4 Гц, 2 Н), 4,36 (д, 2-6,4 Гу, 1 Н), 6,54 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,26 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,94 (с, 2 Н), 8,28 (с, 1 Н), 8,57 (с, 1 Н).
Приклад 11 3-І(4-КциклогексиліЗ3-(2-фенілетил)-1-(5-«трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-піразол-4- ілуметил)аміно|фенілікарбоніл)аміно|пропанова кислота й
Н
Е Е
Жоо-й
Е - М (1) етил 3-(2-фенілетил)-1-(5-«(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи етил З3-оксо-5-феніллентаноат (5,88 г), диметилформаміду диметилацеталю (3,6 мл) і моногідрат гідразину (1,3 мл) і таким же самим чином як в
Прикладі 1(3), одержували неочищений продукт етил 3-(2-фенілетил)-1Н-піразол-4- карбоксилат. Його розчиняли в диметилформаміді (30 мл) додавали карбонат калію (5,5 г) і 2-хлор-5-трифторметилпіридин (4,8 г) і суміш перемішували при 100 "С протягом ночі.
Таким же самим чином як в Прикладі 1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (5,2 г, 50905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,39 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 3,00 - 3,15 (м, 2 Н), 3,22 - 3,39 (м, 2 Н), 4,34 (к, 9-7,2 ГЦ, 2 Н), 7,15 - 7,38 (м, 10 Н), 7,99 - 8,17 (м, 2 Н), 8,69 (с, 1 Н), 9,01 (с, 1
Н).
(2) 3-(2-фенілетил)-1-(5-(трифторметил)піридин-2-ілІ|-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Етил 3-(2-фенілетил)-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбоксилат (5,2 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(5) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,0 г, 65905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,98 - 3,17 (м, 2 Н), 3,22 - 3,41 (м, 2 Н), 7,11 - 7,47 (м, 5
Н), 7,99 - 8,22 (м, 2 Н), 8,71 (с, 1 Н), 9,04 (с, 1 Н), 9,99 (с, 1 Н). (3) циклогексил/іЗ-(2-фенілетил)-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметанол 3-(2-Фенілетил)-1-(І5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід (1,5 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(6) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,7 г, 9595), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,83 - 2,02 (м, 12 Н), 2,92 - 3,23 (м, 4 Н), 4,28 (дд, 9-7,3, 2,7 Гц, 1 Н), 7,15 - 7,40 (м, 5 Н), 7,93 - 8,13 (м, 2 Н), 8,42 (с, 1 Н), 8,64 (с, 1 Н). (4). 3-І44-(циклогексил/іЗ-(2-фенілетил)-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
Використовуючи циклогексиліЗ3-(2-фенілетил)-1-(І5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н- піразол-4-ілуметанол (0,50 г), синтезований вище, і етил 3-((4- амінофеніл)карбоніліаміно)пропаноат (0,28 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,20 г, 28906), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б м.ч. 0,84 - 1,97 (м, 11 Н), 2,45 - 2,64 (м, 2 Н), 2,87 - 3,18 (м, 4
Н), 3,49 - 3,67 (м, 2 Н), 4,16 (д, 9У-6,0 Гу, 1 Н), 6,41 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,61 (ше, 1 Н), 7,15- 7,34 (м, 5 Н), 7,49 (д, 928,7 Гц, 2 Н), 7,87 - 8,10 (м, 2 Н), 8,31 (с, 1 Н), 8,57 (с, 1 Н).
Приклад 12 3-І(4-КциклогексиліЗ3-(2-фенілетил)-1-(5-«трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
Ї Ї уд тео
Е ЕЕ
Зооод-
Е -кМ М
Використовуючи циклогексилі(З3-(2-фенілетил)-1-(І5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н- піразол-4-ілуметанол (0,50 г), синтезований в Прикладі 11(3), і етил 3-К(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,35 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,30 г, 4195), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,93 - 2,01 (м, 11 Н), 2,59 - 2,74 (м, 2 Н), 2,89 - 3,20 (м, 7
Н), 3,71 (д, 9У-6,0 Гц, 2 Н), 4,18 (д, 9-6,0 Гц, 1 Н), 6,43 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,16 - 7,37 (м, 5 Н), 7,90 - 8,13 (м, 2 Н), 8,32 (с, 1 Н), 8,60 (с, 1 Н).
Приклад 13 3-1(4-(/З-трет-бутил-1-І5-«трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- ілУциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбоніліаміно)упропанова кислота о (8) дол»
Н
Е Е
Угнег
Е -З- М Мм- ОН» сн,
СН. (1) метил З-трет-бутил-1-(5-(трифторметил)піридин-2-ілІ|-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи етил 4,4-диметил-З-оксопентаноат (3,4 г), диметилформаміду диметилацеталю (2,8 мл) і моногідрат гідразину (1,1 мл) і таким же самим чином як в
Прикладі 1(3), одержували неочищений продукт метил З-трет-бутил-1Н-піразол-4- карбоксилат. Його розчиняли в диметилформаміді (15 мл) додавали карбонат калію (1,2 г) і 2-хлор-5-трифторметилпіридин (1,7 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Таким же самим чином як в Прикладі 1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (2,8 г, 43905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,38 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 1,49 (с, 9 Н), 4,32 (к, 9-72 Гц, 2
Н), 7,98 - 8,21 (м, 2 Н), 8,68 (д, 9-1,1 Гц, 1 Н), 9,03 (с, 1 Н). (2) З-трет-бутил-1-(5-«(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Метил З-трет-бутил-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбоксилат (2,8 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(5) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,7 г, 9395), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,49 (с, 9 Н), 7,98 - 8,21 (м, 2 Н), 8,68 (д, 9-1,1 Гц, 1 Н), 9,09 (с, 1 Н), 10,11 (с, 1 Н). (3) циклогексиліЗ-трет-бутил-1-(І5-«(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-ілуметанол
З-Трет-бутил-1-(5-(трифторметил)піридин-2-ілІ|-1Н-піразол-4-карбальдегід (1,7 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(6) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,1 г, 49965), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,79 - 2,20 (м, 12 Н), 1,43 (с, 9 Н), 4,65 (д, 9-9,0 Гц, 1 Н), 7,91 - 8,15 (м, 2 Н), 8,52 (с, 1 Н), 8,62 (с, 1 Н). (4) 3-((4-1(З-трет-бутил-1-(5-«трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- ілУциклогексил)метиліаміноуфеніл)карбоніл|аміно)пропанова кислота
Використовуючи циклогексиліЗ-трет-бутил-1-(І5-«трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н- піразол-4-ілуметанол (0,53 г), синтезований вище, і етил 3-((4- амінофеніл)карбоніліаміно)пропаноат (0,32 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,12 г, 1595), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,00 - 2,00 (м, 11 Н), 1,27 (с, 9 Н), 2,57 - 2,61 (м, 2 Н), 3,17 - 3,59 (м, 2 Н), 444 (шс, 1 Н), 6,31 - 6,51 (м, 2 Н), 7,33 - 7,47 (м, 1 Н), 7,49 - 7,62 (м,2
Н), 7,74 - 8,07 (м, 2 Н), 8,32 - 8,57 (м, 2 Н).
Приклад 14 3-1(4-(/З-трет-бутил-1-І5-«трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- ілУциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
Ї Ї др
ЕЕ сн
Е - М М- СН; сн,
СН,
Використовуючи циклогексиліЗ-трет-бутил-1-(І5-«трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н- піразол-4-ілуметанол (0,52 г), синтезований в Прикладі 13(3), і етил 3-К(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,34 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,13 г, 1695), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,96 - 2,00 (м, 11 Н), 1,42 (с, 9Н), 2,61 - 2,81 (м, 2 Н), 3,08 (с, З Н), 3,72 (т, У-6,4 Гц, 2 Н), 4,57 (д, 9-61 Гц, 1 Н), 6,54 (д, 90-8,7 Гц, 2 Н), 7,26 (д, уУ-8,7 ГЦ, 2 Н), 7,89 - 8,13 (м, 2 Н), 8,40 (с, 1 Н), 8,59 (с, 1 Н).
Приклад 15 3-(Щ4-Сциклогексил(|1-феніл-3-(2-фенілетил)-1Н-піразол-4- іл|метил)іаміно)фенілікарбоніліаміно)пропанова кислота й о о гу Ж
Н оон-й
М
(1) етил 1-феніл-3-(2-фенілетил)-1Н-піразол-4-карбоксилат
Суміш етил З3-оксо-5-фенілпентаноату (5,8 г) і диметилформаміду диметилацеталю (3,6 мл) перемішували при 100 "С протягом ночі і суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури. До реакційної суміші додавали етанол (30 мл) і фенілгідразин (2,9 г) і суміш ще перемішували при 100 С протягом 8 г. Після самовільного охолодження, етанол упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:10, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (7,1 г, 8490), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,40 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 2,87 (дд, У-9,0, 6,6 Гц, 2 Н), 3,15 - 3,32 (м, 2 Н), 4,36 (к, У9-7,2 Гц, 2 Н), 6,92 - 7,53 (м, У-7,5, 3,8, 3,8, 3,5 Гц, 10 Н), 8,05 (с, 1 Н). (2) 1-феніл-3-(2-фенілетил)-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Етил 1-феніл-3-(2-фенілетил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (7,1 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(5) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,6 г, 75905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМРЕ (300 МГц, СОСІз) 6 м.ч. 2,87 (т, 9У-7,8 Гц, 2 Н), 3,23 (т, 9У-7,6 Гц, 2 Н), 6,84 - 7,58 (м, 10 Н), 8,07 (с, 1 Н), 9,93 (с, 1 Н). (3) циклогексил|1-феніл-3-(2-фенілетил)-1Н-піразол-4-іл|метанол 1-Феніл-3-(2-фенілетил)-1Н-піразол-4-карбальдегід (2,6 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(6) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,9 г, 85905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,75 - 2,19 (м, 12 Н), 2,46 - 3,17 (м, 4 Н), 4,16 (дд, У-8,3, 2,7 Гц, 1 Н), 6,83 - 7,54 (м, 10 Н), 7,58 (с, 1 Н). (4) 3-(Щ4-циклогексил(|1-феніл-3-(2-фенілетил)-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота
Використовуючи циклогексил(|1-феніл-3-(2-фенілетил)-1 Н-піразол-4-іл|метанол (0,50 г), синтезований вище, і етил 3-|(4-амінофеніл)карбоніліаміноїупропаноат (0,33 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,31 г, 4195), як білу тверду речовину.
"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,94 - 2,03 (м, 11 Н), 2,40 - 2,56 (м, 2 Н), 2,67 (т, 9У-5,7
Гц, 2 Н), 2,91 - 3,07 (м, 2 Н), 3,68 (к, 9У-5,9 Гц, 2 Н), 4,20 (д, 2-7,0 Гц, 1 Н), 6,52 - 6,58 (м, уУ-8,7 Гц, З Н), 6,82 (д, У-8,6 Гц, 2 Н), 7,12 - 7,22 (м, 4 Н), 7,35 - 7,65 (м, 11 Н).
Приклад 16 3-Д4-Чциклогексил(|1-феніл-3-(2-фенілетил)-1Н-піразол-4- іл|метил)іаміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропанова кислота (8) о гу" ач ооо-йї ік
Використовуючи циклогексил(|1-феніл-3-(2-фенілетил)-1 Н-піразол-4-іл|метанол (0,50 г), синтезований в Прикладі 15(3), і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)метил)аміно)упропаноат (0,35 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,37 г, 4790), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,94 - 2,08 (м, 11 Н), 2,44 - 2,59 (м, 2 Н), 2,73 (д, 9У-6,0
Гц, 2 Н), 2,91 - 3,05 (м, 2 Н), 3,09 (с, З Н), 3,7З (т, У-6,4 Гц, 2 Н), 4,19 (д, 9-68 Гц, 1 Н), 6,53 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,79 - 6,88 (м, 2 Н), 7,12 - 7,58 (м, 11 Н).
Приклад 17 3-1(4-Іциклогексил(З-метил-1-феніл-1Н-піразол-4- іл)метилІаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота ! Ї АХ с Он
НН
Он
Моош-
Мен, (1) метил З-метил-1-феніл-1Н-піразол-4-карбоксилат
Метил З-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат (14,4 г), синтезований в Прикладі 1, (3) розчиняли в диметилацетаміді (200 мл) додавали фенілборонову кислоту (25,0 г), ацетат міді (36,4 г) і піридин (32 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целіт, до фільтрату додавали 1М хлорводневу кислоту (100 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією она силікагелі (етилацетатгексан-10:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (11,4 г, 5395), як блідо- жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,56 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 7,26-7,70 (м, 5Н), 8,34 (с, 1Н). (2) З-метил-1-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегід
Метил З-метил-1-феніл-1 Н-піразол-4-карбоксилат (11,4 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(5) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,8 г, 3995), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,59 (с, ЗН), 7,27-7,72 (м, 5Н), 8,34 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н).
(3) циклогексил(З-метил-1-феніл-1 Н-піразол-4-іл)метанол
З3-Метил-1-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегід (3,8 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(6) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,4 г, 7995), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,80-2,20 (м, 11Н), 2,34 (с, ЗН), 3,61 (шс, 1Н), 4,44 (д,
У-7,2 Гц, 1Н), 7,20-7,80 (м, 6Н). (4) 3-І(4-їЇциклогексил(З-метил-1-феніл-1 Н-піразол-4- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
Використовуючи циклогексил(З-метил-1-феніл-1Н-піразол-4-іл)метанол (0,14 -"Гг), синтезований вище, і етил 3-|(4-амінофеніл)карбоніліаміноїупропаноат (0,15 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,05 г, 3195), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,04 - 2,21 (м, 12 Н), 2,36 (с, З Н), 2,65 (ш с, 2 Н), 3,67 (ше, 2 Н), 4,20 (д, 2-6,0 Гц, 1 Н), 6,49 (д, 2-6,0 Гц, 2 Н), 6,55 - 6,71 (м, 1 Н), 7,14 - 7,74 (м, 8
Н).
Приклад 18 3-1(4-Іциклогексил(З-метил-1-феніл-1Н-піразол-4- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота а (8)
Ї мл ТОН с сн
КА
Моя
МО тен,
Використовуючи циклогексил(З-метил-1-феніл-1Н-піразол-4-іл)метанол (0,14 -"Гг), синтезований в Прикладі 17(3), і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)метил)аміно)пропаноат (0,15 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,04 г, 2390), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 0,87 - 2,10 (м, 12 Н), 2,25 (с, З Н), 2,47 (т, 9-7,4 Гц, 2
Н), 2,89 (с, З Н), 3,51 (т, 90-7,4 Гц, 2 Н), 4,16 (т, 9У-7,6 Гу, 1 Н), 6,22 (д, 9-80 Гц, 1 Н), 6,58 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 7,10 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,22 (т, 9-7,2 Гу, 1 Н), 7,43 (т, 9-8,0 Гу, 1 Н).
Приклад 19 3-(Щ14-311-(4-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбоніл)іаміно)пропанова кислота роя су" он
Н
М ше
Жоод-й
МО сен, (1) метил 1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи метил З3-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат (6,25 г), синтезований в
Прикладі 1(3), 4-хлорфенілборонову кислоту (13,9 г), ацетат міді (16,3 г) і піридин (14,4 мл) і таким же самим чином як в Прикладі 17(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (6,9 г, 62905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 2,54 (с, З Н), 3,85 (с, З Н), 7,43 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,62 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 8,31 (с, 1 Н).
(2) 1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-4-карбальдегід
Метил 1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилат (6,9 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(5) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,1 г, 6895), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,58 (с, З Н), 7,46 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 7,64 (д, 9-9,0 Гц, 2
Н), 8,31 (с, 1 Н), 10,00 (с, 1 Н). (3) П-(4-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-іл|(циклогексил)метанол 1-(4-Хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-4-карбальдегід (4,2 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(6) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,9 г, 8595), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,88 - 2,00 (м, 11 Н), 2,32 (с, З Н), 3,59 (ш с, 1 Н), 4,43 (д, 9У-7,2 ГЦ, 1 Н), 7,38 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 7,58 (д, 9У-9,0 Гц, 2 Н), 7,76 (с, 1 Н). (4) 3-(Щ14-311-(4-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбоніліаміно)пропанова кислота
Використовуючи (|1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-іл|(циклогексил)метанол (0,46 г), синтезований вище, і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|іамінозупропаноат (0,35 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,42 г, 57905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 5 м.ч. 0,86 - 2,09 (м, 12 Н), 2,24 (с, З Н), 2,41 (т, 9дУ-7,1 Гц, 2
Н), 3,28 - 3,44 (м, 2 Н), 4,20 (т, 9-7,7 Гц, 1 Н), 6,33 (д, 2-7,9 Гц, 1 Н), 6,58 (д, 2У-8,9 Гц, 2 Н), 7,39 - 7,60 (м, 4 Н), 7,73 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 7,92 - 8,09 (м, 1 Н), 8,29 (с, 1 Н).
Приклад 20 3-Щ14-(411-(4-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропанова кислота
АХ м Он є сн, -ї -боо
Мен,
Використовуючи (|1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-іл|(циклогексил)метанол (0,46 г), синтезований в Прикладі 19(3), і етил 3-М(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,25 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,41 г, 57905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-айв) 56 м.ч. 0,75 - 2,07 (м, 12 Н), 2,23 (с, 5 Н), 2,85 (ш с, З Н), 3,39 - 3,57 (м, 2 Н), 4,13 (ш с, 1 Н), 6,20 (д, 2-7,0 Гц, 1 Н), 6,56 (д, У-8,5 Гц, 2 Н), 7,09 (д, уУ-8,5 Гц, 2 Н), 7,46 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,71 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 8,28 (с, 1 Н).
Приклад 21 3-(14-011-(4-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл)/циклогексил)метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота а в) й Ї ІЙ дет
Н
М
Е й й оо й МОотев, сна
(1) метил 1-(4-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи метил З3-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат (6,25 г), синтезований в
Прикладі 1(3), і 4-фтор-2-метилфенілборонову кислоту (13,9 г) і таким же самим чином як в Прикладі 17(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (7,5 г, 68905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,26 (с, З Н), 2,54 (с, З Н), 3,85 (с, З Н), 6,80 - 7,35 (м, З
Н), 7,97 (с, 1 Н). (2) 1-(4-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Метил 1--4-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат (7,5 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(5) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,3 г, 8395), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,24 (с, З Н), 2,57 (с, З Н), 6,90 - 7,39 (м, З Н), 7,99 (с, 1
Н), 10,00 (с, 1 Н). (3) циклогексил(|1-(4-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-іл|метанол 1-(4-Фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбальдегід (4,3 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(б) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (6,1 г, 98905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б м.ч. 0,88 - 2,00 (м, 11 Н), 2,22 (с, З Н), 2,32 (с, З Н), 4,44 (дд, 9У-7,3, 3,3 Гц, 1 Н), 6,91 - 7,30 (м, З Н), 7,41 (с, 1 Н). (4) 3-(14-311-(4-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбоніліаміно)пропанова кислота
Використовуючи циклогексил(1-(4-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метанол (0,50 г), синтезований вище, і етил 3-|(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,55 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,52 г, 7090), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО -дв) 6 м.ч. 0,87 - 2,00 (м, 12 Н), 2,12 (с, З Н), 2,21 (с, З Н), 2,34 (т, 9У-7,1 Гц, 2 Н), 3,22 - 3,45 (м, 2 Н), 4,21 (т, 9О-7,7 Гц, 1 Н), 6,31 (д, 92-8,1 Гц, 1 Н), 6,59 (д,
У-8,9 Гц, 2 Н), 7,10 - 7,31 (м, З Н), 7,51 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,76 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н).
Приклад 22 3-Щ(4-411-(4-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропанова кислота я Х
М он з
М в-( де Н ни
М сн, сн,
Використовуючи циклогексил(1-(4-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метанол (0,50 г), синтезований в Прикладі 213), і оетил о /3-Д(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)аміноупропаноат (0,39 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,48 г, 6095), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 0,87 - 1,84 (м, 12 Н), 2,10 (с, З Н), 2,22 (с, З Н), 2,48 - 2,50 (м, 2 Н), 2,91 (с, З Н), 3,52 (м, 2 Н), 4,16 (д, 2-9,0 Гц, 1 Н), 6,59 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 7,00 - 7,32 (м, 6 Н), 7,75 (с, 1 Н).
Приклад 23 3-(Щ4-Чциклогексил|1-(4-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбоніліаміно)пропанова кислота ро су сн
Н не МІ о-- ін Й Н
МО Сен, (1) метил 1-(4-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи метил 3-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат (5,7 г), синтезований в
Прикладі 1(3), і 4-метоксифенілборонову кислоту (12,4 г) і таким же самим чином як в
Прикладі 17(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (6,5 г, 6595), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,55 (с, З Н), 3,83 (с, З Н), 3,85 (с, З Н), 6,97 (д, 9У-9,0 Гц, 2 Н), 7,57 (д, 99,0 Гц, 2 Н), 8,23 (с, 1 Н). (2) 1-(4-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Метил 1-(4-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилат (6,6 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(5) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,1 г, 7890), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,58 (с, З Н), 3,86 (с, З Н), 6,99 (д, 9У-9,0 Гц, 2 Н), 7,59 (д, уУ-8,9 Гц, 2 Н), 8,24 (с, 1 Н), 9,98 (с, 1 Н). (3) циклогексил(|1-(4-метоксифеніл)-3-метил-1Н-піразол-4-іл|метанол 1-(4-Метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбальдегід (4,3 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(6) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (7,1 г, 9895), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,88 - 1,97 (м, 11 Н), 2,33 (с, З Н), 3,59 (ш с, 1 Н), 3,83 (с, З Н), 4,43 (дд, У-7,3, 3,0 Гц, 1 Н), 6,94 (д, 9У-9,0 Гц, 2 Н), 7,53 (д, У-9,2 Гц, 2 Н), 7,70 (с, 1
Н). (4) 3-(Щ4-Чциклогексил|1-(4-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота
Використовуючи циклогексил|1-(4-метоксифеніл)-3-метил-1Н-піразол-4-іл|метанол (0,68 г), синтезований вище, і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|аміно)упропаноат (0,55 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,44 г, 39905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 5 м.ч. 0,89 - 2,08 (м, 12 Н), 2,22 (с, З Н), 2,34 -2,45(м, 2 Н), 3,44-3,60 (м, 2Н), 3,76 (с, З Н), 4,07 - 4,27 (м, 1 Н), 6,30 (д, 9У-9,0 Гц, 1 Н), 6,58 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н), 6,99 (д, 2-9,2 Гц, 2 Н), 7,51 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н), 7,60 (д, 2-92 Гц, 2), 803 (шс, 1 Н), 8,14 (с, 1 Н).
Приклад 24 3-Д4-Чциклогексил(|1-(4-метоксифеніл)-3-метил-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
ЗХ
М он сн не і о-0 ін Й й от
МО сен,
Використовуючи циклогексил|1-(4-метоксифеніл)-3-метил-1Н-піразол-4-іл|метанол (0,68 г), синтезований в Прикладі 23(3), і етил 3-І((4- амінофеніл)карбоніл|(метил)амінозупропаноат (0,42 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,28 г, 24905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв) б м.ч. 0,87 - 2,10 (м, 12 Н), 2,23 (с, З Н), 2,45-2,50 (м, 2Н), 2,90 (с, З Н), 3,44 - 3,60 (м, 2 Н), 3,77 (с, З Н), 4,13-4,15 (м, 1 Н), 6,21 (д, 957,7 Гц, 1 Н), 6,58 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,99 (д, 9У-9,0 Гц, 2 Н), 7,10 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,60 (д, 9У-9,0 Гц, 2 Н), 8,14 (с, 1 Н).
Приклад 25 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-метил-1-(4-(трифторметокси)феніл|-1Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
Ї Ї г т тен
Е Н
-х ра
А нг щ-
СН. (1) метил З-метил-1-(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи метил 3-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат (6,8 г), синтезований в
Прикладі 1(3), і 4-трифторметоксифенілборонову кислоту (20,0 г) і таким же самим чином як в Прикладі 17(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (3,9 г, 2790), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,55 (с, З Н), 3,86 (с, З Н), 7,32 (д, 9-92 Гц, 2 Н), 7,71 (д, у5-9,2 Гц, 2 Н), 8,32 (с, 1 Н). (2) З-метил-1-(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Метил З-метил-1-І4-(трифторметокси)феніл|)-1 Н-піразол-4-карбоксилат (3,9 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(5) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,3 г, 66905), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,59 (с, З Н), 7,36 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 7,73 (д, 9У-9,0 Гц, 2
Н), 8,32 (с, 1 Н), 10,01 (с, 1 Н). (3) циклогексиліЗ-метил-1-(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-ілуметанол
З3-Метил-1-І(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід (2,6 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(б) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,2 г, 7290), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,89 - 1,91 (м, 11 Н), 2,33 (с, З Н), 4,44 (дд, 9-7,2, 3,0 Гц, 1 нН), 7,26 (д, 2-9,2 Гц, 2 Н), 7,66 (д, У-9,2 Гц, 2 Н), 7,77 (с, 1 Н). (4) 3-І(4-КциклогексиліЗ-метил-1-І4-"«трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
Використовуючи циклогексиліЗ-метил-1-(4-"трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- ілуметанол (0,59 г), синтезований вище, і етил 3-Л(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,55 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,50 г, 55905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 0,85 - 2,11 (м, 11 Н), 2,24 (с, З Н), 2,39 (т, 9-7,2 Гц, 2
Н), 3,30 - 3,43 (м, 2 Н), 4,20 (т, 9У-7,6 Гц, 1 Н), 6,34 (д, 9-76 Гц, 1 Н), 6,58 (д, 2-8,3 Гц, 2 Н), 7,34 - 7,61 (м, 4 Н), 7,82 (д, 2-91 Гц, 2 Н), 8,02 (ш с, 1Н).
Приклад 26 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-метил-1-(4-(трифторметокси)феніл|-1Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
Ї Ї тешане - п-- М сн, о м А ми дв
МО тесн,
Використовуючи циклогексиліЗ-метил-1-(4-"трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- ілрметанол.ї (0,97 г), синтезований в Прикладі /-25(3), і оетил о 3-Д(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,63 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,3 г, 63905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 0,89 - 2,06 (м, 11 Н), 2,24 (с, З Н), 2,40 (т, 9-7,0 Гц, 2
Н), 3,28 - 3,45 (м, 5 Н), 4,20 (т, 92-7,8 Гц, 1 Н), 6,34 (д, 2-7,6 Гц, 1 Н), 6,58 (д, 2-91 Гц, 2 Н), 7,35 - 7,57 (м, 4 Н), 7,82 (д, 9-9,1 Гц, 2 Н), 8,01 (ше, 1 Н).
Приклад 27 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-метил-1-(4-(трифторметил)феніл|-1Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
Ї Ї пря
Е Е ді де, оооя--Ц
Е МОсен, (1) метил З-метил-1-(4-(трифторметил)феніл|-1Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи неочищений продукт, метил З-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилат, (8,9 г), синтезований в Прикладі 1(3), і 4-трифторметилфенілборонову кислоту (13,3 г) і таким же самим чином як в Прикладі 17(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (2,0 г, 1195), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,56 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 7,72 (д, 9-92 Гц, 2 Н), 7,82 (д, 35-9,2 Гц, 2 Н), 8,41 (с, 1 Н). (2) З-метил-1-(4-(трифторметил)феніл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Метил З-метил-1-І4-(трифторметил)феніл/)-1 Н-піразол-4-карбоксилат (2,0 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(5) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,6 г, 3095), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,56 (с, З Н), 7,72 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 7,82 (д, 9У-9,0 Гц, 2
Н), 8,40 (с, 1 Н), 9,98 (с, 1 Н). (3) циклогексиліЗ-метил-1-(4-(трифторметил)феніл|-1 Н-піразол-4-ілуметанол
З3-Метил-1-(4-(трифторметил)феніл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід (0,6 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(6) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,7 г, 93905), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,90 - 1,98 (м, 11 Н), 2,34 (с, З Н), 3,53 - 3,69 (м, 1 Н), 4,46 (д, 9-7,0 ГЦ, 1 Н), 7,67 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 7,77 (д, У-9,0 Гц, 2 Н), 7,85 (с, 1 Н). (4) 3-ІЇ44-КциклогексиліЗ-метил-1-(4-«трифторметил)феніл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
Використовуючи циклогексиліЗ-метил-1-І4-"«трифторметил)феніл|)|-1 Н-піразол-4- ілуметанол (0,36 г), синтезований вище, і етил 3-Л(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,38 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (77,5 мг, 790), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 0,90 - 2,12 (м, 11 Н), 2,26 (с, З Н), 2,41 (т, 9-7,2 Гц, 2
Н), 3,23 - 3,44 (м, 2 Н), 4,22 (т, 9-7,6 Гц, 1 Н), 6,36 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 6,60 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н), 7,52 - 7,80 (м, 4 Н), 7,93 (д, 9-6,0 Гц, 2 Н), 7,97 - 8,10 (с, 1Н).
Приклад 28 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-метил-1-(4-(трифторметил)феніл|-1Н-піразол-4- ілуметил)аміно|феніл)карбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота о о
ЕЕ М сн, у - Н
Моя
Р МО зен
З
Використовуючи циклогексиліЗ-метил-1-І4-"«трифторметил)феніл|)|-1 Н-піразол-4- ілуметанол. (0,36 (г), синтезований в Прикладі /27(3), і оетил о 3-Д(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,40 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,20 г, 3595), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО -адв) 5 м.ч. 0,81 - 2,10 (м, 11 Н), 2,28 (с, З Н), 2,42 -2,50(м,2 Н), 2,90 (с, З Н), 3,52 (т, 9-7,3 Гц, 2 Н), 4,18 (т, 9У-7,5 Гц, 1 Н), 6,26 (д, 2-7,7 Гц, 1 Н), 6,59 (д, уУ-8,7 ГЦ, 2 Н), 7,11 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,80 (д, 2 Н), 7,94 (д, 2-8,5 Гц, 2 Н), 8,43 (с, 1 Н).
Приклад 29 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-(метоксиметил)-1-(5-«"трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
Ї Ї
ЕЕ М до дв одн
Е -м М (8) нос (1) метил 3-(метоксиметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Суміш метил 4-метоксиацетоацетату (25,0 г) і диметилформаміду диметилацеталю (22,9 мл) перемішували при 100 С протягом 2 г і суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури. До реакційної суміші додавали етанол (250 мл) і моногідрат гідразину (8,3 мл) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 12 г. Після самовільного охолодження, реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і до залишку додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом одержуючи неочищений продукт (25,08 г), метил З-метоксиметил-1 Н-піразол-4-карбоксилат, як блідо-жовту тверду речовину. Представлена сполука безпосередньо використовувалась для наступної реакції. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 3,51 (с, З Н), 3,84 (с, З Н), 4,85 (с, 2 Н), 7,99 (с, 1 Н). (2) метил 3-(метоксиметил)-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи метил З-(метоксиметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (7,4 г), синтезований вище, і 2-хлор-5-трифторметилпіридин (5,8 г) і таким же самим чином як в
Прикладі 1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (5,2 г, 3895), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 3,54 (с, З Н), 3,89 (с, З Н), 4,83 (с, 2 Н), 7,90 - 8,36 (м, 2
Н), 8,70 (с, 1 Н), 9,06 (с, 1 Н).
(3) 3-(метоксиметил)-1-(5-«трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Метил /3-(метоксиметил)-1-(5-«трифторметил)піридин-2-ілІ|-1 Н-піразол-4-карбоксилат (5,2 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(5) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,9 г, 40965), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 3,53 (с, З Н), 4,83 (с, 2 Н), 8,05 - 8,25 (м, 2 Н), 8,72 (с, 1
Н), 9,11 (с, 1 Н), 10,10 (с, 1 Н). (4) циклогексиліЗ-(метоксиметил)-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметанол 3-(Метоксиметил)-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід (1,9 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(6) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,4 г, 9995), як масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,90 - 2,25 (м, 11 Н), 3,02 (д, 9-6,0 Гц, 1 Н), 3,46 (с, З Н), 4,43 (дд, 9-7,7, 6,0 ГЦ, 1 Н), 4,52 - 4,69 (м, 2 Н), 7,93 - 8,11 (м, 2 Н), 8,44 (с, 1 Н), 8,65 (с, 1
Н). (5). 3-І34-Кциклогексилі(З-(метоксиметил)-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол- 4-іл)уметил)аміно|Їфеніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
Використовуючи циклогексиліЗ-(метоксиметил)-1-І(І5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н- піразол-4-ілуметанол (12 г), синтезований вище, і етил 3-І((4- амінофеніл)карбоніліаміно)пропаноат (0,94 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,19 г, 10965), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 1,90 - 2,10 (м, 11 Н), 2,40 (т, 9-72 Гц, 2 Н), 3,24 - 3,45 (м, 5 Н), 4,28 - 4,71 (м, З Н), 6,37 (д, 9-8,9 Гц, 1 Н), 6,64 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н), 7,51 (д, 98,9 Гц, 2 Н), 8,00 (д, 2-8,9 Гц, 2 Н), 8,33 (дд, У-9,0, 2,3 Гц, 1 Н).
Приклад 30 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-(метоксиметил)-1-(5-«"трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
Ї Ї тоди
ЕЕ сн дише хоо-Д
Е -М М
Ше; не
Використовуючи циклогексиліЗ-(метоксиметил)-1-І(І5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н- піразол-4-ілуметанол (1,2 г), синтезований в Прикладі 29(4), і етил 3-К(4- амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаносат (1,0 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,17 г, 895), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО -адв) 5 м.ч. 0,89 - 2,09 (м, 11 Н), 2,40 - 2,52 (м, 2 Н), 2,89 (с, З Н), 3,33 (с, З Н), 3,51 (т, У-7,3 Гц, 2 Н), 4,28 - 4,74 (м, З Н), 6,27 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н), 6,64 (д, 9-8,7
Гц, 2 Н), 7,09 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 8,01 (д, 9-8,9 Гц, 1 Н), 8,33 (дд, 9У-9,0, 2,3 Гц, 1 Н), 8,58 (с, 1
Н), 8,83 (с, 1 Н).
Приклад 31 3-1(4-11-(ІЗ-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|-3-метил-1 Н-піразол-4- ілУциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбоніліаміно)упропанова кислота
АХ сі су он
Е Е де оф
Р - сн, (1) метил 1-(З-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|-3-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи метил 3-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат (3,8 г), синтезований в
Прикладі 13), ї 2,3-дихлор-5--трифторметилпіридин (5,8 г) і таким же самим чином як в
Прикладі 1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (7,0 г, 7895), як блідо- жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,60 (с, З Н), 3,88 (с, З Н), 8,16 (д, 9У-1,5 Гц, 1 Н), 8,67 - 8,72 (м, 2 Н). (2)1-(З-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|-3-метил-1Н-піразол-4-карбальдегід
До розчину (150 мл) метил 1-|З-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|-3-метил-1 Н- піразол-4-карбоксилату (7,0 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані по краплям при 0"С додавали діїзобутилалюмогідрид (1,5М толуольний розчин, 58,4 мл). Після перемішування 30 хв, реакційну суміш виливали у 2М хлорводневу кислоту 0 "С і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над сульфатом магнію, і розчинник упарювали. Залишок обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(5) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,7 г, 27905), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б м.ч. 2,63 (с, З Н), 8,19 (с, 1 Н), 8,70 - 8,73 (м, 2 Н), 10,07 (с, 1
Н). (3)/1-(З-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|-3-метил-1 Н-піразол-4- ілУциклогексил)метанол 1-(З-Хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|-3-метил-1 Н-піразол-4-карбальдегід (1,7. г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(6) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,5 г, 66905), як масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,94 - 2,02 (м, 11 Н), 2,39 (с, З Н), 4,47 (д, 9-7,2 Гц, 1 Н), 8,05 - 8,14 (м, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 8,66 (с, 2 Н). (4)3-14-111-(З-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|-3-метил-1 Н-піразол-4- ілУциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбоніліаміно)упропанова кислота
Використовуючи 11-ІЗ-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|-3-метил-1 Н-піразол-4- ілУциклогексил)метанол (0,74 г), синтезований вище, і етил 3-((4- амінофеніл)карбоніл|іаміно)пропаноат (0,57 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,11 г, 1095), як аморфну блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 - 1,98 (м, 11 Н), 2,37 (с, З Н), 2,50-2,72(м,2 Н), 3,44 - 3,75 (м, 2 Н), 4,24 (д, 96,2 Гц, 1 Н), 6,51 (д, 9-8,1 Гц, 2 Н), 6,66 (ш с, 1 Н), 6,89 (ш с, 1 Н), 7,52 (д, 98,1 Гц, 2 Н), 7,98 - 8,20 (м, 2 Н), 8,60 (с, 1 Н).
Приклад 32 3-1(4-11-(ІЗ-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|-3-метил-1 Н-піразол-4- ілУциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота ї -- сі де Й он
ЕЕ с ую нт
Е -мкх МО сен,
Використовуючи 11-ІЗ-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|-3-метил-1 Н-піразол-4-
ілУциклогексил)метанол (0,74 г), синтезований в Прикладі 31(3), і етил 3-(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,60 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (54,4 мг, 595), як аморфну блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,94 - 1,98 (м, 11 Н), 2,36 (с, З Н), 2,58 - 2,74 (м, 2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,59 - 3,82 (м, 2 Н), 4,23 (д, 96,0 Гц, 1 Н), 6,55 (д, 9-8,5 Гц, 2 Н), 7,01 (ше, 1
Н)У, 7,21 (д, 98,5 Гц, 2 Н), 8,08 (с, 1 Н), 8,13 (с, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н).
Приклад 33 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-(метоксиметил)-1-І4-(трифторметокси)феніл|)|-1 Н-піразол-4- ілуметил)аміно|фенілікарбоніл)аміно|пропанова кислота о о ду
Е Н пд їх о. сн, (1) метил 3-(метоксиметил)-1-(4-(трифторметокси)феніл|)-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи метил 4-метоксиацетоацетат (3,2 г), диметилформаміду диметилацеталь (2,9 мл) і 4-трифторметоксифенілгідразину гідрохлорид (5,0 г) і таким же самим чином як в Прикладі 15(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (3,4 г, 4790), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 3,46 (с, З Н), 3,89 (с, З Н), 4,70 (с, 2 Н), 7,37 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,73 (д, 929,0 Гц, 2Н), 8,08 (с, 1 Н). (2) 3-(метоксиметил)-1-(4-(трифторметокси)феніл|)-1Н-піразол-4-карбальдегід
Метил 3-(метоксиметил)-1-(4-(трифторметокси)феніл)-1 Н-піразол-4-карбоксилат (3,4 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(5) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,9 г, 9395), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 3,41 (с, З Н), 4,70 (с, 2 Н), 7,37 - 8,08 (м, 5 Н), 10,00 (с, 1
Н). (3) циклогексиліЗ-(метоксиметил)-1-І(4-«трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- іл)уметанол 3-(Метоксиметил)-1-(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід (2,29. "п, синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(6) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,8 г, 77905), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,73 - 2,28 (м, 11 Н), 3,41 (с, З Н), 4,30 - 4,53 (м, З Н), 7,33 (д, 958,5 Гц, 2 Н), 7,55 - 7,75 (м, З Н). (4) 3-ІЇ54-КциклогексиліЗ-(метоксиметил)-1-І(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
Використовуючи циклогексиліЗ-(метоксиметил)-1-(4-(трифторметокси)фенілі|-1 Н- піразол-4-ілуметанол (0,75 г), синтезований вище, і етил 3-((4- амінофеніл)карбоніліаміно)пропаноат (0,55 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,43 г, 39905), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 0,90 - 2,08 (м, 11 Н), 2,43 (т, 9-7,1 Гц, 2 Н), 3,25 - 3,49 (м, 5 Н), 4,29 - 4,31 (м, 1 Н), 4,39 - 4,59 (м, 2 Н), 6,43 (д, 9-8,5 Гц, 1 Н), 6,63 (д, 9д-8,9
Гц, 2 Н), 7,45 - 7,58 (м, 4 Н), 7,63 - 7,77 (м, З Н), 7,94 - 8,09 (м, 1 Н).
Приклад 34 3-ІЇ(4-Кциклогексил/іЗ-(метоксиметил)-1-І4-(трифторметокси)феніл|)|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота ре ач
Е г - о сн,
Е шив Н
М о. сн,
Використовуючи циклогексиліЗ-(метоксиметил)-1-(4-(трифторметокси)фенілі|-1 Н- піразол-4-ілуметанол (0,75 г), синтезований в Прикладі 33(3), і етил 3-К(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,59 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,42 г, 3995), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 5 м.ч. 0,87 - 2,12 (м, 11 Н), 2,40 - 2,50 (м, 2 Н), 2,90 (с, З Н), 3,31 (с, З Н), 3,52 (т, У9-7,2 Гц, 2 Н), 4,21 - 4,36 (м, 1 Н), 4,36 - 4,59 (м, 2 Н), 6,32 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н), 6,62 (д, 9-8,7 Гу, 2 Н), 7,09 (д, 2-8,5 Гц, 2 Н), 7,51 (д, 9У-8,5 Гц, 2 Н), 7,64 - 7,79 (м, З
Н).
Приклад 35 3-(14-Сциклогексил(|З-(метоксиметил)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4- іл|метил)іаміно)фенілікарбоніліаміно)пропанова кислота
Ї Ї не вдо, ооя-її
КІ о "ен, (1) метил 3-(метоксиметил)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи метил 4-метоксиацетоацетату (5,8 г), диметилформаміду диметилацеталь (5,4 мл) і 4-метоксифенілгідразину гідрохлорид (7,0 г) і таким же самим чином як в Прикладі 15(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (5,5 г, 5090), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 3,42 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 3,88 (с, З Н), 4,64 (с, 2 Н), 7,00 (д, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,53 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 8,05 (с, 1 Н). (2) 3-(метоксиметил)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-карбальдегід
Метил 3-(метоксиметил)-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-карбоксилат (2,8 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(5) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,0 г, 8395), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») 6 м.ч. 3,42 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 4,64 (с, 2 Н), 7,00 - 8,05 (м, 5
Н), 10,00 (с, 1 Н). (3) циклогексил|З-(метоксиметил)-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-іл|метанол 3-(Метоксиметил)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-карбальдегід (2,0 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(б) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,1 г, 7790), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,73 - 2,28 (м, 11 Н), 3,36 (с, З Н), 3,86 (с, З Н), 4,30 - 4,53 (м, З Н), 6,97 (д, У-8,9 Гц, 2 Н), 7,44 (д, 2У-8,9 Гц, 2 Н), 7,59 (с, 1Н). (4) 3-(Щ14-(циклогексил|З-(метоксиметил)-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота
Використовуючи циклогексиліЗ-(метоксиметил)- 1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-
іл|метанол (0,75 г), синтезований вище, і етил 3-|(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,54 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,39 г, 3390), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 0,89 - 2,11 (м, 11 Н), 2,44 (т, 9-7,2 ГЦ, 2 Н), 3,32 - 3,46 (м, 2 Н), 3,80 (с, З Н), 4,22 - 4,56 (м, З Н), 6,40 (д, 2-8,7 Гц, 1 Н), 6,62 (д, У-8,9ГцЦ,2 Н), 7,04 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 7,36 - 7,55 (м, 4 Н), 7,57 (с, 1 Н), 8,01 (с, 1 Н).
Приклад 36 3-Д4-Чциклогексил(|З-(метоксиметил)-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота 3 АКА ду сн или ве ИН ант щ -
І
0. "он
Використовуючи циклогексиліЗ-(метоксиметил)- 1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4- іл|метанол (0,75 г), синтезований в Прикладі /35(3), і оетил о 3-(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,57 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,44 г, 36905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 5 м.ч. 0,90 - 2,12 (м, 11 Н), 2,42 - 2,50 (м, 2 Н), 2,91 (с, З Н), 3,26 (с, З Н), 3,52 (т, 9-7,4 Гц, 2 Н), 3,80 (с, З Н), 4,14 - 4,54 (м, З Н), 6,29 (д, 9-8,5 Гц, 1 Н), 6,62 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,97 - 7,19 (м, 4 Н), 7,44 (д, 92-8,9 Гц, 2 Н), 7,58 (с, 1 Н).
Приклад 37 3-(14-Сциклогексил(|З-(метоксиметил)-1-феніл-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота
С АЖ
Н б-до ооон-кї
М ре не (1) метил 3-(метоксиметил)-1-феніл-1Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи метил 4-метоксиацетоацетат (7,Р9 г), диметилформаміду диметилацеталь (7,2 мл) і фенілгідразину гідрохлорид (5,8 г) і таким же самим чином як в
Прикладі 15(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (7,3 г, 55905), як блідо- жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 3,44 (с, З Н), 3,89 (с, З Н), 4,68 (с, 2 Н), 7,30 - 7,70 (м, 5
Н), 8,08 (с, 1 Н). (2) 3-(метоксиметил)-1-феніл-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Метил 3-(метоксиметил)-1-феніл-1 Н-піразол-4-карбоксилат (3,5 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(5) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,5 г, 82905), як блідо-жовту тверду речовину.
"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 3,45 (с, З Н), 4,67 (с, 2 Н), 7,40 -8,20(т6 Н), 10,08 (с, 1
Н). (3) циклогексилІ|З-(метоксиметил)-1-феніл-1 Н-піразол-4-іл|метанол 3-(Метоксиметил)-1-феніл-1 Н-піразол-4-карбальдегід (2,5 г), синтезований вище, обробляли таким же самим чином як в Прикладі 1(6) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,1 г, 75905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,73 - 2,40 (м, 11 Н), 3,38 (с, З Н), 4,40 (с, 2 Н), 4,42 - 4,55 (м, 1 Н), 7,27 - 7,70 (м, 6Н). (4) 3-(14-Сциклогексил(|З-(метоксиметил)-1-феніл-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота
Використовуючи циклогексил(ІЗ-(метоксиметил)-1-феніл-1 Н-піразол-4-іл|метанол (0,50 г), синтезований вище, і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|іамінозупропаноат (0,39 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,37 г, 46905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») б м.ч. 0,97 - 2,17 (м, 11 Н), 2,58 - 2,78 (м, 2 Н), 3,34 (с, З Н), 3,58 - 3,76 (м, 2 Н), 4,21 - 4,51 (м, З Н), 6,51 - 6,71 (м, З Н), 7,36 - 7,74 (м, 8 Н).
Приклад 38 3-Д4-Чциклогексил(|З-(метоксиметил)-1-феніл-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота й З о о пит рани І ра
Ї Ї Г н он пгтння тя З СА ра раки х
Се на сна
Використовуючи циклогексил(ІЗ-(метоксиметил)-1-феніл-1 Н-піразол-4-іл|метанол (0,50 г), синтезований в Прикладі 373), і етил 3-М(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,42 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,33 г, 3995), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») б м.ч. 0,98 - 2,11 (м, 11 Н), 2,61 - 2,79 (м, 2 Н), 3,07 (с, З Н), 3,34 (с, З Н), 3,72 (т, 9У-6,5 Гц, 2 Н), 4,25 - 4,46 (м, З Н), 6,57 (д, 9-8,5 Гц, 2 Н), 7,35 - 7,61 (м, 8 Н).
Приклад 39 3-ІЇ(4-Кциклогексил/іЗ-етил-1-(4-(трифторметил)феніл|-1Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота її - рук нН
Е
Е дв
Е М сн, (1) метил З-етил-1Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи метил З-оксопентаноат (6,5 г) і таким же самим чином як в Прикладі 1(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (7,0 г, 91905), як масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,32 (т, 9У-7,6 Гц, З Н), 3,02 (к, У-7,6 Гц, 2 Н), 3,84 (с, З
Н), 7,96 (с, 1 Н), 11,28 (ш с, 1 Н).
(2) метил З-етил-1-І4-(трифторметил)феніл)|-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи метил 3-етил-1Н-піразол-4-карбоксилат (4,6 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 17(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (6,0 г, 6790), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,33 (т, 9У-7,4 Гц, З Н), 2,99 (к, 9-7,5 Гц, 2 Н), 3,87 (с, З
Н), 7,71-7,74 (м, 2 Н), 7,82-7,85 (м, 2 Н), 8,41 (с, 1 Н). (3) З-етил-1-(4-(трифторметил)феніл/)-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Використовуючи метил 3-етил-1-(4-(трифторметил)феніл|)|-1Н-піразол-4-карбоксилат (6,0 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(5), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (4,2 г, 78905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) б м.ч. 1,37 (т, У-7,4 Гц, З Н), 3,00 (к, 9У-7,4 Гц, 2 Н), 7,74-7,77 (м, 2Н), 7,84-7,87 (м, 2 Н), 8,42 (с, 1 Н), 10,03 (с, 1 Н). (4) циклогексиліЗ-етил-1-(4-«(трифторметил)феніл|-1 Н-піразол-4-ілуметанол
Використовуючи 3-етил-1-(4-«(трифторметил)феніл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід (1,6 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(6), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,9 г, 91905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»в) б м.ч. 0,86-1,43 (м, 8 Н), 1,52-1,90 (м, 5 Н), 2,05 (шс, 1 Н), 2,72 (Кк, 9У-7,5 Гц, 2 Н), 4,46 (дд, 9-7,2, 3,0 Гу, 1 Н), 7,60-7,71 (м, 2 Н), 7,71-7,82 (м, 2 Н), 7,86 (с, 1
Н). (5) 3-(14-КциклогексиліЗ-етил-1-(4-«трифторметил)феніл)|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|бензоїл)іаміно)пропанова кислота
Використовуючи циклогексиліЗ-етил-1-І4-«"«трифторметил)феніл|)|-1 Н-піразол-4- ілуметанол (0,90 г), синтезований вище, і етил 3-Л(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,75 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (82 мг, 695), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,09-1,32 (м, 8 Н), 1,45-1,83 (м, 5 Н), 1,93-2,11 (м, 1 Н), 2,37 (т, У-7,0 Гц, 2 Н), 2,68 (кд, 9-7,5, 4,0 Гу, 2 Н), 3,35 (к, 9У-5,7 Гц, 2 Н), 4,23 (т, У-7,8 Гц, 1
Н), 6,33 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 6,60 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,52 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н), 7,81 (д, 90-8,7 Гц, 2
Н), 7,87-7,98 (м, 2 Н), 7,98-8,12 (м, 1 Н), 8,43 (с, 1 Н).
Приклад 40 3-ІЇ(4-Кциклогексил/іЗ-етил-1-(4-(трифторметил)феніл|-1Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота нь шШрашшш а т п т Г Ме ле бот зон
Е пн ав а я Ста я жи пул зи ОН
Використовуючи циклогексиліЗ-етил-1-І4-«"«трифторметил)феніл|)|-1 Н-піразол-4- ілрметанолї (0,90 г), синтезований в Прикладі /З39(4), і оетил о 3-Д(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,75 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (85 мг, 695), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,88-1,24 (м, 8 Н), 1,46-1,80 (м, 5 Н), 1,92-2,09 (м, 1 Н), 2,46 (т, 9-7,5 Гц, 2 Н), 2,68 (кд, У-7,5, 3,3 Гц, 2 Н), 2,98 (с, З Н), 3,50 (т, 9У-7,2 Гц, 2 Н), 420 (т, 9-7,4 Гц, 1 Н), 6,22 (д, 9д-7,7 Гц, 1 Н), 6,60 (д, У-8,5 Гц, 2 Н), 7,10 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,81 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 7,86-8,05 (м, 2 Н), 8,43 (с, 1 Н).
Приклад 41 3-4(4-((1-бензил-3-метил-1 Н-піразол-4- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніліаміно)упропанова кислота су ОН
Н
МІ
- -нш 8 й й оон, (1) метил 1-бензил-3-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат
Метил З-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат (5,1 г), синтезований в Прикладі 13), розчиняли в диметилформаміді (50 мл) і при кімнатній температурі додавали карбонат калію (5,3 г) і бензилбромід (4,6 мл) і суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш виливали у воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (5,9 г, 71905), як масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,48 (с, З Н), 3,78 (с, З Н), 5,22 (с, 2 Н), 6,96 - 7,45 (м, 5
Н), 7,77 (с, 1 Н). (2) 1-бензил-3-метил-1Н-піразол-4-карбальдегід
Використовуючи метил 1-бензил-3-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат (5,9 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(5), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (5,0 г, 96905), як масло. "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,50 (с, З Н), 5,25 (с, 2 Н), 6,96 - 7,45 (м, 5 Н), 7,76 (с, 1
Н), 9,85 (с, 1Н). (3) (1-бензил-3-метил-1 Н-піразол-4-іл)(циклогексил)метанол
Використовуючи 1-бензил-3-метил-1 Н-піразол-4-карбальдегід (5,0 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(б6), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (3,3 г, 47905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,75 - 1,97 (м, 11 Н), 2,25 (с, З Н), 4,34 (д, 9-74, 3,3 Гц, 1), 5,20 (с, 2Н), 7,00 - 7,50 (м, 6 Н). (4) 3-4(4-((1-бензил-3-метил-1 Н-піразол-4- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніліаміно)упропанова кислота
Використовуючи (1-бензил-3-метил-1Н-піразол-4-іл)(циклогексил)метанол. (1,0. Ж сг), синтезований вище, і етил 3-|(4-амінофеніл)карбоніліаміноїупропаноат (0,62 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (28,6 мг, 4905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО -адв) 5 м.ч. 0,77 - 2,01 (м, 11 Н), 2,12 (с, З Н), 2,38 - 2,46 (м, 2 Н), 3,35 - 3,44 (м, 2 Н), 3,99 - 4,21 (м, 1 Н), 5,11 - 5,19 (м, 2 Н), 6,25 (д, 9У-9,0 Гц, 1 Н), 6,52 (д, 98,7 Гц, 2 Н), 7,04 (дд, 9-7,5, 1,9 Гц, 2 Н), 7,25 - 7,60 (м, 6 Н), 7,99 (с, 1 Н).
Приклад 42 3-4(4-((1-бензил-3-метил-1 Н-піразол-4- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота о р о І р А дини тон пана Є ї х реч у СН шо те с и пре т ї 5 Са
Використовуючи (1-бензил-3-метил-1Н-піразол-4-іл)/уциклогексил)уметанол (0,65 г), синтезований в Прикладі 41(3), і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат (0,65 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (18,2 мг, 2905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО -айв) б м.ч. 1,14 - 2,00 (ш с, 11 Н), 2,13 (с, З Н), 2,38 - 2,46 (м, 2
Н), 2,90 (с, З Н), 3,42 - 3,60 (м, 2 Н), 4,00 - 4,17 (м, 1 Н), 5,16 (с, 2 Н), 6,17 (д, 9-6,0 ГЦ, 1 Н), 6,52 (д, 2-8,5 Гц, 2 Н), 6,95 - 7,36 (м, 7 Н), 7,52 (с, 1 Н).
Приклад 43 3-(14-Сциклогексил|1-(1,1-диметилпропіл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метил)іаміно)фенілікарбоніліаміно)пропанова кислота ря су" он
Н
СН, М ваги ВА Щ щ- нс сн, (1) метил 1-(1,1-диметилпропіл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Метил З-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат (10,8 г), синтезований в Прикладі 13), розчиняли в ацетонітрилі (100 мл) і додавали 2-метил-2-бутен (16,3 мл) і моногідрат п- толуолсульфонової кислоти (4,4 г) і суміш перемішували в закритій колбі при 12070 протягом 4 г. Реакційну суміш виливали у водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,6 г, 2990), як масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,68 (т, 9У-7,5 Гц, З Н), 1,53 (с, 6 Н), 1,88 (к, 9-7,5 Гц, 2
Н), 2,46 (с, З Н), 3,80 (с, З Н), 7,90 (с, 1 Н). (2) 1441,1-диметилпропіл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Використовуючи метил 1-(1,1-диметилпропіл)-3-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат (4,6 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(5), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (3,0 г, 7390), як масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,68 (т, 9У-7,5 Гц, З Н), 1,53 (с, 6 Н), 1,88 (к, 9У-7,5 Гц, 2
Н), 2,46 (с, З Н), 7,90 (с, 1 Н), 9,85 (с, 1Н). (3) циклогексил(|1-(1,1-диметилпропіл)-3-метил-1 Н-піразол-4-іл|метанол
Використовуючи 1-(1,1-диметилпропіл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбальдегід (3,0 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(6), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,4 г, 3290), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,67 (т, 9У-7,4 Гц, З Н), 0,88 - 2,00 (м, 13 Н), 1,52 (с, 6 Н), 2,24 (с, З Н), 3,61 (ш с, 1 Н), 4,34 (дд, У-7,6, 2,0 Гц, 1 Н), 7,34 (с, 1 Н). (4) 3-(14-Оциклогексил|1-(1,1-диметилпропіл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота
Використовуючи циклогексил(|1-(1,1-диметилпропіл)-3-метил-1Н-піразол-4-іл|метанол (1,0 г), синтезований вище, і етил 3-(|(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)упропаноат (0,67 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,41 г, 4695), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,56 (т, 9У-7,6 Гц, З Н), 0,88 - 1,35 (м, 5 Н), 1,48 (с, 6 Н), 1,55 - 1,98 (м, 8 Н), 2,26 (с, З Н), 2,67 (т, 9У-5,9 Гц, 2 Н), 3,68 (к, 9У-5,8 Гц, 2 Н), 4,12 (д, 9-61
Гц, 1 Н), 6,46 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,66 (т, 9У-6,2 Гц, 1 Н), 7,19 (с, 1 Н), 7,53 (д, 2-91 Гц, 2 Н).
Приклад 44 3-(Щ14-(1-(З-циклопропіл-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-іл|-3- метилбутил)аміно)фенілІкарбоніл)іаміно)пропанова кислота сн, о о не -б оон
М
(1) метил З-циклопропіл-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи метил З-циклопропіл-З-оксопропаноат (3,7 г), диметилформаміду диметилацеталь (3,6 мл) і моногідрат п-метоксифенілгідразину (4,7 г) і таким же самим чином як в Прикладі 15(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (5,9 г, 8490), як масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,60 - 1,01 (м, 4 Н), 1,86 - 2,01 (м, 1 Н), 3,85 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 6,98 (д, 2-8,9 Гц, 2 Н), 7,41 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 7,98 (с, 1 Н). (2) 3-циклопропіл-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-карбальдегід
Використовуючи метил З-циклопропіл-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-карбоксилат (5,9 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(5), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (3,6 г, 68905), як масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,73 - 1,10 (м, 4 Н), 1,87 - 2,07 (м, 1 Н), 3,88 (с, З Н), 7,01 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н), 7,44 (д, У-8,9 Гц, 2 Н), 8,03 (с, 1 Н), 10,03 (с, 1 Н). (3) 1-(З-циклопропіл-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-іл|-3-метилбутан-1-ол
З-Циклопропіл-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-карбальдегід (1,8 г), синтезований вище, розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл) і по краплям при 0"С додавали ізобутилмагнійбромід (1М тетрагідрофурановий розчин, 12 мл). Таким же самим чином як в Прикладі 1(6), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,8 г, 82905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,36 - 0,91 (м, 5 Н), 0,99 (д, У-6,4 Гц, 6 Н), 1,48 - 1,97 (м,
З Н), 3,86 (с, З Н), 4,89 - 5,05 (м, 1 Н), 6,96 (д, 9У-9,0 Гц, 2 Н), 7,42 (д, 959,0 Гц, 2 Н), 7,60 (с, 1 Н). (4) 3-(Щ14-(1-(З-циклопропіл-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-іл(|-3- метилбутил)аміно)фенілІкарбоніл)іаміно)пропанова кислота
Використовуючи 1-|З-циклопропіл-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-іл|-3-метилбутан- 1- ол (0,5 г), синтезований вище, і етил 3-|(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,31 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (23 мг, 395), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,42 - 0,84 (м, 4 Н), 0,99 (дд, у-13,8, 5,7 Гц, 6 Н), 1,60 - 1,80 (м, 4 Н), 2,60 - 2,65 (м, 2 Н), 3,64 - 3,66 (м, 2 Н), 3,84 (с, З Н), 4,69 (с, 1 Н), 6,55 (д, у-8,5Гц, 2 Н), 6,70 (ш с, 1 Н), 6,94 (д, 2-88 Гц, 2 Н), 7,39 (д, 9-88 ГЦ, 2 Н), 7,50 (с, 1 Н), 7,58 (д, У-8,5 Гц, 2 Н).
Приклад 45 3-Щ4-(1-|(З-циклопропіл-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-іл|-3- метилбутил)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропанова кислота г 1 о
Сн 1 Ст ке и он сте о и не рн / М. ддждетт. Ізт На Бош я
Використовуючи 1-|З-циклопропіл-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-іл|-3-метилбутан- 1- ол (0,5 г), синтезований в Прикладі 44(3), і етил 3-І((4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,33 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (80 мг, 995), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,34 - 0,90 (м, 4 Н), 0,99 (дд, у-14,0, 4,8 Гц, 6 Н), 1,70 - 2,00 (м, 4 Н), 2,71 (ше, 2 Н), 3,10 (с, З Н), 3,74 (с, 2 Н), 3,85 (с, З Н), 4,68 (ш с, 1 Н), 6,55 (д, 8,7 Гц, 2 Н), 6,95 (дд, 9У-8,7, 1,3 Гц, 2 Н), 7,31 - 7,40 (м, 4 Н), 7,50 (с, 1 Н).
Приклад 46 3-(14-Сциклогексил|З-циклопропіл- 1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбоніліаміно)пропанова кислота о о уча М рак ОН
Н
Нас Ши М -бн м (1) циклогексил|З-циклопропіл-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-іл|метанол
Використовуючи З-циклопропіл-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-карбальдегід (1,8 г), синтезований в Прикладі 44(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(6), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (2,1 мг, 85905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,29 - 2,27 (м, 16 Н), 3,86 (с, З Н), 4,57 (дд, У-8,1, 4,0 Гц, 1 Н), 6,96 (д, 2-9,0 Гц, 2 Н), 7,42 (д, 2У-8,9 Гц, 2 Н), 7,59 (с, 1 Н). (2) 3-(14-Сциклогексил|З-циклопропіл- 1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота
Використовуючи циклогексиліЗ-циклопропіл-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4- іл|метанол (0,5 г), синтезований вище, і етил 3-/(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,36 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (43 мг, 595), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,30 - 2,20 (м, 16 Н), 2,65 (ш с, 2 Н), 3,66 (ш с, 2 Н), 3,85 (с, З Н), 4,45 (д, 9-72 Гц, 1 Н), 6,55 (д, У-8,9 Гц, 2 Н), 6,60 - 6,69 (м, 1 Н), 6,94 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 7,38 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 7,47 (с, 1 Н), 7,56 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н).
Приклад 47 3-Д4-Чциклогексил|З-циклопропіл-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота виш ее: сн. прах ШИ б ї
Я М хи
Використовуючи циклогексиліЗ-циклопропіл-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4- іл|метанол (0,5 г), синтезований в Прикладі Аб(1) і етил 3-Д(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,38 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,11 г, 1495), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,31 - 2,00 (м, 16 Н), 2,70 - 2,74 (м, 2 Н), 3,10 (с, З Н), 3,74 (т, У-6,5 Гц, 2 Н), 3,85 (с, З Н), 4,45 (д, 2-6,8 Гц, 1 Н), 6,55 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,95 (д, 9УЕ9,О Гц, 2 Н), 7,30 - 7,42 (м, 4 Н), 7,47 (с, 1 Н).
Приклад 48 3-(Щ14-(1-І(З-етил-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-іл|-3- метилбутил)аміно)фенілІкарбоніліаміно)пропанова кислота сн. 8) о ніс уча м Ж он
Н
Не, рен ІЧ ін чл сн. (1) метил З-етил-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи метил З3З-оксопентаноат (3,3 г), диметилформаміду диметилацеталь (3,6 мл) і моногідрат п-метоксифенілгідразину (4,7 г) і таким же самим чином як в Прикладі 15(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (6,0 г, 8495), як масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,14 (т, 9У-7,5 Гц, З Н), 2,92 (к, 9У-7,3 Гц, 2 Н), 3,86 (с, З
Н), 3,87 (с, З Н), 7,00 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 7,31 (д, 9У-9,0 Гц, 2 Н), 7,99 (с, 1 Н). (2)3-етил-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-карбальдегід
Використовуючи метил З-етил-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-карбоксилат (6,0 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(5), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (4,0 г, 7690), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,18 (т, 9У-7,5 Гц, З Н), 2,92 (к, 9У-7,5 Гц, 2 Н), 3,88 (с, З
Н), 6,91 - 7,08 (м, 2 Н), 7,12 - 7,22 (м, 2 Н), 7,33 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 8,03 (с, 1 Н), 9,97 (с, 1 Н). (3)1-(З-етил-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-іл|-3-метилбутан-1-ол
Використовуючи З-етил-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-карбальдегід (2,1 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(6), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,2 г, 4790), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,98 (6 Н, д, У-6,4 Гц), 1,06 (З Н, т, 9У-7,6 Гц), 1,50 (1 Н, д, 4-4,3 Гц), 1,59 - 1,96(З3Н, м), 2,70 (2 Н, к, 9-7,5 Гц), 3,86 (З Н, с), 4,77 (1 Н, дт, 9-81, 5,1
Гц), 6,97 (2 Н, д, 9У-8,9 Гц), 7,931 (2 Н, д, 2-8,9 Гц), 7,60 (1 Н, с). (4) 3-(Щ14-(1-І(З-етил-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-іл|-3- метилбутил)аміно)фенілІкарбоніл)іаміно)пропанова кислота
Використовуючи 1-(З-етил-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-іл|-3-метилбутан-1-ол (0,5 г), синтезований вище, і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|іамінозупропаноат (0,41 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,2 г, 2595), як білу тверду речовину.
"Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») б м.ч. 0,93 - 1,20 (м, 9 Н), 1,70 - 1,90 (м, З Н), 2,63 (д, У-6,0 Гц, 4 Н), 3,67 (д, 9У-5,5 Гц, 2 Н), 3,84 (с, З Н), 4,48 (т, 92-68 Гц, 1 Н), 6,58 (д, 9У-8,1 Гц, 2 Н), 6,65 - 6,80 (м, 1 Н), 6,95 (д, 2-8,9 Гц, 2 Н), 7,25 - 7,79 (м, 5 Н).
Приклад 49 3-Щ14-(1-ІЗ-етил-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-іл|-3- метилбутил)аміно)фенілікарбонілометил)аміно|пропанова кислота сн. | (8) сн ШИ зно
СН їх рт - щ й и Сн.
Сн.
Використовуючи 1-(З-етил-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-іл|-3-метилбутан-1-ол (0,5 г), синтезований в Прикладі 48(3), і етил 3-М(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозїпропаноат (0,44 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,1 г, 12905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») 6 м.ч. 0,90 - 1,09 (м, 9 Н), 1,70 - 1,80 (м, З Н), 2,59 - 2,81 (м, 4
Н), 3,11 (с, З Н), 3,74 (т, 9У-6,5 Гц, 2 Н), 3,86 (с, З Н), 4,41 - 4,57 (м, 1 Н), 6,55 (д, 2-8,7 Гц, 2
Н), 6,97 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н), 7,25 - 7,36 (м, 4 Н), 7,53 (с, 1 Н).
Приклад 50 3-(Щ4-Сциклогексил|З-етил-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4- іл|метил)іаміно)фенілікарбоніліаміно)пропанова кислота о о ду
Н
НС. Денне ІМ
Он
М сн. (1) циклогексил(|З-етил-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-іл|метанол
Використовуючи З-етил-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-карбальдегід (2,1 г), синтезований в Прикладі 48(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(6), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,9 г, 6595), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б м.ч. 0,82 - 2,18 (м, 12Н), 2,66 (к, 9У-7,6 Гц, 2 Н), 3,86 (с, З Н), 4,34 (дд, У-8,2, 3,7 Гц, 1 Н), 6,97 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 7,32 (д, 9-90 Гц, 2 Н), 7,57 (с, 1 Н). (2) 3-(Ц4-(Чциклогексил|З-етил-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота
Використовуючи циклогексиліІЗ-етил-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-іл|метанол (0,5 г), синтезований вище, і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніліамінозупропаноат (0,38 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,35 мг, 43905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,93 (т, 9У-7,5 Гц, З Н), 1,02 - 2,07 (м, 11 Н), 2,64 (т, 9У-7,3 Гу, 4 Н), 3,58 - 3,74 (м, 2 Н), 3,84 (с, З Н), 4,20 (д, 9-7,0 Гц, 1 Н), 6,54 (д, 2-8,7 Гц, 2
Н), 6,61 - 6,72 (м, 1 Н), 6,95 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 7,25 - 7,55 (м, 5 Н).
Приклад 51 3-ЦД4-Чциклогексил|З-етил-1-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота оре й ст м Зо
СЕ нк с р -7 жи сна о сзишной МА КЕ
СН.
Використовуючи циклогексиліІЗ-етил-1-(4-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-іл|метанол (0,5 г), синтезований в Прикладі 5О(1) і етил 3-(Щ(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,40 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,15 мг, 1895), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,94 (т, 9У-7,5 Гц, З Н), 1,01 - 2,11 (м, 12 Н), 2,56 - 2,83 (м, 4 Н), 3,09 (с, З Н), 3,73 (т, 9У-6,4 Гу, 2 Н), 3,85 (с, З Н), 4,19 (д, У-6,8 Гц, 1 Н), 6,54 (д, уУ-8,7 Гц, 2 Н), 6,96 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н), 7,27 - 7,37 (м, 4 Н), 7,48 (с, 1 Н).
Приклад 52 3-(Щ4-(циклогексил|1-(4-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1Н-піразол-4- іл|метил)іаміно)фенілікарбоніліаміно)пропанова кислота
АЖ ду
Не ЇЧІ її М Шк Н
М ОН»
СНУ
(1) метил 1-(4-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи метил 4-метил-З-оксопентаноат (3,6 г), диметилформаміду диметилацеталю (3,5 мл) і моногідрохлорид п-метоксифенілгідразину (4,5 г) і таким же самим чином як в Прикладі 15(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (3,5 г, 5195), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 1,37 (д, 9У-6,0 Гц, 6 Н), 3,20 - 3,40 (м, 1 Н), 3,86 (с, З Н), 3,90 (с, З Н), 6,98 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 7,27 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 7,29 (с, 1 Н), 7,99 (с, 1 Н). (2) 1-(4-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Використовуючи метил 1-(4-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (3,5 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(5), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (2,6 г, 8495), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,37 (д, 9У-7,0 Гц, 6 Н), 3,12 - 3,25 (м, 1 Н), 3,88 (с, З Н), 7,01 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 7,29 (д, У-9,0 Гц, 2 Н), 8,05 (с, 1 Н), 10,06 (с, 1 Н). (3) циклогексил(|1-(4-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1Н-піразол-4-іл|метанол
Використовуючи 1-(4-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1 Н-піразол-4-карбальдегід (1,3 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(6), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,4 г, 8490), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,81 - 2,21 (м, 18 Н), 3,08 (квін, У-7,2 Гц, 1 Н), 3,86 (с, З
Н), 4,52 (дд, У-8,7, 3,8 Гц, 1 Н), 6,96 (д, 9У-9,0 Гц, 2 Н), 7,27 (д, 959,0 Гц, 2 Н), 7,59 (с, 1 Н). (4) 3-(Щ4-циклогексил|1-(4-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота
Використовуючи циклогексил|1-(4-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1Н-піразол-4- іл|метанол (0,70 г), синтезований вище, і етил 3-|(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,52 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,34 г, 30905), як білу тверду речовину.
"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,10 (д, 9-7,2 Гц, З Н), 1,18 (д, 9-7,2 Гц, З Н), 1,20 - 2,06 (м, 12 Н), 2,64 (т, 95,5 Гц, 2 Н), 3,10 (квін, 9У-7,3 Гц, 1 Н), 3,66 (к, У-5,8 Гу, 2 Н), 3,85 (с, З
Н), 4,37 (д, 9-7,2 Гц, 1 Н), 6,57 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,61 - 6,74 (м, 1 Н), 6,94 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 7,20 - 7,58 (м, 5 Н).
Приклад 53 3-Д4-Чциклогексил(|1-(4-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота сан 11 во ще т ч ра м а сн І "о я ша Се 0 --о ження М шій М - р
СН
Використовуючи циклогексил|1-(4-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1Н-піразол-4- іл|метанол. (0,70 Кк ог), синтезований в Прикладі 523), і оетил о /3-Д(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,55 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,28 г, 24905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,11 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,19 (д, 9-7,2 Гц, З Н), 1,20 -2,13 (м, 11 Н), 2,72 (т, 956,1 Гц, 2 Н), 3,03 - 3,23 (м, 4 Н), 3,73 (т, 9-6,6 Гц, 2 Н), 3,85 (с, З Н), 4,36 (д, 9-7,2 Гц, 1 Н), 6,55 (д, 2-8,3 Гц, 2 Н), 6,95 (д, 9-91 Гц, 2 Н), 7,21- 7,35(м, 4 Н), 7,50 (с, 1 Н).
Приклад 54 3-(14-(41-1-(4-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1Н-піразол-4-іл|-3- метилбутил)аміно)фенілІкарбоніл)іаміно)пропанова кислота сн. о о нс с м шо
Н
Нас, з М алоб ч- сн.
СНУ
(1) 1-11-(4-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1 Н-піразол-4-іл|-3-метилбутан-1-ол
Використовуючи 1-(4-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1 Н-піразол-4-карбальдегід (1,3 г), синтезований в Прикладі 52(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(6), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,6 г, 9895), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,99 (д, 9У-5,7 Гц, 6 Н), 1,28 (дд, 9У-17,0, 7,2 Гц, 6 Н), 1,75 - 1,98 (м, 2 Н), 2,99 - 3,19 (м, 1 Н), 3,86 (с, З Н), 4,96 (дд, 9У-8,4, 4,4 Гц, 1 Н), 6,97 (д, уУ-8,9 Гц, 2 Н), 7,26 (д, 9У-9,0 Гц, 2 Н), 7,62 (с, 1 Н). (г) 3-(Щ4-(11-(1-(4-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1 Н-піразол-4-іл|-3- метилбутил)аміно)фенілІкарбоніл)іаміно)пропанова кислота
Використовуючи 1-(1-(4-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1Н-піразол-4-іл|-3-метилбутан- 1-ол (0,57 г), синтезований вище, і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,45 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (28,0 мг, 3905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,97 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,02 (д, 9-6,4 Гц, З Н), 1,11 - 1,98 (м, 9 Н), 2,67 (т, 95,7 Гц, 2 Н), 2,98 - 3,19 (м, 1 Н), 3,68 (т, 9У-6,0 Гц, 2 Н), 3,85 (с, З Н), 4,66
(д, У-9,0 Гц, 1 Н), 6,51 -6,77 (м, З Н), 6,95 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н), 7,26 - 7,59 (м, 5 Н).
Приклад 55 3-Щ4-(41-11-(4-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1 Н-піразол-4-іл|-3- метилбутил)аміно)фенілікарбонілометил)аміно|пропанова кислота їй в; Ї где -е- : ся С у ки -Зон ш сн
Сн д-ї ст -й Ше ї «А Кк люд. 0-6 ов Н х зних "м пох зу
СН
Використовуючи 1-(1-(4-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1Н-піразол-4-іл|-3-метилбутан- 1-ол (0,57 г), синтезований в Прикладі 5А(1) і етил 3-(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,48 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (8,0 мг, 195), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,97 (д, 9У-6,6 Гц, З Н), 1,02 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,11 - 2,01 (м, 9 Н), 2,72 (ш с, 9У-6,0 Гу, 2 Н), 2,96 - 3,24 (м, 4 Н), 3,74 (ш с, 2-6,0 Гц, 2 Н), 3,86 (с, З Н), 4,63 (д, 9У-6,0 Гц, 1 Н), 6,50 - 6,70 (м, 2 Н), 6,96 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н), 7,21 - 7,38 (м, 4 Н), 7,59 (шс, 1 Н).
Приклад 56 3-ІЇ(4-Кциклогексил/1-етил-3-(4-«трифторметил)феніл|-1Н-піразол-5- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота о о їй пря ду
Н
Е Е ге М
Е ше сн, (1) етил 1-етил-3-(4-(трифторметил)феніл|-1 Н-піразол-5-карбоксилат 1--4-"Трифторметил)феніл|етанон (12,0 г) розчиняли в етанолі (100 мл), обережно при охолодженні льодом додавали гідрид натрію (6095, в маслі, 2,8 г). Після перемішування 5 хв, додавали діетилоксалат (8,7 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Осад (18,6 г) збирали і до 7,3 г цього осаду додавали етанол (16 мл), бМ хлорводневу кислоту (4,3 мл) і етилгідразин (1,6 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник упарювали при пониженому тиску і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (5,7 г, 78905), як масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,42 (т, 9д-7,2 Гц, З Н), 1,50 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 4,39 (к,
У-7,2 Гц, 2 Н), 4,66 (к, 9У-7,2 Гц, 2 Н), 7,17 (с, 1 Н), 7,65 (д, 9-81 Гц, 2 Н), 7,92 (д, 9У-8,1 Гц, 2 Н). (2) 1-етил-3-(4-(трифторметил)феніл|)-1 Н-піразол-5-карбальдегід
Використовуючи етил 1-етил-3-(4-(трифторметил)феніл|-1 Н-піразол-5-карбоксилат (5,7 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(5), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (3,2 г, 68905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,48 (т, 9-7,2 Гц, З Н), 4,25 (к, 9-7,2 Гц, 2 Н), 6,85 (с, 1
Н), 7,54 (д, 9-8,0 Гу, 2 Н), 7,77 (д, 9-8,0 Гц, 2 Н), 10,01 (с, 1 Н). (3) циклогексил/1-етил-3-(4-(трифторметил)феніл|-1Н-піразол-5-ілуметанол
Використовуючи 1-етил-3-(4-(трифторметил)феніл|-1Н-піразол-5-карбальдегід (2,28 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(6), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,2 г, 41905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»в) б м.ч. 0,92 - 2,00 (м, 11 Н), 1,39 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 2,27 (д,
У-4,7 Гц, 1 Н), 4,00 - 4,25 (м, 2 Н), 4,53 (дд, У-6,4, 4,7 Гц, 1 Н), 6,23 (с, 1 Н), 7,53 (д, 9-7,9
Гц, 2 Н), 7,72 (д, 9-7,9 ГЦ, 2 Н). (4) 3-І(4-Кциклогексил/1-етил-3-(4-(трифторметил)феніл|-1Н-піразол-5- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
Використовуючи циклогексил/1-етил-3-І4-"-трифторметил)феніл|)|-1 Н-піразол-5- ілуметанол (0,6 г), синтезований вище, і етил 3-/(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,42 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,18 г, 2090), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,97 - 1,27 (м, 11 Н), 1,33 (т, У-7,3 Гц, З Н), 2,68 (т, 9У-5,5 Гц, 2 Н), 3,59 - 3,80 (м, 2 Н), 4,11 (к, 9У-7,2 Гу, 2 Н), 4,39 (д, 9-6,8 Гц, 1 Н), 6,16 (с, 1
Н), 6,64 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,70 - 6,83 (м, 1 Н), 7,48 (д, 9-8,1 Гц, 2 Н), 7,58 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 7,69 (д, У-8,1 Гц, 2 Н).
Приклад 57 3-ІЇ(4-Кциклогексил/1-етил-3-(4-«трифторметил)феніл|-1Н-піразол-5- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
Те ч ї
З г Х. или ТОН р а и
Її ув Ї Ст в и п о
Е М - сно
Використовуючи циклогексил/1-етил-3-І4-"-трифторметил)феніл|)|-1 Н-піразол-5- іл)уметанол (0,6 г), синтезований в Прикладі 56(3), і етил 3-І((4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,48 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,19 г, 1995), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 - 2,00 (м, 11 Н), 1,35 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 2,62 - 2,78 (м, 2 Н), 3,09 (с, З Н), 3,75 (т, 9У-6,6 Гц, 2 Н), 4,15 (к, 9У-7,2 Гц, 2 Н), 4,39 (д, 9-6,6 Гц, 1 Н), 6,18 (с, 1 Н), 6,61 (д, 90-8,7 Гц, 2 Н), 7,25 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,50 (д, 9-81 Гц, 2 Н), 7,70 (д, у-8,1 Гц, 2 Н).
Приклад 58 3-ІЇ(4-Кциклогексил/1-етил-3-(4-«трифторметокси)феніл|-1Н-піразол-5- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
Ї Ї гово в
Е ся Ї сн. ск не (1) етил 1-етил-3-(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-5-карбоксилат
Використовуючи 1-(4-"«трифторметокси)феніл|єтанон (13,0 г), гідрид натрію (6090, в маслі, 2,8 г), діетилоксалат (8,7 мл) і етилгідразин (4,2 г) І таким же самим чином як в
Прикладі 56(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (19,4 г, 92905), як масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,34 - 1,53 (м, 6 Н), 4,24 (д, 9-7,2 Гц, 2 Н), 423 (к, 20-72
Гц, 2 Н), 4,43 (к, 90-7,2 ГЦ, 2 Н), 4,45 (д, 2-7,2 Гц, 2 Н), 6,82 (с, 1 Н), 7,33 (д, 29-90 ГЦ, 2 Н), 7,44 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н). (2) 1-етил-3-(4-(трифторметокси)феніл|)-1 Н-піразол-5-карбальдегід
Використовуючи етил 1-етил-3-(4-«(трифторметокси)феніл|)|-1 Н-піразол-5-карбоксилат (5,0 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(5), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (4,9 г, 38905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,48 (т, 9У-7,3 Гц, З Н), 4,23 (к, У-7,3 Гц, 2 Н), 6,80 (с, 1
Н), 7,30 - 7,58 (м, 4 Н), 10,00 (с, 1 Н). (3) циклогексил/1-етил-3-(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-5-ілуметанол
Використовуючи 1-етил-3-(4-(трифторметокси)феніл|-1Н-піразол-5-карбальдегід (2,5 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(6), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,7 г, 5490), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,26 -2,00 (м, 11 Н), 1,39 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 4,12 (д, 9-72
Гц, 2 Н), 4,52 (д, 9У-6,4 Гц, 1 Н), 6,18 (с, 1 Н), 7,30 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,43 (д, У-8,7 Гц, 2 Н). (4) 3-ІЇ54-Кциклогексил/1-етил-3-І4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-5- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
Використовуючи циклогексил/1-етил-3-І4-«(трифторметокси)феніл|)|-1 Н-піразол-5- іл)уметанол (0,39 г), синтезований вище, і етил 3-((4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,32 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,06 г, 1195), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,99 - 2,00 (м, 11 Н), 1,36 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 2,74 (т,
У-6,2 ГЦ, 2 Н), 3,10 (с, З Н), 3,74 (т, 9-6,2 Гц, 2 Н), 4,12 (к, 9д0-7,2 ГЦ, 2 Н), 4,37 (д, 9-6,4 Гц, 1
Н), 6,10 (с, 1 Н), 6,63 (д, 920-8,7 Гц, 2 Н), 7,26 - 7,46 (м, 6 Н).
Приклад 59 3-І54-(1-11-етил-3-І4-"трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-5-іл)-3- метилбутил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота сн. а о
Е ре роли Д ра
Е-К н.с | Ї Ї М Он ит с ше
СНУ
(1) 1471-етил-3-І4-(трифторметокси)фенілі)|-1 Н-піразол-5-іл)у.-З-метилбутан-1-ол 1-Єтил-3-(4-(трифторметокси)феніл|)|-1 Н-піразол-5-карбальдегід (2,5 г), синтезований в
Прикладі 58(2), розчиняли в тетрагідрофурані (20 мл) і по краплям при 0 "С додавали тетрагідрофурановий розчин (12 мл) 1М ізобутилмагнійброміду. Таким же самим чином як в Прикладі 1(б6), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,9 г, 3195), як масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗз) б м.ч. 0,98 (д, 9У-6,4 Гц, 6 Н), 1,39 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 1,56 - 1,98 (м, З Н), 2,21 (д, 90-4,3 Гц, 1 Н), 4,10 - 4,30 (к, 9-7,2 Гц, 2 Н), 4,86 (ддд, У-8,9, 4,7, 4,3 ГЦ, 1
Н), 6,22 (с, 1 Н), 7,32 - 7,50 (м, 4 Н). (г) 3-ІЇ5А-(1-1-етил-3-(4-(трифторметокси)феніл|-1Н-піразол-5-іл)-3- метилбутил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
Використовуючи 1-/1-етил-3-І4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-5-ілу-3-метилбутан- 1-ол (0,39 г), синтезований вище, і етил 3-(Щ(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,28 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,02 г, 4905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 м.ч. 0,97 (дд, У-19,1,6,2 Гц, 6 Н), 1,34 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 1,55 - 1,97 (м, З Н), 2,70 (шс, 2 Н), 3,07 (с, З Н), 3,73 (ш с, 2 Н), 4,10 (к, 957,2 Гц, 2 Н), 4,61 (т, 3-6,8 ГЦ, 1 Н), 6,17 (с, 1 Н), 6,67 (д, 9У-8,0 Гц, 2 Н), 7,34 - 7,49 (м, 6 Н).
Приклад 60 3-1(4-(/3-(бензилокси)-1-(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- ілУциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбоніліаміно)упропанова кислота її
Е сук
Мо (1) 3-(бензилокси)-1-(4-(трифторметокси)феніл/|-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Використовуючи етил 3-(бензилокси)-1-(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- карбоксилат (3,1 г) синтезований за способом описаним в ЕР1394154 і таким же самим чином як в Прикладі 1(5), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (2,1 г, 7590), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б м.ч. 5,50 (с, 2 Н), 7,27 - 7,70 (м, 9 Н), 8,24 (с, 1 Н), 10,00 (с, 1
Н). (2) (3-"«бензилокси)-1-(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-ілуциклогексил)метанол
Використовуючи 3-(бензилокси)-1-(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- карбальдегід (2,1 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(б), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,9 г, 76905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»з) б м.ч. 0,92 - 2,00 (м, 12 Н), 4,44 (дд, 9-6,8, 5,3 Гц, 1 Н), 5,36 (с, 2 Н), 7,26 - 7,51 (м, 9 Н), 7,66 (с, 1 Н). (3) 3-Щ(4-1/3-(бензилокси)-1-І4-(трифторметокси)фенілі/|-1 Н-піразол-4- ілУциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбоніліаміно)упропанова кислота
Використовуючи 13-(бензилокси)-1-(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- ілУциклогексил)метанол (0,50 г), синтезований вище, і етил 3-((4- амінофеніл)карбоніліаміно)пропаноат (0,26 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,39 г, 56905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОС») б м.ч. 0,78 - 2,00 (м, 11 Н), 2,12 - 2,42 (м, 2 Н), 3,30 - 3,57 (м, 2
Н), 4,14 (д, 20-7,0 Гу, 1 Н), 5,31 (с, 2 Н), 6,41 (д, 2-8,5 Гц, 2), 6,77 (ш с, 1 Н), 7,12 (д, 9-9,0
Гц, 2 Н), 7,29 - 7,67 (м, 10 Н).
Приклад 61 3-1(4-(/3-(бензилокси)-1-(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- ілУциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота її до
Е--х -и М сад ещ,
Ше
Використовуючи 13-(бензилокси)-1-(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- ілУциклогексил)метанол (0,50 г), синтезований в Прикладі 60(2), і етил 3-(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,28 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,37 г, 52905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,87 - 2,05 (м, 11 Н), 2,52 (т, 9У-6,0 Гц, 2 Н), 2,96 (с, З Н), 3,50 - 3,78 (м, 2 Н), 4,20 (д, 9У-6,8 Гц, 1 Н), 5,25 - 5,46 (м, 2 Н), 6,47 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,12- 7,62 (м, 12 Н).
Приклад 62 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-метокси-1-І(4-"«трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота її дод
Е- зи М сад,
Ше (1) З-метокси-1-(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Використовуючи етил З-метокси-1-(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- карбоксилат (4,8 г) синтезований за способом описаним в УУО2007/89031 і таким же самим чином як в Прикладі 1(5), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,0 г, 35905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 4,10 (с, З Н), 7,33 (д, 9-9,1 Гц, 2 Н), 7,69 (д, 9-91 Гц, 2
Н), 8,23 (с, 1 Н), 9,87 (с, 1 Н). (2) циклогексиліЗ-метокси-1-(4-«трифторметокси)феніл|)-1 Н-піразол-4-ілуметанол
Використовуючи З-метокси-1-(І4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід (1,0 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(6), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,5 г, 75905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,90 - 2,02 (м, 11 Н), 3,62 (ш с, 1 Н), 4,00 (с, З Н), 4,40 (дд, У-7,0, 4,7 ГЦ, 1 Н), 7,24 - 7,62 (м, 4 Н), 7,64 (с, 1 Н). (3) етил З-метокси-1-І(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Використовуючи циклогексиліЗ-метокси-1-І4-(трифторметокси)феніл|)|-1 Н-піразол-4- ілуметанол (0,75 г), синтезований вище, і етил 3-Л(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,47 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,10 г, 9905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,88 - 2,00 (м, 11 Н), 2,58 (т, У-6,0 Гц, 2 Н), 3,54 - 3,68 (м, 2 Н), 4,00 (с, З Н), 4,20 (д, 9-66 Гц, 1 Н), 6,52 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,56 - 6,68 (м, 1 Н), 7,20 (д, У-8,3 Гц, 2 Н), 7,48 - 7,59 (м, 5 Н).
Приклад 63 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-метокси-1-І(4-"«трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-
ілуметил)аміно|феніл)карбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
ОД дон
Е- М клад;
ИКе;
Використовуючи циклогексиліЗ-метокси-1-І4-(трифторметокси)феніл|)|-1 Н-піразол-4- ілуметанол. (0,75 ср), синтезований в Прикладі 62(2), і оетил о 3-Д(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,50 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,13 г, 1295), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,90 - 2,02 (м, 11 Н), 2,68 (т, У-6,2 Гц, 2 Н), 3,05 (с, З Н), 3,71 (т, 9-6,4 ГЦ, 2 Н), 4,01 (с, З Н), 4,19 (д, 2-66 Гц, 1 Н), 6,53 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,17 - 7,28 (м, 4 Н), 7,47 - 7,61 (м, З Н).
Приклад 64 3-ІЇ(4-Кциклогексил/іЗ3-(1-метилетокси)-1-І4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота ? о
АД
Е М пише;
МОосо (1) 3-(1-метилетокси)-1-(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Використовуючи етил 3-(1-метилетокси)-1-(4-"«трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- карбоксилат (1,3 г) синтезований за способом описаним в УУ/О2007/89031 і таким же самим чином як в Прикладі 1(5), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,43 г, 3790), як масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,33 (д, 9-6,2 Гц, 6 Н), 5,20 (квін, У-6,2 Гц, 1 Н), 7,03 - 7,76 (м, 4 Н), 7,98 (с, 1 Н), 9,78 (с, 1 Н). (2) циклогексиліЗ3-(1-метилетокси)-1-(4-"трифторметокси)феніл|-1Н-піразол-4- іл)уметанол
Використовуючи 3-(1-метилетокси)-1-І4-(трифторметокси)феніл!/|-1 Н-піразол-4- карбальдегід (0,43 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(б), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,40 г, 7490), як масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,47 - 2,20 (м, 17 Н), 3,61 (шс, 1 Н), 4,20 - 440 (м, 2 Н), 7,29 (д, У-8,7 ГЦ, 2 Н), 7,57 (с, 1 Н), 7,74 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н). (3) 3-І(4-Кциклогексил/і3-(1-метилетокси)-1-(4-"«трифторметокси)феніл|-1Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
Використовуючи циклогексил/і3-(1-метилетокси)-1-(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н- піразол-4-ілуметанол (0,20 г), синтезований вище, і етил 3-К4- амінофеніл)карбоніліаміно)пропаноат (0,12 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,11 г, 3690), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б м.ч. 1,00 - 2,08 (м, 11 Н), 1,11 - 1,18 (м, 6 Н), 2,50 - 2,66 (м, 2
Н), 3,54 - 3,70 (м, 2 Н), 4,11 - 4,30 (м, 2 Н), 6,57 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,69 (ш с, 1 Н), 7,26 (д,
уУ-8,7 Гц, 2 Н), 7,46 (с, 1 Н), 7,57 (д, У-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад 65 3-ІЇ(4-Кциклогексил/іЗ3-(1-метилетокси)-1-І4-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- ілуметил)аміно|феніл)карбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота її оду
Е- -и М тегу
Мо
Використовуючи циклогексил/і3-(1-метилетокси)-1-(4-(трифторметокси)феніл|-1 Н- піразол-4-ілуметанол (0,20 г), синтезований в Прикладі 64(2), і етил 3-К(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,13 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,11 г, 3695), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОС») б м.ч. 0,97 - 2,00 (м, 11 Н), 1,12 - 1,19 (м, 6 Н), 2,53 - 2,70 (м, 2
Н), 3,05 (с, З Н), 3,63 - 3,78 (м, 2 Н), 4,13 - 4,29 (м, 2 Н), 6,57 (д, У-8,9 Гц, 2 Н), 7,27 - 7,32 (м, 4 Н), 7,46 (с, 1 Н), 7,72 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н).
Приклад 66 3-(Щ4-(13-(бензилокси)-1-феніл-1 Н-піразол-4- іл)/циклогексил)метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота й
Н б
Мо (1) 3-(бензилокси)-1-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегід
Використовуючи етил 3-(бензилокси)-1-феніл-1 Н-піразол-4-карбоксилат (1,8 г) синтезований за способом описаним в ЕР1394154 і таким же самим чином як в Прикладі 1(5), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,4 г, 90905), як масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 5,50 (с, 2 Н), 7,29 - 7,78 (м, 10 Н), 8,26 (с, 1 Н), 9,98 (с, 1
Н). (2) (З-«"бензилокси)-1-феніл-1 Н-піразол-4-іл|(циклогексил)метанол
Використовуючи З-(бензилокси)-1-феніл-1 Н-піразол-4-карбальдегід (1,4 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі 1(6), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,6 г, 91905), як масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,58 - 2,20 (м, 12 Н), 4,44 (дд, 9-72, 5,3 Гц, 1 Н), 5,37 (с, 2 Н), 7,10 - 7,62 (м, 10 Н), 7,69 (с, 1 Н). (3) 3-(14-((3-(бензилокси)-1-феніл-1 Н-піразол-4- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбоніліаміно)пропанова кислота
Використовуючи (|З-(бензилокси)-1-феніл-1 Н-піразол-4-іл|/циклогексил)метанол (0,79 г), синтезований вище, і етил 3-|(4-амінофеніл)карбоніліаміноїупропаноат (0,51 г), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,51 г, 43905), як білу тверду речовину.
"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б м.ч. 0,84 - 1,97 (м, 11 Н), 2,30 - 2,48 (м, 2 Н), 3,37 - 3,58 (м, 2
Н), 4,18 (д, 9У-6,6 Гу, 1 Н), 5,24 - 5,42 (м, 2 Н), 6,44 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,66 (ш с, 1 Н), 7,02 - 7,63 (м, 13 Н).
Приклад 67 3-ЦІ4-(З-(бензилокси)-1-феніл-1 Н-піразол-4- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропанова кислота її
Дн шоу М
Са
Використовуючи (|З-(бензилокси)-1-феніл-1 Н-піразол-4-іл|/циклогексил)метанол (0,79 г), синтезований в Прикладі 66(2), і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)метил)аміно)пропаноат синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 1(7), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,68 г, 55905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 - 2,01 (м, 11 Н), 2,71 (д, 9У-6,0 Гц, 1 Н), 3,06 (с, З Н), 3,71 (т, У-6,4 Гц, 2 Н), 4,23 (д, 9-6,6 Гц, 1 Н), 5,28 - 5,47 (м, 2 Н), 6,50 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,10 - 7,64 (м, 13 Н).
Приклад 68 3-(14-Сциклогексил|1-(4-метоксифеніл)-3-(морфолін-4-ілметил)-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота її дуже не вже;
М
З о (1) метил 4-(морфолін-4-іл)-3-оксобутаноат
До розчину (300 мл) метил 4-хлор-3-оксобутаноату (27,1 г) при охолодженні льодом в тетрагідрофурані додавали морфолін (34,5 г). Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, додавали 1М хлорводневу кислоту (100 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1О, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (12,8 г, 3596), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,37 - 2,55 (м, 4 Н), 3,26 (с, 2 Н), 3,52 (с, 2 Н), 3,70 - 3,76 (м, 4 Н), 3,74 (с, З Н). (2) метил 1-(4-метоксифеніл)-3-(морфолін-4-ілметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат
До метил 4-(морфолін-4-іл)-3-оксобутаноату (7,0 г) синтезованого на стадії (1) додавали диметилформаміду диметилацеталь (4,9 мл) і суміш перемішували при 100 С протягом 2 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, додавали етанол (200 мл) і гідрохлорид 4-метоксифенілгідразину (6,3 г) і суміш перемішували при 100 С протягом З г. Суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували, і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (10,6 г, 9395), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,44 - 2,50 (м, 4 Н), 3,60 - 3,65 (м, 4 Н), 3,75 (с, 2 Н), 3,86 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 6,97 (д, 9-9,1 Гц, 2 Н), 7,68 (д, 9-91 Гц, 2 Н), 8,03 (с, 1 Н). (3) 1-(4-метоксифеніл)-3-(морфолін-4-ілметил)-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Розчин (20 мл) метил 1-(4-метоксифеніл)-3-"морфолін-4-ілметил)-1 Н-піразол-4- карбоксилату (11,3 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані додавали до охолодженого льодом розчину (80 мл) алюмогідриду літію (1,4 г) в тетрагідрофурані.
Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Суміш знову охолоджували льодом і послідовно по краплям для гасіння реакції додавали воду (3,7 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (18,5 мл) і воду (3,7 мл). Залишок фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (8,5 г), 1-(4-метоксифеніл)-3-(морфолін-4-ілметил)-1 Н- піразол-4-метанол, як блідо-жовте масло. Його розчиняли в толуолі (150 мл), додавали діоксид марганцю (15 г) і суміш нагрівали протягом 30 хв з насадкою Діна-Старка.
Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і діоксид марганцю збирали фільтруванням. Розчинник упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (7,2 г, 7090), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,44 - 2,50 (м, 4 Н), 3,60 - 3,65 (м, 4 Н), 3,72 (с, 2 Н), 3,88 (с, З Н), 6,99 (д, 2-9,1 Гц, 2 Н), 7,60 (д, 9У-9,1 Гц, 2 Н), 8,08 (с, 1 Н), 10,10 (с, 1 Н). (4) циклогексил|1-(4-метоксифеніл)-3-(морфолін-4-ілметил)-1Н-піразол-4-іл|метанол
До о розчину (15 мл) 1-(4-метоксифеніл)-3-«(«морфолін-4-ілметил)-1Н-піразол-4- карбальдегіду (2,0 г), синтезованого в згаданому вище (3), в тетрагідрофурані по краплям при охолодженні льодом додавали циклогексилмагнійбромід (10 мл, 1мМ тетрагідрофурановий розчин). Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,3 г, 5195), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,92 - 2,20 (м, 11 Н), 2,24 - 2,50 (м, 4 Н), 3,47 (д, 9-12,0
Гц, 1 Н), 3,58 - З3,7З (м, 5 Н), 3,87 (с, З Н), 4,43 (д, У-6,6 Гц, 1 Н), 6,10 (с, 1 Н), 6,98 (д, У-8,9
Гц, 2 Н), 7,26 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н), 7,49 (с, 1 Н). (5)3-(44-(циклогексил|1-(4-метоксифеніл)-3-(морфолін-4-ілметил)-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота
До розчину (15 мл) циклогексил|1-(4-метоксифеніл)-3-(морфолін-4-ілметил)-1Н- піразол-4-іл|метанолу (0,65 г), синтезованого в згаданому вище (4), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,37 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і охолоджували льодом і обережно виливали в насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (15 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (15 мл) додавали йодид натрію (0,37 г), карбонат натрію (0,27 г) і етил 3-Л(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,39 г), синтезований в Прикладі 1(2), і суміш перемішували при 70 "С протягом 12 г.
Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-(14-(/циклогексил(|1-(4-метоксифеніл)-3-(морфолін-4- ілметил)-1Н-піразол-4-ілметил)аміно)фенілІкарбоніл)іаміно)упропаноат (0,35 г), як блідо- жовте масло. Його розчиняли в етанолі (2 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,5 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,22 г, 22905), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 - 2,00 (м, 11 Н), 2,24 - 2,50 (м, 4 Н), 2,66 (шс, 2 Н), 3,44 (с, 2 Н), 3,58 - 3,73 (м, 6 Н), 3,85 (с, З Н), 4,47 (д, 9-7,2 Гц, 1 Н), 6,47 -6,79 (м, З Н), 6,94 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,26 - 7,30 (м, 2 Н), 7,50 - 7,60 (м, З Н).
Приклад 69 3-Д4-Чциклогексил|1-(4-метоксифеніл)-3-(морфолін-4-ілметил)-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
ГО не щи М СН» ше; ві о о
До розчину (15 мл) циклогексил|1-(4-метоксифеніл)-3-(морфолін-4-ілметил)-1 Н- піразол-4-ілметанолу (0,65 г), синтезованого в Прикладі 68(4), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,37 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і охолоджували льодом і обережно виливали в насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (15 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (15 мл) і додавали йодид натрію (0,37 г), карбонат натрію (0,27 г) і етил 3-І(4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (0,42 г), синтезований в
Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-(44-Сциклогексил|(1-(4-метоксифеніл)-3-(морфолін-4-ілметил)-1 Н- піразол-4-іл|метиліаміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропаноат (0,38 г), як блідо-жовте масло. Його розчиняли в етанолі (2 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,12 г, 1295), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,89 - 2,10 (м, 11 Н), 2,50 - 2,75 (м, 6 Н), 3,07 (с, З Н), 3,50 - 3,85 (м, 6 Н), 3,88 (с, З Н), 4,17 - 425 (м, 2 Н), 4,70 - 4,78 (м, 1 Н), 6,83 (д, 2-8,7 Гц, 2
Н), 7,02 (д, 959,0 Гц, 2 Н), 7,19 - 7,35 (м, 4 Н), 7,77 (с, 1 Н).
Приклад 70 3-Д4-Чциклогексил(|1-(З-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота 1.
Шев диа м Н
М Сн.
(1) метил 1-(З-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Метил З-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат (4,6 г), синтезований в Прикладі 13), розчиняли в М,М-диметилацетаміді (ХО мл) додавали З-метоксифенілборонову кислоту (10,0 г), ацетат міді (12,0 г) і піридин (10,6 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целіт, до фільтрату додавали 1М хлорводневу кислоту (100 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером.
Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,9 г, 48905), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,56 (с, З Н), 3,86 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 6,80 - 8,33 (м, 5
Н). (2) 1-(3-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Розчин (20 мл) метил 1-(3З-метоксифеніл)-З-метил-1Н-піразол-4-карбоксилату (3,9 г), синтезованого в згаданому вище (1), в тетрагідрофурані додавали до охолодженого льодом розчину (80 мл) алюмогідриду літію (0,6 г) в тетрагідрофурані. Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Суміш знову охолоджували льодом і послідовно по краплям до гасіння реакції додавали воду (16 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (7,8 мл) і воду (1,6 мл). Залишок фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (1,9 г), 1-(З3-метоксифеніл)-3-метил-1Н-піразол-4-метанол, як блідо- жовте масло. Його розчиняли в толуолі (30 мл), додавали діоксид марганцю (3,0 г) і суміш нагрівали протягом 30 хв з насадкою Діна-Старка Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і діоксид марганцю збирали фільтруванням.
Розчинник упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,2 г, 6495), як безбарвну тверду речовину. "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,59 (с, З Н), 3,88 (с, З Н), 6,80 - 7,40 (м, 4 Н), 8,32 (с, 1
Н), 10,00 (с, 1 Н). (3) циклогексил(|1-(З-метоксифеніл)-3-метил-1Н-піразол-4-іл|метанол
До розчину (15 мл) 1-(З-метоксифеніл)-3З-метил-1Н-піразол-4-карбальдегіду (0,62 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані при охолодженні льодом по краплям додавали циклогексилмагнійбромід (4,3 мл, 1М тетрагідрофурановий розчин).
Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,60 г, 7095), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,90 - 2,10 (м, 12 Н), 2,34 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 4,43 (д,
У-7,2 Гц, 1 Н), 6,70 - 7,40 (м, 4 Н), 7,78 (с, 1 Н). (4) 3-Д4-Чциклогексилі1-(3З-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
До розчину (З мл) циклогексилі1-(З-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-іл|метанолу (0,30 г), синтезованого в згаданому вище (3) в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,11 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв, охолоджували льодом і обережно виливали в насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (5 мл) додавали йодид натрію (0,23 г), карбонат натрію (0,16 г) і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (0,25 г), синтезований в
Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-(4-ЧциклогексиліІ1-(З-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-
іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат (0,38 г), як блідо-жовте масло.
Його розчиняли в етанолі (З мл) при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,5 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,17 г, 34905), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,96 - 2,03 (м, 11 Н), 2,35 (с, З Н), 2,70 (т, 9-6,2 Гц, 2 Н), 3,06 (с, З Н), 3,71 (т, У-6,2 Гц, 2 Н), 3,85 (с, З Н), 4,19 (д, 9-61 Гц, 1 Н), 6,50 (д, 9-8,0 Гц, 2
Н), 6,76 (дд, 9-7,8, 2,1 Гц, 1 Н), 7,09 - 7,37 (м, 5 Н), 7,67 (шес, 1 Н).
Приклад 71 3-Щ4-(411-(З-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропанова кислота
АХ с гу он м СН. лю
Ка
СН, (1) метил 1-(З-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат
Метил З-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат (1,6 г), синтезований в Прикладі 13), розчиняли в М,М-диметилацетаміді (30 мл) додавали З-хлорфенілборонову кислоту (3,58 г), ацетат міді (5,0 г) і піридин (4,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целіт, до фільтрату додавали 1М хлорводневу кислоту (50 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,9 г, 6790), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,55 (с, З Н), 3,86 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 6,70 - 8,35 (м, 5
Н). (2) 1-(З-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Розчин (20 мл) метил 1-(3З-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-4-карбоксилату (1,9 г), синтезованого в згаданому вище (1), в тетрагідрофурані додавали до охолодженого льодом розчину (80 мл) алюмогідриду літію (0,29 г) в тетрагідрофурані. Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Суміш знову охолоджували льодом, і послідовно по краплям до гасіння реакції додавали воду (0,80 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (4,0 мл) і воду (0,80 мл). Залишок фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (0,65 г) 1-(З-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-метанол як блідо- жовте масло. Його розчиняли в толуолі (30 мл), додавали діоксид марганцю (2,0 г) і суміш нагрівали протягом 30 хв з насадкою Діна-Старка Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і діоксид марганцю збирали фільтруванням.
Розчинник упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,35 г, 2395), як безбарвну тверду речовину. "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,59 (с, З Н), 3,88 (с, З Н), 7,20 - 7,80 (м, А Н), 8,34 (с, 1
Н), 10,00 (с, 1 Н). (3) циклогексил|1-(З3-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-іл|метанол
До розчину (5 мл) 1-(З-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбальдегіду (0,35 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані при охолодженні льодом по краплям додавали циклогексилмагнійбромід (2,4 мл, 1М тетрагідрофурановий розчин).
Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,25 г, 5195), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 - 1,97 (м, 12 Н), 2,33 (с, З Н), 4,44 (д, 2-72 Гц, 1 Н), 7,20 -7,78 (м, 5 Н). (4) 3-Д4-Чциклогексил|1-(З-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
До розчину (З мл) циклогексилі1-(З-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-іл|метанолу (0,25 г), синтезованого в згаданому вище (3), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, охолоджували льодом і обережно виливали в насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (5 мл) додавали йодид натрію (0,19 г), карбонат натрію (0,13 г) і етил 3- (4 амінофеніл)карбоніл)|(метил)аміно)пропаноат (0,20 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат.гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-((4- (циклогексил|1-(З-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілметил)аміно|пропаноат (0,35 г), як блідо-жовте масло.
Його розчиняли в етанолі (З мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,5 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,24 г, 58905), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 - 2,07 (м, 11 Н), 2,36 (с, З Н), 2,71 (т, У-6,4 Гц, 2 Н), 3,07 (с, З Н), 3,72 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 4,19 (д, 9У-6,1 Гц, 1 Н), 6,48 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,12 - 7,73 (м, 7 Н).
Приклад 72 3-Ц4-9411-(2-метоксифеніл)-3-метил-1Н-піразол-4- іл)./циклогексил)метил)аміно)фенілІкарбонілУметил)аміно|пропанова кислота
Ї АХ о-сн. гу он -о- М й Н
Мт
МО сен, (1) метил 1-(2-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Метил З-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат (7,3 г), синтезований в Прикладі 13), розчиняли в М,М-диметилацетаміді (150 мл) додавали 2-метоксифенілборонову кислоту (15,9 г), ацетат міді (18,2 г) і піридин (16,2 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целіт, до фільтрату додавали 1М хлорводневу кислоту (100 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером.
Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (10,3 г, 8095), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,55 (с, З Н), 3,85 (с, З Н), 6,80 - 8,50 (м, 5 Н). (2) 1-(2-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Розчин (50 мл) метил 1-(2-метоксифеніл)-3-метил-1Н-піразол-4-карбоксилату (10,3 г), синтезованого в згаданому вище (1), в тетрагідрофурані додавали до охолодженого льодом розчину (350 мл) алюмогідриду літію (1,6 г) в тетрагідрофурані. Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Суміш знову охолоджували льодом і послідовно по краплям до гасіння реакції додавали воду (42 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (21,0 мл) і воду (4,2 мл). Залишок фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (2,5 г), 1-(2-метоксифеніл)-3-метил-1Н-піразол-4-метанол, як блідо- жовте масло. Його розчиняли в толуолі (50 мл), додавали діоксид марганцю (1,0 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником з насадкою Діна-Старка 1 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і діоксид марганцю збирали фільтруванням. Розчинник упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,2 г, 8790), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,58 (с, З Н), 3,92 (с, З Н), 7,00 - 7,80 (м, 4 Н), 8,50 (с, 1
Н), 9,99 (с, 1 Н). (3) циклогексил(|1-(2-метоксифеніл)-3-метил-1Н-піразол-4-іл|метанол
До розчину (15 мл) 1-(2-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбальдегіду (1,5 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані по краплям при охолодженні льодом додавали циклогексилмагнійбромід (11,0 мл, 1М тетрагідрофурановий розчин).
Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,1 г, 5395), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»з) б м.ч. 0,90 - 2,10 (м, 12 Н), 2,34 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 4,43 (дд, уУ-7,6, 3,0 Гц, 1 Н), 7,00 - 7,75 (м, 4 Н), 7,92 (с, 1 Н). (4) 3-Д4-Чциклогексилі1-(2-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропанова кислота
До розчину (5 мл) циклогексилі1-(2-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-іл|метанолу (0,40 г), синтезованого в згаданому вище (3) в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,15 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв, охолоджували льодом і обережно виливали в насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (5,0 мл) додавали йодид натрію (0,30 г), карбонат натрію (0,21 г) і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (0,33 г), синтезований в
Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-(44-Сциклогексил|1-(2-метоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат (0,10 г), як блідо-жовте масло.
Його розчиняли в етанолі (1,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,04 г, 69б), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,83 - 1,97 (м, 11 Н), 2,26 (с, З Н), 2,69 (ше, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,62 - 3,78 (м, 2 Н), 3,82 (с, З Н), 4,20 (д, 9-6,6 Гц, 1 Н), 6,93 - 7,70 (м, 9 Н).
Приклад 73 3-Щ(4-411-(2-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропанова кислота
АЖ щу М й Н
Моо-йй
МО сен, (1) метил 1-(2-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат
Метил З-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат (4,5 г), синтезований в Прикладі 13), розчиняли в М,М-диметилацетаміді (100 мл), додавали 2-хлорфенілборонову кислоту (10,0 г), ацетат міді (11,7 г) і піридин (10,4 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целіт, до фільтрату додавали 1М хлорводневу кислоту (100 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером.
Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,0 г, 25905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,55 (с, З Н), 3,85 (с, З Н), 6,79 - 7,40 (м, 5 Н). (2) 1-(2-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-4-карбальдегід
Розчин (20 мл) метил 1-(2-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-4-карбоксилату (2,0 г), синтезованого в згаданому вище (1), в тетрагідрофурані додавали до охолодженого льодом розчину (20 мл) алюмогідриду літію (0,30 г) в тетрагідрофурані. Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Суміш знову охолоджували льодом і послідовно по краплям до гасіння реакції додавали воду (0,80 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (4,0 мл) і воду (0,80 мл). Залишок фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (0,36 г), 1-(2-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-метанол, як блідо- жовте масло. Його розчиняли в толуолі (10 мл), додавали діоксид марганцю (2,0 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником з насадкою Діна-Старка протягом 1 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і діоксид марганцю збирали фільтруванням. Розчинник упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,27 г, 1595), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б м.ч. 2,59 (с, З Н), 7,00 - 7,70 (м, 4 Н), 8,32 (с, 1 Н), 10,02 (с, 1
Н). (3) циклогексил|1-(2-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-іл|метанол
До розчину (5 мл) 1-(2-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбальдегіду (0,27 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані по краплям при охолодженні льодом додавали циклогексилмагнійбромід (2,0 мл, 1М тетрагідрофурановий розчин).
Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,29 г, 79905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,90 - 2,20 (м, 12 Н), 2,35 (с, З Н), 4,45 (д, 9-7,2 Гц, 1 Н), 7,20 - 7,60 (м, 4 Н), 7,76 (с, 1 Н). (4) 3-Д4-Чциклогексил(|1-(2-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
До розчину (5 мл) циклогексилі1-(2-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-іл|метанолу (0,29 г), синтезованого в згаданому вище (3), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,11 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, охолоджували льодом і обережно виливали в насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (З мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (5,0 мл), додавали йодид натрію (0,21 г), карбонат натрію (0,15 г) і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)|(метил)аміно)пропаноат (0,24 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат.гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-((4- (циклогексил|1-(2-хлорфеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат (0,24 г), як блідо-жовте масло.
Його розчиняли в етанолі (2,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,18 г, 37905), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») б м.ч. 0,94 - 2,08 (м, 11 Н), 2,34 (с, З Н), 2,65 - 2,80 (м, 2 Н), 3,08 (с, З Н), 3,73 (ш с, 2 Н), 4,23 (д, 9-61 Гц, 1 Н), 6,54 (шс, 2 Н), 7,29 - 7,79 (м, 7 Н).
Приклад 74 3-Д4-Чциклогексил(|1-(4-метоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-3- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілХметил)аміно|пропанова кислота
Ї Ї гук сн не, А м З 0-0 У-м я- сн, (1) етил 1-(4-метоксифеніл)-4-метил-1 Н-піразол-3-карбоксилат
Етил 4-метил-1Н-піразол-3-карбоксилат (2,58 г) розчиняли в М,М-диметилацетаміді (50 мл) додавали 4-метоксифенілборонову кислоту (5,0 г), ацетат міді (6,0 г) і піридин (5,3 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целіт, до фільтрату додавали 1М хлорводневу кислоту (50 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,7 г, 66905), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,21 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 2,33 (с, З Н), 3,85 (с, З Н), 4,22 (к,
У-7,2 Гц, 2 Н), 6,94 (д, 2-9,0 Гц, 2 Н), 7,28 (д, 9У-9,0 Гц, 2 Н), 7,50 (с, 1 Н). (2) 1-(4-метоксифеніл)-4-метил-1 Н-піразол-3-карбальдегід
Розчин (10 мл) етил 1-(4-метоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-З-карбоксилату (2,7 г), синтезованого в згаданому вище (1), в тетрагідрофурані додавали до охолодженого льодом розчину (20 мл) алюмогідриду літію (0,40 г) в тетрагідрофурані. Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Суміш знову охолоджували льодом і послідовно по краплям до гасіння реакції додавали воду (1,0 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (5,0 мл) і воду (1,0 мл). Залишок фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (1,38 г) 1-(4-метоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-З3-метанол як блідо- жовте масло. Його розчиняли в толуолі (30 мл), додавали діоксид марганцю (2,0 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником з насадкою Діна-Старка протягом 1 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і діоксид марганцю збирали фільтруванням. Розчинник упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,96 г, 43905), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,41 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 7,01 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,38 (д, уУ-8,7 Гц, 2 Н), 7,55 (с, 1 Н), 9,88 (с, 1 Н).
(3) циклогексил(|1-(4-метоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-3-іл|метанол
До розчину (10 мл) 1-(4-метоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-3-карбальдегіду (0,96 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані по краплям при охолодженні льодом додавали циклогексилмагнійбромід (6,0 мл, 1М тетрагідрофурановий розчин).
Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,70 г, 5395), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,61 - 1,87 (м, 12 Н), 2,19 (с, З Н), 3,86 (с, З Н), 4,34 (дд, 929,7, 4,4 Гц, 1 Н), 6,95 (д, 2-9,0 Гц, 2 Н), 7,32 (д, У-9,0 Гц, 2 Н), 7,41 (с, 1 Н). (4)33-Ц14-Чциклогексил|1-(4-метоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-3- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
До розчину (5 мл) циклогексилі1-(4-метоксифеніл)-4-метил-1 Н-піразол-З-іл|метанолу (0,40 г), синтезованого в згаданому вище (3) в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,15 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв, охолоджували льодом і обережно виливали в насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (З мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (10,0 мл), додавали йодид натрію (0,30 г), карбонат натрію (0,21 г) і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (0,34 г), синтезований в
Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-(44-Сциклогексил|1-(4-метоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-3- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат (0,06 г), як блідо-жовте масло.
Його розчиняли в етанолі (1,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,04 г, б9б), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,84 - 2,07 (м, 11 Н), 2,18 (с, З Н), 2,71 (ш с, 2 Н), 3,08 (с, З Н), 3,72 (т, У-6,4 Гу, 2 Н), 3,88 (с, З Н), 4,24 (д, 2-91 Гц, 1 Н), 6,30 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,94 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,10 - 7,26 (м, 4 Н), 7,37 (с, 1 Н).
Приклад 75 3-Д4-Чциклогексил(|1-(З-метоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-3- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
АХ н-о й що
Ох й и М
М рн
СН, (1) етил 1-(З-метоксифеніл)-4-метил-1 Н-піразол-3-карбоксилат
Етил 4-метил-1Н-піразол-3-карбоксилат (2,58 г) розчиняли в М,М-диметилацетаміді (50 мл), додавали З-метоксифенілборонову кислоту (5,0 г), ацетат міді (6,0 г) і піридин (5,3 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целіт, до фільтрату додавали 1М хлорводневу кислоту (50 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,9 г, 46905), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,43 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 2,37 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 4,43 (к,
У-7,2 Гц, 2 Н), 6,94 -7,50 (м, 5 Н). (2) 1-(3-метоксифеніл)-4-метил-1 Н-піразол-3-карбальдегід
Розчин (5 мл) етил 1-(3-метоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-З-карбоксилату (1,9 г), синтезованого в згаданому вище (1), в тетрагідрофурані додавали до охолодженого льодом розчину (20 мл) алюмогідриду літію (0,29 г) в тетрагідрофурані. Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Суміш знову охолоджували льодом, і послідовно по краплям до гасіння реакції додавали воду (0,76 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (3,8 мл) і воду (0,76 мл). Залишок фільтрували через целіт, і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (0,99 г), 1-(3-метоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-3-метанол, як блідо- жовте масло. Його розчиняли в толуолі (15 мл), додавали діоксид марганцю (0,32 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником з насадкою Діна-Старка протягом 1 г.
Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і діоксид марганцю збирали фільтруванням. Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,84 г, 54905), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,39 (с, З Н), 3,89 (с, З Н), 6,80 - 7,45 (м, 4 Н), 7,74 (с, 1
Н), 10,13 (с, 1 Н). (3) циклогексил(|1-(З-метоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-3-іл|метанол
До розчину (10 мл) 1-(З-метоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-3-карбальдегіду (0,84 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані по краплям при охолодженні льодом додавали циклогексилмагнійбромід (7,0 мл, 1М тетрагідрофурановий розчин).
Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,62 г, 52905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,99 - 2,00 (м, 12 Н), 2,12 (с, З Н), 3,86 (с, З Н), 4,52 (т,
У-6,6 Гц, 1 Н), 6,75 - 7,32 (м, 4 Н), 7,64 (с, 1 Н). (4) 3-Д4-Чциклогексилі1-(3З-метоксифеніл)-4-метил-1 Н-піразол-3- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
До розчину (5 мл) циклогексилі1-(З-метоксифеніл)-4-метил-1 Н-піразол-З-іл|метанолу (0,52 г), синтезованого в згаданому вище (3) в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,19 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв, охолоджували льодом і обережно виливали в насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (З мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (10,0 мл), додавали йодид натрію (0,39 г), карбонат натрію (0,28 г) і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (0,38 г), синтезований в
Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-(44-Сциклогексил|1-(З-метоксифеніл)-4-метил-1 Н-піразол-3- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат (0,16 г), як блідо-жовте масло.
Його розчиняли в етанолі (2,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,5 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,09 г, 1195), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,97 - 2,06 (м, 11 Н), 2,09 (с, З Н), 2,73 (т, 9-6,2 Гц, 2 Н),
3,08 (с, З Н), 3,72 (т, У-6,2 Гц, 2 Н), 3,87 (с, З Н), 4,40 (д, 92-7,2 Гц, 1 Н), 6,62 (д, 9-8,7 Гц, 2
Н), 6,78 (дд, 9-7,8, 2,1 Гц, 1 Н), 7,10 - 7,50 (м, 5 Н), 7,57 (с, 1 Н).
Приклад 76 3-Д4-Чциклогексил(|1-(З-метоксифеніл)-3-(метоксиметил)-1Н-піразол-4- іл|метил)іаміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропанова кислота її вх оц
М Н со о.
Сн, (1) метил 3-(метоксиметил)-1-(З-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-карбоксилат
До розчину метил 3-(метоксиметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилату (2,8 г), синтезованого в
Прикладі 29(1) в М,М-диметилацетаміді (50 мл) додавали З-метоксифенілборонову кислоту (5,0 г), ацетат міді (6,0 г) і піридин (5,3 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целіт, до фільтрату додавали 1М хлорводневу кислоту (50 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером.
Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,1 г, 23905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 3,51 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 3,92 (с, З Н), 4,80 (с, 2 Н), 7,29 - 7,93 (м, 4 Н), 8,37 (с, 1 Н). (2) 3-(метоксиметил)-1-(З-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-карбальдегід
Розчин (5 мл) метил 3-(метоксиметил)-1-(3-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-карбоксилату (1,1 г), синтезованого в згаданому вище (1), в тетрагідрофурані додавали до охолодженого льодом розчину (10 мл) алюмогідриду літію (0,25 г) в тетрагідрофурані.
Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Суміш знову охолоджували льодом, і послідовно по краплям до гасіння реакції додавали воду (0,38 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,9 мл) і воду (0,38 мл). Залишок фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (0,68 г), 3-(метоксиметил)-1-(З-метоксифеніл)-1 Н-піразол- 4-метанол, як блідо-жовте масло. Його розчиняли в толуолі (15 мл), додавали діоксид марганцю (1,0 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником з насадкою Діна-Старка протягом 1 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і діоксид марганцю збирали фільтруванням. Розчинник упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,30 г, 3290), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 3,50 (с, З Н), 3,88 (с, З Н), 4,80 (с, 2 Н), 6,91 (дд, 9-8,3, 1,5 ГЦ, 1 Н), 7,16 - 7,49 (м, З Н), 8,40 (с, 1 Н), 10,07 (с, 1 Н). (3) циклогексил|З-(метоксиметил)-1-(З-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-іл|метанол
До розчину (5 мл) З-(метоксиметил)-1-(З-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-карбальдегіду (0,30 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані по краплям при охолодженні льодом додавали циклогексилмагнійбромід (2,0 мл, 1М тетрагідрофурановий розчин). Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,40 г, кількісно), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОС») б м.ч. 0,89 - 2,21 (м, 11 Н), 3,04 (шс, 1 Н), 3,44 (с, З Н), 3,87 (с,
З Н), 441 (д, 957,7 Гц, 1 Н), 4,61 (д, 93,6 Гу, 2 Н), 6,82 (ддд, 9-81, 2,5, 0,8 Гц, 1 Н), 7,14 -
7,40 (м, З Н), 7,77 (с, 1 Н). (4) 3-Д4-Чциклогексилі/1-(З-метоксифеніл)-3-(метоксиметил)-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
До розчину (5 мл) циклогексиліІЗ-(метоксиметил)-1-(З-метоксифеніл)-1Н-піразол-4- іл|метанолу (0,40 г), синтезованого в згаданому вище (3), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,14 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв і охолоджували льодом і обережно виливали в насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (З мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (5,0 мл), додавали йодид натрію (0,23 г), карбонат натрію (0,18 г) ії етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (0,25 г), синтезований в
Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-((4-((циклогексил|1-(З-метоксифеніл)-3-(метоксиметил)-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат (0,11 г), як блідо-жовте масло.
Його розчиняли в етанолі (3,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,07 г, 1095), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,94 - 2,12 (м, 11 Н), 2,73 (т, 9У-6,5 Гц, 2 Н), 3,07 (с, З Н), 3,41 (с, З Н), 3,72 (т, 9У-6,5 Гц, 2 Н), 3,85 (с, З Н), 4,34 (д, 2-7,2 Гц, 1 Н), 4,57 (с, 2 Н), 6,57 (д, 9У-8,7 Гу, 2 Н), 6,79 (дт, У-8,2, 1,3 Гц, 1 Н), 7,11 - 7,38 (м, 5 Н), 7,72 (с, 1 Н).
Приклад 77 3-Д4-Чциклогексил(|1-(2-метоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-3- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота її
Но З С
М сн.
Се
Ши
Сн. (1) етил 1-(2-метоксифеніл)-4-метил-1 Н-піразол-3-карбоксилат
Етил 4-метил-1 Н-піразол-3-карбоксилат (4,0 г) розчиняли в М,М-диметилацетаміді (30 мл) додавали 2-метоксифенілборонову кислоту (7,9 г), ацетат міді (9,5 г) і піридин (8,4 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целіт, до фільтрату додавали 1М хлорводневу кислоту (50 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,6 г, 25965), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,41 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 2,37 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 4,43 (к,
У-7,2 ГЦ, 2 Н), 7,00 - 7,45 (м, 4 Н), 7,78 (с, 1 Н). (2) 1-(2-метоксифеніл)-4-метил-1 Н-піразол-3-карбальдегід
Розчин (5 мл) етил 1-(2-метоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-З-карбоксилату (1,6 г), синтезованого в згаданому вище (1), в тетрагідрофурані додавали до охолодженого льодом розчину (10 мл) алюмогідриду літію (0,50 г) в тетрагідрофурані. Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, охолоджували знову льодом і послідовно по краплям до гасіння реакції додавали воду (1,3 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (6,5 мл) і воду (1,3 мл). Залишок фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (0,79 г), 1-(2-метоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-3-метанол, як блідо- жовте масло. Його розчиняли в толуолі (20 мл), додавали діоксид марганцю (2,0 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником з насадкою Діна-Старка протягом 1 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і діоксид марганцю збирали фільтруванням. Розчинник упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,97 г, 7090), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,39 (с, З Н), 3,90 (с, З Н), 7,00 - 7,45 (м, З Н), 7,64 - 7,84 (м, 2 Н), 10,13 (с, 1 Н). (3) циклогексил(|1-(2-метоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-3-іл|метанол
До розчину (10 мл) 1-(2-метоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-3-карбальдегіду (0,97 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані по краплям при охолодженні льодом додавали циклогексилмагнійбромід (5,0 мл, 1М тетрагідрофурановий розчин).
Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,56 г, 4095), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,99 - 2,00 (м, 12 Н), 2,12 (с, З Н), 3,86 (с, З Н), 4,52 (т,
У-6,6 Гц, 1 Н), 6,75 - 7,32 (м, 4 Н), 7,64 (с, 1 Н). (4) 3-Д4-Чциклогексилі1-(3З-метоксифеніл)-4-метил-1 Н-піразол-3- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
До розчину (5 мл) циклогексилі1-(2-метоксифеніл)-4-метил-1 Н-піразол-З-іл|метанолу (0,45 г), синтезованого в згаданому вище (3) в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,17 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв, охолоджували льодом, і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (З мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (10,0 мл) додавали йодид натрію (0,33 г), карбонат натрію (0,24 г) і етил 3-І(4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (0,38 г), синтезований в
Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-(44-Сциклогексил|1-(2-метоксифеніл)-4-метил-1 Н-піразол-3- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат (0,09 г), як блідо-жовте масло.
Його розчиняли в етанолі (2,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,06 г, 890), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,98 - 2,07 (м, 11 Н), 2,10 (с, З Н), 2,73 (т, 9-6,2 Гц, 2 Н), 3,09 (с, З Н), 3,72 (т, У-6,2 Гц, 2 Н), 3,86 (с, З Н), 4,41 (д, 92-7,2 Гц, 1 Н), 6,62 (д, 9-8,3 Гц, 2
Н), 6,96 - 7,37 (м, 5 Н), 7,63 (д, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 7,70 (с, 1 Н).
Приклад 78 3-ЦД4-Чциклогексил|З-етил-1-(3-метоксифеніл)-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота і ДА па
М Сн.
(1)метил З-етил-1-(З-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Метил З-етил-1Н-піразол-4-карбоксилат (2,5 г), синтезований в Прикладі З39(1) розчиняли в М,М-диметилацетаміді (50 мл), додавали З-метоксифенілборонову кислоту (5,0 г), ацетат міді (6,0 г) і піридин (5,3 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целіт, до фільтрату додавали 1М хлорводневу кислоту (50 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,3 г, 54905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,32 (т, 9У-7,5 Гц, З Н), 2,98 (к, 9-7,5 Гц, 2 Н), 3,86 (с, З
Н), 3,87 (с, З Н), 6,86 (ддд, У-8,2, 2,5,0,9 ГЦ, 1 Н), 7,16 - 7,46 (м, З Н), 8,32 (с, 1 Н). (2)3-етил-1-(З-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Розчин (5 мл) метил З-етил-1-(З-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-карбоксилату (2,3 г), синтезованого в згаданому вище (1), в тетрагідрофурані додавали до охолодженого льодом розчину (15 мл) алюмогідриду літію (0,34 г) в тетрагідрофурані. Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, охолоджували знову льодом і послідовно по краплям до гасіння реакції додавали воду (0,88 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (4,4 мл), воду (0,88 мл). Залишок фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (2,3 г) З-етил-1-(З-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-метанол як блідо- жовте масло. Його розчиняли в толуолі (50 мл), додавали діоксид марганцю (4,0 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником з насадкою Діна-Старка протягом 1 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, діоксид марганцю збирали фільтруванням і розчинник упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,9 г, 94905), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,35 (т, 9У-7,6 Гц, З Н), 2,99 (к, 9У-7,6 Гц, 2 Н), 3,88 (с, З
Н), 6,89 (дд, 9У-8,3, 1,5 Гц, 1 Н), 7,11 - 7,50 (м, З Н), 8,33 (с, 1 Н), 10,00 (с, 1 Н). (3)циклогексил|З-етил-1-(З-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-іл|метанол
До розчину (20 мл) З-етил-1-(З-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-карбальдегіду (1,9 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані по краплям при охолодженні льодом додавали циклогексилмагнійбромід (12,0 мл, 1М тетрагідрофурановий розчин).
Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (2,6 г, кількісно), вказану в заголовку цільову сполуку як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,86 - 1,98 (м, 14 Н), 2,71 (к, 9У-7,5 Гц, 2 Н), 3,60 (шс, 1
Н), 3,87 (с, З Н), 4,44 (д, 9-73 Гц, 1 Н), 6,78 (ддд, 9-81, 2,4,0,9 Гц, 1 Н), 7,14 - 7,38 (м, З
Н), 7,78 (с, 1 Н). (4)33-Ц14-Чциклогексил|З-етил-1-(З-метоксифеніл)-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
До розчину (5 мл) циклогексилІ|З-етил-1-(З-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-іл|метанолу (0,31 г), синтезованого в згаданому вище (3) в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,13 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв, охолоджували льодом і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (З мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (10,0 мл) додавали йодид натрію (0,23 г), карбонат натрію (0,15 г) ії етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (0,25 г), синтезований в
Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення)
одержуючи етил 3-(44-Сциклогексилі|З-етил-1-(З-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат (0,16 г), як блідо-жовте масло.
Його розчиняли в етанолі (3,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,12 г, 2390), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») б м.ч. 0,98 - 2,07 (м, 14 Н), 2,62 - 2,81 (м, 4 Н), 3,07 (с, З Н), 3,72 (т, У-6,0 Гц, 2 Н), 3,85 (с, З Н), 4,22 (д, 2-5,8 Гц, 1 Н), 6,51 (д, 9-8,5 Гц, 2 Н), 6,76 (дт, уУ-8,2, 1,2 Гц, 1 Н), 7,10 - 7,37 (м, 5 Н), 7,65 (с, 1 Н).
Приклад 79 3-Д4-Чциклогексил(|1-(З-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілоуметил)аміно|пропанова кислота її пд
М нн сн, (1) метил 1-(З-метоксифеніл)-3-(пропан-2-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Метил 3-(1-метилетил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (2,8 г), синтезований в Прикладі 7(1) розчиняли в М,М-диметилацетаміді (50 мл), додавали З-метоксифенілборонову кислоту (5,0 г), ацетат міді (6,0 г) і піридин (5,3 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целіт, до фільтрату додавали 1М хлорводневу кислоту (50 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,4 г, 75905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 1,36 (д, 9У-7,0 Гц, 6 Н), 3,56 - 3,59 (м, 1 Н), 3,85 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 6,85 (ддд, У-8,1, 2,5, 1,0 Гу, 1 Н), 7,18 - 7,45 (м, З Н), 8,31 (с, 1 Н). (2)1-(З3-метоксифеніл)-3-(пропан-2-іл)-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Розчин (15 мл) метил 1-(3З-метоксифеніл)-3-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилату (3,4 г), синтезованого в згаданому вище (1), в тетрагідрофурані додавали до охолодженого льодом розчину (35 мл) алюмогідриду літію (0,48 г) в тетрагідрофурані.
Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, охолоджували знову льодом і послідовно по краплям до гасіння реакції додавали воду (1,25 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (6,3 мл), воду (1,25 мл).
Залишок фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (2,7 г) 1-(З-метоксифеніл)-3-(пропан-2-іл)-1 Н-піразол-4- метанол як блідо-жовте масло. Його розчиняли в толуолі (50 мл), додавали діоксид марганцю (3,0 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником з насадкою Діна-Старка протягом 1 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і діоксид марганцю збирали фільтруванням. Розчинник упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,6 г, 8496), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,39 (д, У-6,8 Гц, 6 Н), 3,48 - 3,52 (м, 1 Н), 3,88 (с, З Н), 6,88 (дд, У-7,8, 2,1 Гц, 1 Н), 7,09 - 7,45 (м, З Н), 8,33 (с, 1 Н), 10,02 (с, 1 Н). (3З)циклогексил|1-(З-метоксифеніл)-3-(пропан-2-іл)-1 Н-піразол-4-іл|метанол
До розчину (20 мл) 1-(З-метоксифеніл)-3-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-карбальдегіду (2,6 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані по краплям при охолодженні льодом додавали циклогексилмагнійбромід (15,0 мл, 1М тетрагідрофурановий розчин).
Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (2,6 г, 7590), вказану в заголовку цільову сполуку як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,90 - 2,15 (м, 17 Н), 3,00 - 3,20 (м, 1 Н), 3,86 (с, З Н), 4,46 (д, 2-7,6 Гц, 1 Н), 6,63 - 7,48 (м, 4 Н), 7,77 (с, 1 Н). (4)33-Ц14-Чциклогексил|1-(З-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
До розчину (5 мл) циклогексил(/1-(З-метоксифеніл)-3-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4- іл|метанолу (0,45 г), синтезованого в згаданому вище (3), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,18 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв, охолоджували льодом і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (10,0 мл) додавали йодид натрію (0,30 г), карбонат натрію (0,21 г) і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (0,34 г), синтезований в
Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-((4-(циклогексил(І1-(3З-метоксифеніл)-3-(1-метилетил)-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат (0,37 г), як блідо-жовте масло.
Його розчиняли в етанолі (5,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,28 г, 38905), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,95 - 1,27 (м, 11 Н), 1,30 - 1,40 (м, 6 Н), 2,73 (д, 9У-6,0
Гц, 2 Н), 2,94 - 3,17 (м, 4 Н), 3,73 (д, 9У-6,0 Гц, 2 Н), 3,85 (с, З Н), 4,26 (д, 9У-6,0 Гц, 1 Н), 6,52 (д, 5-8,7 Гц, 2 Н), 6,75 (ддд, У-8,2, 2,5, 0,9 Гц, 1 Н), 7,10 - 7,32 (м, 5 Н), 7,62 (с, 1 Н).
Приклад 80 3-І4-Кциклогексил|З-етил-1-(3-метоксифеніл)-1Н-піразол-4- іл|метилУметил)аміно|феніл)ікарбоніл)(метил)аміно|Іпропанова кислота
І о пови ве й ох
СН,
До розчину етил 3-(44-Сциклогексилі|З-етил-1-(3-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІікарбонілуметил)аміно|пропаносату (1,1 г), синтезованого в Прикладі 78(4), в М,М-диметилацетаміді (5 мл) при охолодженні льодом додавали гідрид натрію (0,16 г) і після перемішування протягом 30 хв додавали метилиодид (0,37 мл). Баню з льодом видаляли, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали розсолом одержуючи етил 3-|((4-КциклогексиліІЗ-етил-1-(3- метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-ілметилуметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|- пропаноат (0,23 г, 7595), як блідо-жовте масло. Його розчиняли в етанолі (3,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,5 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-10:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,10 г, 1095), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,94 - 1,99 (м, 14 Н), 2,17 (с, З Н), 2,72 (к, 9-74 ГЦ, 2 Н), 2,76 - 2,90 (м, 2 Н), 3,07 (с, З Н), 3,75 - 3,85 (м, 5 Н), 4,22 (д, 2-5,3 Гц, 1 Н), 6,50 (д, 9-8,7
Гц, 2 Н), 6,76 (д, 9-8,3 Гц, 1 Н), 7,07 - 7,43 (м, 5 Н), 7,65 (с, 1 Н).
Приклад 81 3-Д4-Чциклогексил|1-(3,5-диметоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота її
Ся п м Н
Мо стен, о сн, (1) метил 1-(3,5-диметоксифеніл)-3-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат
Метил З-метил-1Н-піразол-4-карбоксилат (3,9 г), синтезований в Прикладі 13), розчиняли в М,М-диметилацетаміді (50 мл) додавали 3,5-диметоксифенілборонову кислоту (10,0 г), ацетат міді (10,0 г) і піридин (8,9 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целіт, до фільтрату додавали 1М хлорводневу кислоту (50 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером.
Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,0 г, 4095), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,55 (с, З Н), 3,85 (с, 6 Н), 6,41 (т, 9У-2,3 Гц, 1 Н), 6,83 (д, 3-2,3 Гц, 2 Н), 8,30 (с, 1 Н). (2)1-(3,5-диметоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Розчин (15 мл) метил 1-(3,5-диметоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилату (3,0 г), синтезованого в згаданому вище (1), в тетрагідрофурані додавали до охолодженого льодом розчину (35 мл) алюмогідриду літію (0,42 г) в тетрагідрофурані. Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, охолоджували знову льодом і послідовно по краплям до гасіння реакції додавали воду (1,1 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (5,5 мл), воду (1,1 мл). Залишок фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (2,7 г), 1-(3,5-диметоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-метанол, як блідо-жовте масло. Його розчиняли в толуолі (30 мл), додавали діоксид марганцю (2,0 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником з насадкою Діна-Старка протягом 1 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, діоксид марганцю збирали фільтруванням і розчинник упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,0 г, 7490), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,55 (с, З Н), 3,85 (с, 6 Н), 6,44 (с, 1 Н), 6,82 - 6,84 (м, 2
Н), 8,30 (с, 1 Н), 9,98 (с, 1 Н). (3)циклогексил|1-(3,5-диметоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-іл|метанол
До розчину (10 мл) 1-(3,5-диметоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4-карбальдегіду (2,0 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані по краплям при охолодженні льодом додавали циклогексилмагнійбромід (15,0 мл, 1М тетрагідрофурановий розчин).
Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,6 г, 4095), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,89 - 2,00 (м, 12 Н), 2,33 (с, З Н), 3,84 (с, 6 Н), 4,40 - 4,45 (м, 1 Н), 6,34 (т, 90-2,1 Гц, 1 Н), 6,81 (д, 2-2,3 Гц, 2 Н), 7,76 (с, 1 Н). (4)33-Ц14-Чциклогексил|1-(3,5-диметоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
До розчину (20 мл) циклогексилі|1-(3,5-диметоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метанолу (1,0 г), синтезованого в згаданому вище (3), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,40 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв, охолоджували льодом, і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (15 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (15,0 мл) додавали йодид натрію (0,67 г), карбонат натрію (0,45 г) і етил 3-І(4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (0,75 г), синтезований в
Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-ІЩ4-Сциклогексил|1-(3,5-диметоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат (0,74 г), як блідо-жовте масло.
Його розчиняли в етанолі (5,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (3,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (3,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,46 г, 29905), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 - 2,02 (м, 11 Н), 2,35 (с, З Н), 2,70 (ш с, 2 Н), 3,06 (с, З Н), 3,71 (т, У-6,4 Гц, 2 Н), 3,82 (с, 6 Н), 4,18 (д, 2-5,8 Гц, 1 Н), 6,32 (т, 9-22 Гц, 1 Н), 6,49 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,77 (с, 2 Н), 7,26 (д, 2 Н), 7,64 (с, 1 Н).
Приклад 82 3-(Щ4-(циклогексил|1-(3,5-диметоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота її сн, Ся пли ЗОН о Н сот М аж;
МО сен, о
СН.
До розчину (20 мл) циклогексилі|1-(3,5-диметоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|метанолу (1,0 г), синтезований в Прикладі 81(3), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,40 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, охолоджували льодом і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (15 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (15,0 мл) додавали йодид натрію (0,67 г), карбонат натрію (0,45 г) ії етил. 3-((4-амінофеніл)карбоніл|Іаміноїпропаноат (0,70 г), синтезований в
Прикладі 1(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-(Щ4-циклогексилі|1-(3,5-диметоксифеніл)-3-метил-1 Н-піразол-4- ілметиліаміно)феніл|карбоніліаміно)пропаноат (1,3 г), як блідо-жовте масло. Його розчиняли в етанолі (5,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (3,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (3,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,65 г, 42905), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,96 - 1,98 (м, 11 Н), 2,35 (с, З Н), 2,65 (т, У-6,0 Гц, 2 Н), 3,66 (д, У-6,0 Гц, 2 Н), 3,80 (с, 6 Н), 4,20 (д, 9У-6,0 Гу, 1 Н), 6,31 (т, 9-2,2 Гц, 1 Н), 6,49 (д, уУ-8,7 Гц, 2 Н), 6,60 (д, 9У-6,0 Гц, 1 Н), 6,75 (с, 2 Н), 7,53 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н), 7,62 (с, 1 Н).
Приклад 83 3-Д4-Чциклогексил|1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
ОА щ вод сн,
М. Нн ве сн, (1) метил 1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Метил З-етил-1Н-піразол-4-карбоксилат (6,9 г), синтезований в Прикладі 39(1) розчиняли в М,М-диметилацетаміді (150 мл) додавали З-етоксифенілборонову кислоту (15,0 г), ацетат міді (16,4 г) і піридин (14,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целіт, до фільтрату додавали 1М хлорводневу кислоту (70 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером.
Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,4 г, 36905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,32 (т, 9У-7,5 Гц, З Н), 1,44 (т, 9У-7,0 Гц, З Н), 2,98 (к, 9УЕ7,5 Гц, 2 Н), 3,85 (с, З Н), 4,10 (к, 957,0 Гу, 2 Н), 6,84 (дд, 9-82, 1,6 Гц, 1 Н), 7,14 - 7,43 (м, З Н), 8,31 (с, 1 Н). (2) 1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Розчин (15 мл) метил 1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1Н-піразол-4-карбоксилату (4,4 г), синтезованого в згаданому вище (1), в тетрагідрофурані додавали до охолодженого льодом розчину (35 мл) алюмогідриду літію (0,61 г) в тетрагідрофурані. Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, суміш знову охолоджували льодом, і послідовно по краплям до гасіння реакції додавали воду (16 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (8,0 мл) і воду (1,6 мл). Залишок фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (3,5 г) 1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4-метанол як блідо-жовте масло. Його розчиняли в толуолі (100 мл), додавали діоксид марганцю (4,0 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником з насадкою Діна-Старка протягом 1 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, діоксид марганцю збирали фільтруванням і розчинник упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,4 г, 8790), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,29 - 1,50 (м, 6 Н), 2,99 (к, 9У-7,5 Гц, 2 Н), 4,11 (к, 9-7,0
Гц, 2 Н), 6,88 (ддд, 9У-8,2, 2,4,0,8 Гц, 1 Н), 7,15 - 7,45 (м, З Н), 8,32 (с, 1 Н), 10,00 (с, 1 Н). (3) циклогексил|1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4-іл|метанол
До розчину (20 мл) 1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4-карбальдегіду (1,7. г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані по краплям при охолодженні льодом додавали циклогексилмагнійбромід (12,0 мл, 1М тетрагідрофурановий розчин).
Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,2 г, 96905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,79 - 1,97 (м, 18 Н), 2,71 (к, 9У-7,5 Гц, 2 Н), 4,07 - 4,21 (м, 2 Н), 4,44 (дд, 9-7,3,2,6 Гц, 1 Н), 6,77 (дд, 9У-7,9, 2,1 Гц, 1 Н), 7,13 - 7,37 (м, З Н), 7,78 (с, 1 Н). (4) 3-Д4-Чциклогексилі|1-(3З-етоксифеніл)-3-етил-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
До розчину (10 мл) циклогексил(1-(3-етоксифеніл)-3-етил-1Н-піразол-4-іл|Іметанолу (0,60 г), синтезованого в згаданому вище (3), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,24 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв, охолоджували льодом і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (15 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (10,0 мл) додавали йодид натрію (0,27 г), карбонат натрію (0,29 г) і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (0,45 г), синтезований в
Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-(4-Чциклогексил(|1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4- ілметиліаміно)феніл|карбонілуметил)аміно|пропаноат (0,7 г), як блідо-жовте масло. Його розчиняли в етанолі (3,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (3,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (3,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,66 г, 69965), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,90 - 2,30 (м, 17 Н), 2,60 - 2,75 (м, 4 Н), 3,06 (с, З Н), 3,72 (т, 9У-6,4 Гу, 1 Н), 4,08 (к, 9У-6,9 Гц, 2 Н), 4,22 (д, 9-5,7 Гц, 1 Н), 6,50 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,74 (дд, У-8,7, 1,9 Гц, 1 Н), 7,09 - 7,34 (м, 5 Н), 7,64 (с, 1 Н).
Приклад 84 3-(Щ4-Чциклогексил|1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота її "АХ Н, Ден о Н
Сбед ме сн,
До розчину (10 мл) циклогексил(1-(3-етоксифеніл)-3-етил-1Н-піразол-4-іл|Іметанолу (0,60 г), синтезованого в Прикладі 83(3), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,24 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, охолоджували льодом і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (15 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (10,0 мл) додавали йодид натрію (0,27 г), карбонат натрію (0,29 г) і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|іаміно)пропаноат (0,43 г), синтезований в Прикладі 1(2), і суміш перемішували при 70 "С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат'гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-(Ц4-(/циклогексил|1- (З-етоксифеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4-іл|метил)іаміно)фенілІкарбоніліаміно)пропаноат (0,6 г), як блідо-жовте масло. Його розчиняли в етанолі (3,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (3,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (3,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,59 г, 6395), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,97 - 2,00 (м, 17 Н), 2,56 - 2,81 (м, 4 Н), 3,64 (к, У-5,8
Гц, 2 Н), 4,06 (к, У-7,0 Гц, 2 Н), 4,24 (д, 9-6,0 Гу, 1 Н), 6,50 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,54 - 6,62 (м, 1 Н), 6,73 (дд, 9У-7,7, 2,1 Гц, 1 Н), 7,07 - 7,32 (м, З Н), 7,53 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н), 7,63 (с, 1 Н).
Приклад 85 3-Щ4-(41-П1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4-іл|-3- метилбутил)аміно)фенілікарбонілометил)аміно|пропанова кислота не СН; Ії Г хо Ся сн, ие;
М сн, (1) 1-11-(З-етоксифеніл)-3-етил-1Н-піразол-4-іл|-3-метилбутан-1-ол
До розчину (20 мл) 1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4-карбальдегіду (1,7. г), синтезованого в Прикладі 83(2) в тетрагідрофурані по краплям при охолодженні льодом додавали ізобутилмагнійбромід (12,0 мл, 1М тетрагідрофурановий розчин). Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,4 г, 6790), як блідо-жовте масло. "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,98 (дд, уУ-6,4, 2,4 Гц, 6 Н), 1,18 - 1,90 (м, 9 Н), 2,75 (к,
У-7,6 Гц, 2 Н), 4,09 (к, 9У-7,0 Гц, 2 Н), 4,81 (д, 9У-3,6 Гц, 1 Н), 6,77 (ддд, 9У-8,1, 2,4,0,9 ГЦ, 1
Н), 7,11 - 7,38 (м, З Н), 7,79 (с, 1 Н). (г) 3-Щ4-(41-П1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4-іл|-3- метилбутил)аміно)фенілікарбонілометил)аміно|пропанова кислота
До розчину (10 мл) 1-(1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4-іл|-3-метилбутан-1-олу (0,71 г), синтезованого в згаданому вище (1), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,39 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв, охолоджували льодом і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (15 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (15,0 мл) додавали йодид натрію (0,53 г), карбонат натрію (0,35 г) і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (0,59 г), синтезований в
Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-К4-(41-П1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1Н-піразол-4-іл|-3- метилбутил)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|-пропаноат (0,55 г), як блідо-жовте масло.
Його розчиняли в етанолі (3,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (3,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (3,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,46 г, 39905), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,89 - 2,00 (м, 15 Н), 2,56 - 2,82 (м, 4 Н), 3,06 (с, З Н), 3,72 (т, У-6,2 Гц, 2 Н), 4,08 (к, У-6,8 Гц, 2 Н), 4,46 (т, 2-6,8 Гц, 1 Н), 6,55 (д,9-7,2 Гц, 2 Н), 6,75 (дд, У-8,0, 1,5 Гц, 1 Н), 7,05 - 7,38 (м, 5 Н), 7,72 (ше, 1 Н).
Приклад 86 3-(Щ14-(41-П1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4-іл|-3- метилбутил)аміно)фенілІкарбоніл)іаміно)пропанова кислота не СН; Ії Г о не у: пт тен
Н
Се
М, Н о сн,
До розчину (10 мл) 1-(1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4-іл|-3-метилбутан-1-олу (0,71 г), синтезованого в Прикладі 85(1) в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,39 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, охолоджували льодом і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (15 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (15,0 мл) додавали йодид натрію (0,53 г), карбонат натрію (0,35 г) і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,55 г), синтезований в Прикладі 1(2), і суміш перемішували при 70 "С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи оетил 3-((Ц4-(1-(1-(3- етоксифеніл)-3-етил-1Н-піразол-4-іл|-3-метилбутил)іаміно)фенілікарбоніліаміно)пропаноат (0,56 г), як блідо-жовте масло. Його розчиняли в етанолі (3,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (3,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (3,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,54 г, 47965), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,84 - 1,10 (м, 6 Н), 1,32 (т, 9У-7,6 Гц, З Н), 1,41 (т, 9-7,0
ГЦ, З Н), 1,57 - 1,87 (м, З Н), 2,58 - 2,80 (м, 4 Н), 3,67 (к, 955,9 Гц, 2 Н), 4,07 (к, 9-6,8 Гц, 2
Н), 4,48 (т, У-6,6 Гц, 1 Н), 4,75 (ш с, 1 Н), 6,53 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,66 (т, 95,9 Гц, 1 Н), 6,74 (дд, 9У-8,1, 1,7 Гц, 1 Н), 7,07 - 7,33 (м, З Н), 7,57 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,68 (с, 1 Н).
Приклад 87 3-Д4-Чциклогексил(|1-(3,5-дифторфеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота її фев ща М сн,
М. Н вити
Е сн. (1) метил 1-(3,5-дифторфеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Суміш метил З3З-оксопентаноат (5,2 г) і диметилформаміду диметилацеталю (5,6 мл) перемішували при 100 С протягом ночі і суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури. До реакційної суміші додавали етанол (100 мл) і 3,5-дифторфенілгідразину гідрохлорид (7,9 г) і суміш ще перемішували при 100 "С протягом 15 г. Після самовільного охолодження, етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1О0, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (6,5 г, 6290), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,21 (т, 9-74 Гц, З Н), 3,03 (к, 9-7,4 Гц, 2 Н), 3,87 (с, З
Н), 6,87 - 7,11 (м, З Н), 8,02 (с, 1 Н). (2) 1-(3,5-дифторфеніл)-3-етил-1Н-піразол-4-карбальдегід
Розчин (35 мл) метил 1-(3,5-дифторфеніл)-3-етил-1Н-піразол-4-карбоксилату (6,5 г), синтезованого в згаданому вище (1), в тетрагідрофурані додавали до охолодженого льодом розчину (65 мл) алюмогідриду літію (0,94 г) в тетрагідрофурані. Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Суміш знову охолоджували льодом і послідовно по краплям до гасіння реакції додавали воду (2,5 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (12,5 мл) і воду (2,5 мл). Залишок фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (3,3 г), 1-(3,5-дифторфеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4-метанол, як блідо- жовте масло. Його розчиняли в толуолі (100 мл), додавали діоксид марганцю (6,0 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником з насадкою Діна-Старка протягом 1 г.
Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, діоксид марганцю збирали фільтруванням і розчинник упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,1 г, 5190), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,25 (т, 9У-7,6 Гц, З Н), 3,03 (к, 9У-7,6 Гц, 2 Н), 6,85 - 7,11 (м, З Н), 8,07 (с, 1 Н), 9,99 (с, 1 Н). (3) циклогексил(|1-(3,5-дифторфеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4-іл|метанол
До розчину (10 мл) 1-(3,5-дифторфеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4-карбальдегіду (1,5 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані по краплям при охолодженні льодом додавали циклогексилмагнійбромід (12,0 мл, 1М тетрагідрофурановий розчин).
Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,9 г, кількісно), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,26 (т, 9-7,2 Гц, З Н), 1,32 - 2,14 (м, 12 Н), 2,78 (к, уУ«7,2
Гу, 2 Н), 4,35 (дд, 9У-8,2, 2,9 Гц, 1 Н), 6,80 - 7,12 (м, З Н), 7,62 (с, 1 Н). (4) 3-Д4-Чциклогексил(|1-(3,5-дифторфеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропанова кислота
До розчину (15 мл) циклогексилі1-(3,5-дифторфеніл)-3-етил-1Н-піразол-4-іл|Іметанолу (0,96 г), синтезованого в згаданому вище (3) в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,40 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв, охолоджували льодом і обережно додавали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (15,0 мл) додавали йодид натрію (0,68 г), карбонат натрію (0,48 г) і етил 3-(4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаносат (0,75 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70 "С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи оетил 3-((4-(циклогексилі1-(3,5-дифторфеніл)-3-етил-1 Н- піразол-4-іл|метиліаміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропаноат (0,90 г), як блідо-жовте масло. Його розчиняли в етанолі (3,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (3,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (3,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,70 г, 4495), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,94 - 2,08 (м, 14 Н), 2,59 - 2,89 (м, 4 Н), 3,08 (с, З Н), 3,73 (т, У-6,5 Гц, 2 Н), 4,19 (д, 9-68 Гц, 1 Н), 6,53 (д, У-8,5 Гц, 2 Н), 6,77 - 7,30 (м, 5 Н), 7,52 (с, 1 Н).
Приклад 88 3-(14-Сциклогексил|1-(3,5-дифторфеніл)-3-етил-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота
ОДА
Е о м тен
Н пот М
М. н пе
Р сн,
До розчину (15 мл) циклогексилі1-(3,5-дифторфеніл)-3-етил-1Н-піразол-4-іл|Іметанолу (0,96 г), синтезованого в Прикладі 87(3), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,40 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, охолоджували льодом і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (15,0 мл) додавали йодид натрію (0,68 г), карбонат натрію (0,48 г) і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|іаміно)пропаноат (0,70 г), синтезований в Прикладі 1(2), і суміш перемішували при 70 "С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат'гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-(Ц4-(/циклогексил|1- (3,5-дифторфеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4-іл|метиліаміно)фенілікарбоніліаміно)пропаносат (0,80 г), як блідо-жовте масло. Його розчиняли в етанолі (3,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (3,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (3,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,50 г, 33965), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,02 (т, 9У-7,5 Гц, З Н), 1,06 - 2,08 (м, 11 Н), 2,65 (т, 95,7 Гц, 2 Н), 2,78 (к, У-7,5 Гц, 2 Н), 3,67 (к, 9У-7,0 Гц, 2 Н), 4,20 (д, 9У-6,8 Гц, 1 Н), 6,52 (д,
У-8,7 Гц, 2 Н), 6,57 -6,68 (м, 1 Н), 6,77 - 7,10 (м, З Н), 7,51 (с, 1 Н), 7,55 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад 89 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-(метоксиметил)-1-І4-«"«трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота її
Е Ре мо тон сн.
Ум й - м М- о. сн, (1) метил 3-(метоксиметил)-1-(4-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбоксилат
До розчину метил 3-(метоксиметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилату (1,8 г), синтезованого в
Прикладі 29(1) в М,М-диметилформаміді (20 мл) додавали 2-хлор-4-трифторметилпіридин (2,0 г) і карбонат калію (2,3 г) і суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і фільтрували через целіт, до фільтрату додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,62 г, 1895), як блідо- жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 3,54 (с, З Н), 3,89 (с, З Н), 4,83 (с, 2 Н), 7,47 (дд, 9-51, 0,9 ГЦ, 1 Н), 8,31 (с, 1 Н), 8,61 (д, 2-5,1 Гц, 1 Н), 9,04 (с, 1 Н). (2) 3-(метоксиметил)-1-(4-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Розчин (2 мл) метил З3-(метоксиметил)-1-І4-"-трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- карбоксилату (0,62 г), синтезованого в згаданому вище (1), в тетрагідрофурані додавали до охолодженого льодом розчину (5 мл) алюмогідриду літію (0,10 г) в тетрагідрофурані.
Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Суміш знову охолоджували льодом і послідовно по краплям до гасіння реакції додавали воду (0,2 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і воду (0,2 мл). Залишок фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (0,53 г) 3З-(метоксиметил)-1-(4-(трифторметил)піридин-2- іл|- !Н-піразол-4-метанол як блідо-жовте масло. Його розчиняли в толуолі (30 мл), додавали діоксид марганцю (2,0 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником з насадкою Діна-Старка протягом 1 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і діоксид марганцю збирали фільтруванням. Розчинник упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,59 г, кількісно), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 3,53 (с, З Н), 4,83 (с, 2 Н), 7,50 (д, 9-49 Гц, 1 Н), 8,31 (с, 1 Н), 8,63 (д, 2-5,1 Гц, 1 Н), 9,09 (с, 1 Н), 10,10 (с, 1 Н). (3) циклогексиліЗ-(метоксиметил)-1-(4-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметанол
До розчину (10 мл) З3-(метоксиметил)-1-(4-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- карбальдегіду (0,59 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані по краплям при охолодженні льодом додавали циклогексилмагнійбромід (4,0 мл, 1М тетрагідрофурановий розчин). Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,23 г, 30905), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,94 - 1,96 (м, 12 Н), 3,45 (с, З Н), 4,43 (д, 9-7,7 Гц, 1 Н), 4,58 - 4,65 (м, 2 Н), 7,38 (д, 9У-0,9 Гц, 1 Н), 8,15 - 8,60 (м, З Н). (4). 3-І44-Кциклогексилі(З-(метоксиметил)-1-(4-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол- 4-іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
До розчину (5 мл) циклогексил/іЗ-(метоксиметил)-1-(4-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-
піразол-4-ілуметанолу (0,23 г), синтезованого в згаданому вище (3), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, охолоджували льодом і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (5,0 мл) додавали йодид натрію (0,14 г), карбонат натрію (0,10 г) і етил 3-І((4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,17 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:.гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-|(4- (Цциклогексил/З-(метоксиметил)-1-(4-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)(метил)аміно|пропаноат (0,10 г), як блідо-жовте масло.
Його розчиняли в етанолі (1,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,04 г, 1095), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,95 - 2,18 (м, 11 Н), 2,70 (т, У-6,3 Гц, 2 Н), 3,06 (с, З Н), 3,42 (с, З Н), 3,71 (т, У-6,3 Гц, 2 Н), 4,36 (д, 2-7,2 Гц, 1 Н), 4,57 (д, 9-21 Гц, 2 Н), 6,56 (д, 98,7 Гц, 2 Н), 7,24 (д, 92-8,7 Гц, 2 Н), 7,37 (д, 9У-5,3 Гц, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 8,36 (с, 1 Н), 8,53 (д, 9У-5,3 Гу, 1 Н).
Приклад 90 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-(метоксиметил)-1-Іб-(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота її
М М сн,
Й М Ще Н -- М- о.
Сн, (1) метил 3-(метоксиметил)-1-(б-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбоксилат
До розчину метил 3-(метоксиметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (5,1 г), синтезованого в
Прикладі 29(1) в М,М-диметилформаміді (70 мл) додавали 2-хлор-б--рифторметилпіридин (5,0 г) і карбонат калію (6,2 г) і суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і фільтрували через целіт, до фільтрату додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат'гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (6,5 г, 6995) як безбарвні кристали. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 3,54 (с, З Н), 3,89 (с, З Н), 4,83 (с, 2 Н), 7,62 (д, 9-72 Гц, 1 Н), 8,00 - 8,02 (м, 1 Н), 8,25 - 8,30 (м, 1 Н), 9,06 (с, 1 Н). (2) 3-(метоксиметил)-1-І6-«(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-карбальдегід
Розчин (10 мл) метил 3-(метоксиметил)-1-(І6-«"«трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- карбоксилату (6,5 г), синтезованого в згаданому вище (1), в тетрагідрофурані додавали до охолодженого льодом розчину (25 мл) алюмогідриду літію (0,79 г) в тетрагідрофурані.
Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Суміш знову охолоджували льодом і послідовно по краплям до гасіння реакції додавали воду (2,0 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (10,0 мл) і воду (2,0 мл). Залишок фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (6,0 г) 3З-(метоксиметил)-1-(6-(трифторметил)піридин-2- іл|- !Н-піразол-4-метанол як блідо-жовте масло. Його розчиняли в толуолі (100 мл), додавали діоксид марганцю (3,0 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником з насадкою Діна-Старка протягом 1 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і діоксид марганцю збирали фільтруванням. Розчинник упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (5,3 г, 90905), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 3,53 (с, З Н), 4,83 (с, 2 Н), 7,66 (д, 9-7,5 Гц, 1 Н), 8,05 - 8,08 (м, 1 Н), 8,27 (д, 9У-8,3 Гц, 1 Н), 9,13 (с, 1 Н), 10,10 (с, 1 Н). (3) циклогексиліЗ-(метоксиметил)-1-(6-«(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметанол
До розчину (100 мл) 3-(метоксиметил)-1-(6-«трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- карбальдегіду (5,3 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані по краплям при охолодженні льодом додавали циклогексилмагнійбромід (25,0 мл, 1М тетрагідрофурановий розчин). Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,6 г, 67905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,94 - 2,22 (м, 11 Н), 2,95 (д, 9У-6,0 Гц, 1 Н), 3,45 (с, З Н), 4,44 (дд, 9-7,7,6,0 Гц, 1 Н), 4,50 - 4,65 (м, 2 Н), 7,53 (д, 9-7,0 Гц, 1 Н), 7,93 - 8,00 (м, 1 Н), 8,14 (д, 2-8,3 Гц, 1 Н), 8,45 (с, 1 Н). (4). 3-І44-Кциклогексилі(З-(метоксиметил)-1-(6-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол- 4-іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
До розчину (5 мл) циклогексил/іЗ-(метоксиметил)-1-(б-«(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н- піразол-4-ілуметанолу (0,50 г), синтезованого в згаданому вище (3), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,15 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, охолоджували льодом і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (5,0 мл) додавали йодид натрію (0,37 г), карбонат натрію (0,26 г) і етил 3-І((4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,34 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:.гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-|(4- (Цциклогексил/З-(метоксиметил)-1-(6-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)х(метил)аміно|пропаноат (0,08 г), як блідо-жовте масло.
Його розчиняли в етанолі (3,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,06 г, 790), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») б м.ч. 0,92 - 2,19 (м, 11 Н), 2,73 (ш с, 2 Н), 3,08 (с, З Н), 3,41 (с, З Н), 3,72 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 4,36 (д, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 4,57 (д, 9-21 Гц, 2 Н), 6,58 (д, 9У-8,7
Гц, 2 Н), 7,20 - 7,30 (м, 2 Н), 7,51 - 8,12 (м, З Н), 8,40 (с, 1 Н).
Приклад 91 3-ІЇ(4-КциклогексиліЗ-(метоксиметил)-1-Іб-(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-піразол-4- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
Її
Е Н
М бод і ---- М" о.
СН,
До розчину (5 мл) циклогексил/іЗ-(метоксиметил)-1-(б-«(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н- піразол-4-ілуметанолу (0,50 г), синтезованого в Прикладі 90(3), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,15 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, охолоджували льодом і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (5,0 мл) додавали йодид натрію (0,37 г), карбонат натрію (0,26 г) ії етил. 3-((4-амінофеніл)карбоніл|Іаміноїпропаноат (0,32 г), синтезований в
Прикладі 1(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-|(((4-КциклогексиліЗ-(метоксиметил)-1-Іб-«трифторметил)піридин-2-іл|- 1Н-піразол-4-ілуметил)аміно|фенілікарбоніл)аміно|пропаноат (0,07 г), як блідо-жовте масло. Його розчиняли в етанолі (3,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,06 г, 8905), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,87 - 2,17 (м, 11 Н), 2,67 (т, 9-5,7 Гц, 2 Н), 3,41 (с, З Н), 3,56 - 3,77 (м, 2 Н), 4,38 (д, 9У-7,6 Гц, 1 Н), 4,56 (д, 9У-2,3 Гц, 2 Н), 6,47 - 6,71 (м, З Н), 7,46 - 8,11 (м, 5 Н), 8,40 (с, 1 Н).
Приклад 92 3-(Щ4-Чциклогексил|1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)-2-метилпропанова кислота
ПО
ЮКЖЖКВ СН; лу ит
Са й
М, н ву
Сн, (1) метил 4-(Іциклогексилі1-(3З-етоксифеніл)-3-етил-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)бензоат
До розчину (5 мл) циклогексил|1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1Н-піразол-4-іл|метанолу (0,64 г), синтезованого в Прикладі 83(3), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,22 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, охолоджували льодом і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (10,0 мл) додавали йодид натрію (0,44 г), карбонат натрію (0,30 г) і метил 4-амінобензоат (0,35 г) і суміш перемішували при 70 "С протягом ночі. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,34 г, 3895), як блідо- жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,76 - 1,85 (м, 17 Н), 2,63 - 2,82 (м, 2 Н), 3,82 (с, З Н), 4,02-4,11(м,2 Н), 4,27 (ш с, 1 Н), 6,51 (д, У-8,9 Гц, 2 Н), 6,75 (дд, 9У-2,4, 0,9 Гу, 1 Н), 7,09 - 7,26 (м, З Н), 7,64 (с, 1 Н), 7,80 (д, У-8,9 Гц, 2 Н). (2) 4-((циклогексилі1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4-іл|метил)іаміно)бензойна кислота
До розчину метил 4-((циклогексилі|1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)бензоату (0,34 г), синтезованого в згаданому вище (1), в етанолі (6,0 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (6,0 мл) і суміш перемішували при 60 "С протягом б г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (8,0 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (0,33 г, кількісно) вказану в заголовку цільову сполуку як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,92 - 2,00 (м, 17 Н), 2,72 (к, 9У-7,5 Гц, 2 Н), 3,99 - 4,11 (м, 2 Н), 4,28 (д, 2-5,8 Гц, 1 Н), 6,52 (д, У-8,9 Гц, 2 Н), 6,74 (ддд, 9У-8,1, 2,5, 0,8 Гц, 1 Н), 7,10 - 7,25 (м, З Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,84 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н). (3) 3-(Щ4-Чциклогексил|1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1Н-піразол-4- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)-2-метилпропанова кислота 4-(Циклогексил(1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1Н-піразол-4-іл|метил)іаміно)бензойну кислоту (0,18 г), синтезовану в згаданому вище (2), розчиняли в М,М-диметилформаміді (З мл) при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (0,11 г), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (0,09 г) і метил З-аміно-2-метилпропаноат (0,07 г) і суміш перемішували протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи метил 3-(|4- (циклогексил|1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1Н-піразол-4- іл|метиліаміно)феніліІкарбоніліаміно)-2-метилпропаноат (0,03 г), як жовте масло. Його розчиняли в етанолі (2,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (0,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (0,5 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,02 г, 9905), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,96 - 2,00 (м, 20 Н), 2,62 - 2,91 (м, З Н), 3,59 - 3,75 (м, 2
Н), 4,07 (к, У-6,8 Гу, 2 Н), 4,24 (д, 9У-6,0 Гц, 1 Н), 6,43 - 6,59 (м, З Н), 6,74 (дд, 9У-8,1, 2,4 Гц, 1 Н), 7,08 - 7,66 (м, 6 Н).
Приклад 93 2-І(14-Чциклогексилі1-(3-етоксифеніл)-3-етил-1 Н-піразол-4- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)метил)|-2-етилбутанова кислота
ІІ о б С сон
Н
М
СН.
4-(Циклогексил(1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1Н-піразол-4-іл|метил)іаміно)бензойну кислоту (0,18 г), синтезовану в Прикладі 92(2), розчиняли в М,М-диметилформаміді (З мл) при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (0,11 г), моногідрат 1-гідроксибензотриазолу (0,09 г), етил 2-(амінометил)-2-етилбутаноату гідрохлорид (0,12 г) і триетиламін (0,09 мл) і суміш перемішували протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи оетил о /2-((4-(циклогексил|1-(З-етоксифеніл)-3-етил-1 Н- піразол-4-іл|Іметиліаміно)фенілікарбоніл)іаміно)метилі|-2-етилбутаноат (0,18 г), як жовте масло. Його розчиняли в етанолі (2,0 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,0 мл) і суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (2,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,17 г, 7490), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (т, 9У-7,4 Гц, 6 Н), 1,00 - 1,99 (м, 21 Н), 2,72 (Кк, 9У-7,5
ГЦ, 2 Н), 3,62 (д, 96,2 Гц, 2 Н), 4,07 (к, 927,0 Гц, 2 Н), 4,24 (д, 9У-6,0 Гц, 1 Н), 6,38 - 6,47 (м, 1 Н), 6,51 (д, У-8,9 Гц, 2 Н), 6,73 (ддд, 9-71, 1,5, 1,2 ГЦ, 1 Н), 7,09 - 7,24 (м, З Н), 7,54 (д, у5-8,9 Гц, 2 Н), 7,63 (с, 1 Н).
Приклад А1 3-1(4-(1-бензотіофен-З3-іл(іциклогексил)метил|аміно)феніл)карбоніл|іаміноупропанова кислота (9, (9. ру
Н
М
Ї чн (1) 1-бензотіофен-З3-іл(іциклогексил)метанол
До розчину (40 мл) 1-бензотіофен-3-карбальдегіду (2,25 г) в тетрагідрофурані по краплям додавали 1,0М тетрагідрофурановий розчин циклогексилмагнійброміду (20,9 мл) при 0"С ії суміш перемішували протягом 1,5 г. До гасіння реакції додавали М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-3:17, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,37 г, 6995) як оранжеве масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,00 - 1,91 (м, 5 Н), 1,43 - 1,52 (м, 1 Н), 1,60 - 1,73 (м, 2
Н), 1,74 - 1,83 (м, 1 Н), 1,83 - 1,96 (м, 2 Н), 1,97 - 2,05 (м, 1 Н), 4,83 (дд, 9У-6,8, 3,2 Гц, 1 Н), 7,30 - 7,40 (м, З Н), 7,82 - 7,93 (м, 2 Н). (2) 3--(хлор(циклогексил)метил|-1-бензотіофен
До розчину 1-бензотіофен-З3-іл(іциклогексил)метанолу (2,32 г), синтезованого вище, в толуолі (25 мл) по краплям додавали тіонілхлорид (824 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г. Реакційну суміш виливали у охолоджений льодом насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,42 г, 9790) як оранжеве масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,95 - 1,34 (м, 5 Н), 1,46 - 1,56 (м, 1 Н), 1,60 - 1,72 (м, 2
Н), 1,76 - 1,86 (м, 1 Н), 2,10 - 2,28 (м, 2 Н), 5,03 (д, 9У-8,1 Гц, 1 Н), 7,32 - 7,43 (м, З Н), 7,82 - 7,93 (м, 2 Н). (3) 4--П-бензотіофен-З3-іл(іциклогексил)метил|аміно)рбензойна кислота
До суміші 3-Їхлор(циклогексил)метил|)-1-бензотіофену (2,42 г), синтезованого вище,
додавали метил 4-амінобензсат (2,77 г), йодид натрію (2,74 г) і М,М-диметилацетамід (50 мл) і карбонат натрію (1,94 г) і суміш перемішували в атмосфері аргону при 10070 протягом ночі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:3, об'ємне співвідношення) одержуючи блідо-жовте масло. До суміші одержаного масла додавали тетрагідрофуран (20 мл) і етанол (20 мл) і 1М водний розчин гідроксиду натрію (20 мл) і суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і залишок розчиняли у воді (40 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (20 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,80 г, 5495), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,02 - 1,35 (м, 5 Н), 1,60 - 2,03 (м, 6 Н), 4,69 (д, 9-5,7 Гц, 1 Н), 6,43 - 6,53 (м, 2 Н), 7,22 (с, 1 Н), 7,32 - 7,47 (м, 2 Н), 7,73 - 7,91 (м, 4 Н). (4) 3-1(4-(1-бензотіофен-3- іл(циклогексил)метиліаміно)феніл)карбоніл|Іаміно)пропанова кислота
До суміші 4-(11-бензотіофен-З-іл(іциклогексил)метил|Іамінофензойної кислоти (250 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру В-аланіну (126 мг), моногідрату 1- гідроксибензотриазолу (126 мг), триетиламіну (114 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (157 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи блідо-жовте масло. До суміші одержаного масла, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (1 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (201 мг, 67905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,00 - 1,32 (м, 5 Н), 1,57 - 1,81 (м, 4 Н), 1,81 - 1,99 (м, 2
Н), 2,57 (т, 9У-5,7 Гц, 2 Н), 3,53 - 3,63 (м, 2 Н), 4,63 (д, 9У-5,7 Гц, 1 Н), 6,42 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,62 (т, 9У-6,1 Гц, 1 Н), 7,18 (с, 1 Н), 7,31 - 7,46 (м, А Н), 7,80 - 7,89 (м, 2 Н).
Приклад А2 3-1(4-(1-бензотіофен-3- іл(циклогексил)метиліаміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота о о су
М щі
Н
З
Використовуючи -4-1-бензотіофен-З3-іл(іциклогексил)метил|іаміноббензойну кислоту (250 мг), синтезовану в Прикладі А1(3), і етил З-(метиламіно)пропаносат (108 мг) і таким же самим чином як в Прикладі А1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (220 мг, 71905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,02 - 1,34 (м, 5 Н), 1,61 - 1,83 (м, 4 Н), 1,83 - 2,00 (м, 2
Н), 2,67 (т, 9-6,4 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 4,64 (д, 9-5,7 Гц, 1 Н), 6,45 (д, 98,7 Гц, 2 Н), 7,19 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,21 (с, 1 Н), 7,33 - 7,45 (м, 2 Н), 7,82 - 7,91 (м, 2
Н).
Приклад АЗ 3-Щ(4-(циклогексил(1-метил-1 Н-бензімідазол-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота о о не с и
Н
М
! М
Са (1) циклогексил(1-метил-1 Н-бензімідазол-2-іл)уметанол
Використовуючи 1-метил-1Н-бензоіїмідазол-2-карбальдегід (1,03 г) і таким же самим чином як в Прикладі АТ(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (0,58 г, 37905), як коричневе масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,05 - 1,30 (м, 5 Н), 1,36 - 1,46 (м, 1 Н), 1,58 - 2,03 (м, 5
Н), 3,77 (с, З Н), 4,65 (д, 97,2 Гц, 1 Н), 7,20 - 7,30 (м, З Н), 7,65 - 7,73 (м, 1 Н). (2) 2--(хлор(циклогексил)метил|-1-метил-1 Н-бензоіїмідазол
Використовуючи циклогексил(1-метил-1 Н-бензімідазол-2-іл)метанол (0,58 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(2), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (605 мг, 9790), як коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,91 - 1,45 (м, 5 Н), 1,50 - 1,60 (м, 1 Н), 1,62 - 1,75 (м, 2
Н), 1,81 - 1,92 (м, 1 Н), 2,33 - 2,49 (м, 2 Н), 3,87 (с, З Н), 4,88 (д, 2-9,9 Гц, 1 Н), 7,24 - 7,38 (м, З Н), 7,74 - 7,79 (м, 1 Н). (3) 4-Їциклогексил(1-метил-1 Н-бензімідазол-2-іл)уметилІамінофбензойної кислоти
Використовуючи 2-(хлор(циклогексил)метилі|-1-метил-1Н-бензоїмідазол (605 мг), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (87,0 мг, 1095), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 1,04 - 1,32 (м, 5 Н), 1,39 - 1,51 (м, 1 Н), 1,60 - 1,84 (м, З
Н), 2,03 - 2,20 (м, 2 Н), 3,90 (с, З Н), 4,63 - 4,72 (м, 1 Н), 5,90 - 6,04 (м, 1 Н), 6,69 (д, У-8,7
Гц, 2 Н), 7,25 - 7,39 (м, З Н), 7,73 - 7,81 (м, 1 Н), 7,88 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н). (4) 3-((4-Їциклогексил(1-метил-1 Н-бензімідазол-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
Використовуючи 4-їЇциклогексил(1-метил-1 Н-бензімідазол-2-іл)уметиліаміно)бензойну кислоту (78,3 мг), синтезовану вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (39,5 мг, 4290), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,98 - 1,40 (м, 6 Н), 1,59 - 1,71 (м, 2 Н), 1,71 - 1,84 (м, 1
Н), 1,92 - 2,08 (м, 1 Н), 2,13 - 2,26 (м, 1 Н), 2,71 (т, У-5,3 Гу, 2 Н), 3,71 - 3,83 (м, 2 Н), 3,93 (с, З Н), 4,59 - 4,71 (м, 1 Н), 6,74 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,20 - 7,40 (м, 4 Н), 7,59 - 7,70 (м, З Н).
Приклад А4 3-4(4-(П1-бензофуран-2- іл(циклогексил)метиліаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота о дур о
М
І Н
(1) 1-бензофуран-2-іл(іциклогексил)метанол
Використовуючи 1-бензофуран-2-карбальдегід (2,52 г) і таким же самим чином як в
Прикладі АТ(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (2,38 г, 60905), як жовте масло.
"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,00 - 1,36 (м, 5 Н), 1,49 - 1,59 (м, 1 Н), 1,61 - 2,03 (м, 6
Н), 4,50 - 4,57 (м, 1 Н), 6,60 (с, 1 Н), 7,16 - 7,29 (м, 2 Н), 7,43 - 7,47 (м, 1 Н), 7,50 - 7,55 (м, 1
Н). (2) 2--(хлор(циклогексил)метил|-1-бензофуран
Використовуючи 1-бензофуран-2-іл(іциклогексил)метанол (1,20 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(2), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,17 г, 9095), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 0,98 - 1,38 (м, 5 Н), 1,50 - 1,86 (м, 4 Н), 2,08 - 2,23 (м, 2
Н), 4,78 (д, 98,1 Гц, 1 Н), 6,66 (с, 1 Н), 7,12 - 7,32 (м, 2 Н), 7,45 - 7,56 (м, 2 Н). (3) 4--П-бензофуран-2-іл(циклогексил)метил|аміно)бензойної кислоти
Використовуючи 2-Іхлор(циклогексил)метил|-1-бензофуран (1,17 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (523 мг, 32905), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,05 - 1,38 (м, 5 Н), 1,57 - 1,86 (м, 4 Н), 1,88 - 2,03 (м, 2
Н), 4,41 - 4,50 (м, 1 Н), 4,52 - 4,62 (м, 1 Н), 6,53 (с, 1 Н), 6,60 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н), 7,14 - 7,25 (м, 2 Н), 7,41 - 7,50 (м, 2 Н), 7,85 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н). (4) 3-Щ(4-11-бензофуран-2- іл(циклогексил)метиліаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
Використовуючи 4-11-бензофуран-2-іл(іциклогексил)метилІамінофбензойну кислоту (250 мг), синтезовану вище, і етил 3З-(метиламіно)пропаноат (113 мг) і таким же самим чином як в Прикладі А1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (226 мг, 73905), як блідо- червону тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч. 0,98 - 1,29 (м, 5 Н), 1,39 - 1,50 (м, 1 Н), 1,55 - 1,78 (м,
З Н), 1,83 - 2,03 (м, 2 Н), 2,43 - 2,54 (м, 2 Н), 2,89 (с, З Н), 3,51 (т, У-7,3 ГЦ, 2 Н), 4,38 - 4,49 (м, 1 Н), 6,46 (д, 2-8,1 Гц, 1 Н), 6,67 (д, 98,7 Гц, 2 Н), 6,75 (с, 1 Н), 7,11 (д, 9-8,7 ГЦ, 2 Н), 7,14- 7,26 (м, 2 Н), 7,47 - 7,57 (м, 2 Н).
Приклад А5 3-4(4-(П1-бензотіофен-2- іл(циклогексил)метиліаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота о ду й
М
Н
(1) 1-бензотіофен-2-іл(іциклогексил)метанол
Використовуючи 1-бензотіофен-2-карбальдегід (2,00 г) і таким же самим чином як в
Прикладі АТ(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,93 г, 6495), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,96 - 1,35 (м, 5 Н), 1,50 - 1,84 (м, 5 Н), 1,99 - 2,10 (м, 2
Н), 4,70 (дд, У) - 7,2, 3,9 ГЦ, 1 Н), 7,15 (с, 1 Н), 7,24- 7,36 (м, 2 Н), 7,67 - 7,73 (м, 1 Н), 7,77 - 7,83 (м, 1 Н). (2) 2--(хлор(циклогексил)метил|-1-бензотіофен
Використовуючи 1-бензотіофен-2-іл(іциклогексил)метанол (1,93 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(2), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,94 г, 9495), як коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,98 - 1,38 (м, 5 Н), 1,50 - 2,01 (м, 5 Н), 2,15 - 2,25 (м, 1
Н), 4,97 (д, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 7,21 (с, 1 Н), 7,26 - 7,37 (м, 2 Н), 7,66 - 7,73 (м, 1 Н), 7,74 - 7,82 (м, 1 Н). (3) 4--П-бензотіофен-2-іл(іциклогексил)метил|амінорбензойної кислоти
Використовуючи 2-|Іхлор(циклогексил)метилі|-1-бензотіофен (1,93 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (719 мг, 27905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,06 - 1,37 (м, 5 Н), 1,61 - 1,90 (м, 5 Н), 1,91 - 2,04 (м, 1
Н), 4,51 - 4,67 (м, 1 Н), 6,61 (д, 9-8,8 Гц, 2 Н), 7,16 (с, 1 Н), 7,21 - 7,36 (м, 2 Н), 7,67 (д, 9У-7,0 ГЦ, 1 Н), 7,74 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 7,84 (д, 2-8,8 Гц, 2 Н). (4) 3-1(4-(1-бензотіофен-2- іл(циклогексил)метиліаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
Використовуючи -4-1-бензотіофен-2-іл(іциклогексил)метил|іаміноббензойну кислоту (250 мг), синтезовану вище, і етил 3-(метиламіно)пропаноат (108 мг) і таким же самим чином як в Прикладі А1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (277 мг, 9095), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО - дв) 5 м.ч. 1,06 - 1,36 (м, 5 Н), 1,62 - 1,87 (м, 5 Н), 1,91 - 2,01 (м, 1 Н), 2,65 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 4,49 (д, 9-6,2 Гц, 1 Н), 6,58 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,15 (с, 1 Н), 7,18 - 7,35 (м, 4 Н), 7,64 - 7,70 (м, 1 Н), 7,71 - 7,76 (м, 1 Н).
Приклад Аб 3-1(4-(1-бензотіофен-2-іл(іциклогексил)метил|аміно)феніл)карбоніл|іаміноупропанова кислота о ше
Н з
М
! Н
Використовуючи -4-1-бензотіофен-2-іл(іциклогексил)метил|іаміноббензойну кислоту (250 мг), синтезовану в Прикладі А5(З3), Її таким же самим чином як в Прикладі АТ1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (275 мг, 92905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,06 - 1,35 (м, 5 Н), 1,61 - 1,87 (м, 5 Н), 1,89 - 2,01 (м, 1
Н), 2,60 (т, У5,7 Гц, 2 Н), 3,55 - 3,67 (м, 2 Н), 4,50 (д, 9-6,2 Гц, 1 Н), 6,53 - 6,64 (м, З Н), 7,14 (с, 1 Н), 7,19 - 7,34 (м, 2 Н), 7,50 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,66 (д, 97,3 Гц, 1 Н), 7,72 (д, 97,9
ГЦ, 1 Н).
Приклад А7 3-11(4-Їциклогексил(1-метил-1 Н-індазол-3- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о ожини
Її вн
Мм-- / (1) циклогексил(1-метил-1 Н-індазол-3-іл)метанол
Використовуючи 1-метил-1 Н-індазол-3-карбальдегід (1,00 г) і таким же самим чином як в Прикладі А1(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (799 мг, 5295), як блідо- жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,03 - 1,37 (м, 5 Н), 1,45 - 1,54 (м, 1 Н), 1,60 - 1,82 (м, З
Н), 1,84 - 2,03 (м, 2 Н), 2,37 - 2,43 (м, 1 Н), 4,02 (с, З Н), 4,83 - 4,89 (м, 1 Н), 7,09 - 7,16 (м, 1
Н), 7,91 - 7,41 (м, 2 Н), 7,80 (д, 9-8,1 Гц, 1 Н). (2)3-(хлор(циклогексил)метил|)|-1-метил-1 Н-індазол
Використовуючи циклогексил(1-метил-1Н-індазол-З3-іл)метанол (799 мг), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(2), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (818 мг, 95905), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,92 - 1,38 (м, 5 Н), 1,40 - 1,50 (м, 1 Н), 1,59 - 1,70 (м, 2
Н), 1,77 - 1,87 (м, 1 Н), 2,18 - 2,40 (м, 2 Н), 4,03 (с, З Н), 5,06 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н), 7,12 - 7,19 (м, 1 Н), 7,32 - 7,42 (м, 2 Н), 7,87 (д, 928,1 Гц, 1 Н). (3) 3-((4-(циклогексил(1-метил-1Н-індазол-3- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші 3-(хлор(циклогексил)метилі-1-метил-1 Н-індазолу (465 мг), синтезованого вище, етил 3-(((4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропансату (531 мг), синтезованого в
Прикладі 2(2), йодиду натрію (531 мг) і М,М-диметилацетаміду (10 мл) додавали карбонат натрію (375 мг) і суміш перемішували в атмосфері аргону при 100 С протягом ночі.
Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-3:2, об'ємне співвідношення) одержуючи білу тверду речовину. До суміші одержаної твердої речовини, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (356 мг, 45905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,97 - 1,34 (м, 5 Н), 1,47 - 1,82 (м, 4 Н), 1,89 - 2,10 (м, 2
Н), 2,66 (т, 9У-6,5 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-6,5 Гц, 2 Н), 4,01 (с, З Н), 4,70 (д, 9-7,0 Гц, 1 Н), 6,60 (д, 9-8,6 Гу, 2 Н), 7,06 - 7,14 (м, 1 Н), 7,20 (д, 9-86 Гц, 2 Н), 7,29 - 7,40 (м, 2 Н), 7,74 (д, 9-81 Гц, 1 Н).
Приклад АВ 3-((4-(циклогексил(2-метил-1-бензотіофен-3- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота о ду нН
М
Н
(1) З3-бром-2-метил-1-бензотіофен
До розчину (50 мл) 2-метил-1-бензотіофену (5,00 г) в оцтовій кислоті по краплям при 0 С додавали бром (1,90 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, до залишку додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (8,02 г, кількісно), як коричневе масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,56 (с, З Н), 7,28 - 7,36 (м, 1 Н), 7,36 - 7,44 (м, 1 Н), 7,67 -7,75(м, 2 Н). (2) циклогексил(2-метил-1-бензотіофен-3-іл)метанол
З3-Бром-2-метил-1-бензотіофен (2,00 г) синтезований вище, розчиняли в тетрагідрофурані (40 мл) по краплям при -78 "С додавали 1,6М гексановий розчин н- бутиллітію (6,63 мл). Суміш перемішували в атмосфері азоту 10 хв, додавали циклогексанкарбальдегід (2,50 мл) і суміш перемішували -78 "С протягом З0 хв і при кімнатній температурі протягом 30 хв. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-3:17, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,95 г, 8596), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,95 - 1,42 (м, 5 Н), 1,51 - 1,70 (м, 2 Н), 1,71 - 1,92 (м, З
Н), 1,97 - 2,13 (м, 1 Н), 2,24 - 2,35 (м, 1 Н), 2,54 (с, З Н), 4,74 (дд, 9-91, 2,2 Гц, 1 Н), 7,21- 7,35(м, 2 Н), 7,71- 7,77 (м, 1 Н), 7,97 - 8,05 (м, 1 Н). (3) 3-(хлор(циклогексил)метил|-2-метил-1-бензотіофен
Використовуючи циклогексил(2-метил-1-бензотіофен-3-іл)метанол (1,95 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(2), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,98 г, 95905), як коричневе масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») 6 м.ч. 0,70 - 0,85 (м, 1 Н), 0,96 - 1,40 (м, 4 Н), 1,49 - 1,91 (м, 4
Н), 2,24 - 2,32 (м, 1 Н), 2,46 - 2,58 (м, 4 Н), 4,94 (д, 9-10,5 Гц, 1 Н), 7,23 - 7,36 (м, 2 Н), 7,70 - 7,75 (м, 1 Н), 7,99 (д, 9д-7,5 Гу, 1 Н). (4) 4-Їциклогексил(2-метил-1-бензотіофен-3-іл)уметилІіамінофензойна кислота
Використовуючи 3З-(хлор(циклогексил)метилі|-2-метил-1-бензотіофен (1,98 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,69 г, 63905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,96 - 1,34 (м, 5 Н), 1,39 - 1,51 (м, 1 Н), 1,62 - 1,71 (м, 2
Н), 1,78 - 1,89 (м, 1 Н), 1,93 - 2,08 (м, 1 Н), 2,09 - 2,20 (м, 1 Н), 2,58 (с, З Н), 4,56 (д, 9-8,5
Гу, 1 Н), 6,46 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 7,21 - 7,36 (м, 2 Н), 7,69 - 7,84 (м, А Н). (5) 3-((4-Їциклогексил(2-метил-1-бензотіофен-3- іл)метиліаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропанова кислота
Використовуючи 4-їЇциклогексил(2-метил-1-бензотіофен-3-іл)метил|аміно)дбензойну кислоту (300 мг), синтезовану вище, і таким же самим чином як в Прикладі АТ1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (323 мг, 9195), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,94 - 1,34 (м, 5 Н), 1,40 - 1,51 (м, 1 Н), 1,61 - 1,72 (м, 2
Н), 1,78 - 1,88 (м, 1 Н), 1,92 - 2,07 (м, 1 Н), 2,09 - 2,20 (м, 1 Н), 2,53 - 2,65 (м, 5 Н), 3,54 - 3,65 (м, 2 Н), 4,52 (д, 928,7 Гц, 1 Н), 6,39 - 6,55 (м, З Н), 7,20 - 7,34 (м, 2 Н), 7,39 - 7,48 (м, 2
Н), 7,72 (д, 9-8,0 Гу, 1 Н), 7,81 (д, 9-7,6 Гц, 1 Н).
Приклад А9 3-((4-(циклогексил(2-метил-1-бензотіофен-3- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о ду їх
Н з
Використовуючи 4-їЇциклогексил(2-метил-1-бензотіофен-3-іл)метил|аміно)дбензойну кислоту (300 мг), синтезовану в Прикладі А8(4), і етил З-(метиламіно)пропаносат (124 мг) і таким же самим чином як в Прикладі А1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (312 мг, 8595), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,95 - 1,35 (м, 5 Н), 1,39 - 1,50 (м, 1 Н), 1,61 - 1,73 (м, 2
Н), 1,78 - 1,88 (м, 1 Н), 1,91 - 2,06 (м, 1 Н), 2,09 - 2,20 (м, 1 Н), 2,57 (с, З Н), 2,58 - 2,67 (м, 2
Н), 2,99 (с, З Н), 3,67 (т, 9-6,4 Гц, 1 Н), 4,50 (д, 9У-8,7 Гц, 1 Н), 6,44 (д, 2-8,5 Гц, 2 Н), 7,17 (д, 9-8,5 Гц, 1 Н), 7,21 - 7,35(м, 2 Н), 7,73 (д, 97,2 Гц, 1 Н), 7,83 (д, 97,6 Гц, 1 Н).
Приклад АТО 3-((4-(циклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота її рук
Н
М
Н сн, (1) циклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)метанол
Використовуючи 3-метил-1-бензотіофен-2-карбальдегід (2,00 г) і таким же самим чином як в Прикладі АТ(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,65 г, 56905), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,85 - 1,36 (м, 5 Н), 1,41 - 1,52 (м, 1 Н), 1,60 - 1,86 (м, 4
Н)У, 2,01 (д, 93,3 Гц, 1 Н), 2,14 - 2,24 (м, 1 Н), 2,37 (с, З Н), 4,83 (дд, 9-81, 3,3 Гц, 1 Н), 7,27 - 7,39 (м, 2 Н), 7,62 - 7,67 (м, 1 Н), 7,77 - 7,82 (м, 1 Н). (2) 2-(хлор(циклогексил)метил|-З-метил-1-бензотіофен
Використовуючи циклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)уметанол (1,65 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(2), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,68 г, 95905), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») 6 м.ч. 0,84 - 0,99 (м, 1 Н), 1,04 - 1,39 (м, 4 Н), 1,56 - 1,71 (м, З
Н), 1,77 - 1,88 (м, 1 Н), 1,88 - 2,03 (м, 1 Н), 2,32 - 2,45 (м, 4 Н), 5,09 (д, 9-9,6 Гц, 1 Н), 7,29 - 7,39 (м, 2 Н), 7,62 - 7,67 (м, 1 Н), 7,75 - 7,80 (м, 1 Н). (3) 4-Їциклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)уметил|іамінофензойної кислоти
Використовуючи 2-(хлор(циклогексил)метил|-3-метил-1-бензотіофен (1,68 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,63 г, 71905), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,00 - 1,34 (м, 5 Н), 1,53 - 1,87 (м, 5 Н), 2,03 - 2,16 (м, 1
Н), 2,44 (с, З Н), 4,54 - 4,63 (м, 1 Н), 6,46 (д, 9-8,6 Гц, 2 Н), 7,21 - 7,29 (м, 1 Н), 7,30 - 7,38 (м, 1 Н), 7,63 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 7,69 (д, 9-7,7 Гц, 1 Н), 7,75 (д, У-8,6 Гц, 2 Н). (4) 3-((4-Їциклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
Використовуючи 4-Їциклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)метилІіаміно)бензойної кислоти (300 мг), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (275 мг, 7 790), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,01 - 1,34 (м, 5 Н), 1,53 - 1,85 (м, 5 Н), 2,03 - 2,14 (м, 1
Н), 2,44 (с, З Н), 2,53 (т, 95,6 Гц, 2 Н), 3,50 - 3,61 (м, 2 Н), 4,54 (д, 9-7,7 Гу, 1 Н), 6,48 (д, уУ-8,8 Гу, 2 Н), 6,58 (т, 9У-5,9 Гц, 1 Н), 7,20 - 7,27 (м, 1 Н), 7,29 - 7,37 (м, 1 Н), 7,46 (д, 9-88
Гц, 2 Н), 7,62 (д, 9-7,5 Гц, 1 Н), 7,67 (д, 9-7,5 Гц, 1 Н).
Приклад А11 3-(Щ4-СциклогексиліІ5-(трифторметил)-1-бензотіофен-2- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота о дум
Н
З М
І Н
Е
Е
Е
(1) 5-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-карбальдегід
До розчину (40 мл) метил 5-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-карбоксилату (2,00 г) в тетрагідрофурані додавали алюмогідрид літію (292 мг) при 0 "С і суміш перемішували протягом 1 г. До гасіння реакції додавали воду (300 мкл), додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (300 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г.
Одержаний нерозчинний матеріал відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи білу тверду речовину. До розчину одержаної твердої речовини в тетрагідрофурані (40 мл) додавали активний діоксид марганцю (9,00 г) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі Діоксид марганцю відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,15 г, 6595), як коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,69 - 7,75 (м, 1 Н), 8,00 - 8,06 (м, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 8,21 - 8,25 (м, 1 Н), 10,14 (с, 1 Н). (2) циклогексил(5-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-іл|метанол
Використовуючи 5Б-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-карбальдегід (1,15 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (860 мг, 5595), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 0,98 - 1,35 (м, 5 Н), 1,50 - 1,59 (м, 1 Н), 1,62 - 1,85 (м, 4
Н), 1,95 - 2,06 (м, 1 Н), 2,12 - 2,18 (м, 1 Н), 4,75 (д, 9-7,2 Гц, 1 Н), 7,22 (с, 1 Н), 7,48 - 7,53 (м, 1 Н), 7,87 - 7,92 (м, 1 Н), 7,97 (с, 1 Н). (3) 2-(хлор(циклогексил)метил|-5-(трифторметил)-1-бензотіофен
До розчину циклогексилі5-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-іл|метанолу (860 мг), синтезованого вище, в толуолі (20 мл) додавали тіонілхлорид (239 мкл) і суміш перемішували при 100 "С протягом 1 г. Реакційну суміш виливали у охолоджений льодом насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (806 мг, 89905), як блідо-коричневе масло/
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,99 - 1,37 (м, 5 Н), 1,58 - 2,01 (м, 5 Н), 2,13 - 2,23 (м, 1
Н), 4,97 (д, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 7,29 (с, 1 Н), 7,51 - 7,56 (м, 1 Н), 7,86 - 7,91 (м, 1 Н), 7,96 - 7,99 (м, 1 Н). (4) 4-(Іциклогексилі5-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-іл|Іметиліаміно)бензойна кислота
Використовуючи 2-|хлор(циклогексил)метилі|-5-«(трифторметил)-1-бензотіофен (806 мг), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (68,7 мг, 7905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,07 - 1,37 (м, 5 Н), 1,62 - 1,89 (м, 5 Н), 1,90 - 2,00 (м, 1
Н), 4,58 (д, У-6,3 Гц, 1 Н), 6,59 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 7,25 (с, 1 Н), 7,45 - 7,50 (м, 1 Н), 7,82 (д, уУ-8,4 ГЦ, 1 Н), 7,84 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,93 - 7,96 (м, 1 Н). (5) 3-(Щ4-СциклогексиліІ5-(трифторметил)-1-бензотіофен-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбоніліаміно)пропанова кислота
Використовуючи 4-(ІциклогексиліІ5-(трифторметил)-1-бензотіофен-2- іл|метил)аміно)бензойну кислоту (68,7 мг), синтезовану вище, і таким же самим чином як в
Прикладі А1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (57,8 мг, 73905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,02 - 1,36 (м, 5 Н), 1,59 - 1,87 (м, 5 Н), 1,88 - 1,99 (м, 1
Н), 2,58 (т, 9У-5,3 Гц, 2 Н), 3,54 - 3,66 (м, 2 Н), 4,51 (д, У-6,4 Гц, 1 Н), 6,56 (д, 9-8,3 Гц, 2 Н), 6,63 (т, 9У-5,7 ГЦ, 1 Н), 7,22 (с, 1 Н), 7,43 - 7,49 (м, 1 Н), 7,51 (д, 2-8,3 Гц, 2 Н), 7,80 (д, 9У-8,7
Гу, 1 Н), 7,93 (с, 1 Н).
Приклад А12 3-(Щ4-СциклогексиліІб-(трифторметил)-1-бензотіофен-2- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота о м-н
Н
З
ЕЕ їв
Е
(1) 6-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-карбальдегід
Використовуючи метил б-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-карбоксилат (2,07 г) і таким же самим чином як в Прикладі А11(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,38 г, 75965), як коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 7,63 - 7,69 (м, 1 Н), 8,06 (д, У-8,4 Гц, 1 Н), 8,08 (с, 1 Н), 8,18 - 8,22 (м, 1 Н), 10,15 (с, 1 Н). (2) циклогексилІб-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-іл|метанол
Використовуючи б-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-карбальдегід (1,38 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (668 мг, 35905), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,99 - 1,35 (м, 5 Н), 1,50 - 1,60 (м, 1 Н), 1,62 - 1,84 (м, 4
Н), 1,94 - 2,04 (м, 1 Н), 2,15 - 2,20 (м, 1 Н), 4,76 (дд, У-6,9, 3,6 Гц, 1 Н), 7,21 (с, 1 Н), 7,52 - 7,58 (м, 1 Н), 7,79 (д, 98,1 Гц, 1 Н), 8,06 - 8,10 (м, 1 Н). (3) 2-(хлор(циклогексил)метил|-6-(трифторметил)-1-бензотіофен
Використовуючи циклогексиліб-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-іл|метанол (668 мг), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А11(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (659 мг, 93905), як коричневе масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,00 - 1,37 (м, 5 Н), 1,58 - 1,86 (м, 4 Н), 1,88 - 2,01 (м, 1
Н), 2,12 - 2,22 (м, 1 Н), 4,97 (д, 9-7,8 Гц, 1 Н), 7,28 (с, 1 Н), 7,53 - 7,58 (м, 1 Н), 7,80 (д, уУ-8,4 ГЦ, 1 Н), 8,05 - 8,08 (м, 1 Н). (4) 4-(ІциклогексиліІб-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-іл|Іметиліаміно)бензойна кислота
Використовуючи 2-|хлор(циклогексил)метил|-6-«(трифторметил)-1-бензотіофен (659 мг), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (82,5 мг, 10905), як коричневе масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,02 - 1,37 (м, 5 Н), 1,62 - 1,88 (м, 5 Н), 1,90 - 1,99 (м, 1
Н), 4,58 (д, 9-6,3 Гц, 1 Н), 6,59 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,23 (с, 1 Н), 7,50 - 7,55 (м, 1 Н), 7,76 (д, уУ-8,4 ГЦ, 1 Н), 7,84 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,99 - 8,02 (м, 1 Н). (5) 3-(Щ4-СциклогексиліІб-(трифторметил)-1-бензотіофен-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбоніліаміно)пропанова кислота
Використовуючи 4-(ІциклогексиліІб-(трифторметил)-1-бензотіофен-2- іл|метил)аміно)бензойну кислоту (82,5 мг), синтезовану вище, і таким же самим чином як в
Прикладі А1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (54,0 мг, 56905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,03 - 1,35 (м, 5 Н), 1,58 - 1,87 (м, 5 Н), 1,88 - 1,99 (м, 1
Н), 2,53 - 2,63 (м, 2 Н), 3,54 - 3,66 (м, 2 Н), 4,52 (д, 9-6,1 Гу, 1 Н), 6,56 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,58 - 6,66 (м, 1 Н), 7,20 (с, 1 Н), 7,46 - 7,55 (м, З Н), 7,73 (д, 9-8,3 Гц, 1 Н), 7,98 (с, 1 Н).
Приклад А13 3-((4-(циклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота ду є
МІ
І Н
Використовуючи 4-Їциклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)уметиліамінофбензойну кислоту (300 мг), синтезовану в Прикладі А10(3), ії етил З-(метиламіно)пропаносат (124 міг) і таким же самим чином як в Прикладі А1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (269 мг, 73905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,02 - 1,34 (м, 5 Н), 1,53 - 1,87 (м, 5 Н), 2,05 - 2,16 (м, 1
Н), 2,45 (с, З Н), 2,59 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 2,97 (с, З Н), 3,65 (т, У-6,4 Гц, 2 Н), 4,53 (д, 9-7,5 Гу, 1 Н), 6,50 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 7,18 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,22 - 7,29 (м, 1 Н), 7,30 - 7,38 (м, 1 Н), 7,63 (д, 9У-7,5 Гц, 1 Н), 7,70 (д, 9-7,7 Гц, 1 Н).
Приклад А14 3-1(4-Іциклогексил(1-феніл-1Н-індазол-3- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота о ду
Н їв
М-- (1) метил 1-феніл-1Н-індазол-3-карбоксилат
До суміші метил 1Н-індазол-3-карбоксилату (3,44 г), фенілборонової кислоти (4,76 г), піридину (2,84 мл) і М,М-диметилформаміду (70 мл) додавали ацетат міді (Ії) (5,32 г) і суміш перемішували при 30 "С протягом ночі. Нерозчинний матеріал відфільтровували, додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,58 г, 3295), як блідо- жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 4,07 (с, З Н), 7,35 - 7,60 (м, 5 Н), 7,70 - 7,77 (м, З Н), 8,30 - 8,35 (м, 1 Н). (2) 1-феніл-1Н-індазол-3-карбальдегід
До розчину (40 мл) метил 1-феніл-1Н-індазол-3-карбоксилату (2,25 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані по краплям при 0"С додавали 1,5М толуольний розчин діззобутилалюмогідриду (26,7 мл) і суміш перемішували протягом 1 г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали 1М хлорводневою кислотою і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи безбарвне масло. До розчину одержаного масла в тетрагідрофурані (40 мл) додавали активний діоксид марганцю (8,00 г) і суміш перемішували при 50 "С протягом 5 г. Додавали ще активний діоксид марганцю (1,00 г) і суміш перемішували при 50 "С протягом 1 г. Діоксид марганцю відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-3:17, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (926 мг, 4790), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 7,39 - 7,47 (м, 1 Н), 7,47 - 7,55 (м, 2 Н), 7,57 - 7,64 (м, 2
Н), 7,72 - 7,80 (м, З Н), 8,37 - 8,42 (м, 1 Н), 10,34 (с, 1 Н). (3) циклогексил(1-феніл-1 Н-індазол-3-іл)метанол
Використовуючи 1-феніл-1 Н-індазол-3З-карбальдегід (926 мг), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (716 мг, 5695), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,11 - 1,31 (м, 5 Н), 1,51 - 1,84 (м, 4 Н), 1,94 - 2,08 (м, 2
Н), 2,52 (д, У-4,5 Гц, 1 Н), 4,93 - 5,00 (м, 1 Н), 7,18 - 7,25 (м, 1 Н), 7,31 - 7,38 (м, 1 Н), 7,39 - 7,45 (м, 1 Н), 7,49 - 7,56 (м, 2 Н), 7,68 - 7,74 (м, З Н), 7,87 - 7,92 (м, 1 Н). (4) 3-(хлор(циклогексил)метил|-1-феніл-1 Н-індазол
До суміші циклогексил(1-феніл-1Н-індазол-3-іл)метанолу (716 мг), синтезованого вище, піридину (284 мкл) і толуолу (20 мл) додавали тіонілхлорид (256 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (767 мг, кількісно), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,99 - 1,38 (м, 5 Н), 1,46 - 1,55 (м, 1 Н), 1,60 - 1,72 (м, 2
Н), 1,80 - 1,90 (м, 1 Н), 2,24 - 2,44 (м, 2 Н), 5,15 (д, 2-9,0 Гу, 1 Н), 7,21 - 7,27 (м, 1 Н), 7,32 - 7,39 (м, 1 Н), 7,40 - 7,46 (м, 1 Н), 7,49 - 7,56 (м, 2 Н), 7,67 - 7,74 (м, З Н), 7,96 - 8,00 (м, 1 Н). (5) 3-((4-(циклогексил(1-феніл-1 Н-індазол-3- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
Використовуючи З-(хлор(циклогексил)метил!|-1-феніл-1 Н-індазол (370 МГ), синтезований вище, і етил 3-(((4-амінофеніл)карбоніл|аміноїупропаноат (269 му), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі А7(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (79,1 мг, 14965), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,01 - 1,36 (м, 5 Н), 1,54 - 1,84 (м, 4 Н), 1,98 - 2,13 (м, 2
Н), 2,52 - 2,64 (м, 2 Н), 3,53 - 3,66 (м, 2 Н), 4,81 (д, 9У-6,8 Гц, 1 Н), 6,52 - 6,71 (м, З Н), 7,16 (т, 9-7,6 ГЦ, 1 Н), 7,29 - 7,42 (м, 2 Н), 7,45 - 7,56 (м, 4 Н), 7,62 - 7,71 (м, З Н), 7,81 (д, 9-8,3
ГЦ, 1 Н).
Приклад А15 3-1(4-Іциклогексил(1-феніл-1Н-індазол-3- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о дур їв
М--М
Використовуючи З-(хлор(циклогексил)метил!|-1-феніл-1 Н-індазол (397 МГ), синтезований в Прикладі А14(4), і етил 3-(4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (305 мг), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі А?7(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (76,9 мг, 1295), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,04 - 1,35 (м, 5 Н), 1,54 - 1,84 (м, 4 Н), 1,98 - 2,13 (м, 2
Н), 2,56 - 2,67 (м, 2 Н), 2,99 (с, З Н), 3,67 (т, У-6,1 Гц, 2 Н), 4,80 (д, 9-6,4 Гц, 1 Н), 6,66 (д,
У-8,7 Гц, 2 Н), 7,13 - 7,18 (м, 1 Н), 7,21 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,30 - 7,42 (м, 2 Н), 7,52 (т, У-7,8
Гц, 2 Н), 7,64 - 7,72 (м, 2 Н), 7,82 (д, 98,3 Гц, 1 Н).
Приклад А16 3-((4-(циклогексил(З-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил|іаміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота о ду о
М
Н
(1) З-метил-1-бензофуран-2-карбальдегід
До розчину (40 мл) етил З-метил-1-бензофуран-2-карбоксилату (2,00 г) в тетрагідрофурані по краплям при 0"С додавали 1,5М толуольний розчин дііззобутилалюмогідриду (19,6 мл) і суміш перемішували протягом 2 г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи білу тверду речовину. До розчину (40 мл) одержаної твердої речовини в дихлорметані додавали перйодинан Десса-Мартіна (4,96 г) при О "Сі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин сульфіту натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:9, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (753 мг, 48905), як білу тверду речовину. "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,63 (с, З Н), 7,30 - 7,37 (м, 1 Н), 7,48 - 7,58 (м, 2 Н), 7,67 - 7,71 (м, 1 Н), 10,03 (с, 1 Н). (2) циклогексил(З-метил-1-бензофуран-2-іл)уметанол
Використовуючи 3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегід (753 мг), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (843 мг, 73905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,85 - 1,03 (м, 1 Н), 1,03 - 1,34 (м, 4 Н), 1,34 - 1,44 (м, 1
Н), 1,60 - 1,71 (м, 2 Н), 1,75 - 1,99 (м, З Н), 2,10 - 2,20 (м, 1 Н), 2,23 (с, З Н), 4,49 - 4,56 (м, 1
Н), 7,18 - 7,29 (м, 2 Н), 7,39 - 7,49 (м, 2 Н). (3) 2-(хлор(циклогексил)метил|-3-метил-1-бензофуран
До суміші циклогексил(З-метил-1-бензофуран-2-іл)уметанолу (843 мг), синтезованого вище, і толуолу (20 мл) додавали тіонілхлорид (256 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 г і при 50С протягом 1,5 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (862 мг, 9596), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,84 - 0,98 (м, 1 Н), 1,00 - 1,37 (м, 4 Н), 1,42 - 1,53 (м, 1
Н), 1,57 - 1,77 (м, 2 Н), 1,77 - 1,88 (м, 1 Н), 2,12 - 2,28 (м, 4 Н), 2,08 - 2,38 (м, 1 Н), 4,82 (д, 99,6 Гц, 1 Н), 7,14 - 7,33 (м, 2 Н), 7,43 - 7,50 (м, 2 Н). (4) 3-((4-Яциклогексил(З-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
Використовуючи 2-(хлор(циклогексил)метил|-3-метил-1-бензофуран (429 МГ), синтезований вище, і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат (408 мг), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі А7(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (247 мг, 34905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,94 - 1,37 (м, 5 Н), 1,47 - 1,58 (м, 1 Н), 1,60 - 1,73 (м, 2
Н), 1,73 - 1,83 (м, 1 Н), 1,84 - 1,98 (м, 1 Н), 2,03 - 2,15 (м, 1 Н), 2,25 (с, З Н), 2,59 - 2,69 (м, 2
Н), 3,01 (с, 2 Н), 3,68 (т, У-6,5 Гу, 2 Н), 4,38 (д, 9-7,9 Гу, 1 Н), 6,56 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,16 - 7,27 (м, 4 Н), 7,35 - 7,40 (м, 1 Н), 7,41 - 7,45 (м, 1 Н).
Приклад А17 3-((4-(циклогексил(З-метил-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота о и СОН
Н в
Використовуючи 2-(хлор(циклогексил)метил|-З3-метил-1-бензофуран (433 МГ), синтезований в Прикладі А16(3), і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (390 мг), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі А?7(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (268 мг, 37905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,37 (м, 5 Н), 1,46 - 1,59 (м, 1 Н), 1,59 - 1,74 (м, 2
Н), 1,74 - 1,84 (м, 1 Н), 1,84 - 1,99 (м, 1 Н), 2,02 - 2,13 (м, 1 Н), 2,25 (с, З Н), 2,55 - 2,66 (м, 2
Н), 3,57 - 3,68 (м, 2 Н), 4,40 (д, 9-8,1 Гц, 1 Н), 6,51 - 6,65 (м, З Н), 7,14 - 7,25 (м, 2 Н), 7,34 - 7,39 (м, 1 Н), 7,39 - 7,45 (м, 1 Н), 7,52 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н).
Приклад А18 3-1(4-їциклогексил(1-циклогексил-1Н-індазол-3- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота о те щани їв (1) метил 1-циклогексил-1Н-індазол-З3-карбоксилат
До суміші метил 1Н-індазол-З-карбоксилату (5,00 г), циклогексанолу (9,00 мл), трифенілфосфіну (14,9 г) і тетрагідрофурану (100 мл) додавали 4095 толуольний розчин діетилазодикарбоксилату (25,6 мл) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, до залишку додавали діетиловий етер і суміш перемішували при 0"С. Осад відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:9, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (6,84 г, 93905), як блідо-ч-ервоне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,25 - 1,43 (м, 1 Н), 1,45 - 1,62 (м, 2 Н), 1,72 - 1,82 (м, 1
Н), 1,90 - 2,00 (м, 2 Н), 2,01 - 2,16 (м, 4 Н), 4,03 (с, З Н), 5,50 - 5,62 (м, 1 Н), 7,24- 7,37 (м, 2
Н), 7,78 - 7,83 (м, 1 Н), 7,99 - 8,04 (м, 1 Н). (2) 1-циклогексил-1Н-індазол-3-карбальдегід
Використовуючи метил 1-циклогексил-1 Н-індазол-3-карбоксилат (3,08 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А14(2), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,98 г, 73905), як блідо-жовте масло.
"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,31 - 1,43 (м, 1 Н), 1,45 - 1,63 (м, 2 Н), 1,74 - 1,84 (м, 1
Н), 1,92 - 2,02 (м, 2 Н), 2,06 - 2,18 (м, 4 Н), 5,24 - 5,36 (м, 1 Н), 7,33 - 7,43 (м, 2 Н), 7,83 - 7,90 (м, 1 Н), 7,98 - 8,05 (м, 1 Н), 10,32 (с, 1 Н). (3) циклогексил(1-циклогексил- 1Н-індазол-3-іл)метанол
Використовуючи 1-циклогексил-1 Н-індазол-З-карбальдегід (980 мг), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (984 мг, 7395), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б м.ч. 0,82 - 1,00 (м, 1 Н), 1,05 - 2,07 (м, 17 Н), 2,07 - 2,33 (м, 4
Н), 4,48 - 4,62 (м, 1 Н), 4,93 (дд, 2У-8,9, 3,6 Гц, 1 Н), 6,99 - 7,07 (м, 1 Н), 7,20-728(м, 1 Н), 7,65- 7,73 (м, 2 Н). (4) 3-(хлор(циклогексил)метил|)-1-циклогексил-1 Н-індазол
Використовуючи циклогексил(1-циклогексил-1 Н-індазол-3-іл)метанол (934 мг/г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А14(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,05 г, кількісно), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б м.ч. 0,75 - 0,89 (м, 1 Н), 1,06 - 2,08 (м, 16 Н), 2,09 - 2,38 (м, З
Н), 2,45 - 2,56 (м, 1 Н), 4,41 - 4,54 (м, 1 Н), 5,09 (д, 9У-10,5 Гц, 1 Н), 7,04 - 7,11 (м, 1 Н), 7,21 - 7,29 (м, 1 Н), 7,66 - 7,72 (м, 2 Н). (5) 3-((4-(циклогексил(1-циклогексил-1Н-індазол-3- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
Використовуючи 3-Іхлор(циклогексил)метил|-1-циклогексил-1!Н-індазол (400 мг), синтезований вище, і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат (303 мг), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі А7(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (451 мг, 72905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,92 - 1,50 (м, 9 Н), 1,61 - 2,04 (м, 9 Н), 2,06 - 2,29 (м, З
Н), 2,57 - 2,69 (м, 2 Н), 2,99 (с, З Н), 3,67 (т, У-6,2 Гц, 2 Н), 4,43 - 4,57 (м, 1 Н), 4,72 (д, 9У-8,3
Гц, 1 Н), 6,47 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,99 - 7,06 (м, 1 Н), 7,17 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,20 - 7,29 (м, 1
Н), 7,65 - 7,73 (м, 4 Н).
Приклад А19 3-1(4-їциклогексил(1-циклогексил-1Н-індазол-3- іл)уметил|аміно)феніл)карбоніл|аміно)пропанова кислота
Ге дур
Н й щ--М
Використовуючи 3-Іхлор(циклогексил)метил|-1-циклогексил-1!Н-індазол (400 мг), синтезований в Прикладі А18(4), і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (286 мг), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі А?7(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (441 мг, 72905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,48 (м, 9 Н), 1,61 - 2,04 (м, 9 Н), 2,03 - 2,29 (м, З
Н), 2,61 (т, 9-5,7 Гц, 2 Н), 3,54 - 3,69 (м, 2 Н), 4,43 - 4,55 (м, 1 Н), 4,74 (д, 2-83 ГЦ, 1 Н), 6,46 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,67 (т, 9У-5,8 Гц, 1 Н), 6,97 - 7,06 (м, 1 Н), 7,18 - 7,29 (м, 1 Н), 7,46 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 7,68 (д, 9-9,4 Гц, 2 Н).
Приклад А2О 3-((4-(циклогексил(7-метокси-1-бензофуран-2- іл)метил|аміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота о ше о й о М
Н
(1) 7-метокси-1-бензофуран-2-карбальдегід
Використовуючи етил 7-метокси-1-бензофуран-2-карбоксилат (2,00 г) і таким же самим чином як в Прикладі А14(2), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (950 мг, 5990), як коричневе масло. "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 4,04 (с, З Н), 6,96 - 7,00 (м, 1 Н), 7,22 - 7,34 (м, 2 Н), 7,54 (с, 1 Н), 9,90 (с, 1 Н). (2) циклогексил(7-метокси-1-бензофуран-2-іл)уметанол
Використовуючи 7-метокси-1-бензофуран-2-карбальдегід (950 мг), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (790 мг, 5695), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,02 - 1,34 (м, 5 Н), 1,49 - 1,60 (м, 1 Н), 1,60 - 1,83 (м, З
Н), 1,84 - 2,02 (м, З Н), 4,00 (с, З Н), 4,53 - 4,59 (м, 1 Н), 6,60 (с,1Н),6,74-681(м, 1 Н), 7,09 - 7,17 (м, 2 Н). (3) 2--(хлор(циклогексил)метил|- 7-метокси-1-бензофуран
Використовуючи циклогексил(7-метокси-1-бензофуран-2-іл)метанол (790 МГ), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(2), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (823 мг, 9790), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,02 - 1,37 (м, 5 Н), 1,55 - 1,84 (м, 4 Н), 2,06 - 2,25 (м, 2
Н), 4,01 (с, З Н), 4,81 (д, 9-7,8 Гц, 1 Н), 6,67 (с, 1 Н), 6,75 - 6,83 (м, 1 Н), 7,10 - 7,18 (м, 2 Н). (4) 3-((4-(циклогексил(7-метокси-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
Використовуючи /2-(хлор(циклогексил)метил|-7/-метокси-і-бензофуран (422 мі), синтезований вище, і етил 3-(((4-амінофеніл)карбоніл|амінозупропаноат (357 мг), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі А7(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (64,3 мг, 995), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,02 - 1,34 (м, 5 Н), 1,54 - 1,82 (м, 4 Н), 1,87 - 2,07 (м, 2
Н), 2,64 (т, У-5,6 Гц, 2 Н), 3,59 - 3,69 (м, 2 Н), 4,00 (с, З Н), 4,43 (д, 9У-6,4 Гц, 1 Н), 6,50 (с, 1
Н), 6,53 - 6,61 (м, З Н), 6,75 (дд, 9д-7,5, 1,3 Гц, 1 Н), 7,02 - 7,13 (м, 2 Н), 7,53 (д, 9-8,7 Гц, 2
Н).
Приклад А21 3-((4-(циклогексил(7-метокси-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о м-н ев о
М і Н
Використовуючи /2-(хлор(циклогексил)метил|-7/-метокси-і-бензофуран (401 мір), синтезований в Прикладі А2О(3), і етил 3-|(4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (360 мг), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі А?7(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (48,7 мг, 790), як білу тверду речовину.
"Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 1,03 - 1,34 (м, 5 Н), 1,54 - 1,82 (м, 4 Н), 1,88 - 2,08 (м, 2
Н), 2,68 (т, У-6,4 Гц, 2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,71 (т, У-6,4 Гу, 2 Н), 4,01 (с, З Н), 4,42 (д, 9-66 Гу, 1Н), 6,51 (с, 1 Н), 6,57 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,76 (дд, 9-7,3, 1,5 Гц, 1 Н), 7,04 -715(м,2 Н), 7,24 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад А22 3-((4-(циклогексил(5-метокси-1-бензофуран-2- іл)уметил|аміно)феніл)карбоніл|аміно)пропанова кислота о ше
Н о
М
Н
- о (1) У-метокси-1-бензофуран-2-карбальдегід
Використовуючи етил 5-метокси-1-бензофуран-2-карбоксилат (2,00 г) і таким же самим чином як в Прикладі А14(2), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (914 мг, 5790), як коричневу тверду речовину. "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 3,86 (с, З Н), 7,10 - 7,16 (м, 2 Н), 7,46 - 7,52(м,2 Н), 9,82 (с, 1 Н). (2) циклогексил(5-метокси-1-бензофуран-2-іл)уметанол
Використовуючи 5-метокси-1-бензофуран-2-карбальдегід (914 мг), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (702 мг, 52905), як коричневе масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») 6 м.ч. 0,98 - 1,35 (м, 5 Н), 1,47 - 1,58 (м, 1 Н), 1,60 - 2,02 (м, 6
Н), 3,83 (с, З Н), 4,47 - 4,53 (м, 1 Н), 6,54 (с, 1 Н), 6,85 (дд, 9У-8,7, 2,7 Гц, 1 Н), 6,99 (д, 9-2,7
Гц, 1 Н), 7,33 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н). (3) 2-(хлор(циклогексил)метил|-5-метокси-1-бензофуран
Використовуючи циклогексил(5-метокси-1-бензофуран-2-іл)метанол (702 МГ), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(2), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (722 мг, 96905), як коричневе масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,98 - 1,38 (м, 5 Н), 1,51 - 1,86 (м, 4 Н), 2,06 - 2,21 (м, 2
Н), 3,83 (с, З Н), 4,75 (д, 2-8,1 Гц, 1 Н), 6,59 - 6,61 (м, 1 Н), 6,88 (дд, 9У-8,9, 2,4 Гц, 1 Н), 6,97 (д, 9У-2,4 Гц, 1 Н), 7,33 - 7,38 (м, 1 Н). (4) 3-((4-(циклогексил(5-метокси-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
До суміші 2-(хлор(циклогексил)метилі|-5-метокси-1-бензофурану (360 МГ), синтезованого вище, етил 3-(((4-амінофеніл)карбоніл|Іаміноїпропаноату (305 мпгГ), синтезованого в Прикладі 1(2), йодиду натрію (291 мг) і М,М-диметилацетаміду (10 мл) додавали карбонат натрію (206 мг) і суміш перемішували при 80 С протягом ночі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-11:9, об'ємне співвідношення) одержуючи жовте масло. До суміші одержаного масла, тетрагідрофурану (2,5 мл) і етанолу (2,5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, залишок розчиняли у воді (5 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (1 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (96,0 мг, 17905), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,02 - 1,35 (м, 5 Н), 1,54 - 1,84 (м, 4 Н), 1,85 - 2,01 (м, 2
Н), 2,60 - 2,69 (м, 2 Н), 3,59 - 3,70 (м, 2 Н), 3,80 (с, З Н), 4,38 (д, 9У-6,4 Гц, 1 Н), 6,44 (с, 1 Н), 6,53 - 6,62 (м, З Н), 6,82 (дд, 9У-9,1, 2,7 Гц, 1 Н), 6,92 (д, 9-2,7 Гц, 1 Н), 7,30 (д, 959,1 Гц, 1
Н), 7,54 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад А23 3-4(4-((З-метил-1-(3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутиліаміно)феніл)карбонілІіаміно)пропанова кислота (Ф) - Су
Н о М
Н
(1) М-метокси-М,З-диметил-1-бензофуран-2-карбоксамід
До суміші З-метил-1-бензофуран-2-карбонової кислоти (15,0 г), М,О- диметилгідроксиаміну гідрохлориду (9,95 г), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (15,6 г), триетиламіну (14,2 мл) і М,М-диметилформаміду (150 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (19,6 г) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали ще М,О-диметилгідроксиаміну гідрохлорид (4,16 г), моногідрат 1-гідроксибензотриазолу (6,52 г), триетиламін (5,94 мл) і гідрохлорид 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)карбодіміду (8,17 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-3:7, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (16,2 г, 87905), як безбарвне масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,51 (с, З Н), 3,39 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 7,25 - 7,32 (м, 1
Н), 7,37 - 7,50 (м, 2 Н), 7,58 - 7,63 (м, 1 Н). (2) З-метил-1-(З-метил-1-бензофуран-2-іл)бутан-1-он
До розчину (20 мл) М-метокси-М,З-диметил-1-бензофуран-2-карбоксаміду (1,00 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані по краплям при 0 "С додавали 1,0М розчин (6,84 мл) ізобутилмагнійброміду в тетрагідрофурані і суміш перемішували протягом 1 г.
Додавали ще 1,0М тетрагідрофурановий розчин ізобутилмагнійброміду (6,84 мл) і суміш перемішували при 0"С протягом 1 г і потім при кімнатній температурі протягом 2 г.
Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:.гексан-1:9, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (873 мг, 89905), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 1,02 (д, 9У-6,9 Гц, 6 Н), 2,26 - 2,41 (м, 1 Н), 2,61 (с, З Н), 2,87 (д, 96,9 Гц, 2 Н), 7,26 - 7,33 (м, 1 Н), 7,42 - 7,53 (м, 2 Н), 7,62 - 7,67 (м, 1 Н). (3) метил 4-Ї|З-метил-1-(З-метил-1-бензофуран-2-іл)бутил|аміно)бензоат
До суміші З-метил-1-(З-метил-1-бензофуран-2-іл)бутан-1-ону (200 мг), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (140 мг), триетиламіну (1,03 мл) і дихлорметану (5 мл) при
ОС додавали хлорид титану (ІМ) (122 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневу тверду речовину. До суміші одержаної твердої речовини, оцтової кислоти (1 мл), метанолу (5 мл) і тетрагідрофурану (5 мл) малими порціями додавали ціаноборгідрид натрію (175 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (254 мг, 78905), як блідо- жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 (д, У-6,6 Гц, З Н), 1,01 (д, 9У-6,6 Гц, З Н), 1,49 - 1,64 (м, 1 Н), 1,79 - 1,96 (м, 2 Н), 2,29 (с, З Н), 3,81 (с, З Н), 4,48 (д, 9-7,8 Гц, 1 Н), 4,70 - 4,80 (м, 1 Н), 6,58 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н), 7,16 - 7,26 (м, 2 Н), 7,34 - 7,39 (м, 1 Н), 7,41 - 7,45 (м, 1 Н), 7,80 (д, У-8,9 Гц, 2 Н). (4) 4-ЇЗ-метил-1-(З-метил-1-бензофуран-2-іл)бутил|іамінорбензойної кислоти
До суміші метил 4-1З3-метил-1-(3-метил-1-бензофуран-2-іл)бутил|аміно)бензоату(1,38 г), синтезованого вище, тетрагідрофурану (20 мл) і етанолу (20 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (20 мл) і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом ночі. Додавали ще 1М водний розчин гідроксиду натрію (20 мл) і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником З г. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (40 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали діїзопропіловим етером одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,06 г, 80905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 (д, 9У-6,6 Гц, З Н), 1,01 (д, 9У-6,6 Гц, З Н), 1,49 - 1,64 (м, 1 Н), 1,79 - 1,97 (м, 2 Н), 2,30 (с, З Н), 4,77 (т, Уе7,5 Гц, 1 Н), 6,59 (д, 959,0 Гц, 2 Н), 7,16 - 7,28 (м, 2 Н), 7,35 - 7,40 (м, 1 Н), 7,42 - 7,47 (м, 1 Н), 7,86 (д, 9У-9,0 Гц, 2 Н). (5) 3-((4-(З-метил-1-(З-метил-1-бензофуран-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропанова кислота
Використовуючи 4-ЇЗ-метил-1-(3-метил-1-бензофуран-2-іл)бутил|амінофбензойну кислоту (300 мг), синтезовану вище, і таким же самим чином як в Прикладі АТ1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (289 мг, 8095), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») б м.ч. 0,91 (д, 9У-6,6 Гц, З Н), 1,00 (д, 9-6,6 Гц, З Н), 1,48 - 1,64 (м, 1 Н), 1,78 - 1,94 (м, 2 Н), 2,28 (с, З Н), 2,64 (т, 95,5 Гц, 2 Н), 3,60 - 3,69 (м, 2 Н), 4,73 (т, 97,5 Гц, 1 Н), 6,54 - 6,65 (м, З Н), 7,15 - 7,26 (м, 2 Н), 7,34 - 7,39 (м, 1 Н), 7,40 - 7,45 (м, 1
Н), 7,54 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад А24
З-Іметилі(4-(З-метил-1-(3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропанова кислота о м СОН о Її
Використовуючи 4-ЇЗ-метил-1-(3-метил-1-бензофуран-2-іл)бутил|амінофбензойну кислоту (300 мг), синтезовану в Прикладі А23(4), і етил 3З-(метиламіно)пропаносат (140 мг) і таким же самим чином як в Прикладі А1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (221 мг, 5995), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, 9У-6,6 Гц, З Н), 1,00 (д, 9У-6,6 Гц, З Н), 1,48 - 1,64 (м, 1 Н), 1,81 - 1,92 (м, 2 Н), 2,29 (с, З Н), 2,61 - 2,71 (м, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,70 (т, 9-6,4 Гу, 2 Н), 4,71 (т, 927,5 Гц, 1 Н), 6,58 (д, 9-8,5 Гц, 2 Н), 7,16 - 7,29 (м, 6 Н), 7,35 - 7,40 (м, 1 Н), 7,А1 - 7,Аб (м, 1 Н).
Приклад А25 3-((4-(циклогексил(5-метокси-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о ду о
М
Н
-о
Використовуючи /2-(хлор(циклогексил)метил|-5-метокси-І-бензофуран (361 мпгГг), синтезований в Прикладі А22(3), і етил 3-|(4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (325 мг), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі А22(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (87,0 мг, 14905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,02 - 1,36 (м, 5 Н), 1,55 - 1,84 (м, 4 Н), 1,86 - 2,01 (м, 2
Н), 2,61 - 2,74 (м, 2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,71 (т, У-6,2 Гц, 2 Н), 3,81 (с, З Н), 4,36 (д, 9-61 Гц, 1
Н), 6,45 (с, 1 Н), 6,57 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,83 (дд, У-8,9, 2,5 Гц, 1 Н), 6,94 (д, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,21 - 7,29 (м, 2 Н), 7,31 (д, 9-8,9 Гу, 1 Н).
Приклад А26 3-((4-(циклогексил(2-етил-1-бензофуран-3- іл)уметил|іаміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота о о
М
Н о (1) циклогексил(2-етил-1-бензофуран-3-іл)метанол
Використовуючи 2-етил-1-бензофуран-3-карбальдегід (1,20 г) і таким же самим чином як в Прикладі А1(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,76 г, 9990), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») 6 м.ч. 0,79 - 0,94 (м, 1 Н), 1,01 - 1,19 (м, З Н), 1,20 - 1,34 (м, 4
Н), 1,37 - 1,46 (м, 1 Н), 1,57 - 1,70 (м, 2 Н), 1,77 - 2,02 (м, З Н), 2,17 - 2,27 (м, 1 Н), 2,70 - 2,85 (м, 2 Н), 4,54 (дд, 2-8,7, 2,7 ГЦ, 1 Н), 7,14 - 7,24 (м, 2 Н), 7,37 - 7,41 (м, 1 Н), 7,60 - 7,65 (м, 1 Н). (2) 3--(хлор(циклогексил)метил|-2-етил-1-бензофуран
Використовуючи циклогексил(2-етил-1-бензофуран-3-іл)метанол (763 МГ), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(2), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (765 мг, 94905), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,75 - 0,89 (м, 1 Н), 1,00 - 1,39 (м, 7 Н), 1,43 - 1,53 (м, 1
Н), 1,58 - 1,69 (м, 2 Н), 1,78 - 1,89 (м, 1 Н), 2,12 - 2,26 (м, 1 Н), 2,35 - 2,46 (м, 1 Н), 2,70 - 2,85 (м, 2 Н), 4,78 (д, 2-9,9 Гц, 1 Н), 7,14 - 7,28 (м, 2 Н), 7,37 - 7,42 (м, 1 Н), 7,67 - 7,72 (м, 1
Н). (3) 3-((4-(циклогексил(2-етил-1-бензофуран-3- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
Використовуючи 3З-(хлор(циклогексил)метил/|-2-етил-1-бензофуран (З00 МГ), синтезований вище, і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат (270 мг), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі А22(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (287 мг, 57906), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,87 - 1,23 (м, 5 Н), 1,28 (т, 9-7,5 Гц, З Н), 1,55 - 1,75 (м,
З Н), 1,75 - 1,98 (м, 2 Н), 2,04 - 2,15 (м, 1 Н), 2,61-2,71 (м, 2 Н), 2,75 - 2,90 (м, 2 Н), 3,02 (с,
З Н), 3,69 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 4,30 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 6,49 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,12 - 7,24 (м, 4
Н), 7,35 - 7,41 (м, 1 Н), 7,53 - 7,59 (м, 1 Н).
Приклад А27 3-((4-(циклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота виБОв т Гу Би зи зон о тот Зши
Зі й , -Г - (1) метил 5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксилат
До суміші 1-(2-гідрокси-5-метоксифеніл)етанону (5,00 г), метилбромацетату (3,13 мл) і
М,М-диметилформаміду (50 мл) додавали карбонат калію (12,5 г) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали воду до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи коричневе масло.
До розчину (50 мл) одержаного масла в метанолі додавали метоксид натрію (1,63 г) |і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником З г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,25 г, 1995), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 м.ч. 2,57 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 3,97 (с, З Н), 6,99 (д, 9-26 Гц, 1 Н), 7,06 (дд, У-9,0, 2,6 Гц, 1 Н), 7,42 (д, 2-9,0 Гц, 1 Н). (2) 5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегід
До розчину (100 мл) метил 5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксилату (5,00 г) в тетрагідрофурані додавали алюмогідрид літію (862 мг) при 0 "С і суміш перемішували протягом 1,5 г. До гасіння реакції додавали воду (860 мкл), додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (860 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г.
Одержаний нерозчинний матеріал відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи блідо-жовту тверду речовину. До розчину одержаної твердої речовини в тетрагідрофурані (80 мл) додавали активний діоксид марганцю (21,2 г) і суміш перемішували при 50 С протягом ночі. Діоксид марганцю відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,41 г, 7995), як коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,60 (с, З Н), 3,88 (с, З Н), 7,03 (д, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,14 (дд, У-9,0, 2,5 ГЦ, 1 Н), 7,44 (д, 9У-9,0 Гц, 1 Н), 10,00 (с, 1 Н). (3) циклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанол
Використовуючи Б-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегід (1,50 г), синтезований вище, як в Прикладі АТ1(1), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,54 г, 71965), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,84 - 0,99 (м, 1 Н), 1,00 - 1,33 (м, 4 Н), 1,33 - 1,44 (м, 1
Н), 1,60 - 1,70 (м, 2 Н), 1,74 - 1,99 (м, З Н), 2,09 - 2,22 (м, 4 Н), 3,85 (с, З Н), 4,50 (дд, 98,6, 6,5 Гу, 1 Н), 6,86 (дд, У-8,7, 2,6 Гц, 1 Н), 6,91 (д, 9У-2,6 Гц, 1 Н), 7,30 (д, У-8,7 Гц, 1 Н). (4) 2--(хлор(циклогексил)метил|-5-метокси-3-метил-1-бензофуран
Використовуючи циклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанол (754 мг), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(2), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (795 мг, 99905), як коричневе масло.
"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,83 - 0,97 (м, 1 Н), 1,00 - 1,40 (м, 4 Н), 1,42 - 1,52 (м, 1
Н), 1,60 - 1,70 (м, 2 Н), 1,77 - 1,87 (м, 1 Н), 2,10 - 2,38 (м, 5 Н), 3,85 (с, З Н), 4,80 (д, 9У-9,6
Гц, 1 Н), 6,86 - 6,91 (м, 2 Н), 7,31 - 7,36 (м, 1 Н). (5) 3-(Щ(4-Яциклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
Використовуючи 2-Іхлор(циклогексил)метил|-5-метокси-3З-метил-1-бензофуран (395 мг), синтезований вище, і етил. 3-((4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат (338 мг), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі А22(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (305 мг, 47905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,37 (м, 5 Н), 1,47 - 1,57 (м, 1 Н), 1,60 - 1,96 (м, 4
Н), 2,03 - 2,13 (м, 1 Н), 2,23 (с, З Н), 2,65 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,69 (т, У-6,4 Гц, 2
Н), 3,83 (с, З Н), 4,36 (д, 9-8,0 Гц, 1 Н), 6,55 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,82 (дд, У-8,9, 2,4 Гц, 1 Н), 6,88 (д, 9-2,4 Гц, 1 Н), 7,19 - 7,29 (м, З Н).
Приклад А28 3-((4-(циклогексил(б-метокси-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота вро роду
От ва в У Ії й (1) б-метокси-1-бензофуран-2-карбонітрил
До суміші 2-гідрокси-4-метоксибензальдегіду (10,0 г), бромацетонітрилу (5,04 мл) і ацетону (100 мл) додавали карбонат калію (18,1 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Нерозчинний матеріал відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи блідо-коричневу тверду речовину. До розчину (100 мл) одержаної твердої речовини в М,М-диметилформаміді додавали 1,8- діазабіциклої|5.4.Фундец-7-ен (9,83 мл) і суміш перемішували при 140 "С протягом 1,5 г.
Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали етилацетат, нерозчинний матеріал відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-3:17, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (5,32 г, 47905), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 3,88 (с, З Н), 6,96 - 7,04 (м, 2 Н), 7,39 (д, 9-09 Гц, 1 Н), 7,52 (д, У-8,5 Гц, 1 Н). (2)циклогексил(б-метокси-1-бензофуран-2-іл)метанон
До розчину (20 мл) б-метокси-1-бензофуран-2-карбонітрилу (1,00 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали 1,0М тетрагідрофурановий розчин циклогексилмагнійброміду (11,5 мл) і суміш перемішували при 50 "С протягом ночі і перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 1 г. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:9, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (584 мг, 39905), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,20 - 1,64 (м, 5 Н), 1,69 - 1,79 (м, 1 Н), 1,81 - 1,98 (м, 4
Н), 3,09 - 3,21 (м, 1 Н), 3,87 (с, З Н), 6,93 (дд, 9У-8,4, 2,1 Гц, 1 Н), 7,03 - 7,06 (м, 1 Н), 7,44 - 7,46 (м, 1 Н), 7,54 (д, 9У-8,4 Гу, 1 Н). (3) метил 4-Їциклогексил(б-метокси-1-бензофуран-2-іл)уметилІіамінофбензоат
Використовуючи циклогексил(б-метокси-1-бензофуран-2-іл)метанон (584 МГ), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А23(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (682 мг, 7 790), як коричневе масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,03 - 1,36 (м, 5 Н), 1,56 - 1,84 (м, 4 Н), 1,86 - 2,00 (м, 2
Н), 3,81 (с, З Н), 3,83 (с, З Н), 4,35 - 4,57 (м, 2 Н), 6,44 (с, 1 Н), 6,58 (д, 9У-8,9 Гц, 1 Н), 6,81 (дд, У-8,6, 2,3 Гц, 1 Н), 6,97 (д, У-2,3 Гц, 1 Н), 7,31 (д, 9У-8,6 Гц, 1 Н), 7,80 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н). (4) 4-Їциклогексил(б-метокси-1-бензофуран-2-іл)метил|аміно)дбензойної кислоти
Використовуючи метил 4-Їциклогексил(б-метокси-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)бензоат (682 мг), синтезований вище, і таким же самим чином як в
Прикладі А23(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (633 мг, 9690), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,02 - 1,37 (м, 5 Н), 1,56 - 1,86 (м, 4 Н), 1,86 - 2,01 (м, 2
Н), 3,83 (с, З Н), 4,36 - 4,46 (м, 1 Н), 4,48 - 4,65 (м, 1 Н), 6,45 (с, 1 Н), 6,60 (д, 9-8,9 ГЦ, 2 Н), 6,82 (дд, 9У-8,6, 2,3 Гц, 1 Н), 6,98 (д, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,33 (д, 9У-8,6 Гу, 1 Н), 7,86 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н). (5) 3-((4-(циклогексил(б-метокси-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
Використовуючи 4-їЇциклогексил(б-метокси-1-бензофуран-2-іл)метиліаміно)бензойну кислоту (300 мг), синтезовану вище, і етил 3-(метиламіно)пропаноат (125 мг) і таким же самим чином як в Прикладі А1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (201 мг, 55905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,03 - 1,36 (м, 5 Н), 1,55 - 1,84 (м, 4 Н), 1,85 - 2,00 (м, 2
Н), 2,67 (т, 96,5 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,70 (т, 9У-6,5 Гц, 2 Н), 3,83 (с, З Н), 4,35 (д, 9-66 Гц, 1 Н), 6,44 (с, 1 Н), 6,57 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,82 (дд, У-8,5, 2,2 Гц, 1 Н), 6,98 (д, 9-22 Гц, 1 Н), 7,22 - 1,28 (м, 2 Н), 7,32 (д, 98,5 Гц, 1 Н).
Приклад А29 3-((4-(циклогексил(2-етил-1-бензофуран-3- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота (Ф) о ру
Н
М
Її н
Ге)
Використовуючи 3-(хлор(циклогексил)метилі|-2-етил-1-бензофуран (300 МГ), синтезований в Прикладі А26(2), і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (255 мг), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі А22(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (374 мг, 7790), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 - 1,23 (м, 5 Н), 1,27 (т, 9У-7,5 Гц, З Н), 1,55 - 1,74 (м,
З Н), 1,76 - 1,97 (м, 2 Н), 2,04 - 2,15 (м, 1 Н), 2,56 - 2,66 (м, 2 Н), 2,71 - 2,92 (м, 2 Н), 3,56 - 3,66 (м, 2 Н), 4,31 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 6,48 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,52 - 6,62 (м, 1 Н), 7,11 - 7,22 (м, 2 Н), 7,34 - 7,40 (м, 1 Н), 7,47 (д, 928,7 Гц, 2 Н), 7,52 - 7,57 (м, 1 Н).
Приклад АЗО 3-((4-(циклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота ра і; шт, тя ще що
Ї |! Ї й Он 0 ра на У
К- її ЩО хі , уд - 0
Використовуючи 2-Іхлор(циклогексил)метил|-5-метокси-3З-метил-1-бензофуран (395 мг), синтезований в Прикладі А27(4), і етил 3-(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (319 мг), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі А22(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (413 мг, 66905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 0,92 - 1,36 (м, 5 Н), 1,46 - 1,58 (м, 1 Н), 1,60 - 1,97 (м, 4
Н), 2,01 - 2,13 (м, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,61 (т, 955,9 Гц, 2 Н), 3,57 - 3,67 (м, 2 Н), 3,82 (с, З Н), 4,37 (д, 9У-8,0 Гу, 1 Н), 6,55 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,61 (т, 9У-6,1 Гу, 1 Н), 6,81 (дд, 9-9,1, 2,7 Гц, 1 Н), 6,87 (д, 952,3 Гц, 1 Н), 7,21 - 7,28 (м, 1 Н), 7,52 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад АЗ1 3-4(4-(1-(З-етил-1-бензофуран-2-іл)-3- метилбутиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота її р й с т парти ан
Кен ше пли 7 У ха-е (1) метил З-етил-1-бензофуран-2-карбоксилат
До суміші 1-(2-гідроксифеніл)пропан-1-ону (10,0 г), метилбромацетату (5,11 мл) і ацетону (100 мл) додавали карбонат калію (18,4 г) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі Нерозчинний матеріал відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи безбарвне масло.
До розчину (150 мл) одержаного масла в М,М-диметилформаміді додавали 1,8- діазабіциклої|5.4.Фундец-7-ен (8,12 мл) і суміш перемішували при 120 "С протягом 2 г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали етилацетат, нерозчинний матеріал відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:9, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (7,14 г, 52905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,31 (т, 9У-7,5 Гц, 4 Н), 3,12 (к, У-7,5 Гц, 2 Н), 3,99 (с, З
Н), 7,27 - 7,34 (м, 1 Н), 7,41 - 7,49 (м, 1 Н), 7,53 - 7,58 (м, 1 Н), 7,65 - 7,70 (м, 1 Н). (2) З-етил-1-бензофуран-2-карбальдегід
Використовуючи метил З-етил-1-бензофуран-2-карбоксилат (3,00 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А27(2), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (2,27 г, 9095), як коричневе масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,40 (т, 9У-7,6 Гц, З Н), 3,12 (к, 9У-7,6 Гц, 2 Н), 7,30 - 7,37 (м, 1 Н), 7,48 - 7,60 (м, 2 Н), 7,71 - 7,76 (м, 1 Н), 10,04 (с, 1 Н). (3) 1-(З-етил-1-бензофуран-2-іл)-3-метилбутан-1-ол
До розчину (50 мл) 3З-етил- 1-бензофуран-2-карбальдегіду (2,27 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані по краплям при 0"С додавали 1,0М тетрагідрофурановий розчин ізобутилмагнійброміду (19,5 мл) і суміш перемішували протягом 1 г. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-3:17, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,55 г, 5195), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,94 (д, 9-6,6 Гц, З Н), 0,96 (д, 9У-6,6 Гц, З Н), 1,28 (т, уУЕ7,5 Гц, З Н), 1,56 - 1,73 (м, 1 Н), 1,74 - 1,86 (м, 2 Н), 1,88 - 1,99 (м, 1 Н), 2,74 (к, 957,5 Гу, 2 Н), 4,91 - 4,99 (м, 1 Н), 7,18 - 7,31 (м, 2 Н), 7,41 - 7,47 (м, 1 Н), 7,50 - 7,56 (м, 1 Н). (4) 2-(1-хлор-3-метилбутил)-3-етил-1-бензофуран
Використовуючи 1-(3-етил-1-бензофуран-2-іл)-3-метилбутан-1-ол (1,00 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А1(2), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (1,03 г, 96905), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 - 0,97 (м, 6 Н), 1,29 (т, 9-7,5 Гц, З Н), 1,60 - 1,75 (м, 1 Н), 2,14 - 2,21 (м, 2 Н), 2,73 (к, 957,5 Гц, 2 Н), 5,22 (т, 928,0 Гц, 1 Н), 7,19 - 7,33 (м, 2 Н), 7,А1 - 7,48 (м, 1 Н), 7,51 - 7,55 (м, 1 Н). (5) 3-4(4-(1-(З-етил-1-бензофуран-2-іл)-3- метилбутиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
Використовуючи 2-(1-хлор-3-метилбутил)-3-етил-1-бензофуран (300 мг), синтезований вище, і етил 3-(|(4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат (300 мг), синтезований в
Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі А22(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (97,4 мг, 19905), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 (д, У-6,6 Гц, З Н), 1,00 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,27 (т, 97,6 Гу, З Н), 1,51 - 1,69 (м, 1 Н), 1,82 - 1,89 (м, 2 Н), 2,60 - 2,70 (м, 2 Н), 2,77 (к, У-7,6 Гу, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,69 (т, 96,4 Гц, 2 Н), 4,72 (т, де7,5 Гц, 1 Н), 6,58 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,15- 7,28 (м, 4 Н), 7,36 - 7,42 (м, 1 Н), 7,47 - 7,52 (м, 1 Н).
Приклад АЗ32
З3-Іметилі(4-З-метил-1-(3-метил-1-бензотіофен-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропанова кислота . її - І г Т т е-тотон сей "щ Зо чи ши ум (1) З-метил-1-(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутан-1-он
До суміші З-метил-1-бензотіофену (5,00 г), ізовалерилхлориду (4,52 мл) і нітрометану (50 мл) при 0"С додавали хлорид алюмінію (ІІІ) (8,98 г), суміш перемішували при 0" протягом 30 хв і потім при кімнатній температурі протягом 4 г. Реакційну суміш виливали у охолоджену льодом воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали 1М хлорводневою кислотою і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:19, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (7,72 г, 99905), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,03 (д, У-6,8 Гц, 6 Н), 2,28 - 2,43 (м, 1 Н), 2,77 (с, З Н), 2,80 (д, 97,0 Гц, 2 Н), 7,39 - 7,53 (м, 2 Н), 7,81 - 7,90 (м, 2 Н). (2) метил 4-Ї|З-метил-1-(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутил|амінофензоат
Використовуючи З-метил-1-(3-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутан-1-он (1,00 г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А23(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (923 мг, 5895), як блідо-коричневу тверду речовину.
"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б м.ч. 0,98 (д, У-6,0 Гц, З Н), 1,02 (д, 9У-6,0 Гц, З Н), 1,68 - 1,81 (м, 2 Н), 1,81 - 1,95 (м, 1 Н), 2,47 (с, З Н), 3,80 (с, З Н), 4,40 - 4,47 (м, 1 Н), 4,86 - 4,95 (м, 1
Н), 6,54 (д, 98,1 Гц, 2 Н), 7,23 - 7,30 (м, 1 Н), 7,32 - 7,39 (м, 1 Н), 7,62 - 7,67 (м, 2 Н), 7,69 - 7,74 (м, 1 Н), 7,79 (д, 958,1 Гц, 2 Н). (3) 4-З-метил-1-(3-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутил|аміно)бензойна кислота
Використовуючи метил 4-1|З-метил-1-(3-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутил|аміно)бензоат (923 мг), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А23(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (817 мг, 92905), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,98 (д, У-6,2 Гц, З Н), 1,02 (д, 9-6,2 Гц, З Н), 1,67 - 1,96 (м, З Н), 2,47 (с, З Н), 4,88 - 4,96 (м, 1 Н), 6,55 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н), 7,23 - 7,30 (м, 1 Н), 7,32 - 7,39 (м, 1 Н), 7,62 - 7,68 (м, 1 Н), 7,69 - 7,74 (м, 1 Н), 7,84 (д, 958,9 Гц, 2 Н). (4) З3-Іметилі|(4-їЇЗ-метил-1-(3-метил-1-бензотіофен-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропанова кислота
Використовуючи 4-ЇЗ-метил-1-(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутил|амінодбензойну кислоту (300 мг), синтезовану вище, і етил 3-(метиламіно)пропаноат (134 мг) і таким же самим чином як в Прикладі А1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (218 мг, 59905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,98 (д, 9У-6,2 Гц, З Н), 1,02 (д, 9-6,2 Гц, З Н), 1,66 - 1,94 (м, З Н), 2,46 (с, З Н), 2,62 - 2,72 (м, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,70 (т, 9У-6,4 Гу, 2 Н), 4,82 - 4,89 (м, 1 Н), 6,54 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,20 - 7,31 (м, З Н), 7,32 - 7,39 (м, 1 Н), 7,65 (д, 957,9 Гц, 1 Н), 7,72 (д, УЕ7,З Гц, 1 Н).
Приклад АЗЗ 3-4(4-((З-метил-1-(3-метил-1-бензотіофен-2- іл)бутил|Іаміної)феніл)карбоніл|іаміно)пропанова кислота о ЦО) ра щі А улов
Ки п ри Хі «і в
Ку чи Ії
Використовуючи 4-ЇЗ-метил-1-(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутил|амінодбензойну кислоту (300 мг), синтезовану в Прикладі АЗ2(3), і таким же самим чином як в Прикладі
А1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (316 мг, 8895), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,97 (д, 9У-6,0 Гц, З Н), 1,01 (д, 9У-6,2 Гц, З Н), 1,66 - 1,94 (м, З Н), 2,46 (с, З Н), 2,61 (т, 95,7 Гц, 2 Н), 3,57 - 3,67 (м, 2 Н), 4,83 - 4,91 (м, 1 Н), 6,50 - 6,62 (м, З Н), 7,22 - 7,29 (м, 1 Н), 7,31 - 7,38 (м, 1 Н), 7,51 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,64 (д, 957,5
Гу, 1 Н), 7,70 (д, 97,9 Гц, 1 Н).
Приклад АЗ34 3-4(4-(1-(З-етил-1-бензофуран-2-іл)-3- метилбутиліаміно)феніл)карбоніл|Іаміно)пропанова кислота 8) о ри ша он о г ХХ. - г Й що Щ
Використовуючи 2-(1-хлор-3-метилбутил)-3-етил-1-бензофуран (300 мг), синтезований в Прикладі АЗ1(4), і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніліамінозупропаноат (283 мг),
синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі А22(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (162 мг, 32905), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, 9-6,6 Гц, З Н), 1,00 (д, 9У-6,6 Гц, З Н), 1,27 (т, уУЕ7,5 Гц, З Н), 1,51 - 1,68 (м, 1 Н), 1,81 - 1,90 (м, 2 Н), 2,58 - 2,68 (м, 2 Н), 2,76 (к, 957,5 Гу, 2 Н), 3,58 - 3,68 (м, 2 Н), 4,73 (т, 957,5 Гц, 1 Н), 6,54 - 6,63 (м, З Н), 7,14 - 7,26 (м, 2 Н), 7,35 - 7,40 (м, 1 Н), 7,46 - 7,51 (м, 1 Н), 7,54 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад АЗ5 3-((4-(циклогексил(б-метокси-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота ши т гу ще зон о р их щ 5 у; шк
Використовуючи 4-їЇциклогексил(б-метокси-1-бензофуран-2-іл)метиліаміно)бензойну кислоту (102 мг), синтезовану в Прикладі А28(4), і таким же самим чином як в Прикладі
А1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (40,0 мг, 3395), як блідо-ч-ервону тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,00 - 1,35 (м, 5 Н), 1,54 - 1,84 (м, 4 Н), 1,84 - 1,99 (м, 2
Н), 2,55 - 2,68 (м, 2 Н), 3,56 - 3,69 (м, 2 Н), 3,82 (с, З Н), 4,36 (д, 9У-6,4 Гц, 1 Н), 6,42 (с, 1 Н), 6,51 - 6,66 (м, З Н), 6,81 (дд, 9)-8,5, 2,1 Гц, 1 Н), 6,97 (д, 9-2,1 Гц, 1 Н), 7,31 (д, 9-8,5 Гц, 1
Н), 7,53 (д, У-8,3 Гц, 2 Н).
Приклад АЗб 3-4(6-(З-метил-1-(3-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутил|аміно)піридин-3- іл)укарбоніл|Іаміно)пропанова кислота їі к-т я р ки най сит ин ши ще; о є й че гу (1) метил 6-ЇЗ-метил-1-(3-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутил|аміно)піридин-3- карбоксилат
До суміші З-метил-1-(3-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутан-1-ону (1,00 г), синтезованого в
Прикладі АЗ2(1), метил б-амінопіридин-3-карбоксилату (654 мг), триетиламіну (4,79 мл) і дихлорметану (20 мл) при 0"С додавали хлорид титану (ІМ) (566 мкл) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневу тверду речовину. До суміші одержаної твердої речовини, оцтової кислоти (2 мл) і тетрагідрофурану (20 мл) додавали ціаноборгідрид натрію (540 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи блідо-коричневу тверду речовину. До суміші одержаної твердої речовини,
трифтороцтової кислоти (1,00 мл) і етанолу (10 мл) додавали ціаноборгідрид натрію (251 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Додавали ще ціаноборгідрид натрію (251 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом
ЗО хв і потім при 50 "С протягом 1 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (743 мг, 4790), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,98 (д, 9У-6,3 Гц, З Н), 1,01 (д, 9У-6,3 Гц, З Н), 1,64 - 1,96 (м, З Н), 2,48 (с, З Н), 3,83 (с, З Н), 5,25 - 5,40 (м, 2 Н), 6,28 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н), 7,24 - 7,39 (м, 2 Н), 7,61 - 7,66 (м, 1 Н), 7,71 - 7,76 (м, 1 Н), 7,91 (дд, 9У-8,7, 2,0 Гу, 1 Н), 8,73 (д, 9-20 Гц, 1
Н). (2) 6-ІЗ-метил-1-(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутил|аміно)піридин-3-карбонова кислота
Використовуючи метил 6-|З-метил-1-(3-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутил|аміно)піридин-
З-карбоксилат (743 мг), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А23(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (236 мг, 33905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,90 - 0,99 (м, 6 Н), 1,58 - 1,78 (м, 2 Н), 1,81 - 1,95 (м, 1
Н), 2,44 (с, З Н), 5,51 - 5,64 (м, 1 Н), 6,53 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н), 7,24 - 7,38 (м, 2 Н), 7,67 (д, 98,1 Гц, 1 Н), 7,73 - 7,92 (м, З Н), 8,50 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 12,29 (шс, 1 Н). (3) 3-1(6-(З-метил-1-(3-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутил|аміно)піридин-3- іл)укарбоніл|Іаміно)пропанова кислота
Використовуючи 6-ЇЗ-метил-1-(3-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутил|аміно)піридин-3- карбонову кислоту (115 мг), синтезовану вище, і таким же самим чином як в Прикладі
А1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (112 мг, 8195), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,98 (д, 9У-6,0 Гц, З Н), 1,03 (д, 9-6,2 Гц, З Н), 1,71 - 1,85 (м, 2 Н), 1,95 - 2,11 (м, 1 Н), 2,49 (с, З Н), 2,57 - 2,67 (м, 2 Н), 3,67 - 3,79 (м, 2 Н), 4,86 - 4,98 (м, 1 Н), 6,48 (д, 2-9,2 Гц, 1 Н), 7,24 - 7,33 (м, 1 Н), 7,33 - 7,41 (м, 1 Н), 7,61 - 7,75 (м, З Н), 8,10 - 8,20 (м, 2 Н), 8,87 - 8,97 (м, 1 Н).
Приклад АЗ7 3-(1(4-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о о рун о М їн
Е
(1) З-фтор-М-метокси-М,З-диметил-1-бензофуран-2-карбоксамід
До суміші /1-(5-фтор-2-гідроксифеніл)етанону (10,0 г), 2-хлор-М-метокси-М- метилацетаміду (9,82 г), йодиду натрію (19,5 г) і М,М-диметилформаміду (200 мл) додавали карбонат калію (18,0 г) і суміш перемішували при 80 С протягом ночі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи коричневу тверду речовину. До розчину (200 мл) одержаної твердої речовини в М,М-диметилформаміді додавали 1,8- діазабіциклої|5.4.Фундец-7-ен (9,71 мл) і суміш перемішували при 120 "С протягом 4 г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі
(етилацетат:гексан-1:3, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,37 г, 2895), як коричневе масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,47 (с, З Н), 3,38 (с, З Н), 3,86 (с, З Н), 6,98 - 7,16 (м, 1
Н), 7,21 - 7,27 (м, 1 Н), 7,37 - 7,43 (м, 1 Н). (2) циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанол
До розчину (80 мл) 5-фтор-М-метокси-М,З-диметил-1-бензофуран-2-карбоксаміду (4,37 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані по краплям при 0"С додавали 1,5М толуольний розчин дізобутилалюмогідриду (24,5 мл) і суміш перемішували протягом 1 г.
До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:9, об'ємне співвідношення) одержуючи блідо-коричневу тверду речовину. До розчину (50 мл) одержаної твердої речовини в тетрагідрофурані по краплям при 0 С додавали 1,0М тетрагідрофурановий розчин циклогексилмагнійброміду (21,8 мл) і суміш перемішували протягом 1 г. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-3:17, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,32 г, 27905), як блідо- жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,85 - 1,43 (м, 6 Н), 1,61 - 1,71 (м, 2 Н), 1,75 - 1,98 (м, З
Н), 2,09 - 2,21 (м, 4 Н), 4,51 (дд, 2У-8,4, 6,0 Гц, 1 Н), 6,92 - 7,00 (м, 1 Н), 7,08 - 7,13 (м, 1 Н), 7,30 - 7,36 (м, 1 Н). (3) 2-(хлор(циклогексил)метил|-5-фтор-3-метил-1-бензофуран
Використовуючи циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанол (1,01. г), синтезований вище, і таким же самим чином як в Прикладі А11(3), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (900 мг, 8395), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,83 - 1,40 (м, 5 Н), 1,40 - 1,50 (м, 1 Н), 1,60 - 1,72 (м, 2
Н), 1,77 - 1,88 (м, 1 Н), 2,10 - 2,25 (м, 4 Н), 2,28 - 2,38 (м, 1 Н), 4,79 (д, 9-9,6 Гц, 1 Н), 6,96 - 7,04 (м, 1 Н), 7,09 - 7,14 (м, 1 Н), 7,34 - 7,39 (м, 1 Н). (4) 3-1(4-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
Використовуючи 2-Іхлор(циклогексил)метил|-5-фтор-3-метил-1-бензофуран (400 мг), синтезований вище, і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат (355 мг), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі А22(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (303 мг, 46905), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,92 - 1,37 (м, 5 Н), 1,45 - 1,56 (м, 1 Н), 1,60 - 1,97 (м, 4
Н), 2,03 - 2,14 (м, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,64 (т, 9У-6,5 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,69 (т, У-6,5 Гц, 2
Н), 4,36 (д, 2-7,9 Гц, 1 Н), 6,55 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,88 - 6,97 (м, 1 Н), 7,07 (дд, 9У-8,5, 2,6 Гу, 1 Н), 7,23 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,25 - 7,31 (м, 1 Н).
Приклад АЗ8
З-Іметилі(6-((З-метил-1-(3-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутил|аміно)піридин-3- іл)укарбоніл|Іаміно)пропанова кислота її тя 4 Ш А у Ше 8. Г пт І пе и ши шк;
А зеееестосге , й
Використовуючи 6-ЇЗ-метил-1-(3-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутил|аміно)піридин-3- карбонову кислоту (121 мг), синтезовану в Прикладі АЗб(2), і етил 3- (метиламіно)пропаноат (67,2 мг) і таким же самим чином як в Прикладі А1(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (115 мг, 77905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,97 (д, 9У-6,2 Гц, З Н), 1,01 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,67 - 1,86 (м, 2 Н), 1,93 - 2,08 (м, 1 Н), 2,47 (с, З Н), 2,62 - 2,71 (м, 2 Н), 3,08 (с, З Н), 3,67 - 3,84 (м, 2
Н), 4,84 - 4,95 (м, 1 Н), 6,35 (д, У-8,9 Гц, 1 Н), 7,24 - 7,31 (м, 1 Н), 7,32 - 7,39 (м, 1 Н), 7,51 - 7,59 (м, 1 Н), 7,64 (д, 9У-7,7 Гц, 1 Н), 7,73 (д, 9-7,7 Гц, 1 Н), 8,05 - 8,17 (м, 1 Н).
Приклад АЗ9 3-(1(4-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота о о су
Н о
М тн
Е
Використовуючи 2-Іхлор(циклогексил)метил|-5-фтор-3-метил-1-бензофуран (400 мг), синтезований в Прикладі АЗ7(3), і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (336 мг), синтезований в Прикладі 1(2), і таким же самим чином як в Прикладі А22(4), одержували вказану в заголовку цільову сполуку (321 мг, 5095), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,91 - 1,36 (м, 5 Н), 1,43 - 1,56 (м, 1 Н), 1,59 - 1,95 (м, 4
Н), 2,00 - 2,12 (м, 1 Н), 2,20 (с, З Н), 2,59 (т, 9У-5,7 Гц, 2 Н), 3,55 - 3,67 (м, 2 Н), 4,37 (д, 9-81
Гц, 1 Н), 6,54 (д, 9У-8,8 Гц, 2 Н), 6,71 (т, 9У-6,0 Гц, 1 Н), 6,87 - 6,95 (м, 1 Н), 7,05 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1 Н), 7,21 - 7,30 (м, 1 Н), 7,52 (д, У-8,8 Гц, 2 Н).
Приклад А40 3-Д4-ЧциклогексилІ(б-«трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2- іл|метил)іаміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропанова кислота 6) о ду
М ж: и м
Е
Е
Е
(1) 6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|Іпіридин-2-карбальдегід
До розчину 5-«"«Трифторметил)піридин-2-аміну (12,9 г) розчиненого в диметоксиетані (150 мл) при кімнатній температурі додавали 1,1,3-трихлорацетон (12,7 мл) і суміш перемішували протягом ночі. Твердий осад збирали і суспендували в етанолі (50 мл) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом З г. Після самовільного охолодження до кімнатної температури, розчинник упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали насичений водний гідрокарбонат натрію і суміш екстрагували етилацетат-тетрагідрофуран (1:11, об'ємне співвідношення). Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетатгексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи /2-(дихлорметил)-6- (трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин (10,3 г), як білу тверду речовину. Одержану тверду речовину суспендували в змішаному розчиннику вода (100 мл) і тетрагідрофуран (20 мл) і до суміші при кімнатній температурі додавали карбонат кальцію (8,0 г) і суміш перемішували при 100 С протягом 1 г. Суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, нерозчинний матеріал відфільтровували і фільтрат екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи білу тверду речовину. Залишок промивали діізопропіловим етером одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (7,3 г, 4390) як білі кристали. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»в) б м.ч. 7,43 (д, 9У-9,8 Гц, 1 Н), 7,82 (д, 9-9,8 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1
Н), 8,58 (с, 1 Н), 10,19 (с, 1 Н). (2) циклогексилІб-(трифторметил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл|метанол
До розчину б-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2-карбальдегіду (2,1 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані (40 мл) по краплям при 0"С додавали циклогексилмагнійбромід (1М тетрагідрофурановий розчин, 15 мл). Після перемішування при 0"С протягом 1 г додавали водний розчин хлориду амонію. Суміш екстрагували етилацетатом і розчинник упарювали при пониженому тиску. Осад промивали етанол- діззопропіловий етер одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,9 г, 30905), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,01 - 1,96 (м, 11 Н), 2,43 (д, 9-6,1 Гц, 1 Н), 4,66 (т, 9У-5,9 ГЦ, 1 Н), 7,31 (д, 9-9,8 Гц, 1 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,66 (д, У-9,8 Гц, 1 Н), 8,46 (с, 1 Н). (3) 3-Д4-Чциклогексил(Іб-«(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілоХметил)аміно|пропанова кислота
Використовуючи циклогексиліІб-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|Іпіридин-2-іл|метанол (1,1 г), синтезований вище, і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат (0,94 г), синтезований в Прикладі 2(2), і таким же самим чином як в Прикладі 4, одержували вказану в заголовку цільову сполуку (3,0 мг, 2905), як масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,98 - 2,16 (м, 11 Н), 2,50 - 2,75 (м, 2 Н), 3,06 (с, З Н), 3,10 - 3,25 (шс, 1 Н), 3,61 - 3,82 (м, 2 Н), 4,43 (д, 9-6,0 Гц, 1 Н), 6,54 (д, 2-9,0 Гц, 2 Н), 7,16 (д, 9У-9,0 Гу, 2 Н), 7,45 (д, 9-9,0 Гу, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н), 7,84 (д, 2-9,0 Гц, 1 Н), 8,53 (с, 1 Н).
Приклад А41 3-((4-(циклогексил(З-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил|іаміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота о ши о М Сн.
Н сн,
Етил 3-((4-Їциклогексил(З-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропаноат (9,85 г), синтезований в Прикладі
А16, розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка:
СНІКАГРАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсеі Спетіса! Іпдивігіев, Ц., рухома фаза:гексан/етанол (500/500), швидкість потоку: 60 мл/хв, температура колонки: кімнатна температура). Фракції, що містять оптично активну форму, яка має коротший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи аморфну форму (4,85 г, 99,995 ее). До суміші одержаної аморфної форми, етанолу (20 мл) і тетрагідрофурану (20 мл) додавали 1М гідроксид літію (22 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (20 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (20 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,41 г, 97905,99,995 ее), як білу тверду речовину. Одержану білу тверду речовину (50 мг) кристалізували з етанол/вода одержуючи етанол-вмісні кристали (41 мг). Етанол- вмісні кристали (35 мг) перекристалізували з діетилового етеру одержуючи безбарвні кристали (18 мг) вільні від розчинника.
ІН ЯМРЕ (300 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 0,97 - 1,28 (м, 5 Н) 1,30 - 1,39 (м, 1 Н) 1,52 - 1,81 (м,
З Н) 1,81 - 2,00 (м, 1 Н) 2,03 - 2,18 (м, 1 Н) 2,26 (с, З Н) 2,40 - 2,49 (м, 2 Н) 2,88 (с, З Н) 3,50 (т, 9-7,38 Гц, 2 Н) 4,41 (т, 2У-8,33 Гц, 1 Н) 6,48 (д, 2-7,95 Гц, 1 Н) 6,60 (д, 2-8,71 Гц, 2 Н) 7,09 (д, У-8,33 Гц, 2 Н) 7,14 - 7,29 (м, 2 Н) 7,36 - 7,55 (м, 2 Н) 12,27 (шс, 1 Н).
Приклад А42 3-((4-(циклогексил(З-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил|іаміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота о пані о Ї СЯ, сн,
Етил 3-((4-Їциклогексил(З-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропаноат (9,85 г), синтезований в Прикладі
А16 розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка:
СНІКАГРАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється ОаїсеІ Спетіса! Іпдивігіев, Ц., рухома фаза: гексан/етанол (500/500), швидкість потоку: 60 мл/хв, температура колонки: кімнатна температура). Фракції, що містять оптично активну форму, яка має довший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи аморфну форму (4,81 г, 99,995 ее). До суміші одержаної аморфної форми, етанолу (20 мл) і тетрагідрофурану (20 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду літію (22 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (20 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (20 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,43 г, 9895,99,995 ее), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 0,97 - 1,28 (м, 5 Н) 1,30 - 1,39 (м, 1 Н) 1,52 - 1,81 (м,
З Н) 1,81 - 2,00 (м, 1 Н) 2,03 - 2,18 (м, 1 Н) 2,26 (с, З Н) 2,40 - 2,49 (м, 2 Н) 2,88 (с, З Н) 3,50 (т, 9-7,38 Гц, 2 Н) 4,41 (т, 2У-8,33 Гц, 1 Н) 6,48 (д, 2-7,95 Гц, 1 Н) 6,60 (д, 2-8,71 Гц, 2 Н) 7,09 (д, У-8,33 Гц, 2 Н) 7,14 - 7,29 (м, 2 Н) 7,36 - 7,55 (м, 2 Н) 12,27 (шс, 1 Н).
Приклад А4З3 3-((4-(циклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о
Гол о М сн, їн сн, не-а (1)4-Їциклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метил|аміно)бензойна кислота
До суміші 2-Іхлор(циклогексил)метил|-5-метокси-3-метил-1-бензофурану (748 мг), синтезованого в Прикладі А27(4), метил 4-амінобензоату (385 мг), йодиду натрію (764 мг) і
М,М-диметилформаміду (15 мл) додавали карбонат натрію (541 мг) і суміш перемішували при 80 С протягом ночі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (2595 етилацетат/гексан) одержуючи жовте масло. До суміші одержаного масла, тетрагідрофурану (20 мл) і етанолу (20 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (20 мл) і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником 5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (40 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (20 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (745 мг, 74905), як блідо- коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,92 - 1,37 (м, 5 Н), 1,47 - 1,58 (м, 1 Н), 1,61 - 1,98 (м, 4
Н), 2,02 - 2,12 (м, 1 Н), 2,24 (с, З Н), 3,83 (с, З Н), 4,42 (д, 90-7,9 Гц, 1 Н), 6,57 (д, У-8,9 Гц, 2
Н), 6,83 (дд, У-8,8, 2,5 Гц, 1 Н), 6,88 (д, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,26 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 7,85 (д, 9У-8,9
Гц, 2 Н). (2) етил 3-((4-Їциклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат
До суміші 4-Іциклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метилІаміноббензойної кислоти (745 мг), синтезованої вище, етил 3-(метиламіно)пропаносату (298 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (348 мг), триетиламіну (633 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(З3-диметиламінопропіл)карбодіїміду (435 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом протягом ночі і потім при 5070 протягом З г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (55950 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (801 мг, 84905), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,35 (м, 8 Н), 1,47 - 1,60 (м, 1 Н), 1,60 - 1,97 (м, 4
Н), 2,02 - 2,14 (м, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,61 (т, 9У-7,0 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, У9-7,0 Гц, 2
Н), 3,84 (с, З Н), 4,07 - 4,17 (м, 2 Н), 4,30 - 4,40 (м, 2 Н), 6,56 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,82 (дд, у-8,9, 2,6 Гц, 1 Н), 6,88 (д, 9У-2,6 Гц, 1 Н), 7,18 - 7,30 (м, З Н). (3) 3-(Щ(4-Яциклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
Етил 3-((4-Їциклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|(метил)амінозупропаноат (795 мг), синтезований вище, розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка: СНІКАГ РАК
Ар (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється ОаїсеІ Спетіса! Іпаивігіе5, Ц., рухома фаза: гексан/етанол (400/600), швидкість потоку: 60 мл/хв, температура колонки: 30 "С). Фракції, що містять оптично активну форму, яка має коротший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи аморфну форму (413 мг, 99,995 ее). До суміші одержаної аморфної форми, етанолу (5 мл) і тетрагідрофурану (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл).
Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (355 мг, 47905, 99,995 еє), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,37 (м, 5 Н), 1,47 - 1,57 (м, 1 Н), 1,60 - 1,96 (м, 4
Н), 2,03 - 2,13 (м, 1 Н), 2,23 (с, З Н), 2,65 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,69 (т, У-6,4 Гц, 2
Н), 3,83 (с, З Н), 4,36 (д, 9-8,0 Гц, 1 Н), 6,55 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,82 (дд, 9У-8,9, 2,4 Гц, 1 Н), 6,88 (д, 9-2,4 Гц, 1 Н), 7,19 - 7,29 (м, З Н).
Приклад А44 3-((4-(циклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о с о М сн,
Ін
СН» не-о
Етил 3-((4-Їциклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропаноат (795 мг), синтезований в Прикладі
А43(2) розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка:
СНІКАГРАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсеі! Спетіса! Іпадивійев, Ц., рухома фаза: гексан/етанол (400/600), швидкість потоку: 60 мл/хв, температура колонки: "С). Фракції, що містять оптично активну форму, яка має довший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи аморфну форму (418 мг, 99,995 ее). До суміші одержаної аморфної форми, етанолу (5 мл) і тетрагідрофурану (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (354 мг, 47905,99,995 ее), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,37 (м, 5 Н), 1,47 - 1,57 (м, 1 Н), 1,60 - 1,96 (м, 4
Н), 2,03 - 2,13 (м, 1 Н), 2,23 (с, З Н), 2,65 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,69 (т, У-6,4 Гц, 2
Н), 3,83 (с, З Н), 4,96 (д, У-8,0 Гц, 1 Н), 6,55 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,82 (дд, У-8,9, 2,4 Гу, 1 Н), 6,88 (д, 9-2,4 Гц, 1 Н), 7,19 - 7,29 (м, З Н).
Приклад А45 3-(1(4-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о
М шт У СОН ! о СН,
Її к
СН,
Е
(1) 4-Їциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метил|іаміноббензойна кислота
До суміші /2-(хлор(циклогексил)метил|-5-фтор-З-метил-іІ-бензофурану (1,44 -/("Гг), синтезованого в Прикладі АЗ7(3), метил 4-амінобензоату (776 мг), йодиду натрію (1,54 г) і
М,М-диметилформаміду (30 мл) додавали карбонат натрію (1,09 г) і суміш перемішували при 80 С протягом ночі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (2095 етилацетат/гексан) одержуючи жовту тверду речовину. До суміші одержаної твердої речовини, тетрагідрофурану (20 мл) і етанолу (20 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (20 мл), суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску.
Залишок розчиняли у воді (40 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (20 мл).
Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку
(1,06 г, 5495), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,92 - 1,37 (м, 5 Н), 1,46 - 1,58 (м, 1 Н), 1,60 - 1,99 (м, 4
Н), 2,02 - 2,13 (м, 1 Н), 2,23 (с, З Н), 4,43 (д, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 4,51 - 4,73 (м, 1 Н), 6,57 (д,
У-8,7 Гц, 2 Н), 6,87 - 6,98 (м, 1 Н), 7,04 - 7,11 (м, 1 Н), 7,24 - 7,32 (м, 1 Н), 7,85 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н). (2) етил 3-((4-Їциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат
До суміші 4-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метилІаміноббензойної кислоти (1,06 г), синтезованої вище, етил 3-(метиламіно)пропаносату (438 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (512 мг), триетиламіну (930 мкл) і М,М-диметилформаміду (20 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(З3-диметиламінопропіл)карбодіїміду (640 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5590 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (564 мг, 4195), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,37 (м, 8 Н), 1,46 - 1,56 (м, 1 Н), 1,61 - 1,98 (м, 4
Н), 2,03 - 2,14 (м, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,61 (т, 9У-7,0 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, У9-7,0 Гц, 2
Н), 4,06 - 4,17 (м, 2 Н), 4,28 - 4,41 (м, 2 Н), 6,56 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,88 - 6,97 (м, 1 Н), 7,04 - 7,09 (м, 1 Н), 7,22 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,25 - 7,31 (м, 1 Н). (3) 3-1(4-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
Етил 3-((4-Їциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)метил|аміно)феніл)карбоніл|(метил)амінозупропаноат (564 мг), синтезований вище, розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка: СНІКАГ РАК
Ар (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпаивігіе5, Ц., рухома фаза: гексан/етанол (400/600), швидкість потоку: 60 мл/хв, температура колонки: 30 "С). Фракції, що містять оптично активну форму, яка має коротший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи аморфну форму (274 мг, 99,995 ее). До суміші одержаної аморфної форми, етанолу (5 мл) і тетрагідрофурану (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл).
Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (249 мг, 4795,99,995 ее), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,92 - 1,37 (м, 5 Н), 1,45 - 1,56 (м, 1 Н), 1,60 - 1,97 (м, 4
Н), 2,03 - 2,14 (м, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,64 (т, 9У-6,5 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,69 (т, У-6,5 Гц, 2
Н), 4,36 (д, 2-7,9 Гц, 1 Н), 6,55 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,88 - 6,97 (м, 1 Н), 7,07 (дд, 9У-8,5, 2,6 Гу, 1 Н), 7,23 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,25 - 7,31 (м, 1 Н).
Приклад А46 3-(1(4-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота (Ф) тоди о М Сн. н
СН,
Е
Етил 3-((4-Їциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-
іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропаноат (564 мг), синтезований в Прикладі
А45(2) розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка:
СНІКАГРАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпдивігіев, Ц., рухома фаза:гексан/етанол (400/600), швидкість потоку: 60 мл/хв, температура колонки: "С). Фракції, що містять оптично активну форму, яка має довший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи аморфну форму (273 мг, 99,995 ее). До суміші одержаної аморфної форми, етанолу (5 мл) і тетрагідрофурану (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (248 мг, 47905, 99,9965 ее), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,92 - 1,37 (м, 5 Н), 1,45 - 1,56 (м, 1 Н), 1,60 - 1,97 (м, 4
Н), 2,03 - 2,14 (м, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,64 (т, 9У-6,5 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,69 (т, 9-6,5 Гц, 2
Н), 4,36 (д, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 6,55 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,88 - 6,97 (м, 1 Н), 7,07 (дд, 9У-8,5, 2,6 Гц, 1), 7,23 (д, 98,7 Гц, 2 Н), 7,25 - 7,31 (м, 1 Н).
Приклад А47 3-(Щ4-СциклогексилІ5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота (о) ду
Н о М / н о х
Е СН, (1) метил 5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксилат
До суміші 1-(5-фтор-2-гідроксифеніл)етанону (100 г), метилбромацетату (67,6 мл) і
М,М-диметилформаміду (500 мл) додавали карбонат калію (135 г) і суміш перемішували при 50"С протягом 2 г. Нерозчинний матеріал відфільтровували, додавали 1,8- діазабіциклої|5.4.Фундец-7-ен (97,1 мл) і суміш перемішували при 120 "С протягом 30 хв.
До реакційної суміші при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту і одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (77,9 г, 58905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,56 (с, З Н), 3,99 (с, З Н), 7,14 - 7,22 (м, 1 Н), 7,24 - 7,30 (м, 1 Н), 7,45 - 7,51 (м, 1 Н). (2) метил 3-(бромметил)-5-фтор-1-бензофуран-2-карбоксилат
До розчину (150 мл) метил 5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксилату (15,4 г), синтезованого вище, в ацетонітрилі додавали М-бромсукцинімід (19,8 г) і 2,2- азобіс(ізобутиронітрил) (1,21 г) і суміш перемішували в атмосфері аргону при 5070 протягом 2,5 днів. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (20 - 3095 етилацетат/гексан) одержуючи білу тверду речовину. Одержану тверду речовину промивали гексаном одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (15,1 г, 71905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 4,02 (с, З Н), 4,96 (с, 2 Н), 7,18 - 7,27 (м, 1 Н), 7,41 - 7,47 (м, 1 Н), 7,49 - 7,55 (м, 1 Н). (3) метил 5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-карбоксилат
До розчину (50 мл) метил 3-(бромметил)-5-фтор-1-бензофуран-2-карбоксилату (5,87 г), синтезованого вище, в метанолі додавали 2895 розчин (8,33 мл) метоксиде натрію в метанолі і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником З г. До реакційної суміші додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5090 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,04 г, 63905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 3,44 (с, З Н), 3,99 (с, З Н), 4,99 (с, 2 Н), 7,18 (тд, 9-91, 2,7 Гц, 1 Н), 7,46 - 7,52 (м, 1 Н), 7,53 - 7,58 (м, 1 Н). (4) 5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-карбальдегід
До суміші метил 5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-карбоксилату (5,01 г), синтезованого вище, хлориду кальцію (4,66 г), етанолу (50 мл) і тетрагідрофурану (50 мл) при 0"С додавали боргідрид натрію (3,18 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції, органічний розчинник упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи безбарвне масло. До суміші одержаного масла, 4-метилморфоліну М-оксиду (3,69 г) і ацетонітрилу (50 мл) при 0 "С додавали перрутенат тетрапропіламонію (738 мг) і суміш перемішували протягом 1,5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 2095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,33 г, 53905), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 3,49 (с, З Н), 4,94 (с, 2 Н), 7,21 - 7,29 (м, 1 Н), 7,47 - 7,54 (м, 2 Н), 10,08 (с, 1 Н). (5) циклогексил(5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-іл|метанон
До розчину (20 мл) 5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-карбальдегіду (1,07 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали 1,0М розчин (7,71 мл) циклогексилмагнійброміду в тетрагідрофурані при 0 "С і суміш перемішували протягом 1 г.
Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції, тетрагідрофуран упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10 - 5095 етилацетат/гексан) одержуючи блідо-жовте масло. До суміші одержаного масла, 4- метилморфоліну М-оксиду (841 мг) і ацетонітрилу (20 мл) додавали перрутенат тетрапропіламонію (126 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 2095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (857 мг, 57905), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,15 - 1,55 (м, 5 Н), 1,69 - 1,80 (м, 1 Н), 1,80 - 2,02 (м, 4
Н), 3,25 - 3,39 (м, 1 Н), 3,44 (с, З Н), 5,00 (с, 2 Н), 7,15 - 7,23 (м, 1 Н), 7,43 - 7,49(м, 1 Н), 7,57 - 7,62 (м, 1 Н). (6) метил 4-((циклогексилІб5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)бензоат
До суміші циклогексил(5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-іл|метанону (857 мг), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (491 мг), триєтиламіну (3,29 мл) іі метиленхлориду (10 мл) додавали хлорид титану (ІМ) (388 мкл) і суміш перемішували в атмосфері аргону при кімнатній температурі протягом ночі. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, метиленхлорид упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (20 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (847 мкл) і ціаноборгідрид натрію (371 мгГ)і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 4095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (454 мг, 3695), як блідо-коричневе масло "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,97 - 1,36 (м, 5 Н), 1,43 - 1,54 (м, 1 Н), 1,60 - 1,99 (м, 4
Н), 2,00 - 2,11 (м, 1 Н), 3,37 (с, З Н), 3,81 (с, З Н), 4,48 - 4,64 (м, 4 Н), 6,60 (д, 2-8,8 Гц, 2 Н), 6,90 - 6,99 (м, 1 Н), 7,17 - 7,23 (м, 1 Н), 7,28 - 7,34 (м, 1 Н), 7,79 (д, У-8,8 Гц, 2 Н). (7). 4-Яциклогексил|5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-іл|метиліаміно)бензойна кислота
До суміші метил 4-((циклогексиліб5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)бензоату (454 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (10 мл) і етанолу (10 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (10,0 мл) і суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (20 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (10,0 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (423 мг, 9695), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,96 - 1,36 (м, 5 Н), 1,40 - 1,55 (м, 1 Н), 1,60 - 1,99 (м, 4
Н), 1,99 - 2,13 (м, 1 Н), 3,38 (с, З Н), 4,49 - 4,77 (м, 4 Н), 6,61 (д, 9-8,8 Гц, 2 Н), 6,90 - 6,99 (м, 1 Н), 7,17 - 7,23 (м, 1 Н), 7,28 - 7,35 (м, 1 Н), 7,84 (д, 9У-8,8 Гу, 2 Н). (8) етил 3-(Ц14-(циклогексил(5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропаноат
До суміші 4-((циклогексилІб5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2- іл|метил)іаміно)бензойної кислоти (200 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру В-аланіну (112 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (112 мг), триетиламіну (203 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (140 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 7095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (207 мг, 8395), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,95 - 1,36 (м, 8 Н), 1,42 - 1,54 (м, 1 Н), 1,60 - 1,97 (м, 4
Н), 2,01 - 2,13 (м, 1 Н), 2,58 (т, 9-5,8 Гц, 2 Н), 3,37 (с, З Н), 3,61 - 3,70 (м, 2 Н), 4,13 (к, 9-57,1
Гц, 2 Н), 4,46 - 4,62 (м, 4 Н), 6,56 - 6,65 (м, З Н), 6,90 - 6,99 (м, 1 Н), 7,17 - 7,23 (м, 1 Н), 7,27 - 7,33 (м, 1 Н), 7,54 (д, 9-8,8 Гц, 2 Н). (9) 3-(Щ4-(циклогексил(5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-(Щ4-циклогексил|5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбоніліаміно)пропаноату (207 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (186 мг, 9595), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,95 - 1,35 (м, 5 Н), 1,41 - 1,53 (м, 1 Н), 1,60 - 1,97 (м, 4
Н), 2,00 - 2,11 (м, 1 Н), 2,63 (т, 9-5,7 Гц, 2 Н), 3,37 (с, З Н), 3,59 - 3,68 (м, 2 Н), 4,50 (д, 2-8,1
Гу, 1 Н), 4,54 (д, 9д-12,2 Гу, 1 Н), 4,59 (д, 912,2 Гц, 1 Н), 6,55 - 6,66 (м, З Н), 6,90 - 6,99 (м, 1 Н), 7,16 - 7,23 (м, 1 Н), 7,27 - 7,34 (м, 1 Н), 7,53 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н).
Приклад А48 3-((4-(ЧциклогексилІ5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілоуметил)аміно|пропанова кислота о ру ! о М СН, н і)
У
Е сн. (1) етил 3-ЮЩ4-(циклогексил(5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат
До суміші 4-((циклогексилІб5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2- іл|метил)іаміно)бензойної кислоти (200 мг), синтезованої в Прикладі А47(7), етил 3- (метиламіно)пропаноату (95,6 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (112 муГ), триетиламіну (203 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)карбодіміду (140 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 70956 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (197 мг, 7790), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б м.ч. 0,96 - 1,36 (м, 8 Н), 1,42 - 1,53 (м, 1 Н), 1,59 - 1,97 (м, 4
Н), 2,02 - 2,13 (м, 1 Н), 2,61 (т, 9-7,0 Гц, 2 Н), 3,00 (с, З Н), 3,36 (с, З Н), 3,70 (т, 9-7,0 Гц, 2
Н), 4,11 (к, 9-7,1 Гц, 2 Н), 4,35 - 4,51 (м, 2 Н), 4,54 (д, 2-12,3 Гу, 1 Н), 4,59 (д, 9У-12,3 Гу, 1
Н), 6,59 (д, 9У-8,5 Гц, 2 Н), 6,90 - 6,99 (м, 1 Н), 7,17 - 7,24 (м, З Н), 7,28 - 7,34 (м, 1 Н). (2) 3-((4-(ЧциклогексилІ5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
До суміші етил 3-ЮЩ4-(циклогексилІ5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноату (197 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 7 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (161 мг, 87905), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,95 - 1,36 (м, 5 Н), 1,41 - 1,53 (м, 1 Н), 1,59 - 1,97 (м, 4
Н), 2,01 - 2,13 (м, 1 Н), 2,54 - 2,70 (м, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,37 (с, З Н), 3,68 (т, У-6,6 Гц, 2 Н), 4,47 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 4,55 (д, 9У-12,2 Гц, 1 Н), 4,60 (д, 9-12,2 Гц, 1 Н), 6,59 (д, 9У-8,5 Гц, 2
Н), 6,89 - 7,00 (м, 1 Н), 7,17 - 7,25 (м, З Н), 7,28 - 7,35 (м, 1 Н).
Приклад А49 3-((4-(ЧциклогексилІ5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілоуметил)аміно|пропанова кислота о о М СН. / Н
Ф) м
Е СН.
Етил 3-ФЩ4-(циклогексилІ5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІікарбонілуметил)аміно|пропаноат (1,20 г), синтезований в Прикладі
А48(1), розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка:
СНІКАГРАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпдивігіев, Ц., рухома фаза: гексан/етанол (200/800), швидкість потоку: 60 мл/хв, температура колонки: "С). Фракції, що містять оптично активну форму, яка має коротший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи аморфну форму (470 мг, 99,995 ее). До суміші одержаної аморфної форми, етанолу (5 мл) і тетрагідрофурану (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (433 мг, 3895, 99,995 ее), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,95 - 1,36 (м, 5 Н), 1,41 - 1,53 (м, 1 Н), 1,59 - 1,97 (м, 4
Н), 2,01 - 2,13 (м, 1 Н), 2,54 - 2,70 (м, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,37 (с, З Н), 3,68 (т, У-6,6 Гц, 2 Н), 4,47 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 4,55 (д, 9-12,2 Гц, 1 Н), 4,60 (д, 9-12,2 Гц, 1 Н), 6,59 (д, 9-8,5 Гц, 2
Н), 6,89 - 7,00 (м, 1 Н), 7,17 - 7,25 (м, З Н), 7,28 - 7,35 (м, 1 Н).
Приклад АБО 3-((4-(ЧциклогексилІ5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілХметил)аміно|пропанова кислота о ру о М СН,
Н
)
М
Е СН,
Етил 3-ФЩ4-(циклогексилІ5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІікарбонілуметил)аміно|пропаноат (1,20 г), синтезований в Прикладі
А48(1), розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка:
СНІКАГРАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпдивігіев, Ц., рухома фаза: гексан/етанол (200/800), швидкість потоку: 60 мл/хв, температура колонки: 30 "С). Фракції, що містять оптично активну форму, яка має довший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи аморфну форму (465 мг, 99,995 ее). До суміші одержаної аморфної форми, етанолу (5 мл) і тетрагідрофурану (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (415 мг, 37905, 99,9965 ее), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,95 - 1,36 (м, 5 Н), 1,41 - 1,53 (м, 1 Н), 1,59 - 1,97 (м, 4
Н), 2,01 - 2,13 (м, 1 Н), 2,54 - 2,70 (м, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,37 (с, З Н), 3,68 (т, У-6,6 Гц, 2 Н), 4,47 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 4,55 (д, 9-12,2 Гц, 1 Н), 4,60 (д, 9-12,2 Гц, 1 Н), 6,59 (д, 9-8,5 Гц, 2
Н), 6,89 - 7,00 (м, 1 Н), 7,17 - 7,25 (м, З Н), 7,28 - 7,35 (м, 1 Н).
Приклад А5БІ1 3-1(6-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метилі|аміно)піридин-3- іл)укарбоніл|іаміно)пропанова кислота
Ф. д м---- ФОН о - | й
М М
/ н
СН,
Е
(1) 2-бром-1-циклогексилетанон
До розчину (50 мл) 1-циклогексилетанону (25,0 г) в метанолі при 0 "С додавали бром (10,1 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин сульфіту натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 1095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (25,8 г, 63905), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,10 - 1,50 (м, 5 Н), 1,62 - 1,73 (м, 1 Н), 1,75 - 1,94 (м, 4
Н), 2,64 - 2,79 (м, 1 Н), 3,97 (с, 2 Н). (2) циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанон
До суміші 5'-фтор-2-гідроксиацетофенону (5,00 г), 2-бром-1-циклогексилетанону (7,98 г), синтезованого вище, і М,М-диметилформаміду (50 мл) додавали карбонат калію (13,4 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 2095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (5,38 г, 64905), як блідо- жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,19 - 1,57 (м, 5 Н), 1,70 - 2,01 (м, 5 Н), 2,56 (с, З Н), 3,25 - 3,36 (м, 1 Н), 7,15 - 7,23 (м, 1 Н), 7,24 - 7,30 (м, 1 Н), 7,42 - 7,48 (м, 1 Н). (3) метил 6-циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метил|аміно)піридин-3- карбоксилат
До суміші | циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанону (3,00 г), синтезованого вище, метил б-амінопіридин-3-карбоксилату (1,93 г), триетиламіну (12,8 мл) і метиленхлориду (40 мл) при 0 "С додавали 1,0М розчин (13,8 мл) хлориду титану (ІМ) в метиленхлориді і суміш перемішували в атмосфері аргону при кімнатній температурі протягом 1,5 днів. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, метиленхлорид видаляли на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До суміші одержаного масла, етанолу (40 мл) і тетрагідрофурану (20 мл) додавали оцтову кислоту (3,29 мл) і ціаноборгідрид натрію (3,61 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, органічний розчинник видаляли на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - З09о етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (547 мг, 1290), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,82 - 1,35 (м, 5 Н), 1,44 - 1,55 (м, 1 Н), 1,56 - 1,86 (м, З
Н), 1,85 - 2,10 (м, 2 Н), 2,24 (с, З Н), 3,83 (с, З Н), 5,02 - 5,14 (м, 1 Н), 5,42 (д, 2-8,2 Гц, 1 Н), 6,33 (д, 98,8 Гц, 1 Н), 6,88 - 6,97 (м, 1 Н), 7,04 - 7,10 (м, 1 Н), 7,26 - 7,32 (м, 1 Н), 7,90 (дд, уУ-8,8, 2,4 Гц, 1 Н), 8,72 (д, У-2,4 Гц, 1 Н). (4) 6-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метил|аміно)піридин-3- карбонова кислота
До суміші метил 6-Їциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил|аміно)піридин-3-карбоксилату (547 мг), синтезованого вище, етанолу (10 мл) і тетрагідрофурану (10 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (10 мл) і суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником. Додавали ще 1М водний розчин гідроксиду натрію (5,00 мл) і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (20 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (15 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням і одержану блідо-коричневу тверду речовину розчиняли в етилацетаті. Розчин промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (478 мг, 9095), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,98 - 1,41 (м, 5 Н), 1,48 - 1,84 (м, 4 Н), 2,01 - 2,18 (м, 2
Н), 2,23 (с, З Н), 4,47 - 4,65 (м, 1 Н), 6,34 (д, 2-8,8 Гц, 1 Н), 6,87 - 6,97 (м, 1 Н), 7,03 - 7,10 (м, 1 Н), 7,26 - 7,33 (м, 1 Н), 8,08 (д, 9-8,8 Гц, 1 Н), 8,70 - 8,74 (м, 1 Н). (5) етил 3-((6-циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метил|аміно)піридин-3- іл)укарбоніл|аміно)пропаноат
До суміші 6-їЇциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метиліаміно)піридин-3- карбонової кислоти (300 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру В-аланіну (181 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (181 мг), триетиламіну (328 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (226 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 7095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (366 мг, 97905), як блідо-коричневе масло "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,36 (м, 8 Н), 1,43 - 1,55 (м, 1 Н), 1,57 - 1,85 (м, З
Н), 1,85 - 2,08 (м, 2 Н), 2,24 (с, З Н), 2,60 (т, 9У-5,9 Гц, 2 Н), 3,62 - 3,72 (м, 2 Н), 4,15 (к, 20-7,1
Гц, 2 Н), 5,01 - 5,12 (м, 1 Н), 5,25 (д, 2-8,8 Гц, 1 Н), 6,35 (д, 9-8,8 Гц, 1 Н), 6,65 (т, 9У-6,0 Гу, 1 Н), 6,88 - 6,97 (м, 1 Н), 7,03 - 7,10 (м, 1 Н), 7,23 - 7,31 (м, 1 Н), 7,75 (дд, У-8,8, 2,5 Гц, 1 Н), 8,48 (д, 9-2,5 Гц, 1 Н). (6) 3-1(6-Їциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метиліаміно)піридин-3- іл)укарбоніл|Іаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((6-Їциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліІаміно)піридин-3-іл)карбоніл|Іаміноупропаноату (366 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (287 мг, 83905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 0,84 - 1,41 (м, 5 Н), 1,44 - 1,55 (м, 1 Н), 1,59 - 1,84 (м, З
Н), 1,97 - 2,15 (м, 2 Н), 2,23 (с, З Н), 2,55 - 2,69 (м, 2 Н), 3,65 - 3,78 (м, 2 Н), 4,46 (т, 9-78
Гу, 1 Н), 6,48 (д, 959,1 Гц, 1 Н), 6,89 - 6,99 (м, 1 Н), 7,04 - 7,11 (м, 1 Н), 7,27 - 7,35(м, 1 Н), 7,51 - 7,61 (м, 1 Н), 8,13 (дд, 9У-9,1, 2,1 Гц, 1 Н), 8,22 (д, 9-21 Гц, 1 Н), 8,25 - 8,41 (м, 1 Н).
Приклад А52 3-1(6-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метилі|аміно)піридин-3- іл)укарбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота о уд о я СН,
ТИ ши
СН.
Е
(1) етил 3-((6-Тциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метил|аміно)піридин-3- іл)/укарбоніл|(метил)аміно)їпропаноат
До суміші 6-їЇциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метиліаміно)піридин-3- карбонової кислоти (294 мг), синтезованої в Прикладі АБбБ1(4), етил 3- (метиламіно)пропаноату (151 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (176 мг), триетиламіну (322 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)карбодіміду (221 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 70956 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (236 мг, 6295), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,94 - 1,34 (м, 8 Н), 1,45 - 1,57 (м, 1 Н), 1,58 - 1,83 (м, З
Н), 1,84 - 2,09 (м, 2 Н), 2,23 (с, З Н), 2,63 (т, 9У-7,0 Гц, 2 Н), 3,05 (с, З Н), 3,72 (т, У9-7,0 Гц, 2
Н), 4,03 - 4,17 (м, 2 Н), 4,97 - 5,07 (м, 1 Н), 5,08 - 5,18 (м, 1 Н), 6,34 (д, 9-8,6 Гц, 1 Н), 6,88 - 6,97 (м, 1 Н), 7,04 - 7,10 (м, 1 Н), 7,23 - 7,31 (м, 1 Н), 7,46 (дд, У-8,6, 2,1 Гц, 1 Н), 8,18 (д, 9-21 Гц, 1 Н). (2) 3-1(6-Їциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метиліаміно)піридин-3- іл)укарбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((6-Їциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)піридин-3-іл)карбоніл|/метил)аміно)їупропаноату (236 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 гі концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл), при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи блідо-жовту тверду речовину. Одержану тверду речовину перекристалізували з етилацетат/гексан одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (143 мг, 6495) як безбарвні кристали. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 0,84 - 1,37 (м, 5 Н), 1,38 - 1,53 (м, 1 Н), 1,55 - 1,82 (м, З
Н), 1,87 - 2,12 (м, 2 Н), 2,20 (с, З Н), 2,48 - 2,68 (м, 2 Н), 2,99 (шс, З Н), 3,59 - 3,79 (м, 2 Н), 4,54 - 4,76 (м, 1 Н), 6,34 (д, 2-88 Гц, 1 Н), 6,86 - 6,97 (м, 1 Н), 7,01 - 7,09 (м, 1 Н), 7,23 - 7,34 (м, 1 Н), 7,51 (д, 9У-8,8 Гц, 1 Н), 8,11 (шс, 1 Н).
Приклад АБЗ 3-1(6-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метилі|аміно)піридин-3- іл)укарбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота ду ом щі / Н
Сн.
Е
Етил 3-((6-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метил|аміно)піридин-3- іл)укарбоніл|(метил)аміно)пропансат (4,06 г), синтезований в Прикладі АБ52(1), розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка: СНІКАГРАК АЮ (50 мм
ВДх500 мм Д, виготовляється ЮОаїсе! Спетіса! Іпаивігіез, ЦЯ. рухома фаза: гексан/2- пропанол (700/300-200/800), швидкість потоку: 60 мл/хв-50 мл/хв, температура колонки: кімнатна температура). Фракції, що містять оптично активну форму, яка має коротший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи аморфну форму (1,94 г, 99,995 ее). До суміші одержаної аморфної форми, етанолу (10 мл) і тетрагідрофурану (10 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду літію (8 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (8 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,81 г, 9595, 99,995 еє), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 0,89 - 1,28 (м, 5 Н) 1,34 (д, 2-12,12 Гц, 1 Н) 1,49 - 1,80 (м, З Н) 1,80 - 2,08 (м, 2 Н) 2,23 (с, З Н) 2,50 - 2,54 (м, 2 Н) 2,92 (с, З Н) 3,53 (т, 9-7,38
Гц, 2 Н) 5,15 (т, У-8,90 Гц, 1 Н) 6,56 (д, 2-8,71 Гц, 1 Н) 7,05 (тд, 2-9,28, 2,65 Гц, 1 Н) 7,31 (дд, У-8,71, 2,65 Гц, 1 Н) 7,36 - 7,56 (м, 2 Н) 8,04 (д, 90-52,27 Гц, 1 Н) 12,22 (ше, 1 Н).
Приклад А5бБ4 3-1(6-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метилі|аміно)піридин-3- іл)укарбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота о ев о мм щі / н
Сн.
Е
Етил 3-((6-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метил|аміно)піридин-3- іл)/укарбоніл|(метил)аміно)пропаносат (4,06 г), синтезований в Прикладі АБ2(1), розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка: СНІКАГРАК АЮ (50 мм
ВДх500 мм Д, виготовляється ЮОаїсе! Спетіса! Іпайивігіез, ЦЯ. рухома фаза: гексан/2- пропанол (700/300-200/800), швидкість потоку: 60 мл/хв, температура колонки: кімнатна температура). Фракції що містять оптично активну форму, яка має довший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи аморфну форму (1,96 г, 99,995 ее). До суміші одержаної аморфної форми, етанолу (10 мл) і тетрагідрофурану (10 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду літію (8 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (8 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,80 г, 9995,99,995 ее), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 0,89 - 1,28 (м, 5 Н) 1,34 (д, 2-12,12 Гц, 1 Н) 1,49 -
1,80 (м, З Н) 1,80 - 2,08 (м, 2 Н) 2,23 (с, З Н) 2,50 - 2,54 (м, 2 Н) 2,92 (с, З Н) 3,53 (т, 9д-7,38
Гц, 2 Н) 5,15 (т, У-8,90 Гц, 1 Н) 6,56 (д, 2-8,71 Гц, 1 Н) 7,05 (тд, 2-9,28, 2,65 Гц, 1 Н) 7,31 (дд, 9У-8,71, 2,65 Гц, 1 Н) 7,36 - 7,56 (м, 2 Н) 8,04 (д, 9-52,27 Гц, 1 Н) 12,22 (ше, 1 Н).
Приклад А55 3-((5-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метилі|аміно)піридин-2- іл)укарбоніл|Іаміно)пропанова кислота о фр ( Н о М шо / н
СН.
Е
(1) метил 5-циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метил|іаміно)піридин-2- карбоксилат
До розчину (15 мл) циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанолу (1,50 г), синтезованого в Прикладі АЗ7(2) в толуолі додавали тіонілхлорид (625 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Реакційну суміш виливали у охолоджений льодом насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи коричневе масло.
До суміші одержаного масла, метил 5-амінопіридин-2-карбоксилату (957 мг), йодиду натрію (1,71 г) і М,М-диметилформаміду (15 мл) додавали карбонат натрію (1,21 г) і суміш перемішували при 80 С протягом ночі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10 - 5095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (909 мг, 4090), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,94 - 1,37 (м, 5 Н), 1,46 - 1,57 (м, 1 Н), 1,60 - 2,00 (м, 4
Н), 2,02 - 2,14 (м, 1 Н), 2,23 (с, З Н), 3,90 (с, З Н), 4,39 (т, 9У-8,2 Гц, 1 Н), 4,70 (д, 2-8,2 Гц, 1
Н), 6,84 (дд, У-8,6, 3,0 Гц, 1 Н), 6,89 - 6,97 (м, 1 Н), 7,04 - 7,10 (м, 1 Н), 7,22 - 7,30 (м, 1 Н), 7,88 (д, У-8,6 Гц, 1 Н), 8,08 (д, 9У-3,0 Гц, 1 Н). (2) 5-Їциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метил|аміно)піридин-2- карбонова кислота
До суміші метил 5-І(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)піридин-2-карбоксилату (909 мг), синтезованого вище, етанолу (20 мл) і тетрагідрофурану (20 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (20 мл), суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 5 г і концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (20 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали гексаном одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (751 мг, 8695), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,94 - 1,39 (м, 5 Н), 1,46 - 1,60 (м, 1 Н), 1,62 - 2,02 (м, 4
Н), 2,02 - 2,15 (м, 1 Н), 2,25 (с, З Н), 4,41 (т, 2-7,9 Гц, 1 Н), 4,72 - 4,83 (м, 1 Н), 6,90 - 7,00 (м, 2 Н), 7,07 - 7,13 (м, 1 Н), 7,24 - 7,33 (м, 1 Н), 7,91 - 7,98 (м, 2 Н). (3) етил 3-(5-ЇТциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метиліаміно)піридин-2- іл)укарбоніл|аміно)пропаноат
До суміші 5-Їциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метиліаміно)піридин-2- карбонової кислоти (300 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру В-аланіну
(181 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (181 мг), триетиламіну (328 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (226 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 7095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (361 мг, 9695), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,94 - 1,39 (м, 8 Н), 1,46 - 2,00 (м, 5 Н), 2,03 - 2,14 (м, 1
Н), 2,24 (с, З Н), 2,60 (т, 9-6,2 Гц, 2 Н), 3,64 - 3,72 (м, 2 Н), 4,15 (к, 9-7,1 Гц, 2 Н), 4,34 - 4,42 (м, 1 Н), 4,45 - 4,52 (м, 1 Н), 6,86 - 6,98 (м, 2 Н), 7,05 - 7,10 (м, 1 Н), 7,24 - 7,30 (м, 1 Н), 7,87 - 7,93 (м, 2 Н), 8,06 - 8,13 (м, 1 Н). (4) 3-1(5-Їциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метиліаміно)піридин-2- іл)укарбоніл|Іаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((5-Їциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)піридин-2-іл)укарбоніл|Іамінозупропаноату (361 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (324 мг, 9595), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,36 (м, 5 Н), 1,45 - 1,56 (м, 1 Н), 1,61 - 2,00 (м, 4
Н), 2,01 - 2,12 (м, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,65 (т, 9У-6,1 Гц, 2 Н), 3,64 - 3,75 (м, 2 Н), 4,37 (д, У-8,0
Гу, 1 Н), 6,85 - 6,99 (м, 2 Н), 7,03 - 7,10 (м, 1 Н), 7,23 - 7,30 (м, 1 Н), 7,86 - 7,94 (м, 2 Н), 8,14 (т, 9-6,2 Гц, 1 Н).
Приклад А5б 3-((5-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метилі|аміно)піридин-2- іл)укарбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота
ІФ. - м-н о з и М сн, їй
СН,
Е
(1) етил 3-((5-ЇТциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метиліаміно)піридин-2- іл)/укарбоніл|(метил)аміно)їпропаноат
До суміші 5-Їциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метиліаміно)піридин-2- карбонової кислоти (300 мг), синтезованої в Прикладі АБ5(2), етил 3- (метиламіно)пропаноату (155 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (181 мруГ), триетиламіну (328 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)карбодіміду (226 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (20 - 6095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (318 мг, 8295), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,38 (м, 8 Н), 1,46 - 1,57 (м, 1 Н), 1,60 - 1,99 (м, 4
Н), 2,03 - 2,16 (м, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,63 -2,78 (м, 2 Н), 3,00 - 3,21 (м, З Н), 3,69 - 3,87 (м, 2
Н), 4,01 - 4,19 (м, 2 Н), 4,32 - 4,40 (м, 1 Н), 4,41 - 4,49 (м, 1 Н), 6,84 - 6,98 (м, 2 Н), 7,04 -
7,11 (м, 1 Н), 7,24 - 7,31 (м, 1 Н), 7,44 - 7,59 (м, 1 Н), 7,88 - 7,95 (м, 1 Н). (2) 3-1(5-Їциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метиліаміно)піридин-2- іл)укарбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((5-Їциклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)піридин-2-іл)укарбоніл| метил)іамінозупропаноату (318 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (262 мг, 87905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,37 (м, 5 Н), 1,46 - 1,56 (м, 1 Н), 1,60 - 1,99 (м, 4
Н), 2,03 - 2,13 (м, 1 Н), 2,23 (с, З Н), 2,68 - 2,89 (м, 2 Н), 3,09 (ше, З Н), 3,77 (т, У-6,8 Гц, 2
Н), 4,36 (д, 9-8,3 Гц, 1 Н), 6,87 - 6,99 (м, 2 Н), 7,05 - 7,11 (м, 1 Н), 7,24 - 7,32 (м, 1 Н), 7,48 - 7,66 (м, 1 Н), 7,90 - 8,00 (м, 1 Н).
Приклад А57 3-((5-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метилі|аміно)піридин-2- іл)укарбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота о д " м-н о М з М СН, у е
СН.
Е
Етил 3-((5-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метил|іаміно)піридин-2- іл)/укарбоніл|(метил)аміно)пропаносат (5,83 г), синтезований в Прикладі А5Б6(1), розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка: СНІКАГРАК АЮ (50 мм
ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпдивігіе5, Ц., рухома фаза: гексан/етанол (500/500), швидкість потоку; бО мл/хв, температура колонки: кімнатна температура).
Фракції, що містять оптично активну форму, яка має коротший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи аморфну форму (2,90 г, 99,990сеєе). До суміші одержаної аморфної форми, етанолу (10 мл) і тетрагідрофурану (10 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду літію (12 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (30 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (12 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,67 г, 9995,99,995 еє), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 0,98 - 1,29 (м, 5 Н) 1,30 - 1,39 (м, 1 Н) 1,63 (шс, 2 Н) 1,75 (д, 9-11,36 Гу, 1 Н) 1,82 - 2,00 (м, 1 Н) 2,09 (д, 9У-11,74 Гу, 1 Н) 2,25 (с, з Н) 2,53 - 2,66 (м, 2 Н) 2,88 - 3,03 (м, З Н) 3,32 (шс, 2 Н) 4,51 (т, У-8,33 Гц, 1 Н) 6,80 (д, 2-8,33 Гц, 1 Н) 6,96 (дд, 9У-8,71, 2,65 Гц, 1 Н) 7,05 (тд, 2-9,28, 2,65 Гц, 1 Н) 7,26 - 7,39 (м, 2 Н) 7,47 (дд, уУ-8,90, 3,98 Гц, 1 Н) 7,95 (д, 9У-2,27 Гц, 1 Н) 12,26 (ше, 1 Н).
Приклад А5В 3-((5-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метилі|аміно)піридин-2- іл)укарбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота о о М з М 00 СН, он
СН.
Е
Етил 3-((5-(циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метил|іаміно)піридин-2- іл)укарбоніл|(метил)аміно)пропаносат (5,83 г), синтезований в Прикладі А5Б6(1), розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка: СНІКАГРАК АЮ (50 мм
ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпдивігіе5, Ц., рухома фаза: гексан/етанол (500/500), швидкість потоку: бО мл/хв, температура колонки: кімнатна температура).
Фракції, що містять оптично активну форму, яка має довший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи аморфну форму (2,82 г, 99,995 ее). До суміші одержаної аморфної форми, етанолу (10 мл) і тетрагідрофурану (10 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду літію (12 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (30 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (12 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,64 г, 97905,99,995 ее), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 0,98 - 1,29 (м, 5 Н) 1,30 - 1,39 (м, 1 Н) 1,63 (шс, 2 Н) 1,75 (д, 9-11,36 Гу, 1 Н) 1,82 - 2,00 (м, 1 Н) 2,09 (д, 9У-11,74 Гу, 1 Н) 2,25 (с, з Н) 2,53 - 2,66 (м, 2 Н) 2,88 - 3,03 (м, З Н) 3,32 (ше, 2 Н) 4,51 (т, 9-8,33 Гц, 1 Н) 6,80 (д, 2-8,33 Гц, 1 Н) 6,96 (дд, 9У-8,71, 2,65 Гц, 1 Н) 7,05 (тд, 2-9,28, 2,65 Гц, 1 Н) 7,26 - 7,39 (м, 2 Н) 7,47 (дд, уУ-8,90, 3,98 Гц, 1 Н) 7,95 (д, 9У-2,27 Гц, 1 Н) 12,26 (ше, 1 Н).
Приклад А5бБ9 3-Щ((5-(циклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)метиліІаміно)піридин-2- іл)укарбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота
Ф те
М з М СН,
Гн сн. (1) метил 5-Їциклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)уметиліІаміно)піридин-2- карбоксилат
До суміші 2-(хлор(циклогексил)метил|-З-метил-1-бензотіофену (664 мг), синтезованого в Прикладі А1Ф(2), метил 5-амінопіридин-2-карбоксилату (362 мг), йодиду натрію (714 м) і
М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали карбонат натрію (505 мг) і суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 70905 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (460 мг, 4995), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,03 - 1,37 (м, 5 Н), 1,54 - 1,88 (м, 5 Н), 2,07 - 2,18 (м, 1
Н), 2,47 (с, З Н), 3,88 (с, З Н), 4,54 - 468 (м, 2 Н), 6,78 (дд, 9У-8,6, 2,7 Гц, 1 Н), 7,22 - 7,30 (м,
1 Н), 7,91 - 7,38 (м, 1 Н), 7,63 (д, 9У-8,0 Гу, 1 Н), 7,68 (д, 9-8,0 Гц, 1 Н), 7,84 (д, 2-8,6 Гу, 1
Н), 8,05 (д, 9-2,7 Гц, 1 Н). (2) 5-(циклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)метил|аміно)піридин-2-карбонова кислота
До суміші метил 5-їЇциклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)уметиліаміно)піридин-2- карбоксилату (460 мг), синтезованого вище, етанолу (5 мл) і тетрагідрофурану (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (5,00 мл), суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску.
Залишок розчиняли у воді (10 мл), при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (5,00 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (452 мг, кількісно), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,03 - 1,38 (м, 5 Н), 1,56 - 1,90 (м, 5 Н), 2,08 - 2,18 (м, 1
Н), 2,50 (с, З Н), 4,56 - 4,64 (м, 1 Н), 4,68 - 4,77 (м, 1 Н), 6,88 (дд, 9У-8,7, 2,6 Гу, 1 Н), 7,25 - 7,33 (м, 1 Н), 7,34 - 7,41 (м, 1 Н), 7,66 (д, 9-7,4 Гц, 1 Н), 7,71 (д, 9-7,7 Гц, 1 Н), 7,86 - 7,93 (м, 2 Н). (3) етил 3-((5-Їциклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)метиліаміно)піридин-2- іл)/укарбоніл|(метил)аміно)їпропаноат
До суміші 5-Їциклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)уметиліІаміно)піридин-2- карбонової кислоти (200 мг), синтезованої вище, етил 3-(метиламіно)пропаносату (104 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (121 мг), триетиламіну (220 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (151 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 7095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (141 мг, 54905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,03 - 1,35 (м, 8 Н), 1,55 - 1,88 (м, 5 Н), 2,06 - 2,17 (м, 1
Н), 2,46 (с, З Н), 2,61 - 2,76 (м, 2 Н), 2,98 - 3,18 (м, З Н), 3,69 - 3,87 (м, 2 Н), 3,98 - 4,18 (м, 2
Н), 4,39 (д, 9У-6,0 Гц, 1 Н), 4,51 - 4,58 (м, 1 Н), 6,81 (дд, У-8,5, 2,7 Гц, 1 Н), 7,23 - 7,30 (м, 1
Н), 7,91 - 7,38 (м, 1 Н), 7,39 - 7,55 (м, 1 Н), 7,63 (д, 9У-7,4 Гц, 1 Н), 7,70 (д, 2-7,7 Гц, 1 Н), 7,84 - 7,91 (м, 1 Н). (4) 3-((5-(циклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)метилІаміно)піридин-2- іл)укарбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-1(5-Їциклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)метил|іаміно)піридин-2- іл)укарбонілІ|(метил)аміно)пропаносату (141 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З0 хв і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (112 мг, 8495), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,01 - 1,37 (м, 5 Н), 1,54 - 1,89 (м, 5 Н), 2,06 - 2,18 (м, 1
Н), 2,47 (с, З Н), 2,73 - 2,90 (м, 2 Н), 3,08 (шс, З Н), 3,76 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 4,55 (д, 2-8,0 Гу, 1 Н), 6,83 - 6,93 (м, 1 Н), 7,23 - 7,33 (м, 1 Н), 7,33 - 7,41 (м, 1 Н), 7,47 - 7,63 (м, 1 Н), 7,65 (д, 9У-7,6 ГЦ, 1 Н), 7,71 (д, 9У-7,6 Гц, 1 Н), 7,85 - 7,94 (м, 1 Н).
Приклад АбО 3-Щ((5-(циклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)метиліІаміно)піридин-2- іл)укарбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота о -Е / м ОН
З ме М сн, н сн.
Етил 3-((5-(циклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)метилІаміно)піридин-2- іл)/укарбоніл|(метил)аміно)пропаносат (9,31 г), синтезований в Прикладі А5У(3), розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка: СНІКАГРАК АЮ (50 мм
ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпаивігіе5, ЦЯ. рухома фаза: гексан/2- пропанол (700/300-200/800), швидкість потоку: 60 мл/хв-50 мл/хв, температура колонки: кімнатна температура). Фракції, що містять оптично активну форму, яка має коротший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи аморфну форму (4,67 г, 99,995 ее). До суміші одержаної аморфної форми, етанолу (20 мл) і тетрагідрофурану (20 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду літію (20 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (20 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (20 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,17 г, 9995, 99,995 еє), як білу тверду речовину.
ІН ЯМРЕ (300 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 1,00 - 1,32 (м, 5 Н) 1,37 - 1,51 (м, 1 Н) 1,52 - 1,84 (м, 4 Н) 2,07 - 2,20 (м, 1 Н) 2,46 (с, З Н) 2,50 - 2,57 (м, 2 Н) 2,87 - 3,01 (м, З Н) 3,27 - 3,36 (м, 5
Н) 3,43 - 3,68 (м, 2 Н) 4,63 (т, 9У-7,38 Гц, 1 Н) 6,87 (д, У-6,82 Гц, 2 Н) 7,19 - 7,41 (м, З Н) 7,69 (д, 9У-7,19 Гц, 1 Н) 7,79 (д, 9-7,57 Гц, 1 Н) 7,89 (д, 9-2,65 Гц, 1 Н) 12,16 (шс, 1 Н).
Приклад Аб1 3-Щ((5-(циклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)метиліІаміно)піридин-2- іл)/укарбоніл)/метил)аміно)пропанова кислота
Ф де / м-н !
М -- М сн, їн сн.
Етил 3-((5-Їциклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)метиліаміно)піридин-2- іл)/укарбоніл|(метил)аміно)пропаносат (9,31 г), синтезований в Прикладі А5У(3), розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка: СНІКАГ РАК АЮ (50 мм
ВДх500 мм Д, виготовляється ЮОаїсе! Спетіса! Іпаивігіез, ЦЯ. рухома фаза: гексан/2- пропанол (700/300-200/800), швидкість потоку: 60 мл/хв-50 мл/хв, температура колонки: кімнатна температура). Фракції, що містять оптично активну форму, яка має довший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи аморфну форму (4,52 г, 99,995 ее). До суміші одержаної аморфної форми, етанолу (20 мл) і тетрагідрофурану (20 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду літію (20 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (20 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (20 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,12 г, 9895, 99,995 еє), як білу тверду речовину. "ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 1,00 - 1,32 (м, 5 Н) 1,37 - 1,51 (м, 1 Н) 1,52 - 1,84 (м, 4 Н) 2,07 - 2,20 (м, 1 Н) 2,46 (с, З Н) 2,50 - 2,57 (м, 2 Н) 2,87 - 3,01 (м, З Н) 3,27 - 3,36 (м, 5
Н) 3,43 - 3,68 (м, 2 Н) 4,63 (т, 9У-7,38 Гц, 1 Н) 6,87 (д, У-6,82 Гц, 2 Н) 7,19 - 7,41 (м, З Н) 7,69
(д, 9У-7,19 Гц, 1 Н) 7,79 (д, 9-7,57 Гц, 1 Н) 7,89 (д, 9-2,65 Гц, 1 Н) 12,16 (шс, 1 Н).
Приклад Аб62 3-Щ((5-(циклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)метиліІаміно)піридин-2- іл)укарбоніл|Іаміно)пропанова кислота о - / ї шт КОН
З М з М сн. (1) етил 3-((5-Їциклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)метиліаміно)піридин-2- іл)укарбоніл|аміно)пропаноат
До суміші 5-Їциклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)уметиліІаміно)піридин-2- карбонової кислоти (247 мг), синтезованої в Прикладі А5БУ(2), гідрохлориду етилового естеру В-аланіну (149 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (149 мг), триетиламіну (270 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (186 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 7095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (274 мг, 88905), як безбарвне масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,02 - 1,35 (м, 8 Н), 1,54 - 1,88 (м, 5 Н), 2,06 - 2,18 (м, 1
Н), 2,47 (с, З Н), 2,58 (т, У-6,3 Гц, 2 Н), 3,61 - 3,71 (м, 2 Н), 4,13 (к, У-7,1 Гц, 2 Н), 4,48 - 4,60 (м, 2 Н), 6,80 - 6,87 (м, 1 Н), 7,22 - 7,30 (м, 1 Н), 7,31 - 7,38 (м, 1 Н), 7,64 (д, 9-7,4 Гц, 1 Н), 7,69 (д, У-8,0 Гц, 1 Н), 7,83 - 7,88 (м, 2 Н), 8,07 (т, У-6,3 Гц, 1 Н). (2) 3-((5-(циклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)метилІаміно)піридин-2- іл)укарбоніл|Іаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-1(5-Їциклогексил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)метил|іаміно)піридин-2- іл)укарбоніліаміноупропаноату (274 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (235 мг, 9195), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,02 - 1,36 (м, 5 Н), 1,54 - 1,89 (м, 5 Н), 2,06 - 2,18 (м, 1
Н), 2,47 (с, З Н), 2,64 (т, У-6,0 ГЦ, 2 Н), 3,61 - 3,7З (м, 2 Н), 4,56 (д, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 6,84 (дд, уУ-8,5, 2,4 ГЦ, 1 Н), 7,22 - 7,31 (м, 1 Н), 7,31 - 7,40 (м, 1 Н), 7,64 (д, 2-7,9 Гц, 1 Н), 7,69 (д, 9У-7,9 ГЦ, 1 Н), 7,82 - 7,91 (м, 2 Н), 8,11 (т, У-6,0 Гц, 1 Н).
Приклад АбЗ 3-Щ((4-(циклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота о м 99Н в Н
М
Н
СН,
(1) циклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)метанон
До суміші З-метил-1-бензотіофену (1,00 г), циклопентанкарбонілхлориду (903 мкл) і нітрометану (10 мл) додавали хлорид алюмінію (1,35 г) при 0 "С і суміш перемішували протягом 1,5 г. До гасіння реакції додавали воду і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на
МН-силікагелі (етилацетат) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,54 г, 9390), як блідо-коричневе масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,60 - 1,84 (м, 4 Н), 1,92 - 2,03 (м, 4 Н), 2,78 (с, З Н), 3,48 - 3,60 (м, 1 Н), 7,40 - 7,52 (м, 2 Н), 7,81 - 7,91 (м, 2 Н). (2) метил 4-Їциклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)уметиліамінофбензоат
До суміші циклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)уметанону (1,54 г), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (1,05 г), триетиламіну (7,02 мл) і метиленхлориду (30 мл) додавали хлорид титану (ІМ) (829 мкл) і суміш перемішували в атмосфері аргону при кімнатній температурі протягом З днів. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, метиленхлорид упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (30 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (721 мкл) і ціаноборгідрид натрію (792 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, органічний розчинник упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 3095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,56 г, 6595) як оранжеву тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,30 - 1,44 (м, 1 Н), 1,45 - 1,82 (м, 6 Н), 1,90 - 2,06 (м, 1
Н), 2,28 - 2,46 (м, 1 Н), 2,50 (с, З Н), 3,79 (с, З Н), 4,47 - 4,56 (м, 1 Н), 4,62 (д, 9-59,1 Гц, 1 Н), 6,51 (д, 9-91 Гц, 2 Н), 7,22 - 7,29 (м, 1 Н), 7,31 - 7,37 (м, 1 Н), 7,61 - 7,66 (м, 1 Н), 7,67 - 7,72 (м, 1 Н), 7,76 (д, 959,1 Гц, 2 Н). (3) 4-Їциклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)метил|аміно)бензойна кислота
До суміші метил 4-(Їциклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)уметиліамінофензоату (1,56 г), синтезованого вище, тетрагідрофурану (20 мл) і етанолу (20 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (20,0 мл) і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 4 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (40 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (20,0 мл).
Одержаний осад збирали фільтруванням і одержану блідо-коричневу тверду речовину розчиняли в етилацетаті. Розчин промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,42 г, 9595), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,30 - 1,45 (м, 1 Н), 1,45 - 1,82 (м, 6 Н), 1,90 - 2,05 (м, 1
Н), 2,27 - 2,45 (м, 1 Н), 2,50 (с, З Н), 4,63 (д, 9-9,1 Гу, 1 Н), 6,52 (д, 9У-8,8 Гц, 2 Н), 7,22 - 7,29 (м, 1 Н), 7,31 - 7,38 (м, 1 Н), 7,61 - 7,66 (м, 1 Н), 7,67 - 7,71 (м, 1 Н), 7,80 (д, 9-8,8 Гц, 2
Н). (4) етил 3-((4-Їциклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропаноат
До суміші 4-Ї6циклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)уметиліамінофбензойної кислоти (300 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру р-аланіну (189 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (188 мг), триетиламіну (343 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (236 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 7095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (331 мг, 8795), як блідо-коричневе масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,23 (т, 9-7,1 Гц, З Н), 1,30 - 1,45 (м, 1 Н), 1,45 - 1,81 (м, 6 Н), 1,90 - 2,07 (м, 1 Н), 2,27 - 2,47 (м, 1 Н), 2,50 (с, З Н), 2,56 (т, 9У-5,8 Гц, 2 Н), 3,59 - 3,68 (м, 2 Н), 4,12 (к, 927,1 Гц, 2 Н), 4,42 (д, 95,7 Гц, 1 Н), 4,60 (дд, 9-91, 5,7 Гц, 1 Н), 6,48 - 6,60 (м, З Н), 7,21 - 7,29 (м, 1 Н), 7,30 - 7,37 (м, 1 Н), 7,50 (д, 958,8 Гц, 2 Н), 7,61 - 7,65 (м, 1
Н), 7,66 - 7,72 (м, 1 Н). (5) 3-((4-Їциклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-Чциклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніл|Іамінодїпропаноату /(:(331 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (276 мг, 89905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,28 - 1,43 (м, 1 Н), 1,44 - 1,80 (м, 6 Н), 1,89 - 2,03 (м, 1
Н), 2,25 - 2,43 (м, 1 Н), 2,48 (с, З Н), 2,56 (т, 9У-5,3 Гц, 2 Н), 3,52 - 3,63 (м, 2 Н), 4,58 (д, У-9,0
Гу, 1 Н), 6,45 - 6,60 (м, З Н), 7,20 - 7,28 (м, 1 Н), 7,29 - 7,37 (м, 1 Н), 7,46 (д, 9-8,3 Гц, 2 Н), 7,62 (д, 9-7,5 Гц, 1 Н), 7,68 (д, 9У-7,9 Гц, 1 Н).
Приклад Аб4 3-Щ((4-(циклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о м Сон !
М СН. он сн. (1) етил 3-((4-Їциклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат
До суміші 4-Ї6циклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)уметиліамінофбензойної кислоти (300 мг), синтезованої в Прикладі АбЗ(3), етил 3-(метиламіно)упропаноату (161 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (188 мг), триетиламіну (343 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (236 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 7095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (228 мг, 5895), як блідо-коричневе масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,21 (т, 9-7,2 Гц, З Н), 1,31 - 1,44 (м, 1 Н), 1,45 - 1,83 (м, б Н), 1,89 - 2,04 (м, 1 Н), 2,28 - 2,43 (м, 1 Н), 2,49 (с, З Н), 2,59 (т, 9-7,1 Гц, 2 Н), 2,98 (с, З
Н), 3,68 (т, 957,1 Гц, 2 Н), 4,09 (к, д57,2 Гц, 2 Н), 4,27 - 4,33 (м, 1 Н), 453-461 (м, 1 Н), 6,51 (д, 958,5 Гц, 2 Н), 7,17 (д, 958,5 Гц, 2 Н), 7,22 - 7,29 (м, 1 Н), 7,31 - 7,38 (м, 1 Н), 7,61 - 7,66 (м, 1 Н), 7,68 - 7,73 (м, 1 Н). (г) 3-((4-Їциклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-Чциклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)амінозупропаноату (228 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію
(2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (198 мг, 9295), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,28 - 1,44 (м, 1 Н), 1,44 - 1,79 (м, 6 Н), 1,89 - 2,04 (м, 1
Н), 2,26 - 2,43 (м, 1 Н), 2,49 (с, З Н), 2,62 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 2,98 (с, З Н), 3,66 (т, У-6,2 Гц, 2
Н), 4,57 (д, 9-9,0 Гц, 1 Н), 6,51 (д, 9У-8,5 Гц, 2 Н), 7,20 (д, 9-8,5 Гц, 2 Н), 7,23 - 7,30 (м, 1 Н), 7,31 - 7,38 (м, 1 Н), 7,64 (д, 9-7,5 Гц, 1 Н), 7,71 (д, 9-7,5 Гц, 1 Н).
Приклад Аб5 3-Щ((4-(циклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)уметил|іаміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота о
М СН.
Пн
СН,
Етил 3-((4-Їциклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропаноат (19,7 г), синтезований в Прикладі
АбаА(1), розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка:
СНІКАГРАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється ОаїсеІ Спетіса! Іпдивігіев, Цеа., рухома фаза: гексан/етанол (500/500), швидкість потоку: 60 мл/хв, температура колонки: кімнатна температура). Фракції, що містять оптично активну форму, яка має коротший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи аморфну форму (8,75 г, 99,995 ее). До суміші одержаної аморфної форми, етанолу (100 мл) і тетрагідрофурану (100 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (30 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 гі концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (200 мл), при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (30 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (7,54 г, 4195,99,995 ее), як білу тверду речовину. Одержану тверду речовину перекристалізували з етанол/вода одержуючи безбарвні кристали. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,28 - 1,44 (м, 1 Н), 1,44 - 1,79 (м, 6 Н), 1,89 - 2,04 (м, 1
Н), 2,26 - 2,43 (м, 1 Н), 2,49 (с, З Н), 2,62 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 2,98 (с, З Н), 3,66 (т, У-6,2 Гц, 2
Н), 4,57 (д, 9-9,0 Гц, 1 Н), 6,51 (д, 9У-8,5 Гц, 2 Н), 7,20 (д, 9-8,5 Гц, 2 Н), 7,23 - 7,30 (м, 1 Н), 7,31 - 7,38 (м, 1 Н), 7,64 (д, 9-7,5 Гц, 1 Н), 7,71 (д, 9-7,5 Гц, 1 Н).
Приклад Абб 3-Щ((4-(циклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о педа 5 М СН, / н
СН.
Етил 3-((4-Їциклопентил(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат (19,7 г), синтезований в Прикладі
АбаА(1), розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка:
СНІКАГРАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпдивігіев, Ц., рухома фаза: гексан/етанол (500/500), швидкість потоку: 60 мл/хв, температура колонки: кімнатна температура). Фракції, що містять оптично активну форму, яка має довший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи аморфну форму (8,95 г, 99,995 ее). До суміші одержаної аморфної форми, етанолу (100 мл) і тетрагідрофурану (100 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (30 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З гі концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (200 мл), при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (35 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (8,06 г, 4390, 99,995 ее), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,28 - 1,44 (м, 1 Н), 1,44 - 1,79 (м, 6 Н), 1,89 - 2,04 (м, 1
Н), 2,26 - 2,43 (м, 1 Н), 2,49 (с, З Н), 2,62 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 2,98 (с, З Н), 3,66 (т, У-6,2 Гц, 2
Н), 4,57 (д, 9-9,0 Гц, 1 Н), 6,51 (д, У-8,5 Гц, 2 Н), 7,20 (д, У-8,5 Гц, 2 Н), 7,23 - 7,30 (м, 1 Н), 7,31 - 7,38 (м, 1 Н), 7,64 (д, 9-7,5 Гц, 1 Н), 7,71 (д, 9-7,5 Гц, 1 Н).
Приклад Аб7
Етил 3-((4-Тциклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат с що т
Ї рани - м -0-
Фе -4 5-
Ен, (1) (2д-ацетил-4-фторфенокси)оцтова кислота
Розчин 5'-фтор-2-гідроксиацетофенону (25,0 г), метилбромацетату (27,2 г), карбонату калію (33,6 г) в М,М-диметилформаміді (250 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г. Нерозчинний матеріал відфільтровували, до фільтрату додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи коричневе масло. До одержаного масла додавали тетрагідрофуран (300 мл), етанол (300 мл) і 1М водний розчин гідроксиду натрію (300 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник концентрували при пониженому тиску, додавали 1М хлорводневу кислоту (300 мл) і одержані кристали збирали фільтруванням.
Кристали розчиняли в етилацетаті, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку (23,7 г, 6995), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,68 (с, З Н), 4,75 (с, 2 Н), 6,86 - 7,03 (м, 1 Н), 7,13 - 7,30 (м, 1 Н), 7,43 - 7,60 (м, 1 Н). (2) 5-фтор-3-метил-1-бензофуран
Суміш (2-ацетил-4-фторфенокси)оцтової кислоти (22,94 г), синтезованої вище, ацетату натрію (44,38 г) і оцтового ангідриду (200 мл) перемішували при 110 С протягом 15 г.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію.
Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (МН силікагель, гексан) одержуючи вказану в заголовку сполуку (14,73 г, 9195), як жовте масло.
"ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,20 (с, З Н), 6,91 - 7,03 (м, 1 Н), 7,15 (дд, У-8,3, 2,7 Гц, 1 Н), 7,35 (дд, 9У-8,7, 4,2 Гц, 1 Н), 7,42 (с, 1 Н). (3) циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанон
До розчину 5-фтор-З-метил-і-бензофурану (2,0 г), синтезованого вище, циклопентанкарбонілхлориду (1,94 г) в нітрометані (40 мл) додавали хлорид алюмінію (безводний) (2,66 г) при 0 "С і суміш перемішували протягом З г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан- етилацетат 1000 - 955, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,11 г, 64905), як безбарвну аморфну форму.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,67 - 2,09 (м, 8 Н), 2,57 (с, З Н), 3,64 - 3,91 (м, 1 Н), 7,10 - 7,23 (м, 1 Н), 7,25 - 7,31 (м, 1 Н), 7,38 - 7,53 (м, 1 Н). (4) циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанол
Циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанон (27,15 г), синтезований вище, розчиняли в змішаному розчиннику метанол (40 мл)-тетрагідрофуран (240 мл), і при 0 С додавали тетрагідроборат натрію (9095, 5,5 г). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку (29,26 г, 100905), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,04 - 1,20 (м, 1 Н), 1,42 - 1,77 (м, 6 Н), 1,92 - 2,02 (м, 2
Н), 2,21 (с, З Н), 2,42 - 2,60 (м, 1 Н), 4,56 (дд, У-9,3, 5,9 Гц, 1 Н), 6,97 (тд, 9-91, 2,7 Гц, 1
НУ, 7,11 (дд, У-8,7, 2,7 Гц, 1 Н), 7,33 (дд, У-8,9, 4,0 Гц, 1 Н). (5) етил 3-((4-Тциклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат
До розчину циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанолу (27,31 г) одержаного вище в тетрагідрофурані (200 мл) додавали тіонілхлорид (12,0 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. До реакційної суміші додавали водний розчин гідрокарбонату натрію охолоджений льодом до 0"С і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували, до одержаного залишку додавали етил 3-((4- амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаносат (28,90 г), одержаний в Прикладі 2(2), йодид натрію (16,48 г), карбонат натрію (23,3 г) і М,М-диметилацетамід (200 мл) і суміш перемішували при 80 "С протягом 18 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 50:50, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (17,88 г, 3496), як жовту аморфну речовину.
Приклад Аб8 3-((4-Чциклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
Ї м ш- г р, ли в; и я сь Шннй М о сво --4
ОН
Етил 3-((4-Тциклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил|аміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)упропаноат (460 мг), одержаний в Прикладі
Аб7(5), розчиняли в етанолі (1,9 мл) і тетрагідрофурані (1,9 мл), додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,9 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Додавали воду (6 мл) і суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою при охолодженні льодом і перемішували протягом 1 г. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (352 мг, 8195), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,23 - 1,74 (м, 8 Н), 1,90 - 2,08 (м, 1 Н), 2,24 (с, З Н), 2,47 (д, 9-8,0 Гу, 1 Н), 2,60 - 2,70 (м, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-6,6 Гц, 2 Н), 4,36 (д, 9-9,1
Гц, 1 Н), 6,55 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,86 - 6,97 (м, 1 Н), 7,07 (дд, 9У-8,7, 2,7 Гц, 1 Н), 7,18 - 7,31 (м, З Н).
Приклад Аб69 3-((4-Чциклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил|іаміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота о;
Й 0)
Е м- -йй сн. М о / не 4 он
Етил 3-((4-Тциклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|(метил)амінозупропаноат (4,18 г), одержаний в Прикладі
Аб7(5), розчиняли в гексан-етанол (1:11, об'ємне співвідношення), піддавали ВЕРХ використовуючи СНІКАГРАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсе! Спетісаї!
Іпдивігіеє5, Ца.), і елюювали гексан-етанол (1:1, об'ємне співвідношення), як рухома фаза, при 30 "С і при швидкості потоку 60 мл/хв. Одержану фракцію, що містить оптично активну форму, яка має коротший час утримування, концентрували одержуючи аморфну форму (2,07 г, 99,995 ее) Одержану аморфну форми розчиняли в етанолі (9 мл) і тетрагідрофурані (9 мл), додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (8,6 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник упарювали при пониженому тиску, додавали воду (15 мл) і суміш при охолодженні льодом нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (8,6 мл) і перемішували протягом 1 г. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,81 г, 9395, 99,995 еє), як безбарвну аморфну форму. Одержану безбарвну аморфну речовину (150 мг) кристалізували з 2-пропанол/вода одержуючи безбарвні 2-пропанол-вмісні кристали (140 мг). Додавали ще безбарвну аморфну (773 мг) речовину одержану вище і кристалізували з етанол/вода одержуючи етанол-вмісні кристали (756 мг). Етанол-вмісні кристали (756 мг) перекристалізували з діетилового етеру одержуючи безбарвні кристали (553 мг) вільні від розчинника.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,15 - 1,72 (м, 7 Н), 1,86 - 2,09 (м, 1 Н), 2,24 (с, З Н), 2,40 - 2,53 (м, 1 Н), 2,62 (т, 9-6,2 Гц, 2 Н), 3,00 (с, З Н), 3,68 (т, 9-6,6 Гц, 2 Н), 4,36 (д, У-9,0
Гц, 1 Н), 6,54 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,91 (тд, У-8,9, 2,6 Гц, 1 Н), 7,06 (дд, 9У-8,7, 2,6 Гц, 1 Н), 7,19 - 7,30 (м, З Н).
Приклад А7О0 3-((4-Чциклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о ил о
Е М-й У-й нн
СН, шк; не
ОН
Етил 3-((4-Тциклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|(метил)амінозупропаноат (4,18 г), одержаний в Прикладі
Аб7(5), розчиняли в гексан-етанол (1:11, об'ємне співвідношення), піддавали ВЕРХ використовуючи СНІКАГРАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсе! Спетісаї!
Іпаивійев, Ца.), і елюювали гексан-етанол (1:1, об'ємне співвідношення), як рухома фаза, при 30 "С і при швидкості потоку 60 мл/хв. Одержану фракцію, що містить оптично активну форму, яка має довший час утримування. концентрували одержуючи аморфну форму (2,04 г, 99,995 ее). Одержану аморфну форму (2,04 г) розчиняли в етанолі (9 мл) і тетрагідрофурані (9 мл), додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (8,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник упарювали при пониженому тиску, додавали воду (15 мл) і суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (8,5 мл) при охолодженні льодом і перемішували протягом 1 г. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,88 г, 9895, 99,995 еє), як безбарвну аморфну форму.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,23 - 1,75 (м, 7 Н), 1,86 - 2,03 (м, 1 Н), 2,25 (с, З Н), 2,39 - 2,54 (м, 1 Н), 2,63 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-6,6 Гц, 2 Н), 4,36 (д, 2-9,1
Гц, 1 Н), 4,48 (ш с, 1 Н), 6,55 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,92 (тд, У-8,9, 2,7 Гц, 1 Н), 7,07 (дд, 9-85, 2,5 Гц, 1 Н), 7,16 - 7,32 (м, З Н).
Приклад А7/1 етил 3-((4-Ц2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутилІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат
Сну й СНУ я сша у
Їх яр пон -Е сіння ви ОН ту сн (1) 2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)бутан-1-он
До розчину 5-фтор-3-метил-1-бензофурану (12,0 г), синтезованого в Прикладі Аб7(2), 2-етилбутирилхлориду (9,58 г) в нітрометані (240 мл) додавали хлорид алюмінію (безводний) (12,94 г) при 0 "С і суміш перемішували протягом 1,5 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан- етилацетат 100:0 - 90:10, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (15,02 г, 93905), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (т, 9У-7,6 Гц, 6 Н), 1,59 - 1,67 (м, 2 Н), 1,75 - 1,91 (м, 2 Н), 2,58 (с, З Н), 3,26 - 3,42 (м, 1 Н), 7,11 - 7,35 (м, 2 Н), 7,40 - 7,55 (м, 1 Н). (2) 2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)бутан-1-ол
2-Етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)бутан-1-он (15,0 г), синтезований вище, розчиняли в змішаному розчиннику метанол (50 мл)-тетрагідрофуран (250 мл), і при 0"С додавали тетрагідроборат натрію (9095, 5,1 г). Реакційну суміш перемішували при 0" протягом 1,5 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку (16,17 г, 10095), як безбарвне масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,75 - 0,86 (м, З Н), 0,95 (т, 9У-7,6 Гц, З Н), 1,10 - 1,35 (м, 2 Н), 1,66 - 1,94 (м, З Н), 2,21 (с, З Н), 4,66 - 4,81 (м, 1 Н), 6,90 - 7,02 (м, 1 Н), 7,11 (дд, 9уЕВ,7, 2,7 Гц, 1 Н), 7,30 - 7,40 (м, 1 Н). (3) метил 4-Д2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)бутил|аміно)бензоат
До розчину / 2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)бутан-і-олу (1,00 (г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані (10 мл) додавали тіонілхлорид (320 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 г. Реакційну суміш виливали у охолоджений льодом насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи жовте масло (1,11 г). Розчин цього жовтого масла (1,11 г), метил 4-амінобензоату (638 мг), йодиду натрію (1,20 г) і карбонату натрію (852 мг) в М,М-диметилформаміді (10 мл) перемішували при 100 С протягом 20 г. До гасіння реакції додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан-етилацетат 90:10, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (790 мг, 5290), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,95 (т, 9У-7,5 Гц, 6 Н), 1,62 - 1,73 (м, 2 Н), 1,84 - 1,94 (м, 2 Н), 2,23 (с, З Н), 3,81 (с, З Н), 4,46 - 4,52 (м, 1 Н), 4,56 - 4,65 (м, 1 Н), 4,68 - 4,76 (м, 1 Н), 6,54 - 6,61 (м, 2 Н), 6,85 - 7,00 (м, 1 Н), 7,04 - 7,15 (м, 1 Н), 7,29 - 7,37 (м, 1 Н), 7,80 (д, 959,0
Гц, 2 Н). (4) 4-Ч2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)бутил|аміно)дбензойна кислота
До суміші метил 4-(2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)бутил|іамінофензоату (709 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (б мл) і етанолу (б мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (3,7 мл) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 14 г. Додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (4,0 мл) і суміш ще перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 2 г. До суміші додавали 8М водний розчин гідроксиду натрію (2,0 мл) і етанол (2 мл) і суміш ще перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, додавали 8М водний розчин гідроксиду натрію (4,0 мл), етанол (4 мл) і тетрагідрофуран (4 мл) і суміш ще перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 1 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 70:30, о/0о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (412 мг, 6195), як безбарвну аморфну форму. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,80 - 1,02 (м, 6 Н), 1,32 - 1,72 (м, 4 Н), 1,83 - 1,97 (м, 1
Н), 2,23 (с, З Н), 4,51 - 4,71 (м, 2 Н), 6,57 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,87 - 6,98 (м, 1 Н), 7,07 (дд, 9УЕВ,З3, 2,7 Гц, 1 Н), 7,27 - 7,35 (м, 1 Н), 7,86 (д, 9-8,7 Гу, 2 Н). (5) етил 3-((4-Т2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутиліаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат
Суміш 4-Ц2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)бутил|аміно)бензойної кислоти (10,77 г), синтезованої вище, етил 3-(метиламіно)пропаноату (4,59 г), моногідрату 1- гідроксибензотриазолу (5,34 г), триетиламіну (3,53 г), 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлориду (6,69 г) і М,М-диметилформаміду (100 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 14 г. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 0:100, 0/0) одержуючи вказану в заголовку сполуку (9,83 г, 70905), як жовту аморфну речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,80 - 0,88 (м, З Н), 0,95 (т, 9У-7,3 Гц, З Н), 1,19 - 1,25 (м,
Н), 1,33 - 1,54 (м, 2 Н), 1,87 (дт, 2-7,3, 4,9 Гц, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,61 (т, 2-7,0Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, У9-7,2 Гц, 2 Н), 4,11 (к, У-6,9 Гц, 2 Н), 4,28 (д, 2-8,7 Гц, 1 Н), 4,56 (т, уУ-8,3 Гу, 1 Н), 6,56 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,92 (тд, 9У-9,0, 2,6 Гц, 1 Н), 7,06 (дд, У-8,3, 2,6 Гц, 1
Н), 7,22 (д, 98,7 Гц, 2 Н), 7,25 - 7,31 (м, 1 Н).
Приклад А72 3-4(4-(2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота яна у і я ин - - я о
І рок Ж но шт й
Е -7 в Н М у Дт х
Сн» Б - р он
До суміші етил 3-1(4-Ц2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноату (132 мг), одержаного в Прикладі
А71(5), в тетрагідрофурані (1 мл) і етанолі (1 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (0,54 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і залишок розчиняли у воді (4 мл) і при 07 додавали 1М хлорводневою кислотою (0,54 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 гі одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку сполуку (103 мг, 7090), як безбарвну аморфну форму.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,79 - 1,01 (м, 6 Н), 1,12 - 1,90 (м, 6 Н), 2,21 (с, З Н), 2,58 - 2,69 (м, 2 Н), 3,00 (с, З Н), 3,66 (д, 2 Н), 4,56 (д, 2-8,0 Гц, 1 Н), 6,55 (д, 2-8,3 ГЦ, 2 Н), 6,92 (тд, У-8,9, 2,7 Гц, 1 Н), 7,06 (дд, 9У-8,3, 2,7 Гу, 1 Н), 7,19 - 7,36 (м, З Н).
Приклад А7З 3-4(4-(2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
СН
Ї" ра ЩО, -
ІТ; 4 ше Й я р тн є: -дй ї нМ-к яко
Ма М / н- о се 4
Он
Етил 3-1(4-Ц2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл|)(метил)амінозїпропаноат (9,18 г), одержаний в Прикладі
А71(5), розчиняли в гексан-етанол (1:11, об'ємне співвідношення), піддавали ВЕРХ використовуючи СНІКАГРАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсе! Спетісаї!
Іпдивігіеє5, Ца.), і елюювали гексан-етанол (1:1, об'ємне співвідношення), як рухома фаза, при кімнатній температурі і при швидкості потоку 60 мл/хв. Одержану фракцію, що містить оптично активну форму, яка має коротший час утримування, концентрували одержуючи аморфну форму (4,56 г, 99,995 ее). Одержану аморфну форму (4,56 г) розчиняли в етанолі
(19 мл) і тетрагідрофурані (19 мл), додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (18,6 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Додавали воду (30 мл) і суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (18,6 мл) при охолодженні льодом і перемішували 20 хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,63 г, 86905, 99,995 ее), як безбарвну аморфну форму. Одержану безбарвну аморфну форму (1,0 г) кристалізували з 2-пропанол/вода одержуючи безбарвні кристали (927 мг"). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,85 (т, 9У-7,3 Гц, З Н), 0,94 (т, 9У-7,5 Гц, З Н), 1,11 -1,72 (м, 4 Н), 1,77 - 1,92 (м, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,65 (т, 9У-6,6 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-6,8
Гц, 2 Н), 4,56 (д, 9-7,9 Гу, 1 Н), 6,55 (д, 98,7 Гц, 2 Н), 6,92 (тд, 99,0, 2,6 Гц, 1 Н), 7,06 (дд, 9УЕВ,5, 2,4 Гу, 1 Н), 7,18 - 7,39 (м, З Н).
Приклад А74 3-4(4-(2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота сн ка бн сан У--
СС и 7 Защеи що - -
СН ши ль о сна - он
Етил 3-1(4-Ц2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл|)(метил)амінозїпропаноат (9,18 г), одержаний в Прикладі
А71(5), розчиняли в гексан-етанол (1:11, об'ємне співвідношення), піддавали ВЕРХ використовуючи СНІКАГРАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсе! Спетісаї!
Іпдивігіеє5, Ца.), і елюювали гексан-етанол (1:1, об'ємне співвідношення), як рухома фаза, при кімнатній температурі і при швидкості потоку 60 мл/хв. Одержану фракцію, що містить оптично активну форму, яка має довший час утримування концентрували одержуючи аморфну форму (4,67 г, 99,995 ее). Одержану аморфну форму (4,67 г) розчиняли в етанолі (20 мл) і тетрагідрофурані (20 мл), додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (19,4 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Додавали воду (30 мл) і суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою при охолодженні льодом і перемішували 20 хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,21 г, 9690, 99,995 еє). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,80 - 0,89 (м, З Н), 0,94 (т, 9У-7,5 Гц, З Н), 1,16 - 1,71 (м, 4 Н), 1,74 - 1,91 (м, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,62 (т, 96,2 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,61 - 3,76 (м, 2
Н), 4,56 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 6,55 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,92 (тд, 99,0, 2,6 Гц, 1 Н), 7,06 (дд, 9УЕВ,5, 2,4 Гу, 1 Н), 7,16 - 7,31 (м, З Н).
Приклад А75 етил 3-К4-(41-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|пропансат не о) сн, у (о)
У М- У (
Н сн, шко не ше
СН, (1) 1-бром-3-метилбутан-2-он
До розчину З-метил-2-бутанону (43,0 г) в метанолі (300 мл) по краплям протягом 20 хв додавали бром (80 г) при охолодженні на бані з льодом. Баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хв. До реакційної суміші додавали воду (450 мл) і суміш перемішували протягом 20 хв. Реакційну суміш двічі екстрагували діетиловим етером (500 мл). Екстракт промивали водою (400 мл), 1095 водним розчином карбонату калію (400 мл) і насиченим розсолом (200 мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку (55,9 г), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,17 (д, У-6,8 Гц, 6 Н), 2,88 - 3,05 (м, 1 Н), 3,98 (с, 2 Н). (2) 1-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2-метилпропан-1-он
Розчин 2',5'-дигідроксиацетофенону (25,0 г), бромметилциклопропану (24,43 г), карбонату калію (27,2 г) в ацетонітрилі (400 мл) перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 2,5 г. До суміші додавали бромметилциклопропан (4.4 г) і суміш ще перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 14 г.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, нерозчинний матеріал відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан-етилацетат 1000 - 10:90, о/о) одержуючи 1-(5-(циклопропілметокси)-2-гідроксифеніл|етанон (35,5 г), як жовте масло з чистотою 7095. Розчин одержаного 1-|5-(циклопропілметокси)-2-гідроксифеніл|етанону (35,5 г), 1-бром-3-метилбутан-2-ону (35,5 г), синтезованого вище, і карбонату калію (66,3 г) в М,М-диметилформаміді (350 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г.
До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. До одержаного залишку додавали 1,8-діазабіцикло(|5.4.ФОІундец-7-ен (22,5 мл) і М,М-диметилформамід (300 мл) і суміш перемішували при 100 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали 1М хлорводневу кислоту (300 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 90:10, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (19,91 г, 4595), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») 6 м.ч. 0,29 - 0,50 (м, 2 Н), 0,61 - 0,73 (м, 2 Н), 1,01 - 1,46 (м, 7
Н), 2,57 (с, З Н), 3,44 - 3,68 (м, 1 Н), 3,86 (д, 9-7,2 Гц, 2 Н), 7,00 (д, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,11 (дд, у-9,0, 2,6 Гц, 1 Н), 7,39 (д, У-9,0 Гу, 1 Н). (3) 1-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2-метилпропан- 1-ол 1-(5-"Циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-е-метилпропан-і-он (19,91 г), синтезований вище, розчиняли в змішаному розчиннику метанол (40 мл)-тетрагідрофуран (200 мл) і при 0"С додавали тетрагідроборат натрію (9095, 5,53 г). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку (22,74 г, 100905), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,32 - 0,42 (м, 2 Н), 0,60 - 0,71 (м, 2 Н), 0,81 (д, З Н), 1,12 (д, 9-6,4 Гц, З Н), 1,26 - 1,36 (м, 1 Н), 1,99 (д, 9У-6,0 Гц, 1 Н), 2,17 - 2,28 (м, 4 Н), 3,84 (д, 2 Н), 4,45 (дд, У-8,3, 6,4 Гц, 1 Н), 6,84 - 6,96 (м, 2 Н), 7,29 (д, 928,7 Гц, 1 Н).
(4) етил 3-К4-(41-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|пропансат
До розчину 1-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2-метилпропан- 1- олу (22,74 г) одержаного вище в тетрагідрофурані (200 мл) додавали тіонілхлорид (6,4 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г. До реакційної суміші додавали охолоджений льодом до 0 "С водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували, до одержаного залишку додавали етил 3-((4- амінофеніл)карбоніл|(метил)амінозпропаносат (19,2 г), одержаний в Прикладі 2(2), йодид натрію (21,9 г), карбонат натрію (15,4 г) і М,М-диметилацетамід (200 мл) і суміш перемішували при 80 С протягом 1,5 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 50:50, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (18,34 г, 5096), як жовту аморфну речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,29 - 0,40 (м, 2 Н), 0,58 - 0,70 (м, 2 Н), 0,91 (д, У-6,8 Гц,
З Н), 1,12 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,19 - 1,33 (м, 4 Н), 2,17 - 2,28 (м, 4 Н), 2,61 (т, 2-6,8 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, 927,2 Гц, 2 Н), 3,82 (д, 9-7,2 Гц, 2 Н), 4,05 - 4,16 (м, 2 Н), 4,27 - 4,38 (м, 2 Н), 6,57 (д, 959,0 Гц, 2 Н), 6,78 - 6,91 (м, 2 Н), 7,17 - 7,25 (м, З Н).
Приклад А76 3-Щ4-(11-(-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|пропанова кислота не о сн,
Й о нН
СН, шк; не он
До суміші оетил о 3-Щ4-31-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропаноату (667 мг), одержаного в
Прикладі А75(4), в тетрагідрофурані (З мл) і етанолі (3 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,6 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв.
Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, залишок розчиняли у воді (4 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,6 мл). Суміш перемішували при 0" протягом З0 хв і одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку сполуку (509 мг, 8195), як безбарвну аморфну форму. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,28 - 0,40 (м, 2 Н), 0,58 - 0,71 (м, 2 Н), 0,91 (д, У-6,8 Гц,
З Н), 1,11 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,23 - 1,34 (м, 1 Н), 2,17 - 2,28 (м, 4 Н), 2,64 (т, 2-64 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 3,82 (д, 97,2 Гц, 2 Н), 4,31 (д, 9У-8,0 Гу, 1 Н), 6,56 (д, 9уЕВ8,7 Гц, 2 Н), 6,78 - 6,91 (м, 2 Н), 7,19 - 7,25 (м, З Н).
Приклад А77 3-Щ4-(11-(-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|Іпропанова кислота
Са ри ще ув -- Х шт у; м У й ут сно - н
Етил 3-К4-(41-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропаноат (18,23 г), одержаний в
Прикладі А75(4), розчиняли в гексан-етанол (1:11, об'ємне співвідношення), піддавали
ВЕРХ використовуючи СНІКАЇ РАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсеї
Спетісаї Іпаивігієв, Ца.), і елюювали гексан-етанол (1:1 - 1:4, об'ємне співвідношення), як рухома фаза, при кімнатній температурі і при швидкості потоку 60 - 50 мл/хв. Одержану фракцію, що містить оптично активну форму, яка має коротший час утримування концентрували одержуючи аморфну форму (9,08 г, 99,995 ее). Одержану аморфну форму (4,72 г) розчиняли в етанолі (19 мл) і тетрагідрофурані (19 мл), додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (183,6 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Додавали воду (40 мл) і суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (18,6 мл) при охолодженні льодом і перемішували 20 хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,27 г, 9695, 99,995 ее), як безбарвну аморфну форму.
ІН ЯМР (300 МГц, СОС») б м.ч. 0,31 - 0,38 (м, 2 Н), 0,58 - 0,68 (м, 2 Н), 0,90 (д, 9У-6,8 Гц,
З Н), 1,12 (д, 96,4 Гц, З Н), 1,28 (с, 1 Н), 2,17 - 2,29 (м, А Н), 2,63 (т, 9-6,4 Гц, 2 Н), 3,01 (с,
З Н), 3,69 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 3,82 (д, 9У-6,8 Гц, 2 Н), 4,31 (д, 9-7,5 Гц, 1 Н), 6,56 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,78 - 6,89 (м, 2 Н), 7,19 - 7,27 (м, З Н).
Приклад А78 3-Щ4-(11-(-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|Іпропанова кислота сна дит 0 --СНУ
А Г Г- А Й у тал тОнм р
Са й ре
СН -
ОН
Етил 3-ЦЩ4-41-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-г-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропаноат (18,23 г), одержаний в
Прикладі А75(4), розчиняли в гексан-етанол (1:11, об'ємне співвідношення), піддавали
ВЕРХ використовуючи СНІКАЇ РАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється ОЮаїсеї!
Спетісаї Іпаивігієв, Ца.), і елюювали гексан-етанол (1:1 - 1:4, об'ємне співвідношення), як рухома фаза, при кімнатній температурі і при швидкості потоку 60 - 50 мл/хв. Одержану фракцію, що містить оптично активну форму, яка має довший час утримування, концентрували одержуючи аморфну форму (9,08 г, 99,995 ее). Одержану аморфну форму (4,73 г) розчиняли в етанолі (19 мл) і тетрагідрофурані (19 мл), додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (18,7 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Додавали воду (40 мл) і суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (18,7 мл) при охолодженні льодом і перемішували 30 хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,02 г, 9095, 98,895 еє), як безбарвну аморфну форму.
Одержану безбарвну аморфну форму (500 мг) розчиняли в етилацетаті і суміш промивали водою і насиченим розсолом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію.
Після фільтрування, фільтрат концентрували одержуючи безбарвну аморфну речовину.
Одержану безбарвну аморфну форму кристалізували з етилацетат/гексан одержуючи безбарвні кристали (401 мг). Додавали ще аморфний продукт (60 мг) одержаний роздільною кристалізацією з діетиловий етер/гексан одержуючи безбарвні кристали (45
МГ). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») б м.ч. 0,27 - 0,42 (м, 2 Н), 0,56 - 0,66 (м, 2 Н), 0,91 (д, У-6,8 Гц,
З Н), 1,12 (д, 96,8 Гц, З Н), 1,28 (с, 1 Н), 2,18 - 2,28 (м, 4 Н), 2,66 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 3,03 (с,
З Н), 3,70 (т, У-6,6 Гц, 2 Н), 3,82 (д, 9-7,2 Гц, 2 Н), 4,31 (д, 9-7,5 Гц, 1 Н), 6,56 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,73 - 6,89 (м, 2 Н), 7,19 - 7,25 (м, З Н).
Приклад А79 3-(4-(ЧциклогексиліІ5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропанова кислота ро а 7 у Ж рана АЖ
Ї Г Її о ОН
С "м -- Зшии х Є У. - о - -фОХ (1) 1-(2-гідрокси-5-(2-метоксиетокси)феніл|етанон
До розчину (250 мл) 1-(2,5-дигідроксифеніл)етанону (11,0 г) в ацетонітрилі при кімнатній температурі додавали 2-метоксиетилбромід (19,6 мл) і карбонат калію (12,0 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 15 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:10, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (7,6 г, 5095), як блідо- жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,61 (с, З Н), 3,46 (с, З Н), 3,66 - 4,21 (м, 4 Н), 6,92 (д, 9У9,О Гц, 1 Н), 7,15 (д, 959,0 Гц, 1 Н), 7,22 - 7,26 (м, 1 Н), 11,84 (с, 1 Н). (2) циклогексил(|5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|метанон 1-(2-Гідрокси-5-(2-метоксиетокси)феніл|етанон (7,0 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в М,М-диметилформаміді (140 мл). До реакційної суміші при кімнатній температурі додавали карбонат калію (13,8 г) і 2-бром-1-циклогексилетанон (8,9 г), синтезований в Прикладі А5Б1(1) і суміш перемішували протягом 15 г. Реакційну суміш фільтрували через целіт, додавали воду (200 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером (100 млх2). Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилформаміді (100 мл), при кімнатній температурі додавали ОВИ (5,3 мл) і суміш перемішували при 10070 протягом 1 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, додавали 1М хлорводневу кислоту (100 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером (100 млх2). Екстракт промивали водою, насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:20, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (10,3 г, 9895), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,32 - 2,00 (м, 11 Н), 2,56 (с, З Н), 3,30 (д, 9У-3,4 Гц, 1 Н), 3,48 (с, З Н), 3,75 - 3,85 (м, 2 Н), 4,15 - 4,25 (м, 2 Н), 7,04 (д, 952,5 Гц, 1 Н), 7,13 (дд, 9-8,9, 2,5 ГЦ, 1 Н), 7,40 (д, 9-8,9 Гц, 1 Н).
(3) циклогексил(|5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|метанол
Циклогексил(5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|метанон (10,3 г) синтезований в згаданому вище (2), розчиняли в змішаному розчиннику тетрагідрофуран (180 мл) і метанол (20 мл). Реакційну суміш охолоджували льодом, додавали боргідрид натрію (90965, 2,7 г) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г.
Реакційну суміш знову охолоджували льодом, обережно додавали воду (10 мл) і 1М хлорводневу кислоту (100 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (10,3 г) вказану в заголовку цільову сполуку як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,15 - 2,02 (м, 11 Н), 2,56 (с, З Н), 3,48 (с, З Н), 3,73 - 3,87 (м, 2 Н), 4,14 - 4,26 (м, 2 Н), 4,44 -4,А46б (м, 1 Н), 7,04 (д, 952,6 Гц, 1 Н), 7,13 (дд, 959,0, 2,6 Гу, 1 Н), 7,40 (д, 2-9,0 Гу, 1 Н). (4) етил 3-ФЩ4-(циклогексиліІ5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат
До розчину (200 мл) циклогексиліІ5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метанолу (10,3 г), синтезованого в згаданому вище (3), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (4,7 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв і охолоджували льодом, і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (100 мл). Реакційну суміш перемішували протягом хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (150 мл), додавали йодид натрію (8,0 г), карбонат натрію (5,3 г) ії етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (8,9 г), синтезований в
Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 80С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (8,5 г, 4390), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 - 2,14 (м, 14 Н), 2,21 (с, З Н), 2,61 (т, 9-6,8 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,46 (с, З Н), 3,60 - 3,81 (м, 4 Н), 4,01 -4,21 (м, 4 Н), 4,27 - 4,46 (м, 2 Н), 6,56 (д, У-8,3 Гц, 2 Н), 6,76 - 6,95 (м, 2 Н), 7,14 - 7,25 (м, З Н). (5) 3-Щ4-(циклогексиліІ5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
Етил 3-Щ4-(циклогексиліІ5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілХметил)аміно|Іпропаноат (5,4 г) синтезований в згаданому вище (4), розчиняли в етанолі (150 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (15 мл) і суміш перемішували при 50 "С протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (20 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,0 г, 59905), як білу тверду речовину. "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 - 2,14 (м, 12 Н), 2,21 (с, З Н), 2,66 (т, У-6,1 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,46 (с, З Н), 3,60 - 3,81 (м, 4 Н), 4,01 - 4,21 (м, 4 Н), 4,35 (д, 2-7,8 Гц, 2 Н), 6,55 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,76 - 6,95 (м, 2 Н), 7,14 - 7,25 (м, З Н).
Приклад АВО 3-(4-(ЧциклогексиліІ5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропанова кислота о о ду о М н о
Мо 3-(4-(ЧциклогексиліІ5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота 3-((4-(Циклогексил(5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно)їпропанову кислоту (3,0 г), синтезовану в
Прикладі А79(5), розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка: СНІКАГ РАК АО (5 мм ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпдивігіев5, а. рухома фаза: гексан/2-пропанол/трифтороцтова кислота (500/500/1), швидкість потоку: 60 мл/хв, температура колонки: 30 7С). До фракції, що містить оптично активну форму, яка має коротший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії додавали триєтиламін (10 мл) і суміш концентрували одержуючи триетиламінову сіль (3,7 г) вказаної в заголовку цільової сполуки. До неї додавали 1М хлорводневу кислоту (30 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали водою і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,49 г, 99,9905 еє), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 - 2,14 (м, 12 Н), 2,21 (с, З Н), 2,66 (т, 9-61 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,46 (с, З Н), 3,60 - 3,81 (м, 4 Н), 4,01 - 4,21 (м, 4 Н), 4,35 (д, 2-7,8 Гц, 2 Н), 6,55 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,76 - 6,95 (м, 2 Н), 7,14 - 7,25 (м, З Н).
Приклад А81 3-(4-(ЧциклогексиліІ5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метил)іаміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропанова кислота о ІФ. др о М / н х ша о (1) 3-Щ4-(циклогексиліІ5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота 3-((4-(Циклогексил(5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно)їпропанову кислоту (3,0 г), синтезовану в
Прикладі А79(5), розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка: СНІКАГ РАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпаивіпев, а. рухома фаза: гексан/2-пропанол/трифтороцтова кислота (500/500/1), швидкість потоку: 60 мл/хв, температура колонки: 30 7С). До фракції, що містить оптично активну форму, яка має довший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії додавали триетиламін (30 мл) і суміш концентрували одержуючи триетиламінову сіль (9,2 г) вказаної в заголовку цільової сполуки. До неї додавали 1М хлорводневу кислоту (30 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали водою і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,50 г, 99,990 еє), як білу тверду речовину.
"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 - 2,14 (м, 12 Н), 2,21 (с, З Н), 2,66 (т, 9-61 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,46 (с, З Н), 3,60 - 3,81 (м, 4 Н), 4,01-4,21 (м, 4 Н), 4,35 (д, 2-7,8 ГЦ, 2 Н), 6,55 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,76 - 6,95 (м, 2 Н), 7,14 - 7,25 (м, З Н).
Приклад А82 3-((4-(ЧциклогексилІЗ-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілоХметил)аміно|пропанова кислота ? (9) ду о М
СА оо ше (1) 1-(5-(бензилокси)-2-гідроксифеніл|етанон
До розчину (400 мл) 1-(2,5-дигідроксифеніл)етанону (25,0 г) в ацетонітрилі при кімнатній температурі додавали бензилбромід (19,6 мл) і карбонат калію (25,0 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 2 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи тверду речовину. Одержану тверду речовину промивали етанол-ізопропіловий етер одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (31,0 г, 80905) як жовто-зелену тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б м.ч. 2,58 (с, З Н), 5,05 (с, 2 Н), 7,11 - 7,53 (м, 8 Н), 11,85 (с, 1
Н). (2) (5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|(циклогексил)метанон
До розчину (500 мл) 1-(5-(бензилокси)-2-гідроксифеніл|етанону (29,5 г), синтезованого в згаданому вище (1), в М,М-диметилформаміді при кімнатній температурі додавали карбонат калію (41,4 г) і 2-бром-1-циклогексилетанон (25,0 г), синтезований в Прикладі
АБ1(1), і суміш перемішували при 60"С протягом 15 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, фільтрували через целіт. До фільтрату додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи тверду речовину. Одержану тверду речовину промивали етанол-ізопропіловий етер одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (18,0 г, 4395), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»з) б м.ч. 1,17 - 2,10 (м, 10 Н), 2,56 (с, З Н), 3,17 - 3,43 (м, 1 Н), 5,12(с,2 Н), 7,04 - 7,21 (м, 2 Н), 7,30 - 7,51 (м, 6 Н). (3) циклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанон (5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|(циклогексил)метанон (7,3 г) синтезований в згаданому вище (2), розчиняли в етанолі (150 мл) і тетрагідрофурані (ЗО мл) і при кімнатній температурі додавали комплекс паладій вугілля-етилендіамін (1,0 г). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом З г в атмосфері водню (1 атм), залишали охолоджуватись до кімнатної температури і каталізатор фільтрували. Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (5,2 г, кількісно) вказану в заголовку цільову сполуку як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,21 - 2,03 (м, 10 Н), 2,54 (с, З Н), 3,22 - 3,38 (м, 1 Н), 4,78 (ш с, 1 Н), 6,96 - 7,05 (м, 2 Н), 7,38 (д, 9-9,5 Гц, 1 Н). (4) циклогексил|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2-іл|метанон
Циклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанон (5,2 г), синтезований в згаданому вище (3), розчиняли в диметилформаміді (100 мл) і до суміші додавали при кімнатній температурі фосфат калію (7,4 г) і тетрагідро-2Н-піран-4-іл о /-4- метилбензолсульфонат (9,0 г) синтезований за способом ЕР-А-1367058, і суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, додавали воду (150 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером (100 млх2). Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією она силікагелі (етилацетат:гексан-1:10, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (7,1 г, 9995), як блідо- жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,35 - 2,10 (м, 14 Н), 2,56 (с, З Н), 3,24 - 3,38 (м, 1 Н), 3,50 - 3,65 (м, 2 Н), 3,95 - 4,07 (м, 2 Н), 4,50 (тт, 9-7,8, 3,9 Гу, 1 Н), 7,04 - 7,16 (м, 2 Н), 7,42 (д, У-8,7 Гу, 1 Н). (5) циклогексил|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2-іл|метанол
Циклогексил|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2-іл|метанон (7,1 г) синтезований в згаданому вище (4), розчиняли в тетрагідрофурані (200 мл) і метанолі (20 мл) і при охолодженні льодом додавали боргідрид натрію (9090, 1,6 г). Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г.
Реакційну суміш знову охолоджували льодом, обережно додавали воду (10 мл) і 1М хлорводневу кислоту (100 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (6,7 г, 9895) вказану в заголовку цільову сполуку як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗз) б м.ч. 0,82 - 2,14 (м, 15 Н), 2,18 (с, З Н), 3,57 (ддд, У-11,6, 8,4, 3,4 Гц, 2 Н), 3,93 - 4,06 (м, 2 Н), 4,36 - 4,59 (м, 2 Н), 6,89 (дд, 9У-8,7, 2,3 Гц, 1 Н), 6,97 (д, 9-2,3 ГЦ, 1 Н), 7,31 (д, 2-8,7 Гц, 1 Н). (б) етил. 3-((4-((циклогексилІЗ-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат
Циклогексил|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2-іл|метанол (6,7 г) синтезований в згаданому вище (5), розчиняли в тетрагідрофурані (120 мл), і при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (2,6 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (100 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (100 мл) додавали йодид натрію (5,3 г), карбонат натрію (3,5 г) ії етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (4,9 г), синтезований в
Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 80"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (6,1 г, 54906), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,00 - 2,10 (м, 18 Н), 2,21 (с, З Н), 2,61 (т, У-7,0 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,55 (ддд, 9У-11,7, 8,5, 3,2 Гц, 2 Н), 3,70 (т, 9У-7,0 Гц, 2 Н), 3,90 - 4,05 (м, 2 Н), 4,27 - 4,52 (м, 4 Н), 6,56 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,77 - 6,96 (м, 2 Н), 7,15 - 7,25 (м, З Н). (7) 3-Щ4-(циклогексил|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілоуметил)аміно|пропанова кислота
Етил 3-Ф4-(Сциклогексил|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілХметил)аміно|Іпропаноат (0,6 г) синтезований в згаданому вище (б) розчиняли в етанолі (20 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (З мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г. Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (З мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з ацетону одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,5 г, 7 790) як безбарвні кристали.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,85 - 2,14 (м, 15 Н), 2,21 (с, З Н), 2,67 (т, У-6,2 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,56 (ддд, 9У-11,6, 8,4, 3,0 Гц, 2 Н), 3,69 (т, У-6,6 Гц, 2 Н), 3,88 - 4,08 (м, 2 Н),
4,27 - 4,53 (м, 2 Н), 6,55 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,78 - 6,99 (м, 2 Н), 7,17 - 7,26 (м, З Н).
Приклад А8З 3-((4-(ЧциклогексиліІЗ-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
ТІ Ф) ду о М г о ше (1) етил. 3-((4-((циклогексилІЗ-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат
Етил 3-Ф4-(Сциклогексил|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілметил)аміно|Іпропаноат (4,0 г), синтезований в Прикладі
А82(6), розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка:
СНІКАГРАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпдивігіев, Ц., рухома фаза: гексан/етанол (200/800), швидкість потоку: 60 мл/хв, температура колонки: "С). Фракції, що містять оптично активну форму, яка має коротший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,8 г, 99,9965 еє).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,00 - 2,10 (м, 18 Н), 2,21 (с, З Н), 2,61 (т, 92-7,0 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,55 (ддд, 9У-11,7, 8,5, 3,2 Гц, 2 Н), 3,70 (т, У-7,0 Гц, 2 Н), 3,90 - 4,05 (м, 2 Н), 4,27 - 4,52 (м, 4 Н), 6,56 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,77 - 6,96 (м, 2 Н), 7,15 - 7,25 (м, З Н). (2)3-К(4-циклогексил(|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілоуметил)аміно|пропанова кислота
Етил 3-Ф4-(Сциклогексил|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат (1,8 г), оптично розділений в згаданому вище (1), розчиняли в етанолі (20 мл), при кімнатній температурі додавали 1 водний розчин гідроксиду натрію (5 мл) і суміш перемішували при 50 "С протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (5 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з ацетону одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,6 г, 9590, 99,995 еє) як безбарвні кристали.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,85 - 2,14 (м, 15 Н), 2,21 (с, З Н), 2,67 (т, 9-6,2 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,56 (ддд, 9У-11,6, 8,4, 3,0 Гц, 2 Н), 3,69 (т, У-6,6 Гц, 2 Н), 3,88 - 4,08 (м, 2 Н), 4,27 - 4,53 (м, 2 Н), 6,55 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,78 - 6,99 (м, 2 Н), 7,17 - 7,26 (м, З Н).
Приклад А84 3-((4-(ЧциклогексилІЗ-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
ПІ о ду щі М г 0)-о че
(1) етил. 3-((4-((циклогексилІЗ-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат
Етил 3-Ф4-(Сциклогексил|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілметил)аміно|Іпропаноат (4,0 г), синтезований в Прикладі
А82(6), розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка:
СНІКАГРАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсе! Спетіса! Іпдивігіев, Ц., рухома фаза: гексан/етанол (200/800), швидкість потоку: 60 мл/хв, температура колонки: "С). Фракції, що містять оптично активну форму, яка має довший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,8 г, 99,9965 еє). "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,00 - 2,10 (м, 18 Н), 2,21 (с, З Н), 2,61 (т, У-7,0Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,55 (ддд, 9У-11,7, 8,5, 3,2 Гц, 2 Н), 3,70 (т, 9У-7,0 Гц, 2 Н), 3,90 - 4,05 (м, 2 Н), 4,27 - 4,52 (м, 4 Н), 6,56 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,77 - 6,96 (м, 2 Н), 7,15 - 7,25 (м, З Н). (2)3-К(4-циклогексил(|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
Етил 3-Ф4-(Сциклогексил|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат (1,8 г), оптично розділений в згаданому вище (1), розчиняли в етанолі (20 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (5 мл) і суміш перемішували при 50 "С протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (5 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з ацетон одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,5 г, 8895,99,9905 еє) як безбарвні кристали. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,85 - 2,14 (м, 15 Н), 2,21 (с, З Н), 2,67 (т, 9-6,2 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,56 (ддд, 9У-11,6, 8,4, 3,0 Гц, 2 Н), 3,69 (т, У-6,6 Гц, 2 Н), 3,88 - 4,08 (м, 2 Н), 4,27 - 4,53 (м, 2 Н), 6,55 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,78 - 6,99 (м, 2 Н), 7,17 - 7,26 (м, З Н).
Приклад А85 3-ЦЩ4-41-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2г-іл)|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|Іпропанова кислота 7 6) "озна о М ов (6) (1)1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2-метилпропан-1-он
До розчину (200 мл) 1-(5-(бензилокси)-2-гідроксифеніл|етанону (16,1 г), синтезованого в Прикладі А82(1) в М,М-диметилформаміді при кімнатній температурі додавали карбонат калію (27,6 г) і 1-бром-З-метилбутан-2-он (14,3 г), синтезований в Прикладі А75(1) і суміш перемішували протягом 15 г. Реакційну суміш фільтрували через целіт, додавали воду (200 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером (100 млх2). Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилформаміді (100 мл) і при кімнатній температурі додавали ОВИ (9,9 мл). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 1 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, додавали 1М хлорводневу кислоту (150 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером (100 млх2). Екстракт промивали водою, насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з етанол-дізопропіловий етер одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (11,7 г, 57905), як блідо-жовті кристали.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,23 (д, У-6,8 Гц, 6 Н), 2,57 (с, З Н), 3,57 (дт, уУ-13,8, 6,8
Гц, 1 Н), 5,12 (с, 2 Н), 7,11 (д, 9-2,6 Гу, 1 Н), 7,13 - 7,21 (м, 1 Н), 7,30 - 7,55 (м, 6 Н). (2)1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2-метилпропан-1-ол 1-(5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2-метилпропан-1-он (11,7 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в тетрагідрофурані (150 мл) і метанолі (15 мл) і при охолодженні льодом додавали боргідрид натрію (9095, 3,0 г). Баню з льодом видаляли, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Суміш знову охолоджували льодом, обережно додавали воду (10 мл) і 1М хлорводневу кислоту (100 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (11,3 г, кількісно), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,82 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,12 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,55 (д, 9У-2,6 ГЦ, 1 Н), 2,11 - 2,34 (м, 4 Н), 4,46 (дд, У-8,3, 6,0 Гц, 1 Н), 5,10 (с, 2 Н), 6,82 - 7,08 (м, 2
Н), 7,28 - 7,55 (м, 6 Н). (3) етил 3-К4-(41-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|пропансат 1-(5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2-метилпропан-1-ол (10,2 г) синтезований в згаданому вище (2), розчиняли в тетрагідрофурані (150 мл) і при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (4,3 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв потім охолоджували льодом і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (100 мл). Реакційну суміш перемішували протягом хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (200 мл) додавали йодид натрію (7,4 г), карбонат натрію (5,0 г) ії етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (8,2 г), синтезований в
Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 80С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (6,3 г, 3590), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, 9-6,8 Гц, З Н), 1,12 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,23 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 2,13 - 2,33 (м, 4 Н), 2,61 (т, 2У-7,2 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,71 (т, У-7,2 Гц, 2
Н), 4,12 (к, д927,2 Гц, 2 Н), 4,25 - 4,Аб (м, 2 Н), 5,09 (с, 2 Н), 6,57 (д, 928,7 Гц, 2 Н), 6,81 - 7,02 (м, 2 Н), 7,15 - 7,25 (м, З Н), 7,30 - 7,59 (м, 5 Н). (4)3-ЩІ4-Ц1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2г-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|Іпропанова кислота
Етил 3-ЦЩ4-(1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-г-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропаноат (0,38 г), синтезований в згаданому вище (3), розчиняли в етанолі (5 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,5 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали етанол-вода одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,28 г, 79905), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, У-6,8 Гц, З Н), 1,12 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 2,18 - 2,30 (м, 4 Н), 2,66 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 4,32 (д, 9-7,5 ГЦ, 1 Н), 5,08 (с, 2 Н), 6,56 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,83 - 7,02 (м, 2 Н), 7,17 - 7,26 (м, З Н), 7,30 - 7,53 (м, 5
Н).
Приклад А8б6 3-ЦЩ4-41-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2г-іл)|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|Іпропанова кислота
7 о "озна щі М оба о) (1) етил 3-К4-(41-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|пропансат
Етил 3-ЦЩ4-(1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-г-іл|-2- метилпропіл)іаміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропаноат (3,0 г), синтезований в
Прикладі А85(3), розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка: СНІКАГ РАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпаивіпев, да. рухома фаза: гексан/«етанол (200/800), швидкість потоку: 60 мл/хв, температура колонки: 3070). Фракції, що містять оптично активну форму, яка має довший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,23 г, 99,995 ее).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,12 (д, У-6,8 Гц, З Н), 1,23 (т,
УЕ7,2 Гц, З Н), 2,13 - 2,33 (м, 4 Н), 2,61 (т, 97,2 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,71 (т, д9-7,2 Гц, 2
Н), 4,12 (к,. 90-7,2 ГЦ, 2 Н), 4,25 - 4,46 (м, 2 Н), 5,09 (с, 2 Н), 6,57 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,81 - 7,02 (м, 2 Н), 7,15 - 7,25 (м, З Н), 7,30 - 7,59 (м, 5 Н). (2)3-ЩІ4-Ч1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2г-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|Іпропанова кислота
Етил 3-ЦЩ4-41-(І5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2г-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|пропаносат (1,23 г), оптично розділений в згаданому вище (1), розчиняли в етанолі (15 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (4 мл) і суміш перемішували при 50 "С протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (4 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали етанол-вода одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,22 г, 95905, 99,995 еє), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, У-6,8 Гц, З Н), 1,12 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 2,18 - 2,30 (м, 4 Н), 2,66 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 4,32 (д, д9-7,5 Гц, 1 Н), 5,08 (с, 2 Н), 6,56 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,83 - 7,02 (м, 2 Н), 7,17 - 7,26 (м, З Н), 7,30 - 7,53 (м, 5
Н).
Приклад А87 3-ЦЩ4-41-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2г-іл)|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|Іпропанова кислота
ЦІ о; ду о М ос о) (1) етил 3-К4-(41-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)іаміно)фенілІкарбонілуУметил)аміно|пропаноат
Етил 3-ЦЩ4-(1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-г-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропаноат (3,0 г), синтезований в
Прикладі А85(3), розділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії
(колонка: СНІКАГ РАК АЮ (50 мм ВДх500 мм Д, виготовляється Оаїсе! Спетісаї! Іпаивілев, да. рухома фаза: гексан/«етанол (200/800), швидкість потоку: 60 мл/хв, температура колонки: 30 "С). Фракції, що містять оптично активну форму, яка має коротший час утримування за умов згаданої вище високоефективної хроматографії, концентрували одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,25 г, 99,995 еє).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, 9-6,8 Гц, З Н), 1,12 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,23 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 2,13 - 2,33 (м, 4 Н), 2,61 (т, 2У-7,2 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,71 (т, У-7,2 Гц, 2
Н), 4,12 (к, 9д0-7,2 ГЦ, 2 Н), 4,25 - 4,46 (м, 2 Н), 5,09 (с, 2 Н), 6,57 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,81 - 7,02 (м, 2 Н), 7,15 - 7,25 (м, З Н), 7,30 - 7,59 (м, 5 Н). (2)3-ЩІ4-Ч1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2г-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|пропанова кислота
Етил 3-ЦЩ4-(1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-г-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|пропаносат (1,25 г), оптично розділений в згаданому вище (1), розчиняли в етанолі (15 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (4 мл) і суміш перемішували при 50 "С протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (4 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали етанол-вода одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,08 г, 93905, 99,995 еє), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,12 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 2,18 - 2,30 (м, 4 Н), 2,66 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 4,32 (д, 9-7,5 Гц, 1 Н), 5,08 (с, 2 Н), 6,56 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,83 - 7,02 (м, 2 Н), 7,17 - 7,26 (м, З Н), 7,30 - 7,53 (м, 5
Н).
Приклад А88 3-4(4-((5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніліаміно)упропанова кислота 6) м-н о Н їв сн,
СІ
(1)5-хлор-М-метокси-М,3-диметил-1-бензофуран-2-карбоксамід
До розчину (50 мл) 1-(5-хлор-2-гідроксифеніл)етанону (5,00 г) в тетрагідрофурані додавали карбонат калію (8,10 г) йодид натрію (8,78 г) і 2-хлор-М-метокси-М- метилацетамід (4,43 г) і суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником. Нерозчинний матеріал відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи білу тверду речовину. До розчину (50 мл) одержаної твердої речовини в М,М-диметилформаміді додавали 1,8-діазабіцикло(5.4.ФТундец-7-ен (4,38 мл) і суміш перемішували при 120 "С протягом 2 г. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (3090 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,15 г, 29905), як коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,47 (с, З Н), 3,38 (с, З Н), 3,86 (с, З Н), 7,35 (дд, 9У-8,9, 1,68 Гу, 1 Н), 7,40 (дд, У-8,9, 0,6 Гц, 1 Н), 7,57 (дд, У-1,8, 0,6 Гц, 1 Н). (2)5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегід
До розчину (40 мл) 5-хлор-М-метокси-М,3З-диметил-1-бензофуран-2-карбоксаміду (2,15 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали алюмогідрид літію (322 мг) при 0 "Сі суміш перемішували протягом 1 г. До гасіння реакції додавали воду (320 мкл), додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (320 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Одержаний нерозчинний матеріал відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (тетрагідрофуран) одержуючи блідо-жовту тверду речовину. Одержану тверду речовину промивали дііззопропіловим етером одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,21 г, 7395), як блідо-жовту тверду речовину. "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,60 (с, З Н), 7,43 - 7,51 (м, 2 Н), 7,65 - 7,67 (м, 1 Н), 10,02 (с, 1 Н). (3)(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)(циклогексил)метанол
До розчину (10 мл) 5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегіду (600 мг), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали 1,0М розчин (4,62 мл) циклогексилмагнійброміду в тетрагідрофурані при 0 "С і суміш перемішували протягом 1 г.
Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (15906 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (518 мг, 6095), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») 6 м.ч. 0,85 - 1,41 (м, 6 Н), 1,61 - 1,71 (м, 2 Н), 1,75 - 1,98 (м, З
Н), 2,09 - 2,18 (м, 1 Н), 2,19 (с, З Н), 4,52 (дд, У-8,4,6,0 Гц, 1 Н), 7,20 (дд, У-8,4, 21 Гц, 1
Н), 7,33 (дд, У-8,4, 0,6 Гц, 1 Н), 7,42 (дд, У-2,1, 0,6 Гц, 1 Н). (4)5-хлор-2-(хлор(циклогексил)метил/|-3-метил-1-бензофуран
До розчину (10 мл) (5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)(циклогексил)метанолу (518 мг), синтезованого вище, в толуолі додавали тіонілхлорид (163 мкл) і суміш перемішували при 100 "С протягом 1 г. Реакційну суміш виливали у охолоджений льодом насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (553 мг, кількісно), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,83 - 1,48 (м, 6 Н), 1,60 - 1,71 (м, 2 Н), 1,77 - 1,87 (м, 1
Н), 2,10 - 2,24 (м, 4 Н), 2,27 - 2,37 (м, 1 Н), 4,78 (д, 99,6 Гц, 1 Н), 7,20 - 7,26 (м, 1 Н), 7,34 - 7,38 (м, 1 Н), 7,42 - 7,44 (м, 1 Н). (5)3-(І4-1(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніліаміно)упропанова кислота
Суміш Б-хлор-2-(хлор(циклогексил)метилі|-3-метил-1-бензофурану (270 МГ), синтезованого вище, етил 3-(((4-амінофеніл)карбоніл|Іаміноїпропаноату (215 му), синтезованого в Прикладі 1(2), йодиду натрію (204 мг), карбонату натрію (144 мг) і М,М- диметилформаміду (10 мл) перемішували протягом ночі при 80 "С. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5095 етилацетат/гексан) одержуючи блідо- жовте масло. До суміші одержаного масла, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і реакційну суміш концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (132 мг, 31905), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,92 - 1,35 (м, 5 Н), 1,44 - 1,55 (м, 1 Н), 1,60 - 1,96 (м, 4
Н), 2,01 - 2,12 (м, 1 Н), 2,20 (с, З Н), 2,54 - 2,67 (м, 2 Н), 3,56 - 3,68 (м, 2 Н), 4,37 (д, 957,9
Гу, 1 Н), 6,50 - 6,66 (м, З Н), 7,12 - 7,18 (м, 1 Н), 7,23 - 7,30 (м, 1 Н), 7,37 (д, 9-1,9 Гц, 1 Н), 7,52 (д, У-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад А89 3-4(4-((5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота о ск о сн, їв сн,
СІ
Суміш Б-хлор-2-(хлор(циклогексил)метилі|-3-метил-1-бензофурану (283 МГ), синтезованого в Прикладі АЗ88(4), етил 3-((4- амінофеніл)карбонілІ/метил)аміноупропаноату (238 мг), синтезованого в Прикладі 2(2), йодиду натрію (214 мг), карбонату натрію (152 мг) і М,М-диметилформаміду (10 мл) перемішували протягом ночі при 80 "С. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (4095 етилацетат/гексан) одержуючи блідо-жовте масло. До суміші одержаного масла, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г, |і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (113 мг, 25905), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,38 (м, 5 Н), 1,45 - 1,56 (м, 1 Н), 1,61 - 1,97 (м, 4
Н), 2,02 - 2,13 (м, 1 Н), 2,21 (с, З Н), 2,60 - 2,69 (м, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,68 (т, У-6,2 ГЦ, 2 Н), 4,36 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 6,54 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,13 - 7,19 (м, 1 Н), 7,20 - 7,31 (м, З Н), 7,38 (д, 9У-1,9 Гу, 1 Н).
Приклад АЗО 3-((4-(циклогексил(З3,5-диметил-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота о при
Н о М н сн, не (1)М-метокси-М,3,5-триметил-1-бензофуран-2-карбоксамід
До розчину (50 мл) 1-(2-гідрокси-5-метилфеніл)етанону (5,00 г) в ММ- диметилформаміді додавали карбонат калію (9,20 г), йодид натрію (9,98 г) і 2-хлор-М- метокси-М-метилацетамід (5,04 г) і суміш перемішували при 50 "С протягом 5 г і потім при 80 "С протягом ночі. Нерозчинний матеріал відфільтровували, до фільтрату додавали 1,8- діазабіциклої|5.4.Фундец-7-ен (5,00 мл) і суміш перемішували при 120 "С протягом 2 г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (2090 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,789 г, 49905), як коричневе масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 2,47 (с, З Н), 2,49 (с, З Н), 3,38 (с, З Н), 3,86 (с, З Н), 7,19 - 7,24 (м, 1 Н), 7,32 - 7,34 (м, 1 Н), 7,35 - 7,39 (м, 1 Н).
(2)3,5-диметил-1-бензофуран-2-карбальдегід
До розчину (50 мл) М-метокси-М,3,5-триметил-1-бензофуран-2-карбоксаміду (3,78 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали алюмогідрид літію (307 мг) при -78 С, суміш перемішували протягом 2 г. До гасіння реакції додавали воду (350 мкл), додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (700 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Одержаний нерозчинний матеріал відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали гексаном одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,08 г, 74905), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,48 (с, З Н), 2,60 (с, З Н), 7,30 - 7,35 (м, 1 Н), 7,40 - 7,47 (м, 2 Н), 10,01 (с, 1 Н). (3)циклогексил(З,5-диметил-1-бензофуран-2-іл)метанол
До розчину (20 мл) 3,5-диметил-1-бензофуран-2-карбальдегіду (1,00 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали 1,0М розчин (8,61 мл) циклогексилмагнійброміду в тетрагідрофурані при 0"С і суміш перемішували протягом 1 г. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції, тетрагідрофуран упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (2595 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,13 г, 7695), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,83 - 0,99 (м, 1 Н), 1,00 - 1,44 (м, 5 Н), 1,58 - 1,70 (м, 2
Н), 1,74 - 1,98 (м, З Н), 2,09 - 2,22 (м, 4 Н), 2,45 (с, З Н), 4,51 (дд, У-8,5, 5,9 Гу, 1 Н), 7,03 - 7,11 (м, 1 Н), 7,23 - 7,33 (м, 2 Н). (4)2-(хлор(циклогексил)метил|-3,5-диметил-1-бензофуран
До розчину (20 мл) циклогексил(З,5-диметил-1-бензофуран-2-іл)уметанолу (1,13 г), синтезованого вище, в толуолі додавали піридин (424 мкл) і тіонілхлорид (382 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,12 г, 93965), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,82 - 0,97 (м, 1 Н), 1,00 - 1,40 (м, 4 Н), 1,41 - 1,51 (м, 1
Н), 1,59 - 1,70 (м, 2 Н), 1,76 - 1,87 (м, 1 Н), 2,11 - 2,25 (м, 4 Н), 2,28 - 2,38 (м, 1 Н), 2,44 (с, З
Н), 4,80 (д, 9-9,3 Гц, 1 Н), 7,07 - 7,12 (м, 1 Н), 7,23 - 7,26 (м, 1 Н), 7,32 (д, 98,4 Гц, 1 Н). (5)3-(4-Їциклогексил(З3,5-диметил-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
Суміш 2-(хлор(циклогексил)метил|)|-3,5-диметил-1-бензофурану (400 мг), синтезованого вище, етил 3-(4-амінофеніл)карбоніл|Іаміноупропаноату (343 мг), синтезованого в
Прикладі 1(2), йодиду натрію (327 мг), карбонату натрію (231 мг) і М,М-диметилформаміду (10 мл) перемішували при 80 "С протягом 5 г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (4595 етилацетат/гексан) одержуючи жовте масло. До суміші одержаного масла, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (436 мг, 67905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,36 (м, 5 Н), 1,47 - 1,58 (м, 1 Н), 1,59 - 1,97 (м, 4
Н), 2,02 - 2,12 (м, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,42 (с, З Н), 2,61 - 2,69 (м, 2 Н), 3,60 - 3,70 (м, 2 Н), 4,38 (д, 9-8,0 Гц, 1 Н), 6,49 - 6,60 (м, З Н), 7,00 - 7,06 (м, 1 Н), 7,19 - 7,24 (м, 2 Н), 7,52 (д,
У-7,6 Гц, 2 Н).
Приклад А91 3-((4-(циклогексил(З3,5-диметил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о ру о М сн,
Гн сн, н.е (1) етил 3-((4-Їциклогексил(З,5-диметил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат
Суміш 2-(хлор(циклогексил)метил/|-3,5-диметил-1-бензофурану (400 мг), синтезованого в Прикладі А9О(4), етил. 3-(4-амінофеніл)карбоніл)"(метил)аміноїпропаноату (363 мг), синтезованого в Прикладі 2(2), йодиду натрію (327 мг), карбонату натрію (231 мг) і М,М- диметилформаміду (10 мл) перемішували при 80 С протягом 5 г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (45905 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (471 мг, 669б), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») 6 м.ч. 0,94 - 1,36 (м, 8 Н), 1,48 - 1,59 (м, 1 Н), 1,60 - 1,96 (м, 4
Н), 2,03 - 2,13 (м, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,42 (с, З Н), 2,57 - 2,65 (м, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т,
УЕТ,1 Гц, 2 Н), 4,07 - 4,17 (м, 2 Н), 4,32 - 4,40 (м, 2 Н), 6,56 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,03 (дд, 9УЕВ,З3, 1,3 Гу, 1 Н), 7,17 - 7,24 (м, 4 Н). (2)3-М4-Їциклогексил(З3,5-диметил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-Тциклогексил(З,5-диметил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)амінозупропаноату (471 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (407 мг, 92905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,37 (м, 5 Н), 1,47 - 1,58 (м, 1 Н), 1,60 - 1,97 (м, 4
Н), 2,02 - 2,14 (м, 1 Н), 2,23 (с, З Н), 2,42 (с, З Н), 2,62 - 2,73 (м, 2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,70 (т, уУ-6,4 Гц, 2 Н), 4,37 (д, 2-8,0 Гу, 1 Н), 6,56 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,00 - 7,06 (м, 1 Н), 7,19 - 7,28 (м, 4 Н).
Приклад А9У2 3-4(4-(1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3- метилбутиліаміно)феніл)карбонілІ(аміно)упропанова кислота
Сн, о росу
Н щі М нн сн, не-о (1)1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3-метилбутан-1-ол
До розчину (40 мл) 5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегіду (1,91 г), синтезованого в Прикладі А27(2) в тетрагідрофурані додавали розчин (15,0 мл) 1,0М ізобутилмагнійброміду в тетрагідрофурані при 0 С і суміш перемішували протягом 1 г.
Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції, тетрагідрофуран упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (20905 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,53 г, 62905), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,93 (д, 9У-6,6 Гц, З Н), 0,95 (д, У-6,6 Гц, З Н), 1,54 - 1,69 (м, 1 Н), 1,74 - 1,96 (м, З Н), 2,23 (с, З Н), 3,85 (с, З Н), 4,88 - 4,97 (м, 1 Н), 6,86 (дд, 9У-8,6, 2,7 Гц, 1 Н), 6,91 (д, 952,7 Гц, 1 Н), 7,30 (д, 9У-8,6 Гц, 1 Н). (2)2-(1-хлор-3-метилбутил)-5-метокси-3-метил-1-бензофуран
До розчину (10 мл) 1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3-метилбутан-1-олу (761 мг), синтезованого вище, в толуолі додавали піридин (297 мкл) і тіонілхлорид (268 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (769 мг, 94905), як коричневе масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 - 0,96 (м, З Н), 1,12 (д, 9-6,8 Гц, З Н), 1,58 - 1,75 (м, 1 Н), 2,15 (д, 957,9 Гц, 2 Н), 2,24 (с, З Н), 3,86 (с, З Н), 5,20 (т, 97,8 Гц, 1 Н), 6,86 - 6,93 (м, 2 Н), 7,34 (д, 959,4 Гц, 1 Н). (3) етил 3-1(4-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3- метилбутиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропаноат
Суміш 2-(1-хлор-3-метилбутил)-5-метокси-3-метил-1-бензофурану (380 МГ), синтезованого вище, етил 3-(((4-амінофеніл)карбоніліамінозупропаноату (350 мг), синтезованого в Прикладі 1(2), йодиду натрію (443 мг), карбонату натрію (314 мг) і М,М- диметилформаміду (10 мл) перемішували при 80 С протягом 5 г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5090 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (266 мг, 40905), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, У-6,8 Гц, З Н), 1,00 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,20 - 1,30 (м, З Н), 1,49 - 1,64 (м, 1 Н), 1,79 - 1,91 (м, 2 Н), 2,26 (с, З Н), 2,59 (т, 925,9 Гц, 2 Н), 3,62 - 3,71 (м, 2 Н), 3,83 (с, З Н), 4,07 - 4,21 (м, 2 Н), 4,30 - 4,44 (м, 1 Н), 4,70 (т, 7,4 ГЦ, 1 Н), 6,56 - 6,63 (м, З Н), 6,80 - 6,85 (м, 1 Н), 6,88 (д, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,25 (д, 98,7 Гц, 1 Н), 7,56 (д, У-8,7 Гц, 2 Н). (4)3-(І(4-111-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2г-іл)-3- метилбутиліаміно)феніл)карбоніл|Іаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-1(4-11-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3- метилбутиліаміно)феніл)карбоніліаміно)упропаноату (266 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (216 мг, 8695), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,90 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 0,99 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,48 - 1,64 (м, 1 Н), 1,76 - 1,93 (м, 2 Н), 2,25 (с, З Н), 2,63 (т, 95,7 Гц, 2 Н), 3,59 - 3,69 (м, 2 Н), 3,83 (с,
З Н), 4,70 (т, 97,4 Гц, 1 Н), 6,54 - 6,65 (м, З Н), 6,78 - 6,85 (м, 1 Н), 6,87 (д, 9-2,7 Гц, 1 Н), 7,20 - 7,30 (м, 1 Н), 7,53 (д, 98,7 Гц, 2 Н).
Приклад АЗУЗ 3-4(4-(1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3- метилбутиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
СН, Ф)
Рошен (Ф) М сн, н сн, не-о (1) етил 3-1(4-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3- метилбутиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропансат
Суміш 2-(1-хлор-3-метилбутил)-5-метокси-3-метил-1-бензофурану (380 МГ), синтезованого в Прикладі АЗ9З2І(2), етил 3-((4- амінофеніл)карбоніл|І/метил)аміноупропаноату (370 мг), синтезованого в Прикладі 2(2), йодиду натрію (443 мг), карбонату натрію (314 мг) і М,М-диметилформаміду (10 мл) перемішували при 80"С протягом 5 г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (6090 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (350 мг, 51905), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,00 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,19 - 1,30 (м, З Н), 1,49 - 1,64 (м, 1 Н), 1,80 - 1,89 (м, 2 Н), 2,26 (с, З Н), 2,61 (т, 9У-7,0 Гц, 2 Н), 3,01 (с,
З Н), 3,71 (т, 927,0 Гц, 2 Н), 3,84 (с, З Н), 4,07 - 4,17 (м, 2 Н), 4,68 (т, 9-7,4 Гц, 1 Н), 6,58 (д, 9УЕ8,7 Гц, 2 Н), 6,80 - 6,86 (м, 1 Н), 6,88 (д, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,23 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,26 (д,
У-8,7 Гц, 1 Н). (2)3-(ІК4-111-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2г-іл)-3- метилбутиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-1(4-11-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3- метилбутиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропансату (350 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (308 мг, 9495), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,00 (д, 9-6,4 Гц, З Н), 1,48 - 1,65 (м, 1 Н), 1,81 - 1,89 (м, 2 Н), 2,26 (с, З Н), 2,65 - 2,75 (м, 2 Н), 3,05 (с, З Н), 3,71 (т, 9У-6,4 Гу, 2 Н), 3,84 (с, З Н), 4,69 (т, 97,4 Гц, 1 Н), 6,58 (д, 9-8,7 Гу, 2 Н), 6,80 - 6,86 (м, 1 Н), 6,88 (д, 9уЕ2,З Гц, 1 Н), 7,23 - 7,30 (м, З Н).
Приклад АЗ9У4 3-4(4-(1-(З-метил-1-бензофуран-2-іл)-2- феноксиетиліаміно)феніл)карбоніл|аміно)пропанова кислота о с м7- Со
Н де
Гн сн, (1)1-(З-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-феноксиетанон
До суміші 2-бром-1-(3-метил-1-бензофуран-2-іл)етанону (1,00 г), фенолу (446 мг) і М, М- диметилформаміду (20 мл) додавали карбонат калію (655 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (1095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (697 мг, 6690), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,65 (с, З Н), 5,36 (с, 2 Н), 6,81 - 6,86 (м, 1 Н), 6,98 - 7,06 (м, 2 Н), 7,20 - 7,39 (м, З Н), 7,51 - 7,57 (м, 2 Н), 7,67 - 7,73 (м, 1 Н). (2) метил 4-Ц1-(3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-феноксиетил|амінофбензоат
До суміші 1-(3З-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-феноксиетанону (697 мг), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (399 мг), триетиламіну (2,93 мл) і метиленхлориду (10 мл) додавали хлорид титану (ІМ) (344 мкл) при 0 "С в атмосфері аргону і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, метиленхлорид упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (20 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (2 мл) і ціаноборгідрид натрію (329 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали трифтороцтову кислоту (2 мл) і суміш ще перемішували при кімнатній температурі протягом З г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (2595 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (279 мг, 2790), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,29 (с, З Н), 3,83 (с, З Н), 4,32 - 4,44 (м, 2 Н), 4,91 (д, 96,6 Гу, 1 Н), 5,08 - 5,16 (м, 1 Н), 6,66 (д, 9У-8,9 Гц, 1 Н), 6,81 - 6,99 (м, З Н), 7,18 - 7,31 (м, 4 Н), 7,38 - 7,48 (м, 2 Н), 7,84 (д, 2-8,9 Гц, 2 Н). (3)4-11-(З-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-феноксиетилІамінорбензойної кислоти
До суміші метил 4-11-(З-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-феноксиетилі|аміно)бензоату (279 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (5,00 мл) і суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (5,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (220 мг, 82905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,30 (с, З Н), 4,32 - 4,46 (м, 2 Н), 4,92 - 5,03 (м, 1 Н), 5,09 - 5,20 (м, 1 Н), 6,69 (д, 9У-9,1 Гц, 2 Н), 6,90 (д, 9-7,6 Гц, 2 Н), 6,93 - 7,01 (м, 1 Н), 7,19 - 7,34 (м, 4 Н), 7,38 - 7,51 (м, 2 Н), 7,90 (д, 98,7 Гц, 2 Н). (4) етил 3-1(4-111-(З-метил-1-бензофуран-2-іл)-2- феноксиетиліаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропансат
До суміші 4-11-(3З-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-феноксиетил|іамінофФензойної кислоти (100 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру В-аланіну (59,4 мргГ), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (59,3 мг), триетиламіну (72 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (74,2 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (4590 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (63,0 мг, 5090), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,25 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 2,29 (с, З Н), 2,59 (т, У-5,8 Гц, 2
Н), 3,62 - 3,72 (м, 2 Н), 4,14 (к,.20-7,2 Гц, 2 Н), 4,31 -4,44 (м, 2 Н), 4,78 - 4,88 (м, 1 Н), 5,06 -
5,15 (м, 1 Н), 6,60 - 6,71 (м, З Н), 6,89 (дд, У-8,8, 1,0 Гц, 2 Н), 6,93 - 7,00 (м, 1 Н), 7,18 - 7,31 (м, 4 Н), 7,38 - 7,49 (м, 2 Н), 7,59 (д, 928,9 Гц, 2 Н). (5)3-(І(4-111-(З-метил-1-бензофуран-2г-іл)-2- феноксиетиліІаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-11-(З-метил-1-бензофуран-2-іл)-2- феноксиетиліІаміно)феніл)карбоніл|Іаміноїпропаноату (63,0 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (57,5 мг, 97905), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,29 (с, З Н), 2,68 (т, 9У-5,9 Гц, 2 Н), 3,63 - 3,72 (м, 2 Н), 4,32 - 4,44 (м, 2 Н), 5,10 (т, 9-6,1 Гц, 1 Н), 6,58 (т, 9-5,7 Гц, 1 Н), 6,67 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,87 - 6,92 (м, 2 Н), 6,93 - 7,00 (м, 1 Н), 7,18 - 7,31 (м, 4 Н), 7,38 - 7,43 (м, 1 Н), 7,44 - 7,49 (м, 1
Н), 7,58 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад А9У5
З-Іметилі(4-111-(З-метил-1-бензофуран-2-іл)-2- феноксиетиліаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропанова кислота о о руля ж сн, рон сн, (1) етил 3-метил|((4-111-(3З-метил-1-бензофуран-2-іл)-2- феноксиетиліаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропансат
До суміші 4-11-(3З-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-феноксиетил|іамінофФензойної кислоти (100 мг), синтезованої в Прикладі АЗ4(3), етил З3-(метиламіно)упропаноату (50,8 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (59,3 мг), триетиламіну (54 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (74,2 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5090 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (82,5 мг, 6490), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,23 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 2,29 (с, З Н), 2,57 - 2,67 (м, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,72 (т, 9-7,1 Гц, 2 Н), 4,12 (к, 9д0-7,2 Гц, 2 Н), 4,30 - 4,44 (м, 2 Н), 5,08 (т, У-6,0
Гу, 1 Н), 6,66 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,90 (дд, 9-8,7, 0,9 Гц, 2 Н), 6,93 - 7,01 (м, 1 Н), 7,19 - 7,32 (м, 6 Н), 7,38 - 7,50 (м, 2 Н). (2)3--метилі(4-11-(З-метил-1-бензофуран-2-іл)-2- феноксиетиліаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-Іметилі(4-11-(З-метил-1-бензофуран-2-іл)-2- феноксиетиліІаміно)феніл)карбоніл|Іаміноїпропаноату (82,5 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (54,8 мг, 7095), як білу тверду речовину.
"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»з) б м.ч. 2,29 (с, З Н), 2,61 - 2,72 (м, 2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,71 (т,
У-6,6 Гу, 2 Н), 4,30 - 4,42 (м, 2 Н), 5,08 (т, 9У-6,1 Гц, 1 Н), 6,66 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,86 - 6,92 (м, 2 Н), 6,92 - 7,00 (м, 1 Н), 7,18 - 7,31 (м, 6 Н), 7,38 - 7,43 (м, 1 Н), 7,44 - 7,49 (м, 1 Н).
Приклад А9Уб 3-1(4-(циклогексил(б-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота о ду о Н
Е і сн, (1)б6-фтор-М-метокси-М,З-диметил-1-бензофуран-2-карбоксамід
До розчину (50 мл) 1-(4-фтор-2-гідроксифеніл)етанону (5,00 г) в М,М-диметилформаміді додавали 2-хлор-М-метокси-М-метилацетамід (4,90 г), йодид натрію (9,71 г) і карбонат калію (8,96 г) і суміш перемішували протягом ночі при 800. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, нерозчинний матеріал відфільтровували. До фільтрату додавали 1,8-діазабіцикло(/5.4.Ф)ундец-7-ен (4,85 мл) і суміш перемішували при 120 С протягом 2 г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (2590 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,65 г, 47905), як блідо-коричневе масло "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 2,50 (с, З Н), 3,38 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 7,01-711(м, 1 Н), 7,18 (дд, 9У-8,8, 1,9 Гц, 1 Н), 7,54 (дд, 9У-8,8, 5,5 Гу, 1 Н). (2)6-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегід
До розчину (50 мл) б-фтор-М-метокси-М,З-диметил-1-бензофуран-2-карбоксаміду (3,65 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали алюмогідрид літію (292 мг) при 0 "Сі суміш перемішували протягом 1 г. До гасіння реакції додавали воду (300 мкл), додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (600 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Одержаний нерозчинний матеріал відфільтровували, і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (2090 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,88 г, 69905), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,62 (с, З Н), 7,07 - 7,15(м, 1 Н), 7,22-728(м, 1 Н), 7,65 (дд, У-8,8, 5,4 Гу, 1 Н), 9,99 (с, 1 Н). (З)циклогексил(б-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанол
До розчину (20 мл) б-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегіду (940 му), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали 1,0М розчин (7,92 мл) циклогексилмагнійброміду в тетрагідрофурані при 0 "С і суміш перемішували протягом 1 г.
Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції, тетрагідрофуран упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (1595 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (931 мг, 6790), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,85 - 1,00 (м, 1 Н), 1,00 - 1,44 (м, 5 Н), 1,60 - 1,71 (м, 2
Н), 1,76 - 1,99 (м, з Н), 2,10 - 2,23 (м, 4 Н), 4,50 (дд, У-8,3,6,1 Гц, 1 Н), 6,94 - 7,02 (м, 1 Н), 7,10 - 7,17 (м, 1 Н), 7,34 - 7,40 (м, 1 Н). (4)2-(хлор(циклогексил)метил|-6б-фтор-3-метил-1-бензофуран
До розчину (20 мл) циклогексил(б-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанолу (931 мг), синтезованого вище, в толуолі додавали тіонілхлорид (311 мкл) і суміш перемішували при
100 "С протягом 1 г. Реакційну суміш виливали у охолоджений льодом насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (945 мг, 9590), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,82 - 0,98 (м, 1 Н), 0,99 - 1,52 (м, 5 Н), 1,60 - 1,72 (м, 2
Н), 1,76 - 1,89 (м, 1 Н), 2,11 - 2,25 (м, 4 Н), 2,26 - 2,39 (м, 1 Н), 4,79 (д, 959,6 Гц, 1 Н), 6,96 - 7,04 (м, 1 Н), 7,15 - 7,20 (м, 1 Н), 7,35 - 7,41 (м, 1 Н). (5)4-Їциклогексил(б-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метил|іаміноббензойна кислота
До суміші 2-(хлор(циклогексил)метил|-б-фтор-3З-метил-І-бензофурану (945 мг), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (508 мг), йодиду натрію (1,01 г) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали карбонат натрію (712 мг) і суміш перемішували при 80 С протягом ночі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (2095 етилацетат/гексан) одержуючи жовту тверду речовину. До суміші одержаної твердої речовини, тетрагідрофурану (20 мл) і етанолу (20 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (10,0 мл), суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (40 мл), і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (10,0 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (722 мг, 5695), як коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,92 - 1,38 (м, 5 Н), 1,46 - 1,57 (м, 1 Н), 1,61 - 1,98 (м, 4
Н), 2,02 - 2,13 (м, 1 Н), 2,25 (с, З Н), 4,40 (д, 957,9 Гц, 1 Н), 4,51 - 4,74 (м, 1 Н), 6,57 (д, 9УЕ8,8 Гц, 2 Н), 6,91 - 7,00 (м, 1 Н), 7,06 - 7,12 (м, 1 Н), 7,29 - 7,36 (м, 1 Н), 7,85 (д, 9У-8,8 Гц, 2 Н). (6) етил 3-((4-Їциклогексил(б-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропаноат
До суміші 4-(циклогексил(б-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метилІаміноббензойної кислоти (350 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру р-аланіну (212 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (211 мг), триетиламіну (383 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіміду (265 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (403 мг, 91905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») 6 м.ч. 0,94 - 1,39 (м, 8 Н), 1,46 - 1,57 (м, 1 Н), 1,62 - 1,97 (м, 4
Н), 2,03 - 2,14 (м, 1 Н), 2,24 (с, З Н), 2,58 (т, 95,9 Гц, 2 Н), 3,61 - 3,70 (м, 2 Н), 4,14 (к, 957,2
Гц, 2 Н), 4,32 - 4,47 (м, 2 Н), 6,54 - 6,63 (м, З Н), 6,90 - 7,00 (м, 1 Н), 7,05 - 7,12 (м, 1 Н), 7,28 - 7,35 (м, 1 Н), 7,55 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н). (7)3-(4-Їциклогексил(б-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-Їциклогексил(б-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|Іаміно)упропаноату (403 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (355 мг, 9395), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,92 - 1,37 (м, 5 Н), 1,44 - 1,56 (м, 1 Н), 1,60 - 1,96 (м, 4
Н), 2,00 - 2,12 (м, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,53 - 2,66 (м, 2 Н), 3,54 - 3,67 (м, 2 Н), 4,35 (д, 9-8,3
Гу, 1 Н), 6,48 - 6,64 (м, З Н), 6,89 - 6,99 (м, 1 Н), 7,03 - 7,11 (м, 1 Н), 7,27 - 7,34 (м, 1 Н), 7,52 (д, У-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад А9У7
3-1(4-(циклогексил(б-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
ІФ) ел о сн,
Е і
СН, (1) етил 3-((4-Їциклогексил(б-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат
До суміші 4-(циклогексил(б-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метилІаміноббензойної кислоти (350 мг), синтезованої в Прикладі АЗ9Вб(5), етил 3З-(метиламіно)пропаносату (181 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (211 мг), триєтиламіну (383 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіміду (265 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (432 мг, 9590), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,37 (м, 8 Н), 1,46 - 1,56 (м, 1 Н), 1,60 - 1,96 (м, 4
Н), 2,02 - 2,14 (м, 1 Н), 2,23 (с, З Н), 2,61 (т, 9У-6,9 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, 9-6,9 Гц, 2
Н), 4,07 - 4,17 (м, 2 Н), 4,27 - 4,39 (м, 2 Н), 6,56 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,91 - 7,00 (м, 1 Н), 7,06 - 7,12 (м, 1 Н), 7,21 (д, 98,7 Гц, 2 Н), 7,28 - 7,35 (м, 1 Н). (2)3-М4-Їциклогексил(б-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-Їциклогексил(б-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)амінозупропаноату (432 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (10 мл) і етанолу (10 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (367 мг, 9095), як блідо-ч-ервону тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,37 (м, 5 Н), 1,46 - 1,57 (м, 1 Н), 1,61 - 1,96 (м, 4
Н), 2,03 - 2,14 (м, 1 Н), 2,23 (с, З Н), 2,67 (т, У-6,4 Гц, 2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,70 (т, 9-6,4 Гц, 2
Н), 4,35 (д, У-8,0 Гц, 1 Н), 6,56 (д, 2-8,7 Гу, 2 Н), 6,91 - 7,00 (м, 1 Н), 7,06 - 7,12 (м, 1 Н), 7,21-7,28 (м, 2 Н), 7,29 - 7,36 (м, 1 Н).
Приклад АЗУВ8 3-4(4-((5-ціано-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІамінорфеніл)карбоніліаміно)упропанова кислота о ду ом ше сн,
Ме
(1)метил 5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксилат
До розчину (100 мл) 1-(5-бром-2-гідроксифеніл)етанону (10,00 г) в М,М- диметилформаміді додавали метилбромацетат (4,85 мл) і карбонат калію (12,9 г) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі Нерозчинний матеріал відфільтровували, до фільтрату додавали 1,8-діазабіцикло/5.4.О)ундец-7-ен (6,95 мл) і суміш перемішували при 120 "С протягом 2 г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (1090 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (6,06 г, 4895), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,56 (с, З Н), 3,99 (с, З Н), 7,39 - 7,44 (м, 1 Н), 7,51 - 7,56 (м, 1 Н), 7,76 (д, 9-1,9 Гц, 1 Н). (2) метил 5-ціано-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксилат
До суміші метил 5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксилату (6,06 г), синтезованого вище, ціаніду цинку (2,64 г) і М,М-диметилформаміду (60 мл) додавали тетаркіс(трифенілфосфін)паладій (0) (1,31 г), і суміш деареювали і перемішували в атмосфері аргону при 80 С протягом ночі. До гасіння реакції додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали дііззопропіловим етером одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,20 г, 8790), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,61 (с, З Н), 4,01 (с, З Н), 7,61 - 7,66 (м, 1 Н), 7,69 - 7,74 (м, 1 Н), 8,00 (д, 2-0,9 Гц, 1 Н). (3)5-ціано-3-метил-1-бензофуран-2-карбонова кислота
До суміші метил 5-ціано-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксилату (4,20 г), синтезованого вище, тетрагідрофурану (80 мл), води (20 мл) і метанолу (20 мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (1,64 г) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали дііззопропіловим етером одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,58 г, 91905), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) 5 м.ч. 2,55 (с, З Н), 7,85 - 7,89 (м, 1 Н), 7,91 - 7,95 (м, 1 Н), 8,44 - 8,47 (м, 1 Н), 13,76 (шс, 1 Н). (4)2-форміл-3-метил- 1-бензофуран-5-карбонітрил
До 5-ціано-3-метил-1-бензофуран-2-карбонової кислоти (2,58 г) синтезованої вище в тетрагідрофурані (30 мл) додавали оксалілхлорид (1,32 мл) і декілька крапель М,М- диметилформаміду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г.
Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і залишок промивали дііззопропіловим етером одержуючи блідо-коричневу тверду речовину. До розчину (50 мл) одержаної твердої речовини в тетрагідрофурані додавали 1,1М розчин (12,0 мл) три(ізобутокси)алюмогідриду літію в тетрагідрофурані при -78 С і суміш перемішували при -78 "С протягом 1,5 г потім при 0 "С протягом З г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи блідо-коричневу тверду речовину. До розчину (40 мл) одержаної твердої речовини в тетрагідрофурані додавали активний діоксид марганцю (10,0 г) і суміш перемішували при 50 "С протягом ночі. Діоксид марганцю відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали діїзопропіловим етером одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,49 г, 63905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,65 (с, З Н), 7,65 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н), 7,77 (дд, У-8,7, 1,5
ГЦ, 1 Н), 8,05 - 8,08 (м, 1 Н), 10,08 (с, 1 Н). (5)2-(циклогексил(гідрокси)метил|-3-метил-1-бензофуран-5-карбонітрил
До розчину (30 мл) 2-форміл-З-метил-1-бензофуран-5-карбонітрилу (1,49 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали 1,0М розчин (12,1 мл) циклогексилмагнійброміду в тетрагідрофурані при 0 "С і суміш перемішували протягом 1 г.
Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (2590 етилацетат/гексан), і потім очищали колонковою хроматографією на МН силікагелі (етилацетат) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (922 мг, 4395), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,84 - 1,43 (м, 6 Н), 1,48 - 1,99 (м, 5 Н), 2,03 - 2,19 (м, 1
Н), 2,24 (с, З Н), 4,56 (дд, 9У-8,4, 5,4 Гц, 1 Н), 7,47 - 7,51 (м, 1 Н), 7,52 - 7,57 (м, 1 Н), 7,78 - 7,81 (м, 1 Н). (6)2-(хлор(циклогексил)метил|-3З-метил-1-бензофуран-5-карбонітрил
До розчину (10 мл) 2-(циклогексил(гідрокси)метил)|-3-метил-1-бензофуран-5- карбонітрилу (922 мг), синтезованого вище, в толуолі додавали тіонілхлорид (374 мкл) і суміш перемішували при 100 "С протягом 1 г. Реакційну суміш виливали у охолоджений льодом насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (868 мг, 8895), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,85 - 1,55 (м, 6 Н), 1,62 - 1,74 (м, 2 Н), 1,79 - 1,90 (м, 1
Н), 2,10 - 2,22 (м, 1 Н), 2,26 (с, З Н), 2,28 - 2,39 (м, 1 Н), 4,80 (д, 9-9,6 Гц, 1 Н), 7,51 - 7,55 (м, 1 Н), 7,56 - 7,61 (м, 1 Н), 7,81 - 7,83 (м, 1 Н). (74-1(5-ціано-3-метил-1-бензофуран-2-іл)(циклогексил)метилІіаміно)бензойна кислота
До суміші 2-І(хлор(циклогексил)метил|-3-метил-1-бензофуран-5-карбонітрилу (868 мг), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (546 мг), йодиду натрію (902 мг) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали карбонат натрію (638 мг) і суміш перемішували при 80 С протягом ночі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (3095 етилацетат/гексан) одержуючи блідо-коричневу тверду речовину. До суміші одержаної твердої речовини, тетрагідрофурану (20 мл), води (8 мл) і етанолу (10 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду літію (3,38 мл) і суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (40 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (3,50 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (621 мг, 53905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,90 - 1,41 (м, 5 Н), 1,44 - 1,56 (м, 1 Н), 1,62 - 2,01 (м, 4
Н), 2,03 - 2,14 (м, 1 Н), 2,28 (с, З Н), 4,40 - 4,51 (м, 1 Н), 4,52 - 4,67 (м, 1 Н), 6,56 (д, 9У-8,8
Гц, 2 Н), 7,41 - 7,46 (м, 1 Н), 7,49 - 7,54 (м, 1 Н), 7,75- 7,77 (м, 1 Н), 7,85 (д, 9У-8,8 Гц, 2 Н). (8) етил 3-1(4-((5-ціано-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл|іаміно)упропаноат
До суміші 4-Ї(5-ціано-3-метил-1-бензофуран-2-іл)уциклогексил)метил|аміноббензойної кислоти (250 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру Вр-аланіну (148 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (148 мг), триетиламіну (269 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіміду (185 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (195 мг, 6290), як безбарвне масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,95 - 1,38 (м, 8 Н), 1,45 - 1,63 (м, З Н), 1,63 - 1,99 (м, 2
Н), 2,03 - 2,15 (м, 1 Н), 2,27 (с, З Н), 2,54 - 2,61 (м, 2 Н), 3,61 - 3,70 (м, 2 Н), 4,14 (к, 057,2
Гц, 2 Н), 4,39 - 4,46 (м, 1 Н), 6,53 - 6,64 (м, З Н), 7,41 - 7,45 (м, 1 Н), 7,48 - 7,53 (м, 1 Н), 7,55 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 7,76 (д, 9-1,5 Гу, 1 Н). (9)3-(І(4-4(5-ціано-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніліаміно)упропанова кислота
До суміші етил 3-Щ1(4-((5-ціано-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніліамінозупропаноату (195 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду літію (800 мкл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (800 мкл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (168 мг, 92905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,94 - 1,37 (м, 5 Н), 1,43 - 1,54 (м, 1 Н), 1,62 - 1,98 (м, 4
Н), 2,03 - 2,14 (м, 1 Н), 2,26 (с, З Н), 2,57 - 2,67 (м, 2 Н), 3,54 - 3,70 (м, 2 Н), 4,42 (д, 20-81
ГЦ, 1 Н), 6,51 - 6,65 (м, З Н), 7,39 - 7,44 (м, 1 Н), 7,45 - 7,56 (м, З Н), 7,74 (д, 921,1 Гц, 1 Н).
Приклад АЗУЗ9 3-4(4-((5-ціано-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота (о) о М сн.
Кон сн,
Ме (1) етил 3-1(4-((5-ціано-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансат
До суміші 4-Ї(5-ціано-3-метил-1-бензофуран-2-іл)уциклогексил)метил|аміноббензойної кислоти (250 мг), синтезованої в Прикладі АЗ9З8(7), етил З-(метиламіно)пропаноату (127 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (148 мг), триетиламіну (269 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіміду (185 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (193 мг, 60905), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,95 - 1,38 (м, 8 Н), 1,44 - 1,54 (м, 1 Н), 1,62 - 1,98 (м, 4
Н), 2,05 - 2,15 (м, 1 Н), 2,27 (с, З Н), 2,55 - 2,66 (м, 2 Н), 3,00 (с, З Н), 3,70 (т, 9У-7,1 ГЦ, 2 Н), 4,11 (Кк. 9-7,0ГЦ, 2 Н), 4,26 - 4,33 (м, 1 Н), 4,40 (т, 92-7,9 Гц, 1 Н), 6,55 (д, 9-8,6 Гц, 2 Н), 7,21 (д, У-8,6 Гц, 2 Н), 7,40 - 7,46 (м, 1 Н), 7,48 - 7,54 (м, 1 Н), 7,76 (д, 9-1,5 Гц, 1 Н). (2)3-І(4-1(5-ціано-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-Щ1(4-((5-ціано-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансату (193 МГ), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду літію (770 мкл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З гі концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (770 мкл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (163 мг, 90905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,94 - 1,37 (м, 5 Н), 1,44 - 1,54 (м, 1 Н), 1,62 - 1,98 (м, 4
Н), 2,04 - 2,15 (м, 1 Н), 2,27 (с, З Н), 2,61 - 2,70 (м, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-6,5 Гц, 2 Н), 4,40 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 6,55 (д, 2-8,9 Гц, 2 Н), 7,24 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н), 7,40 - 7,46 (м, 1 Н), 7,48 - 7,53 (м, 1 Н), 7,76 (д, 9-1,1 Гу, 1 Н).
Приклад АТО0 3-4(4-(1-(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2г-іл)-3-
метилбутиліаміно)феніл)карбоніл|Іаміно)пропанова кислота
СН, о емейл ом / Н сн,
СІ
(1)1-(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3-метилбутан-1-ол
До розчину (20 мл) 5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегіду (1,00 г), синтезованого в Прикладі А88(2) в тетрагідрофурані додавали 1,0М розчин (10,3 мл) ізобутилмагнійброміду в тетрагідрофурані при 0 С і суміш перемішували протягом 1 г.
Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (2090 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (650 мг, 5095), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») 6 м.ч. 0,91 - 0,98 (м, 6 Н), 1,53 - 1,70 (м, 1 Н), 1,71 - 1,97 (м, З
Н), 2,22 (с, З Н), 4,89 - 4,98 (м, 1 Н), 7,19 - 7,23 (м, 1 Н), 7,31 - 7,35 (м, 1 Н), 7,43 (д, 9-22
ГЦ, 1 Н). (2)5-хлор-2-(1-хлор-3-метилбутил)-3-метил-1-бензофуран
До розчину (10 мл) 1-(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3-метилбутан-1-олу (650 мг), синтезованого вище, в толуолі додавали тіонілхлорид (225 мкл) і суміш перемішували при "С протягом 2 г. Реакційну суміш виливали у охолоджений льодом насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (668 мг, 9695), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,93 (д, 9У-2,5 Гц, З Н), 0,95 (д, 9-2,7 Гц, З Н), 1,58 - 1,74 (м, 1 Н), 2,06 - 2,21 (м, 2 Н), 2,23 (с, З Н), 5,17 (т, 98,0 Гц, 1 Н), 7,22- 7,27 (м, 1 Н), 7,34 - 7,38 (м, 1 Н), 7,44 (д, 9-22 Гц, 1 Н). (3)4-111-(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3-метилбутил|аміно)бензойна кислота
До суміші / 5-хлор-2-(1-хлор-3-метилбутил)-3-метил-і-бензофурану (668 му), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (410 мг), йодиду натрію (737 мг) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали карбонат натрію (521 мг) і суміш перемішували при 80 С протягом 8 г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (1595 етилацетат/гексан) одержуючи жовте масло. До суміші одержаного масла, тетрагідрофурану (10 мл) і етанолу (10 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (10,0 мл), суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 8 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (20 мл), і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (10,0 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (394 мг, 43905), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 (д, 9У-6,6 Гц, З Н), 1,01 (д, 9У-6,6 Гц, З Н), 1,47 - 1,65 (м, 1 Н), 1,87 (т, 9У-7,4 Гц, 2 Н), 2,27 (с, З Н), 4,75 (т, 97,4 Гц, 1 Н), 6,58 (д, 2У-8,7 Гц, 2 Н), 7,16 - 7,21 (м, 1 Н), 7,27 - 7,31 (м, 1 Н), 7,40 (д, 9-52,1 Гц, 1 Н), 7,86 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н). (4) етил 3-((4-111-(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3- метилбутиліаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропансат
До суміші /4-Щ11-(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3-метилбутил|Іамінофензойної кислоти (180 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру рВ-аланіну (112 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (111 мг), триетиламіну (202 мкл) і М,М-
диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (139 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 днів. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (196 мг, 86905), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, 9-6,3 Гц, З Н), 1,00 (д, 9У-6,6 Гц, З Н), 1,25 (т, 97,1 Гц, З Н), 1,48 - 1,64 (м, 1 Н), 1,85 (т, 957,3 Гц, 2 Н), 2,25 (с, З Н), 2,55-2,62(м,2 Н), 3,61 - 3,69 (м, 2 Н), 4,13 (к, 2-7,1 Гц, 2 Н), 4,30 - 4,39 (м, 1 Н), 4,65 - 4,76 (м, 1 Н), 6,53 - 6,65 (м, З Н), 7,13 - 7,19 (м, 1 Н), 7,23 - 7,29 (м, 1 Н), 7,38 (д, 952,2 Гц, 1 Н), 7,55 (д, 9-8,8 Гц, 2
Н). (5)3-4І(4-111-(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3- метилбутиліаміно)феніл)карбоніл|Іаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-1(4-111-(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3- метилбутиліаміно)феніл)карбоніліаміно)упропаноату (196 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,50 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл), і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,50 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (170 мг, 92905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, У-6,8 Гц, З Н), 1,00 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,48 - 1,63 (м, 1 Н), 1,85 (т, 9-7,5 Гц, 2 Н), 2,24 (с, З Н), 2,64 (т, 9У-5,9 Гц, 2 Н), 3,60 - 3,69 (м, 2 Н), 4,70 (т, уЕ7,5 Гу, 1 Н), 6,57 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,62 (т, 96,1 Гц, 1 Н), 7,14 - 7,19 (м, 1 Н), 7,24- 7,29 (м, 1 Н), 7,38 (д, 951,9 Гц, 1 Н), 7,54 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад А101 3-4(4-(1-(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2г-іл)-3- метилбутиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота сн, (о) но моя о М СН, ин сн,
СІ
(1) етил 3-((4-111-(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3- метилбутиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропансат
До суміші /4-Щ11-(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3-метилбутил|Іамінофензойної кислоти (180 мг), синтезованої в Прикладі А100(3), етил 3-(метиламіно)пропаноату (95,2 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (111 мг), триетиламіну (202 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (139 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 днів. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5595 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (199 мг, 8595), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, 9-6,6 Гц, З Н), 1,00 (д, У-6,6 Гц, З Н), 1,23 (т, 97,1 Гц, З Н), 1,49 - 1,64 (м, 1 Н), 1,84 (т, 957,3 Гц, 2 Н), 2,25 (с, З Н), 2,56 - 2,67 (м, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, дУ27,0 Гц, 2 Н), 4,06 - 4,17 (м, 2 Н), 4,19 - 4,29 (м, 1 Н), 4,63 - 4,73 (м, 1
Н), 6,56 (д, 9-8,5 Гц, 2 Н), 7,14 - 7,19 (м, 1 Н), 7,22 (д, 98,5 Гц, 2 Н), 7,25 - 7,29(м, 1 Н), 7,38 (д, 9-2,2 Гц, 1 Н). (2)3-4ІК4-111-(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3- метилбутиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-1(4-111-(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-3- метилбутиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропансату (199 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,50 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,50 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (174 мг, 9395), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,00 (д, 9-6,8 Гц, З Н), 1,48 - 1,64 (м, 1 Н), 1,85 (т, 9У-7,2 Гц, 2 Н), 2,25 (с, З Н), 2,67 (т, 9-6,3 Гц, 2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,71 (т, 9УЕб,З Гу, 2 Н), 4,69 (т, У-7,6 Гц, 1 Н), 6,57 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,15 - 7,20 (м, 1 Н), 7,22 - 7,31 (м, З Н), 7,39 (д, 9-1,9 Гц, 1 Н).
Приклад А102 3-4(4-((3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніліаміно)упропанова кислота о ду
Н о М н
ВГ не-о (1)М,5-диметокси-М-метил-1-бензофуран-2-карбоксамід
До розчину (100 мл) 2-гідрокси-5-метоксибензальдегіду (1000 г) в М,М- диметилформаміді додавали 2-хлор-М-метокси-М-метилацетамід (12,1 г), йодид натрію (24,0 г) і карбонат калію (22,1 г) і суміш перемішували при 50 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і нерозчинний матеріал відфільтровували.
До фільтрату додавали 1,8-діазабіцикло/5.4.Оундец-7-ен (9,82 мл) і суміш перемішували при 120 С протягом 2 г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (4096 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (9,42 г, 61905), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 3,42 (с, З Н), 3,83 (с, З Н), 3,85 (с, З Н), 7,01 - 7,06 (м, 1
Н), 7,07 - 7,09 (м, 1 Н), 7,43 - 7,45 (м, 1 Н), 7,46 - 7,51 (м, 1 Н). (2)3-бром-М,5-диметокси-М-метил-1-бензофуран-2-карбоксамід
До розчину (100 мл) М,5-диметокси-М-метил-1-бензофуран-2-карбоксаміду (9,24 г), синтезованого вище, в оцтовій кислоті по краплям додавали бром (2,21 мл) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі Одержаний осад збирали фільтруванням і промивали дізопропіловим етером одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (9,48 г, 77905) як оранжеву тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 3,43 (с, З Н), 3,85 (с, З Н), 3,95 (с, З Н), 7,09 (д, 9-9,0 Гц, 1 Н), 7,46 - 7,54 (м, 2 Н). (3)3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2-карбальдегід
До розчину (40 мл) 3-бром-М,5-диметокси-М-метил-1-бензофуран-2-карбоксаміду (4,00 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали алюмогідрид літію (241 мг) при 0 С, і суміш перемішували протягом 1 г. Додавали ще алюмогідрид літію (241 мг), і суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (2090 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (880 мг, 27905), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 3,96 (с, З Н), 7,17 (д, 9-91 Гц, 1 Н), 7,48 - 7,53 (м, 1 Н), 7,55 - 7,56 (м, 1 Н), 9,85 (с, 1 Н). (4)(3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2-іл)(циклогексил)метанол
До розчину (50 мл) 3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2-карбальдегіду (2,26 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали 1,0М розчин (13,3 мл) циклогексилмагнійброміду в тетрагідрофурані при -78 "С і суміш перемішували при -78 70 протягом З0 хв потім при 0 "С протягом 1 г. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції, тетрагідрофуран упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (2090 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,82 г, 6790), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б м.ч. 0,99 - 1,37 (м, 5 Н), 1,49 - 1,60 (м, 1 Н), 1,62 - 2,02 (м, 6
Н), 3,93 (с, З Н), 4,53 (т, 9У-6,0 Гц, 1 Н), 6,63 (с, 1 Н), 6,89 (д, 9У-8,8 Гц, 1 Н), 7,34 (д, 9-8,8
ГЦ, 1 Н). (5)3-бром-2-|(хлор(циклогексил)метилі|-5-метокси-1-бензофуран
До розчину (20 мл) (3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2-іл)(циклогексил)метанолу (1,82 г), синтезованого вище, в толуолі додавали тіонілхлорид (469 мкл) і суміш перемішували при 100 "С протягом 1,5 г. Реакційну суміш виливали у охолоджений льодом насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,73 г, 9096), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 0,98 - 1,39 (м, 5 Н), 1,51 - 1,87 (м, 4 Н), 2,03 - 2,21 (м, 2
Н), 3,92 (с, З Н), 4,74 (д, 9У-8,0 Гу, 1 Н), 6,68 (с, 1 Н), 6,92 (д, 9-8,8 Гц, 1 Н), 7,36 (д, 9-8,8
ГЦ, 1 Н). (6)4-(3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2-іл)(циклогексил)метилі|аміно)бензойна кислотаДо суміші З3-бром-2-(хлор(циклогексил)метил|-5-метокси-1-бензофурану (1,73 г), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (878 мг), йодиду натрію (1,45 г) і М,М- диметилформаміду (30 мл) додавали карбонат натрію (1,03 г) і суміш перемішували при 80 С протягом 8 г. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (2595 етилацетат/гексан) одержуючи жовте масло. До суміші одержаного масла, тетрагідрофурану (10 мл) і етанолу (10 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (10,0 мл), суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (20 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (10,0 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (318 мг, 14905), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,04 - 1,37 (м, 5 Н), 1,55 - 1,86 (м, 4 Н), 1,87 - 2,02 (м, 2
Н), 3,90 (с, З Н), 4,44 (д, 9-6,6 Гц, 1 Н), 6,56 (с, 1 Н), 6,61 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н), 6,87 (д, 9-9,0
Гу, 1 Н), 7,29 - 7,35 (м, 1 Н), 7,87 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н). (7) етил 3-1(4-((3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл|іаміно)упропаноат
До суміші 4-((3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метилІіамінорфензойної кислоти (125 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру В-аланіну (63,0 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (62,9 мг"), триетиламін (114 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (78,6 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (134 мг, 8895), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,03 - 1,37 (м, 8 Н), 1,54 - 1,85 (м, 4 Н), 1,87 - 1,99 (м, 2
Н), 2,56 - 2,61 (м, 2 Н), 3,62 - 3,70 (м, 2 Н), 3,90 (с, З Н), 4,14 (к, 9-7,1 Гц, 2 Н), 4,36 - 4,41 (м, 2 Н), 6,53 (д, 9У-0,8 Гц, 1 Н), 6,56 - 6,64 (м, З Н), 6,86 (д, 9У-8,8 Гц, 1 Н), 7,29 (дд, 9У-8,8, 0,8 Гу, 1 Н), 7,56 (д, 9У-8,8 Гц, 2 Н). (8)3-(І(4-1(3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніліаміно)упропанова кислота
До суміші етил 3-((4-((3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл|Іаміно)упропаноату (134 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 гі концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (116 мг, 9195), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,02 - 1,35 (м, 5 Н), 1,53 - 1,84 (м, 4 Н), 1,84 - 1,99 (м, 2
Н), 2,61 (т, 95,7 Гц, 2 Н), 3,59 - 3,68 (м, 2 Н), 3,89 (с, З Н), 4,38 (д, 9-6,4 Гу, 1 Н), 6,52 - 6,66 (м, 4 Н), 6,85 (д, У-8,9 Гц, 1 Н), 7,30 (дд, У-8,9, 0,8 Гу, 1 Н), 7,54 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад АТОЗ 3-4(4-((3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота о ми ОН о М сн,
ОН
Вг не-о (1) етил 3-1(4-((3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансат
До суміші 4-((3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метилІіамінорфензойної кислоти (125 мг), синтезованої в Прикладі А102(6б), етил 3-(метиламіно)пропаноату (53,8 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (62,9 мгГ), триетиламіну (114 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (78,6 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (3595 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (124 мг, 7990), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,04 - 1,36 (м, 8 Н), 1,55 - 1,85 (м, 4 Н), 1,86 - 2,00 (м, 2
Н), 2,62 (т, 927,0 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,72 (т, 9У7,0 Гц, 2 Н), 3,91 (с, З Н), 4,12 (к, 957,1 Гу, 2 Н), 4,24 - 4,А1 (м, 2 Н), 6,54 - 6,55 (м, 1 Н), 6,58 (д, 2-8,8 Гц, 2 Н), 6,86 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 7,24 (д, 98,8 Гц, 2 Н), 7,30 (дд, У-8,8, 0,8 Гц, 1 Н). (2)3-(ІМ4-1(3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-(А-((3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансату (124 МГ), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом2 гі концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етанолі (5 мл), додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (500 мкл) і суміш концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (5 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (500 мкл).
Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (107 мг, 9195), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,03 - 1,36 (м, 5 Н), 1,53 - 1,84 (м, 4 Н), 1,85 - 2,00 (м, 2
Н), 2,62-2,75(м, 2 Н), 3,05 (с, З Н), 3,70 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 3,90 (с, З Н), 4,37 (д, 9У-6,4 Гц, 1
Н), 6,55 (с, 1 Н), 6,58 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,87 (д, 9-8,9 Гц, 1 Н), 7,22 - 7,35 (м, З Н).
Приклад А104 3-4(4-(2-етил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропанова кислота
Сн. СН, о ду
Н о М їн
СН; не-о (1)Х2-ацетил-4-метоксифенокси)оцтова кислота
До суміші 1-(2-гідрокси-5-метоксифеніл)етанону (25,0 г), метилбромацетату (15,5 мл) і
М,М-диметилформаміду (250 мл) додавали карбонат калію (31,1 г) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Нерозчинний матеріал відфільтровували, до фільтрату додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи коричневу тверду речовину. До суміші одержаної твердої речовини, тетрагідрофурану (300 мл) і етанолу (300 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (300 мл) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при пониженому тиску. До залишку при 0 "С додавали 1М хпорводневу кислоту (300 мл) і одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (34,2 г, кількісно), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,67 (с, З Н), 3,83 (с, З Н), 4,72 (с, 2 Н), 6,92 (д, У-9,0 Гц, 1 Н), 7,04 - 7,09 (м, 1 Н), 7,29 (д, 9У-3,0 Гу, 1 Н). (2)5-метокси-3-метил-1-бензофуран
Суміш (2-ацетил-4-метоксифенокси)оцтової кислоти (10,0 г), синтезованої вище, оцтового ангідриду (18,3 г) і оцтової кислоти (100 мл) перемішували при 110 "С протягом 5 г, виливали у воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (590 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (5,87 г, 8195), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 2,21 (д, 9-1,1 Гц, З Н), 3,86 (с, З Н), 6,85 - 6,91 (м, 1 Н), 6,95 (д, 9У-2,7 Гц, 1 Н), 7,33 (д, 9У-8,8 Гц, 1 Н), 7,35 - 7,39 (м, 1 Н). (3)2-етил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)бутан-1-он
До суміші 5-метокси-З-метил-1-бензофурану (2,00 г) синтезованого вище, 2- етилбутаноїлхлориду (1,85 мл) і нітрометану (30 мл) додавали хлорид алюмінію (3,28 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г. До гасіння реакції додавали воду і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (695 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,12 г, 97965), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,86 - 0,95 (м, 6 Н), 1,52 - 1,66 (м, 2 Н), 1,72 - 1,88 (м, 2
Н), 2,59 (с, З Н), 3,29 - 3,41 (м, 1 Н), 3,88 (с, З Н), 7,00 - 7,02 (м, 1 Н), 7,06 - 7,11 (м, 1 Н), 7,37 - 7,42 (м, 1 Н). (4) метил 4-Д2-етил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)бутил|аміно)бензоат
До суміші /2-етил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)бутан-1-ону (800 мг), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (464 мг), триєтиламіну (3,43 мл) їі метиленхлориду (10 мл) додавали хлорид титану (ІМ) (404 мкл) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері аргону. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, метиленхлорид упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (20 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (882 мкл) і ціаноборгідрид натрію (386 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (2095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (718 мг, 5990), як коричневе масло.
ІН ЯМРЕ (300 МГц, СОСІз) б м.ч. 0,85 (т, 9У-7,4 Гц, З Н), 0,95 (т, 9У-7,3 Гц, З Н), 1,14 - 1,74 (м, 4 Н), 1,81 - 1,95 (м, 1 Н), 2,23 (с, З Н), 3,81 (с, З Н), 3,83 (с, З Н), 4,47 - 4,53 (м, 1 Н), 4,59 (т, 9-81 Гу, 1 Н), 6,56 (д, У-8,8 Гц, 2 Н), 6,81 (дд, У-8,8, 2,6 Гц, 1 Н), 6,86 (д, 9-26 Гц, 1 Н), 7,24 (д, 98,8 Гц, 1 Н), 7,79 (д, 98,8 Гц, 2 Н). (5)4-П2-етил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)бутил|Іамінофензойна кислота
До суміші метил 4-Т2-етил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутил|іамінобензоату (718 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (5,00 мл), суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (5,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (574 мг, 8395), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,85 (т, 9У-7,4 Гц, З Н), 0,95 (т, У-7,3 Гц, З Н), 1,16 - 1,74 (м, 4 Н), 1,82 - 1,95 (м, 1 Н), 2,24 (с, З Н), 3,83 (с, З Н), 4,54 - 4,66 (м, 2 Н), 6,58 (д, 9-8,8 Гу, 2 Н), 6,83 (дд, У-8,8, 2,6 Гу, 1 Н), 6,88 (д, 9-26 Гц, 1 Н), 7,25 (д, 9-8,8 Гц, 1 Н), 7,85 (д, 9уЕв8,8 Гц, 2 Н). (6) етил 3-1(4-Ц2-етил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропаноат
До суміші 4-ЩТ2-етил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)бутиліаміно)ббензойної кислоти (250 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру р-аланіну (151 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (151 мг), триетиламіну (275 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (188 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 дня. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (55950 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (85,0 мг, 2790), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,87 (т, 9У-7,4 Гц, З Н), 0,95 (т, 9У-7,4 Гц, З Н), 1,24 (т, 97,1 Гц, З Н), 1,30 - 1,74 (м, 4 Н), 1,81 - 1,93 (м, 1 Н), 2,23 (с, З Н), 2,54 - 2,62 (м, 2 Н), 3,65 (к, 9-6,1 Гц, 2 Н), 3,83 (с, З Н), 4,13 (к, 957,1 Гц, 2 Н), 4,40 (д, 928,8 Гц, 1 Н), 4,52 - 4,60 (м, 1
Н), 6,53 - 6,62 (м, З Н), 6,78 - 6,84 (м, 1 Н), 6,86 (д, 9У-2,7 Гц, 1 Н), 7,22 (с, 1 Н), 7,54 (д, 3-8,8 Гц, 2 Н). (7)3--(4-Ц2-етил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-
іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-4(4-(2-етил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл|іІамінозупропаноату (85,0 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (75,4 мг, 9495), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,84 (т, 9У-7,3 Гц, З Н), 0,94 (т, 9У-7,3 Гц, З Н), 1,14 - 1,72 (м, 4 Н), 1,79 - 1,93 (м, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,62 (т, 95,7 Гц, 2 Н), 3,58 - 3,68 (м, 2 Н), 3,82 (с,
З Н), 4,57 (д, 9-7,7 Гц, 1 Н), 6,52 - 6,62 (м, З Н), 6,81 (дд, У-8,9, 2,5 Гц, 1 Н), 6,86 (д, 9-2,5
Гу, 1 Н), 7,24 (д, 9-8,9 Гц, 1 Н), 7,52 (д, 928,9 Гц, 2 Н).
Приклад А1Т105 3-4(4-(2-етил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота сн. сн, о ду о М сн, / н сн, не-о (1) етил 3-1(4-Ц2-етил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутилІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат
До суміші 4-ЩТ2-етил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)бутиліаміно)ббензойної кислоти (250 мг), синтезованої в Прикладі А104(5), етил 3-(метиламіно)пропаносату (129 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (151 мг), триетиламіну (275 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (188 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 дня. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (55950 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (261 мг, 81905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,85 (т, 9-7,4 Гц, З Н), 0,94 (т, 9У-7,4 Гц, З Н), 1,23 (т, 97,1 Гц, З Н), 1,29 - 1,73 (м, 4 Н), 1,79 - 1,93 (м, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,61 (т, 957,1 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, 927,1 Гц, 2 Н), 3,83 (с, З Н), 4,11 (к, 957,1 Гц, 2 Н), 4,28 (д, 9-8,5 Гц, 1
Н), 4,50 - 4,58 (м, 1 Н), 6,55 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,79 - 6,83 (м, 1 Н), 6,86 (д, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,20 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,24 (д, У-8,8 Гц, 1 Н). (2)3-І(4-Ц2-етил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-4(4-(2-етил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутилІаміно)феніл)карбоніл|)(метил)аміноупропаноату (261 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (231 мг, 9495), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,85 (т, 9У-7,3 Гц, З Н), 0,94 (т, У-7,4 Гц, З Н), 1,15 - 1,73 (м, 4 Н), 1,80 - 1,93 (м, 1 Н), 2,23 (с, З Н), 2,65 (т, 9У-6,6 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-6,6
Гц, 2 Н), 3,83 (с, З Н), 4,55 (д, 9У-7,7 Гц, 1 Н), 6,56 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н), 6,82 (дд, 9У-8,8, 2,4 Гц, 1
Н), 6,87 (д, 9-2,4 Гу, 1 Н), 7,20 - 7,28 (м, З Н).
Приклад АТО6б 3-І44-(1-(5-хлор-1-ІЗ-«(трифторметил)феніл|-1 Н-індол-2- іл)угептил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|Іпропанова кислота сн. 8, дур
Н ов с М. й
Те (1)5-хлор-М-метокси-М-метил-1 Н-індол-2-карбоксамід
До суміші 5-хлор-1Н-індол-2-карбонової кислоти (15,0 г), М.О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (8,97 г), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (14,1 г), триетиламіну (25,6 мл) і М,М-диметилформаміду (200 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіміду (17,6 г) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (15,5 г, 84905), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 3,43 (с, З Н), 3,85 (с, З Н), 7,14 - 7,18 (м, 1 Н), 7,25 (дд, уУ-8,7, 1,9 Гц, 1 Н), 7,36 (д, У-8,7 Гу, 1 Н), 7,66 (д, 9У-1,9 Гц, 1 Н), 9,32 (шс, 1 Н). (2)1-(5-хлор-1Н-індол-2-іл)гептан-1-он
До розчину (100 мл) 5-хлор-М-метокси-М-метил-1 Н-індол-2-карбоксаміду (9,14 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали 2,3М розчин (50,0 мл) гексиллітію в гексані при -78 "С і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 1,5 г. Додавали ще 2,3М розчин (38,3 мл) гексиллітію в гексані і суміш перемішували при -78 "С протягом 2 г.
До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали гексаном одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (6,90 г, 6895), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,86 - 0,95 (м, З Н), 1,26 - 1,48 (м, 6 Н), 1,71 - 1,85 (м, 2
Н), 2,92 (т, 9-7,7 Гц, 2 Н), 7,11 - 7,14 (м, 1 Н), 7,29 (дд, У-8,8, 1,9 Гу, 1 Н), 7,36 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 7,66 - 7,70 (м, 1 Н), 9,05 - 9,19 (м, 1 Н). (3)1-І5-хлор-1-ІЗ-«(трифторметил)феніл|-1 Н-індол-2-ілугептан-1-он
Суміш /1-(б-хлор-1Н-індол-2-іл)гептан-і-ону (9,14 г), синтезованого вище, 3- йодбензотрифториду (1,97 мл), броміду міді (І) (327 мг), карбонату калію (2,36 г) і М- метил-2-піролідону (30 мл) деареювали і суміш перемішували в атмосфері аргону при 180 "С протягом 1 дня. До реакційної суміші додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (1090 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,78 г, 17905), як коричневе масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 0,84 - 0,92 (м, З Н), 1,22 - 1,41 (м, 6 Н), 1,62 - 1,74 (м, 2
Н), 2,90 - 2,97 (м, 2 Н), 6,95 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 7,25 (дд, У-8,8, 1,9 Гц, 1 Н), 7,35 (с, 1 Н), 7,42 - 7,47 (м, 1 Н), 7,49 - 7,53 (м, 1 Н), 7,59 - 7,66 (м, 1 Н), 7,69 - 7,74 (м, 2 Н). (4) метил 4-К1-/5-хлор-1-ІЗ-«(трифторметил)фенілі|-1Н-індол-2-іл)гептил)аміно|бензоат
До суміші 1-(5-хлор-1-ІЗ-"трифторметил)феніл|-1Н-індол-2-іл)угептан-і-ону (709 му),
синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (263 мг), триєтиламіну (1,94 мл) іі метиленхлориду (10 мл) додавали хлорид титану (ІМ) (229 мкл) і суміш перемішували в атмосфері аргону протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (10 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (498 мкл) і ціаноборгідрид натрію (219 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (1590 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (645 мг, 68905), як коричневе масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,84 (т, 9У-6,9 Гц, З Н), 1,12 - 1,41 (м, 8 Н), 1,74 - 1,93 (м, 2 Н), 3,83 (с, З Н), 4,03 - 4,15 (м, 1 Н), 4,41 - 4,52 (м, 1 Н), 6,33 (д, 9-8,8 Гц, 2 Н), 6,57 (с, 1
Н), 6,88 (д, 9У-8,8 Гц, 1 Н), 7,09 (дд, 9У-8,8, 1,9 Гц, 1 Н), 7,45 - 7,52 (м, 1 Н), 7,54 - 7,65 (м, З
Н), 7,68 - 7,79 (м, З Н). (5)4-К1-(5-хлор-1-ІЗ-"«трифторметил)феніл|)-1 Н-індол-2-іл/гептил)аміно|бензойна кислота
До суміші метил 4-(1-(5-хлор-1-ІЗ-«(трифторметил)феніл|-1 Н-індол-2- іл)угептил)аміно|бензоату (645 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (5,00 мл), суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (5,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (589 мг, 9495), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,80 (т, У-6,8 Гц, З Н), 1,03 - 1,34 (м, 6 Н), 1,63 - 1,83 (м, 2 Н), 4,29 - 4,44 (м, 1 Н), 6,18 (д, 9У-8,3 Гц, 2 Н), 6,49 (с, 1 Н), 6,82 (д, 9-8,5 Гц, 1 Н), 7,02 (дд, 9У-8,5, 1,9 Гц, 1 Н), 7,34 - 7,56 (м, 4 Н), 7,60 (д, 9-7,6 Гц, 1 Н), 7,70 (д, 9-8,3 Гц, 2 Н). (6) етил 3-І34-(/1-(5-хлор-1-ІЗ-««трифторметил)феніл!|-1 Н-індол-2- іл)угептил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|Іпропаноат
До суміші 4-((/1-(5-хлор-1-ІЗ-«трифторметил)феніл|-1 Н-індол-2- іл)угептил)аміно|бензойної кислоти (250 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру В-аланіну (109 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (109 мг), триетиламіну (198 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (136 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (272 мг, 9290), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,83 (т, 9У-6,7 Гц, З Н), 1,11 - 1,39 (м, 11 Н), 1,75 - 1,90 (м, 2 Н), 2,60 (т, 9У-5,8 Гц, 2 Н), 3,63 - 3,72 (м, 2 Н), 3,93 - 4,04 (м, 1 Н), 4,15 (к, 9-7,1 Гц, 2
Н), 4,38 - 4,50 (м, 1 Н), 6,35 (д, 2-8,5 Гц, 2 Н), 6,53 - 6,64 (м, 2 Н), 6,87 (д, 9-8,6 Гц, 1 Н), 7,08 (дд, У-8,6, 2,1 Гу, 1 Н), 7,45 - 7,66 (м, 6 Н), 7,70 (д, 9де7,1 Гц, 1 Н). (7)3-І44-(/1-(5-хлор-1-ІЗ-«трифторметил)феніл|-1Н-індол-2- іл)угептил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|Іпропанова кислота
До суміші етил 3-І34-(01-(5-хлор-1-ІЗ-««трифторметил)феніл!|-1 Н-індол-2- іл)угептил)аміно|фенілікарбоніл)яаміно|пропаноату (273 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (5,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (5,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (253 мг, 97905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,78 (т, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,01 - 1,32 (м, 8 Н), 1,64 - 1,78 (м,
2 Н), 2,30 - 2,43 (м, 2 Н), 3,37 - 3,53 (м, 2 Н), 4,29 - 4,43 (м, 1 Н), 6,27 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,47 (с, 1 Н), 6,76 - 6,89 (м, 2 Н), 7,00 (дд, 9У-8,7, 1,9 Гц, 1 Н), 7,39 - 7,59 (м, 6 Н), 7,63 (д, 9-7,6
ГЦ, 1 Н).
Приклад А107 3-І44-(1-(5-хлор-1-ІЗ-«(трифторметил)феніл|-1 Н-індол-2- іл)угептил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|Іпропанова кислота сн, о ду - М Сн.
СІ М,
Е
ЕЕ
(1) етил 3-І34-(/1-(5-хлор-1-ІЗ-««трифторметил)феніл!|-1 Н-індол-2- іл)угептил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|Іпропаноат
До суміші 4-((/1-(5-хлор-1-ІЗ-«трифторметил)феніл|-1 Н-індол-2- іл)угептил)аміно|Їбензойної кислоти (250 мг), синтезованої в Прикладі А106(5), етил 3- (метиламіно)пропаноату (93,1 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (109 мруГ), триетиламіну (198 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (136 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (4095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (254 мг, 8490), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,83 (т, 9У-6,9 Гц, З Н), 1,11 - 1,37 (м, 11 Н), 1,76 - 1,86 (м, 2 Н), 2,62 (т, 9-7,3 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,72 (т, 9У-7,3 Гц, 2 Н), 3,88 (д, 9-7,7 Гц, 1 Н), 4,07 - 4,17 (м, 2 Н), 4,35 - 4,46 (м, 1 Н), 6,34 (д, 2-8,5 Гц, 2 Н), 6,56 (с, 1 Н), 6,88 (д, 2-88
Гц, 1 Н), 7,08 (дд, 9У-8,8, 2,0 Гц, 1 Н), 7,17 (д, 9-8,5 Гц, 2 Н), 7,51 (д, 9У-7,7 Гу, 1 Н), 7,56 (д, 9-2,0 ГЦ, 1 Н), 7,57 - 7,66 (м, 2 Н), 7,71 (д, 9-7,7 Гу, 1 Н). (2)3-І44-(/1-(5-хлор-1-ІЗ-«трифторметил)феніл|-1Н-індол-2- іл)угептил)аміно|феніл)карбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
До суміші етил 3-І34-(01-(5-хлор-1-ІЗ-««трифторметил)феніл!|-1 Н-індол-2- іл)угептил)аміно|феніл)ікарбоніл)(метил)аміно|Іпропаноату (254 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (223 мг, 92905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,81 (т, У-6,8 Гц, З Н), 1,06 - 1,35 (м, 8 Н), 1,70 - 1,82 (м, 2 Н), 2,39 - 2,49 (м, 2 Н), 2,92 (с, З Н), 3,51 - 3,72 (м, 2 Н), 4,38 (т, 9У-6,8 Гц, 1 Н), 6,32 (д, 98,5 Гц, 2 Н), 6,53 (с, 1 Н), 6,86 (д, 9У-8,7 Гц, 1 Н), 7,05 (дд, 9У-8,7, 1,9 Гц, 1 Н), 7,14 (д, 3У-8,5 ГЦ, 2 Н), 7,47 - 7,55 (м, 2 Н), 7,55 - 7,67 (м, 2 Н), 7,70 (д, 9-7,6 Гц, 1 Н).
Приклад АТО8 3-4(4-((3-ціано-5-метокси-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніліаміно)упропанова кислота о дует
Н ам
ОН
СМ не-о (1ХХ3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2-іл)(циклогексил)метанон
До суміші диметилсульфоксиду (831 мл) і тетрагідрофурану (20 мл) додавали ангідрид трифтороцтової кислоти (1,63 мл) при -78"С, суміш перемішували протягом 30 хв і додавали розчин (20 мл) (3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2-іл)(циклогексил)метанолу (2,03 г), синтезованого в Прикладі А102(4), в тетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішували в атмосфері аргону при -78 "С протягом 1 г, додавали триетиламін (3,33 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (1590 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,52 г, 7590), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,20 - 1,63 (м, 5 Н), 1,70 - 1,81 (м, 1 Н), 1,82 - 2,00 (м, 4
Н), 3,13 - 3,24 (м, 1 Н), 3,95 (с, З Н), 7,12 (д, 2-9,3 Гц, 1 Н), 7,46 - 7,50 (м, 2 Н). (2) метил 4-1 (3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2-іл)(циклогексил)метилІаміно)бензоат
До суміші (3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2-іл)(циклогексил)метанону (1,52 г), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (682 мг), триєтиламіну (5,03 мл) і метиленхлориду (20 мл) додавали хлорид титану (ІМ) (593 мкл) і суміш перемішували в атмосфері аргону протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (20 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (1,29 мл) і ціаноборгідрид натрію (567 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, тетрагідрофуран упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (2590 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,46 г, 6995), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,03 - 1,38 (м, 5 Н), 1,54 - 1,85 (м, 4 Н), 1,85 - 2,01 (м, 2
Н), 3,82 (с, З Н), 3,90 (с, З Н), 4,36 - 4,56 (м, 2 Н), 6,54 (с, 1 Н), 6,58 (д, 959,0 Гу, 2 Н), 6,86 (д, У-8,8 Гу, 1 Н), 7,30 (д, 9-8,8 Гц, 1 Н), 7,81 (д, 92-9,0 Гц, 2 Н). (3)4-І(3-ціано-5-метокси-1-бензофуран-2-іл)(циклогексил)метил|аміно)бензойної кислоти
До суміші метил 4-1(З-бром-5-метокси-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІамінорензоату (1,46 г), синтезованого вище, ціаніду цинку (362 мг) і
М,М-диметилформаміду (30 мл) додавали тетаркіс(трифенілфосфін)паладій (0) (357 мг), і після деарації суміш перемішували в атмосфері аргону при 80 С протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (4095 етилацетат/гексан) одержуючи жовту тверду речовину. До розчину (10 мл) одержаної твердої речовини в тетрагідрофурані додавали 1М водний розчин гідроксиду літію (2,88 мл) і суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником. До реакційної суміші додавали етанол (10 мл) і воду (10 мл) і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником З г. Додавали ще 1М водний розчин гідроксиду літію (1,44 мл), суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (20 мл), і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (4,35 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (547 мг, 94905), як блідо- жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,05 - 1,38 (м, 5 Н), 1,53 - 1,87 (м, 4 Н), 1,87 - 2,01 (м, 2
Н), 3,94 (с, З Н), 4,42 - 4,60 (м, 2 Н), 6,58 (д, 9У-8,8 Гц, 2 Н), 6,68 (д, 9У-0,8 Гц, 1 Н), 6,84 (д, 99,1 Гц, 1 Н), 7,53 (дд, 9У-9,1, 0,8 Гц, 1 Н), 7,87 (д, 9У-8,8 Гц, 2 Н). (4) етил 3-1(4-((3-ціано-5-метокси-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл|іаміно)упропаноат
До суміші 4-((3-ціано-5-метокси-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метилІіамінорфензойної кислоти (240 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру В-аланіну (137 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (136 мгГ), триетиламіну (248 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (171 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (6095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (285 мг, 95905), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,05 - 1,37 (м, 8 Н), 1,53 - 1,86 (м, 4 Н), 1,86 - 2,00 (м, 2
Н), 2,59 (т, У-6,3 Гц, 2 Н), 3,62 - 3,70 (м, 2 Н), 3,93 (с, З Н), 4,14 (к, 9-7,1 Гц, 2 Н), 4,35 - 4,445 (м, 2 Н), 6,57 (д, У-8,8 Гц, 2 Н), 6,60 (т, 9У-5,2 Гц, 1 Н), 6,65 (д, У-0,5 Гц, 1 Н), 6,83 (д, 9-9,1
ГЦ, 1 Н), 7,51 - 7,60 (м, З Н). (5)3-(І(4-1(3-ціано-5-метокси- 1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніліаміно)упропанова кислота
До суміші етил 3-1(4-((3-ціано-5-метокси-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІіаміно)феніл)карбоніл|іаміноупропаноату (285 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 гі концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (246 мг, 92905), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,04 - 1,37 (м, 5 Н), 1,50 - 1,63 (м, 1 Н), 1,63 - 1,85 (м, З
Н), 1,85 - 2,01 (м, 2 Н), 2,64 (т, 9У-5,7 Гц, 2 Н), 3,60 - 3,70 (м, 2 Н), 3,93 (с, З Н), 4,42 (д, 2-64
Гц, 1 Н), 6,58 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,62 - 6,70 (м, 2 Н), 6,83 (д, 9-9,2 Гц, 1 Н), 7,50 - 7,59 (м, З
Н).
Приклад А109 3-4(4-((3-ціано-5-метокси-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота о пкт о М сн, н
СМ не-о (1) етил 3-1(4-((3-ціано-5-метокси-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат
До суміші 4-((3-ціано-5-метокси-1-бензофуран-2-
іл)Ууциклогексил)метилІіамінофензойної кислоти (240 мг), синтезованої в Прикладі А108(3), етил 3-(метиламіно)пропаноату (117 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (136 мгГ), триетиламіну (248 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (171 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (6095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (253 мг, 8290), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,04 - 1,36 (м, 8 Н), 1,52 - 1,85 (м, 4 Н), 1,85 - 1,99 (м, 2
Н), 2,62 (т, У-6,9 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,71 (т, 9У-6,9 Гц, 2 Н), 3,94 (с, З Н), 4,11 (к, 9-71 Гц, 2 Н), 4,27 - 4,33 (м, 1 Н), 4,35 - 4,43 (м, 1 Н), 6,56 (д, 9-8,5 Гц, 2 Н), 6,66 - 6,67 (м, 1 Н), 6,83 (д, 9У-9,1 Гу, 1 Н), 7,23 (д, 9-8,5 Гу, 2 Н), 7,52 (дд, У-9,1, 0,8 Гц, 1 Н). (2)3-І(4-1(З3-ціано-5-метокси- 1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліаміноуфеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-1(4-((3-ціано-5-метокси-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансату (253 МГ), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З гі концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (218 мг, 9195), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 1,04 - 1,36 (м, 5 Н), 1,53 - 1,63 (м, 1 Н), 1,63 - 1,84 (м, З
Н), 1,85 - 2,00 (м, 2 Н), 2,61 - 2,73 (м, 2 Н), 3,05 (с, З Н), 3,71 (т, У-6,6 Гц, 2 Н), 3,94 (с, З Н), 4,40 (д, 9У-6,4 Гц, 1 Н), 6,57 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,67 (д, 9У-0,8 Гу, 1 Н), 6,84 (д, 2-91 ГЦ, 1 Н), 7,26 (д, 928,7 Гц, 2 Н), 7,55 (дд, У-9,1, 0,8 Гц, 1 Н).
Приклад А110 3-Ц4-((5-(ацетиламіно)-3-метил-1-бензофуран-2- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропанова кислота о тоди о М сн.
Пн о сн.
У м нео (1)циклогексил(З-метил-5-нітро-1-бензофуран-2-іл)метанон
До суміші 2'-гідрокси-5-нітроацетофенону (5,00 г), 2-бром-1-циклогексилетанону (6,79 г), синтезованого в Прикладі А51(1) і М,М-диметилформаміду (50 мл) додавали карбонат калію (7,63 г) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали діїізопропіловим етером одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,18 г, 53905), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,19 - 1,54 (м, 5 Н), 1,70 - 1,81 (м, 1 Н), 1,82 - 1,92 (м, 2
Н), 1,92 - 2,02 (м, 2 Н), 2,65 (с, З Н), 3,24 - 3,36 (м, 1 Н), 7,62 (д, 9-9,2 Гц, 1 Н), 8,37 (дд, у-9,2, 2,4 Гц, 1 Н), 8,59 (д, У-2,4 Гу, 1 Н). (2) метил 4-Їциклогексил(З-метил-5-нітро-1-бензофуран-2-іл)метил|аміно)бензоат
До суміші / циклогексил(З-метил-5-нітро-1-бензофуран-2-ілуметанону (3,00 г), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (1,57 г) триєтиламіну (11,6 мл) і метиленхлориду (40 мл) додавали хлорид титану (ІМ) (1,37 мл) і суміш перемішували протягом ночі в атмосфері аргону при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (40 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (2,98 мл) і ціаноборгідрид натрію (1,31 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (2590 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,66 г, 6195) як оранжеву тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,96 - 1,38 (м, 5 Н), 1,45 - 1,59 (м, 1 Н), 1,62 - 2,01 (м, 4
Н), 2,05 - 2,15 (м, 1 Н), 2,32 (с, З Н), 3,81 (с, З Н), 4,41 - 4,56 (м, 2 Н), 6,55 (д, 9-91 Гц, 2 Н), 7,43 (д, 9-8,9 Гц, 1 Н), 7,80 (д, 9-91 Гц, 2 Н), 8,16 (дд, У-8,9, 2,4 Гц, 1 Н), 8,36 (д, 9-24 Гу, 1 Н). (3)4-Їциклогексил(З-метил-5-нітро-1-бензофуран-2-іл)метиліаміно)бензойна кислота
До суміші метил 4-їЇциклогексил(З-метил-5-нітро-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)бензоату (2,66 г), синтезованого вище, тетрагідрофурану (20 мл) і етанолу (20 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (20,0 мл), суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (40 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (20,0 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням і одержану тверду речовину розчиняли в етилацетаті. Розчин промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали діїзопропіловим етером одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,22 г, 86905), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,96 - 1,40 (м, 5 Н), 1,45 - 1,58 (м, 1 Н), 1,63 - 2,02 (м, 4
Н), 2,04 - 2,16 (м, 1 Н), 2,33 (с, З Н), 4,48 (д, 9-8,0 Гц, 1 Н), 6,57 (д, 959,1 Гц, 2 Н), 7,43 (д,
У8,9 Гц, 1 Н), 7,86 (д, 9-91 Гц, 2 Н), 8,17 (дд, У-8,9, 2,4 Гц, 1 Н), 8,37 (д, У-2,4 Гц, 1 Н). (4) етил 3-((4-Їциклогексил(З-метил-5-нітро-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат
До суміші 4-(циклогексил(З-метил-5-нітро-1-бензофуран-2-іл)уметил|Іамінофензойної кислоти (1,54 г), синтезованої вище, етил 3-(метиламіно)пропаносату (593 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (692 мг), триетиламіну (1,26 мл) і М,М-диметилформаміду (15 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (867 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (50906 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,41 г, 72905), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,96 - 1,40 (м, 8 Н), 1,44 - 1,56 (м, 1 Н), 1,58 - 2,00 (м, З
Н), 2,06 - 2,17 (м, 1 Н), 2,31 (с, З Н), 2,61 (т, 9У-7,0 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, У9-7,0 Гц, 2
Н), 4,06 - 4,16 (м, 2 Н), 4,28 - 4,34 (м, 1 Н), 4,42 (т, 2-8,0 Гц, 1 Н), 6,55 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,22 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,43 (д, 9У-9,1 Гц, 1 Н), 8,16 (дд, 9-91, 2,5 Гц, 1 Н), 8,35 - 8,37 (м, 1
Н). (5) етил 3-((4-((5-аміно-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансат
До розчину (20 мл) етил 3-1(4-Їциклогексил(З-метил-5-нітро-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноату (600 мг), синтезованого вище, в етанолі додавали оксид платини (ІМ) (60,0 мг) і суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 г. Оксид платини відфільтровували і фільтрат концентрували одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (579 мг, кількісно), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,35 (м, 8 Н), 1,49 - 1,60 (м, 1 Н), 1,60 - 1,95 (м, 4
Н), 2,01 - 2,12 (м, 1 Н), 2,17 (с, З Н), 2,61 (т, У-7,1 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,56 (шс, 2 Н), 3,70 (т,9У-7,1 Гц, 2 Н), 4,11 (к, 9О-7,1 Гу, 2 Н), 4,30 - 4,34 (м, 2 Н), 6,55 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,59 (дд, у-8,5, 2,5 Гц, 1 Н), 6,69 (д, 9У-2,5 Гц, 1 Н), 7,14 (д, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 7,20 (д, 9-8,7 ГЦ, 2 Н). (6) етил 3-ЩА-(5-(ацетиламіно)-3-метил-1-бензофуран-2- іл)" циклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілКметил)аміно|пропансат
До розчину (10 мл) етил 3-(Щ4А-1(5-аміно-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансату (480 МГ), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали триетиламін (204 мкл) і оцтовий ангідрид (138 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 днів. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (9090 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (366 мг, 7095), як блідо-коричневе масло "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,92 - 1,38 (м, 8 Н), 1,45 - 1,57 (м, 1 Н), 1,60 - 1,97 (м, 4
Н), 2,01 - 2,13 (м, 1 Н), 2,17 (с, З Н), 2,22 (с, З Н), 2,61 (т, 9-7,1 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,71 (т, 9У-7,1 Гу, 2 НН), 4,06 - 4,17 (м, 2 Н), 4,31 - 4,41 (м, 2 Н), 6,55 (д, 9У-8,5 Гц, 2 Н), 7,09 (дд, уУ-8,8, 2,1 Гц, 1 Н), 7,20 (д, 2-8,5 Гц, 2 Н), 7,26 (д, 2-8,8 Гц, 1 Н), 7,39 - 7,50 (м, 1 Н), 7,71 (д, 9-21 Гц, 1 Н). (7)3-ЩА-Ч(5-(ацетиламіно)-3-метил-1-бензофуран-2- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілиметил)аміно|пропанова кислота
До суміші етил 3-КЩ4-(5-(ацетиламіно)-3-метил-1-бензофуран-2- іл) /уциклогексил)метил)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|Іпропансату (366 МГ), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду літію (1,00 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. додавали ще 1М водний розчин гідроксиду літію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл).
Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (292 мг, 84905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,37 (м, 5 Н), 1,45 - 1,57 (м, 1 Н), 1,60 - 1,99 (м, 4
Н), 2,04 - 2,25 (м, 7 Н), 2,44 - 2,68 (м, 2 Н), 2,99 (с, З Н), 3,45 - 3,7З (м, 2 Н), 4,35 (д, 9-7,9
Гу, 1 Н), 6,54 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,03 - 7,11 (м, 1 Н), 7,12 - 7,28 (м, З Н), 7,57 - 7,68 (м, 2 Н).
Приклад А111 3-І44-Кциклогексилі(З-метил-5-(метилсульфоніл)аміно!|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота о тоди о М сн.
Пн о сн. о-5-М нео
До розчину (10 мл) етил 3-(Щ4А-1(5-аміно-3-метил-1-бензофуран-2- іл)/Ууциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноату (412 МГ), синтезованого в Прикладі А110(5), в М,М-диметилацетаміді додавали триетиламін (160 мкл) і метансульфонілхлорид (89,0 мкл) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (6095 етилацетат/гексан) одержуючи жовте масло. До суміші одержаного масла, тетрагідрофурану (5 мл), етанолу (5 мл) і води (1 мл) додавали 4М водний розчин гідроксиду літію (500 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (379 мг, 91905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 - 1,39 (м, 5 Н), 1,45 - 1,57 (м, 1 Н), 1,62 - 1,98 (м, 4
Н), 2,06 - 2,15 (м, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,64 (т, У-6,2 Гц, 2 Н), 2,93 (с, З Н), 3,03 (с, З Н), 3,68 (т, 9-6,2 Гц, 2 Н), 4,37 (д, 9-8,0 Гц, 1 Н), 6,55 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,65 -6,71 (м, 1 Н), 7,06 (дд, уУ-8,6, 2,2 Гц, 1 Н), 7,23 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,31 (д, У-8,6 Гц, 1 Н), 7,34 (д, 9-2,2 Гу, 1 Н).
Приклад А112 3-11(4-ЇЯциклогексил(З-метилфуроїЇ3,2-В|піридин-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота о ру
Н о М
У Н
-кх СН, (1)циклогексил(З-метилфуроїЇ3,2-р|піридин-2-іл)уметанон
До суміші 1-(З-гідроксипіридин-2-іл)етанону (4,37 г), 2-бром-1-циклогексилетанону (9,82 г), синтезованого в Прикладі А51(1) і М,М-диметилформаміду (50 мл) додавали карбонат калію (13,2 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 днів. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (2090 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,09 г, 5390), як коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,19 - 1,59 (м, 5 Н), 1,70 - 1,92 (м, З Н), 1,92 - 2,03 (м, 2
Н), 2,69 (с, З Н), 3,26 - 3,39 (м, 1 Н), 7,39 (дд, 9У-8,3, 4,6 Гц, 1 Н), 7,82 (дд, 9У-8,3, 1,4 Гц, 1
Н), 8,65 (дд, у-4,6, 1,4 Гц, 1 Н). (2) метил 4-Їциклогексил(З-метилфурої|З3,2-вІпіридин-2-іл)уметилІіаміно)бензоат
До суміші циклогексил(З-метилфуроїЗ,2-В|піридин-2-іл)метанону (1,08 г), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (738 мг), триетиламіну (4,95 мл) і метиленхлориду (20 мл) додавали хлорид титану (ІМ) (584 мкл) і суміш перемішували в атмосфері аргону протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (20 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (1,27 мл) і ціаноборгідрид натрію (558 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, тетрагідрофуран упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (789 мг, 47905), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,99 - 1,38 (м, 5 Н), 1,42 - 1,53 (м, 1 Н), 1,64 - 2,01 (м, 4
Н), 2,06 - 2,16 (м, 1 Н), 2,77 (с, З Н), 3,81 (с, З Н), 4,50 - 4,63 (м, 2 Н), 6,54 (д, 2-9,1 Гц, 2 Н), 7,37 (дд, У-8,2, 5,8 Гц, 1 Н), 7,81 (д, 2-91 Гц, 2 Н), 7,98 (дд, 9У-8,2, 1,1 Гц, 1 Н), 8,49 (дд,
95,8, 1,1 Гц, 1 Н). (3)4-Їциклогексил(З-метилфуро|З3,2-в|Іпіридин-2-ілуметил|Іамінофензойної кислоти
До суміші метил 4-Їциклогексил(З-метилфуроїЇ3,2-В|Іпіридин-2-іл)уметиліамінофбензоату (789 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (10 мл) і етанолу (10 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (10,0 мл), суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (20 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (10,0 мл).
Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (718 мг, 94905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,96 - 1,39 (м, 5 Н), 1,47 - 1,60 (м, 1 Н), 1,62 - 2,02 (м, 4
Н), 2,03 - 2,17 (м, 1 Н), 2,38 (с, З Н), 4,47 - 4,72 (м, 2 Н), 6,58 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н), 7,18 (дд, уУ-8,3, 4,9 Гц, 1 Н), 7,65 (дд, 9У-8,3, 1,2 Гу, 1 Н), 7,86 (д, У-8,9 Гц, 2 Н), 8,51 (дд, 9-49, 1,2
ГЦ, 1 Н). (4) етил 3-((4-Їциклогексил(З-метилфуроїЇ3,2-В|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропаноат
До суміші 4-їциклогексил(З-метилфуроїЇ3,2-В|Іпіридин-2-іл)уметиліаміно)бензойної кислоти (330 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру р-аланіну (209 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (208 мг), триетиламіну (379 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіміду (261 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (7095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (383 мг, 91965), як блідо-коричневе масло
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б м.ч. 0,96 - 1,38 (м, 8 Н), 1,47 - 1,58 (м, 1 Н), 1,61 - 2,00 (м, 4
Н), 2,05 - 2,16 (м, 1 Н), 2,35 (с, З Н), 2,58 (т, У-5,8 Гц, 2 Н), 3,61 - 3,69 (м, 2 Н), 4,13 (к, 2-7,1
Гц, 2 Н), 4,42 -4,52 (м, 2 Н), 6,53 - 6,65 (м, З Н), 7,13 (дд, 9У-8,2, 4,7 Гц, 1 Н), 7,54 (д, 9-8,8
Гц, 2 Н), 7,58 - 7,62 (м, 1 Н), 8,45 - 8,49 (м, 1 Н). (5)3-І((4-Їциклогексил(З-метилфуро!З3,2-р|піридин-2- іл)метилІаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-Їциклогексил(З-метилфуроїЇ3,2-В|Іпіридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|Іаміно)упропаноату (383 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (315 мг, 88905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,97 - 1,38 (м, 5 Н), 1,44 - 1,57 (м, 1 Н), 1,61 - 2,00 (м, 4
Н), 2,05 - 2,18 (м, 1 Н), 2,35 (с, З Н), 2,64 (т, 9У-5,7 Гц, 2 Н), 3,56 - 3,78 (м, 2 Н), 4,46 (д, 2-8,0
Гц, 1 Н), 6,55 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,72 (т, 9-61 Гц, 1 Н), 7,18 (дд, 9У-8,3, 4,9 Гц, 1 Н), 7,54 (д, уУ-8,7 Гц, 2 Н), 7,66 (дд, 9У-8,3, 1,3 Гу, 1 Н), 8,49 (дд, 9-4,9, 1,3 Гц, 1 Н).
Приклад А113 3-11(4-ЇЯциклогексил(З-метилфуроїЇ3,2-В|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о м-н о М Сн,
У н -к сн,
(1) етил 3-((4-Їциклогексил(З-метилфуроїЇ3,2-В|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат
До суміші 4-їциклогексил(З-метилфуроїЇ3,2-В|Іпіридин-2-іл)уметиліаміно)бензойної кислоти (330 мг), синтезованої в Прикладі А112(3), етил 3-(метиламіно)пропаносату (178 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (208 мг), триетиламіну (379 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіміду (261 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (8095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (292 мг, 67906), як блідо-коричневе масло
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») 6 м.ч. 0,97 - 1,38 (м, 8 Н), 1,47 - 1,58 (м, 1 Н), 1,61 - 2,00 (м, 4
Н), 2,05 - 2,16 (м, 1 Н), 2,35 (с, З Н), 2,60 (т, 9У-6,9 Гц, 2 Н), 3,00 (с, З Н), 3,69 (т, У-6,9 Гц, 2
Н), 4,10 (к, У-7,0 Гу, 2 Н), 4,35 (д, 9У-8,3 Гц, 1 Н), 4,45 (т, У-8,3 Гц, 1 Н), 6,56 (д, 9-8,5 Гц, 2
Н), 7,13 (дд, 9У-8,2, 4,9 Гц, 1 Н), 7,20 (д, У-8,5 Гц, 2 Н), 7,60 (дд, 9У-8,2, 1,4 Гц, 1 Н), 8,47 (дд, у-4,9, 1,4 Гц, 1 Н). (2)3--(4-Їциклогексил(З-метилфуро!З3,2-р|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-Їциклогексил(З-метилфуроїЇ3,2-В|Іпіридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)амінозупропаноату (292 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл), і суміш підкислювали оцтовою кислотою і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (278 мг, кількісно), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,95 - 1,39 (м, 5 Н), 1,47 - 1,58 (м, 1 Н), 1,61 - 2,00 (м, 4
Н), 2,06 - 2,16 (м, 1 Н), 2,34 (с, З Н), 2,60 - 2,73 (м, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,70 (т, 9-6,8 ГЦ, 2 Н), 4,45 (д, 9-8,0 Гц, 1 Н), 6,56 (д, 9У-8,5 Гц, 2 Н), 7,17 (дд, У-8,2, 4,8 Гц, 1 Н), 7,23 (д, 9-8,5 Гу, 2 Н), 7,65 (дд, 9-82, 1,3 Гц, 1 Н), 8,50 (дд, 9У-4,8, 1,3 Гц, 1 Н).
Приклад А114 3-4(4-((5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- ілУуфеніл)метиліаміно)феніл)карбонілі(метил)аміно)пропанова кислота 3 з я ся Ж р
Т г Ї вин а. вича Ст
У
Ул Сн но (1Х5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)(феніл)метанон
До суміші 5-метокси-3-метил-1-бензофурану (2,00 г) синтезованого в Прикладі
А104(2), бензоїлхлориду (1,68 мл) і нітрометану (20 мл) додавали хлорид алюмінію (3,28 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. До гасіння реакції додавали воду і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (3095 етилацетат/гексан) і ще колонковою хроматографією на силікагелі (2090 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,03 г, 6290), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,62 (с, З Н), 3,89 (с, З Н), 7,05 (д, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,10 (дд, У-9,1, 2,5 ГЦ, 1 Н), 7,42 (д, 9У-9,1 Гу, 1 Н), 7,47 - 7,63 (м, З Н), 8,04 - 8,09 (м, 2 Н).
(2) метил 4-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)у(феніл)метил|амінофензоат
До суміші (5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ілууфеніл)метанону (2,03 г), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (1,27 г) триєтиламіну (8,50 мл) і метиленхлориду (30 мл) додавали хлорид титану (ІМ) (1,00 мл) і суміш перемішували в атмосфері аргону протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, метиленхлорид упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (30 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (2,18 мл) і ціаноборгідрид натрію (955 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, органічний розчинник упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (3095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,36 г, 77905), як коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 м.ч. 2,26 (с, З Н), 3,82 (с, З Н), 3,84 (с, З Н), 4,98 (д, У-6,0 Гц, 1 Н), 5,82 (д, 9У-6,0 Гц, 1 Н), 6,60 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,84 (дд, 9-88, 2,6 Гц, 1 Н), 6,90 (д, 92,6 Гц, 1 Н), 7,23 - 7,37 (м, 4 Н), 7,39 - 7,44 (м, 2 Н), 7,82 (д, 98,7 Гц, 2 Н). (3)4--(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)(феніл)метиліІаміно)рбензойна кислота
До суміші метил 4-((5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- ілУуфеніл)метиліаміно)бензоату (2,36 г), синтезованого вище, тетрагідрофурану (20 мл) і етанолу (20 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (20,0 мл), суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (40 мл), і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (20,0 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням і одержану тверду речовину розчиняли в етилацетаті. Розчин промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,09 г, 4895), як блідо-червону тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,27 (с, З Н), 3,84 (с, З Н), 5,00 - 5,11 (м, 1 Н), 5,84 (шс, 1 Н), 6,61 (д, 9-8,8 Гц, 2 Н), 6,81 - 6,88 (м, 1 Н), 6,91 (д, 9-2,7 Гц, 1 Н), 7,24 -7,38(м, 4 Н), 7,39 - 7,45 (м, 2 Н), 7,88 (д, 9-8,8 Гц, 2 Н). (4) етил 3-((4-1(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- ілУуфеніл)метиліаміно)феніл)карбонілІі(метил)аміно)пропансат
До суміші /4-((5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)У(феніл)метилІамінобдбензойної кислоти (400 мг), синтезованої вище, етил 3-(метиламіно)пропаносату (203 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (237 мг), триетиламіну (431 мкл) і М.,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(З3-диметиламінопропіл)карбодіїміду (297 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 7095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (486 мг, 9495), як блідо-коричневе масло "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,24 (т, 9У-7,1 Гц, З Н), 2,26 (с, З Н), 2,56 - 2,67 (м, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,71 (т, 927,1 Гц, 2 Н), 3,84 (с, З Н), 4,12 (к, 957,1 Гц, 2 Н), 4,76 (д, 9-6,0 Гц, 1
Н), 5,77 (д, У-6,0 Гц, 1 Н), 6,60 (д, 9У-8,5 Гц, 2 Н), 6,84 (дд, 9У-8,9, 2,6 Гц, 1 Н), 6,90 (д, 9-26
Гц, 1 Н), 7,20 - 7,37 (м, 6 Н), 7,39 - 7,45 (м, 2 Н). (5)3-(І4-1(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- ілУуфеніл)метиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-((5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- ілУуфеніл)метиліаміно)феніл)карбонілІі(метил)аміно)упропаноату (486 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З гі концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (412 мг, 90905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,26 (с, З Н), 2,68 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 3,05 (с, З Н), 3,72 (т, уУ-6,4 ГЦ, 2 Н), 3,84 (с, З Н), 5,78 (с, 1 Н), 6,60 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,84 (дд, 9У-8,9,2,5 Гц, 1 Н), 6,91 (д, 92,5 Гц, 1 Н), 7,23 - 7,39 (м, 6 Н), 7,39 - 7,47 (м, 2 Н).
Приклад А115 3-(І44-К(циклогексилі5-Кетилкарбомоїл)аміно|-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота о тоди о ц сн,
ІН о сн, м р не (1) етил 3-(ЧА-Кциклогексилі5-Кетилкарбомоїл)аміно|-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)(метил)аміно|пропаноат
До розчину (10 мл) етил 3-(Щ4А-1(5-аміно-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансату (280 МГ), синтезованого в Прикладі А110(5), в тетрагідрофурані додавали триетиламін (95 мкл) і етилізоціанат (54 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 дня.
Додавали ще триєтиламін (95 мкл) і етилізоціанат (54 мкл) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (60 - 100905 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (304 мг, 9590), як безбарвне масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б м.ч. 0,93 - 1,37 (м, 11 Н), 1,44 - 1,57 (м, 1 Н), 1,59 - 1,96 (м, 4
Н), 2,04 - 2,15 (м, 1 Н), 2,19 (с, З Н), 2,56 - 2,66 (м, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,14- 328(м,2 Н), 3,71 (т, 9-7,0 ГЦ, 2 Н), 4,11 (к, 0-7,1 ГЦ, 2 Н), 4,29 - 4,45 (м, 2 Н), 6,55 (д, 2-8,8 Гц, 2 Н), 6,72 - 6,83 (м, 1 Н), 7,15 - 7,23 (м, З Н), 7,43 - 7,48 (м, 1 Н). (2)3-(І44-Кциклогексилі5-К(етилкарбомоїл)аміно|-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-(циклогексилі5-(етилкарбомоїл)аміно|-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)х(метил)аміно|пропаноату (304 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду літію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (258 мг, 8995), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,39 (м, 8 Н), 1,45 - 1,57 (м, 1 Н), 1,61 - 1,98 (м, 4
Н), 2,06 - 2,20 (м, 4 Н), 2,47 - 2,65 (м, 2 Н), 2,99 (с, З Н), 3,12 - 3,25 (м, 2 Н), 3,52 - 3,70 (м, 2
Н), 4,34 (д, 2-8,1 Гц, 1 Н), 4,94 - 5,06 (м, 1 Н), 6,53 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,88 (дд, 9-8,7, 2,0 Гу, 1 Н), 7,14 - 7,24 (м, З Н), 7,35 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н).
Приклад А116 3-((4-(циклогексил(б-метокси-1-метил-1 Н-бензімідазол-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота ду
М. М г і
СН, не-о (1)5-метокси-М-метил-2-нітроанілін
Суміш мурашиної кислоти (7,64 г) і оцтового ангідриду (16,9 г) перемішували при 607 протягом 2 г і потім по краплям додавали розчин (100 мл) 5-метокси-2-нітроаніліну (9,30 г) в тетрагідрофурані, і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і залишок розчиняли в етилацетаті.
Розчин промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску. До розчину (200 мл) залишку в тетрагідрофурані додавали 1,0М розчин (140 мл) комплексу боран-тетрагідрофуран в тетрагідрофурані при 0 "С і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 2 г. Го реакційної суміші при 0"С додавали метанол, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Після перемішування, додавали 1М хлорводневу кислоту доводячи до рН-2. Реакційну суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 1 г, концентрували при пониженому тиску і залишок розчиняли в етилацетаті. Розчин промивали водою і насиченим розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (6,30 г, 6295), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 3,01 (д, ) - 5,1 Гц, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 6,12 (д, ) - 2,7 Гц, 1Н), 6,24 (дд, У - 9,6, 2,4 Гу, 1Н), 8,14 (д, у - 9,6 Гц, 1Н), 8,29 (ш, 1Н). (2)6-метокси-1-метил-1Н-бензоїмідазол
До розчину (200 мл) 5-метокси-М-метил-2-нітроаніліну (6,30 г), синтезованого вище, в метанолі додавали 1095 паладій/вугілля (1,00 г) і суміш перемішували в атмосфері водню протягом ночі при кімнатній температурі. Паладій/вугілля відфільтровували і фільтрат концентрували. Розчин (150 мл) залишку в мурашиній кислоті перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (2590 етилацетат/петролейний ефір) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,07 г, 60905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 3,78 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 6,81 (д, у - 2,4 Гц, 1Н), 6,91 (дд, У - 8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,66 (д, У - 9,0 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н). (3)М-метокси-М-метилциклогексанкарбоксамід
Суміш циклогексанкарбонової кислоти (6,10 г), М. О-диметилгідроксиаміну гідрохлориду (7,31 г), 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлориду (14,4 г), М,М- діззопропілетиламіну (9,68 г), 4-диметиламінопіридину (600 мг) і метиленхлориду (150 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали воду і реакційну суміш екстрагували метиленхлоридом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (7,57 г, 88905).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,21-1,30 (м, ЗН), 1,42-1,50 (м, 2Н), 1,64-1,80 (м, 5Н), 2,65 (м, 1Н), 3,14 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН). (4)циклогексил(б-метокси-1-метил-1 Н-бензімідазол-2-іл)метанон
До розчину (100 мл) б-метокси-1-метил-1Н-бензоіїмідазолу (4,07 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані додавали 1,6М розчин (30,1 мл) н-бутиллітію в гексані при -78 "С і суміш перемішували в атмосфері азоту 30 хв. Додавали розчин (50 мл)
М-метокси-М-метилциклогексанкарбоксаміду (5,15 г), синтезованого в згаданому вище (3), в тетрагідрофурані і суміш перемішували при -78 С протягом 1 г ії при кімнатній температурі протягом 2 г. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/петролейний ефір-1:5, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (5,80 г, 8595) як білі кристали.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,23-1,33 (м, 1Н), 1,45-1,52 (м, 4Н), 1,64-1,72 (м, 1Н), 1,78-1,86 (м, 2Н), 1,96-2,01 (м, 2Н), 3,82-3,90 (м, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 4,09 (с, ЗН), 6,77 (д, У 2,4 Гц, 1Н), 7,00 (дд, У - 9,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,76 (дд, У) - 9,0, 2,4 Гц, 1Н). (5) метил 4-Їциклогексил(б-метокси-1-метил-1 Н-бензімідазол-2-іл)уметилІіаміно)бензоат
До суміші циклогексил(б-метокси-1-метил-1Н-бензімідазол-2-іл)уметанону (1,00 г), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (611 мг), триетиламіну (4,10 мл) іі метиленхлориду (20 мл) додавали хлорид титану (ІМ) (482 мкл) і суміш перемішували в атмосфері аргону протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, метиленхлорид упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневу тверду речовину. До розчину (20 мл) одержаної твердої речовини в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (1,05 мл) і ціаноборгідрид натрію (461 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, тетрагідрофуран упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 70905 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (625 мг, 4295), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,02 - 1,34 (м, 5 Н), 1,46 - 1,58 (м, 1 Н), 1,59 - 1,84 (м, 4
Н), 1,95 - 2,11 (м, 1 Н), 3,77 (с, З Н), 3,82 (с, З Н), 3,86 (с, З Н), 4,59 (т, 928,0 Гу, 1 Н), 5,04 (д, У-8,0 Гц, 1 Н), 6,63 (д, 9-8,8 Гц, 2 Н), 6,76 (д, 2-2,4 Гц, 1 Н), 6,88 (дд, 9У-8,7, 2,4 Гц, 1 Н), 7,59 (д, У-8,7 Гц, 1 Н), 7,80 (д, У-8,8 Гц, 2 Н). (6)4-Їциклогексил(б-метокси-1-метил-1 Н-бензімідазол-2-іл)метил|іаміно)дбензойна кислота
До суміші метил 4-Їїциклогексил(б-метокси-1-метил-1Н-бензімідазол-2- іл)метиліаміно)бензоату (625 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (10 мл) і етанолу (10 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (5,00 мл), суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (20 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (5,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (600 мг, кількісно), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,01 - 1,36 (м, 5 Н), 1,40 - 1,53 (м, 1 Н), 1,56 - 1,86 (м, З
Н), 1,98 - 2,19 (м, 2 Н), 3,83 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 4,59 - 4,69 (м, 1 Н), 5,82 - 5,96 (м, 1 Н), 6,68 (д, У-8,9 Гц, 2 Н), 6,78 (д, 9У-2,3 Гц, 1 Н), 6,91 (дд, У-8,9, 2,3 Гц, 1 Н), 7,64 (д, 9У-8,9 Гу, 1 Н), 7,88 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н). (7) етил 3-((4-(циклогексил(б-метокси-1-метил-1 Н-бензімідазол-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропаноат
До суміші 4-Їциклогексил(б-метокси-1-метил-1 Н-бензімідазол-2- іл)уметиліаміно)бензойної кислоти (270 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру В-аланіну (158 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (158 мг), триетиламіну (287 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіміду (198 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали 1М хлорводневою кислотою, насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (60 - 10095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (151 мг, 45905), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,03 - 1,35 (м, 8 Н), 1,45 - 1,55 (м, 1 Н), 1,58 - 1,85 (м, З
Н), 1,94 - 2,11 (м, 2 Н), 2,58 (т, 9У-6,1 Гц, 2 Н), 3,66 (к, У-6,1 Гц, 2 Н), 3,76 (с, З Н), 3,86 (с, З
Н), 4,14 (к, 90-71 Гц, 2 Н), 4,56 (т, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 4,90 (д, 2-7,8 Гц, 1 Н), 6,58 - 6,67 (м, З Н), 6,75 (д, 9У-2,5 Гц, 1 Н), 6,88 (дд, У-8,8, 2,5 Гц, 1 Н), 7,55 (д, 9У-8,8 Гц, 2 Н), 7,58 (д, У-8,8 Гц, 1 Н). (8)3-(І(4-Яциклогексил(б-метокси-1-метил-1Н-бензімідазол-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-(циклогексил(б-метокси-1-метил-1Н-бензімідазол-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніл|Іаміно)дупропаноату (151 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (124 мг, 87905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,96 - 1,30 (м, 5 Н), 1,30 - 1,40 (м, 1 Н), 1,60 - 1,70 (м, 2
Н), 1,71 - 1,83 (м, 1 Н), 1,90 - 2,05 (м, 1 Н), 2,12 - 2,23 (м, 1 Н), 2,71 (т, 95,4 Гц, 2 Н), 3,72 - 3,84 (м, 2 Н), 3,86 (с, З Н), 3,87 (с, З Н), 4,57 - 4,66 (м, 1 Н), 6,74 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н), 6,78 (д, 92,4 Гц, 1 Н), 6,90 (дд, 9У-8,9, 2,4 Гу, 1 Н), 7,24 - 7,32 (м, 1 Н), 7,52 (д, 9-8,9 Гц, 1 Н), 7,66 (д, У-8,9 Гц, 2 Н).
Приклад А117 3-((4-(циклогексил(б-метокси-1-метил-1 Н-бензімідазол-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота 6) м СОН
М. М Сн,
С
Сн, не-о (1) етил 3-((4-(циклогексил(б-метокси-1-метил-1 Н-бензімідазол-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл| метил)аміно)упропаноат
До суміші 4-Їциклогексил(б-метокси-1-метил-1 Н-бензімідазол-2- іл)уметиліаміно)бензойної кислоти (270 мг), синтезованої в Прикладі А116(6), етил 3- (метиламіно)пропаноату (135 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (158 мруГ), триетиламіну (287 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (198 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали 1М хлорводневою кислотою, насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (60 - 10095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (103 мг, 30905), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,02 - 1,33 (м, 8 Н), 1,45 - 1,55 (м, 1 Н), 1,59 - 1,92 (м, З
Н), 1,92 - 2,13 (м, 2 Н), 2,61 (т, 9У-7,0 Гу, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, 2-7,0 ГЦ, 2 Н), 3,76 (с, З
Н), 3,86 (с, З Н), 4,11 (к, 9-7,1 Гц, 2 Н), 4,49 - 4,57 (м, 1 Н), 4,75 (д, 9-8,2 Гц, 1 Н), 6,63 (д, 98,5 Гц, 2 Н), 6,76 (д, 9У-2,4 Гц, 1 Н), 6,88 (дд, 9У-8,8, 2,4 Гц, 1 Н), 7,22 (д, У-8,5ГцЦ, 2 Н), 7,59 (д, У-8,8 Гц, 1 Н). (2)3-(-(4-Яциклогексил(б-метокси-1-метил-1Н-бензімідазол-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-(циклогексил(б-метокси-1-метил-1Н-бензімідазол-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)амінозупропаноату (103 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (72,1 мг, 74905), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 1,00 - 1,30 (м, 5 Н), 1,31 - 1,41 (м, 1 Н), 1,57 - 1,81 (м, З
Н), 1,88 - 2,03 (м, 1 Н), 2,07 - 2,19 (м, 1 Н), 2,69 - 2,81 (м, 2 Н), 3,10 (с, З Н), 3,73 - 3,82 (м, 2
Н), 3,84 (с, З Н), 3,85 (с, З Н), 4,54 (д, 9У-8,1 Гу, 1 Н), 6,59 (д, 2-8,5 Гц, 2 Н), 6,77 (д, 9-24
Гу, 1 Н), 6,88 (дд, 9У-8,9, 2,4 Гц, 1 Н), 7,20 - 7,28 (м, 2 Н), 7,54 (д, 98,9 Гц, 1 Н).
Приклад А118 3-4(4-(1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)угептиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота сн, о ду
Н о М н сн. не-о (1)1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)гептан-1-он
До суміші 5-метокси-3-метил-1-бензофурану (1,87 г) синтезованого в Прикладі
А104(2), гептаноїлхлориду (2,14 мл) і нітрометану (20 мл) додавали хлорид алюмінію (3,07 г) ії суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали воду і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (790 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,34 г, 74905), як блідо- жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 0,84 - 0,95 (м, З Н), 1,24 - 1,48 (м, 6 Н), 1,67 - 1,82 (м, 2
Н), 2,57 (с, З Н), 2,96 (т, 97,4 Гц, 2 Н), 3,87 (с, З Н), 7,00 (д, 9-2,6 Гц, 1 Н), 7,07 (дд, 959,1, 2,6 Гу, 1 Н), 7,38 (д, 20-9,1 Гу, 1 Н). (2) метил 4-11-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)гептил|аміно)бензоат
До суміші 1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)гептан-1-ону (1,18 г), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (715 мг), триетиламіну (4,79 мл) і метиленхлориду (20 мл) додавали хлорид титану (ІМ) (566 мкл) і суміш перемішували в атмосфері аргону протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, метиленхлорид упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (20 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (1,23 мл) і ціаноборгідрид натрію (540 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 2095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,17 г, 6695), як блідо-коричневе масло
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,82 - 0,88 (м, З Н), 1,18 - 1,40 (м, 8 Н), 1,88 - 2,03 (м, 2
Н), 2,24 (с, З Н), 3,81 (с, З Н), 3,83 (с, З Н), 4,51 (д, 957,7 Гц, 1 Н), 4,58 - 4,68 (м, 1 Н), 6,56 (д, У-8,8 Гц, 2 Н), 6,82 (дд, У-8,8, 2,5 Гц, 1 Н), 6,87 (д, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,25 (д, 9-88 Гц, 1 Н), 7,80 (д, У-8,8 Гц, 2 Н). (3)4-111-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)гептил|аміно)бензойної кислоти
До суміші метил 4-1Ц1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)угептиліІамінофбензоату
(1,17 г), синтезованого вище, тетрагідрофурану (20 мл) і етанолу (20 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (20,0 мл), суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (20 мл), і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (20,0 мл).
Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,02 г, 9095), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,80 - 0,92 (м, З Н), 1,16 - 1,44 (м, 8 Н), 1,90 - 2,03 (м, 2
Н), 2,25 (с, З Н), 3,84 (с, З Н), 4,65 (т, 957,3 Гц, 1 Н), 6,58 (д, 9У-8,8 Гц, 2 Н), 6,84 (дд, 9-8,9, 2,5 Гц, 1 Н), 6,89 (д, 2-2,5 Гц, 1 Н), 7,26 (д, 2-8,9 Гц, 1 Н), 7,87 (д, У-8,8 Гц, 2 Н). (4) етил 3-((4-11-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)угептиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропаноат
До суміші 4-Щ1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)угептилІамінофензойної кислоти (300 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру В-аланіну (175 мргГ), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (175 мг), триетиламіну (318 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіміду (219 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 10095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (320 мг, 8595), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОС») б м.ч. 0,81 - 0,90 (м, З Н), 1,17 - 1,44 (м, 11 Н), 1,89 - 2,00 (м, 2
Н), 2,24 (с, З Н), 2,58 (т, 9У-6,0 Гц, 2 Н), 3,66 (к, 9У-6,0 Гу, 2 Н), 3,83 (с, З Н), 4,14 (к, 9571 Гц, 2 Н), 4,37 - 4,44 (м, 1 Н), 4,55 - 4,66 (м, 1 Н), 6,53 - 6,64 (м, З Н), 6,82 (дд, 9У-8,8, 2,4 Гц, 1 Н), 6,87 (д, 9-2,4 ГЦ, 1 Н), 7,24 (д, 2-8,8 ГЦ, 1 Н), 7,55 (д, У-8,8 Гц, 2 Н). (5)3-(І(4-111-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)угептиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-1((4-11-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)угептиліаміно)феніл)карбонілІамінозупропаноату (320 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (213 мг, 7195), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,85 (т, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,16 - 1,43 (м, 8 Н), 1,85 - 2,03 (м, 2 Н), 2,23 (с, З Н), 2,63 (т, 95,8 Гц, 2 Н), 3,59 - 3,69 (м, 2 Н), 3,83 (с, З Н), 4,60 (т, 957,3 Гц, 1 Н), 6,56 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н), 6,64 (т, 9-6,1 Гц, 1 Н), 6,82 (дд, .-8,9, 2,5 Гц, 1 Н), 6,88 (д, 92,5 Гц, 1 Н), 7,23 - 7,27 (м, 1 Н), 7,53 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н).
Приклад А119 3-4(4-(1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)угептиліаміно)феніл)карбоніл|)метил)аміно)пропанова кислота сн, о м-н о М сн,
І н
СН, не-о
(1) етил 3-((4-11-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)угептиліаміно)феніл)карбоніл)/метил)аміно)пропаноат
До суміші 4-Щ1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)угептилІамінофензойної кислоти (300 мг), синтезованої в Прикладі А118(3), етил З3-(метиламіно)упропаноату (150 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (175 мг), триетиламіну (318 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіміду (219 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 70956 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (289 мг, 75905), як безбарвне масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,86 (т, У-6,9 Гц, З Н), 1,17 - 1,45 (м, 11 Н), 1,88 - 2,01 (м, 2 Н), 2,24 (с, З Н), 2,61 (т, 97,0 ГЦ, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, 957,0 Гц, 2 Н), 3,84 (с, З
Н)У, 4,11 (к, 957,1 Гц, 2 Н), 4,23 - 4,37 (м, 1 Н), 4,54 - 4,63 (м, 1 Н), 6,56 (д, 9-88 Гц, 2 Н), 6,82 (дд, 9У-8,8, 2,4 Гц, 1 Н), 6,88 (д, 9-2,4 Гц, 1 Н), 7,22 (д, 9-8,8 Гц, 2 Н), 7,25 (д, У-8,8 Гц, 1 Н). (2)3-(ІК4-111-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)угептиліаміно)феніл)карбоніл)|)метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-1((4-11-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)угептиліаміно)феніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноату (289 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (153 мг, 56905), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,85 (т, У-6,6 Гц, З Н), 1,16 - 1,44 (м, 8 Н), 1,86 - 2,02 (м, 2 Н), 2,24 (с, З Н), 2,64 (т, 9-66 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-6,6 Гу, 2 Н), 3,84 (с, З Н), 4,59 (т, 9У-7,3 Гу, 1 Н), 6,56 (д, 9У-8,7 Гу, 2 Н), 6,83 (дд, У-8,8, 2,5 Гц, 1 Н), 6,89 (д, 9-2,5 Гу, 1 Н), 7,20 - 7,29 (м, З Н).
Приклад А120 3-4(4-(1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-5- (метилсульфаніл)пентил|Іаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропанова кислота 57 УН» о дуж
Н о М / н сн, не-о (1)Б5-хлор-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)пентан-1-он
До суміші 5-метокси-3-метил-1-бензофурану (2,00 г), синтезованого в Прикладі А104(2) вище, 5-хлорвалерилхлориду (1,74 мл) і нітрометану (40 мл) додавали хлорид алюмінію (2,47 г) при 0 "С, і суміш перемішували протягом 2 г. До гасіння реакції додавали воду і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (590 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,63 г, 76905), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,83 - 1,97 (м, 4 Н), 2,58 (с, З Н), 2,98 - 3,05 (м, 2 Н),
3,56 - 3,63 (м, 2 Н), 3,87 (с, З Н), 7,00 (д, 952,7 Гц, 1 Н), 7,08 (дд, 99,0, 2,7 Гц, 1 Н), 7,38 (д, у-9,0 ГЦ, 1 Н). (2)1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-5-(метилсульфаніл)пентан-1-он
До суміші /5-хлор-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)упентан-1-ону (1,30 г), синтезованого вище, у (15 мл) і тетрагідрофурану (15 мл) додавали 1595 водний розчин (4,33 мл) метантіолату натрію, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 гі при 50 "С протягом 1 г. Додавали ще метантіолат натрію (325 мг) і суміш перемішували при 50 "С протягом 1 г. Знову додавали метантіолат натрію (325 мг) і суміш перемішували при 50 С протягом 1 г. До гасіння реакції додавали воду і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали гексаном одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (492 мг, 3690), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,64 - 1,79 (м, 2 Н), 1,79 - 1,92 (м, 2 Н), 2,11 (с, З Н), 2,51 - 2,62 (м, 5 Н), 3,00 (т, У-7,3 Гц, 2 Н), 3,87 (с, З Н), 7,00 (д, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,08 (дд, уУ-9,1, 2,5 Гц, 1 Н), 7,38 (д, 9У-9,1 Гу, 1 Н). (3) метил 4-11-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-5- (метилсульфаніл)пентил|Іамінофбензоат
До суміші 1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-5-(метилсульфаніл)пентан-1-ону (658 мг), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (375 мг), триетиламіну (2,50 мл) і метиленхлориду (10 мл) додавали 1,0М розчин (2,70 мл) хлориду титану (ІМ) в метиленхлориді при 0"С і суміш перемішували в атмосфері аргону при кімнатній температурі протягом 3,5 днів. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, метиленхлорид упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (10 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (647 мкл) і ціаноборгідрид натрію (283 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 5095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (645 мг, 6790), як коричневе масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,30 - 1,71 (м, 4 Н), 1,91 - 2,08 (м, 5 Н), 2,25 (с, З Н), 2,46 (т, 9У-7,3 ГЦ, 2 Н), 3,81 (с, З Н), 3,83 (с, З Н), 4,52 (д, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 4,59 - 4,70 (м, 1 Н), 6,57 (д, У-8,8 Гц, 2 Н), 6,83 (дд, У-8,7, 2,5 Гц, 1 Н), 6,87 (д, 9-2,5 ГЦ, 1 Н), 7,25 (д, У-8,7 Гц, 1 Н), 7,80 (д, 2-8,8 Гц, 2 Н). (4)4-(1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-5- (метилсульфаніл)пентилІіамінофензойна кислота
До суміші метил 4-Щ1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-5- (метилсульфаніл)пентил|Іамінобензоату (1,01 г), синтезованого вище, тетрагідрофурану (10 мл) і етанолу (10 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (10,0 мл), суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (20 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (10,0 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (915 мг, 9495), як коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,29 - 1,70 (м, 4 Н), 1,93 - 2,09 (м, 5 Н), 2,25 (с, З Н), 2,46 (т, 9-7,3 Гц, 2 Н), 3,83 (с, З Н), 4,65 (т, 9-7,3 Гц, 1 Н), 6,57 (д, 9У-8,8 Гц, 2 Н), 6,83 (дд, уУ-8,8, 2,5 Гц, 1 Н), 6,88 (д, 9У-2,5 Гц, 1 Н), 7,25 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 7,86 (д, 9-8,8 Гц, 2 Н). (5) етил 3-1(4-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-5- (метилсульфаніл)пентил|аміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропаноат
До суміші 4-(11-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-5- (метилсульфаніл)пентил|Іаміноббензойної кислоти (450 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру В-аланіну (252 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (251 мг), триетиламіну (456 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1- етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (314 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 70956 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (518 мг, 93905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,25 (т, 9-7,1 Гц, З Н), 1,31 - 1,72 (м, 4 Н), 1,91 - 2,10 (м,
Н), 2,25 (с, З Н), 2,42 - 2,50 (м, 2 Н), 2,59 (т, 925,8 Гц, 2 Н), 3,61 - 3,71 (м, 2 Н), 3,84 (с, З
Н), 4,07 - 4,19 (м, 2 Н), 4,38 - 4,45 (м, 1 Н), 4,57 - 4,68 (м, 1 Н), 6,54 - 6,66 (м, З Н), 6,83 (дд, уУ-8,7, 2,5 Гц, 1 Н), 6,88 (д, 9У-2,5 Гц, 1 Н), 7,25 (д, 9У-8,7 Гц, 1 Н), 7,56 (д, 9У-8,8 Гц, 2 Н). (6)3-(І(4-111-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2г-іл)-5- (метилсульфаніл)пентил|Іаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-1(4-11-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-5- (метилсульфаніл)пентил|аміно)феніл)карбоніл|іаміно)упропаноату (253 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З гі концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (133 мг, 5695), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,30 - 1,69 (м, 4 Н), 1,90 - 2,04 (м, 2 Н), 2,05 (с, З Н), 2,24 (с, З Н), 2,41 - 2,50 (м, 2 Н), 2,63 (т, 95,8 Гц, 2 Н), 3,59 - 3,69 (м, 2 Н), 3,83 (с, З Н), 4,62 (т, 9-7,3 Гц, 1 Н), 6,57 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,65 (т, У-5,9 Гц, 1 Н), 6,83 (дд, 9У-8,8, 2,5 Гц, 1 Н), 6,88 (д, 2-2,5 Гц, 1 Н), 7,22 - 7,28 (м, 1 Н), 7,54 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад А121 3-4(4-(1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-5- (метилсульфаніл)пентил|аміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота вн, о те ван
ІФ) М Сн, н сн, не-о (1) етил 3-1(4-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-5- (метилсульфаніл)пентил|аміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат
До суміші 4-(11-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-5- (метилсульфаніл)пентил|Іаміноббензойної кислоти (460 мг), синтезованої в Прикладі
А120(4), етил 3-(метиламіно)пропаноату (219 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (256 мг), триетиламіну (464 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1- етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (320 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 50956 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (514 мг, 8895), як блідо-коричневе масло "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,23 (т, 9У-7,1 Гц, З Н), 1,30 - 1,73 (м, 4 Н), 1,88 - 2,10 (м, 5 Н), 2,24 (с, З Н), 2,41 - 2,50 (м, 2 Н), 2,55 - 2,67 (м, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, 957,3 Гц, 2
Н), 3,84 (с, З Н), 4,11 (к, 9-7,1 Гц, 2 Н), 4,27 - 4,35 (м, 1 Н), 4,54 - 4,65 (м, 1 Н), 6,57 (д, У-8,8
Гц, 2 Н), 6,83 (дд, У-8,8, 2,6 Гц, 1 Н), 6,88 (д, 9-26 Гц, 1 Н), 7,18 - 7,30 (м, З Н).
(2)3-(ІК4-111-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2г-іл)-5- (метилсульфаніл)пентил|аміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-1(4-11-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-5- (метилсульфаніл)пентил|аміно)феніл)карбоніл|)(метил)аміно)пропансату (251 МГ), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З гі концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (74,8 мг, 33905), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,30 - 1,69 (м, 4 Н), 1,90 - 2,05 (м, 2 Н), 2,06 (с, З Н), 2,24 (с, З Н), 2,46 (т, 9У-6,8 Гц, 2 Н), 2,66 (т, У-6,6 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,70 (т, У-6,6 Гц, 2
Н), 3,84 (с, З Н), 4,60 (т, 2-7,3 Гц, 1 Н), 6,57 (д, У-8,9 Гу, 2 Н), 6,84 (дд, 9У-8,9, 2,5 Гц, 1 Н), 6,89 (д, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,21 - 7,30 (м, З Н).
Приклад А122 3-4(4-(1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-5- (метилсульфоніл)пентил|аміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота о д-57 У, о ев о М сн,
Гн сн, не-о (1) етил 3-1(4-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-5- (метилсульфоніл)пентил|аміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат
До розчину (10 мл) етил 3-Щ(4-Щ1Т1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-5- (метилсульфаніл)пентил|аміно)феніл)карбоніл|)(метил)аміно)пропансату (263 МГ), синтезованого в Прикладі А121(1) в ацетоні додавали м-хлоррнобензойну кислоту (водовмісна, чистота 69-7595)(344 мг) при 0 "С і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин сульфіту натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 7095 етилацетат/гексан), потім колонковою хроматографією на МН силікагелі (етилацетат) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (104 мг, 3790), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,24 (т, 9У-7,1 Гц, З Н), 1,34 - 1,69 (м, 2 Н), 1,76 - 2,14 (м, 4 Н), 2,24 (с, З Н), 2,62 (т, У-6,9 Гц, 2 Н), 2,85 (с, З Н), 2,97 (т, 9-8,0 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,71 (т, 9У-6,9 Гу, 2 Н), 3,84 (с, З Н), 4,12 (к, У-7,1 Гц, 2 Н), 4,30 (д, 2-8,0 Гу, 1 Н), 4,57 - 4,68 (м, 1 Н), 6,58 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,85 (дд, У-8,7, 2,5 Гц, 1 Н), 6,89 (д, 9У-2,5 Гц, 1 Н), 7,19 - 7,31 (м, З Н). (2)3-(ІК4-111-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2г-іл)-5- (метилсульфоніл)пентил|аміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-1(4-11-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-5- (метилсульфоніл)пентил|аміно)феніл)карбоніл|)(метил)аміно)пропансату (104 МГ), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 гі концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (52,7 мг, 53905), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,34 - 1,69 (м, 2 Н), 1,76 - 2,13 (м, 4 Н), 2,23 (с, З Н), 2,66 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 2,85 (с, З Н), 2,96 (т, У-7,8 Гц, 2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,70 (т, 9-64 Гц, 2
Н), 3,84 (с, З Н), 4,59 - 4,66 (м, 1 Н), 6,58 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,85 (дд, 9У-9,1, 2,5 Гц, 1 Н), 6,89 (д, 9У-2,5 Гц, 1 Н), 7,21 - 7,30 (м, З Н).
Приклад А123 3-4(4-(5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)пентиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота о: о ду
Н о М н сн, не-о (1)5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)пентан-1-он
До розчину (20 мл) 5-хлор-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)пентан-1-ону (1,93 г), синтезованого в Прикладі А120(1) в метанолі додавали йодид натрію (1,54 г) і метоксид натрію (1,86 г) суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 2095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (797 мг, 42905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,62 - 1,75 (м, 2 Н), 1,76 - 1,89 (м, 2 Н), 2,58 (с, З Н), 3,00 (т, 927,3 Гц, 2 Н), 3,33 (с, З Н), 3,43 (т, 9У-6,3 Гц, 2 Н), 3,87 (с, З Н), 7,00 (д, 952,4 Гц, 1
Н), 7,07 (дд, 99,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,38 (д, 99,0 Гц, 1 Н). (2) метил 4-Ц5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)пентил|іаміно)бензоат
До суміші 5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)упентан-1-ону (797 мг), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (479 мг), триетиламіну (3,21 мл) ий метиленхлориду (10 мл) додавали 1,0М розчин (3,46 мл) хлориду титану (ІМ) в метиленхлориді при 0"С і суміш перемішували в атмосфері аргону при кімнатній температурі протягом 3,5 днів. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (10 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (824 мкл) і ціаноборгідрид натрію (362 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 4095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,07 г, 90965), як коричневе масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,27 - 1,67 (м, 4 Н), 1,91 - 2,08 (м, 2 Н), 2,24 (с, З Н), 3,30 (с, З Н), 3,31 - 3,37 (м, 2 Н), 3,81 (с, З Н), 3,83 (с, З Н), 4,51 - 4,56 (м, 1 Н), 4,60 - 4,69 (м, 1 Н), 6,56 (д, У-8,8 Гц, 2 Н), 6,83 (дд, У-8,8, 2,5 Гц, 1 Н), 6,87 (д, У-2,5 Гц, 1 Н), 7,25 (д, уУ-8,8 ГЦ, 1 Н), 7,80 (д, 2-8,8 Гц, 2 Н). (3)4-ЩЧ5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)пентил|аміно)бензойна кислота
До суміші метил 4-Ц5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)пентиліаміно)рбензоату (1,07 г), синтезованого вище, тетрагідрофурану (10 мл) і етанолу (10 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (10,0 мл) і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 1 дня і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (10,0 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (875 мг, 8595), як коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,26 - 1,68 (м, 4 Н), 1,90 - 2,10 (м, 2 Н), 2,25 (с, З Н), 3,30 (с, З Н), 3,35 (т, 9У-6,5 Гц, 2 Н), 3,84 (с, З Н), 4,66 (т, 9-7,3 Гц, 1 Н), 6,58 (д, У-8,8 Гц, 2
Н), 6,84 (дд, 9У-8,9, 2,5 Гц, 1 Н), 6,89 (д, 9У-2,5 Гц, 1 Н), 7,26 (д, 9-8,9 Гц, 1 Н), 7,86 (д, 9-8,8
Гц, 2 Н). (4) етил 3-1(4-Ц5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)пентиліаміно)феніл)карбоніліаміно)упропаноат
До суміші 4-ЩЧ5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)упентиліаміно)бензойної кислоти (400 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру В-аланіну (234 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (233 мг), триетиламіну (422 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (291 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 днів. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (40 - 8095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (489 мг, 97905), як блідо-коричневе масло "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,25 (т, 9У-7,1 Гц, З Н), 1,30 - 1,69 (м, 4 Н), 1,88 - 2,08 (м, 2 Н), 2,24 (с, З Н), 2,55 - 2,62 (м, 2 Н), 3,30 (с, З Н), 3,34 (т, 96,7 Гц, 2 Н), 3,62 - 3,70 (м, 2
Н), 3,83 (с, З Н), 4,14 (к, 20-7,1 Гц, 2 Н), 4,39 - 4,47 (м, 1 Н), 4,57 - 4,68 (м, 1 Н), 6,54 - 6,64 (м, З Н), 6,82 (дд, У-8,8, 2,4 Гц, 1 Н), 6,87 (д, 9-2,4 Гц, 1 Н), 7,24 (д, 9-8,8 Гц, 1 Н), 7,55 (д, 3-8,8 Гц, 2 Н). (5)3-(І(4-Ц5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)пентиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-1(4-П5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)пентиліаміно)феніл)карбоніл|Іамінозупропаноату (489 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням і одержану тверду речовину розчиняли в етилацетаті. Розчин промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (453 мг, 9895), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,27 - 1,67 (м, 4 Н), 1,91 - 2,03 (м, 2 Н), 2,23 (с, З Н), 2,63 (т, 9У-5,7 Гц, 2 Н), 3,30 (с, З Н), 3,35 (тд, 9У-6,3, 1,2 Гц, 2 Н), 3,60 - 3,69 (м, 2 Н), 3,83 (с,
З Н), 4,61 (т, 9-7,2 Гу, 1 Н), 6,56 (д, 9У-8,8 Гу, 2 Н), 6,66 (т, У-6,0 Гц, 1 Н), 6,82 (дд, 9У-8,9, 2,5 Гц, 1 Н), 6,87 (д, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,22 - 7,27 (м, 1 Н), 7,54 (д, 2-8,8 Гц, 2 Н).
Приклад А124 3-4(4-(5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)пентиліаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота ос» о
Ге дш о М сн, н
СН. не-а (1) етил 3-1(4-Ц5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)пентиліаміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат
До суміші 4-ЩЧ5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)упентиліамінорбензойної кислоти (400 мг), синтезованої в Прикладі А123(3), етил 3- (метиламіно)пропаноату (199 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (233 муГ), триетиламіну (422 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (291 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 днів. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (40 - 8095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (460 мг, 8995), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,24 (т, 9-7,1 Гц, З Н), 1,30 - 1,67 (м, 4 Н), 1,88 - 2,06 (м, 2 Н), 2,24 (с, З Н), 2,62 (т, У-7,0ГЦ, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,30 (с, З Н), 3,35 (т, 9У-6,3 Гц, 2 Н), 3,71 (т, 9-7,0 Гц, 2 Н), 3,84 (с, З Н), 4,12 (к, 2-7,1 Гц, 2 Н), 4,27 - 4,36 (м, 1 Н), 4,55 - 4,66 (м, 1 Н), 6,57 (д, 9У-8,8 Гц, 2 Н), 6,83 (дд, 98,8, 2,5 Гц, 1 Н), 6,88 (д, 9У-2,5 Гц, 1 Н), 7,18 - 7,28 (м, З Н). (2)3--К4-Ц5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)пентиліаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-1(4-П5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)пентиліаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)упропаноату (460 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (428 мг, 99965), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,27 - 1,67 (м, 4 Н), 1,88 - 2,06 (м, 2 Н), 2,23 (с, З Н), 2,67 (т, У-6,6 Гу, 2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,30 (с, З Н), 3,35 (тд, У-6,4, 1,0 Гц, 2 Н), 3,70 (т, 9У-6,6
Гц, 2 Н), 3,84 (с, З Н), 4,61 (т, 9-7,2 Гу, 1 Н), 6,56 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,83 (дд, 9-8,8, 2,4 ГЦ, 1
Н), 6,88 (д, 9-24 Гу, 1 Н), 7,21 - 7,30 (м, З Н).
Приклад А125 3-1(4-((5-бром-3-метилфурої|3,2-б|піридин-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніліаміно)упропанова кислота о
Н о М
Ех І Н -м СН,
Ве (1)3-(бензилокси)-6-бромпіридин-2-карбонітрил
До суміші 2-ціано-3-гідроксипіридину (10,0 г), води (40 мл) і ацетонітрилу (200 мл) додавали М-бромсукцинімід (17,8 г) при 0 "С, суміш перемішували при 0 "С протягом2 гі при кімнатній температурі протягом 1 г. До реакційної суміші додавали етилацетат. Розчин промивали водою і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи білу тверду речовину. До розчину (200 мл) одержаної твердої речовини в ацетоні додавали бензилбромід (11,9 мл) і карбонат калію (23,1 г) і суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником.
Нерозчинний матеріал відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску.
Залишок промивали метанолом і толуолом одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,17 г, 1395), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а) б м.ч. 5,36 (с, 2 Н), 7,32 - 7,50 (м, 5 Н), 7,87 (д, 9-9,1 Гц, 1
Н), 7,96 (д, 9-9,1 Гу, 1 Н). (2)1-(З-(бензилокси)-6-бромпіридин-2-іл|етанон
До розчину (40 мл) 3-(бензилокси)-6-бромпіридин-2-карбонітрилу (4,00 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали 1,0М розчин (27,6 мл) метилмагнійброміду в тетрагідрофурані при 0"С і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г. Додавали ще 1,0 М розчин (13,8 мл) метилмагнійброміду в тетрагідрофурані, суміш ще перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г потім додавали 1М хлорводневу кислоту (80 мл). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (100 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10 - 9095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,45 г, 34905), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,65 (с, З Н), 5,18 (с, 2 Н), 7,25 (д, 9-8,5 Гц, 1 Н), 7,28 - 7,46 (м, 5 Н), 7,48 (д, 98,5 Гц, 1 Н). (3)1-(6-бром-3-гідроксипіридин-2-іл)етанон
До суспензії (ЗО мл) хлориду алюмінію (3,96 г) в толуолі додавали хлорид триметиламонію (1,32 г) і суміш перемішували в атмосфері аргону при кімнатній температурі протягом 1 г. До суміші додавали розчин (30 мл) 1-|3-(бензилокси)-6- бромпіридин-2-іл|іетанону (2,81 г), синтезованого вище, в толуолі і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, до залишку додавали насичений водний розчин солі Рошелє і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 590 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,64 г, 8395), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,74 (с, З Н), 7,23 (д, 9У-8,8 Гц, 1 Н), 7,52 (д, 9У-8,8 Гц, 1
Н), 11,77 (с, 1 Н). (4)(5-бром-3-метилфуроїЗ3,2-в|піридин-2-іл)(циклогексил)метанон
До суміші 1-(6-бром-3-гідроксипіридин-2-іл)етанону (1,64 г), синтезованого вище, 2- бром-1-циклогексилетанону (2,34 г), синтезованого в Прикладі АБ1(1) і М,М- диметилформаміду (20 мл) додавали карбонат калію (3,15 г) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали дізопропіловим етером одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (865 мг, 3595), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 1,19 - 1,54 (м, 5 Н), 1,70 - 1,81 (м, 1 Н), 1,81 - 2,00 (м, 4
Н), 2,63 (с, З Н), 3,23 - 3,35 (м, 1 Н), 7,52 (д, 98,7 Гц, 1 Н), 7,69 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н). (5) метил 4-((5-бром-3-метилфуроїЇ3,2-бІпіридин-2- іл)Ууциклогексил)метилІіамінофбензоат
До суміші (5-бром-3-метилфуро|З3,2-в|Іпіридин-2-іл)уциклогексил)метанону (1,46 г), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (753 мг), триєтиламіну (5,05 мл) і метиленхлориду (15 мл) додавали 1,0М розчин (5,44 мл) хлорид титану (ІМ) в метиленхлориді при 0 "С і суміш перемішували в атмосфері аргону протягом ночі при кімнатній температурі До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (20 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (1,30 мл) і ціаноборгідрид натрію (569 мг") і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 4095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,86 г, 9095), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,00 - 1,35 (м, 5 Н), 1,45 - 1,55 (м, 1 Н), 1,63 - 2,00 (м, 4
Н), 2,04 - 2,14 (м, 1 Н), 2,33 (с, З Н), 3,82 (с, З Н), 4,43 - 4,54 (м, 2 Н), 6,55 (д, 2У-59,0 Гц, 2 Н), 7,29 (д, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 7,48 (д, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 7,80 (д, 9-9,0 Гу, 2 Н). (6)4-(5-бром-3-метилфуро|3,2-В|піридин-2-іл)у(циклогексил)метил|аміно)бензойна кислота
До розчину (20 мл) метил 4-((5-бром-3-метилфуроїЇ3,2-вІІпіридин-2- іл)Ууциклогексил)метилІіаміноюфбензоату (1,86 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали 2М водний розчин гідроксиду літію (10,2 мл) і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 2 г. Додавали ще 4М водний розчин гідроксиду літію (5,10 мл) і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 4 г. Додавали ще 4М водний розчин гідроксиду літію (5,10 мл) і етанол (20 мл) і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 4 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (40 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (61,2 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,74 г, 9695), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,95 - 1,41 (м, 6 Н), 1,54 - 1,81 (м, З Н), 1,87 - 2,02 (м, 1
Н), 2,02 - 2,15 (м, 1 Н), 2,27 (с, З Н), 4,52 - 4,62 (м, 1 Н), 6,63 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,92 (д, уУ-8,0 Гц, 1 Н), 7,43 (д, 9У-8,7 Гу, 1 Н), 7,61 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 7,90 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н), 12,01 (шс, 1 Н). (7) етил 3-((4-1(5-бром-3-метилфурої|З3,2-в|піридин-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл|іаміно)упропаноат
До суміші 4-((5-бром-3-метилфуроїЇ3,2-бІпіридин-2- іл)Ууциклогексил)метилІіамінофензойної кислоти (300 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру В-аланіну (157 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (156 мг), триетиламіну (283 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (196 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 днів. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (20 - б0О9Уо етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (343 мг, 93905), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,95 - 1,37 (м, 8 Н), 1,44 - 1,55 (м, 1 Н), 1,61 - 1,98 (м, 4
Н), 2,02 - 2,13 (м, 1 Н), 2,31 (с, З Н), 2,58 (т, У-5,9 Гц, 2 Н), 3,61 - 3,70 (м, 2 Н), 4,13 (к, 2-7,1
Гц, 2 Н), 4,40 - 4,50 (м, 2 Н), 6,55 (д, 2-8,8 Гц, 2 Н), 6,63 (т, 9У-5,9 Гц, 1 Н), 7,27 (д, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 7,47 (д, 2-8,5 Гц, 1 Н), 7,54 (д, У-8,8 Гц, 2 Н). (8)3-4І(4-1(5-бром-3-метилфурої|З3,2-б|піридин-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніліаміно)упропанова кислота
До суміші етил 3-((4-1(5-бром-3-метилфурої/|3,2-в|піридин-2- іл)Ууциклогексил)метиліІіаміно)феніл)карбоніл|іаміноупропаноату (343 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду літію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (307 мг, 9495), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) 6 м.ч. 0,94 - 1,30 (м, 5 Н), 1,30 - 1,42 (м, 1 Н), 1,53 - 1,82 (м, З Н), 1,86 - 2,02 (м, 1 Н), 2,03 - 2,15 (м, 1 Н), 2,26 (с, З Н), 2,41 (т, 9-7,1 Гц, 2 Н), 3,29 - 3,41 (м, 2 Н), 4,56 (т, У-8,2 Гц, 1 Н), 6,60 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н), 6,66 (д, 9У-8,2 Гц, 1 Н), 7,42 (д, уУ-8,6 ГЦ, 1 Н), 7,52 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н), 7,89 (д, 9У-8,6 Гу, 1 Н), 8,01 (т, У-5,5 Гу, 1 Н).
Приклад А126 3-1(4-((5-бром-3-метилфурої|3,2-б|піридин-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота б З о м ще А. дур упоюн
Н
Що Ко я ЗМ р сн.
У н трі Си»
В
(1) етил 3-((4-1(5-бром-3-метилфурої|З3,2-в|піридин-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансат
До суміші 4-((5-бром-3-метилфуроїЇ3,2-бІпіридин-2- іл)Ууциклогексил)метилІіамінофензойної кислоти (300 мг), синтезованої в Прикладі А125(6б), етил 3-(метиламіно)пропансату (134 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (156 мг"), триетиламіну (283 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (196 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 днів. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (20 - б0О9Уо етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (317 мг, 84905), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,94 - 1,38 (м, 8 Н), 1,44 - 1,55 (м, 1 Н), 1,59 - 2,00 (м, 4
Н), 2,02 - 2,14 (м, 1 Н), 2,32 (с, З Н), 2,56 - 2,66 (м, 2 Н), 3,00 (с, З Н), 3,69 (т, 97,0 ГЦ, 2 Н), 4,06 - 4,17 (м, 2 Н), 4,27 - 4,34 (м, 1 Н), 4,39 - 4,46 (м, 1 Н), 6,53 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,20 (д, уУ-8,7 Гц, 2 Н), 7,28 (д, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 7,48 (д, У-8,5 Гц, 1 Н). (2)3-4-К4-1(5-бром-3-метилфурої|З3,2-б|піридин-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-1(5-бром-3-метилфурої/|3,2-в|піридин-2- іл)/Ууциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбонілІ(метил)аміно)пропаноату (271 МГ), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду літію (1,00 мл), суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (271 мг, 9095), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,95 - 1,37 (м, 5 Н), 1,44 - 1,55 (м, 1 Н), 1,60 - 1,97 (м, 4
Н), 2,03 - 2,14 (м, 1 Н), 2,31 (с, З Н), 2,64 (т, 9У-6,3 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,69 (т, У-6,3 Гц, 2
Н), 4,43 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 6,54 (д, 2-8,6 Гу, 2 Н), 7,23 (д, У-8,6 Гц, 2 Н), 7,29 (д, 9У-8,6 Гу, 1
Н), 7,49 (д, 2-8,6 Гу, 1 Н).
Приклад А127 3-1(4-1(5-хлор-3-метилфуроїЇ3,2-р|піридин-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніліаміно)упропанова кислота 6) м-н о Н ж -кі сн,
СІ
(1)3-(бензилокси)-6-хлор-2-йодпіридин
До водного розчину (100 мл) 2-хлор-5-гідроксипіридину (10,0 г) додавали карбонат натрію (16,3 г) і йод (10,8 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 днів. Реакційну суміш підкислювали до рН-б5 1М хлорводневою кислотою і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи жовту тверду речовину. Одержану тверду речовину перекристалізували з метанолу одержуючи коричневу тверду речовину. До розчину (200 мл) одержаної твердої речовини в ацетоні додавали бензилбромід (8,02 мл) і карбонат калію (15,5 г) і суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником. Нерозчинний матеріал відфільтровували, і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 30905 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (18,4 г, 69905), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 5,17 (с, 2 Н), 6,97 (д, 9-84 Гц, 1 Н), 7,15 (д, 9У-8,4 Гц, 1
Н), 7,30 - 7,47 (м, 5 Н). (2)1-(З-(бензилокси)-6б-хлорпіридин-2-іл|іетанол
До розчину (100 мл) 3-(бензилокси)-б-хлор-2-йодпіридину (17,4 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали 1,0 М розчин (60,2 мл) ізопропілмагнійброміду в тетрагідрофурані при -45 "С і суміш перемішували при цій же самій температурі протягом 1 г. До реакційної суміші додавали ацетальдегід (10,2 мл) і суміш перемішували при -457С протягом З0 хв, потім при кімнатній температурі протягом 2 г. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції, тетрагідрофуран упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 3095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (6,82 г, 52905), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б м.ч. 1,46 (д, 9У-6,6 Гц, З Н), 3,95 (д, 9-7,7 Гц, 1 Н), 5,06 - 5,18 (м, З Н), 7,14 (д, 92-8,5 ГЦ, 1 Н), 7,17 (д, 9-8,5 Гц, 1 Н), 7,31 - 7,44 (м, 5 Н). (3)1-(З-(бензилокси)-6б-хлорпіридин-2-іл|іетанон
До суміші 1-ІЗ-(бензилокси)-б-хлорпіридин-2-іл|іетанолу (7,04 г), синтезованого вище, 4- метилморфоліну М-оксиду (6,26 г) і ацетонітрилу (140 мл) додавали перрутенат тетрапропіламонію (938 мг), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З гі концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 1095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (6,26 г, 9095), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,66 (с, З Н), 5,19 (с, 2 Н), 7,27 - 7,47 (м, 7 Н). (4)1-(б-хлор-3-гідроксипіридин-2-іл)етанон
До суспензії (80 мл) хлориду алюмінію (14,3 г) в толуолі додавали хлорид триметиламонію (4,75 г) і суміш перемішували в атмосфері аргону при кімнатній температурі протягом 1 г. До суміші додавали розчин (80 мл) 1-|3-(бензилокси)-6- хлорпіридин-2-іл|Іетанону (8,66 г), синтезованого вище, в толуолі і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, до залишку додавали насичений водний розчин солі Рошелє і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 590 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,89 г, 8695), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,74 (с, З Н), 7,31 (д, 9У-8,8 Гц, 1 Н), 7,39 (д, 9У-8,8 Гц, 1
Н), 11,77 (с, 1 Н). (5)(Х5-хлор-3-метилфуроїЇ3,2-В|піридин-2-іл)(циклогексил)метанон
До суміші 1-(б-хлор-3-гідроксипіридин-2-іл)етанону (4,89 г), синтезованого вище, 2- бром-1-циклогексилетанону (7,01 г), синтезованого в Прикладі АБ1(1) і М,М- диметилформаміду (50 мл) додавали карбонат калію (11,8 г) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали дізопропіловим етером одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (5,78 г, 73905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,19 - 1,61 (м, 5 Н), 1,70 - 1,80 (м, 1 Н), 1,81 - 2,01 (м, 4
Н), 2,63 (с, З Н), 5,23 - 3,35 (м, 1 Н), 7,39 (д, 2-8,7 Гц, 1 Н), 7,78 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н). (б) метил 4-(5-хлор-3-метилфуроїЇ3,2-В|піридин-2-іл)(циклогексил)метил|амінофензоат
До суміші (5-хлор-3-метилфуроїЇ3,2-В|Іпіридин-2-іл)уциклогексил)метанону (1,00 г), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (599 мг), триєтиламіну (4,01 мл) їі метиленхлориду (10 мл) додавали 1,0М розчин (4,32 мл) хлорид титану (ІМ) в метиленхлориді при 0 "С і суміш перемішували в атмосфері аргону протягом ночі при кімнатній температурі До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (15 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (1,03 мл) і ціаноборгідрид натрію (452 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 4095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,31 г, 8195) як оранжеву тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,96 - 1,37 (м, 5 Н), 1,45 - 1,56 (м, 1 Н), 1,63 - 1,99 (м, 4
Н), 2,03 - 2,14 (м, 1 Н), 2,32 (с, З Н), 3,81 (с, З Н), 4,43 - 4,56 (м, 2 Н), 6,54 (д, 2-9,0 Гу, 2 Н), 7,14 (д, 9-8,5 Гц, 1 Н), 7,56 (д, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 7,79 (д, 9-9,0 Гу, 2 Н). (74-1(5-хлор-3-метилфуроїЇ3,2-В|піридин-2-іл)(циклогексил)метиліамінофбензойна кислота
До суміші метил 4-(5-хлор-3-метилфуроїЇ3,2-В|піридин-2- іл)Ууциклогексил)метилІіамінофензоату (1,31 г), синтезованого вище, етанолу (20 мл) і тетрагідрофурану (20 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду літію (20 мл), суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником З г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (40 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (20 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням і одержану тверду речовину розчиняли в етилацетаті. Розчин промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали діїзопропіловим етером одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,21 г, 9695), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 0,96 - 1,42 (м, 6 Н), 1,54 - 1,82 (м, З Н), 1,87 - 2,03 (м, 1 Н), 2,04 - 2,16 (м, 1 Н), 2,28 (с, З Н), 4,53 - 4,64 (м, 1 Н), 6,64 (д, У-8,9 Гц, 2 Н), 6,95 (д,
9У-7,9 Гц, 1 Н), 7,32 (д, 9У-8,6 Гу, 1 Н), 7,62 (д, 9У-8,9 Гц, 2 Н), 7,99 (д, 9-8,6 Гу, 1 Н), 12,02 (шс, 1 Н). (8) етил 3-(Щ(4-1(5-хлор-3-метилфурої|3,2-В|піридин-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніліаміноупропаносат
До суміші 4-1(5-хлор-3-метилфуроїЇЗ3,2-В|піридин-2- іл)Ууциклогексил)метилІіамінофензойної кислоти (300 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру В-аланіну (174 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (173 мгГ), триетиламіну (315 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)карбодіміду (217 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 днів. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 70956 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (383 мг, кількісно), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,96 - 1,37 (м, 8 Н), 1,45 - 1,56 (м, 1 Н), 1,61 - 1,99 (м, 4
Н), 2,02 - 2,14 (м, 1 Н), 2,31 (с, З Н), 2,54 - 2,62 (м, 2 Н), 3,60 - 3,69 (м, 2 Н), 4,13 (к, 9-57,1
Гц, 2 Н), 4,40 - 4,50 (м, 2 Н), 6,55 (д, 2-8,8 Гц, 2 Н), 6,62 (т, 9-5,9 Гц, 1 Н), 7,14 (д, 9-8,5 Гц, 1 Н), 7,54 (д, 2-8,8 Гц, 2 Н), 7,55 (д, У-8,5 Гц, 1 Н). (9)3-((4-Щ1(5-хлор-3-метилфурої3,2-бІпіридин-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніліаміно)упропанова кислота
До суміші етил 3-1(4-1(5-хлор-3-метилфуроїЇ3,2-В|піридин-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніліамінозупропаноату (383 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 гі концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (328 мг, 93905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 0,95 - 1,30 (м, 5 Н), 1,30 - 1,41 (м, 1 Н), 1,55 - 1,82 (м, З Н), 1,87 - 2,01 (м, 1 Н), 2,04 - 2,16 (м, 1 Н), 2,26 (с, З Н), 2,42 (т, 97,2 Гц, 2 Н), 3,26 - 3,42 (м, 2 Н), 4,56 (т, У-8,2 Гц, 1 Н), 6,60 (д, 2У-8,9 Гц, 2 Н), 6,68 (д, 9У-8,2 Гц, 1 Н), 7,31 (д, уУ-8,5 ГЦ, 1 Н), 7,52 (д, У-8,9 Гц, 2 Н), 7,93 - 8,06 (м, 2 Н).
Приклад А128 3-1(4-1(5-хлор-3-метилфуроїЇ3,2-р|піридин-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота о пе влши о М Сн. ун -к СН.
СІ
(1) етил 3-(Щ(4-1(5-хлор-3-метилфурої|3,2-В|піридин-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансат
До суміші 4-1(5-хлор-3-метилфуроїЇЗ3,2-В|піридин-2- іл)Ууциклогексил)метилІіамінофензойної кислоти (300 мг), синтезованої в Прикладі А127(7), етил 3-(метиламіно)пропаноату (148 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (173 мгГ), триетиламіну (315 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)карбодіміду (217 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 днів. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 70956 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (332 мг, 86905), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,96 - 1,38 (м, 8 Н), 1,44 - 1,56 (м, 1 Н), 1,61 - 1,99 (м, 4
Н), 2,03 - 2,15 (м, 1 Н), 2,31 (с, З Н), 2,61 (т, 9У-6,9 Гц, 2 Н), 3,00 (с, З Н), 3,69 (т, У-6,9 Гц, 2
Н), 4,06 - 4,17 (м, 2 Н), 4,29 - 4,36 (м, 1 Н), 4,39 - 4,47 (м, 1 Н), 6,54 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,14 (д, У-8,5 Гу, 1 Н), 7,21 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,56 (д, 9-8,5 Гц, 1 Н). (2)3-(4-Щ1(5-хлор-3-метилфурої3,2-бІпіридин-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-1(4-1(5-хлор-3-метилфуроїЇ3,2-В|піридин-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансату (332 МГ), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду літію (3,00 мл), суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (3,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (278 мг, 8995), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,94 - 1,38 (м, 5 Н), 1,44 - 1,56 (м, 1 Н), 1,61 - 1,98 (м, 4
Н), 2,02 - 2,15 (м, 1 Н), 2,31 (с, З Н), 2,62 (т, 9У-6,3 Гц, 2 Н), 3,00 (с, З Н), 3,68 (т, У-6,3 Гц, 2
Н), 4,43 (д, 2-8,0 Гц, 1 Н), 6,54 (д, 2-8,5 Гц, 2 Н), 7,14 (д, 2-8,5 Гц, 1 Н), 7,22 (д, 90-8,5 Гц, 2
Н), 7,57 (д, 9-8,5 Гу, 1 Н).
Приклад А129 3-(І44-К(циклогексиліЗ-метил-5-(фенілкарбоніл)аміно|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота о м-н о М сн. їн о сн, й
Н
До розчину (10 мл) етил 3-(Щ4А-1(5-аміно-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансату (280 МГ), синтезованого в Прикладі А110(5), в М,М-диметилацетаміді додавали бензоїлхлорид (99 мкл) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 7095 етилацетат/гексан) одержуючи блідо--ервоне масло. До суміші одержаного масла, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду літію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 гі концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (303 мг, 94905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 1,38 (м, 5 Н), 1,46 - 1,58 (м, 1 Н), 1,60 - 1,99 (м, 4
Н), 2,03 - 2,16 (м, 1 Н), 2,19 (с, З Н), 2,44 - 2,60 (м, 2 Н), 2,96 (с, З Н), 3,49 - 3,64 (м, 2 Н), 4,36 (д, 9-8,0 Гц, 1 Н), 6,54 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,13 - 7,33 (м, 4 Н), 7,39 - 7,56 (м, З Н), 7,80 (с, 1 Н), 7,85 - 7,92 (м, 2 Н), 8,21 (с, 1 Н).
Приклад А130
3-(44-К(циклогексиліЗ-метил-5-(фенілсульфоніл)аміно|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота о ода о М сн, їн о сн, о-5-М о (1) етил 3-(44-КциклогексиліЗ-метил-5-((фенілсульфоніл)аміно|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)(метил)аміно|пропаноат
До розчину (10 мл) етил 3-(Щ4А-1(5-аміно-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІамінорфеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансату (254 МГ), синтезованого в Прикладі А119(5), в М,М-диметилацетаміді додавали бензолсульфонілхлорид (99 мкл) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 7095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (312 мг, 96905), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,95 - 1,34 (м, 8 Н), 1,41 - 1,54 (м, 1 Н), 1,58 - 1,95 (м, 4
Н), 2,04 - 2,12 (м, 1 Н), 2,18 (с, З Н), 2,56 - 2,68 (м, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,71 (т, 92-6,7 ГЦ, 2 Н), 4,12 (Кк, удЕ7,1 Гц, 2 Н), 4,28 - 4,39 (м, 2 Н), 6,51 - 6,58 (м, З Н), 6,78 (дд, 9-8,8, 2,2 Гц, 1 Н), 7,14- 7,24 (м, 4 Н), 7,37 - 7,46 (м, 2 Н), 7,48 - 7,56 (м, 1 Н), 7,68 - 7,74 (м, 2 Н). (2)3-(І44-Кциклогексил/З-метил-5-|(фенілсульфоніл)аміно|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-(циклогексил/З-метил-5-((фенілсульфоніл)аміно|-1-бензофуран- 2-ілуметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|Іпропаноату (312 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (240 мг, 8095), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 0,89 - 1,37 (м, 5 Н), 1,40 - 1,55 (м, 1 Н), 1,58 - 1,97 (м, 4
Н), 2,02 - 2,13 (м, 1 Н), 2,16 (с, З Н), 2,62 (т, 9У-6,1 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,68 (т, 9-61 Гц, 2
Н), 4,34 (д, 9У-8,0 Гу, 1 Н), 6,53 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,79 (дд, 9У-8,7, 2,3 Гц, 1 Н), 6,84 - 6,98 (м, 1 Н), 7,11 - 7,25 (м, 4 Н), 7,34 - 7,42 (м, 2 Н), 7,45 - 7,53 (м, 1 Н), 7,67 - 7,74 (м, 2 Н).
Приклад А131 3-Ц4-((5-(бензиламіно)-3-метил-1-бензофуран-2- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропанова кислота о м7--- ЯН (Ф) М СН. у
Сн.
М о (1) етил 3-ЩА-(5-(бензиламіно)-3-метил-1-бензофуран-2- іл)" циклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропаноат
До суміші етил 3-((4-((5-аміно-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансату (322 МГ), синтезованого в Прикладі А110(5), бензальдегіду (100 мкл) і етанолу (10 мл) додавали оцтову кислоту (56 мкл) і ціаноборгідрид натрію (61,6 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 7095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (354 мг, 9390), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,92 - 1,37 (м, 8 Н), 1,47 - 1,96 (м, 5 Н), 2,01 - 2,12 (м, 1
Н), 2,17 (с, З Н), 2,56 - 2,67 (м, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,66 - 3,77 (м, З Н), 4,06 - 4,18 (м, 2 Н), 4,29 - 4,39 (м, А Н), 6,51 - 6,64 (м, 4 Н), 7,14 - 7 АЗ (м, 8 Н). (2)3-ЩІА-Ч(5-(бензиламіно)-3-метил-1-бензофуран-2- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропанова кислота
До суміші етил 3-ЦІ4-(ЩТ5-(бензиламіно)-3-метил-1-бензофуран-2- іл) /уциклогексил)метил)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|Іпропансату (354 МГ), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (310 мг, 92905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,92 - 1,34 (м, 5 Н), 1,47 - 1,58 (м, 1 Н), 1,60 - 1,97 (м, 4
Н), 2,01 - 2,12 (м, 1 Н), 2,17 (с, З Н), 2,67 (т, 96,4 Гц, 2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,65 - 3,73 (м, 2 Н), 4,30 - 4,36 (м, З Н), 6,55 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,59 (дд, У-8,7, 2,7 Гц, 1 Н), 6,63 -6,67 (м, 1 Н), 7,17 (д, 98,7 Гц, 1 Н), 7,20 - 7,42 (м, 7 Н).
Приклад А132 3-(44-Кциклогексилі5-фтор-3-|(2-метоксиетокси)метил/|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота о дует
Н о М нн о то д-сн,
Е
(1) метил 5-фтор-3-(2-метоксиетокси)метил)|-1-бензофуран-2-карбоксилат
До розчину (25 мл) 2-метоксиетанолу (2,74 мл) в М,М-диметилформаміді додавали гідрид натрію (6095, в маслі, 835 мг) при 0 "С і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв. Після перемішування, при 0 "С додавали розчин (25 мл) метил 3-(бромметил)-5-фтор-1-бензофуран-2-карбоксилату (5,00 г), синтезованого в
Прикладі А47(2) в М,М-диметилформаміді. Реакційну суміш перемішували при 807 протягом 5 г, потім додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 4095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,54 г, 3195), як блідо-жовте масло. "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 3,40 (с, З Н), 3,57 - 3,62 (м, 2 Н), 3,66 - 3,72 (м, 2 Н), 3,99 (с, З Н), 5,11 (с, 2 Н), 7,14 - 7,22 (м, 1 Н), 7,45 - 7,51 (м, 1 Н), 7,60 - 7,65 (м, 1 Н). (25-фтор-3-(2-метоксиетокси)метил!|-1-бензофуран-2-ілуметанол
До суміші метил 5-фтор-3-(2-метоксиетокси)метил)|-1-бензофуран-2-карбоксилату (1,54 г), синтезованого вище, хлориду кальцію (1,21 г), етанолу (15 мл) і тетрагідрофурану (15 мл) додавали боргідрид натрію (825 мг) при 0 "С і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,34 г, 97905), як блідо-жовте масло. "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 3,38 (с, З Н), 3,55 - 3,60 (м, 2 Н), 3,63 - 3,68 (м, 2 Н), 4,73 (с, 2 Н), 4,76 (шс, 2 Н), 6,95 - 7,04 (м, 1 Н), 7,17 - 7,23 (м, 1 Н), 7,33 - 7,40 (м, 1 Н). (3)5-фтор-3-(2-метоксиетокси)метил/)|-1-бензофуран-2-карбальдегід
До суміші «5-фтор-3-(2-метоксиетокси)метил|-1-бензофуран-2-ілуметанолу (2,65 г), синтезованого вище, 4-метилморфоліну М-оксиду (2,44 г) і ацетонітрилу (50 мл) додавали перрутенат тетрапропіламонію (366 мг), суміш перемішували протягом 5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 3090 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,33 г, 5190), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 3,41 (с, З Н), 3,58 - 3,64 (м, 2 Н), 3,72 - 3,77 (м, 2 Н), 5,07 (с, 2 Н), 7,21 - 7,29 (м, 1 Н), 7,48 - 7,57 (м, 2 Н), 10,09 (с, 1 Н). (4)циклогексилі5-фтор-3-((2-метоксиетокси)метил|/|-1-бензофуран-2-іл)метанон
До розчину (20 мл) 5-фтор-3-(2-метоксиетокси)метил|-1-бензофуран-2-карбальдегіду (1,33 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали 1,0М розчин (7,91 мл) циклогексилмагнійброміду в тетрагідрофурані при 0 "С і суміш перемішували протягом 2 г. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 4095 етилацетат/гексан) одержуючи блідо-жовте масло.
До суміші одержаного масла, 4-метилморфоліну М-оксиду (933 мг) і ацетонітрилу (20 мл) додавали перрутенат тетрапропіламонію (140 мг), суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 2095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (881 мг, 5095), як безбарвне масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,17 - 1,55 (м, 5 Н), 1,70 - 1,80 (м, 1 Н), 1,80 - 2,01 (м, 4
Н), 3,24 - 3,37 (м, 1 Н), 3,40 (с, З Н), 3,57 - 3,63 (м, 2 Н), 3,66 - 3,72(м,2Н), 5,11 (с, 2 Н), 7,14 - 7,23 (м, 1 Н), 7,41 - 7,48 (м, 1 Н), 7,64 - 7,70 (м, 1 Н). (5) метил 4-(циклогексилі5-фтор-3-|(2-метоксиетокси)метил|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|бензоат
До суміші циклогексилі5-фтор-3-(2-метоксиетокси)метилі|-1-бензофуран-2-ілуметанону (881 мг), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (440 мг), триетиламіну (2,93 мл) і метиленхлориду (10 мл) додавали 1,0М розчин (3,16 мл) хлорид титану (ІМ) в метиленхлориді і суміш перемішували в атмосфері аргону протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-
коричневу тверду речовину. До розчину (10 мл) одержаної твердої речовини в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (301 мкл) і ціаноборгідрид натрію (331 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 4095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (482 мг, 3995), як коричневе масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,96 - 1,35 (м, 5 Н), 1,41 - 1,51 (м, 1 Н), 1,58 - 1,85 (м, З
Н), 1,86 - 2,01 (м, 1 Н), 2,01 - 2,13 (м, 1 Н), 3,43 (с, З Н), 3,53 - 3,60 (м, 2 Н), 3,60 - 3,67 (м, 2
Н), 3,80 (с, З Н), 4,46 - 4,72 (м, З Н), 4,99 (д, 9-8,8 Гц, 1 Н), 6,60 (д, 9У-9,0 Гц, 2 Н), 6,88 - 6,98 (м, 1 Н), 7,13 - 7,19 (м, 1 Н), 7,27 - 7,34 (м, 1 Н), 7,78 (д, 959,0 Гц, 2 Н). (6)4-Кциклогексил/5-фтор-3-|(2-метоксиетокси)метилі/|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|бензойна кислота
До суміші метил 4-(циклогексилі5-фтор-3-|(2-метоксиетокси)метил|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|бензоату (482 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (5,00 мл), суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (5,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (437 мг, 9395), як блідо--ервону тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,99 - 1,35 (м, 5 Н), 1,40 - 1,53 (м, 1 Н), 1,59 - 1,85 (м, З
Н), 1,86 - 2,14 (м, 2 Н), 3,44 (с, З Н), 3,52 - 3,70 (м, 4 Н), 4,49 - 4,73 (м, З Н), 6,62 (д, 9У-8,9
Гц, 2 Н), 6,91 - 7,00 (м, 1 Н), 7,14 - 7,20 (м, 1 Н), 7,29 - 7,36 (м, 1 Н), 7,84 (д, 958,9 Гц, 2 Н). (7) етил 3-(ЧА-Кциклогексилі5-фтор-3-|(2-метоксиетокси)метил|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|Іпропаноат
До суміші 4-(циклогексилі5-фтор-3-((2-метоксиетокси)метил|)|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|бензойної кислоти (200 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру В-аланіну (101 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (101 мг), триетиламіну (184 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіміду (126 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 70905 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (216 мг, 89905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,00 - 1,34 (м, 8 Н), 1,41 - 1,52 (м, 1 Н), 1,60 - 2,01 (м, 4
Н), 2,03 - 2,13 (м, 1 Н), 2,58 (т, 9-5,9 Гц, 2 Н), 3,43 (с, З Н), 3,54 - 3,69 (м, 6 Н), 4,13 (к, 9-7,1
Гц, 2 Н), 4,45 - 4,53 (м, 1 Н), 4,57 (д, 9-12,1 Гц, 1 Н), 4,65 (д, 9-12,1 Гц, 1 Н), 4,87 (д, 9-8,5
Гу, 1 Н), 6,56 - 6,65 (м, З Н), 6,88 - 6,98 (м, 1 Н), 7,14 - 7,20 (м, 1 Н), 7,28 - 7,34 (м, 1 Н), 7,53 (д, У-8,8 Гц, 2 Н). (8)3-(44-Кциклогексилі5-фтор-3-((2-метоксиетокси)метилі|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
До суміші етил 3-((/4-Кциклогексилі5-фтор-3-|(2-метоксиетокси)метилі|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)ламіно|пропаноату (216 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (69,6 мг, 34905), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,99 - 1,35 (м, 5 Н), 1,40 - 1,51 (м, 1 Н), 1,59 - 1,85 (м, З
Н), 1,84 - 2,00 (м, 1 Н), 2,01 - 2,12 (м, 1 Н), 2,63 (т, 9-5,7 Гц, 2 Н), 3,42 (с, З Н), 3,54 - 3,69 (м, 6 Н), 4,49 (д, 90-8,3 Гц, 1 Н), 4,56 (д, 9-12,1 Гц, 1 Н), 4,64 (д, 9-12,1 Гц, 1 Н), 6,53-6,67 (м, З Н), 6,88 - 6,99 (м, 1 Н), 7,12 - 7,20 (м, 1 Н), 7,27 - 7,34 (м, 1 Н), 7,52 (д, 928,7 Гц, 2 Н).
Приклад А133 3-(44-Кциклогексилі5-фтор-3-|(2-метоксиетокси)метил/|-1-бензофуран-2-
іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота о тел о М сн, їн о тд сН,
Е
(1) етил 3-(ЧА-Кциклогексилі5-фтор-3-|(2-метоксиетокси)метил|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)(метил)аміно|пропаноат
До суміші 4-(циклогексилі5-фтор-3-((2-метоксиетокси)метил|)|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|бензойної кислоти (200 мг), синтезованої в Прикладі А132(6), етил 3- (метиламіно)пропаноату (86,4 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (101 мруГ), триетиламіну (184 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (126 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 70905 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (175 мг, 70905), як блідо-коричневе масло "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,00 - 1,37 (м, 8 Н), 1,42 - 1,53 (м, 1 Н), 1,59 - 2,00 (м, 4
Н), 2,03 - 2,14 (м, 1 Н), 2,61 (т, У-7,0 Гу, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,42 (с, З Н), 3,54 -3,75(м, 6 Н), 4,11 (к, 9д9-7,1 ГЦ, 2 Н), 4,42 - 4,51 (м, 1 Н), 4,59 (д, 9У-12,1 Гц, 1 Н), 4,65 (д, 20-121 Гц, 1 Н), 4,71 (д, 9У-8,5 Гу, 1 Н), 6,59 (д, 2У-8,8 Гу, 2 Н), 6,89 - 6,98 (м, 1 Н), 7,16 - 7,23 (м, З Н), 7,28 - 7,34 (м, 1 Н). (2)3-(І44-Кциклогексилі5-фтор-3-((2-метоксиетокси)метилі|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
До суміші етил 3-((/4-Кциклогексилі5-фтор-3-|(2-метоксиетокси)метилі|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)х(метил)аміно|пропаноату (175 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл), при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (143 мг, 82905), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,99 - 1,35 (м, 5 Н), 1,40 - 1,51 (м, 1 Н), 1,60 - 2,00 (м, 4
Н), 2,02 - 2,15 (м, 1 Н), 2,64 (т, 9-6,4 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,42 (с, З Н), 3,54 - 3,75 (м, 6 Н), 4,47 (д, 20-8,3 Гц, 1 Н), 4,59 (д, 9-12,3 Гц, 1 Н), 4,66 (д, 9-12,3 Гц, 1 Н), 6,60 (д, 9-8,7 Гц, 2
Н), 6,89 - 6,99 (м, 1 Н), 7,16 - 7,25 (м, З Н), 7,28 - 7,35 (м, 1 Н).
Приклад А134 3-4(4-(2-етил-1-(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропанова кислота сн. СН, 6) й др
Н
М їн
Сн,
(1)2-етил-1-(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутан-1-он
До суміші З-метил-1-бензотіофену (1,00 г), 2-етилбутирилхлориду (1,02 мл) іі нітрометану (10 мл) додавали хлорид алюмінію (1,35 г) при 0 "С і суміш перемішували протягом З г. До гасіння реакції додавали воду і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 1095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,65 г, 9995), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,93 (т, 9-74 Гц, 6 Н), 1,51 - 1,67 (м, 2 Н), 1,75 - 1,92 (м, 2 Н), 2,78 (с, З Н), 2,97 - 3,08 (м, 1 Н), 7,40 - 7,53 (м, 2 Н), 7,81 - 7,91 (м, 2 Н). (2) метил 4-Д2-етил-1-(3-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутил|амінофбензоат
До суміші 2-етил-1-(3З-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутан-1-ону (1,65 г), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (1,15 г), триетиламіну (7,47 мл) і метиленхлориду (15 мл) додавали 1,0М розчин (8,04 мл) хлорид титану (ІМ) в метиленхлориді і суміш перемішували в атмосфері аргону протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, метиленхлорид упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До суміші одержаного масла, метил 4- амінобензоату (506 мг), триетиламіну (7,47 мл) і метиленхлориду (30 мл) додавали хлорид титану (ІМ) (882 мкл) і суміш перемішували в атмосфері аргону протягом ночі при кімнатній температурі До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (30 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (797 мкл) і ціаноборгідрид натрію (842 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі перемішували 1,5 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, органічний розчинник упарювали на випаровувачи, і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10 - 4095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (580 мг, 2390), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 0,84 - 0,99 (м, 6 Н), 1,33 - 1,56 (м, З Н), 1,67 - 1,84 (м, 2
Н), 2,46 (с, З Н), 3,79 (с, З Н), 4,45 (д, 9-6,6 Гц, 1 Н), 4,81 - 4,89 (м, 1 Н), 6,52 (д, 959,0 Гц, 2
Н), 7,22 - 7,29 (м, 1 Н), 7,31 - 7,38 (м, 1 Н), 7,61 - 7,66 (м, 1 Н), 7,67 - 7,71(м, 1 Н), 7,77 (д, 9Е9,О Гц, 2 Н). (3)4-(2-етил-1-(З-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутил|іамінофензойної кислоти
До суміші метил 4-/Ц2-етил-1-(3-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутил|іаміноюфбензоату (580 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (10 мл) і етанолу (10 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (10,0 мл), суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (20 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (10,0 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (529 мг, 95905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,87 - 0,99 (м, 6 Н), 1,32 - 1,56 (м, З Н), 1,67 - 1,83 (м, 2
Н), 2,46 (с, З Н), 4,46 - 4,54 (м, 1 Н), 4,82 - 4,91 (м, 1 Н), 6,53 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,22 - 7,30 (м, 1 Н), 7,32 - 7,39 (м, 1 Н), 7,65 (д, 9-7,6 Гц, 1 Н), 7,70 (д, 927,6 Гц, 1 Н), 7,81 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н). (4) етил 3-((4-Ц2-етил-1-(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропаноат
До суміші 4-ГТ2-етил-1-(3З-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутилІаміно)бензойної кислоти (250 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру рВ-аланіну (157 мг), моногідрату 1- гідроксибензотриазолу (156 мг), триетиламіну (284 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (196 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 днів. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 70950 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (330 мг, кількісно), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,86 - 0,97 (м, 6 Н), 1,24 (т, 9-71 Гц, З Н), 1,33 - 1,55 (м,
З Н), 1,67 - 1,83 (м, 2 Н), 2,46 (с, З Н), 2,54 - 2,60 (м, 2 Н), 3,60 - 3,68 (м, 2 Н), 4,12 (к, 957,1
Гц, 2 Н), 4,35 (д, 9-6,6 Гц, 1 Н), 4,79 - 4,86 (м, 1 Н), 6,50-661(м, З Н), 7,22-7,29(м, 1 Н), 7,31 - 7,37 (м, 1 Н), 7,52 (д, 958,5 Гц, 2 Н), 7,61 - 7,66 (м, 1 Н), 7,66 - 7,71 (м, 1 Н). (5)3-(І(4-Ц2-етил-1-(3-метил-1-бензотіофен-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-Щ((4-(2-етил-1-(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл|іІамінозупропаноату (330 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (272 мг, 9195), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,86 - 0,97 (м, 6 Н), 1,32 - 1,56 (м, З Н), 1,66 - 1,83 (м, 2
Н), 2,45 (с, З Н), 2,60 (т, 95,5 Гц, 2 Н), 3,57 - 3,66 (м, 2 Н), 4,82 (д, 9-6,0 Гц, 1 Н), 6,47 - 6,58 (м, З Н), 7,22 - 7,29 (м, 1 Н), 7,31 - 7,38 (м, 1 Н), 7,50 (д, 98,7 Гц, 2 Н), 7,64 (д, 957,5
Гу, 1 Н), 7,69 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н).
Приклад А135 3-4(4-(2-етил-1-(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
Сн. сн, 9) м-н
М сн,
Кн сн, (1) етил 3-((4-Т2-етил-1-(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат
До суміші 4-ГТ2-етил-1-(3З-метил-1-бензотіофен-2-іл)бутилІаміно)бензойної кислоти (250 мг), синтезованої в Прикладі А134(3) оетил 3З-(метиламіно)пропаноату (134 му), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (156 мг), триетиламіну (284 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (196 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі 2,5 днів. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 7095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (253 мг, 7790), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,87 - 0,97 (м, 6 Н), 1,22 (т, 97,1 Гц, З Н), 1,32 - 1,54 (м,
З Н), 1,67 - 1,82 (м, 2 Н), 2,45 (с, З Н), 2,60 (т, 927,0 Гц, 2 Н), 3,00 (с, З Н), 3,69 (т, 927,0 Гц, 2 Н), 4,10 (к, 957,1 Гу, 2 Н), 4,23 (д, 9-6,3 Гц, 1 Н), 4,76 - 4,83 (м, 1 Н), 6,51 (д, 9-8,8 Гц, 2
Н), 7,19 (д, 928,8 Гц, 2 Н), 7,22 - 7,29 (м, 1 Н), 7,31 - 7,38 (м, 1 Н), 7,61 - 7,66 (м, 1 Н), 7,68 - 7,72 (м, 1 Н). (2)3-(І(4-Ц2-етил-1-(3-метил-1-бензотіофен-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-Щ((4-(2-етил-1-(З-метил-1-бензотіофен-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл|)(метил)аміноупропаноату (253 мг), синтезованого вище,
тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (225 мг, 9595), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,84 - 0,99 (м, 6 Н), 1,30 - 1,56 (м, З Н), 1,66 - 1,81 (м, 2
Н), 2,45 (с, З Н), 2,64 (т, 2-6,4 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,68 (т, У-6,4 Гц, 2 Н), 4,80 (д, 9У-6,4 Гу, 1 Н), 6,52 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,21 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,23 - 7,30 (м, 1 Н), 7,31 - 7,38 (м, 1 Н), 7,64 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 7,71 (д, 9У-7,5 Гц, 1 Н).
Приклад А136 3-1(4-Іциклогексил(З-метилтієно(|2,3-с|Іпіридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о год в | М сн,
М
- сн, (1) етил З-метилтієно(2,3-с|Іпіридин-2-карбоксилат
До розчину (120 мл) З-хлорпіридин-4-карбонітрилу (10,3 г) в тетрагідрофурані додавали 3,О0М розчин (49,8 мл) метилмагнійхлориду в тетрагідрофурані в атмосфері азоту при 0 "С і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. До реакційної суміші додавали воду (50 мл), потім до реакційної суміші додавали 1095 сірчану кислоту (100 мл) і суміш перемішували протягом ночі. Карбонат натрію додавали до підкислення розчину до рН.» і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі одержуючи безбарвне масло (6,10 г). До суміші одержаного масла (6,00 г), етилмеркаптоацетату (11,6 мл) і безводного М,М-диметилформаміду (100 мл) при 5"С протягом ЗО хв додавали гідрид натрію (6095, в маслі, 4,0 г) і суміш перемішували при 5 "С протягом 20 хв потім при кімнатній температурі протягом ночі. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш виливали у воду. Твердий осад збирали фільтруванням і перекристалізували з петролейний ефір/(етилацетат одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (5,12 г, 3190), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,42 (т, У - 7,2 Гц, ЗН), 2,76 (с, ЗН), 4,41 (ку - 7,2 Гц, 2Н), 7,69 (дд, У - 5,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,57 (д, ) - 5,7 Гц, 1Н), 9,14 (д, 2 - 0,6 Гц, 1Н). (2)3-метилтієно(|2,3-с|Іпіридин-2-карбальдегід
До суміші етил З-метилтієноЇ2,3-с|Іпіридин-2-карбоксилату (2,00 г), синтезованого вище, хлориду кальцію (2,01 г), етанолу (30 мл) і тетрагідрофурану (30 мл) при 0 "С додавали боргідрид натрію (1,37 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г.
Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи блідо-жовту тверду речовину. До розчину (40 мл) одержаної твердої речовини в тетрагідрофурані додавали активний діоксид марганцю (8,10 г) і суміш перемішували при 50 "С протягом 8 г. Діоксид марганцю відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,39 г, 87905), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,81 (с, З Н), 7,75 (дд, 45,5, 1,1 Гц, 1 Н), 8,61 (д, У-5,5
Гу, 1 Н), 9,20 (д, 91,1 Гц, 1 Н), 10,41 (с, 1 Н). (З)циклогексил(З-метилтієної|2,3-с|Іпіридин-2-іл)уметанон
До розчину (30 мл) З-метилтієно(2,3-с|Іпіридин-2-карбальдегіду (1,39 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали 1,0М розчин (15,7 мл) циклогексилмагнійброміду в тетрагідрофурані при 0"С і суміш перемішували протягом 1,5 г. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції, тетрагідрофуран упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 70905 етилацетат/гексан) одержуючи блідо-жовту тверду речовину. До суміші одержаної твердої речовини, 4- метилморфоліну М-оксиду (680 мг) і ацетонітрилу (20 мл) додавали перрутенат тетрапропіламонію (113 мг), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 гі концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 4095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (628 мг, 3195), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,22 - 1,62 (м, 5 Н), 1,70 - 1,81 (м, 1 Н), 1,82 - 1,94 (м, 2
Н), 1,95 - 2,06 (м, 2 Н), 2,73 (с, З Н), 2,97 - 3,09 (м, 1 Н), 7,71 (дд, 9У-5,5, 1,1 Гц, 1 Н), 8,58 (д, 9У-5,5 ГЦ, 1 Н), 9,16 (д, 9-1,1 Гц, 1 Н). (4)4-Їциклогексил(З-метилтієно(2,3-с|Іпіридин-2-іл)уметил|Іамінофензойна кислота
До суміші циклогексил(З-метилтієно(2,3-Сс|Іпіридин-2-іл)метанону (628 МГ), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (402 мг), триєтиламіну (2,70 мл) їі метиленхлориду (10 мл) додавали хлорид титану (ІМ) (318 мкл) і суміш перемішували в атмосфері аргону протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (30 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (277 мкл) і ціаноборгідрид натрію (304 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, органічний розчинник упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 7095 етилацетат/гексан) одержуючи оранжеву тверду речовину. До суміші одержаної твердої речовини, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (5,00 мл) і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 4 г. До реакційної суміші додавали 1М хлорводневу кислоту (5,00 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (40 - 10095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (202 мг, 2290), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,07 - 1,34 (м, 5 Н), 1,40 - 1,93 (м, 5 Н), 2,01 - 2,16 (м, 1
Н), 2,50 (с, З Н), 4,58 - 4,69 (м, 2 Н), 6,51 (д, 2-8,8 Гц, 2 Н), 7,52 (дд, У-5,6, 0,9 Гц, 1 Н), 7,82 (д, У-8,8 Гу, 2 Н), 8,49 (д, 2-5,6 Гц, 1 Н), 8,95 (д, 2-0,9 Гц, 1 Н). (5) етил 3--(4-Тциклогексил(З-метилтієної|2,3-с|Іпіридин-2- іл)метиліІаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат
До суміші 4-Їциклогексил(З-метилтієно|2,3-с|Іпіридин-2-іл)уметиліаміно)бензойної кислоти (202 мг), синтезованої вище, етил 3-(метиламіно)пропаносату (104 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (122 мг), триетиламіну (222 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(З3-диметиламінопропіл)карбодіїміду (152 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 дня. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 10095 етилацетат/гексан, потім 0 - 1095 метанол/оцтова кислота) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (151 мг, 58905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,06 - 1,36 (м, 8 Н), 1,53 - 1,88 (м, 5 Н), 2,03 - 2,16 (м, 1
Н), 2,48 (с, З Н), 2,60 (т, У-7,0 Гц, 2 Н), 2,99 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-7,0 Гц, 2 Н), 4,10 (к, 9-71 Гу, 2 Н), 4,35 (д, 9-5,7 Гц, 1 Н), 4,58 (дд, 9-7,3, 5,7 Гц, 1 Н), 6,49 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,19 (д,
У-8,7 ГЦ, 2 Н), 7,51 (дд, 9У-5,7, 1,1 Гу, 1 Н), 8,48 (д, 2-5,7 Гц, 1 Н), 8,95 (д, 9-1,1 Гу, 1 Н).
(6)3--І(4-ЇТциклогексил(З-метилтієно(|2,3-с|Іпіридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3--(4-Тциклогексил(З-метилтієної|2,3-с|Іпіридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)амінозупропаноату (151 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (80,2 мг, 5695), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,04 - 1,34 (м, 5 Н), 1,50 - 1,62 (м, 1 Н), 1,63 - 1,88 (м, 4
Н), 2,02 - 2,14 (м, 1 Н), 2,48 (с, З Н), 2,53 - 2,68 (м, 2 Н), 3,00 (с, З Н), 3,58 - 3,74 (м, 2 Н), 4,57 (д, 97,5 Гц, 1 Н), 6,47 (д, 9-8,5 Гц, 2 Н), 7,19 (д, 2-8,5 Гу, 2 Н), 7,55 (д, 9У-5,7 ГЦ, 1 Н), 8,43 (д, 9-5,7 Гц, 1 Н), 8,94 (с, 1 Н).
Приклад А137 3-1(4-Іциклогексил(З-метилтієно(|2,3-с|Іпіридин-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота о ру
Н ї м -щ Сн. (1) етил 3--(4-Тциклогексил(З-метилтієної|2,3-с|Іпіридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропаноат
До суміші 4-Їциклогексил(З-метилтієно|2,3-с|Іпіридин-2-іл)уметиліаміно)бензойної кислоти (201 мг), синтезованої в Прикладі А136(4), гідрохлориду етилового естеру р- аланіну (122 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (121 мг), триетиламіну (220 мкл) і
М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіміду (152 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (60 - 10095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (209 мг, 83905), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,06 - 1,37 (м, 8 Н), 1,53 - 1,89 (м, 5 Н), 2,05 - 2,16 (м, 1
Н), 2,48 (с, З Н), 2,56 (т, 95,8 Гу, 2 Н), 3,59 - 3,68 (м, 2 Н), 4,12 (к, 97,1 Гц, 2 Н), 4,50 (д, уУ-5,8 Гц, 1 Н), 4,58 - 4,64 (м, 1 Н), 6,50 (д, 2-8,8 Гц, 2 Н), 6,61 (т, 9У-5,9 Гц, 1 Н), 7,51 (дд, 95,5, 1,1 Гц, 1 Н), 7,52 (д, У-8,8 Гц, 2 Н), 8,47 (д, 9У-5,5 Гц, 1 Н), 8,93 (д, 9-1,1 Гц, 1 Н). (2)3--(4-Їциклогексил(З-метилтієно(|2,3-с|Іпіридин-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3--(4-Тциклогексил(З-метилтієної|2,3-с|Іпіридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|Іаміно)упропаноату (209 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (169 мг, 8695), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,04 - 1,36 (м, 5 Н), 1,49 - 1,89 (м, 5 Н), 2,02 - 2,14 (м, 1
Н), 2,48 (с, З Н), 2,59 (т, 95,7 Гц, 2 Н), 3,51 - 3,77 (м, 2 Н), 4,59 (д, 9-7,2 Гу, 1 Н), 6,47 (д, уУ-8,7 Гц, 2 Н), 6,85 (т, 2-5,8 Гц, 1 Н), 7,48 - 7,60 (м, З Н), 8,42 (д, 9-5,7 Гц, 1 Н), 8,88 (с, 1
Н).
Приклад А138 3-1(4-Іциклогексил(З-метилтієноїЇЗ3,2-с|Іпіридин-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота о ру
Н
М
У н
М- сн, (1) етил З-метилтієно|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилат
Тіонілхлорид (100 мл) додавали до 4-хлорнікотинової кислоти (22,4 г) і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 4 г і концентрували при пониженому тиску. До розчину (300 мл) залишку в метиленхлориді додавали М,О- диметилгідроксиламіну гідрохлориду (13,8 г) і триетиламін (60 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г. До реакційної суміші додавали воду і реакційну суміш екстрагували метиленхлоридом. Екстракт сушили над сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску. До розчину (300 мл) залишку в тетрагідрофурані додавали 3,00 М розчин (54 мл) метилмагнійхлориду в ефірі при -78"С і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 10 г. Реакційну суміш підкислювали водним розчином карбонату натрію до рнН-З і екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску одержуючи безбарвне масло. До суміші одержаного масла, етилмеркаптоацетату (21 мл) і безводного М.М-диметилформаміду (200 мл) додавали гідрид натрію (6095, в маслі, 7,34 г) при 5 "С протягом 30 хв і суміш перемішували при 5 "С протягом 20 хв і потім при кімнатній температурі протягом 18 г. До гасіння реакції додавали воду і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над сульфатом натрію (4 концентрували при пониженому тиску. Одержану тверду речовину перекристалізували з петролейний ефір/(етилацетат одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (5,45 г, 1795), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,43 (т, У - 7,2 Гц, ЗН), 2,85 (с, ЗН), 4,42 (Кк, - 7,2 Гу, 2Н), 7,74 (дд, У - 5,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,55 (д, 9 -6,0 Гц, 1Н), 9,14 (д, 2) - 1,2 ГЦ, 1Н). (2)3-метилтієно|З3,2-с|Іпіридин-2-карбальдегід
До суміші етил З-метилтієно|3,2-с|Іпіридин-2-карбоксилату (3,40 г), синтезованого вище, хпориду кальцію (3,42 г), етанолу (30 мл) і тетрагідрофурану (30 мл) додавали боргідрид натрію (2,33 г) при 0 "С, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г.
Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи блідо-жовте масло.
До розчину (60 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали активний діоксид марганцю (14,4 г) і суміш перемішували при 50 С протягом ночі. Діоксид марганцю відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали дііззопропіловим етером одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,54 г, 56905), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОС») б м.ч. 2,89 (с, З Н), 7,79 (дд, -5,5, 0,8 Гц, 1 Н), 8,58 (д, .)-5,5
Гц, 1 Н), 9,21 (д, 9У-0,8 Гц, 1 Н), 10,35 (с, 1 Н). (З)циклогексил(З-метилтієноїЇ3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметанон
До розчину (40 мл) З-метилтієноїЇЗ,2-с|Іпіридин-2-карбальдегіду (1,87 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали 1,0М розчин (21,2 мл) циклогексилмагнійброміду в тетрагідрофурані при 0 "С і суміш перемішували протягом 1 г. Додавали ще 1,0М розчин (10,0 мл) циклогексилмагнійброміду в тетрагідрофурані і суміш ще перемішували при 0 С протягом 1 г. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом,
сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 9095 етилацетат/гексан) одержуючи блідо- жовту тверду речовину. До суміші одержаної твердої речовини, 4-метилморфоліну М- оксиду (1,24 мг) і ацетонітрилу (30 мл) додавали перрутенат тетрапропіламонію (164 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10 - 5095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (864 мг, 31905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,19 - 1,61 (м, 5 Н), 1,69 - 1,80 (м, 1 Н), 1,81 - 1,92 (м, 2
Н), 1,93 - 2,04 (м, 2 Н), 2,82 (с, З Н), 2,93 - 3,05 (м, 1 Н), 7,75 (дд, 9-5,7, 1,0 Гц, 1 Н), 8,55 (д, 95,7 ГЦ, 1 Н), 9,17 (д, 9-1,0 Гц, 1 Н). (4)4-Їциклогексил(З-метилтієно|3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметил|Іамінофензойна кислота
До суміші циклогексил(З-метилтієноїЇЗ3,2-с|Іпіридин-2-іл)метанону (864 МГ), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (553 мг), триєтиламіну (3,71 мл) їі метиленхлориду (20 мл) при 0"С додавали хлорид титану (ІМ) (439 мкл) і суміш перемішували в атмосфері аргону протягом ночі при кімнатній температурі. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (20 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (268 мкл) і ціаноборгідрид натрію (419 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі перемішували 1,5 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 70905 етилацетат/гексан) одержуючи блідо-коричневу тверду речовину. До суміші одержаної твердої речовини, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (5,00 мл) і суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником.
Додавали ще тетрагідрофуран (5 мл), етанол (5 мл) і 1М водний розчин гідроксиду натрію (5,00 мл), суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 2,5 г і додавали етилендіамін (1,00 мл). Суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 4 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок підкислювали 1М хлорводневою кислотою до рнН-4 і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (50 - 10095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (432 мг, 34905), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,04 - 1,37 (м, 5 Н), 1,53 - 1,90 (м, 5 Н), 2,03 - 2,15 (м, 1
Н), 2,56 (с, З Н), 4,55 - 4,66 (м, 2 Н), 6,51 (д, 92-8,7 Гц, 2 Н), 7,63 (дд, 9У-5,5, 1,1 Гц, 1 Н), 7,84 (д, У-8,7 Гу, 2 Н), 8,39 (д, 9-5,5 Гц, 1 Н), 8,97 (д, 9-1,1 Гц, 1 Н). (5) етил 3--(4-Тциклогексил(З-метилтієноїЇ3,2-с|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропаноат
До суміші 4-Чциклогексил(З-метилтієноїЇ3,2-с|Іпіридин-2-іл)метил|аміно)бензойної кислоти (211 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру р-аланіну (128 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (128 мг), триетиламіну (233 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіміду (160 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (60 - 10095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (214 мг, 8095), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,05 - 1,37 (м, 8 Н), 1,53 - 1,91 (м, 5 Н), 2,04 - 2,16 (м, 1
Н), 2,50 - 2,63 (м, 5 Н), 3,58 - 3,70 (м, 2 Н), 4,12 (к, 9-7,1 Гц, 2 Н), 4,42 (д, 2-5,8 Гц, 1 Н), 4,52 - 4,62 (м, 1 Н), 6,51 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,59 (т, 9-5,8 Гц, 1 Н), 7,52 (д, 9-8,7/ ГЦ, 2 Н),
7,60 (д, 9У-5,5 Гц, 1 Н), 8,37 (д, 9У-5,5 Гц, 1 Н), 8,93 (с, 1 Н). (6)3--І(4-ЇТциклогексил(З-метилтієноїЇЗ,2-с|Іпіридин-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3--(4-Тциклогексил(З-метилтієноїЇ3,2-с|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|Іаміно)упропаноату (186 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (186 мг, 9395), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,05 - 1,36 (м, 5 Н), 1,55 - 1,64 (м, 1 Н), 1,65 - 1,90 (м, 4
Н), 2,03 - 2,15 (м, 1 Н), 2,56 (с, З Н), 2,61 (т, 2-51 Гц, 2 Н), 3,52 - 3,67 (м, 1 Н), 3,73 - 3,89 (м, 1 Н), 4,56 (д, 9У-7,2 Гц, 1 Н), 6,48 (д, 2-8,7 Гу, 2 Н), 6,89 - 6,99 (м, 1 Н), 7,58 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,69 (д, 9-5,7 Гц, 1 Н), 8,31 (д, 2-5,7 Гц, 1 Н), 8,96 (с, 1 Н).
Приклад А139 3-1(4-Іциклогексил(З-метилтієноїЇЗ3,2-с|Іпіридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота 6) тедяши
М СН.
АК нн ч- СН, (1) етил 3--(4-Тциклогексил(З-метилтієноїЇ3,2-с|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат
До суміші 4-Їциклогексил(З-метилтієноїЇ3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметиліаміно)бензойної кислоти (209 мг), синтезованої в Прикладі А138(4), етил 3З-(метиламіно)пропаноату (108 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (126 мг), триетиламіну (229 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіміду (158 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (60 - 10095 етилацетат/гексан, потім 0 - 1095 метанол/етилацетат) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (180 мг, 6690), як безбарвне масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 м.ч. 1,04 - 1,38 (м, 8 Н), 1,52 - 1,94 (м, 5 Н), 2,02 - 2,16 (м, 1
Н), 2,55 (с, З Н), 2,60 (т, У-6,9 Гц, 2 Н), 2,99 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-6,9 Гц, 2 Н), 4,10 (к, 92-68 Гц, 2 Н), 4,27 - 4,39 (м, 1 Н), 4,49 - 4,59 (м, 1 Н), 6,49 (д, 2-8,5 Гц, 2 Н), 7,19 (д, 9У-8,5 Гц, 2 Н), 7,62 (д, 9У-5,5 Гц, 1 Н), 8,38 (д, 9У-5,5 Гц, 1 Н), 8,93 (с, 1 Н). (2)3--(4-Їциклогексил(З-метилтієноїЇЗ,2-с|Іпіридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3--(4-Тциклогексил(З-метилтієноїЇ3,2-с|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)амінозупропаноату (180 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (1,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (136 мг, 8095), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,03 - 1,32 (м, 5 Н), 1,52 - 1,63 (м, 1 Н), 1,63 - 1,89 (м, 4
Н), 2,03 - 2,15 (м, 1 Н), 2,53 (с, З Н), 2,58 - 2,74 (м, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,62 - 3,79 (м, 2 Н),
4,54 (д, 9-7,5 Гц, 1 Н), 6,48 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,22 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,67 (д, 9У-5,5 Гц, 1 Н), 8,34 (д, 2-5,5 Гц, 1 Н), 8,93 (с, 1 Н).
Приклад А140 3-1(4-(11-(5-хлор-1-метил-1 Н-індол-2-іл)гептиліаміно)феніл)карбоніл|аміно)пропанова кислота сн.
В, дура
Н ов с М. сн. (1)1-(5-хлор-1-метил-1Н-індол-г-іл)гептан-1-он
До розчину (10 мл) 1-(5-хлор-1Н-індол-2-іл)гептан-і-ону (1,00 г), синтезованого в
Прикладі А106(2) в М,М-диметилформаміді додавали гідрид натрію (6095, в маслі, 182 мг) при 0 С і суміш перемішували в атмосфері аргону протягом 30 хв. Після перемішування, додавали метилиодид (354 мкл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали гексан одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (367 мг, 3595), як блідо- коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,85 - 0,94 (м, З Н), 1,24 - 1,46 (м, 6 Н), 1,68 - 1,81 (м, 2
Н), 2,90 - 2,98 (м, 2 Н), 4,05 (с, З Н), 7,19 (с, 1 Н), 7,28 - 7,31 (м, 2 Н), 7,63 - 7,66 (м, 1 Н). (2) метил 4-Ц11-(5-хлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)угептилІамінофензоат
До суміші 1-(5-хлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)гептан-1-ону (1,05 г), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (629 мг), триетиламіну (4,21 мл) і метиленхлориду (10 мл) додавали 1,0М розчин (4,54 мл) хлориду титану (ІМ) в метиленхлориді при 0 "С і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері аргону. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневу тверду речовину. До розчину (10 мл) одержаної твердої речовини в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (1,08 мл) і ціаноборгідрид натрію (475 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - З09о етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,15 г, 74905), як блідо- коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,83 - 0,91 (м, З Н), 1,21 - 1,53 (м, 8 Н), 1,88 - 2,08 (м, 2
Н), 3,68 (с, З Н), 3,83 (с, З Н), 4,25 (д, 927,1 Гу, 1 Н), 4,60 - 4,70 (м, 1 Н), 6,37 (с, 1 Н), 6,55 (д, -8,8 Гц, 2 Н), 7,13 (дд, 9У-8,7, 1,9 Гц, 1 Н), 7,19 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н), 7,49 (д, 2-1,9 Гу, 1 Н), 7,83 (д, У-8,8 Гц, 2 Н). (3)4-(11-(5-хлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)/гептиліамінофензойна кислота
До суміші метил 4-11-(5-хлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)угептил|Іаміноббензоату (1,15 г), синтезованого вище, тетрагідрофурану (15 мл) і етанолу (15 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (15 мл), суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (ЗО мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (15 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,09 г, 9895), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,86 (т, 9У-6,5 Гц, З Н), 1,11 - 1,51 (м, 8 Н), 1,79 - 2,04 (м, 2 Н), 3,58 (с, З Н), 4,49 - 4,63 (м, 1 Н), 6,31 (с, 1 Н), 6,42 (д, 9-8,3 Гц, 2 Н), 7,05 - 7,17 (м, 2
Н), 7,46 (с, 1 Н), 7,80 (д, 90-8,3 Гц, 2 Н). (4) етил 3-(ЩА-11-(5-хлор-1-метил-1 Н-індол-2- іл)угептиліаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропаноат
До суміші 4-Щ11-(5-хлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)гептиліамінофбензойної кислоти (300 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру В-аланіну (174 мг), моногідрату 1- гідроксибензотриазолу (173 мг), триетиламіну (158 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (217 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 70905 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (349 мг, 93965), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,88 (т, У-6,9 Гц, З Н), 1,18 - 1,55 (м, 11 Н), 1,87 - 2,10 (м, 2 Н), 2,60 (т, 9-5,8 Гц, 2 Н), 3,61 - 3,76 (м, 5 Н), 4,06 - 4,23 (м, З Н), 4,57 - 4,69 (м, 1 Н), 6,37 (с, 1 Н), 6,57 (д, 9-8,5 Гц, 2 Н), 6,64 (т, 92-5,8 Гц, 1 Н), 7,11 - 7,16 (м, 1 Н), 7,17 - 7,23 (м, 1 Н), 7,50 (д, 2-1,6 Гц, 1 Н), 7,59 (д, У-8,5 Гц, 2 Н). (5)3-44-111-(5-хлор-1-метил-1 Н-індол-2- іл)угептиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-111-(5-хлор-1-метил-1 Н-індол-2- іл)угептиліаміно)феніл)карбонілІамінозупропаноату (349 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (302 мг, 9295), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,86 (т, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,17 - 1,55 (м, 8 Н), 1,84 - 2,05 (м, 2 Н), 2,62 (т, 9У-5,7 Гц, 2 Н), 3,58 - 3,72 (м, 5 Н), 4,60 (т, У-6,8 Гц, 1 Н), 6,33 (с, 1 Н), 6,52 (д,
У8,7 Гу, 2 Н), 6,69 (т, У-5,8 Гц, 1 Н), 7,12 (дд, 9У-9,0, 2,1 Гу, 1 Н), 7,17 (д, 9У-9,0 Гу, 1 Н), 7,47 (д, 9-21 Гц, 1 Н), 7,55 (д, У-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад А141 3-4(4-11-(5-хлор-1-метил-1Н-індол-2- іл)угептиліаміно)феніл)карбоніл|)метил)аміно)пропанова кислота
Сн, о
Кт ш- М сн,
СІ М, сн, (1) етил 3-(ЩА-11-(5-хлор-1-метил-1 Н-індол-2- іл)угептиліаміно)феніл)карбоніл)/метил)аміно)пропаноат
До суміші 4-Щ11-(5-хлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)гептиліамінофбензойної кислоти (300 мг), синтезованої в Прикладі А140(3), етил 3-(метиламіно)пропаносату (148 мг), моногідрату 1- гідроксибензотриазолу (173 мг), триетиламіну (158 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (217 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 70905 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (235 мг, 61905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,87 (т, У-6,6 Гц, З Н), 1,17 - 1,53 (м, 11 Н), 1,89 - 2,06 (м, 2 Н), 2,63 (т, 9-6,7 Гц, 2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,65 - 3,79 (м, 5 Н), 4,02 (д, 957,1 Гц, 1 Н), 4,12 (Кк, уУ7,1 Гц, 2 Н), 4,54 - 4,65 (м, 1 Н), 6,37 (с, 1 Н), 6,55 (д, 9У-8,4 Гц, 2 Н), 7,13 (дд, 9-88, 1,68 Гу, 1 Н), 7,20 (д, 98,8 Гу, 1 Н), 7,25 (д, 9-84 Гц, 2 Н), 7,50 (д, 9-1,8 Гу, 1 Н). (2)3-(4-111-(5-хлор-1-метил-1 Н-індол-2- іл)угептиліаміно)феніл)карбоніл|)метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-111-(5-хлор-1-метил-1 Н-індол-2- іл)угептиліаміно)феніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноату (235 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (211 мг, 9595), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,87 (т, У-6,8 Гц, З Н), 1,16 - 1,54 (м, 8 Н), 1,84 - 2,05 (м, 2 Н), 2,63 (т, 95,8 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,62 - 3,76 (м, 5 Н), 4,59 (т, 9У-6,8 Гц, 1 Н), 6,35 (с, 1 Н), 6,53 (д, 9-8,5 Гц, 2 Н), 7,12 (дд, 9У-8,7, 1,9 Гц, 1 Н), 7,19 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н), 7,24 (д, уУ-8,5 ГЦ, 2 Н), 7,49 (д, 2-1,9 Гц, 1 Н).
Приклад А142 3-1(4-їциклогексил(З-метилтієно(|2,3-б|піридин-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота о ду в н м | в
Дх - сн, (1) етил З-метилтієно|(2,3-б|Іпіридин-2-карбоксилат
До розчину (300 мл) 2-хлорпіридин-З-карбонітрилу (15,0 г) в тетрагідрофурані додавали 3,0М розчин (72,5 мл) метилмагнійхлориду в тетрагідрофурані при -78 С і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 г в атмосфері азоту. До реакційної суміші додавали воду (50 мл) і потім додавали 1095 сірчану кислоту (100 мл) і суміш перемішували протягом ночі. Карбонат натрію додавали до підкислення реакційної суміші до рН.» їі суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі одержуючи безбарвне масло (7,68 г). До суміші одержаного масла (7,00 г), етил меркаптоацетату (13 мл) і безводного М,М-диметилформаміду (200 мл) додавали гідрид натрію (6095, в маслі, 4,68 г) при 5"С протягом 30 хв і суміш перемішували при 57 протягом 20 хв потім при кімнатній температурі протягом 18 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш виливали у воду. Твердий осад збирали фільтруванням і перекристалізували з петролейний ефір/етилацетат одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (6,14 г, 29905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,45 (т, ) - 7,2 Гц, ЗН), 2,78 (с, ЗН), 4,43 (к, 9 - 7,2 Гц, 2Н), 7,38-7,40 (м, 1Н), 8,11-8,13 (м, 1Н), 8,70-8,72 (м, 1Н). (2)3-метилтієно(|2,3-В|піридин-2-карбальдегід
До суміші етил З-метилтієно(2,3-б|піридин-2-карбоксилату (3,00 г), синтезованого вище, хпориду кальцію (3,02 г), етанолу (50 мл) і тетрагідрофурану (50 мл) додавали боргідрид натрію (2,06 г) при 0 "С ії суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г.
Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи білу тверду речовину. До розчину (50 мл) одержаної твердої речовини в тетрагідрофурані додавали активний діоксид марганцю (12,5 г) і суміш перемішували при 50 "С протягом ночі. Діоксид марганцю відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали діїзопропіловим етером одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,07 г, 8695), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,79 (с, З Н), 7,39 (дд, У-8,2, 4,5 Гц, 1 Н), 8,16 (дд, 98,2, 1,6 Гу, 1 Н), 8,72 (дд, У-4,5, 1,6 Гц, 1 Н), 10,36 (с, 1 Н). (З)циклогексил(З-метилтієної2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметанон
До розчину (60 мл) З-метилтієно(2,3-б|Іпіридин-2-карбальдегіду (2,07 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали 1,0М розчин (17,6 мл) циклогексилмагнійброміду в тетрагідрофурані при 0"С і суміш перемішували протягом 1 г. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10 - 5095 етилацетат/гексан) одержуючи жовту тверду речовину. До суміші одержаної твердої речовини, 4-метилморфоліну М-оксиду (1,81 г) і ацетонітрилу (40 мл) додавали перрутенат тетрапропіламонію (238 мг), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 3095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,50 г, 8595), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,18 - 1,62 (м, 5 Н), 1,69 - 1,80 (м, 1 Н), 1,81 - 1,91 (м, 2
Н), 1,95 - 2,06 (м, 2 Н), 2,73 (с, З Н), 2,95 - 3,07 (м, 1 Н), 7,37 (м, У-8,2, 4,4 Гц, 1 Н), 8,13 (дд, 98,2, 1,6 ГЦ, 1 Н), 8,70 (дд, 9-44, 1,6 Гу, 1 Н). (4) метил 4-Їциклогексил(З-метилтієно|2,3-В|Іпіридин-2-іл)уметилІіамінофбензоат
До суміші циклогексил(З-метилтієно(2,3-В|піридин-2-іл)метанону (1,00 г), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (642 мг), триетиламіну (4,31 мл) і метиленхлориду (20 мл) додавали хлорид титану (ІМ) (508 мкл) при 0"С і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 днів в атмосфері аргону. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневу тверду речовину. До розчину (20 мл) одержаної твердої речовини в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (442 мкл) і ціаноборгідрид натрію (485 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 7095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (975 мг, 64905), як блідо-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,00 - 1,35 (м, 5 Н), 1,48 - 1,96 (м, 5 Н), 2,02 - 2,19 (м, 1
Н), 2,55 (с, З Н), 3,81 (с, З Н), 4,54 - 4,70 (м, 2 Н), 6,51 (д, 9-8,8 Гц, 2 Н), 7,59 (дд, 957,6, 5,7
Гц, 1 Н), 7,78 (д, 9У-8,8 Гц, 2 Н), 8,22 (д, 2-7,6 Гц, 1 Н), 8,63 (д, 2-5,7 Гц, 1 Н). (5)4-Їциклогексил(З-метилтієно(2,3-В|Іпіридин-2-іл)уметиліаміно)бензойна кислота
До суміші метил 4-їЇциклогексил(З-метилтієно(2,3-В|Іпіридин-2-іл)уметиліамінофензоату (975 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (10 мл) і етанолу (10 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (10 мл), суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (20 мл), додавали 1М хлорводневу кислоту (10 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 7095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (701 мг, 7595), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,01 - 1,39 (м, 5 Н), 1,53 - 1,92 (м, 5 Н), 2,07 - 2,20 (м, 1
Н), 2,46 (с, З Н), 4,60 (д, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 6,53 (д, 9У-8,5 Гц, 2 Н), 7,21 - 7,31 (м, 1 Н), 7,82 (д, уУ-8,5 Гц, 2 Н), 7,87 (дд, 9У-8,1, 1,3 Гу, 1 Н), 8,47 (дд, У-4,4, 1,3 Гц, 1 Н).
(6) етил 3-((4-Їциклогексил(З-метилтієно|2,3-В|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропаноат
До суміші 4-Їциклогексил(З-метилтієно|2,3-В|Іпіридин-2-іл)уметиліамінофбензойної кислоти (300 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру р-аланіну (181 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (181 мг), триетиламіну (329 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіміду (226 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 10095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (335 мг, 8995), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,02 - 1,38 (м, 8 Н), 1,54 - 1,90 (м, 5 Н), 2,08 - 2,21 (м, 1
Н), 2,45 (с, З Н), 2,56 (т, 955,9 Гу, 2 Н), 3,59 - 3,69 (м, 2 Н), 4,12 (к, 957,1 Гц, 2 Н), 4,40 (д, 9УЕб,З Гу, 1 Н), 4,53 - 4,61 (м, 1 Н), 6,48 - 6,64 (м, З Н), 7,21 - 7,30 (м, 1 Н), 7,52 (д, 9У-8,5 Гц, 2 Н), 7,86 (дд, 9У-8,1, 1,5 Гц, 1 Н), 8,45 (дд, 9У-4,5, 1,5 Гц, 1 Н). (7)3--(4-Їциклогексил(З-метилтієно|2,3-В|піридин-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-ЇТциклогексил(З-метилтієно(2,3-б|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|Іаміно)упропаноату (335 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (281 мг, 8995), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,00 - 1,34 (м, 5 Н), 1,51 - 1,87 (м, 5 Н), 2,06 - 2,19 (м, 1
Н)У, 2,44 (с, З Н), 2,52 - 2,64 (м, 2 Н), 3,53 - 3,68 (м, 2 Н), 4,55 (д, 9-8,0 Гц, 1 Н), 6,49 (д,
У-8,7 Гц, 2 Н), 6,71 (т, У-5,3 Гц, 1 Н), 7,23 - 7,31 (м, 1 Н), 7,49 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,88 (дд,
У-8,0, 1,1 ГЦ, 1 Н), 8,45 (дд, 9-45, 1,1 Гу, 1 Н).
Приклад А143 3-1(4-їциклогексил(З-метилтієно(|2,3-б|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о ми СОН м 5 М СН,
Ди | Н - СН, (1) етил 3-((4-Їциклогексил(З-метилтієно|2,3-В|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл| метил)аміноупропансоат
До суміші 4-Їциклогексил(З-метилтієно|2,3-В|Іпіридин-2-іл)уметиліамінофбензойної кислоти (300 мг), синтезованої в Прикладі А142(5), етил 3-(метиламіно)пропаноату (155 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (181 мг), триетиламіну (329 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіміду (226 мг) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (40 - 10095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (333 мг, 85905), як блідо-жовте масло.
"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,00 - 1,37 (м, 8 Н), 1,52 - 1,89 (м, 5 Н), 2,07 - 2,21 (м, 1
Н), 2,45 (с, З Н), 2,60 (т, 9У-6,8 Гц, 2 Н), 2,99 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-6,8 Гц, 2 Н), 4,02 - 4,17 (м, 2
Н), 4,32 (д, 2-5,8 Гц, 1 Н), 4,49 - 4,58 (м, 1 Н), 6,52 (д, 92-8,5 Гц, 2 Н), 7,19 (д, У-8,5 Гц, 2 Н), 7,22 - 7,31 (м, 1 Н), 7,86 (дд, 9У-8,0, 1,1 Гу, 1 Н), 8,43 - 8,50 (м, 1 Н). (2)3--(4-Їциклогексил(З-метилтієної|2,3-В|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-ЇТциклогексил(З-метилтієно(2,3-б|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)амінозупропаноату (333 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (275 мг, 88905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,02 - 1,35 (м, 5 Н), 1,54 - 1,88 (м, 5 Н), 2,07 - 2,19 (м, 1
Н), 2,45 (с, З Н), 2,58 - 2,70 (м, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,68 (т, 9У-6,6 Гц, 2 Н), 4,54 (д, 9-7,6 Гц, 1
НУ, 6,51 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,20 (д, 98,7 Гц, 2 Н), 7,27 (дд, 9У-8,1, 4,7 Гц, 1 Н), 7,88 (дд, 98,1, 1,6 ГЦ, 1 Н), 8,47 (дд, У-4,7, 1,6 Гу, 1 Н).
Приклад А144 3-1(4-їциклогексил(З-метилтієноїЇЗ3,2-б|піридин-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота (Ф) ду
Н
М у Дн -к сн, (1) етил З-метилтієно|З3,2-б|Іпіридин-2-карбоксилат
До розчину (100 мл) З-хлорпіридин-2-карбонітрилу (10,0 г) в тетрагідрофурані додавали ЗОМ розчин (48,0 мл) метилмагнійброміду в діетиловому етері і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. До реакційної суміші додавали 2М хлорводневу кислоту (300 мл), тетрагідрофуран упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 7095 етилацетат/гексан) одержуючи блідо- жовте масло. До суміші одержаного масла, етил меркаптоацетату (4,23 мл) і М,М- диметилформаміду (60 мл) додавали карбонат калію (16,0 г) і суміш перемішували протягом ночі при 50"С. До гасіння реакції додавали воду і твердий осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (6,75 г, 7995), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,44 (т, 9-7,2 Гц, З Н), 2,87 (с, З Н), 4,44 (к, 92-7,2 Гц, 2
Н), 7,37 (дд, У-8,3, 4,4 Гц, 1 Н), 8,17 (дд, 9У-8,3, 1,5 Гц, 1 Н), 8,78 (дд, 9-44, 1,5 Гц, 1 Н). (2)3-метилтієноЇ3,2-В|піридин-2-карбальдегід
До суміші етил З-метилтієно|ЇЗ3,2-в|Іпіридин-2-карбоксилату (3,00 г), синтезованого вище, хпориду кальцію (3,02 г), етанолу (30 мл) і тетрагідрофурану (30 мл) додавали боргідрид натрію (2,06 г) при 0 "С ії суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г.
Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи білу тверду речовину. До розчину (50 мл) одержаної твердої речовини в тетрагідрофурані додавали активний діоксид марганцю (12,2 г) і суміш перемішували при 50 "С протягом ночі. Діоксид марганцю відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,24 г, 93905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,90 (с, З Н), 7,40 (дд, 9У-8,2, 4,6 Гц, 1 Н), 8,21 (дд, 98,2, 1,4 Гу, 1 Н), 8,79 (дд, 9-46, 1,4 Гц, 1 Н), 10,43 (с, 1 Н). (З)циклогексил(З-метилтієної3,2-б|Іпіридин-2-іл)уметанон
До розчину (50 мл) З-метилтієноїЇ3,2-В|Іпіридин-2-карбальдегіду (2,24 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали 1,0М розчин (18,9 мл) циклогексилмагнійброміду в тетрагідрофурані при 0"С і суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 г в атмосфері аргону. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10 - 5095 етилацетат/гексан) одержуючи блідо-жовте масло. До суміші одержаного масла, 4-метилморфоліну М-оксиду (1,81 г) і ацетонітрилу (40 мл) додавали перрутенат тетрапропіламонію (238 мг), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 30905 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,38 г, 7995), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,19 - 1,65 (м, 5 Н), 1,70 - 1,81 (м, 1 Н), 1,82 - 1,94 (м, 2
Н), 1,94 - 2,08 (м, 2 Н), 2,86 (с, З Н), 3,01 - 3,15 (м, 1 Н), 7,37 (дд, 9У-8,2, 4,4 Гу, 1 Н), 8,17 (дд, У-8,2, 1,5 Гц, 1 Н), 8,78 (дд, У-4,4, 1,5 Гц, 1 Н). (4) метил 4-Їциклогексил(З-метилтієної|3,2-в|Іпіридин-2-іл)уметилІіамінофбензоат
До суміші циклогексил(З-метилтієноїЇЗ,2-В|піридин-2-іл)метанону (1,38 г), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (884 мг), триетиламіну (5,94 мл) і метиленхлориду (30 мл) додавали хлорид титану (ІМ) (700 мкл) при 0"С і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 днів в атмосфері аргону. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (30 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (607 мкл) і ціаноборгідрид натрію (666 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10 - 5095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,31 г, 62965), як коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,07 - 1,37 (м, 5 Н), 1,55 - 1,90 (м, 5 Н), 2,03 - 2,16 (м, 1
Н), 2,59 (с, З Н), 3,79 (с, З Н), 4,56 (д, 95,8 Гц, 1 Н), 4,63 - 4,72 (м, 1 Н), 6,51 (д, 9-8,5 Гц, 2
Н), 7,16 (дд, 9У-8,1, 4,6 ГЦ, 1 Н), 7,77 (д, У-8,5 Гц, 2 Н), 7,98 (дд, 9-8,1, 1,2 Гц, 1 Н), 8,64 (дд, у-4,6, 1,2 ГЦ, 1 Н). (5)4-Їциклогексил(З-метилтієно|3,2-в|Іпіридин-2-іл)уметиліаміно)бензойна кислота
До суміші метил 4-їЇциклогексил(З-метилтієноїЇ3,2-В|Іпіридин-2-іл)уметиліамінофбензоату (1,91 г), синтезованого вище, тетрагідрофурану (10 мл) і етанолу (10 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (10 мл) і суміш перемішували протягом ночі при нагріванні із зворотнім холодильником. Додавали ще 1М водний розчин гідроксиду натрію (5 мл), суміш ще перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 7 гі концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (20 мл) і при 0"С додавали 1М хлорводневу кислоту (15 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням і одержану коричневу тверду речовину розчиняли в етилацетаті. Розчин промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали дізопропіловим етером одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (804 мг, 6495), як коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,07 - 1,36 (м, 5 Н), 1,55 - 1,91 (м, 5 Н), 2,02 - 2,15 (м, 1
Н), 2,60 (с, З Н), 4,52 - 4,74 (м, 2 Н), 6,52 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,17 (дд, У-8,0, 4,6 Гц, 1 Н), 7,82 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,99 (дд, У-8,0, 1,4 Гц, 1 Н), 8,66 (дд, 9У-4,6, 1,4 Гц, 1 Н). (6) етил 3-((4-Їциклогексил(З-метилтієноїЇ3,2-В|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропансат
До суміші 4-Їциклогексил(З-метилтієноїЇ3,2-В|Іпіридин-2-іл)уметиліамінофбензойної кислоти (300 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру р-аланіну (181 мг),
моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (181 мг), триетиламіну (329 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (226 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 дня. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (60 - 10095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (330 мг, 8795), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,07 - 1,36 (м, 8 Н), 1,56 - 1,90 (м, 5 Н), 2,02 - 2,16 (м, 1
Н), 2,52 - 2,63 (м, 5 Н), 3,59 - 3,68 (м, 2 Н), 4,12 (к, 9-7,1 Гц, 2 Н), 4,49 (д, 2-5,8 Гц, 1 Н), 4,62 - 4,69 (м, 1 Н), 6,52 (д, 2-8,5 Гц, 2 Н), 6,59 (т, 9-5,8 Гц, 1 Н), 7,16 (дд, 9-81, 4,6 Гу, 1
Н), 7,52 (д, У-8,5 Гц, 2 Н), 7,99 (дд, У-8,1, 1,4 Гц, 1 Н), 8,64 (дд, 9У-4,6, 1,4 Гц, 1 Н). (7)3--(4-Їциклогексил(З-метилтієноїЇ3,2-В|піридин-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-ЇТциклогексил(З-метилтієноїЇЗ3,2-б|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|Іаміно)упропаноату (330 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (291 мг, 94905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,07 - 1,36 (м, 5 Н), 1,55 - 1,89 (м, 5 Н), 2,03 - 2,14 (м, 1
Н), 2,57 (с, З Н), 2,63 (т, 9-5,7 Гц, 2 Н), 3,55 - 3,77 (м, 2 Н), 4,64 (д, 90-7,2 Гц, 1 Н), 6,49 (д, 98,9 Гц, 2 Н), 6,78 (т, У-6,0 Гу, 1 Н), 7,19 (дд, У-8,0, 4,6 Гу, 1 Н), 7,53 (д, У-8,9 Гц, 2 Н), 8,01 (дд, 9У-8,0, 1,5 Гц, 1 Н), 8,64 (дд, 9-46, 1,5 Гу, 1 Н).
Приклад А145 3-1(4-їциклогексил(З-метилтієноїЇЗ,2-б|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о тод
М Сн,
ГУК н -к Сн. (1) етил 3-((4-Їциклогексил(З-метилтієноїЇ3,2-В|піридин-2- іл)уметил|аміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаносат
До суміші 4-їциклогексил(З-метилтієноїЇЗ,2-б|піридин-2-ілуметилІіамінофбензойної кислоти (300 мг), синтезованої в Прикладі А144(5), етил 3-(метиламіно)пропаноату (155 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (181 мг), триетиламіну (329 мкл) і М,М- диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (226 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 дня. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (50 - 10095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (325 мг, 8495), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,07 - 1,36 (м, 8 Н), 1,54 - 1,92 (м, 5 Н), 2,01 - 2,16 (м, 1
Н), 2,51 - 2,68 (м, 5 Н), 2,99 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-7,0 Гц, 2 Н), 4,10 (к, 2-6,9 Гц, 2 Н), 4,36 (д, 95,2 Гц, 1 Н), 4,58 - 4,67 (м, 1 Н), 6,51 (д, У-8,5 Гц, 2 Н), 7,13 - 7,23 (м, З Н), 8,00 (д, У-8,0
Гц, 1 Н), 8,64 (д, 9-44 Гц, 1 Н).
(2)3--(4-Їциклогексил(З-метилтієноїЇ3,2-В|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-ЇТциклогексил(З-метилтієноїЇЗ3,2-б|піридин-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)амінозупропаноату (325 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (277 мг, 9095), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,06 - 1,34 (м, 5 Н), 1,55 - 1,88 (м, 5 Н), 2,03 - 2,15 (м, 1
Н), 2,58 (с, З Н), 2,66 (т, 9У-6,3 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,70 (т, У-6,3 Гц, 2 Н), 4,62 (д, 9-7,5 Гу, 1 Н), 6,50 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 7,15 - 7,25 (м, З Н), 8,01 (дд, У-8,3, 1,5 Гц, 1 Н), 8,66 (дд, 9-45, 1,5 Гу, 1 Н).
Приклад А146 3-Д4-Чциклогексил|З-метил-6-(трифторметил)тієноїЗ3,2-б|Іпіридин-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота о ду | М сн, син -кі З (1) етил З-метил-6-(трифторметил)тієно|3,2-в|піридин-2-карбоксилат
До розчину (50 мл) З-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-карбонітрилу (5,00 г) в тетрагідрофурані додавали 3,0М розчин (16,1 мл) метилмагнійброміду в діетиловому етері при 0 "С і суміш перемішували протягом З г в атмосфері аргону. До реакційної суміші додавали 1М хлорводневу кислоту (300 мл) до підкислення розчину до рНеЕЗ - 4 і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 1095 етилацетат/гексан) одержуючи блідо- жовту тверду речовину. До суміші одержаної твердої речовини, етил меркаптоацетату (1,61 мл) і М.М-диметилформаміду (30 мл) додавали карбонат калію (5,56 г) і суміш перемішували при 50 "С протягом 10 г. До гасіння реакції додавали воду і твердий осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,76 г, 54905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,45 (т, 9-7,1 Гц, З Н), 2,88 (с, З Н), 4,45 (к, 9-7,1 Гц, 2
Н), 8,39 - 8,45 (м, 1 Н), 8,94 - 9,02 (м, 1 Н). (2)3-метил-6-(трифторметил)тієно|3,2-в|Іпіридин-2-карбальдегід
До суміші етил З-метил-6-(трифторметил)тієноЇ3,2-в|піридин-2-карбоксилату (3,69 г), синтезованого вище, хлориду кальцію (2,84 г), етанолу (40 мл) і тетрагідрофурану (40 мл) додавали боргідрид натрію (1,94 г) при 0"С і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи білу тверду речовину. До розчину (60 мл) одержаної твердої речовини в тетрагідрофурані додавали активний діоксид марганцю (16,3 г) і суміш перемішували при
С протягом 5 г. Діоксид марганцю відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,88 г, 9295), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 2,93 (с, З Н), 8,47 - 8,50 (м, 1 Н), 9,00 (д, 9У-1,6 Гц, 1 Н), 10,46 (с, 1 Н). (3)циклогексил|З-метил-6б-(трифторметил)тієноїЇ3,2-б|Іпіридин-2-іл|метанон
До розчину (15 мл) З-метил-6-(трифторметил)тієноЇ3,2-в|піридин-2-карбальдегіду (1,44 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані додавали 1,0М розчин (8,81 мл) циклогексилмагнійброміду в тетрагідрофурані при 0 "С і суміш перемішували протягом 1 г в атмосфері аргону. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10 - 5095 етилацетат/гексан) одержуючи жовте масло. До суміші одержаного масла, 4-метилморфоліну М-оксиду (817 мг) і ацетонітрилу (20 мл) додавали перрутенат тетрапропіламонію (108 мг), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 1095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (805 мг, 4290), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 1,19 - 1,65 (м, 5 Н), 1,70 - 1,81 (м, 1 Н), 1,82 - 2,07 (м, 4
Н), 2,86 (с, З Н), 3,01 - 3,15 (м, 1 Н), 8,42 (с, 1 Н), 8,98 (с, 1 Н). (4) метил 4-(ІциклогексилІЗ-метил-6-(трифторметил)тієноїЇ3,2-В|піридин-2- іл|метил)аміно)бензоат
До суміші циклогексилІЗ-метил-6-«"«трифторметил)тієно|3,2-В|піридин-2-іл|метанону (805 мг), синтезованого вище, метил 4-амінобензоату (410 мг), триетиламіну (2,75 мл) і метиленхлориду (10 мл) додавали хлорид титану (ІМ) (323 мкл) при 0"С і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 дня в атмосфері аргону. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневе масло. До розчину (10 мл) одержаного масла в тетрагідрофурані додавали оцтову кислоту (282 мкл) і ціаноборгідрид натрію (309 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 4095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (775 мг, 6895), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,05 - 1,36 (м, 5 Н), 1,53 - 1,91 (м, 5 Н), 2,02 - 2,15 (м, 1
Н), 2,62 (с, З Н), 3,79 (с, З Н), 4,58 (д, 9-5,5 Гц, 1 Н), 4,66 - 4,74 (м, 1 Н), 6,50 (д, 2-8,8 Гц, 2
Н), 7,77 (д, 9-8,8 Гу, 2 Н), 8,23 (д, 9-1,3 Гц, 1 Н), 8,87 (д, 9У-1,3 Гц, 1 Н). (5)4-((циклогексилІ|З-метил-6б-(трифторметил)тієноїЇ3,2-В|піридин-2- іл|метил)аміно)бензойної кислоти
До суміші метил 4-(Цциклогексил|З-метил-б-(трифторметил)тієноїЇ3,2-б|піридин-2- іл|метил)аміно)бензоату (775 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (10 мл) і етанолу (10 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (10 мл), суміш перемішували протягом 1 дня при нагріванні із зворотнім холодильником і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (20 мл), при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (10 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 70905 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (671 мг, 8795), як блідо-коричневу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,07 - 1,38 (м, 5 Н), 1,53 - 1,93 (м, 5 Н), 2,00 - 2,14 (м, 1
Н), 2,62 (с, З Н), 4,55 - 4,80 (м, 2 Н), 6,50 (д, 9У-8,8 Гц, 2 Н), 7,82 (д, У-8,8 Гц, 2 Н), 8,23 (д,
У-1,3 ГЦ, 1 Н), 8,88 (д, 9-1,3 Гц, 1 Н). (6) етил 3-(44-ОСциклогексилІ|З-метил-6-«трифторметил)тієноїЇ3,2-В|піридин-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат
До суміші 4-(ІциклогексилІЗ-метил-6-(трифторметил)тієноїЇ3,2-В|піридин-2- іл|метил)іаміно)бензойної кислоти (343 мг), синтезованої вище, етил /3- (метиламіно)пропаноату (151 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (176 мг), триетиламіну (321 мкл) і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали гідрохлорид 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)карбодіміду (221 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 днів. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 7095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (310 мг, 72905), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 1,08 - 1,35 (м, 8 Н), 1,54 - 1,92 (м, 5 Н), 2,01 - 2,13 (м, 1
Н), 2,51 - 2,68 (м, 5 Н), 2,99 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-7,0 Гц, 2 Н), 4,10 (к, 20-7,1 Гу, 2 Н), 4,37 - 4,46 (м, 1 Н), 4,60 - 4,68 (м, 1 Н), 6,49 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,19 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 8,24 (с, 1 Н), 8,87 (с, 1 Н). (7)3-ЦЩ4-Чциклогексил|З-метил-6-(трифторметил)тієноїЇЗ3,2-б|Іпіридин-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
До суміші етил 3-Ц4-(циклогексил|З-метил-б-(трифторметил)тієноїЇ3,2-б|піридин-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноату (310 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл), при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (284 мг, 96905), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,07 - 1,35 (м, 5 Н), 1,53 - 1,89 (м, 5 Н), 2,00 - 2,12 (м, 1
Н), 2,54 - 2,69 (м, 5 Н), 3,00 (с, З Н), 3,68 (т, У-6,6 Гц, 2 Н), 4,64 (д, 2-7,2 Гц, 1 Н), 6,49 (д, уУ-8,3 ГЦ, 2 Н), 7,20 (д, 9У-8,3 Гц, 2 Н), 8,25 (с, 1 Н), 8,88 (с, 1 Н).
Приклад А147 3-(І44-К(циклогексиліЗ-метил-5-(2-(метилтіо)етокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота о о дур о м ст
Не сн, дч (1)циклогексиліЗ-метил-5-(2-(метилсульфаніл)етокси|-1-бензофуран-2-ілуметанон
Циклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанон (0,76 г), синтезований в
Прикладі А8Ф2(3) розчиняли в тетрагідрофурані (15 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали 2-(метилтіо)етанол (0,26 мл), трибутилфосфін (1,5 мл) ії 1,1- (азодикарбоніл)удипіперидин (1,46 г) Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г. До суміші додавали гексан (15 мл) і осад відфільтровували через целіт. До фільтрату додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,73 г, 7695), як блідо- жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,18 - 2,01 (м, 10 Н), 2,24 (с, З Н), 2,57 (с, З Н), 2,92 (т, 3-6,8 ГЦ, 2 Н), 3,25 - 3,40 (м, 1 Н), 4,21 (т, У-6,8 Гц, 2 Н), 7,03 - 7,41 (м, З Н). (2)циклогексиліЗ-метил-5-(2-(метилсульфаніл)етокси|-1-бензофуран-2-ілуметанол
ЦиклогексиліЗ-метил-5-(2-(метилсульфаніл)етокси|-1-бензофуран-2-ілуметанон (0,73 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл) і метанолв (5 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали боргідрид натрію (9090, 0,18 г). Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г.
Суміш знову охолоджували льодом, обережно додавали воду (1 мл) і 1М хлорводневу кислоту (5 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,67 г, 9195), як блідо- жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,86 - 1,99 (м, 11 Н), 2,19 (с, З Н), 2,23 (с, З Н), 2,91 (т, 3-6,9 Гу, 2 Н), 4,20 (т, У-6,9 Гц, 2 Н), 4,51 (дд, У-8,5, 6,0 Гц, 1 Н), 6,79 - 6,98 (м, 2 Н), 7,31 (д, У-9,0 Гу, 1 Н). (3) етил 3-|(4-К(циклогексилі(З-метил-5-(2-(метилсульфаніл)етокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)(метил)аміно|пропаноат
ЦиклогексиліЗ-метил-5-(2-(метилсульфаніл)етокси|-1-бензофуран-2-ілуметанол (0,34 г) синтезований в згаданому вище (2), розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл), і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,13 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв потім охолоджували льодом і до суміші обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилацетаміді (5 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,23 г) карбонат натрію (0,15 г) і етил 3-К(4- амінофеніл)карбоніл|І/метил)амінозупропаноат (0,25 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 80 "С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:.гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,33 г, 59905), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,00 - 2,00 (м, 15 Н), 2,05 (с, З Н), 2,22 (с, З Н), 2,61 (т,
У-6,8 Гц, 2 Н), 2,89 (т, 9У-6,9 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, 9У-6,8 Гц, 2 Н), 4,00 - 4,20 (м, 4
Н), 4,36 (д, 9У-8,0 Гу, 1 Н), 6,56 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,78 - 6,94 (м, 2 Н), 7,14 - 7,25 (м, З Н). (4)3-(І44-Кциклогексил/З-метил-5-(2-(метилтіо)етокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|Іпропанова кислота
Етил 3-(І44-Кциклогексил/З-метил-5-(2-(метилсульфаніл)етокси!|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропаноат (0,33 г), синтезований в згаданому вище (3), розчиняли в етанолі (2 мл) до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,5 мл) і суміш перемішували при 50 "С протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,5 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали етанол-вода одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,20 г, 6390), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 0,88 - 2,11 (м, 12 Н), 2,15 (с, З Н), 2,23 (с, З Н), 2,40 - 2,46 (м, 2 Н), 2,76 - 2,96 (м, 5 Н), 3,50 (т, У-7,3 Гц, 2 Н), 4,15 (т, 9У-6,7 Гц, 2 Н), 4,37 (т, 9У-8,3
Гц, 1 Н), 6,46 (д, 9У-8,1 Гц, 1 Н), 6,59 (д, 2У-8,7 Гц, 2 Н), 6,80 (дд, У-8,7, 2,6 Гц, 1 Н), 7,03 (д, уУ-2,6 ГЦ, 1 Н), 7,09 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,32 (д, 9-8,7 Гу, 1 Н).
Приклад А148 3-(І44-К(циклогексиліЗ-метил-5-(2-(метилтіо)етокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота й
Н о М
Й он
ХМ о
ЦиклогексиліЗ-метил-5-(2-(метилсульфаніл)етокси|-1-бензофуран-2-ілуметанол синтезований в Прикладі А147(2), розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл), і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,13 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв потім охолоджували льодом і до суміші обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилацетаміді (5 мл) додавали йодид натрію (0,23 г), карбонат натрію (0,15 г) і етил 3-Л(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,25 г), синтезований в Прикладі 1(2), і суміш перемішували при 80 С протягом 12 г.
Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,38 г, 6995), як жовте масло. Його розчиняли в етанолі (2 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,5 мл) і суміш перемішували при 50 "С протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,5 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали етанол-вода одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,18 г, 49905), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 0,88 - 2,10 (м, 12 Н), 2,15 (с, З Н), 2,23 (с, З Н), 2,42 (т, уУ7,2 Гц, 2 Н), 2,84 (т, 9-6,5 Гц, 2 Н), 3,47 - 3,55 (м, 2 Н), 4,15 (т, 9-6,6 Гц, 2 Н), 4,41 (т, 9-84 Гу, 1 Н), 6,49 - 6,64 (м, З Н), 6,79 (дд, 9У-8,9, 2,5 Гц, 1 Н), 7,03 (д, 9-24 Гу, 1 Н), 7,32 (д, У-8,9 Гц, 1 Н), 7,51 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,99 (т, 955,5 Гц, 1 Н).
Приклад А149 3-(4-(ЧциклогексиліІ5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбоніліаміно|Іпропанова кислота о о др
Н
9 І їн іх
Мо
До розчину (15 мл) циклогексилі5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метанолу (0,86 г), синтезованого в Прикладі А79(3), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,35 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (20 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилацетаміді (15 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,61 г), карбонат натрію (0,41 г) ії етил 3-((4-амінофеніл)карбоніліаміно)упропаноат (0,64 г), синтезований в Прикладі 1(2), і суміш перемішували при 80 С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи оетил 3-((4-(циклогексил(І|5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1- бензофуран-2-іл|Іметиліаміно)фенілІкарбоніл)іаміно)пропаноат (0,62 г, 4395), як жовте масло. Його розчиняли в етанолі (5 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (3,0 мл) і суміш перемішували при 50 "С протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (3,0 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали етанол-вода одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,54 г, 91905), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,93 - 2,13 (м, 12 Н), 2,21 (с, З Н), 2,66 (т, 9-5,7 Гц, 2 Н), 3,46 (с, З Н), 3,58 - 3,71 (м, 2 Н), 3,76 (дд, 9-56, 4,1 Гц, 2 Н), 4,14 (дд, 9У-5,7,4,1 Гц, 2 Н), 4,38 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 6,57 - 6,65 (м, З Н), 6,80 - 6,98 (м, 2 Н), 7,22 - 7,26 (м, 1Н), 7,53 (д,
У-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад А150 3-(І44-К(циклогексиліЗ-метил-5-(3-(метилсульфаніл)пропокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
Ї В) ду о М г - 5 де й (1)циклогексиліЗ-метил-5-|ІЗ-(метилсульфаніл)пропокси|-1-бензофуран-2-ілуметанон
Циклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанон (2,4 г), синтезований в
Прикладі А82(3) розчиняли в тетрагідрофурані (50 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали 3-(метилтіо)пропанол (1,0 мл), трибутилфосфін (4,7 мл) і 1,1- (азодикарбоніл)удипіперидин (4,7 г) Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г. До суміші додавали гексан (50 мл) і осад відфільтровували через целіт. До фільтрату додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,1 г, 9595), як блідо- жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,18 - 2,01 (м, 12 Н), 2,14 (с, З Н), 2,56 (с, З Н), 2,72 (т,
У-7,2 ГЦ, 2 Н), 3,25 - 3,40 (м, 1 Н), 4,08 - 4,20 (м, 2 Н), 7,03 - 7,42 (м, З Н). (2)циклогексиліЗ-метил-5-|ІЗ-(метилсульфаніл)пропокси|-1-бензофуран-2-ілуметанол
ЦиклогексиліЗ-метил-5-|ІЗ-"(метилсульфаніл)пропокси|-1-бензофуран-2-ілуметанон (3,1 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в тетрагідрофурані (50 мл) і метанолі (10 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали боргідрид натрію (9095, 0,73 г). Баню з льодом видаляли, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г потім знову охолоджували льодом і обережно до суміші додавали воду (5 мл) і 1М хлорводневу кислоту (25 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,0 г, 9595), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б м.ч. 1,18 - 2,01 (м, 14 Н), 2,13 (с, З Н), 2,19 (с, З Н), 2,72 (т,
У-7,2 ГЦ, 2 Н), 4,11 (т, 20-7,2 Гц, 2 Н), 4,40 - 4,55 (м, 1 Н), 6,80 - 7,42 (м, З Н). (3) етил. 3-((4-КциклогексиліЗ-метил-5-ІЗ-(метилсульфаніл)пропокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)(метил)аміно|пропаноат
ЦиклогексиліЗ-метил-5-|ІЗ-"«метилсульфаніл)пропокси|-1-бензофуран-2-іл)уметанол (1,5 г) синтезований в згаданому вище (2), розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл), і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,56 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і обережно до суміші додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (30 мл).
Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилацетаміді (10 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,95 г) карбонат натрію (063 г) і етил 3-К(4- амінофеніл)карбоніл|)(метил)аміно)пропаноат (1,1 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 80 "С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,4 г, 5695), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,00 - 2,00 (м, 17 Н), 2,12 (с, З Н), 2,21 (с, З Н), 2,52 - 2,79 (м, 4 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, 90-7,2 Гц, 2 Н), 4,00 - 4,36 (м, 5 Н), 6,56 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,78 - 6,94 (м, 2 Н), 7,14 - 7,25 (м, З Н). (4)3-(44-КциклогексиліЗ-метил-5-|З-(метилсульфаніл)пропокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
Етил 3-(І44-Кциклогексил/З-метил-5-|ІЗ-(метилсульфаніл)пропокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)(метил)аміно|пропаноат (0,37 г), синтезований в згаданому вище (3), розчиняли в етанолі (5 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,0 мл) і суміш перемішували при 50 "С протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (2,0 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали етанол-вода одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,28 г, 7990), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,89 - 2,10 (м, 14 Н), 2,12 (с, З Н), 2,21 (с, З Н), 2,52 - 2,81 (м, 4 Н), 3,04 (с, З Н), 3,70 (к, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 4,09 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 4,36 (д, 9-7,9 Гц, 1
Н), 6,56 (д, 9-8,7 Гц, 2Н), 6,77 - 6,96 (м, 2 Н), 7,20 - 7,26 (м, З Н).
Приклад А151 3-(І44-К(циклогексиліЗ-метил-5-(3-(метилсульфаніл)пропокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота г о ду об. М
СА
- 5
З б (1) етил 3-((4-КциклогексиліЗ-метил-5-ІЗ-(метилсульфаніл)пропокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|Іпропаноат
ЦиклогексиліЗ-метил-5-|ІЗ-"«метилсульфаніл)пропокси|-1-бензофуран-2-іл)уметанол (1,5 г), синтезований в Прикладі А150(2), розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,56 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (30 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилацетаміді (10 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,95 г), карбонат натрію (0,63 г) і етил 3-Л(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (1,0 г), синтезований в Прикладі 1(2), і суміш перемішували при 80 "С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,8 г, 7790), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,00 - 2,00 (м, 17 Н), 2,12 (с, З Н), 2,21 (с, З Н), 2,52 -
2,79 (м, 4 Н), 3,66 (к, 9У-6,0 Гц, 2 Н), 4,00 - 4,60 (м, 5 Н), 6,56 (д, У-8,9 Гц, 2 Н), 6,58 (шс, 1
Н), 6,78 - 6,94 (м, 2 Н), 7,20 - 7,60 (м, З Н). (2)3-(І44-Кциклогексил/З-метил-5-|ІЗ-(метилсульфаніл)пропокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
Етил 3-(І44-Кциклогексил/З-метил-5-|ІЗ-(метилсульфаніл)пропокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропаноат (0,25 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в етанолі (5 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,0 мл) і суміш перемішували при 50 "С протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (2,0 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали етанол-вода одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,07 г, 3195), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,82 - 2,16 (м, 14 Н), 2,22 (с, З Н), 2,52 -2,81 (м, А Н), 3,66 (к, У-6,0 Гц, 2 Н), 4,08 (т, 9У-6,0 Гц, 2 Н), 4,38 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 6,43 -6,66 (м, З Н), 6,74 - 6,96 (м, 2 Н), 7,20 - 7,26 (м, 1 Н), 7,53 (д, 2-8,9 Гц, 2 Н).
Приклад А152 3-(І44-К(циклогексиліЗ-метил-5-(3-(метилсульфоніл)пропокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
Ї С
(о; - 5 Е60
Ше и (1) етил 3-((4-КциклогексиліЗ-метил-5-ІЗ-(метилсульфоніл)пропокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)(метил)аміно|пропаноат
Етил 3-(І44-Кциклогексил/З-метил-5-|ІЗ-(метилсульфаніл)пропокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропаноат (0,61 г), синтезований в Прикладі
А150(3) розчиняли в метанолі (15 мл) і воді (2 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали оксон (2,1 г) і суміш перемішували протягом ЗО хв. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,48 г, 75906), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,94 - 2,01 (м, 17 Н), 2,21 (с, З Н), 2,28 -2,42(м,2 Н), 2,61 (т, У-6,9 Гу, 2 Н), 2,95 (с, З Н), 3,01 (с, З Н), 3,20 - 3,36 (м, 2 Н), 3,70 (т, У-6,9 Гц, 2 Н), 4,04 - 4,19 (м, 2 Н), 4,26 - 4,44 (м, 1 Н), 6,56 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,74 - 6,91 (м, 2 Н), 7,15 - 7,25 (м, З Н). (2)3-(І44-Кциклогексил/З-метил-5-|ІЗ-(метилсульфоніл)пропокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
Етил 3-(І44-Кциклогексил/З-метил-5-|ІЗ-(метилсульфоніл)пропокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропаноат (0,48 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в етанолі (5 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,5 мл) і суміш перемішували при 50 "С протягом 0,5 г.
Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,5 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали етанол-вода одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,35 г, 7890), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,87 - 2,15 (м, 12 Н), 2,21 (с, З Н), 2,25 - 2,45(м,2 Н), 2,67 (ш с, 2 Н), 2,95 (с, З Н), 3,04 (с, З Н), 3,17 - 3,36 (м, 2 Н), 3,69 (т, 9У-6,5 Гц, 2 Н), 4,13 (т,
95,7 Гц, 2 Н), 4,36 (д, 2-7,9 Гу, 1 Н), 6,56 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,70 - 6,93 (м, 2 Н), 7,16 - 7,26 (м, З Н).
Приклад А153 3-(І44-К(циклогексиліЗ-метил-5-(3-(метилсульфоніл)пропокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
Її о ду о М о. Ох Н -5п 0
З о (1) етил 3-((4-КциклогексиліЗ-метил-5-ІЗ-(метилсульфоніл)пропокси|-1-бензофуран-2- ілуметил)аміно|фенілікарбоніл)аміно|пропаноат
Етил 3-(І44-Кциклогексил/З-метил-5-|ІЗ-(метилсульфаніл)пропокси|-1-бензофуран-2- ілуметил)аміно|фенілікарбоніл)аміно|пропаноат (0,16 г), синтезований в Прикладі А151(1) розчиняли в ацетоні (5 мл), до розчину при охолодженні льодом додавали метахлорпербензойну кислоту (0,2 г) і суміш перемішували протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин сульфіту натрію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат.гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,11 г, 68905), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,89 - 1,92 (м, 17 Н), 2,22 (с, З Н), 2,25 - 2,44 (м, 2 Н), 2,58 (т, У-5,8 Гц, 2 Н), 2,95 (с, З Н), 3,14 - 3,35 (м, 2 Н), 3,66 (к, 9У-6,8 Гц, 2 Н), 4,13 (к, 9-72
Гц, 2 Н), 4,38 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 6,43-6,64 (м, З Н), 6,73 -6,90 (м, 2 Н), 7,16 - 7,25(м, 1 Н), 7,54 (д, У-8,7 Гц, 2 Н). (2)3-(І44-Кциклогексил/З-метил-5-|ІЗ-(метилсульфоніл)пропокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота
Етил 3-(І44-Кциклогексил/З-метил-5-|ІЗ-(метилсульфоніл)пропокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропаноат (0,11 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в етанолі (З мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при 50 "С протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали етанол-вода одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,9 г, 8095), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,90 - 2,14 (м, 14 Н), 2,22(с, 3 НН), 226-242 (М, 2 Н), 2,60 - 2,72 (м, 2 Н), 2,95 (с, З Н), 3,17 - 3,33 (м, 2 Н), 3,66 (к, У-5,7 Гц, 2 Н), 4,13 (т, 2-5,7 Гц, 2 Н), 4,38 (д, 97,9 Гу, 1 Н), 6,47 - 6,62 (м, З Н), 6,74 - 6,90 (м, 2 Н), 7,20 - 7,26 (м, 1 Н), 7,53 (д, У-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад А154 3-Ц4-((5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропанова кислота о о ду 9 ІЧ ов о
(1)(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|(циклогексил)метанол (5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл| циклогексил)метанон (1,5 г), синтезований в Прикладі А82(2), розчиняли в тетрагідрофурані (25 мл) і метанолі (5 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали боргідрид натрію (9095, 0,36 г). Баню з льодом видаляли, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, потім знову охолоджували льодом і обережно додавали воду (5 мл) і 1М хлорводневу кислоту (10 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,4 г, 95965), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,81 - 2,00 (м, 12 Н), 2,18 (с, З Н), 4,51 (д, У-8,3 Гц, 1 Н), 5,10 (с, 2 Н), 6,87 - 7,06 (м, 2 Н), 7,29 - 7,58 (м, 6 Н). (2) етил 3-ЩА-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропансат (5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл| циклогексил)метанол (1,5 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в тетрагідрофурані (20 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,57 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв потім охолоджували льодом і обережно до суміші додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (30 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилацетаміді (15 мл) додавали йодид натрію (0,98 г), карбонат натрію (0,65 г) і етил 3-|(4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат (1,1 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 80 протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,8 г, 7290), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,86 - 2,00 (м, 15 Н), 2,21 (с, З Н), 2,61 (т, 9-7,1 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, У-7,1 Гц, 2 Н), 4,12 (к, д-7,2 Гц, 2 Н), 4,27 - 443 (м, 2 Н), 5,08 (с, 2 Н), 6,56 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,79 - 7,01 (м, 2 Н), 7,13 - 7,24 (м, З Н), 7,30 - 7,59 (м, 5 Н). (3)3-Щ14-Ч(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропанова кислота
Етил 3-ЦЩ4-(Щ5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілиметил)аміно|Іпропаноат (0,2 г) синтезований в згаданому вище (2), розчиняли в етанолі (5 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,5 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали етанол-вода одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,18 г, 9495), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,79 - 2,14 (м, 12 Н), 2,21 (с, З Н), 2,63 (т, 9-6,2 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,68 (т, У-6,2 Гц, 2 Н), 4,36 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 5,08 (с, 2 Н), 6,55 (д, 9-8,7 Гц, 2
Н), 6,80 - 7,03 (м, 2 Н), 7,13 - 7,52 (м, 8 Н).
Приклад А155 3-((4-(ЧциклогексилІЗ-метил-5-(піридин-2-ілметокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
Ї о ду о М - рн х о (1) етил 3-((4-Їциклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|(метил)аміноупропаносат
Етил 3-ЦЩ4-(Щ5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл)" циклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілКметил)аміно|пропансат (2,46 г), синтезований в Прикладі А154(2), розчиняли в етанолі (50 мл) і до розчину додавали оксид платини (0,33 г). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували і залишок промивали етанолом. Фільтрат концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,64 г, 79906), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 - 1,91 (м, 15 Н), 2,18 (с, З Н), 2,61 (т, 9-7,1 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,71 (т, 0-7,1 ГЦ, 2Н), 4,02 -4,18(м,21Н), 4,28 -4,41 (м, 1 Н), 4,86 (с, 1 Н), 6,55 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,66 - 6,87 (м, 2 Н), 7,14 - 7,25 (м, З Н). (2) етил 3-КЩ4-(циклогексил|З-метил-5-(піридин-2-ілметокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат
Етил 3-((4-Тциклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропаноат (0,23 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали 2-піридинметанол (62 мг), трибутилфосфін (021 мл) і 1,1- (азодикарбоніл)удипіперидин (0,21 г) Баню з льодом видаляли, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г, потім до суміші додавали гексан (15 мл) і осад відфільтровували через целіт. До фільтрату додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,19 г, 70905), як блідо- жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,88 - 1,95 (м, 15 Н), 2,21 (с, З Н), 2,54-2,72(м,2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, 0-72 ГЦ, 2Н),4,01-421(м,2Н),4,22-4,54(м, 1Н), 510 (с, 2 Н), 6,56 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,80 - 7,05 (м, 2 Н), 7,21 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,28 - 7,40 (м, 2 Н), 7,79 (д, У-8,0 Гу, 1 Н), 8,58 (д, 2-4,5 Гц, 1 Н), 8,70 (с, 1 Н). (3)3-К(4-циклогексил|З-метил-5-(піридин-2-ілметокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
Етил 3-КЩ4-(циклогексил|З-метил-5-(піридин-2-ілметокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілХметил)аміно|пропаноат (0,19 г) синтезований в згаданому вище (2), розчиняли в етанолі (5 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали етанол-вода одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,11 г, 4195), як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,92 - 2,16 (м, 12 Н), 2,20 (с, З Н), 2,62 (ше, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,65 (шс, 2 Н), 4,34 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 5,15 (с, 2 Н), 6,54 (д, У-8,3 Гц, 2 Н), 6,75 - 6,98 (м, 2 Н), 7,11 - 7,30 (м, 4 Н), 7,35 - 7,52 (м, 1 Н), 7,93 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 8,50 - 8,70 (м, 2
Н).
Приклад А156 3-((4-(ЧциклогексиліІЗ-метил-5-(піридин-3-ілметокси)-1-бензофуран-2-
іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота її о М - Ї Н кі о (1) етил 3-КЩ4-(циклогексил|З-метил-5-(піридин-3-ілметокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат
Етил 3-((4-Тциклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат (0,23 г), синтезований в Прикладі
А155(1) розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл), і до розчину при охолодженні льодом додавали З-піридинметанол (62 мг), трибутилфосфін (021 мл) і 1,1- (азодикарбоніл)удипіперидин (0,21 г) Баню з льодом видаляли, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г, потім до суміші додавали гексан (5 мл) ї осад відфільтровували через целіт. До фільтрату додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,13 г, 4995), як блідо- жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,85 - 1,95 (м, 15 Н), 2,19 (с, З Н), 2,61 (ш с, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, 9-7,2 ГЦ, 2 Н), 4,12 (к.0-7,2,2,8ГЦ,2Н),425-445(м,2 Н), 524 (с, 2 Н), 6,55 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,84 - 7,02 (м, 2 Н), 7,13 - 7,30 (м, 4 Н), 7,55 (д, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 7,67 - 7,82 (м, 1 Н), 8,48 - 8,71 (м, 1 Н). (2)3-К(4-циклогексил|З-метил-5-(піридин-3-ілметокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
Етил 3-КЩ4-(циклогексил|З-метил-5-(піридин-3-ілметокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілХметил)аміно|пропаноат (0,13 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в етанолі (5 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (3,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (3,0 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали етанол-вода одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,08 г, 9595), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,83 - 2,13 (м, 12 Н), 2,18 (с, З Н), 2,50-2,75 (ш с, 2Н), 3,01 (с, З Н), 3,64 (ше, 2 Н), 4,35 (д, 9-7,9 ГЦ, 1 Н), 5,44 (с, 2 Н), 6,55 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,79 - 7,09 (м, 2 Н), 7,12 - 7,25 (м, З Н), 7,45 - 8,01 (м, З Н), 8,66 (ш с, 1 Н).
Приклад А157 3-((4-(ЧциклогексилІЗ-метил-5-(піридин-4-ілметокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота о 8, с АЖ о
ІЧ
М - Ї Н од о (1) етил 3-КЩ4-(циклогексил|З-метил-5-(піридин-4-ілметокси)-1-бензофуран-2-
іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропаноат
Етил 3-((4-Тциклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат (0,23 г), синтезований в Прикладі
А155(1) розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл), і до розчину при охолодженні льодом додавали 4-піридинметанол (62 мг), трибутилфосфін (021 мл) і 1,1- (азодикарбоніл)удипіперидин (0,21 г) Баню з льодом видаляли, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г, потім до суміші додавали гексан (5 мл) ї осад відфільтровували через целіт. До фільтрату додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,18 г, 6495), як блідо- жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,89 - 1,97 (м, 15 Н), 2,20 (с, З Н), 2,61 (т, 9-72 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, 9-7,2 Гц, 2 Н), 4,06 - 4,18 (к, 2-7,2 Гц, 2 Н), 4,74 (д, 9-40 Гц, 1 Н), 5,11 (с, 2 Н), 6,56 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,82 - 6,99 (м, 2 Н), 7,14 - 7,31 (м, З Н), 7,38 (д, У-6,0 Гц, 2
Н), 8,60 - 8,69 (м, 2 Н). (2)3-К(4-циклогексил|З-метил-5-(піридин-4-ілметокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
Етил 3-КЩ4-(циклогексил|З-метил-5-(піридин-4-ілметокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілХметил)аміно|пропаноат (0,17 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в етанолі (5 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (3,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (3,0 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали етанол-вода одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,13 г, 7790), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,81 - 2,13 (м, 12 Н), 2,19 (с, З Н), 2,50-2,75 (ш с, 2Н), 3,03 (с, З Н), 3,60 - 3,75 (м, 2 Н), 4,34 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 5,16 (с, 2 Н), 6,53 (д, 2У-8,5ГцЦ,2 Н), 6,78 -6,97 (м, 2 Н), 7,12 - 7,31 (м, З Н), 7,44 (д, 2-5,8 Гц, 2 Н), 8,60 (д, 9-5,8 Гц, 2 Н).
Приклад А158 3-(Ц4-(15-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл) "уциклогексил)метил)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропанова кислота її о м
Осо 0 (1) етил 3-(Ц4-(Ц5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбоніліаміно)упропаноат (5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл| циклогексил)метанол (1,0 г), синтезований в Прикладі А154(1) розчиняли в тетрагідрофурані (15 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,38 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і обережно до суміші додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (ЗО мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилацетаміді (20 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,65 г), карбонат натрію (0,43 г) і етил 3-Л(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,68 г), синтезований в Прикладі 1(2), і суміш перемішували при 80 С протягом 12 г.
Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,78 г, 4895), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 - 1,98 (м, 15 Н), 2,21 (с, З Н), 2,58 (т, 9У-5,7 Гц, 2 Н), 3,48 (к, У-7,0 Гу, 1 Н), 3,66 (к, 9У-5,7 Гц, 2 Н), 4,11 (к, 9-7,2 Гц, 2 Н), 4,30 - 4,54 (м, 2 Н), 5,08 (с, 2 Н), 6,57 - 6,62 (м, З Н), 6,82 - 7,02 (м, 2 Н), 7,18 - 7,60 (м, 8 Н). (2)3-КІ4-Ч(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропанова кислота
Етил 3-(Ц4-(Т15-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілІкарбоніліаміно)упропаноат (0,78 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в етанолі (5 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (3,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (3,0 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали етанол-вода одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,70 г, 9495), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОС») б м.ч. 0,81 - 2,10 (м, 12 Н), 2,17 (с, З Н), 2,50 (ш с, 2Н), 3,55 (ш с, 2 Н), 4,32 (ш с, 1 Н), 5,04 (с, 2 Н), 6,51 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,68 (ш с, 1 Н), 6,81 - 6,99 (м, 2
Н), 7,23 - 7,59 (м, 8 Н).
Приклад А159 3-ЦЩ4-41-(І5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2г-іл|-3- метилбутил)аміно)фенілікарбонілометил)аміно|пропанова кислота о о проду нами о о (1) етил 5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксилат
До розчину (200 мл) 1-(5-(бензилокси)-2-гідроксифеніл|етанону (15,3 г), синтезованого в Прикладі А8В2(1) в М,М-диметилформаміді додавали карбонат калію (13,1 г) і етил бромацетат (7,7 мл) при кімнатній температурі і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт концентрували при пониженому тиску, одержаний залишок знову розчиняли в М,М-диметилформаміді (100 мл) і до розчину додавали 1,8- діазабіцикло|5.4.О)ундец-/-ен (12,2 мл). Реакційну суміш перемішували при 807 протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт концентрували при пониженому тиску і одержану тверду речовину промивали етанол-ізопропіловий етер одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,3 г, 1795), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,44 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 2,55 (с, З Н), 4,45 (к, 90-72 Гц, 2
Н), 5,12 (с, 2 Н), 7,01 - 7,21 (м, 2 Н), 7,30 - 7,60 (м, 6 Н). (2)(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|метанол
До розчину (50 мл) етил 5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксилату (3,3 г), синтезованого в згаданому вище (1), в тетрагідрофурані додавали алюмогідрид літію (0,42 г) при охолодженні льодом. Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г потім знову охолоджували льодом. Послідовно по краплям до гасіння реакції додавали воду (1,1 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (5,5 мл) і воду (1,1 мл). Залишок фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,8 г, кількісно), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,70 - 1,90 (ш с, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 4,73 (д, 9-6,0 Гц, 2
Н), 5,10 (с, 2 Н), 6,88 - 7,06 (м, 2 Н), 7,28 - 7,56 (м, 6 Н). (3)5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегід
До розчину (30 мл) І(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|метанолу (2,8 г), синтезованого в згаданому вище (2), в толуолі додавали діоксид марганцю (5 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником з насадкою Діна-Старка протягом 1 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, каталізатор фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,68 г, 94905), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,58 (с, З Н), 5,12 (с, 2 Н), 7,06 - 7,25 (м, 2 Н), 7,32 - 7,57 (м, 6 Н), 10,00 (с, 1 Н). (4) етил 3-К4-(41-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-3- метилбутил)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропансат
До розчину (15 мл) 5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегіду (1,2 г), синтезованого в згаданому вище (3), в тетрагідрофурані по краплям додавали ізобутилмагнійбромід (1М, тетрагідрофурановий розчин) при охолодженні льодом. Баню з льодом видаляли, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв і до гасіння реакції додавали водний розчин хлориду амонію. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан--1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи 1-|5-(бензилокси)-З-метил- 1- бензофуран-2-іл|-З-метилбутан-1-ол (0,82 г, 56965), як блідо-жовте масло. Його розчиняли в тетрагідрофурані (15 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,35 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв потім охолоджували льодом і обережно до суміші додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (15 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М- диметилацетаміді (15 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,56 г), карбонат натрію (0,38 г) і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (0,63 г), синтезований в
Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 80С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,46 г, 3390), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,76 - 1,05 (м, 6 Н), 1,11 - 1,90 (м, 6 Н), 2,24 (с, З Н), 2,А7 - 2,69 (м, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,56 - 3,80 (м, 2 Н), 3,95 - 4,32 (м, З Н), 4,56 - 4,78 (м, 1 Н), 5,09 (с, 2 Н), 6,57 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,80 - 7,02 (м, 2 Н), 7,12 - 7,53 (м, 8 Н). (5)3-ЩІ4-Ч1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2г-іл|-3- метилбутил)аміно)фенілікарбонілометил)аміно|пропанова кислота
Етил 3-ЦЩ4-(1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2г-іл|-3- метилбутил)аміно)фенілікарбонілметил)аміно|пропаноат (0,46 г) синтезований в згаданому вище (4), розчиняли в етанолі (5 мл) до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,5 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок промивали етанол-вода одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,45 г, кількісно), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,90 (д, З Н, У-6,0 Гц), 0,99 (д, З Н, У-6,0 Гц), 1,25 - 2,00 (м, 4 Н), 2,24 (с, З Н), 2,67 (ше, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,71 (шс, 2 Н), 4,20 - 4,40 (м, 2 Н), 5,08 (с, 2 Н), 6,59 - 7,05 (м, 4 Н), 7,31 - 7,57 (м, 8 Н).
Приклад А160 3-((4-(ЧциклогексилІЗ-метил-5-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота їй ле ши 9 м
А
8-9 як (1) етил 3-((4-((циклогексил|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілокси)-1-бензофуран- 2-іл)|метил)іаміно)фенілІікарбонілХметил)аміно|пропансат
Етил 3-((4-Тциклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат (0,50 г), синтезований в Прикладі
А155(1) розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали тетрагідротіопіран-4-ол (142 мг), трибутилфосфін (045 мл) і 1,1- (азодикарбоніл)удипіперидин (0,45 г). Баню з льодом видаляли, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г, потім до суміші додавали гексан (10 мл) і осад відфільтровували через целіт. До фільтрату додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,14 г, 2395), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 0,91 - 2,14 (м, 18 Н), 2,20 (с, З Н), 2,46 - 2,99 (м, 6 Н), 3,01 (с,
З Н), 3,33 - 3,49 (м, 1 Н), 3,70 (т, 9У-7,1 Гц, 2 Н), 4,12 (Кк. 0-72 Гц, 2Н), 425-440 (м, 1 Н), 6,56 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,78 - 6,94 (м, 2 Н), 7,16 - 7,30 (м, З Н). (2)3-К4-циклогексил|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілХметил)аміно|пропанова кислота
Етил 3-(44-(циклогексил|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілХметил)аміно|пропаноат (0,14 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в етанолі (З мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-3:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,06 г, 4695), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,86 - 2,15 (м, 16 Н), 2,21 (с, З Н), 2,41 - 2,95 (м, 6 Н), 3,06 (с, З Н), 3,72 (т, 9-6,4 ГЦ, 2 Н), 4,21 - 4,46 (м, 2 Н), 6,56 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,76 - 6,95 (м, 2 Н), 7,22 - 7,26 (м, З Н).
Приклад А161 3-(1(4-(циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота й о о су м-н
Н о м
СА
Е
(1)циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанон
До розчину (50 мл) 1-(2-фтор-б-гідроксифеніл)етанону (2,5 г) в М,М-диметилформаміді при кімнатній температурі додавали карбонат калію (6,7 г) і 2-бром-1-циклогексилетанон (4,0 г), синтезований в Прикладі А51(1) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і фільтрували через целіт. До фільтрату додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок знову розчиняли в М,М- диметилформаміді (50 мл), до розчину додавали 1,8-діазабіцикло/5.4.О)ундец-7-ен (2,6 мл) і суміш перемішували при 110 "С протягом 1 г при нагріванні. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш гасили 1М хлорводневою кислотою і реакційну суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт концентрували при пониженому тиску і осаджену сполуку перекристалізували з діззопропіловий етер-гексан одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,6 г, 6290), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,20 - 2,07 (м, 10 Н), 2,73 (с, З Н), 3,20 - 3,36 (м, 1 Н), 6,92 (ддд, У-10,0, 7,8, 0,8 Гц, 1 Н), 7,27 - 7,44 (м, 2 Н). (2)циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанол
Циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)уметанон (2,6 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в тетрагідрофурані (40 мл) і метанолі (4 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали боргідрид натрію (9095, 0,83 г). Баню з льодом видаляли, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г потім знову охолоджували льодом і до суміші обережно додавали воду (5 мл) і 1М хлорводневу кислоту (10 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,5 г, кількісно), як блідо- жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,72 - 2,22 (м, 12 Н), 2,35 (с, З Н), 4,50 (дд, У-8,6, 6,1 Гц, 1 Н), 6,86 (ддд, 9-10,1, 7,6, 1,3 ГЦ, 1 Н), 7,11 - 7,24 (м, 2 Н). (3)3--(4-Їциклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
Циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)уметанол (0,52 г) синтезований в згаданому вище (2), розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,27 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв потім охолоджували льодом і до суміші обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилацетаміді (10 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,45 г), карбонат натрію (0,30 г) і етил 3-Л(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,45 г), синтезований в Прикладі 1(2), і суміш перемішували при 80 С протягом 12 г.
Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-((4-(циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил|аміно)феніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,12 г, 1395), як жовте масло. Одержане масло розчиняли в етанолі (З мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,11 г, 9595), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,85 - 2,18 (м, 12 Н), 2,37 (с, З Н), 2,54 (т, 9-56 Гц, 2 Н), 3,41 - 3,75 (м, 2 Н), 4,35 (д, 2-81 Гц, 1 Н), 6,44 - 6,64 (м, З Н), 6,72 - 6,89 (м, 1 Н), 7,02 - 7,19 (м, 2 Н), 7,52 (д, У-8,5 Гц, 2 Н).
Приклад А162 3-(1(4-(циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота її
Дт о м б
Е
Циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)уметанол (520 мг), синтезований в
Прикладі А161(2), розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,27 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і до суміші обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (10 мл). Суміш перемішували протягом 10 хв і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилацетаміді (10 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,45 г), карбонат натрію (0,30 г) і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаносат (0,50 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 80 протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-((4-(циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)метиліІаміно)феніл)карбонілІ(метил)амінозпропаноат (0,15 г, 1595), як жовте масло.
Одержане масло розчиняли в етанолі (3 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,14 г, 9595), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,88 - 2,16 (м, 12 Н), 2,38 (с, З Н), 2,65 (т, 9-6,4 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,69 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 4,35 (д, 2-8,3 Гц, 1 Н), 6,56 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,75 - 6,91 (м, 1 Н), 7,03 - 7,18 (м, 2 Н), 7,23 (д, 928,7 Гц, 2 Н).
Приклад А163 3-((4-(циклогексил(5, 7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота її мо тон
М га
Е
(1)циклогексил(5, 7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанон
До розчину (50 мл) 1-(3,5-дифтор-2-гідроксифеніл)етанону (2,8 г) в ММ- диметилформаміді при кімнатній температурі додавали карбонат калію (6,7 г) і 2-бром-1- циклогексилетанон (4,0 г), синтезований в Прикладі А5Б1(1) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і фільтрували через целіт. До фільтрату додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок знову розчиняли в М,М-диметилформаміді (50 мл) до розчину додавали 1,8- діазабіциклої|5.4.Фундец-7-ен (2,6 мл) і суміш перемішували при 110 С 1 г при нагріванні.
Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш гасили 1М хлорводневою кислотою і реакційну суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт концентрували при пониженому тиску і осаджену сполуку перекристалізували з дізопропіловий етер-гексан одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,1 г, 7095), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,09 - 2,09 (м, 10 Н), 2,56 (с, З Н), 3,17 - 3,47 (м, 1 Н), 6,93 - 7,16 (м, 2 Н). (2)циклогексил(5, 7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанол
Циклогексил(5, 7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-ілуметанон (3,1 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в тетрагідрофурані (50 мл) і метанолі (5 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали боргідрид натрію (9095, 0,93 г). Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, потім знову охолоджували льодом і до суміші обережно додавали воду (5 мл) і 1М хлорводневу кислоту (10 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,1 г, кількісно), як блідо- жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,83 - 2,00 (м, 12 Н), 2,20 (с, З Н), 4,52 (дд, У-8,5, 6,8 Гц, 1 Н), 6,79 - 6,93 (м, 2 Н). (3)3--:(4-Їциклогексил(5, 7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
Циклогексил(5, 7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-ілуметанол (0,56 г) синтезований в згаданому вище (2), розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,26 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і до суміші обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилацетаміді (10 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,45 г), карбонат натрію (0,30 г) і етил 3-1(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,45 г), синтезований в Прикладі 1(2), і суміш перемішували при 80 С протягом 12 г.
Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-((4-(циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил|аміно)феніл)карбоніл|аміно)пропаноат (0,17 г, 1795), як жовте масло. Одержане масло розчиняли в етанолі (З мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,16 г, 9595), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,87 - 2,14 (м, 12 Н), 2,21 (с, З Н), 2,61 (т, 9-5,7 ГЦ, 2 Н), 3,63 (к, 9У-5,7 Гц, 2 Н), 4,39 (д, 9-8,3 Гц, 1 Н), 6,45 - 6,64 (м, З Н), 6,67 - 6,81 (м, 1 Н), 6,87 (дд, У-8,3, 2,3 Гц, 1 Н), 7,53 (д, У-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад А164 3-((4-(циклогексил(5, 7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о о руля
Е о М га
Е
Циклогексил(5, 7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанол (0,56 г), синтезований в
Прикладі А163(2), розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,26 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв? потім охолоджували льодом і до суміші обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилацетаміді (10 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,45 г), карбонат натрію (0,30 г) і етил 3-І((4- амінофеніл)карбоніл| метил)аміноупропаноат (0,50 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 80 "С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:.гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-(|(4-
Тциклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|(метил)амінозупропаноат (0,17 г, 1790), як жовте масло.
Одержане масло розчиняли в етанолі (3 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,15 г, 9395), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,88 - 2,16 (м, 12 Н), 2,21 (с, З Н), 2,67 (т, 9-64 Гц, 2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,70 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 4,38 (д, 9У-8,1 Гц, 1 Н), 6,56 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,75 - 6,688 (м, 2 Н), 7,23 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад А165 3-(14-(41-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|стил)іаміно)фенілІкарбоніліаміно)пропанова кислота
А
Ди о М ов о (1)1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|етанон
До розчину (120 мл) 1-(5-(бензилокси)-2-гідроксифенілі|етанону (6,4 г), синтезованого в
Прикладі А82(1) в М,М-диметилформаміді при кімнатній температурі додавали карбонат калію (10,8 г) і бромацетон (4,8 г), і суміш перемішували при 80" протягом 1 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт концентрували при пониженому тиску і одержаний залишок знову розчиняли в М,М- диметилформаміді (120 мл) і до розчину додавали 1,8-діазабіцикло/5.4.Ф)ундец-7-ен (5,1 мл). Реакційну суміш перемішували при 80"С протягом 2 г. Після охолодження до кімнатної температури, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт концентрували при пониженому тиску і одержану тверду речовину промивали етанол-ізопропіловий етер одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,5 г, 3495), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,56 (с, З Н), 2,60 (с, З Н), 5,12 (с, 2 Н), 7,11 (д, 9-23 Гц, 1 Н), 7,17 (дд, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1 Н), 7,30 - 7,55 (м, 6Н). (2)1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|етанол 1-(5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|етанон (0,53 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл) і метанолі (1 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали боргідрид натрію (9095, 0,16 г). Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, потім знову охолоджували льодом і до суміші обережно додавали воду (1 мл) і 1М хлорводневу кислоту (5 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (0,53 г, кількісно) вказану в заголовку цільову сполуку як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,62 (д, У-6,6 Гц, З Н), 1,91 (ш с, 1 Н), 2,21 (с, З Н), 4,95 - 5,21 (м, З Н), 6,87 - 7,07 (м, 2 Н), 7,28 - 7,58 (м, 6 Н). (3)3-4Щ14-(11-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|стил)іаміно)фенілІкарбоніліаміно)пропанова кислота 1-(5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|етанол (0,27 г) синтезований в згаданому вище (2), розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл), і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,13 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і до суміші обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилацетаміді (10 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,21 г), карбонат натрію (0,14 г) ії етил 3-((4-амінофеніл)карбоніліаміно)упропаноат (0,23 г), синтезований в Прикладі 1(2), і суміш перемішували при 80 С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил /3-(14-(1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|стил)іаміно)феніліІкарбоніліаміно)пропаноат (0,15 г, 3195), як жовте масло. Одержане масло розчиняли в етанолі (З мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,13 г, 8895), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,62 (д, 9У-7,0 Гц, З Н), 2,22 (с, З Н), 2,69 (д, 9-5,7 Гц, 2
Н), 3,57 - 3,76 (м, 2 Н), 4,65 - 4,88 (м, 1 Н), 5,08 (с, 2 Н), 6,59 - 6,75 (м, З Н), 6,82 - 7,04 (м, 2
Н), 7,29 - 7,62 (м, 8 Н).
Приклад А166 3-ЦІ4-(41-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|стил)іаміно)фенілІкарбонілХметил)аміно|пропанова кислота її дупи ом ов о 1-(5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|етанол (0,27 г), синтезований в Прикладі
А165(2), розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,13 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і до суміші обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилацетаміді (10 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,21 г), карбонат натрію (0,14 г) і етил 3-(4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаносат (0,24 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 80 протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-((4-(циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)амінозупропаноат (0,10 г, 20965), як жовте масло.
Одержане масло розчиняли в етанолі (3 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,09 г, 9095), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,63 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 2,21 (с, З Н), 2,69 (т, 9У-6,5 Гц, 2
Н), 3,05 (с, З Н), 3,71 (т, 9У-6,5 Гц, 2 Н), 4,79 (к, 9У-6,9 Гц, 1 Н), 5,09 (с, 2 Н), 6,60 (д, 9-83 Гу, 2 Н), 6,84 - 7,02 (м, 2 Н), 7,27 - 7,51 (м, 8 Н).
Приклад А167 3-(І44-К(циклогексилі5-((2-фторпіридин-4-іл)метокси|-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропанова кислота її ду (8)
М- їн (8) (1) етил 3-((4-Їциклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропансат
Етил 3-ЦЩ4-(Щ5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілІкарбоніліаміно|пропаноат (5,6 г), синтезований в
Прикладі А158(1) розчиняли в етанолі (100 мл) і до розчину додавали оксид платини (0,50 г). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували і залишок промивали етанолом. Фільтрат концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:.гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (3,2 г, 6890), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,94 - 1,94 (м, 14 Н), 2,16 (с, З Н), 2,59 (т, 9У-5,8 Гц, 2 Н), 3,66 (к, У-5,8 Гц, 2 Н), 4,03 - 4,14 (м, 2 Н), 4,26 - 4,56 (м, 2 Н), 5,57 (ш с, 1 Н), 6,56 (д, 9-8,7
Гц, 2 Н), 6,61 - 6,68 - 6,71 (м, 1 Н), 6,73 (дд, 9У-8,7, 2,3 Гц, 1 Н), 6,83 (д, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,19 (д, У-8,7 Гу, 1 Н), 7,55 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н). (2) етил 3-((4-К(циклогексил/5-|(2-фторпіридин-4-іл)метокси|-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|Іпропаноат
Етил 3-((4-Тциклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|Іаміно)упропаноат (0,36 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали 2- фтор-4-піридинметанол (114 МГ), трибутилфосфін (0,35 мл) і 1,7- (азодикарбоніл)удипіперидин (0,34 г) Баню з льодом видаляли, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г, потім до суміші додавали гексан (5 мл) ї осад відфільтровували через целіт. До фільтрату додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,23 г, 5495), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,90 - 2,00 (м, 14 Н), 2,22 (с, З Н), 2,58 (т, 9-5,8 Гц, 2 Н), 3,66 (к, У-5,8 Гц, 2 Н), 4,15 (к,2-7,0 ГЦ, 2 Н), 4,30 - 4,54 (м, 2 Н), 5,13 (с,2Н), 6,57 -6,75 (м,
З Н), 6,83 - 6,96 (м, 2 Н), 7,05 (с, 1 Н), 7,18 - 7,32 (м, 2 Н), 7,55 (д, 9-8,9 Гц, 2 Н), 8,22 (д, 9-51 Гц, 1 Н). (3)3-(44-Кциклогексил/і5-|(2-фторпіридин-4-іл)метокси|-3-метил-1-бензофуран-2-
іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|Іпропанова кислота
Етил 3-(І44-Кциклогексилі5-|(2-фторпіридин-4-іл)метокси|-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)аміно|пропаноат (0,24 г) синтезований в згаданому вище (2), розчиняли в етанолі (З мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,17 г, 75905), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,83 - 2,13 (м, 12 Н), 2,20 (с, З Н), 2,52-2,77 (м,2 Н), 3,52. - 3,77 (м, 2 Н), 4,38 (д, У-8,0 Гц, 1 Н), 5,14 (с, 2 Н), 6,38 - 6,93 (м, 5 Н), 7,04 (с, 1 Н), 7,17 - 7,25 (м, 2 Н), 7,53 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 8,21 (д, 2-5,3 Гц, 1 Н).
Приклад А168 3-(І44-К(циклогексилі5-((2-фторпіридин-4-іл)метокси|-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота її о
М-- пише а
В) (1) етил. 3-((4-К(циклогексил/5-|(2-фторпіридин-4-іл)метокси|-3-метил-1-бензофуран-2- ілуметил)аміно|феніл)карбоніл)(метил)аміно|пропаносат
Етил 3-((4-Тциклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил|аміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат (0,35 г), синтезований в Прикладі
А155(1) розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали 2-фтор-4-піридинметанол (108 мг), трибутилфосфін (0,32 мл) і 1,1- (азодикарбоніл)удипіперидин (0,32 г) Баню з льодом видаляли, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г, потім до суміші додавали гексан (5 мл) і осад відфільтровували через целіт. До фільтрату додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат'гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,27 г, 6290), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,94 - 1,99 (м, 14 Н), 2,21 (с, З Н), 2,61 (ш с, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, 9-7,1 Гц, 2 Н), 4,12 (к, 9У-7,0 Гу, 2 Н), 4,24 - 4,49 (м, 2 Н), 5,14 (с, 2 Н), 6,56 (д, 9У-8,5 Гц, 2 Н), 6,83 - 6,95 (м, 2 Н), 7,06 (с, 1 Н), 7,21 - 7,28 (м, 4 Н), 8,22 (д, 2-51 Гу, 1
Н). (2)3-(І44-Кциклогексил/і5-|(2-фторпіридин-4-іл)метокси|-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
Етил 3-(І44-Кциклогексилі5-|(2-фторпіридин-4-іл)метокси|-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропаноат (0,27 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в етанолі (З мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,21 г, 8295), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,86 - 2,14 (м, 12 Н), 2,21 (с, З Н), 2,67 (т, У9-6,4 Гц, 2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,70 (т, У-6,4 Гц, 2 Н), 4,36 (д, 92-8,0 Гу, 1 Н), 5,14 (с, 2 Н), 6,55 (д, 90-8,7 Гц, 2
Н), 6,79 - 6,96 (м, 2 Н), 7,05 (с, 1 Н), 7,20 - 7,35 (м, 4 Н), 8,21 (д, У-5,3 Гц, 1 Н).
Приклад А169 3-4(4-((5-(6б-хлорпіридин-3-іл)метокси|-3-метил-1-бензофуран-2- ілУциклогексил)метиліаміноуфеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота о о і ми он
СІ о. й - Ге
М
В) (1) етил 3-((4-1(5-(б-хлорпіридин-3-іл)метокси|-3-метил-1-бензофуран-2- ілУциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл|іаміно)упропаноат
Етил 3-((4-Тциклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)метил|аміно)феніл)карбоніл|Іаміно)пропаносат (0,35 г), синтезований в Прикладі А167(1) розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали 56- хлор-3-піридинметанол (0,13 г), трибутилфосфін (0,33 мл) і 1,7- (азодикарбоніл)удипіперидин (0,33 г) Баню з льодом видаляли, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г, потім до суміші додавали гексан (5 мл) ї осад відфільтровували через целіт. До фільтрату додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,31 г, 6595), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,95 - 2,13 (м, 14 Н), 2,22 (с, 2 Н), 2,58 (т, 9-5,9 Гц, 2 Н), 3,65 (к, У-5,9 Гц, 2 Н), 4,25 (к, 9-7,0 Гц, 2 Н), 4,29 - 4,54 (м, 1 Н), 4,71 (д, 2-5,3 Гц, 1 Н), 5,07 (с,2 Н), 6,48 -6,68 (м, З Н), 6,77 - 7,03 (м, 2 Н), 7,25 (с, 1 Н), 7,24 - 7,40 (м, 2 Н), 7,54 (д,
У-8,7 Гц, 2 Н), 7,68 - 7,76 (м, 1 Н), 8,34 - 8,47 (м, 1 Н). (2)3-(ІМ4-1(5-К(б-хлорпіридин-3-іл)метокси|-3-метил-1-бензофуран-2- ілУциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбоніліаміно)упропанова кислота
Етил 3-1(4-((5-((б-хлорпіридин-3-іл)метокси|-3-метил-1-бензофуран-2- ілУциклогексил)метилІаміно)феніл)карбоніл|іаміноїупропаноат (0,31 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в етанолі (З мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,22 г, 74905), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,88 - 2,13 (м, 12 Н), 2,21 (с, З Н), 2,62 (т, 9-5,7 Гц, 2 Н), 3,45- 3,77 (м, 2 Н), 4,37 (д, У-8,0 Гц, 1 Н), 5,07 (с, 2 Н), 6,43 - 6,64 (м, З Н), 6,75 - 6,99 (м, 2
Н), 7,23 - 7,26 (м, 1 Н), 7,35 (д, У-8,0 Гц, 1 Н), 7,52 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,76 (дд, 9У-8,0, 1,9 Гу, 1 Н), 8,43 (д, 2-1,9 Гц, 1 Н).
Приклад А170 3-4(4-((5-(6б-хлорпіридин-3-іл)метокси|-3-метил-1-бензофуран-2- ілУциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота її дя
С о М - І Н о (1) етил 3-((4-1(5-(б-хлорпіридин-3-іл)метокси|-3-метил-1-бензофуран-2- ілХУциклогексил)метил|аміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат
Етил 3-((4-Тциклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил|аміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат (0,39 г), синтезований в Прикладі
А155(1) розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл) до розчину при охолодженні льодом додавали б-хлор-З-піридинметанол (140 мг), трибутилфосфін (0,35 мл) і 1,7- (азодикарбоніл)удипіперидин (0,36 г) Баню з льодом видаляли, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г, потім до суміші додавали гексан (5 мл) ї осад відфільтровували через целіт. До фільтрату додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,32 г, 6690), як жовте масло.
ІН ЯМРЕ (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,95 - 2,13 (м, 14 Н), 2,22 (с, ЗН), 2,61 (т, У-5,9 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, 95,9 Гц, 2 Н), 4,25 (к, 927,0 Гц, 2 Н), 4,29 - 4,71 (м, 2 Н), 5,07 (с, 2 Н), 6,55 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,77 - 7,03 (м, 2 Н), 7,10 - 7,40 (м, 4 Н), 7,68 - 7,76 (м, 1 Н), 8,34 - 8,47 (м, 1 Н). (2)3-(ІМ4-1(5-К(б-хлорпіридин-3-іл)метокси|-3-метил-1-бензофуран-2- ілУциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
Етил 3-1(4-((5-((б-хлорпіридин-3-іл)метокси|-3-метил-1-бензофуран-2- ілУциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаносат (0,32 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в етанолі (З мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,26 г, 8595), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,86 - 2,15 (м, 12 Н), 2,21 (с, З Н), 2,52-2,77 (м,2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,69 (т, У-6,4 Гц, 2 Н), 4,36 (д, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 5,08 (с, 2 Н), 6,56 (д, 9-8,7 Гц, 2
Н), 6,71 - 7,00 (м, 2 Н), 7,14 - 7,26 (м, З Н), 7,36 (д, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 7,77 (дд, 9У-8,0, 1,9 Гц, 1
Н), 8,44 (д, 2-1,9 Гу, 1 Н).
Приклад А171 3-(Ц4-(41-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілікарбоніліаміно)пропанова кислота о о "пев о м ов о (1) етил 3-(Щ4-(1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)феніліІкарбоніліаміно)пропаноат 1-(5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2-метилпропан-1-ол (1,0 г), синтезований в Прикладі А85(2), розчиняли в тетрагідрофурані (15 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,43 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і до суміші обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (15 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилацетаміді (15 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,74 г) карбонат натрію (0,50 г) і етил 3-К(4- амінофеніл)карбоніліІамінодупропаноат (0,76 г), синтезований в Прикладі 1(2), і суміш перемішували при 80 "С протягом 12 г. Після охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,43 г, 2590), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,12 (д, 9-7,0 Гц, З Н), 1,25 (т,
97,0 Гц, З Н), 2,16 - 2,34 (м, 4 Н), 2,58 (т, У-6,0 Гц, 2 Н), 3,66 (к, У-6,0 Гц, 2 Н), 4,15 (к,
УЕ7,О Гц, 2 Н), 4,25 - 4,54 (м, 2 Н), 5,08 (с, 2 Н), 6,48 - 6,66 (м, З Н), 6,80 - 7,04 (м, 2 Н), 7,20 - 7,48 (м, 6 Н), 7,55 (д, 929,0 Гу, 2 Н). (2)3-414-411-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-г-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілікарбоніліаміно)пропанова кислота
Етил 3-(14-41-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2г-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбоніліаміно)упропаноат (0,43 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в етанолі (10 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (2,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,36 г, 8995), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,93 (д, 9-6,4 Гц, З Н), 1,13 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 2,10 - 2,40 (м, 4 Н), 2,67 (шс, 2 Н), 3,66 (шс, 2 Н), 4,35 (ш с, 1 Н), 5,08 (с, 2 Н), 6,44 - 6,69 (м, З Н), 6,79 - 7,68 (м, 10 Н).
Приклад А172 3-(15-(41-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2-метилпропіл)аміно)піридин-2- іл|карбонілуметил)аміно|пропанова кислота о о ї Ще мон о "о М ов о (1) метил 5-(1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)піридин-2-карбоксилат 1-(5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2-метилпропан-1-ол (1,0 г), синтезований в Прикладі А58(2), розчиняли в тетрагідрофурані (15 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,43 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (15 мл) до суміші. Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилацетаміді (15 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,74 г), карбонат натрію (0,50 г) і метил 5-амінопіридин-2- карбоксилат (0,50 г) і суміш перемішували при 80 С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,22 г, 1596), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,93 (д, У-6,8 Гц, З Н), 1,15 (д, У-6,8 Гц, З Н), 2,16 - 2,40 (м, 4 Н), 3,91 (с, З Н), 4,35 (т, У-8,1 Гц, 1 Н), 4,65 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н), 5,08 (с, 2 Н), 6,72 - 7,03 (м, З Н), 7,18 - 7,53 (м, 6 Н), 7,89 (д, 2-8,3 Гц, 1 Н), 8,10 (д, 9У-2,6 Гц, 1 Н). (2) етил 3-К15-(41-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)піридин-2-ілікарбонілметил)аміно|Іпропансат
Метил 5-(11-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2-метилпропіл)аміно)піридин- 2-карбоксилат (0,22 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в етанолі (5 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1 мл).
Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 30 хв, залишали охолоджуватись до кімнатної температури і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М- диметилформаміді (1 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 1- етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (0,17 г), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (0,14 г) і етил 3-(метиламіно)пропансат (0,10 г) ї суміш перемішували протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,15 г, 56905), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,93 (д, 9-6,4 Гц, З Н), 1,14 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,26 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 2,16 - 2,36 (м, 4 Н), 2,60 - 2,80 (м, 2 Н), 3,80 (шс, 2 Н), 4,12 (к,. 00-72 ГЦ, Н), 4,22 - 4 АВ (м, 2 Н), 5,09 (с, 2 Н), 6,79 - 7,05 (м, З Н), 7,24 - 7,51 (м, 7 Н), 7,93 (ш с, 1 Н). (3)3-К15-(1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2-метилпропіл)іаміно)піридин- 2-іл|карбонілУметил)аміно|пропанова кислота
Етил 3-ЦІ5-41-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-г-іл|-2- метилпропіл)аміно)піридин-2-ілікарбонілметил)аміно|Іпропаноат (0,15 г) синтезований в згаданому вище (2), розчиняли в етанолі (З мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,14 г, кількісно), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,93 (д, У-6,8 Гц, З Н), 1,15 (д, У-6,8 Гц, З Н), 2,24 (с, З
Н), 2.27 - 2,39 (м, 1 Н), 2,82 (шс, 2 Н), 3,10 (с, З Н), 3,77 (т, У-6,4 Гу, 2 Н), 4,31 (д, 2-7,9 Гу, 1 Н), 5,09 (с, 2 Н), 6,85 - 7,03 (м, З Н), 7,29 - 7,61 (м, 7 Н), 8,04 (ш с, 1 Н).
Приклад А173 3-ЦІ4-(41-І(5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|пропанова кислота (8) (8) дя 9 І
Ї Н
Ох ма ЧІ
В) (1)1-(5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2-метилпропан-1-он
До розчину (10 мл) 1-(2-гідрокси-5-(2-метоксиетокси)феніл|єтанону (0,55 г), синтезованого в Прикладі А79(1) в М,М-диметилформаміді додавали карбонат калію (1,1 г) і 1-бром-3З-метилбутан-2-он (0,56 г), синтезований в Прикладі А75(1) при кімнатній температурі і суміш перемішували протягом 15 г. Реакційну суміш фільтрували через целіт, додавали воду (200 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером (10 млхг2).
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилформаміді (10 мл), і до розчину при кімнатній температурі додавали 1,8-діазабіцикло/5.4.Оундец-7-ен (0,41 мл). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 1 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, додавали 1М хлорводневу кислоту (10 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером (10 млх2). Екстракт промивали водою, насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,71 г, 98905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,23 (д, 9У-6,8 Гц, 6 Н), 2,57 (с, З Н), 3,48 (с, З Н), 3,56 (квін, У-6,8 Гу, 1 Н), 3,74 - 3,85 (м, 2 Н), 4,10 - 4,24 (м, 2 Н), 7,05 (д, 9-26 Гц, 1 Н), 7,14 (дд, 99,0, 2,6 Гц, 1 Н), 7,39 (д, 9-9,0 Гц, 1 Н). (2)1-(5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2-метилпропан-1-ол 1-(5-(2-Метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-ае-метилпропан-1-он (0,71 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл) і метанолі (0,5 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали боргідрид натрію (90905, 0,21 г). Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г,
потім знову охолоджували льодом і до суміші обережно додавали воду (1 мл) і 1М хлорводневу кислоту (5 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (0,70 г, кількісно) вказану в заголовку цільову сполуку як блідо-жовте масло.
ІН ЯМРЕ (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,82 (д, 9-6,8 Гц, З Н), 1,12 (д, У-6,8 Гц, З Н), 1,96 (ш с, 1Н),2,12 - 2,33 (м, А Н), 3,47 (с, З Н), 3,70 - 3,85 (м, 2 Н), 4,10 - 4,23 (м, 2 Н), 4,46 (д, 90-8,3
ГЦ, 1 Н), 6,79 - 7,01 (м, 2 Н), 7,30 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н). (3)3-ЩІ4-Ч1-(5-(2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-г-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|Іпропанова кислота 1-(5-(2-Метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-ае-метилпропан-1-ол (0,70 г) синтезований в згаданому вище (2), розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,34 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і до суміші обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (5 мл).
Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (10 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,56 г), карбонат натрію (0,38 г) і етил 3-(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,63 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 80 "С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-((4-(1-(5- (2-метоксиетокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|Іпропаноат (0,10 г, 895), як жовте масло.
Одержане масло розчиняли в етанолі (3 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,05 г, 52905), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,12 (д, 9-64 Гц, З Н), 2,21 (с, З
Н), 2,23 - 2,36 (м, 1 Н), 2,67 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,46 (с, З Н), 3,69 (т, У-6,4 Гц, 2
Н), 3,73 - 3,84 (м, 2 Н), 4,15 (дд, 955,7, 3,8 Гц, 2 Н), 4,32 (д, 957,5 Гц, 1 Н), 6,57 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,76 - 6,98 (м, 2 Н), 7,15 - 7,25 (м, З Н).
Приклад А174 3-((4-ЧциклогексиліІ5-(б-метоксипіридин-3-іл)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
Я щі М / Н о х (1Х5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-іл)(циклогексил)метанон 1-(З-Бром-2-гідроксифенілі|етанон (13,4 г) розчиняли в М,М-диметилформаміді (300 мл).
До реакційної суміші додавали карбонат калію (25,8 г) і 2-бром-1-циклогексилетанон (19,0 г), синтезований в Прикладі А5б1(1) при кімнатній температурі і суміш перемішували протягом З г. Реакційну суміш фільтрували через целіт, додавали воду (200 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером (100 млх2). Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилформаміді (150 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1,8-діазабіцикло/5.4.ФО)ундец-7-ен (9,3 мл) і суміш перемішували при 10070 протягом 1 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, додавали 1М хлорводневу кислоту (70 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером (100 млх2). Екстракт промивали водою, насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Осад промивали діізопропіловим етером одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (15,4 г, 77905), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,16 - 2,05 (м, 10 Н), 2,56 (с, З Н), 3,20 - 3,36 (м, 1 Н), 7,40 (д, У-8,9 Гц, 1 Н), 7,55 (дд, У-8,9, 1,5 Гц, 1 Н), 7,77 (д, 91,5 Гц, 1 Н). (2)(5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-іл)(циклогексил)метанол (5-Бром-3-метил-1-бензофуран-2-іл)(циклогексил)метанон (7,5 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в тетрагідрофурані (100 мл) і метанолі (15 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали боргідрид натрію (90965, 1,9 г). Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, потім знову охолоджували льодом і до суміші обережно додавали воду (10 мл) і 1М хлорводневу кислоту (50 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (7,4 г, кількісно) вказану в заголовку цільову сполуку як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,83 - 2,11 (м, 11 Н), 2,19 (с, З Н), 3,62 - 3,85 (м, 1 Н), 4,51 (ше, 1 Н), 7,27 - 7,59 (м, З Н). (3) етил 3-(4-((5-бром-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (5-Бром-3-метил-1-бензофуран-2-іл)(циклогексил)метанол (7,5 г) синтезований в згаданому вище (2), розчиняли в тетрагідрофурані (150 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (3,1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і обережно до суміші додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (75 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (100 мл) до розчину додавали йодид натрію (5,2 г), карбонат натрію (3,5 г) і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат (5,8 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 80 С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (6,0 г, 47905), як блідо- жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,88 - 1,97 (м, 14 Н), 2,22 (с, З Н), 2,61 (т, У-7,1 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, 9-7,1 ГЦ, 2 Н), 3,99 - 4,17 (м, 2 Н), 4,23 - 4,47 (м, 2 Н), 6,55 (д, У-8,7 Гу, 2 Н), 7,11 - 7,37 (м, 4 Н), 7,54 (д, 9д9-1,7 Гц, 1 Н). (4)3-КІ4-циклогексил(5-(б-метоксипіридин-3-іл)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілХметил)аміно|пропанова кислота
До розчину (5 мл) етил 3-((4-((5-бром-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансатц (0,25 г), синтезованого в згаданому вище (3) в М,М-диметилацетаміді додавали (6- метоксипіридин-З-іл)боронову кислоту (0,14 г), карбонат калію (0,13 г) і тетаркістрифенілфосфінпаладій (0,05 г) і суміш перемішували при 90 "С протягом 12 г в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт і залишок промивали діетиловим етером. До фільтрату додавали воду і органічний шар концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-(4-(/циклогексил(5-(б-метоксипіридин-3-іл)-3-метил-1-бензофуран-2-
іл|метил)аміно)фенілІкарбонілметил)аміно|пропаноат (0,15 г, 5895), як блідо-жовте масло. Одержане масло розчиняли в етанолі (1 мл), при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,12 г, 8595), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,27 - 2,19 (м, 12 Н), 2,29 (с, З Н), 2,69 (т, 9-6,4 Гц, 2 Н), 3,05 (с, З Н), 3,70 (т, У-6,4 Гц, 2 Н), 3,99 (с, З Н), 4,41 (д, 2-7,9 Гц, 1 Н), 6,58 (д, 9-8,7 Гц, 2
Н), 6,83 (д, 9-9,0 Гц, 1 Н), 7,19 - 7,26 (м, 2 Н), 7,32 - 7,53 (м, З Н), 7,81 (дд, 9-8,5, 2,4 ГЦ, 1
Н), 8,38 (д, 9-23 Гу, 1 Н).
Приклад А175 3-4(4-(1-(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2г-іл)-2- метилпропіліаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота о о дур шк ах
СЯ
Е
(1)1-(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-1-он
До розчину (25 мл) 1-(2-фтор-б-гідроксифеніл)етанону (1,3 г) в М,М-диметилформаміді додавали карбонат калію (3,5 г) і 1-бром-3З-метилбутан-2-он (1,7 г), синтезований в
Прикладі А75(1) при кімнатній температурі і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і фільтрували через целіт. До фільтрату додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок знову розчиняли в
М,М-диметилформаміді (15 мл), до суміші додавали 1,8-діазабіцикло/5.4.Фундец-7-ен (1,3 мл) і суміш перемішували при 110 "С протягом 1 г при нагріванні. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш гасили 1М хлорводневою кислотою і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт концентрували при пониженому тиску і осаджену сполуку перекристалізували з діззопропіловий етер-гексан одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,4 г, 7790), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,24 (д, 9У-6,8 Гц, 6 Н), 2,74 (с, З Н), 3,50 - 3,66 (м, 1 Н), 6,93 (дд, 9У-10,2, 7,9 Гц, 1 Н), 7,28 - 7,50 (м, 2 Н). (2)1-(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан- 1-ол 1-(4-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-1-он (1,4 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в тетрагідрофурані (20 мл) і метанолі (2 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали боргідрид натрію (9095, 0,53 г). Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, потім знову охолоджували льодом, до суміші обережно додавали воду (2 мл) і 1М хлорводневу кислоту (5 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (1,4 г, кількісно) вказану в заголовку цільову сполуку як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,82 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,13 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,99 (д,
У-5,7 ГЦ, 1 Н), 2,22 (дт, 98,3, 6,8 Гу, 1 Н), 2,36 (с, З Н), 4,46 (дд, 9У-8,3, 5,7 Гц, 1 Н), 6,77 - 7,23 (м, З Н). (3)3-(ІК4-111-(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2- метилпропіліаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота 1-(4-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-і-ол (1,4 г) синтезований в згаданому вище (2), розчиняли в тетрагідрофурані (20 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,84 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і обережно до суміші додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (20 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (30 мл) до розчину додавали йодид натрію (1,4 г), карбонат натрію (0,96 г) і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат (1,6 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 80 "С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил /-3-(4-1Щ11-(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2- метилпропіліаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (0,20 г, 795), як жовте масло.
Одержане масло розчиняли в етанолі (2 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (2,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,06 г, 32905), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,14 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 2,09 - 2,32 (м, 1 Н), 2,39 (с, З Н), 2,69 (т, У-6,2 Гц, 2 Н), 3,05 (с, З Н), 3,71 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 4,31 (д, 9У-7,9 ГЦ, 1 Н), 6,58 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,76 - 7,19 (м, З Н), 7,25 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад А176 3-((4-(циклогексил(З-метил-5-феніл-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
В) В) 9 ІЧ вай
До розчину (5 мл) етил 3-((4-((5-бром-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансат (0,28 г), синтезований в Прикладі А174(3), в М,М-диметилацетаміді додавали фенілборонову кислоту (0,12 г), карбонат калію (0,14 г) і тетаркістрифенілфосфінпаладій (0,10 г) і суміш перемішували при 70 "С протягом 12 г в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт і залишок промивали діетиловим етером. До фільтрату додавали воду і органічний шар концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат'гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-1(4-їЇциклогексил(З- метил-5-феніл-1-бензофуран-2-іл)метиліаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансат (0,15 г, 5495), як блідо-жовте масло. Одержане масло розчиняли в етанолі (1 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,09 г, 6790), як безбарвну тверду речовину. "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,97 - 2,16 (м, 11 Н), 2,29 (с, З Н), 2,69 (т, У-6,2 Гц, 2 Н), 3,05 (с, З Н), 3,72 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 4,41 (д, 2-7,9 Гц, 1 Н), 6,58 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,23 - 7,66 (м, 10 Н).
Приклад А177 3-((4-ЧциклогексиліІ5-(2-метоксипіридин-3-іл)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілуметил)аміно|пропанова кислота її о. М во й - ї о
Ум
До розчину (15 мл) етил 3-(ЩА-(5-бром-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансату (0,53 г), синтезованого в Прикладі А174(3), в М,М-диметилацетаміді додавали (2-метоксипіридин-
З-іл)боронову кислоту (0,29 г), карбонат калію (0,27 г) і тетаркістрифенілфосфінпаладій (0,05 г) і суміш перемішували при 90 "С протягом 12 г в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт і залишок промивали діетиловим етером. До фільтрату додавали воду і органічний шар концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат'гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-|((4-(циклогексил|5- (2д-метоксипіридин-3-іл)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілметил)аміно|пропаноат (0,50 г, 8995), як блідо-жовте масло. Одержане масло розчиняли в етанолі (1 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,47 г, кількісно), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») б м.ч. 0,97 - 2,15 (м, 11 Н), 2,27 (с, З Н), 2,49 - 2,65 (м, 2 Н), 2,99 (с, З Н), 3,65 (ш с, 2 Н), 3,95 (с, З Н), 4,39 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 6,56 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,97 (дд, 97,2, 4,9 Гц, 1 Н), 7,23 (д, 928,7 Гц, 2 Н), 7,38 - 7,66 (м, 4 Н), 8,15 (дд, 95,1, 2,1 Гц, 1
Н).
Приклад А178 3-((4-((циклогексилі|5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота її 0. М вад о
До розчину (15 мл) етил 3-(ЩА-(5-бром-3-метил-1-бензофуран-2- іл)Ууциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансату (0,54 г), синтезованого в Прикладі А174(3) в толуолі додавали (3,5-диметилізоксазол-4- іл)боронову кислоту (0,41 г) і 2М водний розчин карбонату натрію (1,46 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв в атмосфері аргону. До реакційної суміші додавали 2-дициклогексилфосфіно-2'б'-диметоксибіфеніл (0,05 г) і трис(дибензиліденацетон)ідипаладій (0) (0,03 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником в атмосфері аргону протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт і залишок промивали діетиловим етером.
До фільтрату додавали воду і органічний шар концентрували при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-((4-(циклогексилі5-(3,5-диметилізоксазол-4- іл)-З3-метил-1-бензофуран-2-іл|метиліаміно)фенілІікарбонілуметил)аміно|Іпропаноат (0,13 г, 2395), як блідо-жовте масло. Одержане масло розчиняли в етанолі (1 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,12 г, 96905), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,93 - 2,19 (м, 11 Н), 2,26 (с, З Н), 2,27 (с, З Н), 2,39 (с, З
Н)У, 2,71 (т, 96,2 Гц, 2 Н), 3,07 (с, З Н), 3,73 (т, 926,2 Гц, 2 Н), 4,41 (д, 957,9 Гц, 1 Н), 6,58 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,08 (дд, 9У-8,3, 1,5 Гц, 1 Н), 7,20 - 7,26 (м, З Н), 7,42 (д, 98,3 Гц, 1 Н).
Приклад А179 3-ЦІ4-(41-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|Іпропіліаміно)фенілІікарбонілКметил)аміно|Іпропанова кислота її ду 9 м га о (1)1-(З-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|Іпропан-1-он
До розчину (150 мл) 1-(5-(бензилокси)-2-гідроксифенілі|етанону (7,8 г), синтезованого в
Прикладі 82(1) в М,М-диметилформаміді додавали карбонат калію (13,2 г) і 1-бромбутан-2- он (5,0 мл) при кімнатній температурі і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і фільтрували через целіт. До фільтрату додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок знову розчиняли в М,М- диметилформаміді (100 мл), до розчину додавали 1,8-діазабіцикло|5.4.О)ундец-7-ен (4,9 мл) і суміш перемішували при 110 "С при нагріванні протягом 1 г. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш гасили 1М хлорводневою кислотою і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт концентрували при пониженому тиску і осаджену сполуку перекристалізували з дізопропіловий етер-гексан одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (6,2 г, 66905), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,22 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 2,57 (с, З Н), 3,01 (к, 9-72 Гц, 2
Н), 5,12 (с, 2 Н), 7,04 - 7,52 (м, 8 Н). (2)1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|Іпропан-1-ол 1-(5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|Іпропан-1-он (0,88 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в тетрагідрофурані (15 мл) і метанолі (1 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали боргідрид натрію (9095, 0,25 г). Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, потім знову охолоджували льодом, до суміші обережно додавали воду (2 мл) і 1М хлорводневу кислоту (5 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (0,85 г, кількісно) вказану в заголовку цільову сполуку як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,93 (т, У-7,4 Гц, З Н), 1,92 - 2,03 (м, З Н), 2,21 (с, З Н), 4,69 - 4,87 (м, 1 Н), 5,11 (с, 2 Н), 6,89 - 7,51 (м, 8 Н). (3)3-Щ4-Ч1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-
іл|Іпропіліаміно)фенілІікарбонілиметил)аміно|пропанова кислота 1-(5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|пропан-і-ол (0,85 г) синтезований в згаданому вище (2), розчиняли в тетрагідрофурані (15 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,40 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і обережно до суміші додавали насичений водний розчин гідрокарбонат натрію (20 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (15 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,67 г), карбонат натрію (0,45 г) і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат (0,75 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 80 "С протягом 4 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил /3-((14-(31-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|Іпропіліаміно)фенілІікарбонілиметил)аміно|пропаноат (0,15 г, 995), як жовте масло.
Одержане масло розчиняли в етанолі (2 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,10 г, 7195), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,94 (т, 9У-7,3 Гц, З Н), 1,87 - 2,08 (м, 2 Н), 2,23 (с, З Н), 2,66 (т, У-6,2 ГЦ, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,70 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 4,52 (дд, У-8,3,6,2 Гц, 1 Н), 5,09 (с, 2 Н), 6,57 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,82 - 7,02 (м, 2 Н), 7,18 - 7,51 (м, 8 Н).
Приклад А180
З3-(метиліТ4-(2-метил-1-|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|Іпропіліаміно)феніл|карбоніліаміно)пропанова кислота
Іо о. г ох (1)1-(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-1-он
До розчину 1-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-е-метилпропан-1-ону (11,4 г), синтезованого в Прикладі А85(1) в етанолі (200 мл) при кімнатній температурі додавали комплекс паладій вугілля-етилендіамін (1,1 г). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом 16 г і каталізатор відфільтровували.
Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (8,0 г, кількісно), вказану в заголовку цільову сполуку, як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 1,24 (д, 9У-6,8 Гц, 6 Н), 2,55 (с, З Н), 3,48 - 3,63 (м, 1 Н), 6,95 - 7,40 (м, З Н). (2)3-(метиліТ4-(2-метил-1-ІЗ-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|Іпропіліаміно)феніл|карбоніліаміно)пропанова кислота 1-(5-Гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-1-он (1,1 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в М,М-диметилформаміді (20 мл) і додавали фосфат калію (1,3 г) та тетрагідро-2Н-піран-4-іл 4-метилбензенсульфонат (2,8 г) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 4годин, та знов додавали фосфат калію (1,3 г) та тетрагідро-2Н-піран-4-іл 4-метилбензенсульфонат (2,8 г). Після перемішування протягом 12 годин при 80 "С, охолоджували до кімнатної температури та гасили водою. Суміш екстрагували діетиловим етером, потім промивали насиченим сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, та концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелевій колонці (етилацетатгексан - 1:4, об'ємне співвідношення) з одержанням 1-(5-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан- 1-он (1,1 г, 7895) як безбарвну олію.
Одержану олію (1,1 г) розчиняли у тетрагідрофурані (15 мл) та метанолі (1 мл), та до розчину охолоджуючи додавали бор гідрид натрію (90905, 0,30 г). Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, потім знову охолоджували льодом, до суміші обережно додавали воду (5 мл) і 1М хлорводневу кислоту (15 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи /1-(5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-1- ол (0,71 г, 65905), як блідо-жовте масло. Одержане масло розчиняли в тетрагідрофурані (15 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,30 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв, потім охолоджували льодом і обережно до суміші додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (20 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (15 мл) до суміші додавали йодид натрію (0,52 г), карбонат натрію (0,35 г) і етил 3-Д(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,58 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 4 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-(метилі|4- (2-метил-1-|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|Іпропіліаміно)феніліІкарбоніліаміно)пропаноат (0,54 г, 4695), як жовте масло. Одержане масло розчиняли в етанолі (З мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (3,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (3,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,53 г, 9895), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 (д, У-6,8 Гц, З Н), 1,13 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,70 - 2,09 (м, 4 Н), 2,21 (с, З Н), 2,22 - 2,27 (м, 1 Н), 2,67 (т, 9-6,2 Гц, 2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,56 (ддд, 9У-11,5, 8,5, 3,4 Гц, 2 Н), 3,70 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 3,91 - 4,08 (м, 2 Н), 4,32 (д, 2-7,6 Гц, 1 Н), 4,43 (тт, 9У-7,9, 3,8 Гц, 1 Н), 6,57 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,85 (дд, 9У-8,7, 2,7 Гц, 1 Н), 6,93 (д, 9-2,3 ГЦ, 1 Н), 7,19 - 7,26 (м, З Н).
Приклад А181 3-((4-(ЧциклогексилІЗ-метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота її ду о М вад Н
І х й
До розчину (15 мл) етил 3-Щ(А-((5-бром-3-метил-1-бензофуран-2- іл)/Ууциклогексил)метиліІаміноуфеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноату (0,59 г), синтезованого в Прикладі А174(3), в М,М-диметилацетаміді додавали 1-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (0,44 г), карбонат калію (0,29 г) і тетаркістрифенілфосфінпаладій (0,06 г) і суміш перемішували при 70 "С протягом 24 г в атмосфері аргону. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт і залишок промивали діетиловим етером. До фільтрату додавали воду і органічний шар концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-((4-(циклогексил|З-метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілметил)аміно|пропаноат (0,23 г, 3995), як блідо-жовте масло. Одержане масло розчиняли в етанолі (1 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,04 г, 1695), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,93 - 2,11 (м, 11 Н), 2,27 (с, З Н), 2,67 (ш с, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,70 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 3,94 (с, З Н), 4,38 (д, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 6,57 (д, 9-8,6 Гц, 2 Н), 7,23 (д, У-8,6 Гц, 2 Н), 7,29 - 7,39 (м, 2 Н), 7,49 (с, 1 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,75 (с, 1 Н).
Приклад А182 3-ЦІ4-(11-(І5-(6-метоксипіридин-3-іл)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|Іпропанова кислота її ре Дт 0. М н о х (1)1-(5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан- 1-он 1-(З-Бром-2-гідроксифенілі|етанон (8,4 г) розчиняли в М,М-диметилформаміді (50 мл).
До реакційної суміші додавали карбонат калію (16,2 г) і 1-бром-3-метилбутан-2-он (8,4 г), синтезований в Прикладі А75(1) при кімнатній температурі і суміш перемішували при 607 протягом 1 г. Реакційну суміш фільтрували через целіт, додавали воду (100 мл) і суміш екстрагували діетиловим етером (50 млх2). Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Осад промивали дііззопропіловим етером одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (10,2 г, 7790), як блідо-жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б м.ч. 1,25 (д, У-6,8 Гц, 6 Н), 2,57 (с, З Н), 3,48 - 3,70 (т. 1 Н), 7,39 (д, У-8,7 Гц, 1 Н), 7,55 (дд, У-8,7, 1,9 Гц, 1 Н), 7,78 (д, 9У-1,9 Гц, 1 Н). (2) етил 3-((4-11-(5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2- метилпропіліаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансат 1-(5-Бром-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-1-он (6,2 г) синтезований в гаданому вище (1) розчиняли в тетрагідрофурані (100 мл) і метанолі (10 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали боргідрид натрію (90965, 1,8 г). Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, потім знову охолоджували льодом, до суміші обережно додавали воду (10 мл) і 1М хлорводневу кислоту (50 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи 1-(5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-1-ол (6,1 г, кількісно), як блідо-жовте масло. Одержане масло розчиняли в тетрагідрофурані (50 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (2,3 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і обережно до суміші додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (30 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (100 мл) до розчину додавали йодид натрію (3,9 г), карбонат натрію (2,7 г) і етил 3-((4- амінофеніл)карбоніл|)(метил)аміно)пропаносат (4.4 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70 "С протягом 4 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,12 г, 1296), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,13 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,18 - 1,26 (т, 97,2 Гц, З Н), 2,20 - 2,35 (м, 4 Н), 2,61 (т, 9-7,0 Гц, 2 Н), 3,01 (с, 4 Н), 3,70 (т, д9-7,0 Гц, 2
Н), 4,09 - 4,17 (м, 2 Н), 4,24 - 4,А1 (м, 2 Н), 6,56 (д, 98,7 Гц, 2 Н), 7,15 - 7,36 (м, 4 Н), 7,55 (д, 9У-1,9 Гу, 1 Н). (3)3-ЩІ4-Ч1-(5-(6-метоксипіридин-3-іл)-3-метил-1-бензофуран-г-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|Іпропанова кислота
До о розчину (10 мл) етил 3-((4-11-(5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2- метилпропіліаміно)феніл)карбоніл)(метил)амінодупропаноату (0,55 г), синтезованого в згаданому вище (2), в М,М-диметилацетаміді додавали (б-метоксипіридин-3-іл)/боронову кислоту (0,33 г), карбонат калію (0,29 г) і тетаркістрифенілфосфінпаладій (0,12 г) і суміш перемішували при 70 "С протягом 24 г в атмосфері аргону. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт і залишок промивали діетиловим етером. До фільтрату додавали воду і органічний шар концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-Ц(4-(1-(5-(6- метоксипіридин-3-іл)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|пропаносат (0,10 г), як блідо-жовте масло.
Одержане масло розчиняли в етанолі (1 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,06 г, 1095), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,94 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,15 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 2,15 - 2,37 (м, 1 Н), 2,29 (с, З Н), 2,66 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,70 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 3,98 (с, З
Н), 4,36 (д, 9-7,5 Гц, 1 Н), 6,58 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,82 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н), 7,23 (д, 90-8,7 Гц, 2
Н), 7,30 - 7,46 (м, 2 Н), 7,53 (д, 9У-1,9 Гц, 1 Н), 7,79 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1 Н), 8,38 (д, 9-24 Гц, 1 Н).
Приклад А183 3-ЦІ4-41-І(І5-(2-метоксипіридин-3-іл)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|Іпропанова кислота її
БошИши 9 ІЧ
По
Я я і: М
До о розчину (10 мл) етил 3-((4-11-(5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2- метилпропіліаміно)феніл)карбоніл)(метил)амінодупропаноату (0,55 г), синтезованого в
Прикладі А182(2) в М,М-диметилацетаміді додавали (2-метоксипіридин-З3-іл)боронову кислоту (0,33 г), карбонат калію (0,29 г) і тетаркістрифенілфосфінпаладій (0,12 г) і суміш перемішували при 70 "С протягом 24 г в атмосфері аргону. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт і залишок промивали діетиловим етером. До фільтрату додавали воду і органічний шар концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-Ц(4-(1-(5-(2- метоксипіридин-3-іл)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)фенілІікарбонілметил)аміно|пропаносат (0,10 г), як блідо-жовте масло.
Одержане масло розчиняли в етанолі (1 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,18 г, 3395), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,94 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,15 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 2,12 - 2,40 (м, 1 Н), 2,27 (с, З Н), 2,67 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,70 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 3,96 (с, З
Н), 4,36 (д, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 6,58 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,97 (дд, 9У-7,2, 4,9 Гц, 1 Н), 7,23 (д, 9-8,7
Гц, 2 Н), 7,33 - 7,77 (м, 4 Н), 8,16 (дд, У-4,9, 1,9 Гц, 1 Н).
Приклад А184 3-4(4-(1-(5-циклопропіл-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-
метилпропіліаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота її ре Ду о ІЧ ра (1)1-(5-циклопропіл-3З-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-1-он
До розчину (20 мл) 1-(5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-1-ону (1,0 г), синтезованого в Прикладі А182(1) в толуолі додавали циклопропанборонову кислоту (0,92 г) 2М водний розчин карбонату натрію (5,3 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв в атмосфері аргону. До реакційної суміші додавали 2- дициклогексилфосфіно-2',6'-диметоксибіфеніл (0,18 г) і трис(дибензиліденацетон)ідипаладій (0) (0,10 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником в атмосфері аргону протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт і залишок промивали діетиловим етером.
До фільтрату додавали воду і органічний шар концентрували при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан- 1:10, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,80 г, 93905), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,59 - 1,08 (м, 4 Н), 1,23 (д, 9-6,8 Гц, 6 Н), 1,91 - 2,11 (м, 1 Н), 2,35 (с, 1 Н), 2,58 (с, З Н), 7,07 - 7,51 (м, З Н). (2)1-(5-циклопропіл-3З-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-1-ол 1-(5-Циклопропіл-З3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-1-он (0,80 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл) і метанолі (1 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали боргідрид натрію (9095, 0,34 г). Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г потім знову охолоджували льодом, до суміші обережно додавали воду (1 мл) і 1М хлорводневу кислоту (5 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,4 г, 50905), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») б м.ч. 0,63 - 0,75 (м, 2 Н), 0,80 (д, У-6,8 Гц, З Н), 0,88 - 1,01 (м, 2 Н), 1,11 (д, 9-6,8 Гу, З Н), 1,20 - 1,30 (м, 1 Н), 1,93 - 2,03 (м, 1 Н), 2,12 - 2,30 (м, 4 Н), 4,46 (д, У-8,3 Гу, 1 Н), 7,01 (дд, У-8,3, 1,9 Гц, 1 Н), 7,17 (д, 9У-1,9 Гц, 1 Н), 7,29 (д, 9-8,3 Гу, 1 Н). (3)3-4І(4-111-(5-циклопропіл-З3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2- метилпропіліаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
До розчину (5 мл) 1-(5-циклопропіл-З-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-1-олу (0,40 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,22 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і до суміші обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (5 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,373 г), карбонат натрію (0,25 г) і етил 3-М(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)амінозупропаноат (0,41 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 12 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-1(4-(П1-(5- циклопропіл-З-метил-1-бензофуран-2-іл)-2- метилпропіліаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (0,25 г), як блідо-жовте масло.
Одержане масло розчиняли в етанолі (2 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,24 г, 32905), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») б м.ч. 0,62 - 0,73 (м, 2 Н), 0,82 - 1,00 (м, 5 Н), 1,12 (д, 9У-6,8 Гц,
З Н), 1,90 - 2,07 (м, 1 Н), 2,14 - 2,32 (м, 4 Н), 2,67 (т, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,70 (т,
У-6,2 Гц, 2 Н), 4,32 (д, 9-7,9 Гу, 1 Н), 6,56 (д, У-8,7 Гц, 2 Н), 6,98 (дд, У-8,7, 1,9 Гц, 1 Н), 7,13 (д, 9-1,9 Гц, 1 Н), 7,19 - 7,25 (м, З Н).
Приклад А185 3-((6-(циклогексил(5, 7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метил|аміно)піридин-3- іл)укарбоніл|(метил)аміно)пропанова кислота
Ї о ду
М мм г
Е
Циклогексил(5, 7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанол (0,52 г), синтезований в
Прикладі А163(2), розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,24 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і обережно до суміші додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (З мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (5 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,45 г), карбонат натрію (0,30 г), етил б-амінопіридин-З-карбоксилат (0,45 г) і суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 6-їЇциклогексил(5,7- дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метиліІаміно)піридин-3-карбоксилат (0,10 г), як жовте масло. Одержане масло розчиняли в тетрагідрофурані (2 мл) і етанолі (2 мл) і суміш перемішували в присутності 1М водного розчину гідроксиду натрію (2 мл) при 10070 протягом 12 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-диметилформаміді (20 мл) до розчину додавали етил 3-(метиламіно)пропаноат (0,24 г), гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (0,48 г) і моногідрат гідроксибензотриазолу (0,38 г) і суміш перемішували при 70 "С протягом 4 г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером.
Екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску до залишку додавали етанол (5 мл) і 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г.
Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (1,0 мл) і екстрагували етилацетатом. Екстракт упарювали при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,05 г, 6905), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,00 - 1,93 (м, 11 Н), 2,22 (с, З Н), 2,68 - 2,75 (м, 2 Н), 3,09 (с, З Н), 3,70 - 3,80 (м, 2 Н), 4,10 - 4,20 (м, 1 Н), 6,36 (д, 9У-8,7 Гц, 1 Н), 6,69 - 6,94 (м, 2
Н), 7,50 - 7,58 (м, 1 Н), 8,15 (д, 9У-1,9 Гц, 1 Н).
Приклад А186 3-((4-(ЧциклогексилІЗ-метил-5-(морфолін-4-іл)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота їі (В
М
І У ад (1) метил 5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксилат
До розчину (200 мл) 1-(5-бром-2-гідроксифеніл)етанону (25,0 г) в М.М- диметилформаміді додавали карбонат калію (24,0 г) і метилбромацетат (11,5 мл) при кімнатній температурі і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 г.
Реакційну суміш фільтрували, до фільтрату додавали 1,8-діазабіцикло|5.4.О)ундец-7-ен (23,2 мл) і суміш перемішували при 100 С протягом З г. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і додавали льодяну воду. Осад промивали етанол-вода одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (16,8 г, 52905), як блідо- червону тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,56 (с, З Н), 3,99 (с, З Н), 7,36 - 7,46 (м, 1 Н), 7,49 - 7,60 (м, 1 Н), 7,77 (д, 9-2,3 ГЦ, 1 Н). (2) метил З-метил-5-(морфолін-4-іл)-1-бензофуран-2-карбоксилат
До розчину (100 мл) метил 5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксилату (5,4 г), синтезованого в згаданому вище (1), в толуолі додавали морфолін (5,2 мл), карбонат цезію (13,0 г), трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (0,92 г) і 9,9-диметил-4,5- бісідифенілфосфіно)ксантен (1,1 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником в атмосфері аргону 20 г. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через целіт. До залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,69 г, 1396), як жовте масло. "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,57 (с, З Н), 3,06 - 3,22 (м, 4 Н), 3,83 - 3,94 (м, 4 Н), 3,97 (с, З Н), 7,02 (д, 9-23 Гц, 1 Н), 7,15 (дд, У-9,0, 2,3 Гц, 1 Н), 7,45 (д, 9У-9,0 Гц, 1 Н). (3)3-метил-5-(морфолін-4-іл)-1-бензофуран-2-карбальдегід
Розчин (2 мл) метил З-метил-5-(морфолін-4-іл)-1-бензофуран-2-карбоксилату (0,69 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані додавали до охолодженого льодом розчину (5 мл) алюмогідриду літію (0,25 г) в тетрагідрофурані. Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, потім знову охолоджували льодом і послідовно по краплям до гасіння реакції додавали воду (0,65 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (3,2 мл) і воду (0,65 мл). Залишок фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (0,48 г) |З-метил-5-(морфолін-4-іл)-1-бензофуран-2-іл|метанол як блідо-жовте масло. Одержане масло розчиняли в ацетонітрилі (5 мл) до розчину при кімнатній температурі додавали перрутенат тетрапропіламонію (0,07. г) і М- метилморфоліну М-оксид (0,46 г) і суміш перемішували протягом 30 хв. Розчинник упарювали при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,24 г, 40905), як жовте масло. "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,59 (с, З Н), 3,09 - 3,22 (м, 4 Н), 3,79 - 3,98 (м, 4 Н), 7,05 (д, 9У-2,3 Гц, 1 Н), 7,23 (дд, 9-9,2, 2,3 Гц, 1 Н), 7,46 (д, 2-9,2 Гц, 1 Н), 10,00 (с, 1 Н). (4)циклогексил|З-метил-5-(морфолін-4-іл)-1-бензофуран-2-іл|метанол
До розчину (5 мл) З-метил-5-(морфолін-4-іл)-1-бензофуран-2-карбальдегіду (0,24 г), синтезованого в згаданому вище (3), в тетрагідрофурані по краплям додавали циклогексилмагнійбромід (2 мл, 1М тетрагідрофурановий розчин) при охолодженні льодом. Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи циклогексил|З- метил-5-(морфолін-4-іл)-1-бензофуран-2-іл|метанол (0,39 г, кількісно), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,07 - 2,01 (м, 12 Н), 2,19 (с, З Н), 3,11 - 3,21 (м, 4 Н), 3,83 - 3,95 (м, 4 Н), 4,50 (д, У-8,7 Гц, 1 Н), 6,90 - 7,01 (м, 2 Н), 7,33 (д, 9-9,8 Гу, 1 Н). (5)33-КІ4-циклогексил|З-метил-5-(морфолін-4-іл)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
До розчину (5 мл) циклогексил|З-метил-5-(морфолін-4-іл)-1-бензофуран-2-іл|метанолу (0,39 г), синтезованого в згаданому вище (4), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,13 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (5 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,23 г), карбонат натрію (0,15 г) і етил 3-((4-амінофеніл)карбонілІ/метил)амінозпропаноат (0,25 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 15 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил /3-((4-(циклогексилІЗ-метил-5-(морфолін-4-іл)-1- бензофуран-2-іл|Іметиліаміно)фенілікарбоніл/метил)аміно|Іпропаноат (0,25 г), як блідо- жовте масло. Одержане масло розчиняли в етанолі (2 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,19 г, 33965), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,90 - 2,16 (м, 11 Н), 2,22 (с, З Н), 2,68 (ш с, 2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,14 (шс, 4 Н), 3,58 - 3,77 (м, 2 Н), 3,89 (ш с, 4 Н), 4,36 (д, 9У-8,3 Гц, 1 Н), 6,56 (д, 9Е9,О Гц, 2 Н), 6,84 - 7,02 (м, 2 Н), 7,17 - 7,27 (м, З Н).
Приклад А187 3-((4-(ЧциклогексилІЗ-метил-5-(тіоморфолін-4-іл)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота її 9 ІЧ я
ІЧ г М в / (1)циклогексил|З-метил-5-(тіоморфолін-4-іл)-1-бензофуран-2-іл|метанон
До розчину (15 мл) (5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-іл)(циклогексил)метанону (0,75 г), синтезованого в Прикладі А174(1) в толуолі додавали тіоморфолін (0,72 г), карбонат цезію (2,3 г), трис(дибензиліденацетон)ідипаладій (0) (0,16 г) і 9,9-диметил-4,5-
бісідифенілфосфіно)ксантен (0,2 г), і суміш нагрівали із зворотнім холодильником в атмосфері аргону протягом 18 г. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через целіт, до залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували одержуючи неочищений продукт (0,83 г, кількісно), вказану в заголовку цільову сполуку як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»з) б м.ч. 1,37 - 2,01 (м, 10 Н), 2,56 (с, З Н), 2,70 - 2,88 (м, 4 Н), 3,25 - 3,40 (м, 1 Н), 3,42 - 3,70 (м, 4 Н), 7,00 - 7,78 (м, З Н). (2)циклогексил|З-метил-5-(тіоморфолін-4-іл)-1-бензофуран-2-іл|метанол
Циклогексилі|З-метил-5-(тіоморфолін-4-іл)-1-бензофуран-2-іл|метанон (0,83 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл) і метанолі (1 мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали боргідрид натрію (9095, 0,2 г). Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, потім знову охолподжували льодом, обережно додавали воду (1 мл) і 1М хлорводневу кислоту (5 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,18 г, 22905), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,81 - 1,93 (м, 11 Н), 2,20 (с, З Н), 2,70 - 2,91 (м, 4 Н), 3,34 - 3,53 (м, 4 Н), 4,50 (д, 9У-8,3 Гц, 1 Н), 4,99 (т, 9У-6,4 Гц, 1 Н), 6,90 - 7,40 (м, З Н). (3)3-К4-циклогексил|З-метил-5-(тіоморфолін-4-іл)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
До розчину (5 мл) циклогексилІЗ-метил-5-(тіоморфолін-4-іл)-1-бензофуран-2- іл|метанолу (0,18 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,07 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і до суміші обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (5 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,15 г), карбонат натрію (0,10 г) і етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат (0,13 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70 "С протягом 15 г.
Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-((4-((циклогексилІЗ-метил-5-(тіоморфолін-4-іл)-1- бензофуран-2-іл|Іметиліаміно)фенілікарбоніл/метил)аміно|Іпропаноат (0,08 г), як блідо- жовте масло. Одержане масло розчиняли в етанолі (2 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,05 г, 1895), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») 6 м.ч. 0,88 - 2,17 (м, 11 Н), 2,20 (с, З Н), 2,59 (ш с, 2 Н), 2,80 - 3,20 (м, 7 Н), 3,50 - 3,70 (м, 6 Н), 4,38 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 6,55 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,08 - 7,47 (м, 5 Н).
Приклад А188 3-(І44-К(циклогексилі5-((2-метоксиетил)(метил)аміно|-3З-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота її щ М ун іх г км х (1) метил 5-(2-метоксиетил)(метил)аміно|-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксилат
До розчину (50 мл) метил 5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксилату (2,7 г), синтезованого в Прикладі А186(1) в толуолі додавали 2-метокси-М-метилетанамін (2,7 г), карбонат цезію (9,8 г), трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (0,69 г) і 9,9-диметил-4,5- бісідифенілфосфіно)ксантен (0,87 г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником в атмосфері аргону протягом 6 г. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт, до фільтрату додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:4, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,7 г, кількісно), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,55 (с, З Н), 3,01 (с, З Н), 3,37 (с, З Н), 3,40 - 3,70 (м, 4
Н), 3,97 (с, 3 Н), 6,77 - 7,15 (м, З Н). (2)5-К(2-метоксиетил)(метил)аміно|-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегід
Розчин (10 мл) метил 5-(2-метоксиетил)(метил)аміно|-3-метил-1-бензофуран-2- карбоксилат (2,7 г) синтезований в згаданому вище (1) в тетрагідрофурані додавали до охолодженого льодом розчину (40 мл) алюмогідриду літію (0,38 г) в тетрагідрофурані.
Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, потім знову охолоджували льодом і послідовно по краплям до гасіння реакції додавали воду (1,0 мл), 1М водний розчин гідроксиду натрію (5,0 мл) і воду (1,0 мл).
Залишок фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт, (0,41 г) 45-(2-метоксиетил)(метил)аміно|-З-метил-1- бензофуран-2-ілуметанол, як блідо-жовте масло. Одержане масло розчиняли в ацетонітрилі (20 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали перрутенат тетрапропіламонію (0,07 г) ії М-метилморфоліну М-оксид (0,46 г) і суміш перемішували протягом ЗО хв. Розчинник упарювали при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,09 г, 390), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 2,58 (с, З Н), 3,02 (с, З Н), 3,38 (с, З Н), 3,47 - 3,66 (м, 4
Н), 6,81 (д, 9-26 Гу, 1 Н), 7,10 (дд, 9У-9,0, 2,6 Гц, 1 Н), 7,40 (д, 2-9,0 Гц, 1 Н), 9,97 (с, 1 Н). (З)циклогексилі5-|(2-метоксиетил) (метил)аміно)|-3-метил-1-бензофуран-2-іл)уметанол
До о розчину (5 мл) 5-МК2-метоксиетил)(метил)аміно|-3-метил-1-бензофуран-2- карбальдегіду(0,09 г), синтезованого в згаданому вище (2), в тетрагідрофурані при охолодженні льодом по краплям додавали циклогексилмагнійбромід (2 мл, 1М тетрагідрофурановий розчин). Після завершення додавання по краплям, баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:2, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,11 г, кількісно), як жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,99 - 1,96 (м, 12 Н), 2,18 (с, З Н), 2,99 (с, З Н), 3,37 (с, З
Н), 3,45 - 3,72 (м, А Н), 4,49 (д, 2-8,7 Гц, 1 Н), 6,77 - 7,30 (м, З Н). (4)3-(44-Кциклогексил/5-|(2-метоксиетил) (метил)аміно|-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
До розчину (10 мл) циклогексилі5-|((2-метоксиетил)(метил)аміно|-З-метил-1- бензофуран-2-іліметанолу (0,11 г), синтезованого в згаданому вище (3), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хв, потім охолоджували льодом і до суміші обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (10 мл), до розчину додавали йодид натрію (0,14 г) карбонат натрію (0,09 г) і етил 3-К(4- амінофеніл)карбоніл|/метил)аміноупропаноат (0,15 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70"С протягом 4 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат.гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи етил 3-|(4- (циклогексил/5-|(2-метоксиетил)(метил)аміно|-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|феніл)ікарбоніл)(метил)аміно|пропаноат (0,03 г), як блідо-жовте масло.
Одержане масло розчиняли в етанолі (2 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,02 г, 1195), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,90 - 2,13 (м, 11 Н), 2,21 (с, З Н), 2,68 (ш с, 2 Н), 2,98 (с, З Н), 3,05 (с, З Н), 3,36 (с, З Н), 3,41 - 3,62 (м, 4 Н), 3,68 (ш с, 2 Н), 4,35 (д, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 6,56 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,67 - 6,88 (м, 2 Н), 7,13 - 7,25 (м, З Н).
Приклад А189 етил 3-((4-Їциклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропаноат
В) о я Ну сна хі ши де (1) метил 4-їциклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метил|аміно)бензоат
До суміші | циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)уметанону (1,3. "(Гг), синтезованого в Прикладі Аб7(3), метил 4-амінобензосату (798 мг), триетиламіну (5,88 мл) і дихлорметану (13 мл) додавали хлорид титану (ІМ) (1,0М дихлорметановий розчин, 6,3 мл) при 0 "С і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г в атмосфері азоту. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію.
Розчинник концентрували при пониженому тиску і залишок екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-коричневу тверду речовину. До розчину одержаної твердої речовини в тетрагідрофурані (20 мл) додавали ціаноборгідрид натрію (657 мг) і оцтову кислоту (1,50 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. До гасіння реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 90:10) одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,27 г, 6395), як жовту аморфну речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,49 - 1,69 (м, 8 Н), 2,26 (с, З Н), 2,43 - 2,56 (м, 1 Н), 3,82 (с, З Н), 4,34 - 4,45 (м, 1 Н), 4,55 (д, 2-8,3 Гц, 1 Н), 6,56 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 6,86 - 6,98 (м, 1 Н), 7,02 - 7,14 (м, 1 Н), 7,23 - 7,35 (м, 1 Н), 7,79 (д, 959,0 Гц, 2 Н).
(2)4--«циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метил|Іаміно)бензойної кислоти
До суміші метил 4-ПЦциклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)бензоату (1,19 г), синтезованого вище, тетрагідрофурану (6 мл) і етанолу (б мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (б мл) і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 3,5 г. До суміші додавали ще 1М водний розчин гідроксиду натрію (б мл) і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 14 г. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (11 мл) і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,08 г, 9495), як безбарвну аморфну форму.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,39 - 1,76 (м, 8 Н), 1,89 - 1,99 (м, 1 Н), 2,24 (с, З Н), 2,40 - 2,55 (м, 1 Н), 4,40 (д, 20-9,1 Гц, 1 Н), 6,52 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,82 - 6,98 (м, 1 Н), 7,02 - 7,13 (м, 1 Н), 7,03 - 7,11 (м, 1 Н), 7,22 - 7,29 (м, 1 Н), 7,81 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н). (3) етил 3-((4-Тциклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропаноат
Розчин 4-Пциклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метил|Іамінофензойної кислоти (483 мг), синтезованої вище, гідрохлориду етилового естеру р-аланіну (241 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (240 мг), триетиламіну (438 мкл) і 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлориду (301 мг) в М,М-диметилформаміді (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Додавали насичений водний розчин хпориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан- етилацетат 100:0 - 60:40, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (397 мг, 6590), як безбарвну аморфну форму. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,21 - 1,31 (м, З Н), 1,50 - 1,70 (м, 8 Н), 1,92 - 2,01 (м, 1
Н), 2,25 (с, З Н), 2,42 - 2,55 (м, 1 Н), 2,58 (т, 2-5,9 Гц, 2 Н), 3,65 (к, 9У-6,1 Гц, 2 Н), 4,31 - 4,49 (м, 2 Н), 6,57 (д, 9-8,7 Гц, З Н), 6,84 - 6,98 (м, 1 Н), 7,06 (дд, 9-8,3, 2,7 Гц, 1 Н), 7,21 - 7,32 (м, 1 Н), 7,54 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад А190 3-((4-Чциклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)метиліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота
Ів) р, (8)
СН. ши;
Он
Етил 3-((4-Тциклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|І(аміно)упропаноат (363 мг), синтезований в Прикладі А189 розчиняли в етанолі (1,5 мл) і тетрагідрофурані (1,5 мл), до розчину додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник упарювали при пониженому тиску, до суміші додавали воду (4 мл), суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою при охолодженні льодом і суміш перемішували протягом 30 хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (283 мг, 83905), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,21 - 1,72 (м, 7 Н), 1,91 - 2,04 (м, 1 Н), 2,24 (с, З Н), 2,47 (к, 9У-8,1 Гц, 1 Н), 2,62 (т, 9У-5,9 Гц, 2 Н), 3,63 (к, У-6,1 Гу, 2 Н), 4,38 (д, 9-91 Гц, 1 Н), 6,51 - 6,64 (м, З Н), 6,86 - 6,97 (м, 1 Н), 7,06 (дд, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1 Н), 7,19 - 7,32 (м, 2 Н), 7,52 (д, У-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад А191
3-4(4-(2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)бутил|Іаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропанова кислота сн тсн.
Ів) ух о
СН. у
ОН
Розчин 4-Ц2-етил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)бутил|аміно)бензойної кислоти (180 мг), синтезованої в Прикладі А71(4), гідрохлориду етилового естеру р-аланіну (89 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (89 мг), триетиламіну (163 мкл) і 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлориду (111 мг) в М,М-диметилформаміді (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 6 г. Додавали насичений водний розчин хпориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан- етилацетат 100:0 - 60:40, о/о) одержуючи безбарвне масло (159 мг). Одержане безбарвне масло (159 мг) розчиняли в етанолі (1,0 мл) і тетрагідрофурані (1,0 мл), до розчину додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (0,66 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, додавали воду (4 мл), нейтралізували 1М хлорводневою кислотою при охолодженні льодом і суміш перемішували протягом 30 хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (87 мг, 4195), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМРЕ (300 МГц, СОСІз) б м.ч. 0,85 (т, 9У-7,4 Гц, З Н), 0,94 (т, 9У-7,6 Гц, З Н), 1,14 - 1,68 (м, 4 Н), 1,80 - 1,92 (м, 1 Н), 2,21 (с, З Н), 2,63 (т, 925,7 Гц, 2 Н), 3,64 (к, 9-6,1 Гц, 2 Н), 4,58 (д, 9У-7,6 Гу, 1 Н), 6,49 - 6,64 (м, З Н), 6,92 (тд, 929,1, 2,7 Гу, 1 Н), 7,05 (дд, 9-8,5, 2,5 Гц, 1
Н), 7,22 - 7,29 (м, 1 Н), 7,53 (д, 98,7 Гц, 2 Н).
Приклад А192 3-4(4-(1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2г-іл)-2- метилпропіліаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота не о СН»
Шиод сн, у, о нс у он (1)1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-1-он
До розчину 5-фтор-3-метил-1-бензофурану (2,0 г), синтезованого в Прикладі Аб7(2), і ізобутирилхлориду (1,56 г) в нітрометані (40 мл) додавали хлорид алюмінію (безводний) (2,66 г) при 0"С, суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г і при кімнатній температурі протягом 12 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 90:10, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,933 г, 66905), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 1,24 (д, 9-7,2 Гц, 6 Н), 2,57 (с, З Н), 3,44 - 3,65 (м, 1 Н), 7,11 - 7,33 (м, 2 Н), 7,41 - 7,50 (м, 1 Н) (2)1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан- 1-ол 1-(5-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-1-он (11,66 г), синтезований вище, розчиняли в метанол (4 мл)-тетрагідрофуран (20 мл) і до розчину додавали при 0 С тетрагідроборат натрію (9095) (446 мг). Реакційну суміш перемішували при 07 протягом 1 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,193 г, 10095), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,82 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,12 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,99 - 2,06 (м, 1 Н), 2,15 - 2,27 (м, 4 Н), 4,43 - 4,52 (м, 1 Н), 6,91 - 7,01 (м, 1 Н), 7,11 (дд, 9У-8,7, 2,6 ГЦ, 1
Н), 7,33 (дд, 1 Н). (3)3-(ІК4-11-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2- метилпропіліаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
До розчину 1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-іІ-олу (1,128 г) одержаного вище в тетрагідрофурані (10 мл) при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,45 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. До реакційної суміші додавали водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували одержуючи неочищений 2-(1-хлор-2-метилпропіл)-5-фтор-3-метил-1-бензофуран (1,10 г).
До одержаного /2-(1-хлор-2-метилпропіл)-5-фтор-З-метил-І-бензофурану (500 мг) додавали етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)/метил)аміно)пропаносат (546 мг), одержаний в
Прикладі 2 (2), йодид натрію (623 мг), карбонат натрію (441 мг) і М,М-диметилформамід (5 мл) і суміш перемішували при 80 "С протягом 13 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували.
Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 50:50, о/о) одержуючи жовту аморфну сполуку (287 мг). Одержану аморфну сполуку (280 мг) розчиняли в етанолі (2,4 мл) і тетрагідрофурані (2,4 мл) і до розчину додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,2 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, додавали воду (4 мл), суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (1,2 мл) при охолодженні льодом і суміш перемішували протягом 1,5 г. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (231 мг, 2390), як жовту аморфну речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, З Н), 1,13 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 2,18 -2,30 (м, 4 Н), 2,66 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,70 (т, 9У-6,6 Гу, 2 Н), 4,33 (д, 9-7,5 Гц, 1 Н), 6,56 (д, 428,7 Гц, 2 Н), 6,93 (тд, У-9,0, 2,6 Гц, 1 Н), 7,07 (дд, 9У-8,7, 2,6 Гц, 1 Н), 7,22 - 7,32 (м, З Н).
Приклад А193 3-4(4-(1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2г-іл)-2- метилпропіліаміно)феніл)карбоніліаміно)пропанова кислота не (В, СН,
У Я й Н : у сн, шу
ОН
До розчину 1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-І-олу (1,128 г), одержаного в Прикладі А192(2), в тетрагідрофурані (10 мл) при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,45 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. До реакційної суміші додавали водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували одержуючи неочищений /2-(1-хлор-2-метилпропіл)-5-фтор-3-метил-1- бензофуран (1,10 г). До одержаного 2-(1-хлор-2-метилпропіл)-5-фтор-3-метил-1- бензофурану (485 мг) додавали етил 3-|(4-амінофеніл)карбоніл|аміно)пропаноат (500 мг), одержаний в Прикладі 1(2), йодид натрію (599 мг), карбонат натрію (424 мг) і М,М- диметилформамід (5 мл) і суміш перемішували при 80 С протягом 13 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 50:50, о/о) одержуючи безбарвну аморфну речовину (123 мг).
Одержану аморфну сполуку (123 мг) розчиняли в етанолі (2,0 мл) і тетрагідрофурані (2,0 мл), до розчину додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали воду (4 мл) і суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (1,0 мл) при охолодженні льодом і суміш перемішували протягом хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (97 мг, 1195), як жовту аморфну речовину. "Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б м.ч. 0,91 (д, З Н), 1,13 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 2,18 - 2,29 (м, 4 Н), 2,64 (т, 925,7 Гц, 2 Н), 3,65 (к, 96,0 Гц, 2 Н), 4,35 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 6,57 (д, 48,7 Гц, З Н), 6,92 (тд, У-9,0, 2,6 Гц, 1 Н), 7,06 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1 Н), 7,23 - 7,30 (м, 1 Н), 7,54 (д, У-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад А194 3-І44-К(циклогексиліЗ-метил-5-|(5-метилізоксазол-3-іл)метокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота о (8) 0 Н - сн. М о
Й с що;
Нас он (1)(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|(циклогексил)метанол (5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|(циклогексил)метанон (23,4 г), синтезований в Прикладі А82(2), розчиняли в метанол (40 мл)-тетрагідрофуран (400 мл) і до розчину додавали при 0 "С тетрагідроборат натрію (9095)(5,64 г). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку (25,17 г, 100905), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,88 - 1,40 (м, 7 Н), 1,61 - 1,70 (м, 2 Н), 1,75 - 1,92 (м, 2
Н), 1,95 - 1,99 (м, 1 Н), 2,18 (с, З Н), 4,45 - 4,54 (м, 1 Н), 5,10 (с, 2 Н), 6,94 (дд, 9-9,0, 2,6 Гц, 1 Н), 7,00 (д, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,28 - 7,49 (м, 6 Н). (2)5-(бензилокси)-2-(хлор(циклогексил)метилі|-3-метил-1-бензофуран
До розчину (5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|(циклогексил)метанолу (25,17 г), синтезованого вище, в тетрагідрофурані (250 мл) при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (9,44 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. До реакційної суміші додавали охолоджений 0 "С водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку (25,39 г, 9696), як жовту тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,87 - 1,52 (м, 6 Н), 1,58 - 1,71 (м, 4 Н), 2,19 (с, З Н), 2,29 - 2,38 (м, 1 Н), 4,80 (д, 1 Н), 5,10 (с, 2 Н), 6,94 - 7,02 (м, 2 Н), 7,32 - 7,56 (м, 6 Н). (3) етил 3-ЩА-(5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл)" циклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілКметил)аміно|пропансат
До // 5-(бензилокси)-2-(хлор(циклогексил)метил|-3-метил-І-бензофурану (848 г) одержаного вище додавали етил 3-/|(4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат (12,5 г), одержаний в Прикладі 2(2), йодид натрію (7,62 г), карбонат натрію (5,39 мг) і М,М- диметилацетамід (125 мл) і суміш перемішували при 60 "С протягом 14 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 50:50, 0/0) одержуючи вказану в заголовку сполуку (14,20 г, 7290), як жовту аморфну речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,88 - 1,26 (м, 5 Н), 1,50 - 2,09 (м, 7 Н), 2,21 (с, З Н), 2,56 - 2,73 (м, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, 927,0 Гц, 2 Н), 4,06 - 4,18 (м, 2 Н), 4,32 -4,42(м,2
Н), 4,32 - 4,39 (м, 2 Н), 5,08 (с, 2 Н), 6,56 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,86 - 6,92 (м, 1 Н), 6,97 (д, 9уЕ2,З Гц, 1 Н), 7,17 - 7,53 (м, 8 Н). (4) етил 3-((4-Їциклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаносат
Етил 3-ЦЩ4-(Щ5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл) "уциклогексил)метил)аміно)фенілікарбонілиметил)аміно|Іпропаноат (10,11 г) одержаний вище розчиняли в етанолі (200 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали 1090 паладій-вугілля (що містить воду)(1,0 г). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом 24 г і каталізатор відфільтровували.
Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,98 г, 10095), як коричневу аморфну сполуку.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,93 - 1,16 (м, З Н), 1,22 - 1,27 (м, 5 Н), 1,52 (д, 9-12,5
Гу, 1 Н), 1,65 - 1,95 (м, 4 Н), 2,08 - 2,13 (м, 1 Н), 2,15 (с, З Н), 2,62 (т, 9У-6,8 Гц, 2 Н), 3,02 (с,
З Н), 3,72 (т, У7,0ГЦ, 2 Н), 4,05 - 4,17 (м, 2 Н), 4,30 - 4,38 (м, 2 Н), 5,58 (с, 1 Н), 6,55 (д, 9УЕ8,7 Гц, 2 Н), 6,70 (дд, 98,5, 2,5 Гц, 1 Н), 6,80 (д, 952,7 Гц, 1 Н), 7,17 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н), 7,22 (д, У-8,3 Гц, 2 Н). (5)3-(І44-Кциклогексил/З-метил-5-|(5-метилізоксазол-З3-іл)метокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
Розчин етил 3-((4-Тциклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|(метил)аміноупропаноату (300 мг) одержаного вище, (5- метилізоксазол-З3-іл)метанолу (83 мг) і трибутилфосфіну (308 мг) в тетрагідрофурані (30 мл) охолоджували до 0"С на бані з льодом і до розчину додавали 1,1- (азодикарбоніл)удипіперидин (308 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 г. До суміші ще додавали (5-метилізоксазол-3-іл)метанол (83 мг), трибутилфосфін (154 мг) і 1,1-(азодикарбоніл)удипіперидин (154 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 г. До реакційної суміші додавали гексан (60 мл). Нерозчинний матеріал відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан- етилацетат 1000 - 50:50, 0/0) одержуючи безбарвну аморфну речовину (105 мгГ).
Одержану безбарвну аморфну форму сполуки (105 мг) розчиняли в етанолі (0,5 мл) і тетрагідрофурані (0,5 мл), до розчину додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (0,36 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали воду (2 мл) і суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (0,36 мл) при охолодженні льодом. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (72 мг, 2190), як безбарвну аморфну форму.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,01 - 1,25 (м, 5 Н), 1,42 - 1,83 (м, 6 Н), 2,07 (шс, 1 Н), 2,21 (с, З Н), 2,41 (с, З Н), 2,61 - 2,69 (м, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,68 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 4,35 (д, 9У-7,9 ГЦ, 1 Н), 5,13 (с, 2 Н), 6,11 (с, 1 Н), 6,55 (д, 2-8,3 Гц, 2 Н), 6,87 (дд, У-8,9,2,4 ГЦ, 1 Н), 6,97 (д, 92,6 Гц, 1 Н), 7,19 - 7,26 (м, З Н).
Приклад А195 3-((4-(ЧциклогексиліІ5-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-3-метил-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота в) но у, й хо - - нс сн, Сн, М о не
ОН
Розчин етил 3-((4-Тциклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл| метил)аміно)пропаноату (300 мг), одержаного в Прикладі
А194(4), ізобутиленоксиду (439 мг), карбонату калію (422 мг) і йодиду натрію (457 мг) в
М,М-диметилформаміді (Є мл) перемішували при 80 "С протягом 9 г. До суміші додавали ще ізобутиленоксид (2,0 г) і суміш перемішували при 120 С протягом 14 г. До суміші додавали ще ізобутиленоксид (2,0 г) і суміш перемішували при 120 "С протягом 5 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 50:50, о/о) одержуючи безбарвне масло (103 мг").
Одержане безбарвне масло (103 мг) розчиняли в етанолі (0,5 мл) і тетрагідрофурані (0,5 мл), до розчину додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (0,36 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали воду (4 мл) і суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (0,36 мл) при охолодженні льодом. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (88 мг, 2690), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,85 - 1,27 (м, 6 Н), 1,35 (с, 6 Н), 1,47 - 1,91 (м, 5 Н), 2,04 - 2,13 (м, 1 Н), 2,21 (с, З Н), 2,62 (т, 96,2 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,67 (т, У-6,6 Гц, 2 Н), 3,82 (с, 2 Н), 4,35 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 6,55 (д, У-9,0 Гц, 2 Н), 6,84 (дд, 9У-8,7, 2,6 Гц, 1 Н), 6,90 (д, 9У-2,3 ГЦ, 1 Н), 7,22 (д, 9-9,8 Гц, 2 Н), 7,26 - 7,28 (м, 1 Н).
Приклад А196 3-ІЯ4-Кциклогексил(З-метил-5-((З-метилоксетан-3-іл)метокси|-1-бензофуран-2- іл)уметил)аміно|фенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота в) не у о ; нН гу сн, й М о
Й
ОН
Розчин етил 3-((4-Тциклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил|аміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноату (300 мг), одержаного в Прикладі
А194(4), (З-метилоксетан-З-іл)уметанолу (75 мг) і трибутилфосфіну (308 мг) в тетрагідрофурані (30 мл) охолоджували до 0 "С на бані з льодом і до розчину додавали 1,1-«азодикарбоніл)дипіперидин (308 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 г. До реакційної суміші додавали гексан (60 мл). Нерозчинний матеріал відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (МН силікагель, гексан-етилацетат 100:0
- БО:50, о/о), і потім препаративною ВЕРХ" пристрій: біїзоп Іпс., система препаративної
ВЕРХ; колонка: Оемеїозії 005-00-10, 5-5 мкм, 50 х 100 мм; розчинник: РОЗЧИН А; 0,190 трифтороцтова кислота-вода РОЗЧИН В; 0,195 трифтороцтова кислота-ацетонітрил, (РОЗЧИН А : РОЗЧИН В-95:5 - 0:100); швидкість потоку: 150 мл/хв; спосіб детектування:
УФ 220 нм". Відібрані фракції концентрували і ацетонітрил упарювали. До водного шару додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (0 С) і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували одержуючи безбарвне масло (100 мг). Одержане безбарвне масло (100 мг) розчиняли в етанолі (0,5 мл) і тетрагідрофурані (0,5 мл), до розчину додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (0,34 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали воду (4 мл) і суміш нейтралізували 1М хплорводневою кислотою (0,34 мл) при охолодженні льодом і перемішували при 0" протягом 30 хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (73 мг, 22905), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 - 1,33 (м, 5 Н), 1,45 (с, З Н), 1,52 - 1,95 (м, 5 Н), 2,09 (д, 98,7 Гу, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,55 - 2,74 (м, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,65 - 3,76 (м, З Н), 4,05 (с, 2 Н), 4,36 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 4,47 (д, 9У-6,0 Гц, 2 Н), 4,64 (д, 20-5,7 Гц, 2 Н), 6,56 (д, 98,7 Гц, 2 Н), 6,80 - 6,89 (м, 1 Н), 6,92 (д, 9-2,6 Гц, 1 Н), 7,14 - 7,32 (м, З Н).
Приклад А197 етил 3-((4-1(5-(3-ціанопіридин-2-іл)окси|-3-метил-1-бензофуран-2- ілУциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропансат
М
ЇЇ о й ч / о Її
М о ї
СН М о й не і ( сн.
Розчин етил 3-((4-Тциклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил|аміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноату (300 мг), одержаного в Прикладі
А194(4), 2-хлор-3З-ціанопіридину (126 мг) і карбонату калію (125 мг) в М,М- диметилформаміді (3 мл) перемішували при 80 "С протягом 2,5 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан- етилацетат 100:0 - 50:50, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (250 мг, 6995), як безбарвну аморфну форму.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,99 - 1,31 (м, 6 Н), 1,48 - 1,96 (м, 6 Н), 2,06 - 2,14 (м, 2
Н), 2,23 (с, З Н), 2,62 (т, 927,0 Гц, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,71 (т, 957,0 Гц, 2 Н), 4,12 (к, 957,2 Гу, 2 Н), 4,31 - 4,44 (м, 2 Н), 6,56 (д, 9-8,3 Гц, 2 Н), 6,98 - 7,11 (м, 2 Н), 7,19 - 7,25 (м, З Н), 7,40 (д, У-8,7 Гц, 1 Н), 8,00 (дд, 9У-7,6, 1,9 Гц, 1 Н), 8,29 (дд, 9-4,9, 1,9 Гц, 1 Н).
Приклад А198 3-4(4-((5-(3-ціанопіридин-2-іл)окси|-3-метил-1-бензофуран-2- ілУциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
М ра о
М о й сн, /й о он
Етил 3-((4-1(5-(3-ціанопіридин-2-іл)окси|-3-метил-1-бензофуран-2- ілУциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаносат (234 мг), одержаний в Прикладі А197 розчиняли в етанолі (1,5 мл) і тетрагідрофуранц (1,5 мл), до розчину додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (0,78 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник упарювали при пониженому тиску, додавали воду (4 мл) і суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (0,78 мл) при охолодженні льодом. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили. Одержаний залишок очищали препаративною ВЕРХ "пристрій: Сіїзоп Іпс., система препаративної
ВЕРХ; колонка: Оемеїозії 005-00-10, 5-5 мкм, 50 х 100 мм; розчинник: РОЗЧИН А; 0,190 трифтороцтова кислота-вода РОЗЧИН В; 0,195 трифтороцтова кислота-ацетонітрил, (РОЗЧИН А"РОЗЧИН В-95:5 - 0:100); швидкість потоку: 150 мл/хв; спосіб детектування:
ОМ 220 нм". До відібраних фракції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку (73 мг, 33905), як безбарвну аморфну форму.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,12 (ш с, 4 Н), 1,42 - 1,91 (м, 6 Н), 2,04 (с, З Н), 2,20 (с,
З Н), 2,39 - 2,63 (м, 1 Н), 2,89 - 3,03 (м, З Н), 3,58 (м, 2 Н), 4,37 (д, 9-8,0 Гц, 1 Н), 6,54 (д, 9уЕВ8,З Гц, 2 Н), 6,94 - 7,10 (м, 2 Н), 7,17 - 7,24 (м, З Н), 7,37 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н), 7,99 (дд, уУ-7,6, 1,9 Гц, 1 Н), 8,28 (д, У-3,4 Гц, 1 Н).
Приклад А199 3-ІЇ(4-Кциклогексилі5-((1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)окси|-3-метил-1- бензофуран-2-іліметил)аміно|Їфенілікарбоніл) (метил)аміно|пропанова кислота х в ! щі / і сн. Шк, не он (1)1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл 4-метилбензолсульфонат
До розчину тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл 4-метилбензолсульфонату (3,0 г) в оцтовій кислоті (У мл) додавали 3095 пероксид водню (З мл) і суміш перемішували при 5070 протягом 3,5 г. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, до суміші додавали воду (30 мл) і суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хв. Одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали водою одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,84 г, 8595), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,26 - 2,36 (м, 4 Н), 2,47 (с, З Н), 2,84 - 300 (м, 2 Н), 3,10 - 3,43 (м, 2 Н), 4,74 - 4,86 (м, 1 Н), 7,38 (д, 9-8,0 Гц, 2 Н), 7,81 (д, 9-8,3 Гц, 2 Н). (2)3-І44-Кциклогексил3і5-|(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)окси|-З3-метил-1- бензофуран-2-іліметил)аміно|Їфенілікарбоніл)(метил)аміно|пропанова кислота
Розчин етил 3-((4-Тциклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноату (400 мг), одержаного в Прикладі
А194(4), 1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл 4-метилбензолсульфонату (593 мг"), синтезованого вище, і трифосфату калію (223 мг) в М,М-диметилформаміді (4 мл) перемішували при 100 "С протягом 14 г. До суміші давали ще 1,1-діоксидотетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл 4-метилбензолсульфонат (593 мг) і трифосфат калію (112 мг) і суміш перемішували при 100 "С протягом 2 г і потім при 120 С протягом З г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 34:66, о/о) одержуючи безбарвну аморфну речовину (200 мг).
Безбарвну аморфну форму (200 мг) розчиняли в етанолі (1,5 мл) і тетрагідрофурані (1,5 мл), до розчину додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (0,64 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали воду (4 мл) і суміш нейтралізували 1М хплорводневою кислотою (0,64 мл) при охолодженні льодом і перемішували при 0" протягом 30 хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (136 мг, 2995), як безбарвну аморфну форму.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») б м.ч. 0,99 - 2,00 (м, 8 Н), 2,21 (с, З Н), 2,31 - 2,73 (м, 10 Н), 2,86 - 2,99 (м, 1 Н), 3,03 (с, З Н), 3,36 - 3,53 (м, 2 Н), 3,65 - 3,76 (м, 2 Н), 4,36 (д, 9У-8,3 Гц, 1
Н), 4,54 - 4,82 (м, З Н), 6,55 (д, 2-8,3 Гц, 2 Н), 6,78 - 6,87 (м, 1 Н), 6,93 (д, 9-2,6 Гц, 1 Н), 7,17 - 7,30 (м, З Н).
Приклад А2О00 3-((4-(Чциклогексил(ІЗ-метил-5-(піридин-2-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота дк о) (г
М о Е сн, М о /
ОН
Розчин етил 3-((4-Тциклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|(метил)аміноупропаноат (300 мг), одержаний в Прикладі
А194(4), 2-фторпіридин (88 мг) і карбонат калію (126 мг) в М,М-диметилформаміді (З мл) перемішували при 80 "С протягом 8 г, потім при кімнатній температурі протягом 48 г. До суміші додавали 2-фторпіридин (88 мг) і суміш перемішували при 120 "С протягом 4 г. До суміші додавали 2-фторпіридин (352 мг) і суміш перемішували при 120 "С протягом 10 г.
До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 50:50, 0/0) одержуючи безбарвне масло (35 мг").
Одержане масло (35 мг) розчиняли в тетрагідрофурані (0,5 мл), до розчину додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (0,12 мл) і суміш перемішували при 50 "С протягом 1 г.
Розчинник упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали воду (4 мл) і суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (0,12 мл) при охолодженні льодом і перемішували при 0 "С протягом 20 хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (22 мг, 795), як безбарвну аморфну форму.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,86 - 1,42 (м, 6 Н), 1,51 - 1,96 (м, 5 Н), 2.13 (ше, 1 Н), 2,19 (с, З Н), 2,36 - 2,69 (м, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,54 (ше, 2 Н), 4,39 (д, 9-7,9 Гу, 1 Н), 6,58 (д,
У-8,7 Гц, 2 Н), 6,88 - 7,05 (м, З Н), 7,12 - 7,24 (м, З Н), 7,33 (д, 9У-8,7 Гц, 1 Н), 7,65 - 7,74 (м, 1 Н), 8,09 - 8,20 (м, 1 Н).
Приклад А2О1
Етил 3-((4-1(5-(5-ціанопіридин-2-іл)окси|-3-метил-1-бензофуран-2-
ілУциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаносат
ІК
Ії о о чо / Її
Мм' то ї сн, М о 4 г сн.
Розчин етил 3-((4-Тциклогексил(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноату (400 мг), одержаного в Прикладі
А194(4), 2-хлор-5-ці«анопіридину (167 мг) і карбонату калію (168 мг) в М,М- диметилформаміді (4 мл) перемішували при 80 "С протягом 14 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан- етилацетат 100:0 - 50:50, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (340 мг, 7090), як безбарвну аморфну форму.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,01 - 1,30 (м, 8 Н), 1,55 - 1,96 (м, 5 Н), 2,09 - 2,15 (м, 1
Н), 2,22 (с, З Н), 2,62 (т, 96,8 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,71 (т, 97,0 ГЦ, 2 Н), 4,04 - 4,18 (м, 2
Н), 4,27 - 4,48 (м, 2 Н), 6,56 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 6,90 - 7,07 (м, 2 Н), 7,17 (д, 9-2,3 ГЦ, 1 Н), 7,22 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 7,40 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н), 7,90 (дд, У-8,7, 2,3 Гц, 1 Н), 8,46 (д, 2-23 Гу, 1 Н).
Приклад А202 3-4(4-((5-(5-ціанопіридин-2-іл)окси|-3-метил-1-бензофуран-2- ілУциклогексил)метилІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропанова кислота
М
ЇЇ о й
І / /Ї
М' со й сн, М о в
ОН
Етил 3-((4-1(5-(5-ціанопіридин-2-іл)окси|-3-метил-1-бензофуран-2- ілУциклогексил)метиліІаміно)феніл)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат (300 мг), одержаний в Прикладі А2О1 розчиняли в тетрагідрофурані (4,0 мл), до розчину додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,1 мл) і суміш перемішували при 50 "С протягом 1 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали воду (4 мл) і суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (1,1 мл) при охолодженні льодом і перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (271 мг, 87905), як безбарвну аморфну форму.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,93 - 1,36 (м, 5 Н), 1,52 - 2,11 (м, 7 Н), 2,22 (с, З Н), 2,81 (ше, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,66 (ш с, 2 Н), 4,39 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 6,56 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,91 - 7,08 (м, 2 Н), 7,12 - 7,25 (м, З Н), 7,39 (д, 928,7 Гц, 1 Н), 7,90 (дд, 9-8,7, 2,3 Гц, 1 Н), 8,45 (д, 9-2,3 Гц, 1 Н).
Приклад А2ОЗ3 етил З-(метил/Т4-(Т2-метил-1-|ІЗ-метил-5-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілокси)-1-
бензофуран-2-іл|Іпропіл)іаміно)феніліІкарбоніл)аміно)пропаноат не
З о УН, лак о о Ї сн, й (В) в й ш сн, (1)1-(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-1-он 1-(5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2-метилпропан-1-он (4,0 г), синтезований в Прикладі А85(1) розчиняли в етанолі (80 мл) і до розчину при кімнатній температурі додавали комплекс паладій вугілля-етилендіамін (400 мг). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом 9,5 г.
Каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,82 г, 10095), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 1,24 (д, 9У-6,8 Гц, 6 Н), 2,55 (с, З Н), 3,48 - 3,63 (м, 1 Н), 6,95 - 7,08 (м, 2 Н), 7,32 - 7,40 (м, 1 Н). (2)2-метил-1-ІЗ-метил-5-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілокси)-1-бензофуран-2-іл|Іпропан- 1- он
Розчин 1-(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-1-ону (1,0 г), синтезованого вище, тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл 4-метилбензолсульфонату (2,99 г) і трифосфату калію (1,26 г) в М,М-диметилформаміді (10 мл) перемішували при 807 протягом З г і потім при 100 "С протягом 14 г. До суміші додавали тетрагідро-2Н-тіопіран- 4-іл 4-метилбензолсульфонат (2,99 г) і суміш перемішували при 100 "С протягом 20 хв. До суміші додавали трифосфат калію (600 мг) і суміш перемішували при 100 "С протягом 2 гі потім при 120 "С протягом З г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 90:10, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (886 мг, 61905) як оранжеве масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») б м.ч. 1,23 (д, У-6,8 Гц, 5 Н), 1,82 - 2,29 (м, 4 Н), 2,49 - 2,68 (м, 6 Н), 2,88 - 3,00 (м, 2 Н), 3,38 - 3,71 (м, 1 Н), 4,25 - 4,50 (м, 1 Н), 6,99 - 7,16 (м, 2 Н), 7,40 (д, уУ-9,5 Гц, 1 Н). (3)2-метил-1-ІЗ-метил-5-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілокси)-1-бензофуран-2-іл|Іпропан- 1- ол 2-Метил-1-|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілокси)-1-бензофуран-2-іл|Іпропан-1-он (849 мг), синтезований вище, розчиняли в метанол (3 мл)-тетрагідрофуран (15 мл) і до розчину додавали при 0"С тетрагідроборат натрію (9090)(202 мг). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 85:15, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (621 мг, 73905), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,82 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,12 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,92 - 2,13 (м, 2 Н), 2,16 - 2,27 (м, 6 Н), 2,48 - 2,70 (м, 2 Н), 2,89 - 3,01 (м, 2 Н), 4,28 - 4,37 (м, 1 Н), 4,46 (дд, У-8,3,6,0 Гц, 1 Н), 6,87 (дд, 1 Н), 6,96 (д, 9-2,6 Гц, 1 Н), 7,30 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н). (4) етил З-(метил/Т4-(Т2-метил-1-|ІЗ-метил-5-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілокси)-1- бензофуран-2-іл|пропілламіно)феніліІкарбоніл)аміно)пропаноат
До розчину /2-метил-1-(З-метил-5-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|пропан-1-олу (621 мг) одержаного вище в тетрагідрофурані (5 мл) додавали тіонілхлорид (0,17 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. До реакційної суміші додавали водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували одержуючи безбарвне масло (648 мг). До одержаного безбарвного масла (648 мг) додавали етил 3-(4- амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропансат (509 мг), одержаний в Прикладі 2 (2), йодид натрію (581 мг), карбонат натрію (411 мг) і М,М-диметилацетамід (5 мл) і суміш перемішували при 80 "С протягом 19 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 50:50, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (495 мг, 46905), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,92 (д, У-6,8 Гц, З Н), 1,13 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,21 - 1,30 (м, З Н), 1,95 - 2,09 (м, 2 Н), 2,13 - 2,27 (м, 6 Н), 2,49 - 2,67 (м, 4 Н), 2,87 - 2,96 (м, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, д9-7,2 Гц, 2 Н), 4,07 - 4,16 (м, 2 Н), 4,26 - 4,36 (м, З Н), 6,57 (д, 9У-8,7 Гц, 2
Н), 6,83 (дд, 9У-8,7, 2,6 Гц, 1 Н), 6,91 (д, 9-2,6 Гц, 1 Н), 7,16 - 7,25 (м, З Н).
Приклад А204
З3-(метил/Т4-(2-метил-1-|З-метил-5-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілокси)-1-бензофуран-2- іл|Іпропіліаміно)фенілІкарбоніліаміно)пропанова кислота не о СН. щ / і о -- 7з шк, нс он
Етил З-(метил/Т4-(Т2-метил-1-|ІЗ-метил-5-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілокси)-1- бензофуран-2-іл|Іпропіл)іаміно)фенілІ|карбоніліаміно)пропаноат (485 мг), синтезований в
Прикладі А2ОЗ розчиняли в етанолі (2,0 мл) і тетрагідрофурані (2,0 мл), до розчину додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,96 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали воду (4 мл) і суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (1,96 мл) при охолодженні льодом, перемішували 30 хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (421 мг, 9190), як безбарвну аморфну форму.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,12 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,96 - 2,07 (м, 2 Н), 2,15 - 2,28 (м, 6 Н), 2,48 - 2,71 (м, 5 Н), 3,02 (с, З Н), 3,62 - 3,75 (м, 2 Н), 4,21 - 4,35 (м, 2 Н), 4,55 - 4,73 (м, 2 Н), 6,56 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,83 (дд, 9У-8,7, 2,7 Гц, 1 Н), 6,91 (д, 92,7 Гц, 1 Н), 7,20 - 7,26 (м, З Н).
Приклад А2О5 етил 3-їіметилі(4-ЦЧ2-метил-1-(З-метил-5-15-(трифторметил)піридин-2-іл|окси)-1- бензофуран-2-іл)пропіліаміно)феніл)карбоніліаміно)упропаноат в нс
Е де о СНУ чу / 5-4
М о ї сн, М о не ща шк сн,
(1)2-метил-1-(З-метил-5-5-(трифторметил)піридин-2-іл|окси)-1-бензофуран-2- іл)пропан-1-он
Розчин // 1-(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-і-ону (900 Ж мг), синтезованого в Прикладі А2О3(1), 2-хлор-5-(трифторметил)піридину (898 мг) і карбонату калію (854 мг) в М,М-диметилформаміді (5 мл) перемішували при 120 "С протягом 1 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 90:10, о/0о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,23 г, 8295), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 м.ч. 1,25 (д, 9У-6,8 Гц, 6 Н), 2,58 (с, З Н), 3,47 - 3,71 (м, 1 Н), 7,06 (д, 98,7 Гу, 1 Н), 7,21 - 7,29 (м, 1 Н), 7,42 (д, 9-2,6 Гу, 1 Н), 7,55 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н), 7,92 (дд, 9У-8,7, 1,9 Гу, 1 Н), 8,43 (с, 1 Н). (2)2-метил-1-(3-метил-5-5-(трифторметил)піридин-2-іл|окси)-1-бензофуран-2- іл)пропан-1-ол 2-Метил-1-(З-метил-5-Т5-(трифторметил)піридин-2-іл|окси)-1-бензофуран-2-іл)пропан- 1-он (1,22 г), синтезований вище, розчиняли в метанол (40 мл)-тетрагідрофуран (4 мл) і до розчину додавали при 0 "С тетрагідроборат натрію (9095) (253 мг). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 2 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,22 г, 10095), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,85 (д, З Н), 1,13 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,98 - 2,04 (м, 1 Н), 2,15 - 2,30 (м, 4 Н), 4,50 (дд, 9-7,9, 3,8 Гц, 1 Н), 6,94 - 7,09 (м, 2 Н), 7,24 (д, 952,3 Гц, 1 Н), 7,45 (д, У-9,0 Гц, 1 Н), 7,89 (дд, У-8,7, 2,3 Гц, 1 Н), 8,45 (с, 1 Н). (3) етил 3-Іметилі(4-Ц2-метил-1-(3-метил-5-15-«"трифторметил)піридин-2-іл|окси)-1- бензофуран-2-іл)пропіліаміно)феніл)карбоніліаміно)упропаноат
До розчину 2-метил-1-(3-метил-5-Ц5-(трифторметил)піридин-2-іл|окси)-1-бензофуран- 2-іл)упропан-1-олу (776 мг) одержаного вище в тетрагідрофурані (5 мл) при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,19 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. До реакційної суміші додавали водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. До одержаного залишку додавали етил 3-((4- амінофеніл)карбоніл|(метил)амінозпропаносат (557 мг), одержаний в Прикладі 2 (2), йодид натрію (636 мг), карбонат натрію (449 мг) і М,М-диметилацетамід (5 мл) і суміш перемішували при 80 С протягом 14 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 50:50, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (436 мг, 3490), як жовту аморфну речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,94 (д, 9-6,4 Гц, З Н), 1,15 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,21 - 1,29 (м, З Н), 1,60 (с, З Н), 2,20 - 2,31 (м, 4 Н), 2,62 (т, 9-6,8 Гц, 2 Н), 3,72 (т, 957,2 Гц, 2 Н), 4,12 (Кк, 97,2 Гц, 2 Н), 4,34 (д, 2 Н), 6,58 (д, 2 Н), 6,99 (тд, У-5,8, 3,0 Гц, 2 Н), 7,15 - 7,25 (м, З Н), 7,39 (д, У-9,0 Гц, 1 Н), 7,88 (дд, У-8,7, 2,3 Гц, 1 Н), 8,43 (д, У-2,6 Гц, 1 Н).
Приклад А2О6
З-Іметилі(«4-ЦЧ2-метил-1-(3-метил-5-((5-(трифторметил)піридин-2-іл|окси)-1-бензофуран- 2-іл)пропіліІаміно)феніл)карбоніл|іаміно)пропанова кислота й тс
Е де а СН. - / г Її і о м сн. їй о о ща;
ОН
Етил 3-їіметилі(4-ЦЧ2-метил-1-(З-метил-5-15-(трифторметил)піридин-2-іл|окси)-1- бензофуран-2-іл)пропіліаміно)феніл)карбоніл|іаміноупропаноат (425 мг), синтезований в
Прикладі А2О5 розчиняли в тетрагідрофурані (4,0 мл), до розчину додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,4 мл) і суміш перемішували при 50 протягом 1,5 г.
Розчинник упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали воду (4 мл) і суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (1,4 мл) при охолодженні льодом і перемішували 20 хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (378 мг, 94905), як безбарвну аморфну форму.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,93 (д, У-6,8 Гц, З Н), 1,14 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 2,16 - 2,30 (м, 4 Н), 2,52 (ш с, 2 Н), 2,99 (с, З Н), 3,62 (ш с, 2 Н), 4,34 (д, 957,5 Гц, 1 Н), 6,57 (д, 98,7
Гц, 2 Н), 6,89 - 7,05 (м, 2 Н), 7,14 - 7,25 (м, З Н), 7,37 (д, 99,0 Гц, 1 Н), 7,89 (дд, 9У-8,9, 2,4
Гу, 1 Н), 8,42 (с, 1 Н).
Приклад А207 етил 3-((4-Їциклопентил(5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат
Е в) уй ТО сн. ї о не до; 7
СН. (1)Х2-ацетил-4,6-дифторфенокси)оцтова кислота
Розчин 3,5'-дифтор-2-гідроксиацетофенону (5,0 г), метилбромацетату (4,89 г) і карбонату калію (6,01 г) в М.М-диметилформаміді (50 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г. Нерозчинний матеріал відфільтровували, до фільтрату додавали 1М хлорводневу кислоту і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи коричневе масло. До одержаного масла додавали тетрагідрофуран (60 мл), етанол (60 мл) і 1М водний розчин гідроксиду натрію (60 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник концентрували при пониженому тиску, додавали 1М хлорводневу кислоту (60 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,67 г, 10095), як блідо-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,67 (с, З Н), 4,81 (с, 2 Н), 7,01 - 7,12 (м, 1 Н), 7,20 - 7,26 (м, 1 Н), 9,19 (ш с, 1 Н). (2)5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран
Суміш (2-ацетил-4,6-дифторфенокси)оцтової кислоти (6,60 г) одержаної вище, ацетату натрію (11,76 г) і оцтового ангідриду (40 мл) перемішували при 110 С протягом 8 г.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, до суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію.
Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (МН силікагель, гексан) одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,42 г, 5095), як безбарвну тверду речовину. "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,21 (с, З Н), 6,70 - 6,90 (м, 1 Н), 6,97 (дд, У-8,0, 2,3 Гц, 1 Н), 7,46 (с, 1 Н). (З)циклопентил(5, 7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанон
До розчину 5,7-дифтор-З-метил-1-бензофурану (1,0 г), синтезованого вище, і циклопентанкарбонілхлориду (867 мг) в нітрометані (20 мл) додавали хлорид алюмінію (безводний) (1,19 г) при 0"С і суміш перемішували протягом 2 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан- етилацетат 1000 - 955, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,25 г, 8090), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,62 - 2,16 (м, 8 Н), 2,57 (с, З Н), 3,66 - 3,85 (м, 1 Н), 6,90 - 7,05 (м, 1 Н), 7,10 (дд, 9-73, 2,8 Гц, 1 Н). (4)циклопентил(5, 7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанол
Циклопентил(5, 7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)метанон (1,24 г), синтезований вище, розчиняли в метанол (4 мл)-тетрагідрофуран (20 мл) і до розчину додавали при 0 С тетрагідроборат натрію (9095)(355 мг). Реакційну суміш перемішували при 0" протягом 2 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,18 г, 10095), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,04 - 1,22 (м, 1 Н), 1,43 - 1,75 (м, 6 Н), 1,93 - 2,03 (м, 2
Н), 2,22 (с, З Н), 2,40 - 2,63 (м, 1 Н), 4,56 (дд, 2У-9,0, 6,4 Гц, 1 Н), 6,72 - 6,85 (м, 1 Н), 6,87 - 6,95 (м, 1 Н). (5) етил 3-((4-Їциклопентил(5, 7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат
До розчину циклопентил(5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)уметанолу (1,1. г) одержаного вище в тетрагідрофурані (10 мл) додавали тіонілхлорид (0,46 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. До суміші додавали ще тіонілхлорид (0,46 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. До одержаного залишку додавали етил 3-І((4- амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаносат (1,09 г), одержаний в Прикладі 2 (2), йодид натрію (1,24 г), карбонат натрію (875 мг) і М,М-диметилацетамід (10 мл) і суміш перемішували при 80"С протягом 2 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 50:50, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (252 мг, 1290), як жовту аморфну речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,24 (дт, 9-94, 7,1 Гц, З Н), 1,46 - 1,79 (м, 7 Н), 1,91 - 2,02 (м, 1 Н), 2,25 (с, З Н), 2,42 - 2,67 (м, З Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, 957,2 Гц, 2 Н), 4,04 - 4,16 (м, 2 Н), 4,31 - 4,41 (м, 2 Н), 6,56 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,68 - 6,79 (м, 1 Н), 6,88 (дд, 9У-8,0, 2,3 ГЦ, 1 Н), 7,22 (д, 9д9-8,3 Гц, 2 Н).
Приклад А2О8 3-Щ(4-(циклопентил(5, 7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
Е
Х о; і НО
СН, ШЕ; пс
Он
Етил 3-((4-Їциклопентил(5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбоніл|(метил)аміно)пропаноат (240 мг), синтезований в Прикладі
А207 розчиняли в етанол (1,0 мл)-тетрагідрофуран (1,0 мл), до розчину додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (0,96 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали воду (4 мл) і суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (0,96 мл) при охолодженні льодом і перемішували 15 хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (185 мг, 8295), як безбарвну аморфну форму.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,16 - 1,39 (м, 1 Н), 1,43 - 1,75 (м, 7 Н), 1,86 - 2,06 (м, 1
Н), 2,24 (с, З Н), 2,38 - 2,56 (м, 1 Н), 2,66 (т, 9-6,4 Гц, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 3,70 (т, 9У-6,8 Гц, 2
Н), 4,37 (д, 9У-9,4 Гц, 1 Н), 6,55 (д, 9-8,7 Гц, 2 Н), 6,68 - 6,80 (м, 1 Н), 6,88 (дд, 9-7,9, 2,3 Гц, 1 Н), 7,24 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н).
Приклад А209 3-((4-(ЧциклогексилІЗ-метил-5-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота о о й Я о - х- сн, М о он (1)циклогексил|З-метил-5-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-1-бензофуран-2-іл|метанон
Розчин // 1-(5-гідрокси-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-2-метилпропан-і-ону (300 мг), синтезований в Прикладі А2О3(1), тетрагідрофурфурилбромід (230 мг), карбонат калію (240 мг) в М,М-диметилформаміді (З мл) перемішували при 80 "С протягом 2 г і потім при 120 С протягом 4 г. До суміші додавали тетрагідрофурфурилбромід (230 мг) і суміш перемішували при 120 С протягом 60 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 90:10, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (275 мг, 69905), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,20 - 1,51 (м, 5 Н), 1,68 - 2,17 (м, 9 Н), 2,56 (с, З Н), 3,20 - 3,39 (м, 1 Н), 3,76 - 3,98 (м, 2 Н), 4,02 (д, 9-5,3 Гц, 2 Н), 4,24 - 4,37 (м, 1 Н), 7,03 (д, 92,6 Гц, 1 Н), 7,13 (дд, 9У-9,0, 2,6 Гц, 1 Н), 7,39 (д, 928,7 Гц, 1 Н). (2)циклогексил|З-метил-5-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-1-бензофуран-2-іл|метанол
Циклогексилі|З-метил-5-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-1-бензофуран-2-іл|метанон (260 мг), синтезований вище, розчиняли в метанол (0,5 мл)-тетрагідрофуран (2,5 мл), і до розчину додавали при 0"С тетрагідроборат натрію (9095)(64 мг). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 2,5 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку (235 мг, 9095), як безбарвне масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,77 - 1,46 (м, 8 Н), 1,61 - 1,69 (м, 2 Н), 1,72 - 2,01 (м, 6
Н), 2,18 (с, З Н), 3,78 - 3,89 (м, 1 Н), 3,92 - 4,05 (м, З Н), 4,22 - 4,39 (м, 1 Н), 4,50 (д, 9-8,7
Гц, 1 Н), 6,87 - 6,92 (м, 1 Н), 6,94 (д, 9-2,6 Гц, 1 Н), 7,29 (д, 959,1 Гц, 1 Н). (3)3-К(4-циклогексил|З-метил-5-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-1-бензофуран-2- іл|метил)аміно)фенілІкарбонілУуметил)аміно|пропанова кислота
До розчину циклогексилІЗ-метил-5-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-1-бензофуран-2- іл|метанолу (220 мг) одержаного вище в тетрагідрофурані (2 мл) додавали тіонілхлорид (70 мкл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. До реакційної суміші додавали водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. До одержаного залишку додавали етил 3-І((4- амінофеніл)карбоніл|метил)аміно)пропаносат (168 мг), одержаний в Прикладі 2 (2), йодид натрію (192 мг), карбонат натрію (136 мг) і М,М-диметилацетамід (3,0 мл) і суміш перемішували при 80 С протягом 14 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 0100, о/о) одержуючи безбарвну аморфну речовину (120 мг). Одержану безбарвну аморфну форму (120 мг) розчиняли в етанол (1,0 мл)-тетрагідрофуран (1,0 мл), до розчину додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (0,44 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали воду (1 мл) і суміш нейтралізували ТМ хлорводневою кислотою (0,44 мл) при охолодженні льодом і перемішували 10 хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (97 мг, 8095), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,93 - 1,29 (м, 5 Н), 1,47 - 2,14 (м, 11 Н), 2,20 (с, З Н), 2,54 - 2,72 (м, 2 Н), 3,02 (с, З Н), 3,67 (т, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 3,77 - 3,90 (м, 1 Н), 3,91 - 4,03 (м, З
Н), 4,19 - 4,32 (м, 1 Н), 4,35 (д, 9-7,9 Гц, 1 Н), 6,55 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,79 - 6,95 (м, 2 Н), 7,16 - 7,25 (м, З Н).
Приклад А210 етил 3-К16-41-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)піридин-3-ілікарбонілУметил)аміно|пропаноат не 0) СН. но
НН й
СН. М т ф
Не шк
СН. (1) метил 6-(11-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіліаміно)піридин-3-карбоксилат
До розчину 1-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2-метилпропан- 1- олу (1,41 г), одержаного в Прикладі А75(3), в тетрагідрофурані (10 мл) додавали тіонілхлорид (0,45 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. До реакційної суміші додавали водний розчин гідрокарбонату натрію охолоджували льодом до 0 "С і суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували одержуючи безбарвну тверду речовину (1,42 г). До одержаної безбарвної твердої речовини (710 мг) додавали метил 6- амінопіридин-3-карбоксилат (411 мг), йодид натрію (770 мг), карбонат натрію (545 мг) і
М,М-диметилацетамід (6 мл) і суміш перемішували при 80 "С протягом 22 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 50:50, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (265 мг, 2590), як коричневе масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,33 - 0,39 (м, 2 Н), 0,60 - 0,69 (м, 2 Н), 0,88 - 0,95 (м, З
Н)У, 1,10 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 2,94 (с, З Н), 3,01 (с, З Н), 3,82 - 3,88 (м, 4 Н), 5,01 (т, 1 Н), 5,40 (д, 9У-8,7 Гу, 1 Н), 6,34 (д, 9-83 Гц, 1 Н), 6,85 - 6,95 (м, 2 Н), 7,21 - 7,27 (м, 1 Н), 7,91 (дд, 99,0, 2,3 Гц, 1 Н), 8,74 (д, 9-1,9 Гц, 1 Н). (2)6-(1-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ілі|-2- метилпропіл)аміно)піридин-3-карбонова кислота
До суміші метил 6-(11-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)піридин-3-карбоксилату (260 мг) одержаного вище, тетрагідрофурану (1,2 мл) і етанолу (1,2 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,2 мл) і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 5 г. До суміші додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,2 мл) і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 16 г. До суміші додавали 8М водний розчин гідроксиду натрію (1,2 мл) і суміш ще перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, до залишку додавали воду (4 мл) і до суміші при охолодженні льодом додавали 1М хлорводневу кислоту (10,8 мл) і суміш перемішували протягом 10 хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (145 мг, 5895), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,31 - 0,37 (м, 2 Н), 0,61 - 0,66 (м, 2 Н), 0,94 (д, 9У-6,8 Гц,
З Н), 1,15 (д, 9У-6,8 Гу, З Н), 1,21 - 1,37 (м, 1 Н), 2,22 (с, З Н), 2,31 - 2,48 (м, 1 Н), 3,82 (д, 9УЕб,8 Гц, 2 Н), 4,66 (ш с, 1 Н), 6,36 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н), 6,79 -6,92 (м, 2 Н), 7,22-7,29(м, 1 Н), 8,05 (дд, 9У-9,1, 1,9 Гц, 1 Н), 8,75 (д, 9-1,9 Гу, 1 Н). (3) етил 3-К16-41-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)піридин-3-ілікарбонілУметил)аміно|пропаноат
Суміш 6-(1-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)піридин-З-карбонової кислоти (145 мг), синтезованої вище, етил 3- (метиламіно)пропаноату (58 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (67 муГ), триєтиламіну (122 мкл), 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлориду (84 мг) і М,М-диметилформаміду (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 г.
Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 0100, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (104 мг, 5695), як безбарвну аморфну форму. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,26 - 0,49 (м, 2 Н), 0,58 - 0,70 (м, 2 Н), 0,86 - 1,00 (м, З
Н), 1,04 - 1,15 (м, З Н), 1,18 - 1,31 (м, 4 Н), 2,18 - 2,30 (м, 4 Н), 2,63 (т, 9У-6,8 Гц, 2 Н), 3,06 (с, З Н), 3,73 (т, 9У-7,0 Гц, 2 Н), 3,82 (д, 9У-6,8 Гц, 2 Н), 4,13 (к, 9-7,2 Гц, 2 Н), 4,94 (т, 2-8,5
Гц, 1 Н), 5,18 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н), 6,34 (д, 2У-8,3 Гц, 1 Н), 6,79 -6,91 (м, 2 Н), 7,22 - 7,26 (м, 1
Н), 7,47 (дд, У-8,3, 2,3 Гц, 1 Н).
Приклад А211 3-(16-(41-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)піридин-3-ілікарбонілметил)аміно|пропанова кислота не о сн. х
Уа сн. й М / М о не Що; он
Етил 3-К16-41-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)піридин-3-ілікарбонілметил)аміно|пропаноат (100 мг), синтезований в
Прикладі А21О0 розчиняли в етанол (0,5 мл)-тетрагідрофуран (0,5 мл), до розчину додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (0,4 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали воду (0,5 мл), суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (0,4 мл) при охолодженні льодом і суміш перемішували протягом 20 хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (77 мг, 8090), як безбарвну тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,30 - 0,43 (м, 2 Н), 0,57 - 0,69 (м, 2 Н), 0,92 (д, 9-64 Гц,
З Н), 1,15 (д, 9У-6,4 Гц, З Н), 1,23 - 1,35 (м, 1 Н), 2,21 (с, З Н), 2,30 - 2,43 (м, 1 Н), 2,66 (т, 96,2 Гу, 2 Н), 3,06 (с, З Н), 3,70 - 3,77 (м, 2 Н), 3,82 (д, 9д9-7,2 Гц, 2 Н), 4,43 (ш с, 1 Н), 6,38 (д, 959,1 Гу, 1 Н), 6,80 - 6,91 (м, 2 Н), 7,26 - 7,30 (м, 1 Н), 7,57 (дд, 9-8,7, 1,9 Гц, 1 Н), 8,10 (ше, 1 Н).
Приклад А212 етил 3-К15-(41-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)піридин-2-ілікарбонілметил)аміно|Іпропансат не р - о суто -05- сн, М М о не що; а, сн, (1) метил 5-31-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)піридин-2-карбоксилат
До розчину 1-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2-метилпропан- 1- олу (1,41 г), одержаного в Прикладі А75(3), в тетрагідрофурані (10 мл) додавали тіонілхлорид (0,45 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. До реакційної суміші додавали водний розчин гідрокарбонату натрію охолоджений льодом до 0 "С і суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували одержуючи безбарвну тверду речовину (1,42 г). До одержаної безбарвної твердої речовини (710 мг) додавали метил 5- амінопіридин-2-карбоксилат (411 мг), йодид натрію (770 мг), карбонат натрію (545 мг/г) і
М,М-диметилацетамід (6 мл) і суміш перемішували при 80 "С протягом 2 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 50:50, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (424 мг, 4090), як коричневе масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,29 - 0,40 (м, 2 Н), 0,60 - 0,69 (м, 2 Н), 0,93 (д, У-6,8 Гц,
З Н), 1,14 (д, 9-6,8 Гц, З Н), 2,20 - 2,31 (м, 4 Н), 3,82 (д, 96,8 Гц, 2 Н), 3,91 (с, З Н), 4,34 (т, уУ-8,0 Гу, 1 Н), 4,65 (д, 9-8,3 Гц, 1 Н), 6,81 - 6,91 (м, З Н), 7,23 (д, 9-9,5 Гу, 1 Н), 7,89 (д, 98,3 ГЦ, 1 Н), 8,10 (д, 2-2,7 Гц, 1 Н). (2)5-(41-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ілі|-2- метилпропіл)аміно)піридин-2-карбонова кислота
До суміші метил 5-41-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)піридин-2-карбоксилату (410 МГ), синтезованого вище, тетрагідрофурану (2,0 мл) і етанолу (2,0 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,0 мл) і суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 14 г. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, до залишку додавали воду (4 мл), при охолодженні льодом додавали 1М хлорводневу кислоту (2 мл) і суміш перемішували протягом 20 хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (323 мг, 80905), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,35 (к, 2 Н), 0,60 - 0,68 (м, 2 Н), 0,94 (д, 9-6,8 Гц, З Н), 1,15 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,24 - 1,35 (м, 1 Н), 2,18 - 2,38 (м, 4 Н), 3,82 (д, 9-7,2 Гц, 2 Н), 4,35 (ше, 1 Н), 498 (шс, 1 Н), 6,82 - 6,90 (м, 2 Н), 6,96 (дд, У-8,7, 2,6 Гц, 1 Н), 7,20 - 7,28 (м, 1
Н), 7,95 (д, У-8,7 Гц, 1 Н), 8,08 (ш с, 1 Н). (3) етил 3-К15-(41-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)піридин-2-ілікарбонілметил)аміно|Іпропансат
Суміш 5-(41-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)піридин-2-карбонової кислоти (311 мг), синтезованої вище, етил 3- (метиламіно)пропаноату (131 мг), моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (145 муГ), триетиламіну (265 мкл), 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлориду (182 мг) і М,М-диметилформаміду (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан-етилацетат 100:0 - 0100, о/о) одержуючи вказану в заголовку сполуку (291 мг, 7395), як безбарвну аморфну форму. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,31 - 0,39 (м, 2 Н), 0,64 (к, 9У-6,1 Гц, 2 Н), 0,92 (д, У-6,8
Гу, З Н), 1,14 (д, З Н), 1,22 - 1,31 (м, З Н), 1,63 (с, З Н), 2,17 - 2,30 (м, 4 Н), 2,62-2,75(м,2
Н), 3,71 - 3,93 (м, 4 Н), 4,01 - 4,18 (м, З Н), 4,24 - 4,36 (м, 1 Н), 4,40 - 4,47 (м, 1 Н), 6,75 - 6,92 (м, З Н), 7,20 - 7,25 (м, 1 Н), 7,53 (ш с, 1 Н), 7,93 (ш с, 1 Н).
Приклад А213 3-(15-(41-(-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)піридин-2-ілікарбонілметил)аміно|Іпропанова кислота с а СН, ут й суто М- и
СН. МІ А (8) не
ОН
Етил 3-К15-(41-(5-(циклопропілметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-іл|-2- метилпропіл)аміно)піридин-2-ілікарбонілметил)аміно|пропаноат (280 мг), синтезований в
Прикладі А212 розчиняли в етанол (1,0 мл)-тетрагідрофуран (1,0 мл), до розчину додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,1 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали воду (2,0 мл) і суміш нейтралізували 1М хлорводневою кислотою (1,1 мл) при охолодженні льодом і перемішували ЗО хв. Одержаний осад збирали фільтруванням і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (238 мг, 9095), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,28 - 0,41 (м, 2 Н), 0,57 - 0,68 (м, 2 Н), 0,91 (д, 9У-6,4 Гц,
З Н), 1,12 (д, 9-6,4 Гц, З Н), 2,18-2,31 (м, 4 Н), 2,77 (шс, 2 Н), 3,06 (ш с, З Н), 3,68 - 3,77 (м, 2 Н), 3,80 - 3,85 (м, 2 Н), 4,29 (д, 2-7,6 Гц, 2 Н), 4,66 (ш с, 1 Н), 6,80 - 7,00 (м, З Н), 7,24 (д, 9У-8,7 Гц, 1 Н), 7,61 (ш с, 1 Н), 7,93 (ш с, 1 Н).
Приклад А214 3-((4-(циклогексил(5-фтор-3-метокси-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота її мон о М сн, їн ря,
Е не (1)циклогексил(5-фтор-3-гідрокси-1-бензофуран-2-іл)метанон 1-(5-Фтор-2-гідроксифеніл)етанон (4,0 г) розчиняли в ацетонітрилі (80 мл). До реакційної суміші додавали карбонат калію (4,8 г) і 2-бром-1-циклогексилетанон (7,3 г), синтезований в Прикладі А51(1) при кімнатній температурі і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 8 г. Реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали етилацетатом і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в М,М- диметилформаміді (50 мл), до розчину додавали 1,8-діазабіцикло/5.4.Оундец-7-ен (5,3 мл) і суміш перемішували при нагріванні при 110 "С протягом 1 г. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш гасили 1М хлорводневою кислотою і суміш екстрагували діетиловим етером. Екстракт концентрували при пониженому тиску і осаджену сполуку перекристалізували з діззопропіловий етер-етанол одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (4,7 г, 7690), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,03 - 2,12 (м, 10 Н), 3,00 - 3,26 (м, 1 Н), 5,24 (с, 1 Н), 7,14 - 7,50 (м, З Н). (2)циклогексил(5-фтор-3-метокси-1-бензофуран-2-іл)метанон
Циклогексил(5-фтор-3-гідрокси-1-бензофуран-2-іл)метанон (3,0 г) синтезований в згаданому вище (1) розчиняли в тетрагідрофурані (15 мл) і М,М-диметилформаміді (15 мл). Реакційну суміш охолоджували льодом, до розчину додавали гідрид натрію (0,69 мг) і суміш перемішували протягом 15 хв. До суміші додавали диметилсульфат (1,6 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник упарювали при пониженому тиску, до залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт концентрували при пониженому тиску і осад перекристалізували з дііззопропіловий етер-гексан одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (2,0 г, 63965), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 1,16 - 2,03 (м, 10 Н), 3,23 (тт, 9У-11,2, 3,1 Гц, 1 Н), 4,26 (с, З Н), 7,20 - 7,54 (м, З Н). (З)циклогексил(5-фтор-3-метокси-1-бензофуран-2-іл)метанол
Циклогексил(5-фтор-3-метокси-1-бензофуран-2-іл)уметанон (2,0 г) синтезований в згаданому вище (2), розчиняли в тетрагідрофурані (15 мл) і метанолі (З мл) і до розчину при охолодженні льодом додавали боргідрид натрію (9095, 0,59 г). Баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, потім знову охолоджували льодом, до суміші обережно додавали воду (2 мл) і 1М хлорводневу кислоту (10 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт (1,9 г, кількісно) вказану в заголовку цільову сполуку як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,86 - 2,19 (м, 12 Н), 3,97 (с, З Н), 4,61 (д, 9У-8,3 Гц, 1 Н), 6,98 - 7,33 (м, З Н). (4) етил 3-((4-Їциклогексил(5-фтор-3-метокси-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат
До розчину (15 мл) циклогексил(5-фтор-3-метокси-1-бензофуран-2-іл)метанолу (1,9 г), синтезованого в згаданому вище (3), в тетрагідрофурані при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (0,48 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім охолоджували льодом і до суміші обережно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (15 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в диметилацетаміді (15 мл) до розчину додавали йодид натрію (0,98 г), карбонат натрію (0,65 г) і етил 3-(4-амінофеніл)карбоніл|(метил)аміно)пропансат (0,90 г), синтезований в Прикладі 2(2), і суміш перемішували при 70 "С протягом 4 г. Після самовільного охолодження, до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:гексан-1:1, об'ємне співвідношення) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,30 г, 1695), як блідо- жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,91 - 2,19 (м, 14 Н), 2,61 (т, 9-7,2 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,70 (т, У-7,2 Гц, 2 Н), 3,94 (с, З Н), 4,11 (к, 0-7,2 Гц, 2 Н), 4,30 - 4,46 (м, 2 Н), 6,63 (д, 9-8,7
Гц, 2 Н), 6,93 - 7,25 (м, 5 Н). (5)33-((4-Їциклогексил(5-фтор-3-метокси-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
Етил 3-(4-Тциклогексил(5-фтор-3-метокси-1-бензофуран-2- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропаноат (0,30 г) синтезований в згаданому вище (4), розчиняли в етанолі (5 мл), до розчину при кімнатній температурі додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Етанол упарювали при пониженому тиску і до залишку додавали 1М хлорводневу кислоту (1,0 мл). Осад промивали водою одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (0,15 г, 5295), як безбарвну тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 0,94 - 2,20 (м, 11 Н), 2,70 (т, 9-6,4 Гц, 2 Н), 3,05 (с, З Н), 3,71 (т, У-6,4 Гц, 2 Н), 3,94 (с, З Н), 4,46 (д, 2-8,3 Гц, 1 Н), 6,64 (д, 2-9,0 Гц, 2 Н), 6,94 (тд, 99,0, 2,6 Гц, 1 Н), 7,14 - 7,31 (м, 4 Н).
Приклад А215 3-((4-(циклогексил(б-метокси-2-метил-1-бензофуран-3- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота о
Год лши і ! не М сн,
Й н о сн. (1)циклогексил(б-метокси-2-метил-1-бензофуран-3-іл)метанон
До суміші б-метокси-2-метил-1-бензофурану (1,50 г), циклогексанкарбонілхлориду (1,36 мл) і нітрометану (15 мл) додавали хлорид алюмінію (1,85 г) при 0" їі суміш перемішували протягом 1 г. До гасіння реакції додавали воду і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0 - 1095 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (1,18 г, 47905), як жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 1,20 - 1,62 (м, 5 Н), 1,69 - 1,81 (м, 1 Н), 1,82 - 2,02 (м, 4
Н), 2,73 (с, З Н), 2,95 - 3,09 (м, 1 Н), 3,85 (с, З Н), 6,93 (дд, 9У-8,7, 2,2 Гц, 1 Н), 6,97 (д, 9-22
Гц, 1 Н), 7,68 (д, 9-8,7 Гц, 1 Н). (2)циклогексил(б-метокси-2-метил-1-бензофуран-3-іл)метанол
До суміші циклогексил(б-метокси-2-метил-1-бензофуран-З-іл)уметанону (1,18 г),
синтезованого вище, метанолу (1 мл) і тетрагідрофурану (10 мл) додавали боргідрид натрію (246 мг) при 0 "С і суміш перемішували протягом З0 хв. До гасіння реакції додавали 1М хлорводневу кислоту, органічний розчинник упарювали на випаровувачи і залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (906 мг, 7695), як блідо-жовте масло. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,76 - 0,97 (м, 1 Н), 0,99 - 1,38 (м, 4 Н), 1,37 - 1,50 (м, 1
Н), 1,51 - 1,72 (м, 2 Н), 1,74 - 2,00 (м, 2 Н), 2,11 - 2,24 (м, 1 Н), 2,38 (с, З Н), 3,83 (с, З Н), 4,50 (д, У-8,0 Гц, 1 Н), 6,81 (дд, У-8,5, 2,2 Гу, 1 Н), 6,93 (д, 9-2,2 ГЦ, 1 Н), 7,51 (д, 9-8,5 Гц, 1 Н). (3)3-(хлор(циклогексил)метил|-б-метокси-2-метил-1-бензофуран
До розчину (10 мл) циклогексил(б-метокси-2-метил-1-бензофуран-З-іл)метанолу (499 мг), синтезованого вище, в толуолі додавали тіонілхлорид (159 мкл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш виливали у охолоджений льодом насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (530 мг, 99905), як блідо-жовте масло.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,72 - 0,92 (м, 1 Н), 0,97 - 1,40 (м, 4 Н), 1,44 - 1,72 (м, З
Н), 1,76 - 1,89 (м, 1 Н), 2,05 - 2,22 (м, 1 Н), 2,29 - 2,Аб (м, 4 Н), 3,83 (с, З Н), 4,74 (д, 2-9,3
Гц, 1 Н), 6,84 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1 Н), 6,93 (д, 9-24 Гу, 1 Н), 7,55 (д, У-8,5 Гц, 1 Н). (4) етил 3-((4-Їциклогексил(б-метокси-2-метил-1-бензофуран-3- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)аміно)пропаноат
До суміші 3-Іхлор(циклогексил)метил|-б-метокси-2-метил-1-бензофурану (530 мг), синтезованого вище, етил 3-((4-амінофеніл)карбоніл)/метил)аміно)їпропаноату (498 мг), синтезованого в Прикладі 2(2), і М,М-диметилформаміду (10 мл) додавали йодид натрію (408 мг) і карбонат натрію (288 мг) і суміш перемішували при 80 "С протягом ночі.
Додавали насичений водний розчин хлориду амонію до гасіння реакції і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (30 - 70956 етилацетат/гексан) одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (781 мг, 8595), як білу тверду речовину. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,91 - 1,37 (м, 8 Н), 1,54 - 1,96 (м, 5 Н), 1,99 - 2,12 (м, 1
Н), 2,42 (с, З Н), 2,60 (т, У-6,9 Гц, 2 Н), 3,00 (с, З Н), 3,69 (т, 2У-6,9 Гц, 2 Н), 3,82 (с, З Н), 4,11 (к,90-7,1 Гу, 2 Н), 4,19 - 4,32 (м, 2 Н), 6,47 (д, 9У-8,5 Гц, 2 Н), 6,79 (дд, 9-8,5, 2,2 Гц, 1
Н), 6,91 (д, 9-2,2 Гц, 1 Н), 7,17 (д, 9-8,5 Гц, 2 Н), 7,40 (д, У-8,5 Гц, 1 Н). (5)3-((4-Їциклогексил(б-метокси-2-метил-1-бензофуран-3- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ(метил)аміно)пропанова кислота
До суміші етил 3-((4-(циклогексил(б-метокси-2-метил-1-бензофуран-3- іл)уметиліаміно)феніл)карбонілІ|(метил)амінозупропаноату (781 мг), синтезованого вище, тетрагідрофурану (5 мл) і етанолу (5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (2,00 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і при 0 "С додавали 1М хлорводневу кислоту (2,00 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку цільову сполуку (702 мг, 9595), як білу тверду речовину.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 0,91 - 1,36 (м, 5 Н), 1,57 - 1,97 (м, 5 Н), 1,99 - 2,11 (м, 1
Н), 2,А1 (с, З Н), 2,64 (т, У-6,6 Гц, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,68 (т, 2У-6,6 Гц, 2 Н), 3,81 (с, З Н), 4,24 (д, 9-7,5 Гц, 1 Н), 6,47 (д, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 6,79 (дд, 9У-8,7, 2,3 Гц, 1 Н), 6,91 (д, 9-23 Гц, 1 Н), 7,18 (д, 2-8,7 Гц, 2 Н), 7,40 (д, У-8,7 Гу, 1 Н).
Експериментальний Приклад 1
Інгібування зв'язування глюкагону сполукою представленого винаходу оцінювали за наступною методикою. (1) клонування гена рецептора глюкагону людини
Ген рецептора глюкагону людини клонували за допомогою ПЛР реакції використовуючи кДНК підшлункової залози Марафон-реді (Сіопіес!) як шаблон і наступний праймер.
сав-и: 5-ААТАСААТТСАТИаССССССтассСсАасСсСАСАИа-3 (5ЕО І МО: 1) сав-ї: 5-СТАдаСсассСсастАааАлдасвсаастсТСАассСААТСТ-3 (ЗЕО ІО МО: 2)
ПЛР реакцію проводили використовуючи полімеразу Адмапіаде 2 (Сіопіесі) і згідно з прикладеним протоколом. Одержаний ПЛР продукт піддавали електрофорезу на агарозному гелі (195). З гелю виділяли приблизно 1,4 КБ фрагмент ДНК, що містить рецептор глюкагону і обробляли рестрикцій ними ферментами Есокі!І і Мої. ДНК оброблену рестрикцій ними ферментами піддавали електрофорезу на агарозному гелі (195). Виділяли приблизно 1,4 КБ фрагмент ДНК і лігували до плазміди рМ5Капео обробленої рестрекційними ферментами ЕсокКіІ і Мої! для конструювання ДНК плазміди, що експресує рецептор глюкагону людини "рРМ5Капео/поСоОк". Підтверджували послідовність основ вставленого фрагменту і підтверджена послідовність основ узгоджувалась з цільовою послідовністю. (2) одержання мембранного протеїну рецептора глюкагону
Рецептор глюкагону людини продувували використовуючи ЕРгеез|ціе СНО Ехргезвіоп
Зузіет (Іпийгодеп). Проводили короткочасну експресію в Егеебз(Цуе СНО клітинах використовуючи ДНК плазміду, що експресує рецептор глюкагону людини "жРМ5Капео/поСок" і згідно з керівництвом прикладеним до ЕгеезЦіе СНО Ехргезвіоп
Зузіет. Згадану вище ДНК трансфікували і культивували при збовтуванні протягом 2 днів (37 "С, 895 СО», 125 об/хв). 2400 мл культурального середовища центрифугували при 2000 об/хв. протягом 10 хв і клітини збирали. Зібрані клітини промивали РВБ5, суспендували в гомогенованому буфері (10 мМ МансоОз (рн 7,4), 1 мм ЕОТА, повний
ЕОТА-вільний (Коспе, 1 таблетка/5О0 мл)| і руйнували використовуючи політроновий руйнівник клітин (Кіпетаїййса АС). Руйнований розчин центрифугували при 2000 об/хв протягом 10 хв і надосадкову рідину збирали. Надосадкову рідину центрифугували при 35000 об/хв. протягом 60 хв і осад суспендували в буфері (20 мМ Ттгіз-НСЇІ (рН 7,4), 5 мМ
ЕОТА, повний ЕОТА-вільний (Коспе, 1 таблетка/50 мл)| одержуючи мембрановий протеїн рецептора глюкагону (452 мг). (3) вимірювання інгібування зв'язування глюкагону
До кожної лунки 96 лункового планшету (Согпіпд Іпсогрогаїед) додавали 25 мкл тестованої сполуки (що містить 0,495 ДМСО), 50 мкл мембранного протеїну рецептора глюкагону розведеного реакційним буфером |5О мМ Тгтгіз-НСЇІ (рН 7,4), 5 мМ ЕСТА, 5 мМ хпориду магнію, 0,195 ВБА, 0,00595 Гмееп20ї до 100 мкг/мл, і 25 мкл радіоактивноміченого глюкагону (Г2Ц-Глюкагон рецепторної якості; Регкіп ЕІтег Іпс.) розведеного реакційним буфером до 200 пМ, запускаючи таким чином реакцію. Планшету зберігали протягом 90 хв при кімнатній температурі. Реакційний розчин переносили з реакційного планшету до 96 лункового фільтрувального СЕ/С планшету (РегКкіп ЕІтег Іпс.) використовуючи збирач клітин (Регкіп ЕІтег Іпс.) і фракцію мембран збирали на фільтрі з відсмоктуванням. Фільтр був попередньо просочений 2 мг/мл поліетиленіміну для попередження неспецифічної абсорбції міченого ліганду. Фільтр промивали 4 рази реакційним буфером і сушили 2 г при 42 "б. До кожної лунки додавали 25 мкл сцинтилятору (Місгозсіпюо; Регкіп ЕІтег Іпс.), і вимірювали флуоресценцію використовуючи мікропланшетний сцинтиляційний лічильник (ТорСошпі МХТ М; Регкіп ЕІтег Іпс.). Розраховували інгібування зв'язування глюкагону (ІСво значення) доданої до лунок тестованої сполуки (містить 0,495 ДМСО), використовуючи коефіцієнт реакції в лунках, до яких додали тільки 0,495 ДМСО, як 095 інгібування, і коефіцієнт реакції в лунках, до яких додали немічений глюкагон (кінцева концентрація 1
МКМ), як 10095 інгібування. Результати показані в Таблиці 1.
Таблиця 1 о ПрикладА73. 77779002
Крім того, розраховували коефіцієнт інгібування (90) в лунках, до яких додали тестовану сполуку (10 мкМ; містить 0,495 ДМСО), використовуючи коефіцієнт реакції в лунках, до яких додали тільки 0,495 ДМСО, як 095 інгібування, і коефіцієнт реакції в лунках, до яких додали немічений глюкагон (кінцева концентрація 1 мкМ), як 10095 інгібування.
Результати показані в Таблиці 2.
Таблиця 2 (95) при 10 мкм о Приклад17, | - 80 ж5Кю о Прикладї9// | - 80 Дж о Приклад3б.ї/// | -: 695 Ж о Приклад4її/// | -( 60 Дж о Приклад44.// | -( 69 2 щ жКЄ« о Приклад45 | - 60 Дж ЮмргЗ ( о Приклад47.//-/ | - 66 Д жГІЖ о Приклад5Об,./// | -( 68 КХКЗК о Прикладбїї/// | -( 60 ДЖ жУВ|З о Приклад586 | -( 69 ЖД ж КЯЮ о Прикладб2ї/// | - 68 щ Ж НКмЮЖЖ о Прикладб8.ї/// | - 66 Д КжКМ о Прикладуб/// | -( 68 2 щДщ "КЄ о Приклад78ї/// | -:( 69 г Д "Ж о Приклад85 | - 68 щ жЄ о Прикладої/// | -( 66 Д ж"ГЖ о ПримладАї.///| -:/ 66 г Д Хсв6 о ПримкладА?7./// | 2 -:/ 60 СС о ПрикладАтОї | -( 80 Дю жЕНМ о Приклада22// | - 66 ЯмЮ о Приклада25ї// | -( 60 Ж КЄЮ о Приклада2у. | - 80 Ж жВє о Прикладає!.// | -( 86 ж Я о Приклада43.// | -:(/ 80 "УК о Приклада48 | - 66 ЧГЬ о Приклада49.// | - 86 2 ЯЖЄ о Приклада55їд//-/| -( 90 Дю жЕЖ о Прикладаб3.// | -:( 90 Дю жЖШ о Прикладавб9ї// | -:( 89 щ жеРМБ о Приклада78ї | -:( 90 Дю "Б о Приклада82ї | -( 89 УКВЄ о ПрикладАв86ї// | -:( 89 2 / о Приклада89.ї | -( 80 "ГІ о Прикладаб9.ї// | -(/ 80 2 Д НУМЖ о ПрикладА102 | 68 юК о ПрикладАт03 | 66 БФ о ПрикладА104 | 68 Кх(мфФ о ПрикладАТО6 | - 69 ЖюКмК о ПрикладА!!13 | - 68 щ юеЬМ о ПрикладАТ25 | - 69 кфемМ о ПрикладАТ26 | - 68 щ юбК о ПрикладА!33 | - 80 Дю КЖьКз о ПрикладАТ4! | - 86 щД КК СКЗ о ПрикладАТ47 | -( 99 2 щ ЖЖЗВ о ПрикладАТ49. | - 695 ЖК ГГ
ПрикладАї56. | 80 г НРМЛ о Приклада!ї57. | 80 г у ( о ПрикладА1б7. | 86 о ПрикладА1б68. | -:(Б90 ГК о ПрикладА16б9. | 86 (рбеі/ о ПрикладА!170 | 89 г ГЗоЯпм' о ПрикладА!171. | - 86 Дю !Р/ о ПрикладА!774. | -: 98 2 яЯ1Л о ПрикладА175 | 68 (сК(К о ПрикладА176. | -:( 96 МжмБмМм о ПрикладА!777 | -: 90 ж Бжк4кж. І о ПрикладА178. | 86 РЬмЖ0ГЗСК о ПрикладА!187 | -:К 90 г /ЗрХКЕ о ПрикладА190 | 86 г (рбее о ПрикладА193 | 80 гю (р о Приклада200ї | - 89 ( о Приклада20?2ї | - 86 ЖНІШГ о Приклада2о4.// | - 86 З о Приклада209ї// | - 9 гж (рОФі
Як згадано вище, було показано, що сполука представленого винаходу має надзвичайну здатність інгібувати зв'язування глюкагону.
Експериментальний Приклад 2 Тест на пригнічення збільшення глюкагон-індукованої глюкози крові (щури)
Добре годованим 50 щурам (самці, віком 7-9-тижнів) натщесерце перорально вводили 0,595 суспензію метилцелюлози, що містить тестовану сполуку (10 мг/кг маси тіла) (група для введення сполуки, 5 щурів у групі) або 0,595 суспензію метилцелюлози (група без введення сполуки, 12 щурів у групі) і через 60 хв підшкірно вводили глюкагон (15 мкг/кг маси тіла, Момо МогаїзкК Рпагта Ца.). Через 20 хв після введення глюкагону, з хвостової вени щурів відбирали зразки крові і вимірювали рівень глюкози в крові використовуючи набір для самостійного визначення рівня глюкози АССО-СНЕК (Носпе Оіадповіїйсв К.К.).
Крім того, як необроблену групу (5 щурів в групі), таким же самим чином вимірювали рівень глюкози в крові у щурів (група, якій не вводилась сполука), яким не вводився глюкагон.
Розраховували різницю між рівнем глюкози в крові групи, якій не вводилась сполука, або групі, який вводилась сполука, і рівнем глюкози в групі, що не лікувалась. Одержували відсоток "різниці між рівнем глюкози в крові групи, якій вводилась сполука, і рівнем глюкози в групі, яка не оброблялась" як "коефіцієнт збільшення рівня глюкози (90 контролю)" де "різниця між рівнем глюкози в групі, якій не вводилась сполука, і групі, яка не оброблялась" становить 10095. Результати показані в Таблиці 3.
Таблиця З . рівень глюкози в крові (мг/кг) о (90 контролю)
Як згадано вище, було показано, що сполука представленого винаходу має надзвичайну здатність пригнічувати збільшення рівня глюкози в крові.
Приклад 1 Рецептури (одержання капсули) 1) сполука Прикладу 1 30 мг 2) тонкодиспергований порошок целюлози 10 мг 3) лактоза 19 мг 4) стеарат магнію 1 мг
Загалом 60 мг 1), 2), 3) і 4) змішували і наповнювали сумішшю желатинову капсулу.
Приклад 2 Рецептури (одержання таблетки) 1) сполука Прикладу 1 ЗО г 2) лактоза 50 г 3) кукурудзяний крохмаль 15 г 4) кальцій карбоксиметилцелюлоза 44 г 5) стеарат магнію 1г 1000 таблеток загалом 140 г
Загальну кількість 1), 2), З) і ЗО г 4) вимішували з водою, сушили у вакуумі і просівали.
Цей просіяний порошок змішували з 14 г 4) і 1 г 5) і суміш пресували на таблетувальній машині. Таким чином, одержували 1000 таблеток, що містять 30 мг сполуки Прикладу 1 на таблетку.
Промислова придатність
Сполука представленого винаходу має глюкагон антагоністичну дію і є корисною для профілактики або лікування діабету і т...
Ця заявка базується на патентних заявках Ме 2008-055250 і 2009-025511, що подані в
Японії, вміст яких включений сюди повністю, як посилання.
ПЕРЕЛІКПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1102» Такеда Фармасьютікап Компані Лімітед «1205 Гетероциклічна сполука «130» 091369 «1505 УР2008-055250 «1515 2008-03-05 «1502 ЗР?2О09-025511 «151» 2009-02-08 «1605 2 «170» Рагвтмім мегвісп 3.4 «2105 1 «112 З «0122 ДНК «13» Штучна «Р квеЗ» ПДР праймер «00» 1 заївдаайно відссссссї досадссаса З «2102 2 «ві» 36 «212 ДНК «2132: Штучна «2205 «а» ПЛР праймер ка» 2 саадсодсс асісаовачае часісісадс савісї Зб
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008055250 | 2008-03-05 | ||
| PCT/JP2009/054095 WO2009110520A1 (ja) | 2008-03-05 | 2009-03-04 | 複素環化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA102540C2 true UA102540C2 (uk) | 2013-07-25 |
Family
ID=52023872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201011784A UA102540C2 (uk) | 2008-03-05 | 2009-04-03 | П'ятичленні гетероцикли, їх конденсовані похідні та їх застосування в лікуванні діабету |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA102540C2 (uk) |
-
2009
- 2009-04-03 UA UAA201011784A patent/UA102540C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8436043B2 (en) | Heterocyclic compound | |
| US8309580B2 (en) | Heterocyclic compound | |
| US20110009384A1 (en) | Fused ring compounds as partial agonists of ppar-gamma | |
| JP5374377B2 (ja) | 複素環化合物 | |
| US20090286791A1 (en) | Amide Compounds | |
| US20100029619A1 (en) | Fused heterocyclic compound | |
| JPWO2008136428A1 (ja) | 含窒素５員複素環化合物 | |
| CN103025716B (zh) | 二环化合物衍生物及其作为acc抑制剂的用途 | |
| JPWO2007013694A1 (ja) | フェノキシアルカン酸化合物 | |
| US8349886B2 (en) | Nitrogenated 5-membered heterocyclic compound | |
| JP2010265216A (ja) | 複素環化合物 | |
| US9073864B2 (en) | Aromatic ring compound | |
| WO2012008508A1 (ja) | 複素環化合物 | |
| UA102540C2 (uk) | П'ятичленні гетероцикли, їх конденсовані похідні та їх застосування в лікуванні діабету | |
| TWI475018B (zh) | 雜環化合物 |