JP2014518609A - C16:1n7−パルミトレアートを含む組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照により本明細書に組み入れられる、2011年3月3日に提出された米国特許仮出願第61/449,015号に対する優先権を主張する。
本明細書において記述される1つの態様は、C16:1n7-パルミトレアートまたはその誘導体を含む栄養機能製剤および栄養補助食品などの、方法および組成物に関する。方法および組成物は、対象の血管における冠動脈疾患およびコレステロールの蓄積または脂質の沈着を含む、冠動脈疾患の症状発現を安全かつ有効に予防、緩和、または逆転させる。
心血管疾患は、世界的な健康問題である。Texas Heart Instituteによれば、心血管疾患は、世界中で毎年1750万人の死亡を引き起こし、全死亡例の半数はアメリカで起こっている。8000万人を越えるアメリカ人が罹患しており、心血管疾患のために毎日およそ2,400人が死亡する。最も一般的な型の心血管疾患である冠動脈疾患(CAD)は、今日、アメリカにおける主要な死亡原因である。冠動脈疾患は通常、血管狭窄または動脈内腔の狭小化によって引き起こされ、それによって心筋への血液供給を減少させるか、または完全に遮断する。狭窄は、血液からの脂肪片が沈着した動脈内膜で始まる。内弾性板および中膜からの平滑筋細胞が、内膜で増殖する。これらの細胞から生成されたコラーゲンおよびエラスチンが蓄積して、それによって線維性プラークが形成される。プロセスが進行すると、プラークに蓄積するコレステロールに富む物質および壊死した細胞により、プラークは動脈内腔へと侵食する。最終的に、プラークは石灰化して硬化する。狭小化した動脈内腔は適切に血液を流すことができす、心筋のその部分は虚血となる。進行したプラークは破裂する可能性があり、または血小板がその部位で凝集して血管内凝固もしくは血栓を生じうる。たいていはプラークの破裂および/または血栓症により、心筋への血液供給が突然危機的に減少すると、急性心筋梗塞が起こる。
本明細書において記述される1つの態様は、冠動脈疾患などの心血管疾患の予防または緩和にとって非常に安全で予想外に有効であるC16:1n7-パルミトレアートおよびその誘導体を含む栄養機能製剤および栄養補助食品などの、方法および組成物に関する。ある態様において、対象の血管におけるコレステロールまたは脂質の沈着を予防または緩和するために、C16:1n7-パルミトレアートまたはその誘導体を含む組成物が提供される。
定義
本明細書において用いられる、「プラーク」という用語は、血管における脂質および/またはコレステロールの沈着を意味する。
C16:1n7-パルミトレアートまたはその1つもしくは複数の誘導体を含む栄養機能製剤および栄養補助食品などの組成物は、意外にも心血管疾患の1つまたは複数の症状発現を予防、減少、または逆転させるために有用であることが見いだされている。
狭窄した動脈の処置は、通常2つの選択肢、すなわちバイパス手術、または血管形成術として一般的に知られる経皮経管血管形成術(PTA)のうちの1つを伴う。バイパス手術は、血流の代替経路を提供するために有効であるが、高リスクで費用が高い技法である。対照的に、血管形成術は、より安全で、より侵入性が低く、より安価な処置法である。
いくつかの態様において、対象における血圧を低下させるためまたは血圧の上昇を予防するため、および高血圧症または高血圧症前段階を処置または予防するために、C16:1n7-パルミトレアートまたはその1つもしくは複数の誘導体を含む栄養機能製剤および栄養補助食品などの方法および組成物が提供される。
もう1つの態様において、本明細書において記述される組成物を、それを必要とする対象または対象群に提供または投与する段階を含む、対象における血中脂質プロファイルを変化させるために、C16:1n7-パルミトレアートまたはその1つもしくは複数の誘導体を含む栄養機能製剤および栄養補助食品などの方法および組成物が提供される。ある態様において、対象または対象群は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症および/または上昇したトリグリセリドを有する。
(a)ベースラインと比較して減少したトリグリセリドレベル;(b)ベースラインと比較して減少したApo Bレベル;(c)ベースラインと比較して増加したHDL-Cレベル;(d)ベースラインと比較して増加していないLDL-Cレベル;(e)ベースラインと比較したLDL-Cレベルの減少;(f)ベースラインと比較した非HDL-Cレベルの減少;(g)ベースラインと比較したvLDLベルの減少;(h)ベースラインと比較したapo A-Iレベルの増加;(i)ベースラインと比較したapo A-I/apo B比の増加;(j)ベースラインと比較したリポタンパク質Aレベルの減少;(k)ベースラインと比較したLDL粒子数の減少;(l)ベースラインと比較したLDLサイズの増加;(m)ベースラインと比較したレムナント様粒子コレステロールの減少;(n)ベースラインと比較した酸化LDLの減少;(o)ベースラインと比較した絶食時血漿中グルコース(FPG)の変化なしまたは減少;(p)ベースラインと比較したヘモグロビンA1c(HbA1c)の減少;(q)ベースラインと比較した恒常性モデル評価によるインスリン抵抗性の減少;(r)ベースラインと比較したリポタンパク質関連ホスホリパーゼA2の減少;(s)ベースラインと比較した細胞内接着分子-1の減少;(t)ベースラインと比較したインターロイキン-6の減少;(u)ベースラインと比較したプラスミノーゲン活性化因子阻害物質-1の減少;(v)ベースラインと比較した高感度C-反応性タンパク質(hsCRP)の減少;(w)ベースラインと比較した血清または血漿中C16:1n7-パルミトレアートの増加;(x)ベースラインと比較した赤血球(RBC)膜C16:1n7-パルミトレアートの増加;および/または(y)ベースラインと比較した血清中リン脂質、および/または赤血球細胞のパルミチン酸(PA)、ステアリドン酸(SA)、またはオレイン酸(OA)含有量の1つまたは複数の減少または増加。
(a)ベースラインと比較して少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、 少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、または少なくとも約75%(実際の%変化または%変化の中央値)のトリグリセリドレベルの減少;
(b)ベースラインと比較して非HDL-Cレベルの30%未満の増加、20%未満の増加、10%未満の増加、5%未満の増加、もしくは増加なしであるか、または非HDL-Cレベルの少なくとも約1%、少なくとも約3%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、もしくは少なくとも約75%(実際の%変化または%変化の中央値)の減少;
(c)ベースラインと比較して、HDL-Cレベルに実質的な変化がない、HDL-Cレベルに変化がない、またはHDL-Cレベルの少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、もしくは少なくとも約75%(実際の%変化または%変化の中央値)の増加;
(d)ベースラインと比較してLDL-Cレベルの60%未満の増加、50%未満の増加、40%未満の増加、30%未満の増加、20%未満の増加、10%未満の増加、5%未満の増加、もしくは増加なしであるか、またはLDL-Cレベルの少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約55%、または少なくとも約75%(実際の%変化または%変化の中央値)の減少;
(e)ベースラインと比較して、Apo Bレベルの少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、または少なくとも約75%(実際の%変化または%変化の中央値)の減少;
(f)ベースラインと比較して、vLDLレベルの少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の%変化または%変化の中央値)の減少;
(g)ベースラインと比較してapo A-Iレベルの少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の%変化または%変化の中央値)の増加;
(h)ベースラインと比較してapo A-I/apo B比の少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の%変化または%変化の中央値)の増加;
(i)ベースラインと比較して、リポタンパク質(a)レベルの少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の%変化または%変化の中央値)の減少;
(j)ベースラインと比較して平均LDL粒子数の少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の%変化または%変化の中央値)の減少;
(k)ベースラインと比較して平均LDL粒子サイズの少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の%変化または%変化の中央値)の増加;
(l)ベースラインと比較してレムナント様粒子コレステロールの少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の%変化または%変化の中央値)の減少;
(m)ベースラインと比較して酸化LDLの少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の%変化または%変化の中央値)の減少;
(n)ベースラインと比較して、絶食時血漿中グルコース(FPG)の実質的に変化なし、有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、もしくは少なくとも約100%(実際の%変化または%変化の中央値)の減少(たとえば、糖尿病対象の場合);
(o)ベースラインと比較して、ヘモグロビンA1c(GbA1c)の実質的な変化なし、有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、または少なくとも約50%(実際の%変化または%変化の中央値)の減少;
(p)ベースラインと比較して、恒常性モデル評価によるインスリン抵抗性指数の少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の%変化または%変化の中央値)の減少;
(q)ベースラインと比較して、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2の少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の%変化または%変化の中央値)の減少;
(r)ベースラインと比較して、細胞内接着分子-1の少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の%変化または%変化の中央値)の減少;
(s)ベースラインと比較して、インターロイキン-6の少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の%変化または%変化の中央値)の減少;
(t)ベースラインと比較して、プラスミノーゲン活性化因子阻害物質-1の少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の%変化または%変化の中央値)の減少;
(u)ベースラインと比較して、高感度C反応性タンパク質(hsCRP)の少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の%変化または%変化の中央値)の減少;
(v)ベースラインと比較して、血清、血漿、および/またはRBC EPAの少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%、または少なくとも約400%(実際の%変化または%変化の中央値)の増加;
(w)ベースラインと比較して、血清中リン脂質および/または赤血球膜EPAの少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%、または少なくとも約400%(実際の%変化または%変化の中央値)の増加;
(x)ベースラインと比較して、血清中リン脂質および/または赤血球細胞DHA、DPA、AA、PA、および/またはOAの1つまたは複数の少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、または少なくとも約75%(実際の%変化または%変化の中央値)の減少または増加;
(y)ベースラインと比較して総コレステロールの少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、または少なくとも約75%(実際の%変化または%変化の中央値)の減少。
C16:1n7-パルミトレアートまたはその1つもしくは複数の誘導体を含む組成物は、心血管疾患の症状発現を処置するために驚くべき効能を示した。組成物は、活性なC16:1n7-パルミトレアートまたはその1つもしくは複数の誘導体、その栄養機能製剤、その栄養補助食品、およびその薬学的製剤を含む。
式中
X1およびX2の各々は、独立してO、S、NH、NRA、またはN(C1-C4)アルキルであり;
R1およびR2の各々は、独立して金属陽イオン、水素、RB、(C1-C4)アルキル、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドであり;かつ
RAおよびRBの各々は、独立して水素、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分である。
もう1つの局面において、C16:1n7-パルミトレアートおよびその誘導体を得る方法が提供される。ある態様において、C16:1n7-パルミトレアートおよびその誘導体は、1つまたは複数の植物、動物、魚、または微生物からなる群より選択される供給源から単離され、濃縮され、および/または精製される。他の態様において、C16:1n7-パルミトレアート誘導体のC16:1n7-パルミトレアート部分は、魚、マカダミアナッツ、シーバックソーン、獣脂、藻類、細菌、酵母、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される供給源から得られる。
もう1つの局面において、C16:1n7-パルミトレアートおよびその誘導体を含む薬学的組成物が提供される。薬学的組成物はまた、薬学的に許容される賦形剤を含みうる。「活性成分」という句は一般的に、本明細書において記述されるC16:1n7-パルミトレアートおよびその誘導体を含む組成物を意味する。
米国特許第4,601,856号を指針として用いて、以下の溶媒分画(結晶化)、尿素付加物形成、および部分的選択的けん化のプロセスを用いて、マカダミアナッツ油からC16:1n7-パルミトレアート誘導体の濃度を増加させた。類似のプロセスを、C16:1n7-パルミトレアートを含む魚油などの他の油を用いて以下に説明する。
マカダミアナッツ油を、以下に記述されるように中間体AからYYへと分画した。概して、マカダミアナッツ油中のトリグリセリドをメチルエステルに変換して、水酸化カリウム(KOH)によってけん化し、塩酸(HCl)によって酸性にすると、飽和および不飽和脂肪酸を含む遊離脂肪酸を生成した。飽和脂肪酸を、特定の温度および濃度下で溶液から選択的に沈殿する尿素塩へと選択的に変換することによって、飽和脂肪酸を最初に不飽和脂肪酸から除去した。パルミトレアートエステルの濃度を、パルミトレアートエステルと比較して水酸化カリウム(KOH)による他の不飽和脂肪酸エステルのけん化にとって選択的に都合がよい条件(たとえば、濃度および温度)に反応混合物を供することによって、他の不飽和脂肪酸エステル(たとえば、オレイン酸エステル)と比較して増加させた。
中間体A(粗マカダミアナッツ遊離脂肪酸):マカダミアナッツ油(430.7 g)を、メタノール中で水酸化カリウムによって処理した。粗メチルエステル(441.7 g)のメタノール溶液を回収して、メタノール中で粗グリセロール(57.5 g)を排出した。粗メチルエステルを水中でKOHによって処理して加熱した。得られたカリウムせっけんをHCl水溶液およびNaCl水溶液によって処理した。得られたマカダミアナッツ遊離脂肪酸(403.3 g)を回収して、スチームテーブル上で、目に見える水滴または混濁がなくなってきれいになるまで乾燥させた。中間体A、マカダミアナッツ遊離脂肪酸(400.0 g乾燥重量)は、C16:1n7(79.5 g)を含んだ。中間体Aをメタノール(504 g)中で尿素(84.4 g、尿素の半分量)によって処理して、混合物が透明になるまで加熱し、冷却して、室温で濾過した。得られた混合物を固体尿素画分(中間体B)と液体画分(中間体C)とに分離した。
アンチョビまたはメンヘーデン油のバッチを各々、以下に記述する一般的技法に従って、エチル16:1n7-パルミトレアートの重量%が増加した油へと精製した。
方法
雄性Apo Eノックアウトマウス34匹を、Jackson Laboratories(Bar Harbor, Me)から得た。マウスに、2ヶ月齢まで通常のマウス飼料を与えて、2群(各n=17)に無作為に割り当てた。1群のマウスに対照となる西欧高脂肪食(F5722、脂肪20%、コレステロール2.1 g/kg)を与えた。別の群には、C16:1n7-パルミトレアート(CCO-Oil 20重量%、コレステロール2.1 gm/kg)を含む組成物を与えた。CCO-Oilは、およそ20重量%のC16:1n7-パルミトレアートを有する。食品の粘稠度はペーストであった。これは、マウスにとって誘惑的で、良好に認容されるように思われた。試験期間を通して水は自由に与えた。血液試料を食事療法の開始後8週目および12週目に得た。12週目に、全てのマウスを、ケタミン/キシラジンの腹腔内注射によって屠殺した。このプロトコールは、Cleveland Clinicの院内動物飼育使用委員会の承認を受けた。データは、平均値±SDとして表記した。統計分析はt-検定によって行った。P<0.05は、統計学的有意性を示す。対照群と処置群のあいだでの体重の有意な差は、ベースライン、4週目、および12週目の追跡調査では観察されなかった(P>0.05)。
アテローム性動脈硬化症病変が占有する大動脈の表面積を、Palinski et al.によって改変されたアプローチを用いて正面(en face)オイルレッドO染色によって定量した。マウスを屠殺した後、カテーテルを左心室に挿入して、動脈分枝をPBS(25 ml)によって還流した後、4%ホルムアルデヒド緩衝液(20 ml、pH7.4)によって100 mmHgの圧力下で還流した。顕微鏡下(Leica M500)で、心臓につながる大動脈全体を切開して、外膜の脂肪を解剖した。上行性大動脈を離断して、心臓を大動脈根アテローム性動脈硬化症の評価のためにhisto-choiceの中に入れた。大動脈の残りをスダンIVによって染色した。
histo-choice中で固定した後、心臓を最適な凍結切片作製用(OCT)コンパウンド中に入れて、ドライアイス中で凍結した。心尖から始めて大動脈弁領域を通って上行性大動脈の中までの凍結切片(10μm)を、大動脈洞のレベルで切断してSuperfrost顕微鏡スライドガラス上に採取して、分析するまで-20℃で保存した。切片をオイルレッドOおよびヘマトキシリン(Sigma)によって染色して、ライトグリーン(Sigma)によって対比染色した。図2Aおよび2Bを参照されたい。大動脈洞に関して、各々が80μm離れている5個の切片の病変を、コンピューター化デジタル顕微鏡平面面積測定ソフトウェアパッケージ(Image-pro Plus, Version 4.0 for Windows, media Cybernetics, Silver Spring, MD)を用いて測定した。
マウスの尾静脈から得た血清試料を試験開始時および2ヶ月の時点で採取した。血清試料はまた、3ヶ月目の安楽死の際にも心穿刺によって得た。血清試料を全て、血中脂質に関して個々に評価した。Roche自動臨床化学分析器においてトリグリセリド、コレステロール、およびHDL-コレステロールの直接定量的決定のための酵素インビトロ試験を用いた。試薬は全てRoche Diagnostics(Indianapolis, IN)から得て、用いた機器はHitachi 911であった。アッセイは全て、NIST(米国国立標準技術研究所)に基づくRocheの較正標準を用いる比色法を用いた。アッセイの結果をCDC(アメリカ疾病管理センター)脂質標準化プログラムを用いてさらに確認した。
表VIは、得られた血中脂質の血清中濃度を示す。8週目と12週目とで、2群のあいだの総コレステロールと総トリグリセリドレベルに有意な差はなかった。しかし、実験処置群におけるHDL-コレステロールレベルは、8週目および12週目の追跡調査ではベースラインおよび対照群と比較して有意に増加した(P<0.01)。
大動脈根のオイルレッドO染色は、対照群における大動脈洞の重度のアテローム性動脈硬化症を示した(表VII)。処置群は、対照群と比較してアテローム性動脈硬化症病変の47%の有意な減少を示した(対照群0.33±0.09対処置群0.18±0.07 mm2、P<0.001)。実験処置群の大動脈におけるアテローム性動脈硬化症病変面積もまた、有意に抑制された(表VIII;対照群9.63±2.80%対処置群3.17±1.60%、P<0.001)。
参考文献
Palinski W, et al, Arterioscler. Thromb. Vase Biol. 1995; 15(10): 1569-76
Enomoto S, et al., Biomed. Pharmacother. 2009 Jan;63(l): 19-26
Motoyama K, et al, Nutrition; 2009 Apr;25(4):421-7
ヒトボランティア6人の血漿中HDLおよびLDL濃度を各ボランティアの主治医が測定した。次にボランティア6人は、およそ20重量%C16:1n7-パルミトレアートを含む油を毎日およそ小さじ2杯、およそ1ヶ月間摂取した。その後、血漿中HDLおよびLDL濃度を各ボランティアの主治医が測定した。対照実験ではないが、以下の表IXに示されるように、試験結果は、C16:1n7-パルミトレアートの投与が、血漿中HDL濃度の増加および血漿中LDL濃度の減少を生じたことを証明している。
高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)濃度に及ぼすProvinal(商標)(魚油供給源に由来するエチルパルミトレアートおよび他の脂肪酸エステルの濃縮型)の効能を評価するために、およそ30人のヒト対象を試験に登録した。絶食時リポタンパク質脂質およびグルコースのプロファイルにおける他の変数も同様に測定する。ヒト対象は、年齢21〜75歳の男女を含む。
C16:1n7-パルミトレアートを含む組成物を、C16:1n7-パルミトレアート誘導体の化学安定性を時間の関数として測定するために、C16:1n7-パルミトレアート誘導体のモル濃度または重量%を、最初の時点と、その後1つまたは複数の連続する時点(たとえば、1週間に1回、1ヶ月に1回、6ヶ月に1回、または1年に1回)で測定する安定性試験に供する。C16:1n7-パルミトレアートを含む組成物は、安定性試験のあいだ、任意で、上昇した温度(たとえば、30℃、40℃、50℃、60℃、80℃)に供される。本明細書において記述される組成物中のC16:1n7-パルミトレアート誘導体は、比較的純粋な(99%)C16:1n7-パルミトレアート誘導体と比べて改善された安定性(すなわち、貯蔵寿命)を有する。
[本発明1001]
C16:1n7-パルミトレアート誘導体の重量%が栄養補助食品中の他のいかなる1つの成分の重量%よりも多い、C16:1n7-パルミトレアート誘導体を含む栄養補助食品。
[本発明1002]
C16:1n7-パルミトレアート誘導体のC16:1n7-パルミトレアート部分が、魚、マカダミアナッツ、シーバックソーン、獣脂、藻類、細菌、酵母、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される供給源から得られる、本発明1001の栄養補助食品。
[本発明1003]
C16:1n7-パルミトレアート誘導体のC16:1n7-パルミトレアート部分が、魚から得られる、本発明1002の栄養補助食品。
[本発明1004]
魚が、アンチョビ、メンヘーデン、スケトウダラ、ニシン、タラ、サケ、キュウリウオ、マグロ、サバ、オキアミ、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1003の栄養補助食品。
[本発明1005]
魚がアンチョビである、本発明1004の栄養補助食品。
[本発明1006]
魚がメンヘーデンである、本発明1004の栄養補助食品。
[本発明1007]
約30重量%から約90重量%のC16:1n7-パルミトレアート誘導体を含む、本発明1001〜1006のいずれかの栄養補助食品。
[本発明1008]
約35重量%から約70重量%のC16:1n7-パルミトレアート誘導体を含む、本発明1007の栄養補助食品。
[本発明1009]
約40%から約60重量%のC16:1n7-パルミトレアート誘導体を含む、本発明1008項記載の栄養補助食品。
[本発明1010]
約45%のC16:1n7-パルミトレアート誘導体を含む、本発明1009項記載の栄養補助食品。
[本発明1011]
約50%のC16:1n7-パルミトレアート誘導体を含む、本発明1009の栄養補助食品。
[本発明1012]
約60%のC16:1n7-パルミトレアート誘導体を含む、本発明1009の栄養補助食品。
[本発明1013]
栄養補助食品がパルミタート誘導体をさらに含み、かつC16:1n7-パルミトレアート誘導体対パルミタート誘導体の比率(すなわち、パルミトレアート:パルミタート)が約2:1から約50:1である、本発明1001〜1012のいずれかの栄養補助食品。
[本発明1014]
C16:1n7-パルミトレアート誘導体対パルミタート誘導体の比率(すなわち、パルミトレアート:パルミタート)が約10:1から約20:1である、本発明1013の栄養補助食品。
[本発明1015]
C16:1n7-パルミトレアート誘導体対パルミタート誘導体の比率(すなわち、パルミトレアート:パルミタート)が約20:1から約50:1である、本発明1013の栄養補助食品。
[本発明1016]
栄養補助食品がオレアート誘導体をさらに含み、かつC16:1n7-パルミトレアート誘導体対オレアート誘導体の比率(すなわち、パルミトレアート:オレアート)が約1.1:1から約50:1である、本発明1001〜1015のいずれかの栄養補助食品。
[本発明1017]
C16:1n7-パルミトレアート誘導体対オレアート誘導体の比率(すなわち、パルミトレアート:オレアート)が約10:1から約20:1である、本発明1016の栄養補助食品。
[本発明1018]
C16:1n7-パルミトレアート誘導体対オレアート誘導体の比率(すなわち、パルミトレアート:オレアート)が約20:1から約50:1である、本発明1016の栄養補助食品。
[本発明1019]
栄養補助食品がC16:4ヘキサデカテトラジエノアート誘導体をさらに含み、かつC16:1n7-パルミトレアート誘導体対C16:4ヘキサデカテトラジエノアート誘導体の比率(すなわち、パルミトレアート:C16:4ヘキサデカテトラジエノアート)が約1.1:1から約50:1である、本発明1001〜1018のいずれかの栄養補助食品。
[本発明1020]
C16:1n7-パルミトレアート誘導体対C16:4ヘキサデカテトラジエノアート誘導体の比率(すなわち、パルミトレアート:C16:4ヘキサデカテトラジエノアート)が約2:1から約5:1である、本発明1019の栄養補助食品。
[本発明1021]
C16:1n7-パルミトレアート誘導体対C16:4ヘキサデカテトラジエノアート誘導体の比率(すなわち、パルミトレアート:C16:4ヘキサデカテトラジエノアート)が約10:1から約30:1である、本発明1019の栄養補助食品。
[本発明1022]
C16:1n7-パルミトレアート誘導体が、遊離酸、塩、(C 1 -C 4 )アルキルエステル、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはそれらの組み合わせからなる群より選択されるシス-C16:1n7-パルミトレアート誘導体である、本発明1001〜1021のいずれかの栄養補助食品。
[本発明1023]
シス-C16:1n7-パルミトレアート誘導体がエチルエステルである、本発明1022の栄養補助食品。
[本発明1024]
シス-C16:1n7-パルミトレアート誘導体がモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはそれらの組み合わせである、本発明1022の栄養補助食品。
[本発明1025]
C16:1n7-パルミトレアート誘導体の重量%が、栄養補助食品中の他のいかなる1つの成分の重量%より多く、かつ栄養補助食品が以下を含むプロセスによって調製される、C16:1n7-パルミトレアート誘導体を含む本発明1003〜1024のいずれかの栄養補助食品:
(a)脂肪酸誘導体を含む魚油を得る段階;
(b)該魚油から実質的に全てのC20:5n3エイコサペンタエノアート(EPA)誘導体およびC22:6n3ドコサヘキサノアート(DHA)誘導体を除去する段階;
(c)栄養補助食品を得るために、C16:1n7-パルミトレアート誘導体の濃度を増加させる段階。
[本発明1026]
C16:1n7-パルミトレアート誘導体の濃度を増加させる段階が、以下を含む、本発明1025の栄養補助食品:
(d)魚油をアルコールおよび酸によって処理して、残留脂肪酸誘導体の実質的に全てをアルキルエステルに変換する段階;
(e)精製アルキルエステルを得るために、該アルキルエステルを短路蒸留および/または分留に供する段階;
(f)該アルキルエステルを尿素によって処理する段階;および
(g)栄養補助食品を得るために、該精製アルキルエステルを再結晶させる段階。
[本発明1027]
前記アルコールがエタノールであり、前記アルキルエステルがエチルエステルである、本発明1025または1026の栄養補助食品。
[本発明1028]
前記酸がHClである、本発明1025または1026の栄養補助食品。
[本発明1029]
本発明1001〜1028のいずれかの栄養補助食品の投与を含む、対象における心血管疾患または病態を処置または予防する方法。
[本発明1030]
対象の血中脂質プロファイルを変化させる段階をさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1031]
対象の血管におけるコレステロールの沈着を予防するまたは減少させる段階をさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1032]
対象の少なくとも1つの血管の内径が少なくとも10%増加する、本発明1031の方法。
[本発明1033]
対象の少なくとも1つの血管の内径が少なくとも50%増加する、本発明1031の方法。
[本発明1034]
対象の血管におけるコレステロール関連病変を予防するまたは減少させる段階をさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1035]
対象の血清中の、低密度リポタンパク質(LDL)に対する高密度リポタンパク質(HDL)の比率を増加させる段階をさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1036]
対象の血清中の、アポリポタンパク質B(Apo-B)に対するアポリポタンパク質A1(Apo-A1)の比率を増加させる段階をさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1037]
対象において血圧を低下させる段階または血圧の上昇を予防する段階をさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1038]
対象が、収縮期血圧について少なくとも10 mmHgの低下を示す、本発明1037の方法。
[本発明1039]
対象が、収縮期血圧について少なくとも20 mmHgの低下を示す、本発明1037の方法。
[本発明1040]
対象における狭窄を予防するまたは減少させる段階をさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1041]
血管形成術後の対象における再狭窄を予防するまたは減少させる段階をさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1042]
対象が以下の転帰の1つまたは複数を示す、本発明1029の方法:
(a)ベースラインと比較して減少したトリグリセリドレベル;(b)ベースラインと比較して減少したApo Bレベル;(c)ベースラインと比較して増加したHDL-Cレベル;(d)ベースラインと比較して増加していないLDL-Cレベル;(e)ベースラインと比較したLDL-Cレベルの減少;(f)ベースラインと比較した非HDL-Cレベルの減少;(g)ベースラインと比較したvLDLレベルの減少;(h)ベースラインと比較したapo A-Iレベルの増加;(i)ベースラインと比較したapo A-I/apoB比の増加;(j)ベースラインと比較したリポタンパク質Aレベルの減少;(k)ベースラインと比較したLDL粒子数の減少;(l)ベースラインと比較したLDLサイズの増加;(m)ベースラインと比較したレムナント様粒子コレステロールの減少;(n)ベースラインと比較した酸化LDLの減少;(o)ベースラインと比較した絶食時血漿中グルコース(FPG)の変化なしまたは減少;(p)ベースラインと比較したヘモグロビンA 1c (HbA 1c )の減少;(q)ベースラインと比較した恒常性モデルにおけるインスリン抵抗性の減少;(r)ベースラインと比較したリポタンパク質関連ホスホリパーゼA2の減少;(s)ベースラインと比較した細胞内接着分子-1の減少;(t)ベースラインと比較したインターロイキン-6の減少;(u)ベースラインと比較したプラスミノーゲン活性化因子阻害物質-1の減少;(v)ベースラインと比較した高感度C-反応性タンパク質(hsCRP)の減少;(w)ベースラインと比較した血清または血漿中C16:1n7-パルミトレアートの増加;(x)ベースラインと比較した赤血球(RBC)膜C16:1n7-パルミトレアートの増加;および/または(y)ベースラインと比較した、血清中リン脂質および/またはパルミチン酸(PA)、ステアリドン酸(SA)またはオレイン酸(OA)の赤血球細胞含有量の1つまたは複数の減少または増加。
[本発明1043]
アンジオテンシン変換酵素阻害剤(たとえば、ベナゼプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル)、アンジオテンシン受容体遮断剤(たとえば、ロサルタン)、β-遮断剤(たとえば、酒石酸メトプロロール、ベタキソロール、バルサルタン)、利尿剤(たとえば、ヒドロクロロチアジド)、血管拡張剤(たとえば、硝酸イソソルビド)、α-遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤(たとえば、ロスバスタチン(Crestor(登録商標))、ロバスタチン(Mevacor(登録商標))、セリバスタチン(Baycol(登録商標))、フルバスタチン(Lescol(登録商標))、シンバスタチン(Zocor(登録商標))、プラバスタチン(Pravachol(登録商標))、 およびアトルバスタチン(Lipitor(登録商標))などのスタチン)、フィブラート(たとえば、クロフィブラート(Atromid-S(登録商標))、胆汁酸捕捉剤(たとえば、コレスチラミンおよびコレスチポール(Colestid(登録商標))、およびニコチン酸(ナイアシン)、ゲムフィブロジル(Lopid(登録商標)およびGemcor(登録商標))、エゼチミブ治療、およびプロブコール(Panavir(登録商標))からなる群より選択される薬物の投与をさらに含む、本発明1029〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記薬物がHMG-CoA還元酵素阻害剤である、本発明1043の方法。
Claims (44)
- C16:1n7-パルミトレアート誘導体の重量%が栄養補助食品中の他のいかなる1つの成分の重量%よりも多い、C16:1n7-パルミトレアート誘導体を含む栄養補助食品。
- C16:1n7-パルミトレアート誘導体のC16:1n7-パルミトレアート部分が、魚、マカダミアナッツ、シーバックソーン、獣脂、藻類、細菌、酵母、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される供給源から得られる、請求項1記載の栄養補助食品。
- C16:1n7-パルミトレアート誘導体のC16:1n7-パルミトレアート部分が、魚から得られる、請求項2記載の栄養補助食品。
- 魚が、アンチョビ、メンヘーデン、スケトウダラ、ニシン、タラ、サケ、キュウリウオ、マグロ、サバ、オキアミ、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項3記載の栄養補助食品。
- 魚がアンチョビである、請求項4記載の栄養補助食品。
- 魚がメンヘーデンである、請求項4記載の栄養補助食品。
- 約30重量%から約90重量%のC16:1n7-パルミトレアート誘導体を含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の栄養補助食品。
- 約35重量%から約70重量%のC16:1n7-パルミトレアート誘導体を含む、請求項7記載の栄養補助食品。
- 約40%から約60重量%のC16:1n7-パルミトレアート誘導体を含む、請求項8項記載の栄養補助食品。
- 約45%のC16:1n7-パルミトレアート誘導体を含む、請求項9項記載の栄養補助食品。
- 約50%のC16:1n7-パルミトレアート誘導体を含む、請求項9記載の栄養補助食品。
- 約60%のC16:1n7-パルミトレアート誘導体を含む、請求項9記載の栄養補助食品。
- 栄養補助食品がパルミタート誘導体をさらに含み、かつC16:1n7-パルミトレアート誘導体対パルミタート誘導体の比率(すなわち、パルミトレアート:パルミタート)が約2:1から約50:1である、請求項1〜12のいずれか1項記載の栄養補助食品。
- C16:1n7-パルミトレアート誘導体対パルミタート誘導体の比率(すなわち、パルミトレアート:パルミタート)が約10:1から約20:1である、請求項13記載の栄養補助食品。
- C16:1n7-パルミトレアート誘導体対パルミタート誘導体の比率(すなわち、パルミトレアート:パルミタート)が約20:1から約50:1である、請求項13記載の栄養補助食品。
- 栄養補助食品がオレアート誘導体をさらに含み、かつC16:1n7-パルミトレアート誘導体対オレアート誘導体の比率(すなわち、パルミトレアート:オレアート)が約1.1:1から約50:1である、請求項1〜15のいずれか1項記載の栄養補助食品。
- C16:1n7-パルミトレアート誘導体対オレアート誘導体の比率(すなわち、パルミトレアート:オレアート)が約10:1から約20:1である、請求項16記載の栄養補助食品。
- C16:1n7-パルミトレアート誘導体対オレアート誘導体の比率(すなわち、パルミトレアート:オレアート)が約20:1から約50:1である、請求項16記載の栄養補助食品。
- 栄養補助食品がC16:4ヘキサデカテトラジエノアート誘導体をさらに含み、かつC16:1n7-パルミトレアート誘導体対C16:4ヘキサデカテトラジエノアート誘導体の比率(すなわち、パルミトレアート:C16:4ヘキサデカテトラジエノアート)が約1.1:1から約50:1である、請求項1〜18のいずれか1項記載の栄養補助食品。
- C16:1n7-パルミトレアート誘導体対C16:4ヘキサデカテトラジエノアート誘導体の比率(すなわち、パルミトレアート:C16:4ヘキサデカテトラジエノアート)が約2:1から約5:1である、請求項19記載の栄養補助食品。
- C16:1n7-パルミトレアート誘導体対C16:4ヘキサデカテトラジエノアート誘導体の比率(すなわち、パルミトレアート:C16:4ヘキサデカテトラジエノアート)が約10:1から約30:1である、請求項19記載の栄養補助食品。
- C16:1n7-パルミトレアート誘導体が、遊離酸、塩、(C1-C4)アルキルエステル、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはそれらの組み合わせからなる群より選択されるシス-C16:1n7-パルミトレアート誘導体である、請求項1〜21のいずれか1項記載の栄養補助食品。
- シス-C16:1n7-パルミトレアート誘導体がエチルエステルである、請求項22記載の栄養補助食品。
- シス-C16:1n7-パルミトレアート誘導体がモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはそれらの組み合わせである、請求項22記載の栄養補助食品。
- C16:1n7-パルミトレアート誘導体の重量%が、栄養補助食品中の他のいかなる1つの成分の重量%より多く、かつ栄養補助食品が以下を含むプロセスによって調製される、C16:1n7-パルミトレアート誘導体を含む請求項3〜24のいずれか1項記載の栄養補助食品:
(a)脂肪酸誘導体を含む魚油を得る段階;
(b)該魚油から実質的に全てのC20:5n3エイコサペンタエノアート(EPA)誘導体およびC22:6n3ドコサヘキサノアート(DHA)誘導体を除去する段階;
(c)栄養補助食品を得るために、C16:1n7-パルミトレアート誘導体の濃度を増加させる段階。 - C16:1n7-パルミトレアート誘導体の濃度を増加させる段階が、以下を含む、請求項25記載の栄養補助食品:
(d)魚油をアルコールおよび酸によって処理して、残留脂肪酸誘導体の実質的に全てをアルキルエステルに変換する段階;
(e)精製アルキルエステルを得るために、該アルキルエステルを短路蒸留および/または分留に供する段階;
(f)該アルキルエステルを尿素によって処理する段階;および
(g)栄養補助食品を得るために、該精製アルキルエステルを再結晶させる段階。 - 前記アルコールがエタノールであり、前記アルキルエステルがエチルエステルである、請求項25または26記載の栄養補助食品。
- 前記酸がHClである、請求項25または26記載の栄養補助食品。
- 請求項1〜28のいずれか1項記載の栄養補助食品の投与を含む、対象における心血管疾患または病態を処置または予防する方法。
- 対象の血中脂質プロファイルを変化させる段階をさらに含む、請求項29記載の方法。
- 対象の血管におけるコレステロールの沈着を予防するまたは減少させる段階をさらに含む、請求項29記載の方法。
- 対象の少なくとも1つの血管の内径が少なくとも10%増加する、請求項31記載の方法。
- 対象の少なくとも1つの血管の内径が少なくとも50%増加する、請求項31記載の方法。
- 対象の血管におけるコレステロール関連病変を予防するまたは減少させる段階をさらに含む、請求項29記載の方法。
- 対象の血清中の、低密度リポタンパク質(LDL)に対する高密度リポタンパク質(HDL)の比率を増加させる段階をさらに含む、請求項29記載の方法。
- 対象の血清中の、アポリポタンパク質B(Apo-B)に対するアポリポタンパク質A1(Apo-A1)の比率を増加させる段階をさらに含む、請求項29記載の方法。
- 対象において血圧を低下させる段階または血圧の上昇を予防する段階をさらに含む、請求項29記載の方法。
- 対象が、収縮期血圧について少なくとも10 mmHgの低下を示す、請求項37記載の方法。
- 対象が、収縮期血圧について少なくとも20 mmHgの低下を示す、請求項37記載の方法。
- 対象における狭窄を予防するまたは減少させる段階をさらに含む、請求項29記載の方法。
- 血管形成術後の対象における再狭窄を予防するまたは減少させる段階をさらに含む、請求項29記載の方法。
- 対象が以下の転帰の1つまたは複数を示す、請求項29記載の方法:
(a)ベースラインと比較して減少したトリグリセリドレベル;(b)ベースラインと比較して減少したApo Bレベル;(c)ベースラインと比較して増加したHDL-Cレベル;(d)ベースラインと比較して増加していないLDL-Cレベル;(e)ベースラインと比較したLDL-Cレベルの減少;(f)ベースラインと比較した非HDL-Cレベルの減少;(g)ベースラインと比較したvLDLレベルの減少;(h)ベースラインと比較したapo A-Iレベルの増加;(i)ベースラインと比較したapo A-I/apoB比の増加;(j)ベースラインと比較したリポタンパク質Aレベルの減少;(k)ベースラインと比較したLDL粒子数の減少;(l)ベースラインと比較したLDLサイズの増加;(m)ベースラインと比較したレムナント様粒子コレステロールの減少;(n)ベースラインと比較した酸化LDLの減少;(o)ベースラインと比較した絶食時血漿中グルコース(FPG)の変化なしまたは減少;(p)ベースラインと比較したヘモグロビンA1c(HbA1c)の減少;(q)ベースラインと比較した恒常性モデルにおけるインスリン抵抗性の減少;(r)ベースラインと比較したリポタンパク質関連ホスホリパーゼA2の減少;(s)ベースラインと比較した細胞内接着分子-1の減少;(t)ベースラインと比較したインターロイキン-6の減少;(u)ベースラインと比較したプラスミノーゲン活性化因子阻害物質-1の減少;(v)ベースラインと比較した高感度C-反応性タンパク質(hsCRP)の減少;(w)ベースラインと比較した血清または血漿中C16:1n7-パルミトレアートの増加;(x)ベースラインと比較した赤血球(RBC)膜C16:1n7-パルミトレアートの増加;および/または(y)ベースラインと比較した、血清中リン脂質および/またはパルミチン酸(PA)、ステアリドン酸(SA)またはオレイン酸(OA)の赤血球細胞含有量の1つまたは複数の減少または増加。 - アンジオテンシン変換酵素阻害剤(たとえば、ベナゼプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル)、アンジオテンシン受容体遮断剤(たとえば、ロサルタン)、β-遮断剤(たとえば、酒石酸メトプロロール、ベタキソロール、バルサルタン)、利尿剤(たとえば、ヒドロクロロチアジド)、血管拡張剤(たとえば、硝酸イソソルビド)、α-遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤(たとえば、ロスバスタチン(Crestor(登録商標))、ロバスタチン(Mevacor(登録商標))、セリバスタチン(Baycol(登録商標))、フルバスタチン(Lescol(登録商標))、シンバスタチン(Zocor(登録商標))、プラバスタチン(Pravachol(登録商標))、 およびアトルバスタチン(Lipitor(登録商標))などのスタチン)、フィブラート(たとえば、クロフィブラート(Atromid-S(登録商標))、胆汁酸捕捉剤(たとえば、コレスチラミンおよびコレスチポール(Colestid(登録商標))、およびニコチン酸(ナイアシン)、ゲムフィブロジル(Lopid(登録商標)およびGemcor(登録商標))、エゼチミブ治療、およびプロブコール(Panavir(登録商標))からなる群より選択される薬物の投与をさらに含む、請求項29〜42のいずれか1項記載の方法。
- 前記薬物がHMG-CoA還元酵素阻害剤である、請求項43記載の方法。
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