CN103889219A - 包含C16:1n7-棕榈油酸酯的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本文所述一种实施方式涉及例如营养品制剂或膳食补充剂的包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其衍生物的方法和组合物。所述包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其衍生物的方法和组合物安全地和有效地预防或减轻心血管疾病的表现,包含冠状动脉疾病和在受试者血管中的胆固醇积聚或脂质沉积。
Description
相关申请
本申请要求2011年3月3日申请的美国临时专利申请USSN61/449,015的优先权,其通过引入并入本文。
技术领域
本文所述的一种实施方式涉及包含C16:1n7棕榈油酸酯或其衍生物的方法和组合物,如营养品制剂和膳食补充剂。所述方法和组合物安全和有效地预防、缓解或逆转心血管疾病(包括冠状动脉疾病和在受试者血管中的胆固醇积聚或脂质沉积)的表现。
背景技术
心血管疾病是全球性的健康问题。根据德克萨斯心脏研究所(TexasHeart Institute),心血管疾病每年在全世界导致1750万人死亡,且所有死亡人数的一半是在美国。超过8000万美国人患有心血管疾病以及每天约有2400人死于心血管疾病。冠状动脉疾病(CAD)——心血管疾病最常见的形式——是当今美国的死亡的首要原因。冠状动脉疾病通常由血管狭窄或动脉内腔变窄所引起,从而减少或完全阻断向心肌供血。随着脂肪碎片从血液中沉积,狭窄出现在动脉内膜。来自内弹性膜和血管中层的平滑肌细胞增生为内膜。从这些细胞产生的胶原蛋白和弹性蛋白积聚导致纤维斑块。随着该过程的持续,积聚在斑块的富含胆固醇的物质和坏死细胞导致其侵占动脉内腔。最终,斑块钙化并且硬化。狭窄的动脉腔不允许足够的血流量,导致部分心肌成为缺血性的。老斑块可能会破裂或血小板在该位点聚集从而产生血管内血块或血栓。通常由于斑块破裂和/或血栓形成造成的向心肌供血的突发性严重减少,导致急性心肌梗死。
心血管疾病,如冠状动脉疾病,在可能跨越数年的延长期限内发展。对于能在很长一段时间连续给药而足够安全(例如,作为预防剂),但也足够明显有效地减少、预防或逆转心血管疾病(例如冠状动脉疾病和在受试者血管中的胆固醇积聚或脂质沉积)的急性症状的试剂存在相当大的需求。
发明概述
本文所述一种实施方式涉及包含C16:1n7棕榈油酸酯及其衍生物的方法和组合物,例如营养品制剂和膳食补充剂,其对于预防或缓解心血管疾病例如冠状动脉疾病具有高度安全和预料不到的效果。在一些实施方式中,提供用于预防或缓解受试者血管中胆固醇或脂质沉积的包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其衍生物的组合物。
令人惊奇地发现,含有显著重量百分比(例如,大于20重量%)的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物的组合物,可用于有效地改变受试者的血脂分布,例如增加受试者血浆中高密度脂蛋白(HDL)相对低密度脂蛋白(LDL)的比例。
通常避免研究含有大于20重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯的组合物,部分因为C16:1n7-棕榈油酸酯难以纯化,并且假如已被纯化会变得相对不稳定。基本上纯(99%)的C16:1n7-棕榈油酸由Sigma-Aldrich以超过200美元/克以在安瓿瓶中的形式出售。尽管在惰性气氛下,安瓿瓶中的C16:1n7-棕榈油酸由于其有限的保质期而具有过期日期。类似地,C16:1n7-棕榈油酸甲酯(99%)也具有有限的保质期,并且由Fluka以超过90美元/克出售。因此,基本上纯的C16:1n7-棕榈油酸衍生物是昂贵且相对不稳定的。
在天然油中发现了具有延长保质期的C16:1n7-棕榈油酸酯的低浓缩来源。例如,C16:1n7-棕榈油酸酯是澳洲坚果油和沙棘的组分(大约20重量%)。这两个昂贵的来源具有大约80重量%的帮助稳定C16:1n7-棕榈油酸酯的其他组分,但其必然稀释或抵消C16:1n7-棕榈油酸酯预防或缓解心血管疾病的能力。例如,澳洲坚果油和沙棘具有大约分别为65重量%和24重量%的C18:1n9-油酸盐,其能稀释C16:1n7-棕榈油酸酯的效果。C18:1n9-油酸盐和C16:1n7-棕榈油酸酯是难以分离的单不饱和脂肪酸。
此外,澳洲坚果油和沙棘包含大量的可能抵消C16:1n7-棕榈油酸酯预防或缓解心血管疾病能力的不健康饱和脂肪酸。具体地,沙棘包含大约22重量%的饱和C16:0-棕榈酸盐。根据美国心脏协会(AHA)作出的公开指南,以及特别地2003世界卫生组织(WHO)专家咨询报告,“饱和脂肪酸,比如肉豆蔻酸(C14:0)、棕榈酸(C16:0)和硬脂酸(C18:0)的摄入直接涉及心血管风险。”报告建议饱和脂肪酸的摄入限制在低于10%,并且理想地低于7%的饮食摄入。因此,部分由于这些油中存在饱和脂肪酸共代谢物,含有C16:1n7-棕榈油酸酯的天然油的心血管益处可能被降低。
因此,如上提及,在一个方面提供用包含C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物的组合物来预防或缓解心血管疾病的方法,其中,不像天然油一样,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的重量百分比超过组合物中任何其他单一成分的重量百分比。令人惊奇地,发现天然油例如澳洲坚果油衍生的含有大约20重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯的组合物能减轻心血管疾病。因此,开发了方法来将天然油进一步精制和分级为包含大于20重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的组合物,其中C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的重量百分比超过组合物中任何其他单一成分的重量百分比。这是特别有挑战性的,因为含有C16:1n7-棕榈油酸酯的天然油也包含饱和脂肪酸,例如C16:0-棕榈酸酯、单不饱和脂肪酸,例如C18:1n9-油酸酯以及其他多不饱和脂肪酸,它们是化学上类似于C16:1n7-棕榈油酸酯但必须降低相对于C16:1n7-棕榈油酸酯的浓度,直到C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的重量百分比超过组合物中任何其他单一成分的重量百分比。
在某些实施方式中,提供包含C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的膳食补充剂,其中所述C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的重量百分超过膳食补充剂中的任何其他单一成分的重量百分比。在其他实施方式中,提供包含C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的膳食补充剂,其中所述C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的重量百分超过膳食补充剂中的任何其他单一成分的重量百分比,并且其中组合物包含能延长组合物保质期的其他脂肪酸。
在某些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的C16:1n7-棕榈油酸酯部分获得自选自鱼、澳洲坚果、沙棘、牛脂、藻类、细菌、酵母或其组合的来源。在其他实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的C16:1n7-棕榈油酸酯部分获得自鱼。在一些实施方式中,所述鱼选自凤尾鱼(anchovies)、油鲱鱼(menhaden)、青鳕鱼、鲱鱼(herring)、鳕鱼、鲑鱼、胡瓜鱼、金枪鱼、鲭鱼、磷虾或其组合。在一种实施方式中,所述鱼是凤尾鱼。在另一种实施方式中,所述鱼是青鳕鱼。
在一些实施方式中,膳食补充剂包含约30重量%至约90重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。在其他实施方式中,膳食补充剂包含约30重量%至约90重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。在一些实施方式中,膳食补充剂包含约35%至约60重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。在其他实施方式中,膳食补充剂包含约35%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。在其他实施方式中,膳食补充剂包含约45%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。在其他实施方式中,膳食补充剂包含约50%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。在其他实施方式中,膳食补充剂包含约60%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。在上述每一种实施方式中,膳食补充剂可以进一步包含延长膳食补充剂保质期的其他脂肪酸。
在一些实施方式中,膳食补充剂包含降低的重量百分比的可能抵消C16:1n7-棕榈油酸酯预防或缓解心血管疾病能力的不健康饱和脂肪酸。例如,在一些实施方式中,膳食补充剂包含棕榈酸盐衍生物,其中C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约2:1至约50:1。在其他实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约5:1至约15:1。在一些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约10:1至约20:1。在其他实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约10:1。在一些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约20:1至约50:1。
在某些实施方式中,膳食补充剂包含降低的重量百分比的可能抵消C16:1n7-棕榈油酸酯预防或缓解心血管疾病能力的其他不饱和脂肪酸。例如,在一些实施方式中,膳食补充剂包含油酸盐衍生物,其中C16:1n7-棕榈油酸酯的重量百分比超过油酸盐衍生物的重量百分比。在一些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与油酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:油酸酯)是约1.1:1至约50:1。在一些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与油酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:油酸酯)是约1.1:1至约2:1。
在一些实施方式,所述C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物选自游离酸、盐、(C1-C4)烷基酯、单甘油酯、甘油二脂、甘油三脂,或其组合的顺式-C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。在一些实施方式中,顺式-C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物是乙基酯。
在另一个方面,提供了用于治疗或预防受试者的心血管疾病或病症的方法,包括施用上述实施方式的任一种膳食补充剂。
在某些实施方式中,所述方法进一步包括改变受试者的血脂分布。在其他实施方式中,所述方法进一步包括预防或降低受试者血管中胆固醇的沉积。在某些方式中,受试者中至少一条血管的内腔直径被增加至少10%。在其他方式中,受试者中至少一条血管的腔直径被增加至少50%。在某些实施方式中,所述方法进一步包括预防或降低受试者血管中胆固醇相关的病变。在其他实施方式中,所述方法进一步包括增加受试者血清中高密度脂蛋白(HDL)相对于低密度脂蛋白(LDL)的比例。在某些实施方式中,所述方法进一步包括增加受试者血清中载脂蛋白A1(Apo-A1)相对于载脂蛋白B(Apo-B)的比例。在其他实施方式中,所述方法进一步包括在受试者中降低血压或预防血压升高。在某些实施方式中,受试者显示出收缩压至少降低10mmHg。在其他实施方式中,受试者显示出收缩压至少降低20mmHg。在某些实施方式中,所述方法进一步包括预防或降低受试者的狭窄,或预防或降低血管成形术后受试者的再狭窄。
在某些实施方式中,所述方法进一步包括施用选自血管紧张素转换酶抑制剂(例如,贝那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、喹那普利(quinapril))、血管紧张素受体阻滞剂(例如,氯沙坦(losartan))、β-受体阻滞剂(如酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate),倍他洛尔(betaxolol),缬沙坦(valsartan))、利尿剂(如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide))、血管扩张剂(例如,硝酸异山梨酯(isosorbidedinitrate))、α-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类,如瑞舒伐他汀(Crestor)、洛伐他汀(Mevacor)、西立伐他汀(Baycol)、氟伐他汀(Lescol)、辛伐他汀(Zocor)、普伐他汀(Pravachol)和阿托伐他汀(Lipitor))、贝特类(例如,氯贝丁酯(Atromid-S)),胆酸螯合剂(如消胆胺(cholestyramine)和考来替泊(Colestid)和烟酸(niacin))、吉非贝齐(Lopid和Gemcor)、依泽替米贝疗法、普罗布考(Panavir)的药物。在一种实施方式中,药物是HMG-CoA还原酶抑制剂。
附图说明
图1A显示来自喂食西方饮食的对照处理组的Apo-E基因敲除小鼠主动脉中存在显著的胆固醇衍生的斑块。胆固醇衍生的斑块由苏丹IV染色而可见。(最初染色的区域已用黑色的椭圆形遮盖从而改善清晰度。)
图1B显示来自喂食包含C16:1n7-棕榈油酸酯饮食的组的Apo-E基因敲除小鼠主动脉中缺乏显著的胆固醇衍生的斑块。胆固醇衍生的斑块由苏丹IV染色而可见。(最初染色的区域已用黑色的椭圆形遮盖从而改善清晰度。)喂食西方饮食的对照处理组的苏丹IV阳性染色区域的程度(图1A中)明显高于喂食包含C16:1n7-棕榈油酸酯饮食的组中的阳性染色的程度(图1B中)。
图2A显示主动脉根部的油红O染色,用来检测接受对照西方饮食的小鼠中动脉粥样硬化病变。
图2B显示主动脉根部的油红O染色,用来检测接受包含C16:1n7棕榈油酸酯饮食的小鼠中动脉粥样硬化病变。在接受包含C16:1n7棕榈油酸酯饮食的动物的主动脉根部窦的动脉粥样硬化程度存在显著降低。
图3显示来自喂食对照西方饮食(“对照”空心圆)和包含C16:1n7棕榈油酸酯饮食(“饮食”,即含有20重量%CCO-油的饮食;阴影圆)的小鼠的胸降主动脉病变面积的数据。实心棒代表平均病变尺寸。CCO油具有约20重量%的C16:1n7棕榈油酸酯。病变面积以胸降主动脉的百分比计算。
图4显示用(A)鱼油或(B)包含C16:1n7棕榈油酸酯的组合物处理之后APO-E基因敲除小鼠中的相对的主动脉病变尺寸。用包含C16:1n7棕榈油酸酯的组合物处理之后APO-E基因敲除小鼠中染成红色的主动脉病变尺寸显著降低。
发明详述
定义
如本文所用,术语“斑块”是指血管中的脂质和/或胆固醇的沉积。
如本文所用,除非另有说明或从上下文是很明显的,涉及数字的术语“约”或“大约”通常包含落入该数字任一方向(大于或小于)的5%、10%、15%或20%范围内的数字(除了该数字将是可能值的小于0%或超过100%)。
如本文所用,术语“受试者”是指哺乳动物,包含但不限于狗、猫、马、牛、猪、绵羊、山羊、鸡、啮齿动物、或灵长类动物。受试者可以是但不限于宠物(如狗,猫)、农业家畜(如牛、马、猪、鸡等)、实验室动物(如小鼠、大鼠、兔等)。受试者包含人受试者。人受试者可以是儿童、成人或老人受试者。人受试者可以是任一种性别。
如本文所用,术语“单甘油酯”是指通过酯键共价连接至甘油分子的例如C16:1n7棕榈油酸基的脂肪酸链。如本文所用,术语“甘油二酯”是指通过酯键共价连接至甘油分子的例如C16:1n7棕榈油酸基的脂肪酸链,其中甘油分子通过另外一个酯键进一步连接到另外一个可能是或可能不是C16:1n7棕榈油酸基的脂肪酸链。如本文所用,术语“甘油三酯”是指通过酯键共价连接至甘油分子的例如C16:1n7棕榈油酸基的脂肪酸链,其中甘油分子通过另外两个酯键进一步连接到另外两个其中任一个或两个可能是或可能不是C16:1n7棕榈油酸基的脂肪酸链。
如本文所用,术语“组合物”包括治疗和饮食制剂,包括但不限于膳食补充剂、营养品制剂或药物制剂。另外,术语组合物、膳食补充剂、营养品制剂和药物制剂可在本文中互换使用。
如本文所用,术语“心血管疾病”、“心血管病症”包括心脏和血管系统的疾病,包含例如,动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、心脏收缩功能障碍、心脏舒张功能障碍、动脉瘤、主动脉夹层、心肌缺血、急性心肌梗死(AMI)、急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)、心绞痛、不稳定型心绞痛(UA)、和稳定型心绞痛(SA)、心肌梗死、充血性心脏衰竭、扩张型心肌充血性心肌病、肥厚型心肌病、限制性心肌病、肺心病、心律失常、心脏瓣膜病、心内膜炎、肺动脉栓塞、静脉血栓形成、外周血管疾病、外周动脉疾病。
如本文所用,术语“血管”包括动脉、静脉和毛细血管。“冠状血管”是指提供血液给心脏或输送血液离开心脏的血管。冠状血管的实例包括(但不限于)主动脉、右和左冠状动脉、肺静脉、肺动脉、旋动脉、左前降支动脉和腔静脉。
如本文所用,术语“血管成形术”或“经皮腔内血管成形术(PTA)”包括任何减少血管内狭窄的经皮腔内方法,无论是由存在动脉粥样硬化斑块、血栓、拴塞物和/或矿物质沉积所引起,还是通过例如球囊扩张、热消融、激光斑块旋切术、机械剃刀、取出、或超声波粉碎等多种手段中的任一个所引起。实例包括冠状血管成形术,也称为PTCA,和用于治疗外周血管疾病的血管成形术例如股腘动脉血管成形术。
如本文所用,术语“心血管病症相关的生物标志物”包括本领域已知来源于心脏组织和在患有心血管病症的受试者的循环中升高的生物标志物。示例性的心血管病症的生物标志物包括,但不限于,膜联蛋白V、β-烯醇化酶、心肌肌钙蛋白I、心肌肌钙蛋白T、肌酸激酶-MB、糖原磷酸化酶-BB、心脏型脂肪酸结合蛋白、C-反应蛋白、生长分化因子15、磷酸甘油酸变位酶-MB、S-100ao、肌红蛋白、肌动蛋白、肌凝蛋白和乳酸脱氢酶,或与此相关的标志物。参见,例如,Scirica,J.Am.Coll.Cardiol.55:1403-1415,2010。
如本文所用,术语“狭窄”包括血管的病理性变窄。
如本文所用,术语“再闭塞”或“再狭窄”包括血管狭窄(即变窄)的再次发生,从而导致受限制的血流量。例如,再闭塞可涉及经处理以清除堵塞物或闭塞物且随后变成再阻塞的阻塞或变窄的动脉。再闭塞被定义为血管内腔周长减少例如约5%至约10%、约10%至约20%、约20%至约30%、约30%至约50%、约50%至约75%或约75%至约100%。或者,再闭塞是指导致减少的器官灌注的狭窄。再闭塞可发生于患有例如心血管病症的受试者中。
如本文所使用,术语“血栓”包括在心血管系统中形成和存在的阻塞性或连接血管但不堵塞内腔的血块。
如本文所使用,术语“有效量”包括足以预防或缓解心血管疾病例如胆固醇沉积、血管狭窄或血管成形术之后再狭窄的表现的量。应认识到本领域有很多已知方法来确定给定应用的有效量。例如,用于确定剂量的药理学方法可以用于治疗学上下文中。
用于预防或缓解血管中胆固醇沉积的方法
已经发现包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物例如营养品制剂和膳食补充剂可令人惊奇地用于预防、减少或逆转一种或多种心血管疾病的表现。
在一个方面,提供了用于治疗或预防受试者的心血管疾病或病症的方法,包括施用包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物,例如营养品制剂和膳食补充剂。在一些实施方式中,心血管疾病选自急性冠脉综合征、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、心脏收缩功能障碍、心脏舒张功能障碍、动脉瘤、主动脉夹层、心肌缺血、心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)、急性非STEMI患者、充血性心脏衰竭、扩张型心肌充血性心肌病、肥厚型心肌病、限制性心肌病、肺心病、心律失常、心脏瓣膜病、心内膜炎、肺动脉栓塞、静脉血栓形成,和外周血管疾病。
在一些实施方式中,提供了包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物,例如营养品制剂和膳食补充剂,其可用于预防、减少或逆转一种或多种冠状动脉疾病的表现。冠状动脉疾病是心血管疾病最常见的形式且通常由血管狭窄、血管部分或几乎完全阻塞(也称为血管闭塞)所引起。狭窄通常由血管中包含脂质例如胆固醇的斑块的积累所引起。尽管狭窄可发生于人体内任何血管,特别的担心是冠状和颈动脉血管中的狭窄。例如,冠状动脉狭窄可导致流向心肌的血流量减少,可能导致心绞痛或心脏病发作。
在进一步的实施方式中,提供了包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物,例如营养品制剂和膳食补充剂,其可令人惊奇地用于预防或减少受试者体内包含胆固醇的斑块的沉积。所述方法通常涉及口服施用包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的营养品制剂或膳食补充剂。在进一步实施方式中,提供方法以预防或减少受试者的一条或多条血管中胆固醇的沉积,其中血管选自动脉、静脉和毛细血管。在一些实施方式中,提供包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物,例如营养品制剂和膳食补充剂,其可特别用于预防、减轻或逆转受试者血管内包含脂质例如胆固醇的斑块的聚集。在某些实施方式中,受试者中至少一条血管的内腔直径增加至少10%。在其他实施方式中,受试者中至少一条血管的内腔直径增加至少50%。在另一种进一步的实施方式中,提供方法以预防或减少受试者血管中胆固醇相关的病变,其中胆固醇相关的病变选自初始病变、脂纹、中间病变、动脉粥样硬化、纤维粥样硬化(fibroatheroma)、和复杂病变。在某些实施例中,所述方法进一步包括预防或减少受试者血管中胆固醇相关的病变。在其他实施方式中,所述方法进一步包括增加受试者血清中高密度脂蛋白(HDL)相对于低密度脂蛋白(LDL)的比例。在某些实施方式中,所述方法进一步包括增加受试者血清中载脂蛋白Al(Apo-Al)的相对于载脂蛋白B(Apo-B)的比例。
在进一步的实施方式中,提供了施用或提供包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物例如营养品制剂或膳食补充剂的方法,用于预防或减少受试者血管中包含胆固醇的沉积物或斑块的沉积。在某些实施方式中,膳食补充剂将受试者血管中的斑块沉积减少了约1%到约10%,或约10%到约25%,或约25%到约50%,或约50%到约75%,或约75%到约99%。
用本文所述的包含C16:1n7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂或膳食补充剂治疗的人类患者可以通过医生随访以跟踪方法和/或组合物的成功。在进一步的实施方式中,提供了方法以测量包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物例如营养品制剂和膳食补充剂的预防、减少或逆转受试者血管中斑块沉积的程度。存在用于检测和测量这种斑块或狭窄的多种方法。检测狭窄的一种方法是血管造影。血管造影需要向血管中插入导管,并将放射造影剂(如碘)释放入血液中。在放射造影剂的存在下,血管可在x射线仪下观察。在血液中的造影剂使得血管内表面在x射线图像上是可见的。该方法允许精确地确定是否存在狭窄。或者,获取动脉切片图像的计算机断层扫描(CT)可用于测量包含C16:1n7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物例如营养品制剂或膳食补充剂的有效性。
如本文所用,用本文所述的包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂“预防”、“减少”和“逆转”的斑块或狭窄暗示血管内腔直径变窄的减少,从而使得血流量不低于对于特定的血管被认为是正常的值。临床医生或本领域熟练的从业人员熟知特定血管血流量的正常值。如本文所用,“预防”,“减少”和“逆转”也可以用于涉及内膜增生,并包括增殖率和血管平滑肌细胞的总数的20%或更高(50%或更高,或75%或更高)的任何减少。如本文所用,用本文所述的包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂“预防”,“减少”和“逆转”也可以指血管内腔直径变窄的减少,从而使得治疗后内腔直径大于治疗前内腔直径的0至25%、25至50%或50%。
在一些实施方式中,冠状动脉血管造影用于测定治疗后血管的内腔直径。与治疗前相比治疗后内腔直径增加5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或更高,50%、55%、60%、65%、70%或更高、或75%,80%、85%、90%、95%或更高是治疗有效的指示。也可将治疗后血管的直径与参照远段和近段进行比较,以确定疗效。其他测量疗效的方法包括磁共振血管造影。在一些实施方式中,对患者进行短期(首次治疗后长达六个月)或长期(首次治疗后6个月或以上)监测以确定使用本文所述组合物治疗的效果。
因此,在一些实施方式中,本文所述的包含C16:1n7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂的施用预防血管中形成由一种或多种血管造影所测定的斑块或狭窄。在进一步的实施方式中,组合物的施用减少血管中形成由一种或多种血管造影所测定的斑块或狭窄。在更进一步的实施方式中,组合物的施用减少血管中形成由一种或多种血管造影所测定的斑块或狭窄,其中所述减少是约1%至约10%、或约10%至约25%、或约25%至约50%,或约50%至约75%、或约75%至约99%。
测量疗效的其它方法包括血管内超声(IVUS),其允许定量化内膜形成、内腔直径、斑块面积和体积。在进一步的实施方式中,提供了方法用于检测狭窄,其依赖于被定位在患者皮肤上以感测心脏声音的麦克风、加速计或其它传感器。通常已知由于通过闭塞或部分闭塞血管的血流行进进入、通过和越过限制,其趋于从层流转变为湍流。也已知湍流血流趋于产生通过患者身体组织传播并可以在病人的皮肤上感受到的声波。这些声波具有非常低的声压水平(0-100分贝的等级),也发生于跨越包含中度高频率(高达约1.2千赫)的扩大频率范围。这些声波趋于通过身体组织衰减,特别是在较高的频率时,因此需要具有非常高的灵敏度的传感器来测量。然而,这样的传感器确实存在,而且可以成功地用于检测狭窄。例如,参见,Padmanabhan等,Accelerometer TypeCardiac Transducer for Detection of Low Level Heart Sounds,IEEETransactions on Biomedical Engineering,第40卷第1期,1993年1月。在进一步的实施方式中,将使用多普勒超声、踝臂指数、或心电图(ECG)来测量方法和组合物的疗效。多普勒超声利用特殊的探针来测量一条或多条动脉的血流的堵塞和速度。踝臂指数确定踝和臂的血压以测定受试者腿和足动脉中是否有斑块。ECG能检测心脏中任何异常的节律,因此,能检测心脏动脉中任何潜在的堵塞。
因此,在一些实施方式中,如通过从麦克风、加速计或其他传感器所获得的数据所测定,本文所述的包含C16:1n7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂的施用预防血管中斑块或狭窄的形成。在进一步的实施方式中,如通过从麦克风、加速计或其他传感器所获得的数据所测定,方法和/或组合物的施用减少血管中斑块或狭窄的形成。在另一种实施方式中,如通过从麦克风、加速计或其他传感器所获得的数据所测定,方法和/或组合物的施用减少血管中斑块或狭窄的形成,其中所述减少是约1%至约10%、或约10%至约25%、或约25%至约50%、或约50%至约75%或约75%至约99%。
预防或缓解血管成形术之后胆固醇沉积的方法
治疗狭窄的动脉通常涉及两个选项之一:旁路手术或经皮腔内血管成形术(PTA),通常被称为血管成形术。虽然在为血流量提供可选择的路线方面是有效的,旁路手术是一种高风险和高成本的方法。相反,血管成形术是一种更安全、侵入更少、更便宜的治疗方法。
血管成形术已被证明是用于打开阻塞或狭窄的血管并恢复血流量的成功的治疗方法。然而,已经发现,血管内腔再狭窄或再次变窄经常会发生。在冠状动脉血管成形术的情况下,在该方法六个月内再狭窄发生于约20-50%的病例中。不存在能用于处理血管成形术疗法的这种成本限制的已知疗法。
在一些实施方式中,提供包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂,通过施用包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合来预防、减少或逆转与血管成形术相关的血管狭窄或再狭窄。在一些实施方式中,提供包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂来预防、减少、逆转或治疗狭窄或再狭窄,其中所述的狭窄或再狭窄的特征在于含有胆固醇的细胞外基质的沉积。在进一步的实施方式中,提供包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂用于在血管成形术过程和手术引入支架之前预防、减少、逆转或治疗狭窄。在进一步的实施方式中,提供包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂用于在血管成形术过程和手术引入支架之后预防、减少、逆转或治疗再狭窄。
预防或缓解高血压的方法
在一些实施方式中,提供包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂用于在受试者中降低血压或预防血压升高,以及用于治疗或预防高血压或高血压前期。
通常,受试者在经过两次或更多次连续读数中具有收缩压为120至139毫米汞柱或舒张压为80至89毫米汞柱时可被认为是高血压前期。受试者在经过两次或更多次连续读数中具有收缩压/舒张压大于或等于140/90毫米汞柱时可被认为是高血压。
具有有升高的血压或高血压的个体处于发生众多疾病和并发症的显著高风险中。这些疾病和并发症的程度和严重性表明存在对降低血压以及治疗高血压或预防/逆转高血压进展的早期和有效治疗策略的迫切需要。相对较小的血压降低可以显著减少与高血压相关的共同发病率和共同死亡率。例如,在40-69岁的成年人中,收缩压降低20毫米汞柱(约相当于舒张压降低10毫米汞柱)与超过两倍的的因中风及其他血管疾病导致死亡的减少有关(Lewington等.(2002)Lancet 360:1903-1913)。具有升高血压的个体,包括高血压和高血压前期受试者,是异质群体。这部分因为与血压升高有关的多因素病因和众多潜在机制(Welsh等.(2004)Int J Clin Pract.58:956-63)。例如,升高的血压可能由其他潜在的疾病如慢性肾脏疾病或心血管疾病所引起。这些患者群体的异质性导致对于抗高血压疗法的各种响应(Laragh等.Hypertension12:223-226)。
因此,对于有效降低血压和治疗高血压和高血压前期的方法和组合物存在需求。通过提供包含C16:1n7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的新颖方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂用于在受试者包括患有心血管疾病的受试者中降低血压以及治疗或预防高血压或高血压前期,这些需求得到解决和满足。这种方法和组合物可以单独使用或与目前的疗法联合,以在有需要的受试者中降低血压和治疗高血压或高血压前期。
平均动脉压(MAP)表示受试者的名义平均血压。MAP被定义为单个心动周期期间的平均动脉压。平均动脉压可以根据本领域技术人员接受和利用的任何方法来测定。例如,平均动脉压可以根据下面的方程式计算:(舒张压+1/3[收缩压-舒张压])(Rogers等.(2001)Ann InternMed.134:1024-32)。在一种实施方式中,提供了包含C16:1n7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的本发明方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂来降低具有升高的或高的血压或高血压的受试者的平均动脉压。
收缩压大于约140毫米汞柱或舒张压大于约90毫米汞柱的人受试者被认为是患有高血压。高血压可进一步分类为轻度高血压(第1阶段,收缩压在140至159毫米汞柱;舒张压在90至99毫米汞柱)、中度高血压(第2阶段,收缩压在160至179毫米汞柱;舒张血压在100至109毫米汞柱)、重度高血压(第3阶段,收缩压在180至209毫米汞柱;舒张压在110至119毫米汞柱)或极重度高血压(第4阶段,收缩压超过210毫米汞柱;舒张压超过120毫米汞柱)。因此,本文预期使用包含C16:1n7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂治疗受试者以预防高血压,包括轻度高血压、中度高血压、重度高血压和极重度高血压。
在另一种实施方式中,用包含C16:1n7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂治疗后,受试者或受试者组显示出收缩压降低了约1毫米汞柱至10毫米汞柱、或约10毫米汞柱至约25毫米汞柱、或约25毫米汞柱至约50毫米汞柱、或约50毫米汞柱至75毫米汞柱左右或约75毫米汞柱至约100毫米汞柱。
在另一种实施方式中,用包含C16:1n7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂治疗后,受试者或受试者组显示出舒张压降低了约1毫米汞柱至约5毫米汞柱、或约5毫米汞柱至约10毫米汞柱、或约10毫米汞柱至20毫米汞柱左右、或约20毫米汞柱至约30毫米汞柱、或约30毫米汞柱至约40毫米汞柱或约40毫米汞柱至50毫米汞柱左右。
在某些方面,处于风险中的受试者是之前接受或目前正接受一种或多种血压药物,包括例如,血管紧张素转换酶抑制剂(如贝那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利)、血管紧张素受体阻滞剂(如氯沙坦)、β-受体阻滞剂(如酒石酸美托洛尔、倍他洛尔、缬沙坦)、利尿剂(如氢氯噻嗪)、血管扩张剂(例如,硝酸异山梨酯)、α-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和他汀类药物治疗的受试者。
改善血脂分布的方法
在另一种实施方式中,包含C16:1n7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂用于改变受试者的血脂分布,包括向有需要的受试者或受试者组提供或施用如本文所述的组合物。在某些实施方案中,受试者或受试者组患有高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂异常和/或甘油三酯升高。
不受理论的约束,预期包含C16:1n7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物具有许多健康益处,包括:(a)降低受试者的LDL血浆浓度、(b)增加受试者的HDL血浆浓度、(c)降低受试者血管内胆固醇沉积的水平以及(d)降低受试者血管内病变的发生率。可以预期,益处(a)至(d)尽管潜在相关,但是是机理上独立且不同的益处。例如,最近的研究表明,动脉粥样硬化可独立于肥胖和胰岛素抗性而发生(参见J.Mark Brown等,Circulation.2008;118:1467-1475)。
在另一种实施方式中,用包含C16:1n7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂治疗或供给的受试者或受试者组的进食或空腹的基线甘油三酯水平(或在受试者组的情况下为中位数基线甘油三酯水平)为至少约300mg/dl、至少约500mg/dl、至少约700mg/dl、至少约900mg/dl、至少约1100mg/dl、至少约1300mg/dl或至少约1500mg/dl。
在另一种实施方式中,用包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂治疗或供给的受试者或受试者组的游离C16:1n7-棕榈油酸酯的空腹基线绝对血浆水平(或在受试者组情况下为其平均值)为不大于约0.70nmol/ml、或不大于约0.50nmol/ml、或不大于约0.30nmol/ml、或不大于约0.10nmol/ml或不大于约0.05nmol/ml。在另一种实施方式中,根据所述的方法治疗的受试者或受试者组的游离C16:1n7-棕榈油酸酯的基线空腹血浆水平(或其平均值)以总游离脂肪酸的百分比表示,为不超过约10%、不超过约5%、不超过约2%、不超过约1%或不超过约0.15%。在一种这种实施方式中,血浆游离C16:1n7-棕榈油酸酯和/或总脂肪酸水平在开始治疗之前测定。
在另一种实施方式中,用包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂治疗或供给的受试者或受试者组的总脂肪酸的空腹基线绝对血浆水平(或其平均值)为不超过约250nmol/ml、不超过约150nmol/ml、不超过约100nmol/ml、或不超过约50nmol/ml。
在另一种实施方式中,用包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的所述方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂治疗或供给的受试者或受试者组的空腹基线血浆、血清或红细胞膜C16:1n7-棕榈油酸酯水平为不大于约150μg/ml、不大于约100μg/ml、不大于约50μg/ml、不大于约25μg/ml、不大于约10μg/ml或不大于约1μg/ml。
在另一种实施方式中,本文所述的方法包括在施用本文所述组合物之前测量受试者的(或受试者组的平均值)基线脂质分布的步骤。在另一种实施方式中,方法包括鉴别具有一个或多个以下特征的受试者或受试者组的步骤:基线非-HDL-C值为约200mg/dl至约400mg/dl,例如至少约210mg/dl、至少约220mg/dl、至少约230mg/dl、至少约240mg/dl、至少约250mg/dl、至少约260mg/dl、至少约270mg/dl、至少约280mg/dl、至少约290mg/dl或至少约300mg/dl;基线总胆固醇值为约250mg/dl至约400mg/dl,例如至少约260mg/dl、至少约270mg/dl、至少约280mg/dl或至少约290mg/dl;基线vLDL-C值为约140mg/dl至约200mg/dl,例如至少约150mg/dl、至少约160mg/dl、至少约170mg/dl、至少约180mg/dl或至少约190mg/dl;基线HDL-C值为约10至约60mg/dl,例如不超过约40mg/dl、不超过约35mg/dl、不超过约30mg/dl、不超过约25mg/dl、不超过约20mg/dl或不超过约15mg/dl;和/或基线LDL-C值为约50至约300mg/dl,例如不低于约100mg/dl、不低于约90mg/dl、不低于约80mg/dl、不低于约70mg/dl、不低于约60mg/dl或不低于约50mg/dl。
在相关实施方式中,提供了包含C16:1n7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物例如营养品制剂或膳食补充剂,其向受试者或受试者组施用约1至约200周、约1至约100周、约1至约50周、约1至约20周、约1至约15周、约1至约10周、约1至约5周、约1至约2周或约1周的时期,在这期间受试者或受试者组显示出以下一种或多种结果:
(a)与基线相比,甘油三酯水平降低;(b)与基线相比,Apo B水平降低;(c)与基线相比,HDL-C水平增加;(d)与基线相比,LDL-C水平不增加;(e)与基线相比,LDL-C水平降低;(f)与基线相比,非-HDL-C水平降低;(g)与基线相比,vHDL水平降低;(h)与基线相比,apo A-I水平增加;(i)与基线相比,apo A-I/apo B的比例增加;(j)与基线相比,脂蛋白A水平降低;(k)与基线相比,LDL颗粒数量降低;(l)与基线相比,LDL大小增加;(m)与基线相比,残粒样颗粒胆固醇降低;(n)与基线相比,氧化LDL降低;(o)与基线相比,空腹血浆葡萄糖(FPG)没有变化或降低;(p)与基线相比,血红蛋白A1c(HbA1c)降低;(q)与基线相比,稳态模型胰岛素抗性降低;(r)与基线相比,脂蛋白相关的磷脂酶A2降低;(s)与基线相比,细胞间黏附分子-1降低;(t)与基线相比,白细胞介素-6降低;(u)与基线相比,纤溶酶原激活物抑制剂-1降低;(v)与基线相比,高敏C-反应性蛋白(hsCRP)降低;(w)与基线相比,血清或血浆中C16:1n7-棕榈油酸酯增加;(x)与基线相比,红细胞(RBC)膜中C16:1n7-棕榈油酸酯增加;和/或(y)与基线相比,一种或多种血清磷脂和/或红细胞中棕榈酸(PA)、十八碳四烯酸(staeridonic acid,SA)或油酸(OA)含量降低或增加。
在一种实施方式中,向受试者施用或给予包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物例如营养品制剂和膳食补充剂后,受试者显示出甘油三酯水平降低、红细胞中C16:1n7-棕榈油酸酯的浓度增加,以及红细胞中C16:1n7-棕榈油酸酯相对于棕榈酸的比例(C16:1n7-棕榈油酸酯:棕榈酸)增加。
在一种实施方式中,提供了方法,其包括在向受试者或受试者组给药之前测量上述(a)-(y)中所列一种或多种标记物的基线水平。在另一种实施方式中,所述方法包括在测定(a)-(y)中所列一种或多种标记物的基线水平后,向受试者施用如本文所公开的组合物,并且随后另外测量所述一种或多种标记物。
在另一种实施方式中,用包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物例如营养品制剂和膳食补充剂治疗例如约1至约200周、约1至约100周、约1至约50周、约1至约20周、约1至约10周、约1至约5周、约1至约2周或约1周左右的时期后,受试者或受试者组显示出任意2个或更多个、任意3个或更多个、任意4个或更多个、任意5个或更多个、任意6个或更多个、任意7个或更多个、任意8个或更多个、任意9个或更多个、任意10个或更多个、任意11个或更多个、任意12个或更多个、任意13个或更多个、任意14个或更多个、任意15个或更多个、任意16个或更多个、任意17个或更多个、任意18个或更多个、任意19个或更多个、任意20个或更多个、任意21个或更多个、任意22个或更多个、任意23个或更多个、任意24个或更多个、或全部25个上述(a)-(y)的结果。
在另一种实施方式中,用包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物例如营养品制剂和膳食补充剂治疗后,受试者或受试者组具有一个或多个以下结果:
(a)与基线相比,甘油三酸酯水平降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%或至少约75%(实际%变化或中位数%变化);
(b)与基线相比,非-HDL-C水平增加小于30%、增加小于20%、增加小于10%、增加小于5%或没有增加,或者非HDL-C水平降低至少约1%、至少约3%、至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%或至少约75%(实际%变化或中位数%变化);
(c)与基线相比,HDL-C水平基本没有变化、HDL-C水平没有变化、或HDL-C水平增加至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%或至少约75%(实际%变化或中位数%变化);
(d)与基线相比,LDL-C水平增加小于60%、增加小于50%、增加小于40%、增加小于30%、增加小于20%、增加小于10%、增加小于5%或没有增加,或者LDL-C水平降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约55%或至少约75%(实际%变化或中位数%变化);
(e)与基线相比,Apo B的水平降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、在至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%或至少约75%(实际%变化或中位数%变化);
(f)与基线相比,vLDL水平降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100%(实际%变化或中位数%变化);
(g)与基线相比,apo A-I水平增加至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100%(实际%变化或中位数%变化);
(h)与基线相比,apo A-I/apo B的比例增加至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、约30%,至少约35%、至少约40%,至少约45%、至少约50%、或至少约100%(实际%变化或中位数%变化);
(i)与基线相比,脂蛋白(a)水平降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%,至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100%(实际%变化或中位数%变化);
(j)与基线相比,平均LDL颗粒数量减少至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%或至少约100%(实际%变化或中位数%变化);
(k)与基线相比,平均LDL颗粒大小增加至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100%(实际%变化或中位数%变化);
(l)与基线相比,残粒样颗粒胆固醇降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100%(实际%变化或中位数%变化);
(m)与基线相比,氧化LDL降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100%(实际%变化或中位数%变化);
(n)与基线相比,空腹血浆葡萄糖(FPG)基本没有变化、没有变化、或降低(在糖尿病受试者的情况中)至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%/或至少约100%(实际%变化或中位数%变化);
(o)与基线相比,血红蛋白A1c(HbA1c)基本没有变化、没有变化、或降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、或至少约50%(实际%变化或中位数%变化);
(p)与基线相比,稳态模型指数胰岛素抗性降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100%(实际%变化或中位数%变化);
(q)与基线相比,脂蛋白相关的磷脂酶A2降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100%(实际%变化或中位数%变化);
(r)与基线相比,细胞间黏附分子-1降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100%(实际%变化或中位数%变化);
(s)与基线相比,白细胞介素6降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100%(实际%变化或中位数%变化);
(t)与基线相比,纤溶酶原激活物抑制剂-1降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100%(实际%变化或中位数%变化);
(u)与基线相比,高敏C-反应性蛋白(hsCRP)降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100%(实际%变化或中位数%变化);
(v)与基线相比,血清、血浆和/或RBC EPA增加至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约100%、至少约200%或至少约400%(实际%变化或中位数%变化);
(w)与基线相比,血清磷脂和/或红细胞膜EPA增加至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约100%、至少约200%、或至少约400%(实际%变化或中位数%变化);
(x)与基线相比,一种或多种血清磷脂和/或红细胞DHA、DPA、AA、PA和/或OA降低或增加至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%或至少约75%(实际%变化或中位数%变化);和/或
与基线相比,总胆固醇降低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%或至少约75%(实际%变化或中位数%变化)。
在一种实施方式中,所述方法包括在向受试者和受试者组给药之前测量(a)-(y)中所列一种或多种标记物的基线水平。在另一种实施方式中,所述方法包括在测定(a)-(y)中所列一种或多种标记物的基线水平后,向受试者施用如本文所公开的组合物,并且随后对在基线时测量的所述一种或多种标记物进行第二次测量,以用于比较。
在另一种实施方式中,用本文所述组合物治疗例如约1至约200周、约1至约100周、约1至约80周、约1至约50周、约1到约40周、约1至约20周、约1至约15周、约1至约12周、约1至约10周、约1至约5周、约1至约2周或约1周时期后,受试者或受试者组显示出任意2个或更多个、任意3个或更多个、任意4个或更多个、任意5个或更多个、任意6个或更多个、任意7个或更多个、任意8个或更多个、任意9个或更多个、任意10个或更多个、任意11个或更多个、任意12个或更多个、任意13个或更多个、任意14个或更多个、任意15个或更多个、任意16个或更多个、任意17个或更多个、任意18个或更多个、任意19个或更多个、任意20个或更多个、任意21个或更多个、任意22个或更多个、任意23个或更多个、任意24个或更多个、或全部26个上述(a)-(y)的结果。
参数(a)-(y)可以根据任何临床上可接受的方法测量。例如,甘油三酯、总胆固醇、HDL-C和空腹血糖可从血清取样,并使用标准的测光技术分析。VLDL-TG、LDL-C和VLDL-C可使用经制备型超离心的血清脂蛋白分馏以及随后经折射法或经分析型超离心方法的定量分析而计算或测定。使用标准比浊技术可以从血清中测定Apo A1、Apo B和hsCRPC。使用标准的免疫比浊分析技术可以从血清中测定脂蛋白(a)。可以使用核磁共振(NMR)光谱法测定LDL颗粒数量和颗粒大小。可以使用酶免疫分离技术分别从EDTA血浆或血清和血清中测定残余脂蛋白和LDL-磷脂酶A2。可以使用标准酶免疫分析技术从血清中测定氧化LDL、细胞间黏附分子-1和白细胞介素-6的水平。这些技术在标准教科书中有详细描述,例如Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry,第6版.(Burtis,Ashwood and Borter Eds.),WB Saunders Company。
在一种实施方式中,受试者在血液样品采集之前禁食长至12小时,例如约10小时。
在另一种实施方式中,提供了包含C16:1n7棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物,例如营养品制剂和膳食补充剂,用于在有需要的患者中治疗或预防原发性高胆固醇血症和/或混合性血脂异常(Fredrickson IIa和IIb型),包括向患者施用一种或多种本文公开的组合物。在一个相关的实施方案中,当用他汀类或烟酸延长释放单一疗法被认为不充分(Fredrickson Ⅳ型高脂血症)时提供一种降低一个或多个受试者的甘油三酯水平的方法。
在另一种实施方式中,提供了包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物,例如营养品制剂和膳食补充剂,用于在有心肌梗死病史的患者中治疗或预防复发性的非致命性心肌梗死的风险,包括向患者施用一种或多种本文所公开的组合物。
在另一种实施方式中,提供了包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物,例如营养品制剂和膳食补充剂,用于在有需要的患者中延缓动脉粥样硬化性疾病的进展或促进动脉粥样硬化性疾病的消退,包括向有需要的患者施用一种或多种本文所公开的组合物。
在另一种实施方式中,提供了包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物,例如营养品制剂和膳食补充剂,用于在有需要的患者中治疗或预防超高血清甘油三酯水平(例如,IV和V型高脂血症),包括向患者施用一种或多种本文所公开的组合物。
在另一种实施方式中,提供了包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物,例如营养品制剂和膳食补充剂,用于治疗具有超高血清甘油三酯水平的受试者(例如,大于1000mg/dl或大于2000mg/dl)和处于发展胰腺炎风险的受试者,包括向患者施用一种或多种本文所公开的组合物。
在进一步的方面,提供了包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物,例如营养品制剂和膳食补充剂,用于增加受试者血清中高密度脂蛋白(HDL)相对于低密度脂蛋白(LDL)的比例。所述方法通常涉及口服施用包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物,例如膳食补充剂。在某些实施方式中,提供了包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的方法和组合物,例如营养品制剂和膳食补充剂,其用于增加受试者血清中载脂蛋白Al(Apo-Al)相对于载脂蛋白B(Apo-B)的比例。
在某些方面中,膳食补充剂与降脂或降胆固醇剂联合施用于受试者。在一些实施例中,降胆固醇剂是HMG-CoA还原酶抑制剂(例如,他汀类,如瑞舒伐他汀(Crestor)、洛伐他汀(Mevacor)、西立伐他汀(Baycol)、氟伐他汀(Lescol)、辛伐他汀(Zocor)、普伐他汀(Pravachol)和阿托伐他汀(Lipitor))、贝特类(如,氯贝丁酯(Atromid-S))、胆酸螯合剂(如消胆胺(cholestyramine)和考来替泊(Colestid)和烟酸(niacin))、吉非贝齐(Lopid和Gemcor)、依泽替米贝疗法、和普罗布考(Panavir)。在一些实施例中,使用的他汀类选自下组:阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、和辛伐他汀。
市场上已知为由Bristol-Myers Squibb,Princeton,N.J.生产的Pravachol的普伐他汀是亲水性的。普伐他汀在没有食物即空腹时被最佳吸收。在与C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物联合给药时,普伐他汀的剂量为每剂量C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物为2.5至80mg、5至60mg,或10至40mg。在一种变化中,使用普伐他汀的联合产品在就寝时间或大约就寝时间服用,例如,晚上10点。
由Merck,Whitehouse Station,N.J.以商品名Mevacor销售的洛伐他汀是疏水性的。不同于普伐他汀,洛伐他汀应在就餐时服用,因此在一些实施例中,C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物和洛伐他汀的联合产品应与食物一起服用。在与C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物联合施用时,洛伐他汀的剂量为每剂量C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物为2.5至100mg、5至80mg、或10至40mg。
由Merck,Whitehouse Station,N.J.以商品名Zocor销售的辛伐他汀是疏水性的。在与C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物联合施用时,辛伐他汀的剂量为每剂量C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物为1至80mg每天、2至60mg、或5至40mg。
由Pfizer,New York,N.Y.以商品名Lipitor销售的阿托伐他汀是疏水性的并被称为合成他汀类药物。在与C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物联合施用时,阿托伐他汀的剂量为每剂量C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物为2.5至100mg、5至80mg,或10至40mg。
由Novartis,New York,N.Y.以商品名Lescol销售氟伐他汀是亲水性的并被称为合成他汀类药物。在与C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物联合施用时,氟伐他汀的剂量为每剂量C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物为5至160mg、10至120mg、或20至80mg。
瑞舒伐他汀由Astra Zeneca,Wilmington,Del.以商品名Crestor销售。在与C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物联合施用时,瑞舒伐他汀的剂量为每剂量C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物为1到80mg、2至60mg、或5至40mg。
降脂或降胆固醇剂可以以大于、等于或小于作为单独施用产品的常规全强度剂量的量施用。例如,降脂或降胆固醇剂可以以作为单独施用产品的常规全强度剂量的10-100%、约25-100%、或约50%至80%的量施用。在一种实施方式中,他汀类药物,例如,通常可以以每克C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物为约0.5mg至80mg、约1mg至约40mg、或约5mg到约20mg的量存在。日剂量为约2mg至约320mg,或约4mg至约160mg。
降脂或降胆固醇剂和C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的日剂量可以以1到10剂,每天1至4次,或每天1至2次一起施用。所述施用可以是口服施用,但也可以使用能提供降脂或降胆固醇剂和C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的单位剂量的其他施用形式。
在一些实施例中,与现有技术中的制剂相比,当其中一种或两种活性成分以常规全强度剂量给药时,所述制剂允许每种活性成分的效果改进。在其它实施例中,与现有技术中的制剂相比,所述制剂可允许降低降脂或降胆固醇剂和/或C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的剂量,同时仍然保持或甚至改进每种活性成分的效果。
降脂或降胆固醇剂和C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的联合可允许比两种药物单独的任何预期组合或加合效应具有更好的效果。此外,这两种药物的组合或加性效应可依赖于受试者血液中的甘油三酸酯初始水平。例如,受试者的甘油三酯水平如果低于150mg/dL通常为正常,如果在大约150-199mg/dL为边缘高,如果在约200-499mg/dL为高,以及如果在500mg/dL或更高为极高。本发明的方法和组合物可用于在少于48周,任选地在24周内,或在12周内,或在6周、4周、或2周内将“极高”的甘油三酯水平降低至“高”或“边缘高”。本发明的方法和组合物也可用于在少于48周,任选地在24周内,或在12周内,或在6周、4周、或2周内将“高”的甘油三酯水平降低至“边缘高”或“正常”。
因此,两种活性成分单独地或通过本发明组合物的新颖联合产品的联合治疗,可导致活性成分效果的意外增加,这允许用两种活性成分的标准剂量增加效果或者用两种活性成分的减少剂量维持效果。在实践中这是普遍接受的,即药物或其他活性成分的改进的生物利用度或效果允许适当减少日剂量。作为较低剂量和赋形剂(例如,表面活性剂)减少的结果,也能降低任何不希望的副作用。
使用单次施用的降脂或降胆固醇剂和C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的联合通过改进降脂或降胆固醇剂和C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的功效克服了现有技术的局限性,并使得治疗与多次施用的降脂或降胆固醇剂和C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物相比具有改进的效果和较少的赋形剂。
施用降脂或降胆固醇剂和C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的联合实现了非常有利和有益的结果。联合治疗和联合产品的效力增加允许为冠状动脉疾病、受试者血管中胆固醇积聚或脂质沉积、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂异常、血管疾病、粥样硬化性疾病及相关病症提供新颖和更有效的药物和营养品治疗。
C16:1n7-棕榈油酸酯
包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物在治疗心血管疾病的临床表现时表现出令人惊讶的疗效。组合物包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物,其营养品制剂、其膳食补充剂及其药物制剂。
本文提供包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其衍生物的营养品制剂或膳食补充剂,用于预防或缓解心血管疾病,相关的疾病状态,例如冠状动脉疾病和受试者血管中胆固醇积聚或脂质沉积。膳食补充剂或营养品组合物的一个非限制性的优点是,它们具有很好的耐受性,不产生任何可察觉的副作用。
膳食补充剂和营养品组合物包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物。在某些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物是C16:1n7-棕榈油酸。在进一步的实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物是顺式-C16:1n7棕榈油酸。在一些实施方式中,C16:1n7棕榈油酸酯衍生物是顺式-C16:1n7棕榈油酸酯的金属盐(如,Na+,K+,或Li+)。在进一步的实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物是顺式-C16:1n7-棕榈油酸酯(例如,(C1-C4)烷基酯、甲酯、乙酯、丙酯、单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯、或其组合)。在进一步的实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物是顺式-C16:1n7-棕榈油酸的甲酯、乙酯、丙酯。在一种实施方式中,顺式-C16:1n7-棕榈油酸酯是乙酯。
在进一步的实施方式中,C16:1n7-棕榈酸盐衍生物是反式-C16:1n7-棕榈油酸。在一些实施方式中,C16:1n7棕榈油酸酯衍生物是反式-C16:1n7棕榈油酸酯的金属盐(如,Na+,K+,或Li+)。在进一步的实施方案中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物是反式-C16:1n7-棕榈油酸酯(例如,甲酯、乙酯、丙酯、单甘油酯、甘油二酯、或甘油三酯)。
在某些实施方案中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物为式I或II:
其中
每个X1和X2独立地是O、S、NH、NRA、或N(C1-C4)烷基;
每个R1和R2独立地是金属阳离子、氢、RB、(C1-C4)烷基、单甘油酯、甘油二酯或甘油三酯;和
每个RA和RB独立地是氢、脂族部分、杂脂族部分、酰基部分、芳基部分或杂芳基部分。
在一些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物是式(I)的顺式-棕榈油酸酯衍生物。在一些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物是是式(II)的反式-棕榈油酸酯衍生物。
在一些实施方式中,X1是O。在其他实施方式中,X1是S。在其他实施方式中,X1是NH。在其他实施方式中,X1是NRA。在其他实施方式中,X1是N-(C1-C4)烷基。在一些实施方式中,X1是N-正丁基。在其他实施方式中,X1是N-仲丁基。在一些实施方式中,X1是N-异丁基。在其他实施方式中,X1是N-叔丁基。在其他实施方式中,X1是N-正丙基。在一些实施方式中,X1是N-异丙基。在其他实施方式中,X1是N-乙基。在一些实施方式中,X1是N-甲基。在一些实施方式中,X2是O。在其他实施方式中,X2是S。在其他实施方式中,X2是NH。在其他实施方式中,X2是NRA。在其他实施方式中,X2是N-(C1-C4)烷基。在其他实施方式中,X2是N-(C1-C3)烷基。在某些实施方式中,X2是N-正丁基。在其他实施方式中,X2是N-仲丁基。在一些实施方式中,X2是N-异丁基。在其他实施方式中,X2是N-叔丁基。在其他实施方式中,X2是N-正丙基。在一些实施方式中,X2是N-异丙基。在其他实施方式中,X2是N-乙基。在一些实施方式中,X2是N-甲基。
在一些实施方式中,R1是金属阳离子。在一些实施方式中,R1是Na+。在一些实施方式中,R1是K+。在一些实施方案中,R1是Li+。在一些实施方式中,R1是氢。在其他实施方式中,R1是RB。在其他实施方式中,R1是(C1-C4)烷基。在其他实施方式中,R1是(C1-C3)烷基。在一些实施方式中,R1是正丁基。在其他实施方式中,R1是仲丁基。在一些实施方式中,R1是异丁基。在其他实施方式中,R1是叔丁基。在其他实施方式中,R1是正丙基。在一些实施方式中,R1是异丙基。在其他实施方式中,R1是乙基。在一些实施方式中,R1是甲基。R2是金属阳离子。在一些实施方式中,R2是Na+。在一些实施方式中,R2是K+。在一些实施方案中,R2是Li+。在一些实施方式中,R2是氢。在其他实施方式中,R2是RB。在其他实施方式中,R2是(C1-C4)烷基。在其他实施方式中,R2是(C1-C3)烷基。在某些实施方式中,R2是正丁基。在其他实施方式中,R2是仲丁基。在一些实施方式中,R2是异丁基。在其他实施方式中,R2是叔丁基。在其他实施方式中,R2是正丙基。在一些实施方式中,R2是异丙基。在其他实施方式中,R2是乙基。在一些实施方式中,R2是甲基。
在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的某些实施方式中,每个X1和X2是O和每个R1和R2是氢。在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的其它实施方式中,每个X1和X2是O和每个R1和R2是金属阳离子。在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的其它实施方式中,每个X1和X2是O和每个R1和R2是RB。在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的其它实施方式中,每个X1和X2是O和每个R1和R2是(C1-C4)烷基。在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的其它实施方式中,每个X1和X2是O和每个R1和R2是甲基。在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的其它实施方式中,每个X1和X2是O和每个R1和R2为乙基。
在某些实施方式中,每个X1和X2是O和式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物是单甘油酯。在某些实施方式中,每个X1和X2是O和式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物是甘油二酯。在某些实施方式中,每个X1和X2是O和式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物是甘油三酯。
在某些实施方式中,每个X1和X2是O,式(I)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物是甲酯。在某些实施方式中,每个X1和X2是O,式(I)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物是乙酯。
在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的某些实施方式中,每个X1和X2为S且每个R1和R2是氢。在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的其它实施方式中,每个X1和X2是S每个R1和R2是金属阳离子。在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的其它实施方式中,每个X1和X2是S且每个R1和R2是RB。在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的其它实施方式中,每个X1和X2是S且每个R1和R2是(C1-C4)烷基。在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的其它实施方式中,每个X1和X2是S且每个R1和R2是甲基。在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的其它实施方式中,每个X1和X2是S且每个R1和R2为乙基。
在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的某些实施方式中,每个X1和X2是NH并且每个R1和R2是氢。在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的其他实施方式中,每个X1和X2为NH并且每个R1和R2是RB。在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的其他实施方式中,每个X1和X2为NH并且每个R1和R2是(C1-C4)烷基。在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的其他实施方式中,每个X1和X2为NH并且每个R1和R2是甲基。在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的其他实施方式中,每个X1和X2为NH并且每个R1和R2为乙基。在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的其他实施方式中,每个X1和X2是N(C1-C4)烷基并且每个R1和R2是RB。在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的其他实施方式中,每个X1和X2是N(C1-C4)烷基并且每个R1和R2是(C1-C4)烷基。在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的其他实施方式中,每个X1和X2是N-甲基并且每个R1和R2是甲基。在式(I)或(II)的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的其他实施方式中,每个X1和X2是N-乙基并且每个R1和R2为乙基。
本文所用的术语“脂族”包括饱和和不饱和、直链(即非支链)、支链、非环状、环状或多环的脂族烃,其可任选地被一个或多个官能团取代。正如在本技术领域的普通技术人员将会理解的,本文的“脂族”旨在包括,但并不限于,烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、和环炔基部分。因此,如本文所用,术语“烷基”包括直链、支链和环状烷基。类似的惯例适用于其它通用术语,如“烯基”、“炔基”等。此外,如本文所用,术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等包括取代和未取代的基团两者。在某些实施方式中,如本文所用,“低级烷基”用来表示具有1-6个碳原子的烷基(环状、非环状、取代、未取代、支链或非支链的)。
在某些实施方案中,烷基、烯基和炔基含有1-20个脂族碳原子。在某些其它实施方式中,烷基、烯基和炔基含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中,烷基、烯基和炔基含有1-8个脂族碳原子。在其它实施方式中,烷基、烯基和炔基含有1-6个脂族碳原子。在其他实施方式中,烷基、烯基和炔基含有1-4个碳原子。因此,示例性的脂族基团包括但不限于,例如,甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH2-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH2-环戊基、正己基、仲己基、环己基、-CH2-环己基部分等,它们可再携带一个或多个取代基。烯基包括但不限于,例如,乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性炔基包括但不限于,乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
如本文所用的术语“杂脂族”是指包含一个或多个例如代替碳原子的氧、硫、氮、磷、或硅原子的脂族部分。杂脂族部分可以是支链、非支链、环状或非环状的,以及可以包括饱和和不饱和的杂环,如吗啉基、吡咯烷基等。在某些实施方式中,杂脂族部分通过用一个或多个部分独立替换其上一个或多个氢原子而被取代,所述部分包括但不限于脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RC、-CO2(RC)、-CON(RC)2、-OC(O)RC、-OCO2RC、-OCON(RC)2、-N(RC)2、-S(O)2RC、-NRC(CO)RC,其中RC每一次出现独立地包括但不限于脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、芳基烷基、或杂芳基烷基,其中如上和在此所述的脂族基、杂脂族基、芳基烷基、或杂芳基烷基取代基中的任一个可以是取代或未取代的、支链或非支链的、环状或非环状的,并且其中如上和在此所述的芳基或杂芳基取代基中的任一个可以是取代或未取代的。
通常,如本文所用的术语“芳基”和“杂芳基”是指具有3-14个碳原子的稳定的单环或多环、杂环、多环、和多杂环的不饱和部分,其每一个可以是取代或未取代的。取代基包括但不限于任何之前所提到的导致形成稳定化合物的取代基,即记载用于本文所公开的脂族部分或其它部分的取代基。在某些实施方式中,“芳基”是指具有一个或两个芳族环的单环或双环的碳环系统,包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、茚基等。在某些实施方式中,如本文所用的术语“杂芳基”是指具有从5至10个环原子且其中一个环原子选自S、O和N的环状芳族基团;零个、一个、或两个环原子是另外的独立地选自S、O和N的杂原子;且其余的环原子是碳,所述基团通过任何环原子连接至所述分子的其余部分,诸如例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。
将理解芳基和杂芳基可以是未取代或取代的,其中所述取代包括用一个或多个以下部分替换其上一个、两个、三个或更多个氢原子,所述部分包括但不不限于:脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RD、-CO2(RD)、-CON(RD)2、-OC(O)RD、-OCO2RD、-OCON(RD)2、-N(RD)2、-S(O)2RD、-NRD(CO)RD,其中RD每一次出现独立地包括但不限于脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、芳基烷基、或杂芳基烷基,其中如上和在此所述的脂族基、杂脂族基、芳烷基、或杂芳基烷基取代基中的任一个可以是取代或未取代的、支链或非支链的、环状的或非环状的,并且其中如上和在此所述的芳基或杂芳基取代基中的任一个可以是取代或未取代的。
如本文所用的术语“酰基”是指具有通式-C(=O)RE、-C(=O)ORE、-C(=O)-O-C(=O)RE、-C(=O)SRE、-C(=O)N(RE)2、-C(=S)RE、-C(=S)N(RE)2、以及-C(=S)S(RE)、-C(=NRE)RE、-C(=NRE)ORE、-C(=NRE)SRE和-C(=NRE)NRE的基团,其中RE是氢;卤素;任选取代的羟基;任选取代的巯基;任选取代的氨基;环状或非环状的、取代或未取代的、支链或非支链的脂族基;环状或非环状的、取代或未取代的、支链或非支链的杂脂族基;环状或非环状的、取代或未取代的、支链或非支链的烷基;环状或非环状的、取代或未取代的、支链或非支链的烯基;取代或未取代的炔基;任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、脂族氧基(aliphaticoxy)、杂脂族氧基(heteroaliphaticoxy)、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂族硫氧基(aliphaticthioxy)、杂脂族硫氧基(heteroaliphaticthioxy)、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、单-或二-脂族氨基(aliphaticamino)、单-或二-杂脂族氨基(heteroaliphaticamino)、单-或二-烷基氨基、单-或二-杂烷基氨基、单-或二-芳基氨基、或单-或二-杂芳基氨基;或者两个RE基团一起形成5-至6-元杂环。示例性的酰基包括醛(-CHO)、羧酸(-CO2H)、酮、酰基卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。酰基取代基包括但不限于本文所述的能导致形成稳定部分(例如,脂族基、烷基、烯基、炔基、杂脂族基、杂环基、芳基、杂芳基、酰基、亚磺酰基、磺酰基、氧代、亚氨基、thiooxo、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、巯基、卤素、脂族氨基、杂脂族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂族氧基、杂脂族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂族硫氧基、杂脂族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基等,其每一个可以被或可以不被进一步取代)的任何取代基。
本技术领域普通技术人员可以常规地使用有机化学的一般原则来制备本文所述组合物的化合物。这种原则描述于,例如Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999;Smith andMarch,March′s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;Carruthers,Some Modern Methodsof Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987中。
如所提及的,所述组合物例如营养品或膳食补充剂包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其衍生物。在一些方面中,组合物包含C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物,其中所述C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的重量%超过组合物中任何其他单一成分的重量%。在某些实施方式中,所述组合物例如营养品或膳食补充剂包含相对于营养组合物的全部组分的1%至100%的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物。在一些实施方式中,所述组合物包含相对于营养组合物的全部组分的约5%至约20%、约20%至约30%,或至少约31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%,或99%的C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物。
在一些实施方式中,所述组合物例如营养品或膳食补充剂包含约30重量%至约90重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。在其他实施方式中,所述组合物包含约35重量%至约70重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。在一些实施方式中,所述组合物包含从约30重量%至约60重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。在其他实施方式中,所述组合物包含约45重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。在其他实施方式中,所述膳食补充剂包含约30重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。在其他实施方式中,所述膳食补充剂包含约40重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。在其他实施方式中,所述膳食补充剂包含约50重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。在其他实施方式中,所述膳食补充剂包含约60重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。在其他实施方式中,所述膳食补充剂包含约70重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。在其他实施方式中,所述膳食补充剂包含约80重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。在上述每一种实施方式中,所述组合物进一步包含能延长组合物保质期的其他脂肪酸。
在某些实施方式中,所述组合物,例如营养品或膳食补充剂包含相对于存在于组合物中的全部脂肪酸和脂肪酸衍生物的1%至100%的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物。在一些实施方式中,所述组合物包含相对于存在于组合物中的全部脂肪酸和脂肪酸衍生物的约5%至约20%、约20%至约30%,或至少约31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%,或99%的C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物。
在某些实施方式中,所述组合物,例如营养品或膳食补充剂包含C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物并且进一步包含C14:1n5-肉豆蔻脑酸酯及其衍生物。组合物可包含相对于C14:1n5-肉豆蔻脑酸酯及其衍生物更多、更少、或基本上相同的量的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物。通常,组合物包含超过1:1比例的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物比C14:1n5-肉豆蔻脑酸酯及其衍生物。在某些实施方式中,组合物包含一定比例的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物比C14:1n5-肉豆蔻脑酸酯及其衍生物(即,棕榈油酸酯:C14:1n5-肉豆蔻脑酸酯),其中所述比例超过1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3.0:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4.0:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、5.0:1、5.1:1、5.2:1、5.3:1、5.4:1、5.5:1、5.6:1、5.7:1、5.8:1、5.9:1、6.0:1、6.1:1、6.2:1、6.3:1、6.4:1、6.5:1、6.6:1、6.7:1、6.8:1、6.9:1、7.0:1、7.0:1、7.2:1、7.3:1、7.4:1、7.5:1、7.6:1、7.7:1、7.8:1、7.9:1、8.0:1、8.1:1、8.2:1、8.3:1、8.4:1、8.5:1、8.6:1、8.7:1、8.8:1、8.9:1、9.0:1、9.1:1、9.2:1、9.3:1、9.4:1、9.5:1、9.6:1、9.7:1、9.8:1、9.9:1、10.0:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、或100:1。
在某些实施方式中,所述组合物例如营养品或膳食补充剂进一步包含棕榈酸酯衍生物,其中C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约2:1至约50:1。在其它实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约5:1至约10:1。在某些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约10:1至约20:1。在一些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约20:1至约50:1。
在某些实施方式中,所述组合物例如营养品或膳食补充剂包含C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物并且进一步包含C16:0-棕榈酸酯及其衍生物。组合物可包含相对于C16:0-棕榈酸酯及其衍生物更多、更少、或基本上相同的量的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物。通常,组合物包含超过1:1比例的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物比C16:0-棕榈酸酯及其衍生物。在某些实施方式中,组合物包含一定比例的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物比C16:0-棕榈酸酯及其衍生物(即棕榈油酸酯:棕榈酸酯),其中所述比例超过1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3.0:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4.0:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、5.0:1、5.1:1、5.2:1、5.3:1、5.4:1、5.5:1、5.6:1、5.7:1、5.8:1、5.9:1、6.0:1、6.1:1、6.2:1、6.3:1、6.4:1、6.5:1、6.6:1、6.7:1、6.8:1、6.9:1、7.0:1、7.0:1、7.2:1、7.3:1、7.4:1、7.5:1、7.6:1、7.7:1、7.8:1、7.9:1、8.0:1、8.1:1、8.2:1、8.3:1、8.4:1、8.5:1、8.6:1、8.7:1、8.8:1、8.9:1、9.0:1、9.1:1、9.2:1、9.3:1、9.4:1、9.5:1、9.6:1、9.7:1、9.8:1、9.9:1、10.0:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、或100:1。
在某些实施方式中,所述组合物例如营养品或膳食补充剂包含C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物并且进一步包含C18:1n7-十八碳烯酸酯(vaccenoate)及其衍生物。组合物可包含相对于C18:1n7-十八碳烯酸酯及其衍生物更多、更少、或基本上相同的量的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物。通常,组合物包含超过1:1比例的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物比C18:1n7-十八碳烯酸酯及其衍生物。在某些实施方式中,组合物包含一定比例的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物比C18:1n7-十八碳烯酸酯及其衍生物(即棕榈油酸酯:C18:1n7-十八碳烯酸酯),其中所述比例超过1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3.0:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4.0:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、5.0:1、5.1:1、5.2:1、5.3:1、5.4:1、5.5:1、5.6:1、5.7:1、5.8:1、5.9:1、6.0:1、6.1:1、6.2:1、6.3:1、6.4:1、6.5:1、6.6:1、6.7:1、6.8:1、6.9:1、7.0:1、7.0:1、7.2:1、7.3:1、7.4:1、7.5:1、7.6:1、7.7:1、7.8:1、7.9:1、8.0:1、8.1:1、8.2:1、8.3:1、8.4:1、8.5:1、8.6:1、8.7:1、8.8:1、8.9:1、9.0:1、9.1:1、9.2:1、9.3:1、9.4:1、9.5:1、9.6:1、9.7:1、9.8:1、9.9:1、10.0:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、或100:1。
在某些实施方式中,所述组合物例如营养品或膳食补充剂包含C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物并且进一步包含C18:1n9-油酸酯及其衍生物。组合物可包含相对于C18:1n9-油酸酯及其衍生物更多、更少、或基本上相同的量的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物。在某些实施方式中,组合物包含相对于C18:1n9-油酸酯及其衍生物基本上相同量的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物。在进一步的实施方式中,组合物包含一定比例的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物比C18:1n9-油酸酯及其衍生物,其中所述比例超过1.0。
在某些实施方式中,所述组合物例如营养品或膳食补充剂包含C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物并且进一步包含C18:1n9-油酸酯及其衍生物,其中C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与油酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:油酸酯)是约1.1:1至约50:1。在某些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与油酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:油酸酯)是至少约1.25:1。在一些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与油酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:油酸酯)是约10:1至约20:1。在一些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与油酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:油酸酯)是约20:1至约50:1。
或者,在某些实施方式中,所述组合物包含一定比例的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物比C18:1n9-油酸酯及其衍生物(即,棕榈油酸酯:油酸酯),其中所述比例超过1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3.0:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4.0:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、5.0:1、5.1:1、5.2:1、5.3:1、5.4:1、5.5:1、5.6:1、5.7:1、5.8:1、5.9:1、6.0:1、6.1:1、6.2:1、6.3:1、6.4:1、6.5:1、6.6:1、6.7:1、6.8:1、6.9:1、7.0:1、7.0:1、7.2:1、7.3:1、7.4:1、7.5:1、7.6:1、7.7:1、7.8:1、7.9:1、8.0:1、8.1:1、8.2:1、8.3:1、8.4:1、8.5:1、8.6:1、8.7:1、8.8:1、8.9:1、9.0:1、9.1:1、9.2:1、9.3:1、9.4:1、9.5:1、9.6:1、9.7:1、9.8:1、9.9:1、10.0:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、或100:1。
在进一步的实施方式中,组合物包含一定比例的C18:1n9-油酸酯及其衍生物比C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物,其中所述比例超过1.0。例如,在某些实施方式中,所述组合物包含一定比例的C18:1n9-油酸酯及其衍生物比C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物(即,油酸酯:棕榈油酸酯),其中所述比例超过1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3.0:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4.0:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、5.0:1、5.1:1、5.2:1、5.3:1、5.4:1、5.5:1、5.6:1、5.7:1、5.8:1、5.9:1、6.0:1、6.1:1、6.2:1、6.3:1、6.4:1、6.5:1、6.6:1、6.7:1、6.8:1、6.9:1、7.0:1、7.0:1、7.2:1、7.3:1、7.4:1、7.5:1、7.6:1、7.7:1、7.8:1、7.9:1、8.0:1、8.1:1、8.2:1、8.3:1、8.4:1、8.5:1、8.6:1、8.7:1、8.8:1、8.9:1、9.0:1、9.1:1、9.2:1、9.3:1、9.4:1、9.5:1、9.6:1、9.7:1、9.8:1、9.9:1、10.0:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、或100:1。
在某些实施方式中,所述组合物例如营养品或膳食补充剂包含C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物并且进一步包含C16:4十六碳肉豆蔻脑酸酯(hexadecatetradienoate)衍生物,其中C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与C16:4十六碳肉豆蔻脑酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:C16:4十六碳肉豆蔻脑酸酯)是约2:1至约50:1。在一些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与C16:4-十六碳肉豆蔻脑酸酯的比例(即,棕榈油酸酯:C16:4-十六碳肉豆蔻脑酸酯)是约2:1至约5:1。在一些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与C16:4十六碳肉豆蔻脑酸酯的比例(即,棕榈油酸酯:C16:4十六碳肉豆蔻脑酸酯)是约10:1至约30:1。
或者,在某些实施方式中,所述组合物包含一定比例的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物比C16:4-十六碳肉豆蔻脑酸酯及其衍生物,其中所述比例超过1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3.0:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4.0:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、5.0:1、5.1:1、5.2:1、5.3:1、5.4:1、5.5:1、5.6:1、5.7:1、5.8:1、5.9:1、6.0:1、6.1:1、6.2:1、6.3:1、6.4:1、6.5:1、6.6:1、6.7:1、6.8:1、6.9:1、7.0:1、7.0:1、7.2:1、7.3:1、7.4:1、7.5:1、7.6:1、7.7:1、7.8:1、7.9:1、8.0:1、8.1:1、8.2:1、8.3:1、8.4:1、8.5:1、8.6:1、8.7:1、8.8:1、8.9:1、9.0:1、9.1:1、9.2:1、9.3:1、9.4:1、9.5:1、9.6:1、9.7:1、9.8:1、9.9:1、10.0:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、或100:1。
包含C16:1n7-棕榈油酸酯的组合物包括膳食补充剂、营养品制剂和药物组合物。
在一种实施方式中,组合物以足以提供日剂量为约1mg至约10000mg的C16:1n7-棕榈油酸酯的量施用于受试者。在一些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯的日剂量是约50mg至约100mg,或约100mg至约150mg,或约150mg至约200mg,或约200mg至约250mg,或约300mg至约350mg,或约400mg至约450mg,或约450mg至约500mg,或约500mg至约600mg,或约600mg至约800mg,或约800mg到约1000mg,或约1000mg至约1200mg,或约1200mg至约1400mg,或约1400mg至约1600mg,或约1600mg至约1800mg,或约1800mg至约2000mg,或约2000mg至约2200mg,或约2200mg至约2500mg,或约2500mg至约5000mg,或约5000mg至约10000mg。
在一种实施方式中,用于本文所描述的方法的组合物包含C16:1n7-棕榈油酸酯,或药学上可接受的酯、衍生物、复合物或其盐,或任何前述的混合物。术语“药学可接受的”在本上下文中表示所讨论的该物质对受试者不产生不可接受的毒性或不与组合物中其他组分相互作用。
在另一种实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯以约50mg至约5000mg的量存在于用于根据本文所述方法的组合物中。在一些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯以约50mg至约100mg,或约100mg至约150mg,或约150mg至约200mg,或约200mg至约250mg,或约300mg至约350mg,或约400mg至约450mg,或约450mg至约500mg,或约500mg至约600mg,或约600mg至约800mg,或约800mg至约1000mg,或约1000mg至约1200mg,或约1200mg至约1400mg,或约1400mg至约1600mg,或约1600mg至约1800mg,或约1800mg至约2000mg,或约2000mg至约2200mg,或约2200mg至约2500mg,或约2500mg至约5000mg的量存在于用于根据本文所述方法的组合物中。
在另一种实施方案中,如果有的话,所述组合物包含以重量计不超过约10%、不超过约9%、不超过约8%、不超过约7%、不超过约6%、不超过约5%、不超过约4%、不超过约3%、不超过约2%、不超过约1%、或不超过约0.5%的棕榈酸。在另一种实施方式中,组合物基本上不包含棕榈酸。在又一种实施方式中,组合物不包含棕榈酸和/或其衍生物。
在另一种实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯包含组合物中存在的所有脂肪酸重量的至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%。
C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物的来源
在另一个方面,提供了方法用于获得C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物。在某些实施方式中,将C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物从选自一种或多种植物、动物、鱼或微生物的组的来源中分离、浓缩和或纯化。在其他实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的C16:1n7-棕榈油酸酯部分获得自选自鱼、澳洲坚果、沙棘、牛脂、藻类、细菌、酵母,或其组合的来源。
在某些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的C16:1n7-棕榈油酸酯部分获得自鱼、鱼油,或纯化的鱼油浓缩物。在一些实施方式中,所述鱼选自凤尾鱼、油鲱鱼、青鳕鱼、鲱鱼、鳕鱼、鲑鱼、胡瓜鱼、金枪鱼、鲭鱼、磷虾或其组合。在一个实施方式中,所述鱼是凤尾鱼。在某些实施方式中,纯化的鱼油浓缩物已去除基本上所有的ω-3脂肪酸衍生物。在某些实施方式中,上述组合物来源自于精炼或分馏的鱼油,其中所述鱼选自包含凤尾鱼、油鲱鱼、青鳕鱼、鲱鱼、鳕鱼、鲑鱼、胡瓜鱼、金枪鱼、鲭鱼、磷虾或其组合。在某些实施方式中,上述组合物来源于凤尾鱼油。
鱼油中包含相对较小重量百分比的C16:1n7-棕榈油酸酯,并且似乎不是浓缩C16:1n7-棕榈油酸酯的合适来源。然而,在某些实施方式中,通过以下步骤以令人惊讶的程度从鱼油开发了浓缩C16:1n7-棕榈油酸酯的方法:(a)获得包含脂肪酸衍生物的鱼油;(b)从鱼油中去除基本上所有的多不饱和脂肪酸衍生物;(c)降低来自鱼油的饱和脂肪酸衍生物的浓度;以及(d)降低来自鱼油的除C16;1n7-棕榈油酸酯以外的单不饱和脂肪酸衍生物的浓度,得到衍生自鱼油的、具有浓缩的重量百分比的C16:1n7-棕榈油酸酯的组合物。在某些实施方式中,步骤(b)和(c)和(d)中的每一个任选地和独立地包括从脂肪酸固体衍生物分离脂肪酸液体衍生物的步骤。在某些实施方式中,步骤(b)和(c)和(d)中的每一个任选地和独立地包括用氢氧化物处理脂肪酸衍生物从而将部分或全部的脂肪酸衍生物转化为游离脂肪酸的步骤。在某些实施方式中,步骤(b)和(c)和(d)中的每一个任选地和独立地包括用酸(例如,HCl)和醇(例如,甲醇、乙醇或丙醇)处理脂肪酸衍生物从而将部分或全部的脂肪酸衍生物转化为脂肪酯(例如,甲酯、乙酯或丙酯)的步骤。在某些实施方式中,步骤(b)和(c)和(d)中的每一个任选地和独立地包括用碱(例如,尿素)处理游离脂肪酸衍生物从而将部分或全部的游离脂肪酸转化为可以沉淀和分离的盐(例如,尿素盐)的步骤。
在某些实施方式中,提供一种包含如本文所述的C16:1n7-棕榈油酸酯的膳食补充剂,其中膳食补充剂通过以下包括以下步骤的方法制备:(a)获得包含脂肪酸衍生物的鱼油;(b)从鱼油中去除基本上所有除C16:4十六碳肉豆蔻脑酸酯以外的多不饱和脂肪酸衍生物;(c)降低来自鱼油的饱和脂肪酸衍生物的浓度;以及(d)降低来自鱼油的除C16:1n7-棕榈油酸酯以外的单不饱和脂肪酸衍生物的浓度,从而获得如本文所述的含有C16:1n7-棕榈油酸酯的膳食补充剂。在某些实施方式中,将C16:4十六碳肉豆蔻脑酸酯与基本上全部的多不饱和脂肪酸衍生物一起去除。在某些实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯的重量%超过组合物中其他任一单一成分的重量%。
在某些实施方式中,提供了膳食补剂,其中步骤(b)和(c)和(d)中的每一个任选地和独立地包括选自以下的步骤:(i)从脂肪酸固体衍生物中分离脂肪酸液体衍生物;(ii)用氢氧化物处理脂肪酸衍生物从而将部分或全部的脂肪酸衍生物转化为游离脂肪酸;(ⅲ)用酸(例如,HCl)和醇(例如,甲醇、乙醇或丙醇)处理脂肪酸衍生物从而将部分或全部的脂肪酸衍生物转化为脂肪酯(例如,甲酯、乙酯或丙酯);以及(iv)用碱(例如,尿素)处理游离脂肪酸从而将部分或全部的游离脂肪酸转化为盐(例如,尿素盐),其中将所述盐沉淀。
在某些实施方式中,多不饱和脂肪酸衍生物包含C16:2十六碳二烯酸、C16:4十六碳肉豆蔻脑酸、C18:2亚油酸、α-亚麻酸(ALA)、(8E,10E,12Z)-十八碳-8,10,12-三烯酸、C20:4花生四烯酸、C20:5二十碳五烯酸(EPA)、C21:5二十一碳烷酸、C22:2二十二碳二烯酸、C22:3二十二碳三烯酸、C22:4二十二碳四烯酸、C22:5二十二碳五烯酸、和C22:6二十二碳六烯酸(DHA)。在某些实施方案中,多不饱和脂肪酸衍生物包含ω-3脂肪酸。在某些实施方式中,饱和脂肪酸衍生物包含C14:0肉豆蔻酸、C16:0棕榈酸、C18:0硬脂酸、C20:0花生酸、和C22:0山萮酸。在某些实施方式中,单不饱和脂肪酸衍生物包含顺式-异油酸(18:1n7)和油酸(18:1n9)。在某些实施方式中,油酸(18:1n9)的重量百分比相对于C16:1n7-棕榈油酸酯的重量百分比减少。在某些实施方式中,油酸(18:1n9)的重量百分比是相对于C16:1n7-棕榈油酸酯和顺式-异油酸(18:1n7)的重量百分比减少。在某些实施方式中,浓缩C16:1n7-棕榈油酸酯的方法,步骤(a)、(b)、(c)、(d),以任何顺序进行。在某些实施方式中,浓缩C16:1n7-棕榈油酸酯的方法按以下顺序进行:(a)、(b)、(c)和(d)。在某些实施方式中,浓缩C16:1n7-棕榈油酸酯的方法按以下顺序进行:(a)、(b)、(d)和(c)。在某些实施方式中,浓缩C16:1n7-棕榈油酸酯的方法包括步骤(a)、(b),随后多次循环步骤(c)和(d)。
在另一个方面,提供了一种包含C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的膳食补充剂,其中C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的重量%超过膳食补充剂中任何其他单一成分的重量%,并且其中膳食补充剂通过包括以下步骤的方法制备:(i)获得包含脂肪酸衍生物的鱼油;(ii)从鱼油中去除基本上所有的C20:5n3二十碳五烯酸(EPA)衍生物和C22:6n3二十二碳六烯酸(DHA)衍生物;(iii)增加C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的浓度从而产生膳食补充剂。在某些实施方式中,步骤(ii)在步骤(iii)之前进行。在其他实施方式中,步骤(iii)在步骤(ii)之前进行。
在某些实施方式中,增加步骤包括:(ⅳ)用醇和酸处理鱼油从而将剩余的基本上所有的脂肪酸衍生物转化为烷基酯;(v)在真空蒸馏塔中使烷基酯短程蒸馏和/或分馏,从而产生纯化的烷基酯;(vi)用尿素处理纯化的烷基酯;和(vii)重结晶纯化的烷基酯,从而产生膳食补充剂。在某个实施方式中,醇是甲醇以及烷基酯是甲基酯。在另一个实施方式中,醇是乙醇以及烷基酯是乙基酯。在另一个实施方式中,酸是HCl。
如前所述,本文提供包含C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的组合物,其中的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的重量%超过组合物中其他任何单一成分的重量%。在其他实施方式中,提供包含C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的组合物,其中C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的重量%超过组合物中其他任何单一成分的重量%,并且其中组合物包含延长组合物的保质期的其他脂肪酸。在某些实施方式中,在初始时间点测量的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的95重量%保持了至少6个月,或至少1年,或至少18个月,或至少2年,或至少3年或至少5年。在某些实施方式中,在初始时间点测量的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的90重量%保持了至少6个月,或至少1年,或至少18个月,或至少2年,或至少3年或至少5年。在某些实施方式中,在初始时间点测量的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的85重量%保持了至少6个月,或至少1年,或至少18个月,或者至少2年,或至少3年或至少5年。
在进一步的实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物由酶促转化C16:1n7-棕榈油酸酯的前体,如C16:0-棕榈酸酯而制备。在进一步的实施方式中,C16:1n7-棕榈油酸酯及衍生物是化学合成的。
在某些实施方式中,提供了方法用于从植物油中获得C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物,比如获得自澳洲坚果(Macadamia integrifolia)或沙棘(Hippophae rhamnoides)。在某些实施方式中,将如此获得的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物分级从而增加C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物相对于其他植物油成分的浓度。在一些实施方式中,分馏顺序(sequence)中的至少一个步骤在低温下进行。在一些实施方式中,分馏顺序的所有步骤在低温下进行。
在进一步的实施方式中,提供了方法用于从动物脂肪中(如牛脂)获得C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物。在某些实施方式中,将如此获得的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物分级从而增加C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物相对于其他牛油成分的浓度。在一些实施方式中,分馏顺序中的至少一个步骤在低温下进行。在一些实施方式中,分馏顺序的所有步骤在低温下进行。
在进一步的实施方式中,提供了方法用于从鱼油中获得C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物。在某些实施方式中,将如此获得的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物分级从而增加C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物相对于其他鱼油成分的浓度。在某些实施方式中,鱼油经历第一处理步骤从而去除或降低某些脂肪酸成分的浓度,如ω-3脂肪酸,例如,α-亚麻酸、二十碳五烯酸、和二十二碳六烯酸,随后通过第二处理步骤从而增加C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物的浓度。在一些实施方式中,分馏顺序中的至少一个步骤在低温下进行。在一些实施方式中,分馏顺序的所有步骤在低温下进行。
在进一步的实施方式中,提供了方法用于从微生物中获得C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物。在某些实施方式中,微生物是藻类。在某些实施方式中,微生物是酵母。在某些实施方式中,酵母是酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)菌株。在某些实施方式中,微生物是细菌。在某些实施方式中,所述细菌是大肠杆菌(Echerichia coli)菌株。用于从大肠杆菌制备脂肪酸例如C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物的方法描述于美国专利公开号2010/0274033,2010/0257778,2010/0257777,2010/0251601,2010/0249470,2010/0242345,2010/0235934,2010/0221798,2010/0199548,2010/0170826,2010/0105963,2010/0071259,2008/0293060中,其每一个的全部内容通过引用并入本文。在某些实施方式中,将如此获得的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物分级从而增加C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物相对于其他微生物成分的浓度。在一些实施方式中,分馏顺序中的至少一个步骤在低温下进行。在一些实施方式中,分馏顺序的所有步骤在低温下进行。
药物组合物
在另一个方面,提供了包含C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物的药物组合物。药物组合物也可以包含药学上可接受的赋形剂。术语“活性成分”通常是指如本文所述的含有C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物的组合物。
如本文所用,“其药学上可接受的形式”包括任何药学上可接受的C16:1n7-棕榈油酸酯及其衍生物的盐、溶剂化物、水合物、共晶、前药、互变异构体、异构体,和/或多晶型物,如下文及此处所定义。
如本文所用,术语“药学上可接受的盐”是指那些在可靠的医学判断范围内适合用于接触人类和低等动物的组织而无不适当的毒性、刺激性、过敏性反应等,以及与合理的利益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如,S.M.Berge等人在通过引用并入本文的J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本文所描述的组合物的化合物的药学上可接受的盐包括从合适的无机和有机酸和碱中衍生的那些。药学上可接受无毒酸加成盐的例子是氨基基团与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸,或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸,或通过使用在本领域中使用的其他方法如离子交换所形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸酯、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐,2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括,在适当的时候,使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
本文所描述的药物组合物的制剂可通过在药理学技术领域内任何已知的或今后开发的方法制备。通常,这种制备方法包括将活性成分与载体和/或一种或多种其他辅助成分组合的步骤,然后,如有必要和/或期望,将产品成形和/或包装成所需的单-或多剂量单位。
药物组合物可以作为单一的单位剂量和/或作为多个单一的单位剂量散装制备、包装和/或销售。如本文所用,“单位剂量”是包含预定量活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量一般等于向受试者施用的活性成分的剂量和/或这种剂量的方便的部分,例如,这种剂量的一半或三分之一。
根据治疗的受试者的特征、大小和/或病症并进一步根据该组合物施用的途径,药物组合物中活性成分、药学上可接受载体和/或任何其他成分的相对量会发生变化。举例而言,组合物可以包含0.1%至100%(w/w)的活性成分。
示例性的药学上可接受的赋形剂包含适合特定剂型的任何和所有的溶剂、分散介质、稀释剂、或其他液体载体、分散体或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington,的The Science and Practice of Pharmacy,21stEdition,A.R.Gennaro,(Lippincott,Williams & Wilkins,Baltimore,MD,2006)公开了用于配制药物组合物的各种载体和用于制备它们的已知技术。除了任何常规载体介质与物质及其衍生物不相容,如通过产生任何不良的生物效应或者另外地与任何药物组合物的其他组分以有害的方式相互作用,使用任何常规载体介质都是可预期的。
在一些实施方式中,药学上可接受的赋形剂是至少95%,96%,97%,98%,99%,或100%纯的。在一些实施方式中,赋形剂被批准用于人类和兽医用途。在一些实施方式中,赋形剂由美国食品与药品管理局批准。在一些实施方式中,赋形剂是医药级的。在一些实施方式中,赋形剂符合美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、英国药典和/或国际药典的标准。
用于制备药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括但不限于惰性稀释剂、分散剂和/或成粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂,和/或油。这些赋形剂可任选地包含在制剂中。根据配制者的判断,组合物中可以存在例如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂的赋形剂。
示例性的稀释剂包括,但不限于,碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉等,及其组合。
示例性的造粒和/或分散剂包括,但不限于,马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、粘土、藻酸、瓜尔胶、柑桔浆、琼脂、膨润土、纤维素和木材产品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基吡咯烷酮)(交联聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(Veegum)、月桂基硫酸钠、季铵化合物等,及其组合。
示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括,但不限于,天然乳化剂(例如阿拉伯胶、琼脂、藻酸、藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆甾醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆甾醇、蜡,和卵磷脂),胶质粘土(例如膨润土[硅酸铝]和Veegum[硅酸镁铝]),长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、甘油三乙酸酯单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯,和单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇),卡波姆(如羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物,和羧基乙烯基聚合物等),卡拉胶,纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素),脱水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯[吐温20]、聚氧乙烯脱水山梨醇[吐温60]、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯[吐温80]、脱水山梨醇单棕榈酸酯[司盘40]、脱水山梨醇单硬脂酸酯[司盘60]、脱水山梨醇三硬脂酸酯[司盘65]、甘油单油酸酯、脱水山梨醇单油酸酯[司盘80]),聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯[Myrj45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯(polyoxymethylene stearate),和Solutol),蔗糖脂肪酸酯,聚乙二醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯蓖麻油),聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚[Brij30]),聚(乙烯基-吡咯烷酮),二乙二醇醇单月桂酸酯,油酸三乙醇胺,油酸钠,油酸钾,油酸乙酯,油酸,月桂酸乙基酯,月桂基硫酸钠,普郎尼克F68,泊洛沙姆188,十六烷基三甲基溴化铵,西吡氯铵,苯扎氯铵,多库酯钠,及其组合。
示例性的粘合剂包括,但不限于,淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊);明胶;糖(如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇);天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、藻酸钠、爱尔兰苔提取物、潘瓦尔胶、茄替胶、依莎贝果壳粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝(Veegum),和落叶松阿拉伯半乳聚糖);藻酸盐;聚环氧乙烷;聚乙二醇;无机钙盐;硅酸;聚甲基丙烯酸酯;蜡;水;醇等;及其组合。
示例性的防腐剂可以包括抗氧化剂、螯合剂、抗菌防腐剂、抗真菌防腐剂、酒精防腐剂、酸性防腐剂,和其他防腐剂。示例性的抗氧化剂包括,但不限于,α-生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯(acorbylpalmitate)、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、一硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠,和亚硫酸钠。示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸一水合物、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸、富马酸、苹果酸、磷酸、乙二胺四乙酸钠、酒石酸,和乙二胺四乙酸三钠。示例性的抗菌防腐剂包括,但不限于,苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、溴硝醇、西曲溴铵、西吡氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇,和乙基汞硫代水杨酸钠。示例性的抗真菌防腐剂包括,但不限于,对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠,和山梨酸。示例性的醇防腐剂包括,但不限于,乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯,和苯乙醇。示例性的酸性防腐剂包括,但不限于,维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸,和植酸。其他的防腐剂包括,但不限于,生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁敏(deteroxime mesylate)、溴化十六烷基三甲铵、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、亚乙基二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、Glydant Plus、Phenonip、对羟基苯甲酸甲酯、Germall 115、Germaben II、Neolone、卡松,和Euxyl。在某些实施方式中,防腐剂是抗氧化剂。在其他实施方式中,防腐剂是螯合剂。
示例性的缓冲剂包括,但不限于,柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸盐钙、葡萄糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、氢氧化钙磷酸盐、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾磷酸盐、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇等,及其组合。
示例性的润滑剂包括,但不限于,硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯(glyceryl behanate)、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠等,及其组合。
示例性的油包括,但不限于,杏仁、杏核、鳄梨、巴巴苏、佛手柑、黑加仑籽、琉璃苣、杜松、甘菊、芥花、香菜、巴西棕榈、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鳕鱼肝、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻籽、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛子、牛膝草、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷果(kukui nut)、杂薰衣草、薰衣草、柠檬、山苍子、澳洲坚果、锦葵、芒果籽、白芒籽、水貂、肉豆蔻、橄榄、橙、橙连鳍鲑、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、sasquana、savoury、沙棘、芝麻、牛油果、聚硅氧烷、大豆、向日葵、茶树、蓟、椿、香根草、胡桃,和小麦胚芽油。示例性的油包括,但不限于,硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环聚二甲基硅氧烷、癸二酸二乙酯、二甲基聚硅氧烷360(dimethicone360)、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油,及其组合。
用于口服和胃肠外施用的液体剂型包括,但不限于,药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分,液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂,例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是,棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油,和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯,及其混合物。除了惰性稀释剂,口服组合物可以包含辅剂例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香味剂。用于胃肠外施用的某些实施方式中,复合物与增溶剂例如聚氧乙烯蓖麻油、醇、油、改性油、乙二醇、聚山梨醇酯、环糊精聚合物,及其组合混合。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中,活性成分与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇,和硅酸,b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖,和阿拉伯树胶,c)保润湿剂例如甘油,d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐,和碳酸钠,e)溶液阻滞剂例如石蜡,f)吸收促进剂例如季铵化合物,g)润湿剂例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯,h)吸收剂例如高岭土和膨润土,及i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠,及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,所述剂型可以包含缓冲剂。
使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂,相似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊的填充剂。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备成具有包衣和外壳,如药物配制领域众所周知的肠溶包衣和其他包衣。它们可任选地包含遮光剂,并且可以是仅在肠道的某一部分任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的示例性的包埋组合物包含聚合物质和蜡。使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂,相似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊的填充剂。
活性成分可以是具有一种或多种如上所述赋形剂的微胶囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制成具有包衣和外壳,如药物配制领域众所周知的肠溶包衣、控制释放包衣和其他包衣。在这种固体剂型中活性成分可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在一般情况下,这些剂型可以包含除惰性稀释剂以外的其它物质,例如,压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,所述剂型可以包含缓冲剂。它们可任选地包含遮光剂,并且可以是仅在肠道的某一部分任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的示例性的包埋组合物包含聚合物质和蜡。
局部和/或经皮施用化合物的剂型包含软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常,将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和/或任何需要的防腐剂和/或可能需要的缓冲剂混合。此外,这里所预期的透皮贴剂的使用,通常具有提供活性成分控制释放至机体的额外优点。这些剂型例如可例如通过将活性成分溶解和/或分散在适当的介质中来制备。可选择地或另外地,可通过提供速率控制膜和/或通过将活性成分分散在聚合物基质和/或凝胶中而控制速率。
包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物可以以约5mg至约10mg,约10mg的至约100mg,从约100mg至约500mg,约0.5g至约1g,约1g至约2g,约2g至约4g,约4g至约6g,或约6g至约10g的每日量施用。
在另一种实施方式中,每日一次或两次向受试者施用如本文所述的组合物。在另一种实施方式中,每日向受试者施用每个包含约1g如本文所述组合物的1、2、3或4个胶囊。在另一种实施例中,在上午例如约5am至约11am向受试者施用每个包含约1g如本文所述组合物的1或2个胶囊,并且在晚上例如约5pm至约11pm向受试者施用每个包含1g如本文所述组合物的1或2个胶囊。
可以将组合物配制成一个或多个剂量单位。本文术语“剂量单位”和“剂量单位”是指包含适用于单次施用以提供治疗效果的一定量治疗剂的药物组合物的一部分。这种剂量单位可每天一次至多次施用(例如,1至约10次、1至8次、1至6次、1至4次或1至2次),或根据需要施用多次来引起治疗响应。
在另一种实施方式中,提供了本文描述的任一种组合物在有需要的受试者中治疗中度至重度高甘油三酯血症的用途,包括:提供空腹基线甘油三酯水平为约500mg/dl至约1500mg/dl的受试者,向受试者施用如本文所述的药物组合物。在一种实施方式中,包含C16:1n7-棕榈油酸酯或其一种或多种衍生物的组合物可以以约5mg至约l0mg,约l0mg至约l00mg,约100mg至约500mg,约0.5g至约1g,约1g至约2g,约2g至约4g,约4g至约6g,或约6g至约10g的每日量施用。
用于递送本文所述的皮内药物组合物的合适装置包括短针装置,例如在美国专利4886499,5190521,5328483,5527288,4270537,5015235,5141496和5417662所描述的那些。皮内组合物可以通过限制针进入皮肤的有效穿透长度的设备给药,如在PCT公开WO99/34850中描述的那些及其功能等同物。通过液体喷射注射器和/或通过穿透角质层并且产生到达真皮的射流的针将液体疫苗递送至真皮的喷射注射装置是合适的。喷射注射装置描述于,例如,美国专利5480381,5599302,5334144,5993412,5649912,5569189,5704911,5383851,5893397,5466220,5339163,5312335,5503627,5064413,5520639,4596556,4790824,4941880,4940460和PCT公开WO97/37705和WO97/13537中。使用压缩气体来加速粉末形式的疫苗通过皮肤外层到达真皮的弹道粉末/颗粒递送装置是合适的。可选择地或另外地,在经典的结核菌素皮内施用方法中可以使用常规注射器。
配制和/或制备药剂中的一般考虑因素可见于,例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy第21版,Lippincott Williams &Wilkins,2005中。
虽然本文提供的药物组合物的说明主要涉及适于施用于人类的药物组合物,但本领域技术人员应当理解,这种组合物通常适于施用于各种动物。为了使组合物适于施用于各种动物而对适于施用于人类的药物组合物进行改进是很好理解的,并且普通熟练的兽医药物学家可以仅仅通过常规实验——如果有的话——设计和/或进行这种改进。
还进一步涵盖的是试剂盒,包含本文所述的一种或多种化合物(或其药学上可接受的形式),和/或药物组合物。试剂盒通常提供在合适的容器中(例如,箔、塑料或纸板包装)。在某些实施方式中,试剂盒可以包含一种或多种如本文所述的药物赋形剂、药物添加剂、治疗活性剂等。在某些实施方式中,试剂盒可包含用于适当施用的装置,例如,刻度杯、注射器、针头、洗涤助剂等。在某些实施方式中,试剂盒可包含用于正确施用和/或正确施用准备的说明。
虽然本文已经描述和说明了几种实施方式,然而在本领域普通技术人员将容易地想到多种其他装置和/或结构来进行本文所述的功能和/或获得本文的结果和/或一种或多种优点,并且每一种这样的变化和/或改进被认为是在本公开范围之内。更一般地,本领域技术人员将容易地理解本文所描述的所有参数、尺寸、材料和构造是示例性的,并且实际参数、尺寸、材料和/或构造将取决于特定的应用或使用本申请教导的应用。本领域技术人员将理解,或使用不超过常规实验能够确定,本文所描述的具体实施方式的许多等价形式。因此,应当理解的是,上述实施方式仅通过举例存在,并且在所附权利要求及其等价物的范围内,方面和实施方式可以不像上述具体描述和要求那样实现。本发明的方面和实施方式涉及本文所述的每个单独的特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法。此外,如果这样的特征、系统,制品、材料、试剂盒和/或方法相互不一致,两个或多个这样的功能、系统、制品、材料,试剂盒和/或方法的任何组合均被包含在本发明的方面和实施方式的范围之内。
本公开的示例性实施方式将通过以下实施例更详细地描述。这些实施方式是本公开的示例,本领域技术人员将理解本公开并不限于示例性实施方式。
实施例
实施例1:澳洲坚果油和其他油的分馏
使用美国专利第4601856号作为指导,以下的溶剂分馏(结晶)、尿素加合物的形成和部分优选皂化的方法用于增加来自澳洲坚果油的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的浓度。下面描述了使用其它含有C16:1n7-棕榈油酸酯的油例如鱼油的类似方法。
澳洲坚果油分馏的通用程序
如下文所述,将澳洲坚果油分馏成中间体A至YY。通常,将澳洲坚果油中的甘油三酯转化成甲基酯,用氢氧化钾(KOH)皂化,并用盐酸(HCl)酸化以产生包含饱和以及不饱和脂肪酸的游离脂肪酸。主要通过将饱和脂肪酸在特定的温度和浓度下选择性转化成优先从溶液中沉淀的尿素盐,而从不饱和脂肪酸中去除饱和脂肪酸。通过使反应混合物经历相对于棕榈油酸酯用氢氧化钾(KOH)选择性有利于其它不饱和脂肪酸酯的皂化的条件(例如浓度和温度),从而相对于其他不饱和脂肪酸酯(例如,油酸盐的酯)增加棕榈油酸酯的浓度。
(下面的)表I、II和III显示了澳洲坚果油分馏成中间体A至YY的结果。具体而言,对于中间体A至YY,显示了标准化的脂肪酸组合物数据、计算的脂肪酸物质的质量、以及棕榈油酸的质量和产率。
澳洲坚果油中间体A-YY
中间体A(粗澳洲坚果游离脂肪酸):用氢氧化钾甲醇溶液处理澳洲坚果油(430.7克)。回收粗甲基酯(441.7克)的甲醇溶液,排掉粗甘油(57.5克)的甲醇溶液。粗甲基酯用KOH水溶液处理并加热。所得钾皂用HCl水溶液和NaCl水溶液处理。回收所得的澳洲坚果游离脂肪酸(403.3克),蒸汽工作台干燥直到其澄清,没有明显水滴或浊度。中间体A,澳洲坚果游离脂肪酸(400.0克,干燥的),包含C16:1n7(79.5克)。中间体A用尿素(84.4克,加入一半尿素(half charge of urea))的甲醇(504克)溶液处理,并加热直到混合物变得澄清,冷却并在室温下过滤。将所得混合物分离成固体尿素的级分(中间体B)和液体级分(中间体C)。
中间体B:将上述从中间体A衍生的固体尿素级分(80.7克,湿的)通过空气干燥,产生中间体B(72.0克)。
中间体BB:将中间体B用HC1水溶液处理,冲洗并倾析,产生中间体BB,包含C16:1n7(2.9克)。
中间体C:衍生自上述中间体A的液体级分(874.1克)含有C16:1n7(80.5克)。向中间体C加入尿素(84.4克,加入一半尿素)和甲醇(189.9克)。将混合物加热直到澄清,冷却,并在8℃过滤。将所得混合物分离成固体尿素级分(中间体D)和液体级分(中间体E)。
中间体D:将固体尿素级分(114.7克,湿的)用空气干燥得到中间体D(109.7克)。
中间体DD:将中间体D用HC1水溶液处理,冲洗并倾析,得到中间体DD,包含C16:1n7(3.0克)。
中间体E:衍生自上述中间体C的液体级分(978.0克)包含C16:1n7(78.2克)。将中间体E用氢氧化钾(18.5克,估计40%的油酸)水(166.5克)溶液处理,加热直至澄清,冷却,并在-6℃下过滤度。由于较差的分级,将所得的液体和固体中间体F和G再合并,用甲醇(239.3克)稀释,加热直至澄清,冷却,重结晶,并在0℃下过滤。将所得混合物分离成液体级分(中间体H)和“固体”钾皂级分(中间体J)。
中间体J:“固体”钾皂级分湿重106.9克,空气干燥后为89.3克。
中间体JJ:将中间体J用HC1水溶液处理,冲洗并倾析,产生中间体JJ(82.1克,湿的),包含C16:1n7(13.6克)。
中间体H:衍生自上述中间体E的液体级分(1369.7克),包含C16:1n7(56.7克)。将中间体H用氢氧化钾(14.0克,估计70%的油酸)甲醇(136克)溶液处理。将混合物加热直至变得澄清,冷却并在-1℃过滤。将所得混合物分离成“固体”钾皂级分(中间体K)和液体级分(中间体L)。
中间体K:“固体”钾皂级分湿重328.8克。
中间体KK:将中间体K用HC1水溶液处理,冲洗并倾析,产生中间体KK(165.7克,湿的),包含C16:1n7(27.0克)。
中间体L:衍生自上述中间体H的液体级分(1110.3克)包含C16:1n7(30.4克)。将中间体L稀释于甲醇(98.1克)中,并加热直到混合物变得澄清,冷却并在-15℃过滤以回收更多肥皂级分。将所得混合物分离成“固体”钾皂级分(中间体M)和液体级分(中间体N)。
中间体M:“固体”钾皂级分湿重124.2克,空气干燥后重54.0g。
中间体MM:将中间体M用HC1水溶液处理,冲洗并倾析,产生中间体MM(38.1克,湿的),包含C16:1n7(9.6克)。
中间体N:衍生自上述中间体L的液体级分(1037.2克)包含C16:1n7(20.2克)。
中间体PP:将中间体N用HCl水溶液处理,用12升水冲洗,产生中间体MM(44.1克,湿的),包含C16:1n7(19.7克)。
中间体Y:澳洲坚果油(MNO;2.8克)用丙酮(3.5克)稀释以产生中间体Y。
中间体YY:混合中间体Y,在制冷器中冷却,在-15℃倾析以产生中间体YY。
表I:分级的澳洲坚果油中间体A-E
表II:分级的澳洲坚果油中间体H-MM
表III:分级的澳洲坚果油中间体N-YY
实施例2:从鱼油中纯化C16:1n7-棕榈油酸酯
根据下面所述的通用步骤,将各批次的凤尾鱼或油鲱鱼精制成含有增加重量百分比的C16:1n7-棕榈油酸乙酯的油。
根据本领域普通技术人员通常已知的方法,首先去除各批次粗油(凤尾鱼或油鲱鱼)中基本上所有的C20:5n3的二十碳五烯酸和C22:6n3的二十二碳六烯酸。
将所得油状物脱酸(例如,通过用碱或碱水溶液洗涤处理)并任选漂白。将脱酸产物用乙醇和酸(例如,HCl)处理,从而将基本上所有的脂肪酸衍生物转化成乙酯。使乙酯经历分子蒸馏(即,短程蒸馏)、(即,在真空蒸馏塔内)分馏、重结晶(例如,从甲醇或乙醇的尿素溶液)和产生具有增加重量百分比的C16:1n7-棕榈油酸乙酯的油的最终纯化步骤。根据上述的通用程序纯化的代表性的鱼油(“纯化油”)批次的分析显示于下表IV和V中。
表IV:分级鱼油的乙酯重量%
在下表V中,将从实施例2所获得的分级油的平均脂肪酯含量与数种天然油的脂肪酸相比较。
表V:来自天然油的脂肪酸含量(近似重量%)
实施例3:用C16:1n7-棕榈油酸酯治疗Apo E基因敲除小鼠
方法
34只雄性载脂蛋白E基因敲除小鼠获得自Jackson实验室(BarHarbor,Me)。小鼠用正常小鼠食物喂食至2月龄,并被随机分成两个组(每组n=17)。然后一组小鼠喂食对照的西方高脂肪饮食(F5722,脂肪20%,胆固醇2.1克/千克)。另一组喂食含有C16:1n7-棕榈油酸酯(CCO-油20重量%,胆固醇2.1克/千克)的组合物。CCO-油具有约20重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯。食物稠度为糊状;它显示出会引诱小鼠并被良好地耐受。在整个研究过程中,水可自由获取。饮食开始后8周和12周获得血液样品。12周时,通过腹腔注射氯胺酮/甲苯噻嗪处死全部小鼠。该方案经the Institutional Animal Care and Use Committee atCleveland Clinic.批准。数据表示为平均值±SD。采用t检验进行统计分析。P<0.05表示统计学显著意义。在对照和治疗组之间,在基线、4周和12周随访时没有观察到体重的显著差异(P>0.05)。
主动脉病变的量化
通过面(en face)油红O染色、使用由Palinski等改进的方法,量化由动脉粥样硬化病变所占据的主动脉表面面积。处死小鼠后,将导管插入左心室,并且将动脉树用PBS(25ml)、随后用4%甲醛缓冲液(20ml,PH7.4)在100毫米汞柱的压力下灌注。在显微镜下(LeicaM500)解剖连接心脏的整个主动脉并解剖外膜脂肪。将上升主动脉横切,以及将心脏放置于组织选择用于评估主动脉根部动脉粥样硬化。其余的主动脉用苏丹IV染色。
将主动脉纵向打开,将一面钉在黑色聚硅氧烷盖住的盘子上,并于浸没在PBS中时照相。参见图1A和1B。使用计算机化的数字显微测面法软件包(Image-pro Plus,Version 4.0 for Windows,media Cybernetics,Silver Spring,MD)将病变面积量化为由苏丹IV红染色占据的百分比表面积。
主动脉窦病变的量化
固定于组织选择后,将心脏放置在最佳切片温度(OCT)化合物中,并在干冰上冷冻。将从尖端开始通过主动脉瓣膜区进入上升主动脉的冷冻切片(10μm)在主动脉窦水平处切片,收集在superfrost显微镜玻片上,并在-20℃储存直到分析。将切片用油红O和苏木精(Sigma)染色,并用浅绿色(Sigma公司)复染。参见图2A和2B。使用计算机化的数字显微测面法软件包(Image-pro Plus,Version 4.0 for Windows,media Cybernetics,Silver Spring,MD),测量主动脉窦、来自5个切片的病变(每个间隔80μm)。
血清脂质分析
在研究开始时和在2个月的时间点收集从小鼠尾静脉得到的血清样品。在3个月时通过心脏穿刺实施安乐死,也得到了血清样品。所有血清样本单独评估血脂。使用了在Roche自动临床化学分析仪上直接定量测定甘油三酯、胆固醇和HDL-胆固醇的酶法体外试验。所有试剂均来自Roche Diagnosis(Indianapolis,IN)以及所用的仪器是Hitachi911。所述分析全部采用也来自Roche的具有校准标准的比色法,其为NIST(the National Institute of Standards)可追踪的。使用CDC(the Center forDisease Control)脂质标准化程序进一步验证分析结果。
血脂水平
表VI显示了所得血脂的血清浓度。在8周和12周两组间,总胆固醇、总甘油三酯水平之间没有显著差异。然而,在实验性处理组中的HDL-胆固醇水平相比基线和8周和12周随访的对照组显着增加(P<0.01)。
表VI:接受对照西方饮食和处理饮食(C16:1n7-棕榈油酸酯)的动物的基线、8周和12周血脂水平。
动脉粥样硬化病变的形成
主动脉根部的油红O染色显示了对照组中严重的主动脉窦的动脉粥样硬化(表VII)。相对于对照组,处理组显示动脉粥样硬化病变显著减少47%(对照0.33±0.09对处理0.18±0.07mm2,P<0.001)。实验性处理组的主动脉动脉粥样硬化病变面积也被显著抑制(表VIII;对照9.63±2.80%对处理3.17±1.60%,P<0.001)。
表VII:主动脉窦病变大小(mm2)
对照 | 处理 | |
C16:1n7-棕榈油酸酯 | 0.33±0.09 | 0.18±0.07** |
瑞舒伐他汀(20mg/kg/天) | 0.36±0.10 | 0.35±0.10 |
表VIII:主动脉病变(%)
使用C16:1n7-棕榈油酸酯处理相比于对照组在8周和12周随访时显示出HDL-胆固醇的显著增加。此外,使用C16:1n7-棕榈油酸酯处理显示出显著抑制主动脉根部的动脉粥样硬化形成,并在动脉粥样硬化apoE缺陷小鼠中显著降低主动脉的动脉粥样硬化面积。
参考文献
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实施例4:在人受试者中C16:1n7-棕榈油酸酯对HDL和LDL血浆浓度的效果
六位人志愿者由每位志愿者的医生测量他们的HDL和LDL的血浆浓度。然后六位志愿者每天消耗大约两汤匙包含约20%重量C16:1n7-棕榈油酸酯的油,持续大约一个月。随后由每位志愿者的医生再测量HDL和LDL的血浆浓度。虽然没有对照,如下表IX所示的研究结果证明施用C16:1n7-棕榈油酸酯使得HDL血浆浓度增加以及LDL血浆浓度降低。
表IX
实施例5:ProvinalTM对空腹人受试者的效果
将约30位人受试者招募于研究中以评估ProvinalTM(棕榈油酸乙酯和衍生自鱼油来源的其他脂肪酸酯的浓缩形式)对高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度的效果。也测量了空腹脂蛋白脂质和葡萄糖分布的其他变量。人受试者包括21-75岁之间的男性和女性。
基于与用一个每日剂量水平的ProvinalTM干预(例如,500至1000mg/天ProvinalTM40,具有约200-400毫克棕榈油酸乙酯,或500-1000mg/天ProvinalTM35,具有约175-350毫克棕榈油酸乙酯,在90天的期间内)相比的基线测量来评估受试者。通常,男性将具有等于或低于约40的基线HDL-C水平,而女性将具有等于或低于约50的基线HDL-C水平。
在所有受试者中测量HDL-C浓度及其变化。在血浆中也测量了以下次级变量:HDL颗粒数量、LDL浓度、LDL颗粒数量、甘油三酯、ApoB、ApoAl、肿瘤坏死因子(TNF)、血红蛋白A1c、和高敏C-反应性蛋白(hsCRP)。数据表明,用一个每日剂量水平的ProvinalTM干预表现出令人惊讶的HDL浓度增加以及LDL浓度降低。
入选标准:通常,如果受试者在整个研究期间保持一致的行为,他们将被招募并保留在研究中。如果可能的话,在整个评估中将敦促服用其他药物的招募的受试者维持一致的用药方案。招募的受试者遵循空腹水平要求。招募的吸烟受试者同意在评估过程中不改变他们的吸烟习惯。
排除标准:通常,这样的受试者被排除:在评估期间经历可能改变血浆HDL-C水平的用药方案变化;不遵循空腹水平要求;因任何原因而住院;在评估期间表现出炎性过程症状增加,包含病毒综合征;已知对鱼过敏;在评估的30天之内暴露于研究性药物;或有酒精或药物滥用史。在评估期间,怀孕的或者计划怀孕的女性受试者被排除在外。实施例6:在Provinal TM中的C16:1n7-棕榈油酸酯的化学稳定性
包含C16:1n7-棕榈油酸酯的组合物经历稳定性测试,其中在初始时间点和在其后一个或多个连续的时间点(例如,每周一次,每月一次,每半年一次,每年一次)测量C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的摩尔浓度或重量%,从而测定作为时间函数的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的化学稳定性。在稳定性测试期间,包含C16:1n7-棕榈油酸酯的组合物任选地经历升高的温度(例如,30℃、40℃、50℃、60℃、80℃)。相比于相对纯(99%)C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物,本文所述组合物中的C16:1n7棕榈酸衍生物具有改善的稳定性(即保质期)。
以上书面说明书被认为足以使本领域技术人员实施本发明的方面和实施方式。本发明的方面和实施方式并不限于所提供实施例中的范围,因为实施例旨在作为一个方面的单独说明,并且其他功能上等同的实施方式也在本公开的范围之内。除了本文所示和描述的那些,各种改进对于属于前述说明领域的普通技术人员将变得显而易见,并且落入所附权利要求书的范围。本文所描述的优点和目标不一定由每一个实施方式所涵盖。本领域技术人员将会认识到,或能使用仅为常规实验而确定本文所述具体实施方式的许多等同形式。这种等同形式旨在由以下权利要求所涵盖。
本文所公开的所有参考文献通过引用以其全部内容并入本文。
Claims (44)
1.包含C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的膳食补充剂,其中所述C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的重量%超过所述膳食补充剂中任何其他单一成分的重量%。
2.权利要求1的膳食补充剂,其中所述C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的C16:1n7-棕榈油酸酯部分获得自选自鱼、澳洲坚果、沙棘、牛脂、藻类、细菌、酵母或其组合的来源。
3.权利要求2的膳食补充剂,其中所述C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的C16:1n7-棕榈油酸酯部分获得自鱼。
4.权利要求3的膳食补充剂,其中所述鱼选自凤尾鱼、油鲱鱼、青鳕鱼、鲱鱼、鳕鱼、鲑鱼、胡瓜鱼、金枪鱼、鲭鱼、磷虾或其组合。
5.权利要求4的膳食补充剂,其中所述鱼是凤尾鱼。
6.权利要求4的膳食补充剂,其中所述鱼是油鲱鱼。
7.权利要求1-6中任一项的膳食补充剂,其中所述膳食补充剂包含约30重量%至约90重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。
8.权利要求7的膳食补充剂,其中所述膳食补充剂包含约35重量%至约70重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。
9.权利要求8的膳食补充剂,其中所述膳食补充剂包含约40%至约60重量%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。
10.权利要求9的膳食补充剂,其中所述膳食补充剂包含约45%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。
11.权利要求9的膳食补充剂,其中所述膳食补充剂包含约50%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。
12.权利要求9的膳食补充剂,其中所述膳食补充剂包含约60%的C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。
13.权利要求1-12中任一项的膳食补充剂,其中所述膳食补充剂进一步包含棕榈酸酯衍生物,并且其中C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约2:1至约50:1。
14.权利要求13的膳食补充剂,其中所述C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约10:1至约20:1。
15.权利要求13的膳食补充剂,其中所述C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与棕榈酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:棕榈酸酯)是约20:1至约50:1。
16.权利要求1-15中任一项的膳食补充剂,其中所述膳食补充剂进一步包含油酸酯衍生物,并且其中C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与油酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:油酸酯)是约1.1:1至约50:1。
17.权利要求16的膳食补充剂,其中所述C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与油酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:油酸酯)是约10:1至约20:1。
18.权利要求16的膳食补充剂,其中所述C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与油酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:油酸酯)是约20:1至约50:1。
19.权利要求18中任一项的膳食补充剂,其中所述膳食补充剂进一步包含C16:4十六碳肉豆蔻脑酸酯衍生物,并且其中C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与C16:4十六碳肉豆蔻脑酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:C16:4十六碳肉豆蔻脑酸酯)是约1.1:1至约50:1。
20.权利要求19的膳食补充剂,其中所述C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与C16:4十六碳肉豆蔻脑酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:C16:4十六碳肉豆蔻脑酸酯)是约2:1至约5:1。
21.权利要求19的膳食补充剂,其中所述C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物与C16:4十六碳肉豆蔻脑酸酯衍生物的比例(即,棕榈油酸酯:C16:4十六碳肉豆蔻脑酸酯)是约10:1至约30:1。
22.权利要求1-21中任一项的膳食补充剂,其中所述C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物是选自游离酸、盐、(C1-C4)烷基酯、单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯或其组合的顺式C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物。
23.权利要求22的膳食补充剂,其中所述顺式C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物是乙酯。
24.权利要求22的膳食补充剂,其中所述顺式C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物是单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯或其组合。
25.权利要求3-24中任一项的膳食补充剂,包含C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物,其中所述C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的重量%超过膳食补充剂中任何其他单一成分的重量%,并且其中所述膳食补充剂通过包括以下步骤的方法制备:
(a)获得包含脂肪酸衍生物的鱼油;
(b)从鱼油中去除基本上全部的C20:5n3二十碳五烯酸盐(EPA)衍生物和C22:6n3二十二碳六烯酸盐(DHA)衍生物;
(c)增加C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的浓度以获得所述膳食补充剂。
26.权利要求25的膳食补充剂,其中所述增加C16:1n7-棕榈油酸酯衍生物的浓度包括:
(d)用醇和酸处理所述鱼油以将基本上全部的剩余脂肪酸衍生物转化为烷基酯;
(e)使所述烷基酯经历短程蒸馏和/或分馏以产生纯化的烷基酯;
(f)用尿素处理所述纯化的烷基酯;和
(g)重结晶所述纯化的烷基酯以获得所述膳食补充剂。
27.权利要求25或26的膳食补充剂,其中所述醇是乙醇并且所述烷基酯是乙酯。
28.权利要求25或26的膳食补充剂,其中所述酸是HCl。
29.用于治疗或预防受试者的心血管疾病或病症的方法,包括施用权利要求1-28中任一项的膳食补充剂。
30.权利要求29的方法,进一步包括改变受试者的血脂分布。
31.权利要求29的方法,进一步包括预防或减少受试者血管中胆固醇的沉积。
32.权利要求31的方法,其中所述受试者中至少一条血管的内腔直径增加至少10%。
33.权利要求31的方法,其中所述受试者中至少一条血管的内腔直径增加至少50%。
34.权利要求29的方法,进一步包括预防或减少受试者血管中的胆固醇相关的病变。
35.权利要求29的方法,进一步包括增加受试者血清中高密度脂蛋白(HDL)相对于低密度脂蛋白(LDL)的比例。
36.权利要求29的方法,进一步包括增加受试者血清中载脂蛋白的Al(Apo-Al)相对于载脂蛋白B(Apo-B)的比例。
37.权利要求29的方法,进一步包括在受试者中降低血压或预防血压升高。
38.权利要求37的方法,其中所述受试者显示出收缩压至少降低10mmHg。
39.权利要求37的方法,其中所述受试者显示出收缩压至少降低20mmHg。
40.权利要求29的方法,进一步包括预防或减少受试者的狭窄。
41.权利要求29的方法,进一步包括预防或减少血管成形术后受试者的再狭窄。
42.权利要求29的方法,其中所述受试者显示出以下一种或多种结果:(a)与基线相比,甘油三酯水平降低;(b)与基线相比,Apo B水平降低;(c)与基线相比,HDL-C水平增加;(d)与基线相比,LDL-C水平不增加;(e)与基线相比,LDL-C水平降低;(f)与基线相比,非-HDL-C水平降低;(g)与基线相比,vHDL水平降低;(h)与基线相比,apo A-I水平增加;(i)与基线相比,apo A-I/apo B的比例增加;(j)与基线相比,脂蛋白A水平降低;(k)与基线相比,LDL颗粒数量降低;(l)与基线相比,LDL大小增加;(m)与基线相比,残粒样颗粒胆固醇降低;(n)与基线相比,氧化LDL降低;(o)与基线相比,空腹血浆葡萄糖(FPG)没有变化或降低;(p)与基线相比,血红蛋白A1c(HbA1c)降低;(q)与基线相比,稳态模型胰岛素抗性降低;(r)与基线相比,脂蛋白相关的磷脂酶A2降低;(s)与基线相比,细胞间黏附分子-1降低;(t)与基线相比,白细胞介素-6降低;(u)与基线相比,纤溶酶原激活物抑制剂-1降低;(v)与基线相比,高敏C-反应性蛋白(hsCRP)降低;(w)与基线相比,血清或血浆中C16:1n7-棕榈油酸酯增加;(x)与基线相比,红细胞(RBC)膜中C16:1n7-棕榈油酸酯增加;和/或(y)与基线相比,一种或多种血清磷脂和/或红细胞中棕榈酸(PA)、十八碳四烯酸(SA)或油酸(OA)含量降低或增加。
43.权利要求29-42中任一项的方法,进一步包括施用选自血管紧张素转换酶抑制剂(例如,贝那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利)、血管紧张素受体阻滞剂(例如,氯沙坦)、β-受体阻滞剂(如酒石酸美托洛尔、倍他洛尔、缬沙坦)、利尿剂(如氢氯噻嗪)、血管扩张剂(例如,硝酸异山梨酯)、α-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、HMG-CoA还原酶抑制剂(如他汀类,如瑞舒伐他汀(Crestor)、洛伐他汀(Mevacor)、西立伐他汀(Baycol)、氟伐他汀(Lescol)、辛伐他汀(Zocor)、普伐他汀(Pravachol)和阿托伐他汀(Lipitor))、贝特类(例如,氯贝丁酯(Atromid-S))、胆酸螯合剂(如消胆胺和考来替泊(Colestid)和烟酸(niacin))、吉非贝齐(Lopid和Gemcor)、依泽替米贝疗法、普罗布考(Panavir)的药物。
44.权利要求43的方法,其中所述药物是HMG-CoA还原酶抑制剂。
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