KR19980703233A - 말단 카르복시기 또는 테트라졸기 함유 디알킬 에테르 - Google Patents
말단 카르복시기 또는 테트라졸기 함유 디알킬 에테르 Download PDFInfo
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Abstract
카르복시 또는 테트라졸기를 갖는 디알킬 에테르는 Lp(a) 및 트리글리세라이드를 저하시키고, HDL-콜레스테롤을 상승시켜 혈관 질환 및 비인슐린 의존성 당뇨병의 치료에 유용하다.
Description
관상 심장 질환, 발작, 재발협착증, 및 모세혈관 질환과 같은 혈관 질환은 세계적으로 사망 및 폐질을 초래하는 원인이다. 울혈성 심부전증으로부터 초래되는 심근 경색만으로 미국에서만 매년 약 150 만명이 사망한다. 음식 및 생활 습관이 혈관 질환의 발병을 가속화하며, 지질이상증을 초래하는 유전적 체질은 혈관 관련 폐질 및 사망에 있어서의 중요한 요인이다. 지질이상증은 혈액 플라즈마에서 지방단백질의 비정상적인 수준을 의미한다.
여러 위험 요인들이 혈관 질환의 위험을 증가시키는 데 관련된다. 이들 중, 높은 수준의 저밀도 지방단백질 (LDL) 및 낮은 수준의 고밀도 지방단백질 (HDL)의 지질이상증이 있다. LDL-콜레스테롤에 대한 HDL-콜레스테롤의 비율이 종종 혈관 질환의 위험을 평가하는 데 사용된다. HDL/LDL-콜레스테롤의 높은 비율이 소망된다. 따라서, LDL을 저하시키거나 또는 HDL을 증가시킴으로써 또는 이 모두에 의하여 이 비율을 증가시키는 화합물이 이롭다. 최근의 연구는 지방단백질 (a), Lp(a)로 불리우는 개질된 형태의 LDL 수준이 상승하는 것이 해롭다는 것을 보여준다.
Lp(a)-콜레스테롤의 수준이 상승하는 것이 동맥경화증, 관상심장질환, 심근경색증, 발작, 뇌졸중, 및 기구 혈관성형술에 뒤따르는 재발 협착증의 진전과 관련되기 때문에 Lp(a)는 소망되지 않는다. 사실상, Lp(a)는 발작의 뛰어난 표시자이다. 따라서, Lp(a) 형태의 콜레스테롤의 농도가 높은 것은 심장 질환에 의한 사망을 초래하는 주요한 위험 요인 중 하나이다.
이제 우리는 플라즈마의 Lp(a) 농도를 저하시키는데 특정의 에테르류가 효과적이라는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 디알카노산 에테르 또는 그의 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 플라즈마의 Lp(a) 수준을 저하시키는 방법을 제공한다. 지금까지 이러한 유형의 화합물은 혈관 질환을 치료하는 데 이용되지 않았다. 예를 들면, 미국 특허 제3,320,079호에는 가소제로서 3,3'-옥시비스(2,2-디메틸프로피온산)이 개시되어 있다. 미국 특허 제3,930,024호에는 혈청 트리글리세라이드를 저하시키는 일련의 알칸디올이 개시되어 있다. 미국 특허 제3,674,836호에는 트리글리세라이드를 감소시키는 페녹시 알카노산이 개시되어 있다. 미국 특허 제4,711,896호에는 지방을 감소시키는 특정의 α,ω-디카르복실산이 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 플라즈마 Lp(a)를 저하시키는 데 효과적인 카르복시 치환된 일련의 디알킬 에테르를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 이 화합물을 함유하는 제약 제형 및 이 화합물을 이용한 혈관 질환의 치료방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 카르복시 또는 테트라졸 치환된 디알킬 에테르, 및 그의 염 및 그의 에스테르로 특징되는 신규한 화학 물질을 제공한다. 더욱 특별하게는, 본 발명은 화학식 I에 의하여 정의되는 화합물을 제공한다.
식중, n 및 m은 독립적으로 2 내지 9의 정수이고;
R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐이고, R1및 R2는 그 부착된 탄소원자와 함께, 및 R3및 R4는 그 부착된 탄소원자와 함께, 탄소수 3 내지 6의 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
Y1및 Y2는 독립적으로 COOH, CHO, 테트라졸, 및 COOR5(여기서, R5는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐이다)이고,
여기서, 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 할로, 히드록시, C1-C6알콕시 및 페닐로부터 선택된 하나 또는 두 개의 기로 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 n 및 m이 동일한 정수이고, R1, R2, R3및 R4가 각각 알킬인 상기 식을 갖는다.
더욱 바람직하게는, Y1및 Y2가 독립적으로 COOH 또는 COOR5(여기서, R5는 알킬이다)인 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기 식의 화합물이다.
여기서, n 및 m은 각각 2, 3, 4 또는 5, 이상적으로는 4 또는 5의 정수이다.
특별히 바람직한 화합물은 하기 식의 화합물이다.
또한 본 발명의 산의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물과 함께 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 제형이다.
또한, 본 발명에 의하여 모세혈관 질환, 관상 심장 질환, 발작, 및 재발 협착증과 같은 혈관 질환의 치료 방법이 제공된다. 본 발명은 Lp(a), 플라즈마 트리글리세라이드, 극저밀도 지방단백질 (VLDL) 콜레스테롤, 저밀도 지방단백질 (LDL) 콜레스테롤, 아포지방단백질 B를 저하시키는 방법을 제공한다. 이외에, 본 발명은 플라즈마 고밀도 지방단백질 (HDL) 콜레스테롤, 아포지방단백질 A-I 및 아포지방단백질 E를 증가시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 인슐린 민감성을 증가시켜 비인슐린-의존성 당뇨병의 치료 및 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 말단 카르복시기 또는 테트라졸기를 갖는 디알킬 에테르인 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 동물에서 Lp(a), 트리글리세라이드, VLDL-콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤을 포함하는 특정의 플라즈마 지질을 저하시키고, HDL-콜레스테롤과 같은 다른 것들을 상승시키는 데 유용하다. 이 화합물은 인슐린 민감성을 증가시킴으로써 혈관 질환 및 당뇨병의 예방 및 치료에 효과적이다.
본 발명의 화합물은 알카노산 및 에스테르로 명명된다. 예를 들면, 하기 식의 화합물은 펜탄산, 구체적으로 2-메틸-2-n-프로필-5-(3-메틸-3-히드록시-카르보닐)-펜톡시 펜탄산으로 명명된다.
상기 언급한 것처럼, 바람직한 화합물은 화학식 I에서 n 및 m이 동일하며, R1, R2, R3및 R4가 모두 동일한 알킬기인 것이다. Y1및 Y2가 모두 카르복시기일 때, 화합물은 옥시비스 알카노산으로 명명된다. 예를 들면, 하기 식의 n 및 m이 모두 4인 바람직한 화합물은 6,6'-옥시비스(2,2-디메틸헥산산)으로 명명될 수 있다.
화학식 I에서, R1, R2, R3및 R4는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, n-헥실, 및 2-메틸-펜틸을 포함하는 용어인 C1-C6알킬을 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 알킬기는 할로, 히드록시, C1-C6알콕시 및 페닐로 치환될 수 있다. 할로는 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. C1-C6알콕시는 에톡시, 이소프로폭시, n-헥실옥시 등과 같이 산소를 통하여 연결된 C1-C6알킬기이다. 통상의 치환된 알킬기는 클로로메틸, 3-히드록시헥실, 4-페닐부틸, 2-요오도펜틸, 이소프로폭시메틸 등이다.
R1, R2, R3및 R4는 또한 C2-C6알케닐 및 치환된 알케닐 및 C2-C6알키닐 및 치환된 알키닐을 포함할 수 있다. 통상의 기는 비닐, 2-프로페닐, 3-클로로-4-헥세닐, 2-페닐-3-펜테닐, 에티닐, 2-메톡시에티닐, 2-브로모에티닐, 6-페닐-3-헥시닐 등을 포함한다.
R1및 R2는 부착된 탄소원자와 결합하여 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸과 같은 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다. 유사하게, R3및 R4는 그 부착된 탄소원자와 함께 시클로프로필, 시클로헥실 등과 같은 C3-C6카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I에서, Y1및 Y2는 독립적으로 COOR5(여기서, R5는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 또는 치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다) 기를 포함한다. 이러한 기는 R1, R2, R3및 R4의 경우에 상기에서 설명된 것이다.
하나 이상의 카르복실산기 (예를 들면, Y1및 Y2중 하나가 COOH인)를 갖는 본 발명의 화합물은 유기 또는 무기 염기와의 반응에 의하여 용이하게 제약상 허용되는 염을 형성한다. 염을 형성하기 위하여 일반적으로 이용되는 통상의 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 피리딘, 암모니아 등을 포함한다.
본 발명에 의하여 제공되는 통상의 화합물은 하기처럼 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 유기화학 분야에 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 통상의 합성에서, 카르복시 치환된 알킬 할로겐화물은 염기의 존재하에서 카르복시 치환된 알칸올과 반응하여 축합 반응을 진행하여 본 발명의 화합물을 생성한다. 통상적인 카르복시 에스테르가 이용되어, Y1및 Y2모두가 COOR5인 본 발명의 화합물이 제공된다. 필요시 단순한 비누화반응으로 에스테르기 하나 또는 모두를 필요시 유리산으로 전환시킨다. 상기 축합 반응은 하기와 같이 나타낼 수 있다.
여기서, 할로는 브로모, 클로로, 요오도, 등이고, Y1및 Y2는 바람직하게는 COOR5이지만, Y1및 Y2가 독립적으로 테트라졸 또는 CHO일 때도 반응은 동일하게 진행된다. 일반적으로, 반응은 먼저 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란 등과 같은 미반응성 유기 용매 중에서 알칸올과 수산화나트륨 또는 금속 나트륨과 같은 염기 등몰량이 반응함으로써 수행된다. 이에 따라, 알칸올의 산화물 형태가 제조되고, 이는 등몰량의 알킬 할로겐화물과 쉽게 반응하여 본 발명의 화합물을 생성한다. 이 반응은 약 50 내지 약 120 ℃의 승온에서 수행될 때 실질적으로 약 2 내지 약 10 시간 내에 완료된다. 본 발명 화합물은 예를 들면 증발법과 같이 간단히 반응용매를 제거함으로써 용이하게 분리된다. 이 산물은 필요하다면 에틸 아세테이트, 벤젠, 헥산, 등과 같은 용매를 사용한 결정법, 또는 예를 들면 실리카겔과 같은 고체의 지지체 상의 크로마토그래피법과 같은 공지된 방법으로 정제될 수 있다.
이외에, 본 발명 화합물의 제조 방법은 할로 치환된 디알킬 에테르와 α,α-이치환된 아세트산 또는 에스테르, 에타날 또는 메틸테트라졸과의 반응에 의하여 수반된다. 이러한 반응은 하기와 같이 나타낼 수 있다.
바람직하게는 상기 방법은 R1및 R2가 R3및 R4처럼 각각 동일하고, Y1및 Y2가 동일한 본 발명의 화합물을 제조하는 데 이용된다. 이러한 경우, 할로 치환된 디알킬 에테르는 2 당량 이상의 아세트산 유도체 또는 테트라졸, 예를 들면과 같은 화합물과 반응한다. 반응은 일반적으로 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 공통의 용매 중에서 수소화나트륨, 금속 나트륨, 부틸 리튬 등과 같은 염기의 존재하에서 수행된다. 반응은 일반적으로 약 0 내지 약 50 ℃의 온도에서 수행될 때 약 2 내지 약 10 시간 이내에 완료된다. 본 발명의 화합물인 생성물은 반응 용매를 제거함으로써 용이하게 분리되고, 필요하다면 크로마토그래피, 결정법 등을 포함하는 일반적인 방법으로 더 정제할 수 있다.
원하지 않는 부반응을 방지하기 위하여 제거가능한 유기 라디칼로 몇몇 반응기를 보호하는 것이 소망될 수 있다. 예를 들면, 히드록시 및 유리 카르복시기는 수행되는 화학반응을 진행하는 반응성을 제거하는 라디칼로 유도화될 수 있으며, 여기서 이 라디칼은 필요시 라디칼로 용이하게 제거되어 유리 히드록시 또는 카르복시기를 재생성할 수 있다. 통상의 히드록시 및 카르복시 보호기, 및 이 부착 및 연속적인 제거 방법은 그린 및 월츠에 의하여 문헌 (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley Sons, Inc., New York, NY, 1991)에서 자세히 설명된다. 예를 들면, 히드록시기는 o-벤질기로의 전환에 의하여 용이하게 보호되고, 필요시 가수소분해 반응에 의하여 용이하게 절단될 수 있다. 카르복시기는 일반적으로 에스테르, 예를 들면 파라-니트로벤질 에스테르 또는 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르로 전환된다. 이러한 에스테르기는 필요시 용이하게 가수분해되어 유리 카르복시기를 생성한다.
상기 논의한 것처럼, 본 발명의 카르복실산은 무기 염기 또는 유기 염기와의 반응에 의하여 용이하게 염을 형성한다. 바람직한 염에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 등과 같은 염기로 만들어진 무기 염이 포함된다. 통상의 유기 염기에는 트리에틸아민, 피리딘, 메틸아민 등이 포함된다.
하기 상세한 실시예는 본 발명의 화합물의 합성을 더 설명한다. 본 실시예는 단지 서술적 목적이며 어떠한 면에서도 제한하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
6,6'-옥시비스(2,2-디메틸헥산산)
61 g (600 mmol)의 디이소프로필아민을 함유하는 건조 테트라히드로푸란 600 ml 중의 수소화나트륨 (60 % 분산된 광유 중의 28 g, 700 mmol)의 교반 용액에 이소부티르산 52.9 g (600 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 24 ℃에서 30 분간 교반하고, 빙/아세톤 조에서 0 ℃로 냉각하였다. 이 냉각 용액에 2.1 M의 n-부틸 리튬 용액 286 ml (600 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 냉각의 교반하는 반응 혼합물에 59.7 g (297 mmol)의 4,4'-디클로로부틸 에테르를 15 분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 24 ℃로 가온하고, 48 시간 동안 교반하였다. 600 ml의 물을 첨가하여 이 반응 혼합물을 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 200 ml의 디에틸 에테르로 세척하고, 약 150 ml의 6 N 염산으로 pH 5.0 (콩고 레드)으로 산성화하였다. 산 수용액을 디에틸 에테르 300 ml의 할당량으로 3회 추출하였다. 에테르 추출물을 모아 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고, 감압하 증발법으로 용매를 제거하여 오일로서 생성물을 수득하였다. 이 오일을 3 mmHg에서 160 ℃로 증류하여 융점 49-51 ℃인 66.7 g의 6,6'-옥시비스(2,2-디메틸헥산산)을 수득하였다.
C16H30O5
분석치 : C, 63.47; H, 9.88
실측치 : C, 63.75; H, 10.00,
실시예 2 내지 실시예 9
실시예 1의 일반적인 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
7,7'-옥시비스(2,2-디메틸헵탄산),
5,5'-옥시비스(2,2-디메틸펜탄산),
4,4'-옥시비스(2,2-디메틸부탄산),
8,8'-옥시비스(2,2-디메틸옥탄산),
에틸 2,2-디메틸-5-(4-메틸-4-에톡시카르보닐펜틸옥시)펜타노에이트,
에틸 2,2-디메틸-6-(5-메틸-5-에톡시카르보닐헥실옥시)헥사노에이트,
메틸 2,2-디메틸-8-(7-메틸-7-메톡시카르보닐옥틸옥시)옥타노에이트, 및
7-(4-메틸-4-히드록시카르보닐펜틸옥시)-2,2-디메틸 헵탄산.
상기 나타낸 것처럼, 본 발명의 디알킬 에테르는 LDL과 같은 트리글리세라이드가 풍부한 지방단백질의 플라즈마 콜레스테롤 수준을 저하시키고, HDL의 콜레스테롤 수준을 증가시킴으로써 관상 심장 질환, 발작, 재발 협착증, 등과 같은 혈관 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 본 화합물은 특히 Lp(a)의 저하 뿐만 아니라 HDL-콜레스테롤을 상승시키는데 효과적이다.
Lp(a)를 저하시키고, HDL-콜레스테롤을 상승시키는 화학식 I의 디알킬에테르 유도체의 능력은 본 분야의 숙련자에 의하여 일반적으로 이용되는 생체내 연구로 측정하였다. 하기 절차에 따라 쥐를 사용한 동물 연구를 수행하였다.
수컷 스프라크-돌레이 (Spraque-Dawley) 쥐 (100 내지 200 g)를 챨스 리버 레이버레이토리즈로부터 구입하여, 오전 6시에 광이 시작되는 12시간 광/암 주기로 온도 조절실에서 임의량의 푸리나 쥐 사료 및 물을 섭식시키며 케이지 당 3 내지 6 마리씩 사육하였다. 0.2 % 트윈-20 + 1.5 % 카르복시메틸셀룰로오스 (물 중) 부형제에 용해된 또는 현탁된 실험 화합물 또는 부형제 단독을 매일 오전 6 시 내지 9시 사이에 경구 위관 영양법으로 쥐에게 투여하였다. 부형제 부피는 체중의 0.25 %를 나타내고, 모든 연구에 대조 제제로 겜피브로질 (100 mg/kg/일)을 사용하였다. 실험 화합물을 7 내지 14 일 동안 100 mg/kg/일 까지 투여하였다. 비절식 상태의 쥐를 에테르 흡입으로 죽이고, 무게를 칭량하고, 심장으로부터 혈액을 채취하고, 간관 절개술을 수행하여 간 무게를 칭량하였다. 혈액을 EDTA를 함유하는 플라즈마 분리용 진공용기관으로 옮겼다. 사이노몰구스 원숭이 혈액을 직접 진공용기관에 두어 혈청 및 플라즈마를 분리하였다.
수컷 사이노몰구스 원숭이 (macaca fascicularis)를 챨스 리버 레이버레이토리즈 (윌밍턴, 매사추세츠주)로부터 구입하고, 매일 20개의 정규 원숭이 먹이 비스킷 (랄스톤 푸리나, 세인트루이스, 미주리주) 및 과일 (1개의 바나나 및 12개의 포도)을 섭식시키며 개별적으로 사육하였다. 원숭이를 혈액 시료를 수득하기 위한 혈관 채취 포트 (노르포크메디칼 프러덕트, 스코키, 일리노이주)가 구비된 기본 영장류 제한기 (프라이메이트 프러덕트, 우드사이드, 캘리포니아주)에 적응시켰다. 투여량 증가에 따라 실시예 1의 화합물의 효과를 조사하였다. 3 주간에 걸쳐, 3 가지의 예비 연구 기준 혈액 시료를 의자에 구속된 원숭이로부터 혈관 포트를 통하여 수득하였다. 실시예 1의 연구를 위하여 원숭이를 좌석에 제한하여, 오전 5 내지 7 시에 0.2 % 트윈-20 + 1.5 % 카르복시메틸셀룰로스 부형제에 현탁된 실시예 1의 화합물 3 mg/kg (1 주), 10 mg/kg (2 주), 및 30 mg/kg (3 주)를 위관 영양법으로 매일 경구 투여하였다. 연구 기간 동안 절식한 동물로부터 투여 24 시간 후에 매주 혈액을 채취하였다. 실시예 1의 처리가 종료된 1 주일 후에 절식한 원숭이로부터 부가적인 혈액 시료를 수득하였다. 먹이 소모와 관찰된 행위는 연구 전반에 걸쳐 정상이었다.
원숭이 플라즈마 시료를 얼음에 두고, 다중 마이크로원심분리 관에 할당하여 신속히 동결시켜 -70 ℃에서 보관하였다. 혈청 시료는 하기 설명하는 것처럼 특정의 혈청 효소 또는 알부민의 분석에 앞서 4 ℃에서 보관하였다.
시료 분석
종래의 상업적인 키트 (Trigli-cinct2, 스클라보, 지에나, 이탈리아 또는 Triglyceride G, 와꼬 퓨어 케미칼 인더스트리즈, 오사까, 일본)를 사용하여 트리글리세라이드를 측정하였다. 총 플라즈마 콜레스테롤은 알라인 등이 문헌 (Clin. Chem. 20:470-474, 1974)에서 설명한것처럼 효소학적으로 측정하였다. 플라즈마의 총 콜레스테롤 지방단백질 프로파일은 라이닌 HPLC (참조, Kieft et al., J. Lipid Res., 32:859-866, 1991) 상의 Superose 6 고성능 겔 크로마토그래피 (HPGC)상의 온-라인 후-컬럼 분석법에 의하여 측정하였다. 지방단백질 콜레스테롤은 총 콜레스테롤 측정 및 HPGC에 의하여 측정된 콜레스테롤의 백분율 면적 분포에 의하여 측정하였다.
전체 플라즈마 중의 아포지방단백질 A-I 및 E는 쥐 아포 A-I에 대하여 토끼에서 생성된 항체 (Dr Patrick Tso, LSU Medical Center, 쉬레베포트, 로스엔젤레스)를 사용하는 라우렐 등의 방법 (Methods Enzymol, 73:339-369, 1981)에 의하여, 쥐 아포 E에 대하여 염소 항체로 로켓 면역전기영동에 의하여 정량화하였다. 플라즈마 시료를 4 M 우레아, 1 % 트리톤 X-100, 12 mM 트리신, 40 mM 트리스, 0.6 mM 칼슘 락테이트, 0.01 % 나트륨 아지드, pH 8.2에 희석하고, 면역 전기영도에 앞서 52 ℃에서 60 분동안 반응시켰다. 아포지방단백질을 측정하기 위하여 만들어진 쥐 플라즈마의 적절한 희석액은 직선 범위에 있도록 하였다. 면역 전기영동은 일반적으로 24 mM의 트리신, 80 mM의 트리스 및 1.2 mM의 칼슘 락테이트 중의 1 % 아가로스, 2 % 폴리에틸렌 글리콜 6000 중에서 4 %의 토끼 항-쥐 아포 A-I 또는 2 % 염소 항-쥐 아포 E 항혈청을 함유하는 겔본드 필름 (Cat 53748, FMC 바이오프러덕트, 록랜드, 메인주) 상에서 으로 수행하였다. 로켓 높이는 아미도 블랙-염색 겔상에서 측정하였다. 데이터 분석을 위하여 대조군을 무작위로 100으로 하여 시험 동물의 플라즈마에서의 아포지방단백질을 측정하였다.
리파이 등이 문헌 (Clin. Chem. 32:957-961, 1986)에서 설명한 방법을 약간 변형하여, 즉 쥐 아포 B와 상호 반응하는 양에서 생성된 생쥐 아포 B에 대한 항체를 이용하는 면역 탁도 정량법으로 마이크로플레이트에서 쥐 아포 B를 평가하였다. 실험 동물로 부터의 플라즈마 시료 (5, 10, 20 및 30 ㎕) 또는 쥐의 플라즈마 표준 시료를 총 부피 200 ㎕의 인산 완충 식염수 중에서 2 M의 우레아, 10 % 양 항-생쥐 아포 B 혈청, 1.6 %의 폴리에틸렌 글리콜 8000 (최종 농도)과 혼합하였다. Titertek Multiscan MCC/340MK II (플로우 레이버레이토리즈) 96-웰 흡광 분광계를 사용하여 초기의 탁도 (OD=340 nm)를 측정하고, 이어 실온에서 밤새 반응시킨 후에 측정하였다. 쥐 플라즈마의 적절한 희석액 (일반적으로 10 ㎕)을 사용하여 직선 범위의 분석으로 아포 B를 측정하였다. 데이터 분석을 위하여, 약물 처리된 동물의 플라즈마에서 아포 B 수준을 각각의 실험에서 임의로 100으로 고정한 대조군에서 얻은 값과 비교하였다.
원숭이에서의 Lp(a) 수준은 인간 Lp(a)의 감지를 위하여 개발된 상업적으로 시판되는 Lp(a) ELISA 키트 (Apo-Tek Lp(a) Elisa Test System, 오르가논 테크니카, 바이오테크놀로지 리서치 인스터튜트)를 사용하여 분석하였다. Lp(a)는 가용성이고 효소적으로 결합된 항체에 의하여 아포 B와의 결합으로 항-아포(a) (도포된 마이크로플레이트)에 의해 포착된 아포(a)를 측정하는 샌드위치법으로 정량하였다. 인간 및 사이노몰구스 원숭이 플라즈마로 생성된 표준 곡선은 평행하였으므로, 이 분석이 사이노몰구스 원숭이의 Lp(a)를 정량하는데 사용될 수 있다. 모든 사이노몰구스 원숭이 플라즈마에 대한 Lp(a)의 측정은 단 1회 해동한 시료에 대하여 3 중 실험으로 수행된 단일 분석으로 측정하였다.
섭식한 쥐에서, 여러 지방 기준들에 대한 그 효능에 대하여 실시예 1의 화합물과 겜피브로질을 비교하였다. 이 데이터는 여러 개별적인 1-주 연구 및 단일의 2-주 연구 (N=8 쥐/군)로부터 모은 데이터를 나타낸다. 각 연구에 대한 데이터를 각 연구로부터 부형제 처리된 쥐로부터 얻은 값으로 표준화하였다. 실시예 1의 화합물의 고투여량에서 대체로 증가된 플라즈마 아포-A-I에 대하여 겜피브로질 (100 mg/kg/일)은 어떠한 영향을 갖지 않는다. 아포 E는 겜피브로질에 따라 다소 상승하였지만, 실시예 1의 화합물에는 상승된 투여량에 따라 현저히 증가하였다. 이러한 데이터는 대체로 1-주 연구 (1-주, N=30; 2 주, N=8)에 칭량하였고, 따라서 2 주에 겜피브로질로 관찰된 플라즈마 아포 E의 현저한 상승을 반영하지 않는다. 겜피브로질 및 실시예 1의 화합물 모두는 아포 B를 유의하게 감소시켰다. 이러한 아포지방단백질의 변화는 또한 아포 B에 대한 아포 E, 또는 아포 B에 대한 아포 A-I의 비율로 이해될 수 있다. 총 콜레스테롤, 지방단백질 콜레스테롤, 및 트리글리세라이드를 포함하는 플라즈마 지방 기준들은 실시예 1의 화합물에 의하여 바람직하게 영향을 받는다 (도 2). 총 플라즈마 콜레스테롤은 100 mg/kg의 겜피브로질에 의하여 다소 감소하였으나 실시예 1의 화합물에 의하여 투여량에 따라 상승하였다. 이러한 효과는 주로 HDL-콜레스테롤이 상승한 결과이다. 겜피브로질 및 실시예 1의 화합물 모두는 VLDL- 및 LDL-콜레스테롤을 감소 시켰다. 이러한 효과는 VLDL- + LDL-콜레스테롤에 대한 HDL-콜레스테롤의 비율로 이해될 수 있으며, 100 mg의 겜피브로질이 이 비율을 10 mg의 실시예 1의 화합물의 경우와 유사한 수준 (1 내지 2 배)으로 상승시키고, 더 높은 수준 (30-100 mg)의 실시예 1의 화합물은 이 비율을 실험된 가장 높은 농도에서 8 내지 9배 상승에 도달되도록 더욱 증가시켰다. 갬피브로질 및 실시예 1의 화합물 모두는 플라즈마 트리글리세라이드를 감소시켰다.
고성능 겔 크로마토그래피 (HPGC)를 사용하여 실시예 1의 화합물이 처리된 쥐 (도 3) 및 사이노몰구스 원숭이 (도 4)의 지방단백질 콜레스테롤의 프로파일을 특성화하였다. 도 3은 2 주일 동안 부형제 단독, 100 mg/kg/일 겜피브로질 또는 실시예 1의 화합물 1, 3, 10, 30 또는 100 mg/kg/일이 처리된 쥐 (8/군)로 부터의 지방 단백질 콜레스테롤 프로파일이다. 각각의 프로파일은 단일 쥐로 부터의 결과이다. 모든 프로파일은 동일한 규모로 그려진 것이고, 대조군에서의 첫 번째 쥐의 프로파일 (어두운 부분)은 각각의 처리군의 앞에 비교를 위하여 병기하였다. 100 mg/kg/일에서의 겜피브로질 군의 프로파일은 3 내지 10 mg/kg/일의 실시예 1 화합물의 경우와 유사하였다. 실시예 1의 처리 투여량에서 지방단백질 콜레스테롤에 대한 효과는 VLDL- 및 LDL-콜레스테롤의 감소와 HDL-콜레스테롤의 상승을 포함하여 더욱 강조된다.
또한, HPGC는 실시예 1의 화합물의 처리에 앞서, 처리 중에 및 처리 후에 3마리의 수컷 사이노몰구스 원숭이에서의 지방단백질 콜레스테롤 프로파일의 특성화에 사용될 수 있다. 높은, 평균의 또는 낮은 HDL-에 대한 LDL-콜레스테롤 비율을 갖는 동물로 실험 동물을 미리 선별하였다. 각각의 원숭이로부터의 3 종류의 기준 프로파일은 기본적으로 동일하고, 따라서, 이들을 모아 평균하여 대표적인 기준 프로파일을 만들었다. 실시예 1 화합물의 3 mg/kg/일의 1 주 처리는 지방단백질 콜레스테롤 프로파일에 영향을 미치지 않았다. 그러나, 2 주 동안의 10 mg/kg/일, 및 3 주 동안의 30 mg/kg/일의 실시예 1의 화합물의 처리는 VLDL-, LDL- 및 HDL-콜레스테롤을 점진적으로 감소시키고, 1 주의 세척 기간 후에 3마리 원숭이 중 두 마리에서 대조군 수준으로 되돌아가기 시작하였다.
영장류에서, Lp(a)-콜레스테롤은 LDL 피크로 상승하는 데 기여한다. 점진적인 처리로, LDL 피크는 더욱 대칭성이 되며, 이는 Lp(a)의 감소의 결과일 수 있다. 따라서, Lp(a)를 ELISA로 직접 측정하였다 (도 5). 직접 Lp(a) 정량은 실시예 1의 화합물의 30 mg/kg 투여에서 Lp(a) 수준의 투여 의존성 감소를 나타내어 3 마리 원숭이의 기준 수준과 무관하게 62 %, 83 % 및 89 % 감소 (78 ± 8% 평균)를 달성한다 (도 5). 1 주의 세척 기간 후에, Lp(a)는 미리 처리된 수준에 도달하거나 초과한다.
실시예 1의 화합물을 처리하는 동안 HDL이 현저히 증가되는 쥐와 달리, 이 화합물은 사이노몰구스 원숭이에서 HDL-콜레스테롤의 감소를 초래한다. 사이노몰구스 원숭이에서의 HDL의 감소는 이 종에 존재하는 콜레스테릴 에스테르 트랜스퍼 단백질 (CETP)의 높은 수준에 의한 것이다. 쥐의 플라즈마는 CETP 활성이 거의 없다. 따라서, 높은 CETP 수준은 HDL-콜레스테롤이 LDL-콜레스테롤 및 LDL 전구체로의 전환 속도를 가속화시켜, 감소된 HDL-콜레스테롤 수준을 초래할 수 있다. 토끼 및 여러 영장류에서 CETP 활성 수준의 분석은 사이노몰구스 원숭이에서 플라즈마 CETP 수준이 인간에서 보다 현저히 높은 것 (10 내지 12 배)을 나타낸다 (도 6). 따라서, 본 발명의 화합물로 인간을 치료하는 데 있어서의 기대된 결과는 VLDL-, LDL- 및 Lp(a)-콜레스테롤을 저하시키고 HDL-콜레스테롤을 증가시키는 것을 포함한다.
도 1 내지 도 6은 본 발명의 화합물의 생물학적 평가 결과를 나타낸다. 이 결과는 실시예 1의 바람직한 화합물의 경우에 주어진다. 도 1은 실시예 1의 바람직한 화합물의 구조를 나타내고, PD 72953으로 분류되며, 이 용어는 실시예 1의 화합물을 나타내기 위하여 몇몇 도면에서 사용된다. 대조 제제는 겜피브로질이고, 이것은 도면에서 때때로 CI-719로 나타낸다.
도 2는 사료 섭식된 쥐에 투여될 때의 실시예 1의 화합물의 효과를 나타낸다. 수컷 스프라그-돌레이 쥐에 카르복시메틸셀룰로오스/트윈 부형제, 겜피브로질 또는 실시예 1의 화합물을 지시된 농도로 7 일 동안 오전 6 시 내지 9 시에 경구 투여하였다. 한 실험으로, 대조군의 8 마리의 쥐, 겜피브로질 군의 8마리의 쥐, 및 1, 3, 10, 30 및 100 mg/kg/일의 투여량의 실시예 1의 화합물 군으로 각각 8 마리의 쥐를 14일 동안 처리하였다. 실험 동물 들에게 임의의 양의 먹이 및 물을 주고, 최종 투여의 약 12 시간 후에 에테르 흡입법으로 죽였다. 총 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 효소적으로 측정하였다. 지방단백질 프로파일을 고성능 겔 크로마토그래피 (HPGC)로 정량 측정하였다. HPGC 피크 면적 (예를 들면 도 3 참조) + 총 플라즈마 콜레스테롤 데이터를 사용하여 지방단백질 분획에서의 콜레스테롤을 측정하였다. 아포지방단백질 A-I 및 E를 면역 전기영동법으로 측정하였다. 아포지방단백질 B는 면역 탁도 측정법을 사용하여 측정하였다. 14일 시험에서, 간의 카르니틴 아실트랜스퍼라제 활성을 퍼옥시좀 효소 활성의 표시자로서 측정하였다. 이러한 방법은 크라우제 등의 문헌 (Pharmacol. Res., 29:345-357, 1994)에 설명되어 있다. 이러한 데이터는 실시예 1의 화합물이 100 mg/kg/일 투여량의 겜피브로질에서 나타난 것과 유사한 활성을 갖는 투여량 의존성의 활성 증가를 초래하는 것을 나타낸다. 데이터는 9개의 별도의 실험으로부터 대조군에 대하여 측정된 값의 평균 ± SEM을 나타낸다.
도 2는 상기 설명한 것처럼 처리된 쥐의 경우이다. 플라즈마로 HPGC를 수행하여 지방단백질 사이의 콜레스테롤 분포를 측정하였다. 8 마리 쥐의 각각의 군으로부터 모든 프로파일을 한 군 및 군들 사이에서 동일한 규모로 그렸다. 대조군에서 첫 번째 쥐의 대조 프로파일은 8 마리 쥐의 각각의 처리군 상에 중첩하였다.
실시예 1의 화합물의 1 주의 세척에 앞서, 세척 중에 또는 세척 후에, HPGC를 사용하여 3 마리의 사이노몰구스 원숭이 (원숭이 90-98, 90-122, 90-182)로부터 10 ㎕ 플라즈마에서 지방단백질 콜레스테롤 프로파일을 분석하였다. 투여량을 매주 증가하는 처리 기간동안 절식한 상태에서 처방된 투여량으로 실시예 1의 화합물을 카르복시메틸셀룰로오스/트윈 부형제를 오전 5 내지 6 시에 매일 위관 영양법으로 투여하였다. 혈액을 투여전 지정된 날짜에 절식된 상태에서 채취하였다. 실험 동물에 20 개의 정상 원숭이 사료 비스킷, 12 개의 포도 및 1 개의 바나나를 매일 먹였다. 각각의 원숭이의 3 기준 시료의 프로파일은 실질적으로 동일하였고, 따라서 이 세 개의 프로파일을 평균하여 대표적인 프로파일을 만들었다. LDL 피크가 감소되고 처리에 따라 더욱 대칭적이서 Lp(a)의 감소를 나타낸다.
Lp(a)는 상업적으로 시판되는 ELISA 키트를 사용하여 측정하였다. 각각의 혈액으로부터의 플라즈마 시료를 소량 (100 ㎕)으로 할당하고 -70 ℃에서 동결하였다. 모든 플라즈마 시료에 대한 Lp(a)를 동일한 분석으로 측정하였다. 도 5에 나타낸 데이터는 도 4에 나타낸 3마리의 원숭이의 절대 (상부 패널) Lp(a) 수준 및 기준 (하부 패널) Lp(a) 수준에 대한 상대값을 나타낸다.
도 6에 나타낸 것처럼, 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 활성을 여러 영장류 및 사료 및 콜레스테롤을 섭식시킨 토끼에서 측정하였다. 전체 플라즈마에서의 CETP 활성은 비스가이거 등의 문헌 (Lipid Res., 34:1625-1634, 1993)의 방법에 의하여 마이크로유제에 함유된 형광 합성 콜레스테릴 에스테르 유사체의 전이 속도를 측정함으로써 결정하였다.
본 발명의 다른 화합물에 대한 실시예 1 화합물의 상대 효과를 비교하기 위하여 사료 섭식 쥐에서 1 주 실험을 수행하였다. 수컷 스프라그-돌레이 쥐에 카르복시메틸셀룰로오스/트윈 부형제 또는 도 7에 나타낸 30 mg/kg/일의 본 발명의 화합물을 7 일 동안 오전 6 시 내지 9 시에 경구 투여하였다. 실험 동물에 임의의 양의 먹이 및 물을 허용하고, 최종 투여 약 12 시간 후에 에테르 흡입으로 죽였다. 플라즈마 트리글리세라이드, 플라즈마 총 콜레스테롤, 지방단백질 사이의 콜레스테롤 분포, 및 아포지방단백질을 앞서 설명한 것처럼 측정하였다.
도 7은 상기 실험 결과를 나타낸다. 이 도는 실시예 1의 바람직한 화합물이 플라즈마 트리글리세라이드 및 VLDL 콜레스테롤을 급격히 저하시키고, HDL-콜레스테롤을 상승시키는 것을 나타낸다.
또한 디알킬 에테르는 인슐린 민감성을 증가시키는 것으로 나타났으며, 이에 따라 당뇨병 동물에게서 글루코스 이용율을 증가시키고, 당뇨병, 특히 비인슐린-의존성 당뇨병을 치료하는 데 유용하다. 인슐린에 대하여 특별히 반응적인, 즉 당 섭취가 인슐린에 의하여 급속히 15 내지 20 배 활성화될 수 있는 3T3-L1 지방 세포를 이용한 표준 분석법을 사용하여 본 발명의 화합물을 평가하였다. 분석에 이용된 방법은 프로스트 등의 문헌 (J. Biol. Chem., 260:2646-2652, 1985)에 더욱 자세하게 설명된다.
구체적으로, 3T3-L1 피브로블라스트 세포는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC, 록빌, 메릴랜드주)로부터 얻었다. 세포를 전면 배양하여 지방 세포로 분화시켰다. 0일 째, 10 % 소태아 혈청 (FBS)을 함유하는 둘베코 개질 이글스 배지 (DMEM) 중의 167 mm의 인슐린, 0.25 μM 덱사메타손, 및 0.5 mM의 메틸 이소부틸메틸크산틴으로 전면 세포를 처리하였다. 2일 후에, 배지를 167 nm의 인슐린 및 10 %의 FBS를 함유하는 DMEM으로 교체하였다. 이 배지를 10 % DMEM으로 전환시키고, 수확하기까지 매일 교체하였다. 디메틸 술폭시드 중에 용해된 실험 화합물을 0일 째 배지에 포함시키고, 각 배지 교환시에 보충하였다. 세포내의 지방 액적의 축적을 가시화하여 분화를 평가하였다. 글루코스 수송은 산도우크 등의 문헌 (Endocrinology, 133:352-359, 1993)에 따른 방법으로 9일 째의 분화된 세포에서 [14C] 데옥시글루코스의 도입을 정량하여 측정하였다.
도 8은 본 발명의 대표적인 화합물의 세포내 평가 결과를 나타낸다. 글루코스 수송은 기준 수준에서 평가하였는 데, 이 배양된 지방 세포에서 글루코스 수송자 Glut 1의 표현으로 나타내었다. 동물 및 인간에게서 글루코스 이용율을 증가시키기 위한 제제로서 임상적으로 개발된 화합물인 트로글리타존 (실시예 2에서 자세하게 설명됨, 미국 특허 제4,572,912호)을 대조 화합물로서 포함시켰을 때 이러한 세포는 5 μM의 농도에서 글루코스 수송을 70 % 증가시켰다. 트로글리타존의 이러한 활성은 그 인슐린 감작 작용의 표지이다. 실험한 본 발명의 화합물 중, 실시예 1 및 실시예 2의 화합물 모두는 글루코스 수송 활성을 현저히 증가시켰으며, 실시예 2의 화합물이 2 배의 촉진을 초래하였다. 본 발명의 화합물은 100 μM에서 평가하였다.
상기 데이터로부터 알 수 있는 것처럼, 본 발명의 디알킬 에테르는 Lp(a), 트리글리세라이드, 아포지방단백질 B, VLDL-콜레스테롤, 및 LDL-콜레스테롤을 저하시키는 데 효과적이다. 또한 본 화합물은 아포지방단백질 A-I, 아포지방단백질 E, HDL-콜레스테롤, 및 HDL/(VLDL + LDL) 비율을 증가시킨다. 그와 같이, 본 화합물은 혈관 질환 및 비인슐린-의존성 당뇨병의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명의 또 다른 구현예는 치료를 필요로하는 포유류에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 혈관 질환 및 당뇨병의 치료 및 예방 방법이다. 유효량은 포유류의 혈관 질환 또는 당뇨병의 치료 및 예방에 필요한 투여량이다. 본 화합물은 통상 약 50 내지 약 5000 mg/일, 더욱 일반적으로는 약 50 내지 약 2000 mg/일의 투여량으로 투여된다. 종래 사용되는 투여 섭생법으로는 일일 1 내지 4회로 약 50 내지 300 mg이 투여된다. 혈관 질환의 예방 및 치료뿐만 아니라 플라즈마의 Lp(a) 수준을 구체적으로 저하시키고, 플라즈마 HDL-콜레스테롤을 증가시키고, 당뇨병의 치료 및 예방을 위하여 이러한 동일한 투여 수준이 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제형이다. 본 화합물은 종래의 경구 또는 비경구 투여용으로 제형될 수 있으며, 경구 전달제가 바람직하다. 경구 제형에 이용되는 통상의 제약 담체 및 부형제는 락토스; 수크로스; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 메틸 및 에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 겔라틴; 활석; 식물성 오일, 피마자유, 면실유와 같은 오일; 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 포함된다. 경구 제형은 통상 정제, 캡슐, 유제, 용액 등의 형태일 수 있다. 예를 들면, 중합성 매트릭스 또는 삼투질 펌프 등을 사용하는 서방성 제형이 또한 이용될 수 있다. 통상의 제형은 부형제 또는 담체와 함께 약 5 내지 약 95 중량%의 디알킬 에테르를 함유할 수 있다. 체리향 및 오렌지 향과 같은 향미제가 도입될 수 있다.
비경구 제형의 경우, 본 화합물은 등장성 식염수, 5 % 글루코스 수용액, 등과 같은 희석제와 함께 용이한 근육내 및 정맥내 전달용으로 제형될 수 있다. 본 화합물은 또한 왁스 및 겔과 함께 좌약의 형태로 제형될 수 있다. 또한 본 화합물은 피하 전달에 적합할 수 있으며, 침투제 등과 함께 패치의 형태로 제형될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명에 의하여 제공되는 통상의 제형을 추가로 설명한다.
실시예 10
| 성분 | 양 |
| 2,2-디메틸-6-(3-메틸-3-히드록시-카르보닐부틸옥시)헥산산 | 1000 g |
| 락토스 | 960 g |
| 마그네슘 스테아레이트 | 40 g |
각 성분들을 균일하게 혼합하고, #4의 경질 겔라틴 캡슐에 충진하였다. 각각의 캡슐은 200 mg의 혼합물로 충진되고, 100 mg의 활성 디알킬 에테르를 함유한다. 플라즈마 Lp(a)를 저하시키기 위하여 캡슐은 성인에게 일일 1 내지 3 개 투여된다.
실시예 11
| 성분 | 양 |
| 2,2-디메틸-6-(6-메틸-6-에톡시-카르보닐헵틸옥시)헥산산 | 3000 g |
| 락토스 | 750 g |
| 옥수수 전분 | 300 g |
| 겔라틴 | 120 g |
| 물 | 1000 cc |
| 마그네슘 스테아레이트 | 20 g |
디알킬 에테르, 락토스, 및 150 g의 옥수수 전분을 물 중의 겔라틴 용액과 혼합하였다. 이 습윤 과립을 펼쳐 건조하고, 다시 펼쳤다. 건조된 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 나머지 옥수수 전분과 혼합하고, 이 혼합물을 15/32 인치 표준 원추형 펀처를 사용하여 698 mg의 정제로 압착하였다. 각 정제는 500 mg의 디알킬 에테르를 함유한다.
실시예 12
| 성분 | 양 |
| 6,6'-옥시비스(2,2-디메틸헥산산) | 4.0 g |
| 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트 | 0.1 cc |
| 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 | 0.3 g |
| 착화합물 마그네슘 알루미늄 실리케이트 | 0.5 g |
| 슈가 | 10 g |
| 글리세린 | 2 cc |
| 나트륨 벤조에이트 | 0.5 g |
| 나트륨 시트레이트 | 0.2 g |
| 승인된 적색 안료 | 1 mg |
| 체리 향미제 | 0.02 cc |
| 증류수 잔량 | 100 cc |
폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트는 폴리소르베이트 60 또는 트윈 60과 같은 제품일 수 있다. 착화합물 마그네슘-알루미늄 실리케이트는 겔형성제일 수 있다. Veegum H.V.와 같은 제품이 사용될 수 있다. 이러한 물질은 10 cc의 증류수 중에서 밤새 수화된다. 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트, 인공 체리 향미제, 30 cc의 증류수 및 디알킬 에테르를 균질기에 통과시켜 혼합물을 제조하였다. 격렬히 교반하면서, 슈가, 글리세린, 나트륨 시트레이트, 나트륨 벤조에이트, 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스를 첨가하고 이어 수화된 착화합물 마그네슘-알루미늄 실리케이트를 첨가하고, 이어서 2 cc의 물중의 적색 안료 용액을 첨가하였다. 이 결과의 현탁액을 균질하하고 시트르산을 사용하여 pH를 5.0으로 조정하고 최종 부피를 100 cc로 하여 증류수로 희석하였다. 이 현탁액의 55 cc의 경구 투여 단위는 200 mg의 디알킬 에테르를 함유한다. 소망된다면, 적색 안료 및 인공 체리 향미제는 생략되거나 또는 다른 착색 및 향미제로 대체될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예는 디알킬 에테르를 이용하여 비인슐린-의존성 당뇨병 및 그에 수반되는 질환의 치료 및 예방하는 것이다.
비인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM), 또는 타입 II 당뇨병으로 간주되는 것들은 성인에게서 적당한 인슐린의 제조가 사용될 수 있으나, 말단 조직에서 인슐린 매개 이용 및 글루코스의 대사에 결함이 있을 때 주로 발생되는 당뇨병의 형태이다. 명백한 NIDDM은 3가지 중요한 대사 이상-인슐린 매개 글루코스 처리에 대한 저항성, 영양 자극 인슐린 분비의 손상, 및 간에 의한 글루코스의 과다생산-으로 특징된다.
실제로 NIDDM이 진전된 사람은 실제로 그 B-세포가 인슐린 저항성을 보상하기에 충분한 인슐린 분비를 유지할 수 없어 그렇게 된다. B-세포의 실패를 담당하는 기작은 밝혀지지 않았지만, 말단 인슐린 저항성에 의한 B-세포 상에 위치한 만성적인 필요 및(또는) 고혈당증의 영향에 의한 B-세포 기능의 손상과 관련된 것일 수 있다. B-세포의 실패는 또한 독립적인 것으로 예비 당뇨병 환자에게서 고유한 결함으로서 발생할 수 있다.
종종, NIDDM은 특정의 위험 집단으로부터 발생하며, 그러한 집단 중 하나는 다낭포성 난소 증후군 (PCOS)의 환자이다. PCOS는 생식 가능한 연령의 여성에게서 가장 평범한 내분비성 질환이다. 이 증후군은 안드로겐과잉증 및 핍배란증 또는 무배란증을 만들어내는 손상된 고나도트로핀 분비에 의해 특징된다.
PCOS는 실질적인 인슐린과잉혈증을 초래하는 충분한 인슐린 저항성과 관련된다. 인슐린 저항성의 결과로, PCOS 여성은 NIDDM이 발생할 위험이 증가한다. PCOS 여성에게서 일반적으로 발견되는 다모증, 여드름 및 탈모증은 안드로겐과잉혈증의 임상적 발현이다. 생리 장애 및 불임은 이상 고나도트로핀 분비와 관련된 난소 기능이상의 결과이다. 과도한 안드로겐은 아마도 에스트로겐에로의 실제적인 전환에 의하여 PCOS 환자에게서 고나도트로핀 방출을 방해하는 데 중요한 역할을 한다.
또한 NIDDM은 임신중의 당뇨병 (GDM)을 갖는 환자 집단에서 발생할 위험이 있다. 임신은 통상 인슐린 매개 글루코스 처리에 대한 커다란 저항성과 관련된다. 사실상, 인슐린 민감성은 거의 모든 다른 생리적 조건 보다 임신 말기에 더욱 낮아진다. 인슐린 저항성은 대체로 혈장성 락토겐, 프로게스테론 및 코르티솔과 같은 순환 호르몬의 영향에 의하여 매개되며, 이들 모두는 임신중 증가한다. 인슐린 저항성의 면에서, 글루코스에 대한 췌장 B-세포의 반응은 일반적으로 임신 말기에 거의 3배 증가하며, 이러한 반응이 순환하는 글루코스 수준에 대한 인슐린 저항성의 효과를 최소화한다. 따라서, 임신은 인슐린 저항성을 보상할 수 있는 B-세포의 수용능의 주용한 스트레스-실험을 제공한다.
NIDDM으로 발전할 위험이 있다고 생각되는 다른 집단은 증후군 X의 환자; 부합되는 인슐린과잉혈증의 환자; 인슐린과잉혈증 및 외생 인슐린에 대하여 반응하는 데 실패한 환자; 및 비정상 인슐린 및(또는) 과도한 순환 글루코코르티코이드, 성장 호르몬, 카테콜아민, 글루카곤, 파라타이로이드 호르몬, 및 다른 인슐린 저항성 질환과 관련된 글루코스 이상의 증거를 갖는 환자이다.
NIDDM 치료의 실패는 심혈관 질환에 의한 사망, 및 망막증, 신장 질환, 및 말단 신경질환을 포함하는 다른 당뇨 합병증을 초래할 수 있다. 오랫동안 NIDDM의 치료는 식이 요법 및 운동의 조화로 혈당량을 감소시키는 것을 목적으로 하는 프로그램이었다. 이외에, NIDDM의 치료는 술포닐우레아 단독 또는 인슐린 주입과의 조화에 의한 경구 저혈당제에 의한 것이 있다.
어떠한 경우이든, NIDDM의 발병을 방지하거나 연기하여 증상을 완화시키고, 생활의 질을 향상시켜 급성 및 장기간의 합병증을 방지하고, 사망을 감소시키고, NIDDM의 위험이 있는 입단에서 수반되는 질환을 치료하기 위하여 PCOS 및 GDM과 같은 위험 집단의 치료 방법이 요구된다. 본원에서 지시된 것처럼, NIDDM의 발병을 방지하거나 또는 연기하기 위하여 PCOS 및 GDM과 같은 질환을 갖는 위험 집단을 치료하기 위하여 개시된 화합물을 사용하는 방법이 이러한 목적에 부합하는 것이다.
Claims (32)
- 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염.화학식 I식중, n 및 m은 독립적으로 2 내지 9의 정수이고;R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐이고, R1및 R2는 그 부착된 탄소원자와 함께, 및 R3및 R4는 그 부착된 탄소원자와 함께, 독립적으로 탄소수 3 내지 6의 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있으며;Y1및 Y2는 독립적으로 COOH, CHO, 테트라졸, 및 COOR5(여기서, R5는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐이다)이고;여기서, 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 할로, 히드록시, C1-C6알콕시 및 페닐로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 치환될 수 있다.
- 제1항에 있어서, R1, R2, R3및 R4가 각각 C1-C6알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y1및 Y2가 독립적으로 COOH 또는 COOR5인 화합물.
- 제3항에 있어서, Y1및 Y2가 독립적으로 COOH 또는 COOR5이고, R5가 C1-C6알킬인 화합물.
- 제4항에 있어서, R1, R2, R3및 R4가 각각 동일한 알킬이고, Y1및 Y2가 모두 COOH인 화합물.
- 제5항에 있어서, R1, R2, R3및 R4가 각각 메틸인 화합물.
- 제6항에 있어서, n 및 m이 동일한 정수인 화합물.
- 제7항에 있어서, n 및 m이 모두 4인 화합물.
- 제8항에 있어서, 6,6'-옥시비스(2,2-디메틸헥산산)인 화합물
- 제7항에 있어서, n 및 m이 모두 2, 3, 5 또는 6으로부터 선택되는 화합물.
- 제10항에 있어서, 4,4'-옥시비스(2,2-디메틸부탄산); 5,5'-옥시비스(2,2-디메틸펜탄산); 7,7'-옥시비스(2,2-디메틸헵탄산); 또는 8,8'-옥시비스(2,2-디메틸옥탄산)인 화합물.
- 제7항에 있어서, Y1및 Y2가 모두 COOR5인 화합물.
- 제12항에 있어서, R5가 메틸인 화합물.
- 제13항에 있어서, 메틸 2,2-디메틸-8-(7-메틸-7-메톡시카르보닐옥틸옥시)옥타노에이트인 화합물.
- 제12항에 있어서, R5가 에틸인 화합물.
- 제15항에 있어서, 에틸 2,2-디메틸-5-(4-메틸-4-에톡시카르보닐펜틸옥시)펜타노에이트 또는 에틸 2,2-디메틸-6-(5-메틸-5-에톡시카르보닐헥실옥시)헥사노에이트인 화합물.
- 제약상 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제와 함께 제1항의 화합물을 포함하는 제약 제형.
- 제17항에 있어서, Y1및 Y2가 독립적으로 COOH 또는 COOR5이고, R5가 C1-C6알킬인 화합물을 사용하는 제형.
- 제18항에 있어서, R1, R2, R3및 R4가 각각 메틸인 화합물을 사용하는 제형.
- 제19항에 있어서, n 및 m이 동일한 화합물을 사용하는 제형.
- 제20항에 있어서, n 및 m이 모두 4인 화합물을 사용하는 제형.
- 제20항에 있어서, 6,6'-옥시비스(2,2-디메틸헥산산)을 사용하는 제형.
- 제1항에 따른 화합물의 Lp(a) 저하량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 플라즈마 Lp(a)를 저하시키는 방법.
- 제1항에 따른 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 혈관 질환의 예방 또는 치료 방법.
- 제1항에 따른 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 플라즈마 HDL-콜레스테롤을 상승시키는 방법.
- 제1항에 따른 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 플라즈마 트리글리세라이드를 저하시키는 방법.
- 제1항에 따른 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 비인슐린 의존성 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
- 제1항에 따른 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 LDL-콜레스테롤을 저하시키는 방법.
- 제1항에 따른 화합물의 VLDL-콜레스테롤 저하량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 VLDL-콜레스테롤을 저하시키는 방법.
- 제1항에 따른 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 아포지방단백질 B를 저하시키는 방법.
- 제1항에 따른 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 플라즈마 아포지방단백질 A-1을 상승시키는 방법.
- 제1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 플라즈마 아포지방단백질 E를 상승시키는 방법.
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