CN111072586A - 一种n－羟基－3－取代－5－甲酰胺化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种n－羟基－3－取代－5－甲酰胺化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种N‑羟基恶二唑‑5‑甲酰胺化合物及其制备方法和用途。本发明提供的该类化合物具体结构为式I所示.本发明还提供了式I中化合物的合成方法及其对酸性鞘磷脂酶的抑制活性。该类化合物可用于开发治疗动脉粥样硬化(AS)、糖尿病、肺气肿、肺水肿、肺部纤维化、囊性纤维化、慢阻肺、肺动脉高压、非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默(AD)、多发性硬化症(MS)、脑卒中、抑郁症相关药物。

Description

一种N-羟基-3-取代-5-甲酰胺化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及式I所示的化合物、其制备方法及其在相关疾病中的应用。
Figure BSA0000172320330000011
背景技术
神经酰胺是一种重要的第二信使，在信号转导过程中发挥重要作用，参与多种细胞功能，如调节细胞生长、增殖、变异，引起细胞凋亡，调节蛋白质分泌，参与免疫过程及炎症反应等作用(Progress in Lipid Research，2016，61：51-62)。
由酸性鞘磷脂酶水解鞘磷脂是体内生成神经酰胺最快最直接的途径。迄今为止，已发现多种内源性和外源性的因子包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-β(IL-β)、干扰素-γ等，以及氧化应激、离子辐射、紫外线照射、热撞击、创伤、细菌感染和化学试剂等均可以激活酸性鞘磷脂酶，导致神经酰胺的大量生成和聚集。神经酰胺水平升高后，一方面自身可以作为脂质信号分子参与体内信号转导，另一方面在细胞膜聚集，形成脂质信号平台，参与细胞内外的信号转运和物质传递(FEBS Lett，2010，584(9)：1728-1740)。
大量研究表明，酸性鞘磷脂酶-神经酰胺通路参与体内炎症、细胞凋亡和氧化应激等过程，与多种疾病的发生发展密切相关(Progress in Lipid Research，2016，61：51-62；Apoptosis，2015，20：607-620)。目前已发现酸性鞘磷脂酶参与的疾病包括动脉粥样硬化(AS)，糖尿病，肺气肿，肺水肿，肺部纤维化及囊性纤维化(CF)，非酒精性脂肪肝，阿尔兹海默(AD)，多发性硬化症(MS)，抑郁症等(The FASEB Journal，2008，22：3419-3431；Biol.Chem.2015，396：707-736)。
通过抑制酸性鞘磷脂酶，使神经酰胺恢复正常水平，能够有效地缓解相关疾病的病症。但是已报道的酸性鞘磷脂酶直接抑制剂只有底物类似物，二磷酸酯类，3，5-二磷酸肌醇类以及少数的天然产物类。已报到的抑制剂具有选择性差，对类药性差、磷酸酯酶稳定性差、透膜能力差等缺陷，不能应用到相关疾病的药物开发中(Cell Physiol.Biochem.2010，26：01-08)。
因此，酸性鞘磷脂酶是一个潜在的治疗靶点，目前亟需开发新型的抑制剂用于开发治疗相关疾病的候选药物。
发明内容
本发明提供了作为新型酸性鞘磷脂酶直接抑制剂的化合物，制备方法及其在医药中的应用。
本发明提供的化合物如式I所示：
Figure BSA0000172320330000021
式I中，R为苯环单取代或双取代，分别位于苯环邻位、间位或对位，选自C4-C8直链烷基或支链烷基，芳基、杂环基，-OR1；n＝1-4；A选自O，NH，NCH3，CH2；X，Y，Z各自相同或不相同，分别选自C、N、O、S中的一种，形成不饱和五元杂环，选自恶唑、异恶唑、恶二唑、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、吡咯、呋喃、噻吩。
其中R代表的芳基选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；所述苯基为无取代、单取代或双取代，取代基选自F、Cl、Br、CF3、CN、C3-C8的直链或支链烷基、C3-C6的环烷基、OR2。
其中R代表的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选一个或一个以上的杂原子的芳香五元或六元杂环。所述杂环基为无取代或单取代，取代基选自苯基、C3-C8的直链或支链烷基、C3-C6的环烷基、OR2。
其中所述取代基中R2选自H、C1-C4的直链或支链烷基、C3-C6的环烷基、苯基；
本发明所用术语烷基包括饱和烷基和不饱和烷基。
本发明另一个目的是提供式I所示的化合物的制备方法：
式I所示化合物的合成方法如下：
Figure BSA0000172320330000022
由中间体1与2，或者中间体4与5经过缩合反应后环合，然后在羟胺钾的甲醇溶液中胺解得到目标化合物；
本发明的又一目的是提供了上述化合物作为酸性鞘磷脂酶抑制剂的应用。
本发明的又一目的提供上述酸性鞘磷脂酶抑制剂或其药学上可以接受的盐、酯或前药在制备治疗相关疾病中的应用，包括治疗动脉粥样硬化、糖尿病、肺气肿、肺水肿、肺部纤维化、囊性纤维化、非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默、多发性硬化症、脑卒中、抑郁症。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步阐述，但是本发明不限于下述的实施例。
实施例1 本发明部分化合物合成。
3-(([1，1′-联苯]-4-基氧基)甲基)-N-羟基-1，2，4-恶二唑-5-甲酰胺(I-1)的制备：
Figure BSA0000172320330000023
将2-(1，1′-联苯-4-基)氧基乙腈1g(4.78mmol)溶于20mL乙醇中，加入盐酸羟胺1.65g(23.9mmol)和碳酸氢钠2.8mg(33.46mmol)，升温至回流反应3h，冷却至室温。将反应液过滤，滤饼用乙醇洗涤3次，合并有机相，旋干溶剂，真空干燥后用四氢呋喃溶解，加入三乙胺(483mg，4.78mmol)后室温搅拌。将草酰氯单乙酯(652mg，4.78mmol)用10mL无水四氢呋喃稀释后滴加到上述混合物中，滴加完毕后室温搅拌5min，过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液旋干后用10mL DMF重新溶解，氮气保护下升温至120℃反应2h。反应完毕后冷却至室温，加入20mL水稀释，200mL乙酸乙酯分三次萃取，干燥后柱层析纯化，得白色固体715mg，收率46.1％。随后将所得产物用10mL甲醇溶解，加入13mL 1.76M的羟胺钾的甲醇溶液，氮气保护下室温搅拌6h，加入15％HCl水溶液调至酸性，析出终产物620mg，收率90.8％，M.P.168-170℃，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.34(s，1H)，9.89(s，1H)，7.67-7.64(m，4H)，7.49-7.44(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，7.19-7.16(m，2H)，5.44(s，2H)；ESI-MS m/z：334.2[M+Na]+。
3-(((4′-氯-[1，1′-联苯]-4-基)氧基)甲基)-N-羟基-1，2，4-恶二唑-5-甲酰胺(I-2)
Figure BSA0000172320330000031
参照I-1的合成方法，产物为白色固体，收率84.1％.M.P.168-170℃，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.38(s，1H)，9.91(s，1H)，7.67-7.63(m，4H)，7.50-7.47(m，2H)，7.17-7.14(m，2H)，5.42(s，2H)；ESI-MS m/z：346.1[M+H]+。
3-(((4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)氧基)甲基)-N-羟基-1，2，4-恶二唑-5-甲酰胺(I-3)
Figure BSA0000172320330000032
参照I-1的合成方法，产物为白色固体，收率856.8％，M.P.159-161℃，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.39(s，1H)，9.91(s，1H)，7.66-7.63(m，4H)，7.51-7.47(m，2H)，7.17-7.14(m，2H)，5.42(s，2H)；ESI-MS m/z：330.1[M+H]+。
5-(([1，1′-联苯]-4-基氧基)甲基)-N-羟基-1，2，4-二唑-3-甲酰胺(I-4)
Figure BSA0000172320330000033
将原料2-(1，1′-联苯-4-基)氧基乙酸(1g，4.39mmol)溶于10mL无水DMF中，加入HATU(3.36g，8.78mmol)和DIPEA(1.13g，8.78mmol)和2-羟胺基-2-亚氨基乙酸乙酯(580mg，4.39mmol)，室温下搅拌8h，随后升温至120℃反应2h，冷却至室温后加入25mL水稀释，用100mL乙酸乙酯分三次萃取，干燥后柱层析纯化，得白色固体662mg，收率46.6％，将所得产物用10mL甲醇溶解，加入11.6mL 1.76M的羟胺钾的甲醇溶液，氮气保护下室温搅拌6h，加入15％HCl水溶液调至酸性，析出终产物457mg，收率71.9％，M.P.161-163℃，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.91(s，1H)，9.66(s，1H)，7.68-7.64(m，4H)，7.49-7.44(m，2H)，7.37-7.33(m，1H)，7.20-7.17(m，2H)，5.67(s，2H)，3.86(s，2H)；ESI-MS m/z：312.1[M+H]+.
5-(((4′-氯-[1，1′-联苯]-4-基)氧基)甲基)-N-羟基-1，2，4-二唑-3-甲酰胺(I-5)
Figure BSA0000172320330000041
参照I-4的合成方法，产物为白色固体，收率73.7％，M.P.159-160℃，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.87(s，1H)，9.62(s，1H)，7.67-7.64(m，4H)，7.49-7.47(m，2H)，7.17-7.14(m，2H)，5.64(s，2H)，3.86(s，2H)；ESI-MS m/z：346.1[M+H]+。
5-(((4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)氧基)甲基)-N-羟基-1，2，4-二唑-3-甲酰胺(I-6)
Figure BSA0000172320330000042
参照I-4的合成方法，产物为白色固体，收率73.7％，M.P.146-147℃，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.86(s，1H)，9.61(s，1H)，7.68-7.64(m，4H)，7.49-7.47(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，5.65(s，2H)，3.86(s，2H)；ESI-MS m/z：330.2[M+H]+。
实施例2 化合物抑制酸性鞘磷脂酶活性实验。
酸性鞘磷脂酶可在细胞内水解鞘磷脂生成神经酰胺，针对一定量的荧光标记的反应底物，不同的酶活性催化生成不同量的产物，通过检测产物的含量可以考察酶活性的高低。本发明依据此原理进行实验设计。提取已培养好的细胞中的蛋白，加入缓冲液、荧光标记的反应底物，然后分别加入不同浓度的化合物，设置空白对照组，反应结束后进行荧光分析，最后计算化合物的IC50值。
具体结果如表所示：
表1：本发明部分化合物的酸性鞘磷脂酶抑制活性
Figure BSA0000172320330000043

Claims (8)

1.一种含有异羟肟酸的化合物，其结构由式I所示：
Figure FSA0000172320320000011
或式(I)化合物的药学上可接受的盐；
其中，式I中，R为苯环单取代或双取代，分别位于苯环邻位、间位或对位，选自C4-C8直链烷基或支链烷基，芳基、杂环基，-OR1；
A选自O，NH，NCH3，CH2；
X，Y，Z形成不饱和五元杂环，各自相同或不相同，分别选自C、N、O、S中的一种；
其中R代表的芳基选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；所述苯基为无取代、单取代或双取代，取代基选自F、Cl、Br、CF3、CN、C3-C8的直链或支链烷基、C3-C6的环烷基、OR1；
其中R代表的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选一个或一个以上的杂原子的芳香五元或六元杂环。所述杂环基为无取代或单取代，取代基选自苯基、C3-C8的直链或支链烷基、C3-C6的环烷基、OR1；
其中所述取代基中R1选自H、C1-C4的直链或支链烷基、C3-C6的环烷基、苯基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R选自苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、OC4H9；A选自O、NH、CH2。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)化合物具体为：
Figure FSA0000172320320000012
4.根据权利要求1所述的化合物，式I所示化合物制备方法如下：
Figure FSA0000172320320000013
由中间体1与2，或者中间体4与5经过缩合反应后环合，然后在羟胺钾的甲醇溶液中胺解得到目标化合物；
其中，中间体1和2进行环合反应时，所用试剂选自氯化亚砜、草酰氯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、N，N′-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、偶氮二羧酸二乙酯、二异丙基碳二亚胺，所用溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜。
5.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项权利要求的化合物、其药学上可以接受的盐、酯或前药的药用组合物。
6.根据权利要求1-5，所述化合物及药物组合物作为酸性鞘磷脂酶抑制剂的应用。
7.根据权利要求1-5，所述化合物及药物组合物在治疗动脉粥样硬化、糖尿病、肺气肿、肺水肿、肺部纤维化、囊性纤维化、慢阻肺、肺动脉高压、非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默、多发性硬化症、脑卒中、抑郁症方面的用途。
8.根据权利要求1-5，化合物及药物组合物治疗动脉粥样硬化、糖尿病、囊性纤维化、肺部纤维化、慢阻肺、肺动脉高压、抑郁症方面的用途。
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