RU2671571C1 - Ингибиторы бромдомена - Google Patents
Ингибиторы бромдомена Download PDFInfo
- Publication number
- RU2671571C1 RU2671571C1 RU2018107716A RU2018107716A RU2671571C1 RU 2671571 C1 RU2671571 C1 RU 2671571C1 RU 2018107716 A RU2018107716 A RU 2018107716A RU 2018107716 A RU2018107716 A RU 2018107716A RU 2671571 C1 RU2671571 C1 RU 2671571C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- pyridin
- dihydro
- pyrrolo
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 294
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 112
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 8
- RDONXGFGWSSFMY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F RDONXGFGWSSFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 18
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 claims description 3
- 238000011470 radical surgery Methods 0.000 claims description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical class 0.000 description 296
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 182
- 239000000047 product Substances 0.000 description 178
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 121
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 118
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 65
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 64
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 50
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 39
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 31
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 25
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 24
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 23
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 20
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 12
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 12
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical class [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 12
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 10
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 10
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 9
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 9
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 9
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 8
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 8
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 8
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 8
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 8
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 8
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 8
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 8
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 8
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 7
- 102100026662 Delta and Notch-like epidermal growth factor-related receptor Human genes 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 7
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 7
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 7
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 7
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 6
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 6
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 6
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 5
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 5
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 5
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 5
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 5
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 5
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 5
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 5
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 5
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 4
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 4
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 4
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 4
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 4
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 4
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 4
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 4
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 229950007278 lenercept Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 4
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 4
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 4
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 4
- AKWTUXWXJYRCCZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F AKWTUXWXJYRCCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HFBQMUDGBKXMKA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-chloro-4-fluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1Cl HFBQMUDGBKXMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PSPYDRJKXPDLBS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-fluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 PSPYDRJKXPDLBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 4
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 4
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 4
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 4
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 4
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 4
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 4
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 3
- XECJYYMTXAGKGT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenylmethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(CC(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XECJYYMTXAGKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 3
- SFDROCHFRBBUBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(hydroxymethyl)-2-phenoxyphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(CO)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SFDROCHFRBBUBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXNPIJWXHLLNAH-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(methanesulfonamido)-2-phenoxyphenyl]-6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(N)=O)NC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 UXNPIJWXHLLNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTTCUXGVQMMPBI-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)methyl]-2-phenoxyphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C(C(=CC=1)OC=2C=CC=CC=2)=CC=1CN1CCCS1(=O)=O VTTCUXGVQMMPBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- NUAFIMXCNWRSMX-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NUAFIMXCNWRSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDEAWFQUQLIYSE-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(5-nitro-2-phenoxyphenyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PDEAWFQUQLIYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000871850 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 102400000025 Interleukin-1 receptor type 1, soluble form Human genes 0.000 description 3
- 101800000542 Interleukin-1 receptor type 1, soluble form Proteins 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 3
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 3
- MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N acetic acid;(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC(O)=O.C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 3
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 3
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- NDSAZMQUPJDUJC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenoxybenzoate Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NDSAZMQUPJDUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 3
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 3
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 3
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 3
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 3
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 3
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OECWOMUGQVHRAA-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-(oxan-4-yloxy)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1CCOCC1 OECWOMUGQVHRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRGNRVIUYDBUFI-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-(oxolan-3-yloxy)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1CCOC1 RRGNRVIUYDBUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLNZXYDRSQLCBK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-[2-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1C(F)(F)F LLNZXYDRSQLCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSWNHXHXFDIKEX-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenoxyphenyl]acetamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LSWNHXHXFDIKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEPTWXASUVPZQH-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenoxyphenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JEPTWXASUVPZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEALBKSAOZOBET-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenoxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JEALBKSAOZOBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEEOXLUVHGNZHB-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-pyridin-3-yloxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CN=C1 HEEOXLUVHGNZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKNPCCGYKZLRHL-UHFFFAOYSA-N n-[3-chloro-5-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenoxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC(Cl)=C1OC1=CC=CC=C1 SKNPCCGYKZLRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SASBYCVGOZOAQV-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-5-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenoxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC(F)=C1OC1=CC=CC=C1 SASBYCVGOZOAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZBXXZLEDBEPPB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-cyanophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1C#N BZBXXZLEDBEPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWAXKLKCAFENCG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyanophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(C#N)C=C1 FWAXKLKCAFENCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KMOPCVRJYKUTKZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-6-phenoxypyridin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CN=C1OC1=CC=CC=C1 KMOPCVRJYKUTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIFLXEVIBRCRMF-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenoxybenzamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(C(=O)NCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CIFLXEVIBRCRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 3
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 3
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 3
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVLLALCJVJNGQQ-SEODYNFXSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r,3e,5e)-7-ethyl-7-hydroxynona-3,5-dien-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/C=C/C(O)(CC)CC)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C LVLLALCJVJNGQQ-SEODYNFXSA-N 0.000 description 2
- KLZOTDOJMRMLDX-YBBVPDDNSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1s,3as,7as)-1-[(1r)-1-(4-ethyl-4-hydroxyhexoxy)ethyl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](C)OCCCC(O)(CC)CC)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C KLZOTDOJMRMLDX-YBBVPDDNSA-N 0.000 description 2
- SYAFEPQKPQIRAL-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-5-nitrophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F SYAFEPQKPQIRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVOWPOFIQZSVGV-UHFFFAOYSA-N (2-phenoxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 AVOWPOFIQZSVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NECZZOFFLFZNHL-XVGZVFJZSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-3-[2-[bis[bis(2-chloroethyl)amino]-oxidophosphaniumyl]oxyethylsulfonyl]-1-[[(r)-carboxy(phenyl)methyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)P(=O)(N(CCCl)CCCl)OCCS(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NECZZOFFLFZNHL-XVGZVFJZSA-N 0.000 description 2
- UUEZOEBHFHYMGR-RNWHKREASA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;3-(4-chlorophenyl)-n,n-dimethyl-3-pyridin-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC UUEZOEBHFHYMGR-RNWHKREASA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborolane Chemical compound B1OCCO1 NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloroethyl(methylsulfonyl)amino]-3-methyl-1-methylsulfonylurea Chemical compound CNC(=O)N(S(C)(=O)=O)N(S(C)(=O)=O)CCCl PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WENISBCJPGSITQ-UHFFFAOYSA-N 1-azatricyclo[3.3.1.13,7]decane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CN2C3 WENISBCJPGSITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWLFFSSEFAMDAQ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenoxyphenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(=O)(=O)CC(F)(F)F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 GWLFFSSEFAMDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAWMTDSAMOCUAR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(Br)=C1 FAWMTDSAMOCUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKDUIVVUNOECBQ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenoxy-n-(1,3-thiazol-2-yl)benzamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C(=O)NC=2SC=CN=2)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HKDUIVVUNOECBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSZKWGRFCCGFSN-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenoxybenzamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C(N)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CSZKWGRFCCGFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIMDIPNIURCNGB-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenoxybenzoic acid Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FIMDIPNIURCNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTTQIUHVDDBART-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)C(Br)=C1 PTTQIUHVDDBART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IVQKETKHORJLLI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclohexyloxy-5-methylsulfonylphenyl)-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1CCCCC1 IVQKETKHORJLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUPFYYBBXZWWBB-UHFFFAOYSA-N 4-(5-amino-2-phenoxyphenyl)-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RUPFYYBBXZWWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWNWYCOLFIFTLK-YDALLXLXSA-N 4-[(1r)-2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 OWNWYCOLFIFTLK-YDALLXLXSA-N 0.000 description 2
- BRPTXSJPEGRHQI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(CS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F BRPTXSJPEGRHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLIKUPXNSZOCEN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-ethylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LLIKUPXNSZOCEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPPVPVMEYLNEAH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4,4-difluorocyclohexyl)oxy-5-ethylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1CCC(F)(F)CC1 CPPVPVMEYLNEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COSBTRPLBVPWCS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OCC1CC1 COSBTRPLBVPWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQRYCQNBELIIBM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-ethylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1NCC1CC1 ZQRYCQNBELIIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- CGASLGCHTWREOZ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(5-methylsulfonyl-2-phenoxyphenyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CGASLGCHTWREOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIPVQCFNAUJNTN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 JIPVQCFNAUJNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKWHTCFBHLJLR-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[2-phenoxy-5-(pyrazol-1-ylmethyl)phenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C(C(=CC=1)OC=2C=CC=CC=2)=CC=1CN1C=CC=N1 BHKWHTCFBHLJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 2
- 208000007122 AIDS-Associated Nephropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 101150034980 BRDT gene Proteins 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100033642 Bromodomain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 2
- MCXAMGDOPCVCLB-WKILWMFISA-N C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1O[C@H]1CC[C@H](OC)CC1 Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1O[C@H]1CC[C@H](OC)CC1 MCXAMGDOPCVCLB-WKILWMFISA-N 0.000 description 2
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 2
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 2
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229960005500 DHA-paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033553 Delta-like protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000792 Endothelial monocyte-activating polypeptide 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N Fluocinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 2
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 2
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 101000871851 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000872077 Homo sapiens Delta-like protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 2
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 2
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010055171 Hypertensive nephropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 101800001003 Interleukin-1 receptor type 2, soluble form Proteins 0.000 description 2
- 102400000027 Interleukin-1 receptor type 2, soluble form Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 2
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 2
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 2
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 2
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 2
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 2
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 2
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 2
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 108700011582 TER 286 Proteins 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 2
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 2
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 2
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 2
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKFFGUZYVNDHIH-UHFFFAOYSA-N [2-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-propan-2-ylazanium;sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 MKFFGUZYVNDHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 2
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 2
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 2
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 2
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 2
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYXFVCFISTUSOO-UHFFFAOYSA-N betulafolienetriol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC(C(C)(O)CCC=C(C)C)C4C(O)CC3C21C PYXFVCFISTUSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 208000019748 bullous skin disease Diseases 0.000 description 2
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 2
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 2
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 2
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940041586 chlorpheniramine / hydrocodone Drugs 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 2
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 2
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 210000000860 cochlear nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 2
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- PCCPERGCFKIYIS-AWEZNQCLSA-N daxalipram Chemical compound C1=C(OC)C(OCCC)=CC([C@@]2(C)OC(=O)NC2)=C1 PCCPERGCFKIYIS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- BIFMNMPSIYHKDN-FJXQXJEOSA-N dexrazoxane hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BIFMNMPSIYHKDN-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 2
- LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N dha-paclitaxel Chemical compound N([C@H]([C@@H](OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)C(=O)O[C@@H]1C(=C2[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]3[C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@](C2(C)C)(O)C1)OC(C)=O)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYUPPKVFCGIMDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HYUPPKVFCGIMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOTOYEPXQBPCHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(cyclopentylamino)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzoate Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NC1CCCC1 SOTOYEPXQBPCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 2
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 2
- 229950000484 exisulind Drugs 0.000 description 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 2
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 2
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 2
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 208000002409 gliosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 108010042414 interferon gamma-1b Proteins 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 102000009634 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040001669 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N larotaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229950002884 lexatumumab Drugs 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 201000010904 malignant hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229940115256 melanoma vaccine Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 108010000525 member 1 small inducible cytokine subfamily E Proteins 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 229940042006 metaproterenol sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229960000334 methylprednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J molecular oxygen;tetrachlorite;hydrate Chemical compound O.O=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 description 2
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- GDCAGGAWVJAPOC-UHFFFAOYSA-N n-(1,1-dioxothiolan-3-yl)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenoxybenzamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C(=O)NC2CS(=O)(=O)CC2)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 GDCAGGAWVJAPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PESGHFNOJXFWSQ-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-difluoroethyl)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenoxybenzamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C(=O)NCC(F)F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PESGHFNOJXFWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 2
- OUTUXJWUAZLJOK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-(2,4,6-trifluorophenoxy)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=C(F)C=C(F)C=C1F OUTUXJWUAZLJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPTJRCRXHMALBB-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-7-oxopyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl]-4-phenoxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)N(C)C=C2C=3C(=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=3)OC=3C=CC=CC=3)=C2C=C1 ZPTJRCRXHMALBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQANATOKRFCNRB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F SQANATOKRFCNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDQXGWUSMQOIE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]-3,3,3-trifluoropropanamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NC(=O)CC(F)(F)F)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F YEDQXGWUSMQOIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRTINPRKKRIIMO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F RRTINPRKKRIIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSZKXPBFLFPOBA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4,4-difluorocyclohexyl)oxy-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1CCC(F)(F)CC1 DSZKXPBFLFPOBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJYIIPKYMMAWRV-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenoxybenzamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C(=O)NC2CCCC2)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 AJYIIPKYMMAWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRGGWUGRIPBKFT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenoxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 BRGGWUGRIPBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 2
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 2
- 201000001705 nipple carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 2
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N oxycodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 2
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 2
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 2
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 2
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N sulindac sulfone Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 2
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 2
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 2
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- WVTKBKWTSCPRNU-KYJUHHDHSA-N (+)-Tetrandrine Chemical compound C([C@H]1C=2C=C(C(=CC=2CCN1C)OC)O1)C(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2C[C@@H]2N(C)CCC3=CC(OC)=C(OC)C1=C23 WVTKBKWTSCPRNU-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYXFVCFISTUSOO-HKUCOEKDSA-N (20S)-protopanaxadiol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]([C@@](C)(O)CCC=C(C)C)[C@H]4[C@H](O)C[C@@H]3[C@]21C PYXFVCFISTUSOO-HKUCOEKDSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- JMPZTWDLOGTBPM-OUQSKUGOSA-N (2e,4e,6e)-7-(3,5-ditert-butylphenyl)-3-methylocta-2,4,6-trienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1 JMPZTWDLOGTBPM-OUQSKUGOSA-N 0.000 description 1
- SFGFYNXPJMOUHK-PKAFTLKUSA-N (2r)-2-[[(2r)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-n-[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(N)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SFGFYNXPJMOUHK-PKAFTLKUSA-N 0.000 description 1
- ZZMYWYZPNZRYPX-SANMLTNESA-N (2r)-2-amino-2-[5-[4-[2-(4-phenylphenyl)ethoxy]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-imidazol-2-yl]propan-1-ol Chemical compound N1C([C@@](N)(CO)C)=NC=C1C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1OCCC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 ZZMYWYZPNZRYPX-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2r,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[acetyl(methyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethy Chemical compound CC(=O)N(C)CC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N 0.000 description 1
- WZRFLSDVFPIXOV-LRQRDZAKSA-N (2s)-1-[(2s)-2-cyclohexyl-2-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]acetyl]-n-(4-phenylthiadiazol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)NC2=C(N=NS2)C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 WZRFLSDVFPIXOV-LRQRDZAKSA-N 0.000 description 1
- MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N (2s)-2-hydroxypropanoic acid;n-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- ZFKBWSREWJOSSJ-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZFKBWSREWJOSSJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UFPFGVNKHCLJJO-SSKFGXFMSA-N (2s)-n-[(1s)-1-cyclohexyl-2-[(2s)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C=2SC=C(N=2)C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCCCC1 UFPFGVNKHCLJJO-SSKFGXFMSA-N 0.000 description 1
- HCSMRSHIIKPNAK-LSAVBLLPSA-N (2s)-n-[(1s)-2-[(3ar,7as)-6-(2-phenylethyl)-3,3a,4,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl]-1-cyclohexyl-2-oxoethyl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C(=O)N2[C@@H]3CN(CCC=4C=CC=CC=4)CC[C@@H]3CC2)CCCCC1 HCSMRSHIIKPNAK-LSAVBLLPSA-N 0.000 description 1
- ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N (2s)-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-4-methyl-2-[[(2s)-2-sulfanyl-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)butanoyl]amino]pentanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](S)CCN1C(=O)N(C)C(C)(C)C1=O GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- CVCQAQVBOPNTFI-AAONGDSNSA-N (3r,4r,5s,6r)-3-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4,5-triol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O CVCQAQVBOPNTFI-AAONGDSNSA-N 0.000 description 1
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- UHHHTIKWXBRCLT-VDBOFHIQSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;ethanol;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.CCO.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O UHHHTIKWXBRCLT-VDBOFHIQSA-N 0.000 description 1
- CXAGHAZMQSCAKJ-WAHHBDPQSA-N (4s,7s)-n-[(2r,3s)-2-ethoxy-5-oxooxolan-3-yl]-7-(isoquinoline-1-carbonylamino)-6,10-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahydro-1h-pyridazino[1,2-a]diazepine-4-carboxamide Chemical compound CCO[C@@H]1OC(=O)C[C@@H]1NC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](CCC2=O)NC(=O)C=3C4=CC=CC=C4C=CN=3)N2CCC1 CXAGHAZMQSCAKJ-WAHHBDPQSA-N 0.000 description 1
- MTDHILKWIRSIHB-UHFFFAOYSA-N (5-azaniumyl-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl)methyl sulfate Chemical compound NC1C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C(O)C1O MTDHILKWIRSIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXIIYFKTSGJTNE-UHFFFAOYSA-N (5-ethoxycarbonyl-2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C(B(O)O)=C1 QXIIYFKTSGJTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N (6R)-5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C1)N)N1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- BNKMXMCVPWPRMR-SNAWJCMRSA-N (e)-2-(5-bromo-2-methoxy-3-nitropyridin-4-yl)-n,n-dimethylethenamine Chemical compound COC1=NC=C(Br)C(\C=C\N(C)C)=C1[N+]([O-])=O BNKMXMCVPWPRMR-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(CCO)CC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- IRELROQHIPLASX-SEYXRHQNSA-N (z)-2-cyano-3-hydroxy-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]hept-2-en-6-ynamide Chemical compound C#CCCC(/O)=C(\C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IRELROQHIPLASX-SEYXRHQNSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- XGYCWCIGCYGQFU-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCN1 XGYCWCIGCYGQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMAATSFMXSMKPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-fluoro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C1 VMAATSFMXSMKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolanyl Chemical group [CH]1SCCS1 FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJEVAUSLDPCMNO-UHFFFAOYSA-N 1,6-dihydropentalene Chemical compound C1C=CC2=C1CC=C2 YJEVAUSLDPCMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethynylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C#CC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- RIOCFEXEJZDXMT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(cyclopropylmethoxy)-3-(6-methyl-1,7-dihydropyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]sulfonyl-N,N-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1(CC1)COC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC(CC1)N(C)C)C=1C2=C(CN(C=1)C)NC=C2 RIOCFEXEJZDXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZWIWMVWGIZPED-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1,7-dihydropyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl]ethanol Chemical compound FC1=C(OC2=C(C=C(C=C2)S(=O)(=O)C)C=2C3=C(CN(C=2)C)NC(=C3)C(C)O)C=CC(=C1)F IZWIWMVWGIZPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHKIQPVPYJNAX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-7-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]thieno[3,2-c]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(3-fluorophenyl)urea Chemical compound C1=2SC=C(C=3C=CC(NC(=O)NC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C=2C(N)=NC=C1C=1C=NN(CCO)C=1 WPHKIQPVPYJNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGMBTDXCNDOKOP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-difluoro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=C(F)C(Br)=C1 MGMBTDXCNDOKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- CZDWSKBKCZWXFI-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-yl-3-[4-oxo-3-[4-[2-oxo-2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-1h-indeno[1,2-c]pyrazol-5-yl]urea Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)COC1=CC=C(C=2C=3C(=O)C4=C(NC(=O)NN5CCOCC5)C=CC=C4C=3NN=2)C=C1 CZDWSKBKCZWXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUFRQPKVAWMTJO-QSTRRNJOSA-N 17-dmag Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-QSTRRNJOSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSFNGIUFEFLHRD-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1 RSFNGIUFEFLHRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVPOATBLVBKMSG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-(oxan-3-yloxy)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(=O)(=O)CC(F)(F)F)=CC=C1OC1CCCOC1 LVPOATBLVBKMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPOKACFPRDOVSU-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-(oxan-4-yloxy)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(=O)(=O)CC(F)(F)F)=CC=C1OC1CCOCC1 BPOKACFPRDOVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CS(Cl)(=O)=O CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLVBXOVKJMSFKF-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethanamine ethanamine Chemical compound C(C)N.FC(CN)F RLVBXOVKJMSFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoro-n-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical group OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXUTTGMFUSMCE-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)pyridine Chemical class C1=CNC(C=2N=CC=CC=2)=N1 SZXUTTGMFUSMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-2-pyrrolidinyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound N=1C2=C(C(N)=O)C=CC=C2NC=1C1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNTLXAUHLBBEKP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)-4-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(OCCC(C)(O)C)=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=NN1C1=CC=C(F)C(F)=C1 XNTLXAUHLBBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBFQPJHEWJKIIX-UHFFFAOYSA-N 2-(anilinomethyl)-4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=C(CNC=3C=CC=CC=3)NC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F YBFQPJHEWJKIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PADGNZFOVSZIKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;hydrogen carbonate;prop-2-enylazanium Chemical compound NCC=C.OC(O)=O.ClCC1CO1 PADGNZFOVSZIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOQOPXVJANRGJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZOQOPXVJANRGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRAYNLYCQPAZJN-BQYQJAHWSA-N 2-[(e)-2-ethoxyethenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CCO\C=C\B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRAYNLYCQPAZJN-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- GLARVCMETZHVMV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-methylsulfonylphenoxy]benzonitrile Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1C#N GLARVCMETZHVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHVDFCTYITXXSP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-nitrophenoxy]benzonitrile Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1C#N LHVDFCTYITXXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDFOZSDQSGLITB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(cyclopropylmethoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(CC#N)=CC=C1OCC1CC1 MDFOZSDQSGLITB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APTDELSUBGTNKR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1CN(CC(=O)N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1C=2C=3C=CNC=3C(=O)N(C)C=2)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F APTDELSUBGTNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGLBMDJIUCTEBV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-amino-2-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenoxy]benzonitrile Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1C#N UGLBMDJIUCTEBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- RQVKVJIRFKVPBF-VWLOTQADSA-N 2-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropyl]amino]-3-methyl-5-naphthalen-2-yl-6-pyridin-4-ylpyrimidin-4-one Chemical compound C([C@H](N)CNC=1N(C(C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N=1)=O)C)C1=CC=CC=C1 RQVKVJIRFKVPBF-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- PJKVJJYMWOCLIJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methyl-5-pyridin-4-ylsulfanyl-1h-quinazolin-4-one;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 PJKVJJYMWOCLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical class NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCYLLKYPXKHIAJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,4-difluorophenoxy)-4-nitrobenzene Chemical compound BrC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F VCYLLKYPXKHIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKKVLHQEOJJXHG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-nitro-1-phenoxybenzene Chemical compound BrC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VKKVLHQEOJJXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTHHDHMVHZZTA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-(oxolan-3-yloxy)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(=O)(=O)CCF)=CC=C1OC1CCOC1 IVTHHDHMVHZZTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFTLZFGGWWUQEU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile;phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1.OC1=CC=CC=C1C#N GFTLZFGGWWUQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- NJMHBZGSRCYQNK-UHFFFAOYSA-N 2-oxatricyclo[3.3.1.03,7]nonane Chemical compound C1C(O2)C3CC2CC1C3 NJMHBZGSRCYQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDRMKXVSBHJXJF-UHFFFAOYSA-N 2-oxatricyclo[3.3.1.13,7]decane Chemical compound C1C(O2)CC3CC1CC2C3.C1C(O2)CC3CC1CC2C3 CDRMKXVSBHJXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- GHWSMQHJFMAATF-DSHMRAQASA-N 20(S)-protopanaxadiol Natural products CC(=CCC[C@@](O)(CO)[C@H]1CC[C@]2(C)[C@@H]1CC[C@H]3[C@@]2(C)CC[C@H]4C(C)(C)[C@@H](O)CC[C@]34CO)C GHWSMQHJFMAATF-DSHMRAQASA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- VOSQLWCTKGQTAY-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropanoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CC(Cl)=O VOSQLWCTKGQTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJVRNXSHJLDZJR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-4-morpholin-4-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)phenol Chemical compound N1=C2N(C)N=CC2=C(N2CCOCC2)N=C1C1=CC=CC(O)=C1 BJVRNXSHJLDZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDLLQGYZPIWSLD-UQZKZZBYSA-N 3-(2-methoxyphenoxy)propane-1,2-diol;(1s,2s)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1.COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HDLLQGYZPIWSLD-UQZKZZBYSA-N 0.000 description 1
- DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanamide Chemical compound COC1=CC=C(C(CC(N)=O)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=C1OC1CCCC1 DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYPOAXANMFHMT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-1-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-n-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)benzamide Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C(C=1)=CC=CC=1C(=O)NC1=NCCS1 WGYPOAXANMFHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDNCUTQIFKFSCK-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VDNCUTQIFKFSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHOZJHKXQXDGH-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenoxybenzoyl chloride Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CMHOZJHKXQXDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSUJRRIJNCSKAI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(cyclopropylmethoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]benzonitrile Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C=2C=C(C=CC=2)C#N)=CC=C1OCC1CC1 GSUJRRIJNCSKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- RQUCIYUYJHVVIL-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorobenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-yl]methyl]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CN1C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C(C)C=C1CC=1C=CC(=O)NN=1 RQUCIYUYJHVVIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXSXEXXLNMKGBT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(2,4-difluorophenoxy)aniline Chemical compound BrC1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F PXSXEXXLNMKGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFTVCQGIZTAMC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-phenoxyaniline Chemical compound BrC1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 POFTVCQGIZTAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTLKYXCROFKLW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-nitro-2-phenoxypyridine Chemical compound BrC1=CC([N+](=O)[O-])=CN=C1OC1=CC=CC=C1 ZBTLKYXCROFKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBAQAMOIBHJRP-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-3ah-indene Chemical group C1CCCC2=CC=CC21 JRBAQAMOIBHJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUHTTJGQKIBMR-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyrimidin-5-amine Chemical compound CC1=NC=NC(C)=C1N NBUHTTJGQKIBMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJIAAQHSKGINQH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-difluoro-5-nitrophenyl)-6-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)N(C)C=C2C=3C(=C(F)C=C(C=3)[N+]([O-])=O)F)=C2C=C1 UJIAAQHSKGINQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBMURFSJHIIDB-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-n-pyrimidin-2-ylbenzamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C(=O)NC=2N=CC=CN=2)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F BTBMURFSJHIIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KERKNWZTDQTZMF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-benzylphenyl)-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 KERKNWZTDQTZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRQLMCVQNWUHQM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclobutyloxy-5-methylsulfonylphenyl)-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1CCC1 PRQLMCVQNWUHQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBWOVRAURAFNHT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cycloheptyloxy-5-methylsulfonylphenyl)-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1CCCCCC1 BBWOVRAURAFNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTTMRIMCXYVCLT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclopentyloxy-5-methylsulfonylphenyl)-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1CCCC1 ZTTMRIMCXYVCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXYAAJRMRULKJQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethoxy-5-methylsulfonylphenyl)-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound CCOC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1C=CN2 OXYAAJRMRULKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMLIXOQLFXLMRI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-5-nitrophenyl)-6-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)N(C)C=C2C=3C(=CC=C(C=3)[N+]([O-])=O)F)=C2C=C1 MMLIXOQLFXLMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQVBMGNMXQLMDR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-isoquinolin-5-yloxy-5-methylsulfonylphenyl)-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound N1=CC=C2C(OC3=CC=C(C=C3C3=CN(C(C=4NC=CC=43)=O)C)S(C)(=O)=O)=CC=CC2=C1 OQVBMGNMXQLMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJUSPQUOLPNIO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-isoquinolin-7-yloxy-5-methylsulfonylphenyl)-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CN=CC2=CC(OC3=CC=C(C=C3C3=CN(C(C=4NC=CC=43)=O)C)S(C)(=O)=O)=CC=C21 WLJUSPQUOLPNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNORKMXRNPIRY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-isoquinolin-8-yloxy-5-methylsulfonylphenyl)-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=NC=C2C(OC3=CC=C(C=C3C3=CN(C(C=4NC=CC=43)=O)C)S(C)(=O)=O)=CC=CC2=C1 XZNORKMXRNPIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-3-propan-2-yl-4-imidazolyl)-N-(4-methylsulfonylphenyl)-2-pyrimidinamine Chemical compound CC(C)N1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=N1 WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTMHOXJISVVJBY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-2-fluoro-5-nitrophenyl)-6-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)N(C)C=C2C=3C(=C(Cl)C=C(C=3)[N+]([O-])=O)F)=C2C=C1 KTMHOXJISVVJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKCHXYKHSAQOFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoro-5-nitro-2-phenoxyphenyl)-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC(F)=C1OC1=CC=CC=C1 DKCHXYKHSAQOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQROZEZZLHCOJA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-methoxyphenyl)-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1C=CN2 QQROZEZZLHCOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHWCAGABYNYACL-UHFFFAOYSA-N 4-(5-amino-2-phenoxypyridin-3-yl)-6-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)N(C)C=C2C=3C(=NC=C(N)C=3)OC=3C=CC=CC=3)=C2C=C1 QHWCAGABYNYACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYAPYQRDADYTLU-UHFFFAOYSA-N 4-(5-amino-2-pyridin-3-yloxyphenyl)-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CN=C1 OYAPYQRDADYTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYFCHYZKUWWLCX-UHFFFAOYSA-N 4-(5-amino-3-fluoro-2-phenoxyphenyl)-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(N)=CC(F)=C1OC1=CC=CC=C1 QYFCHYZKUWWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLLSFPFPLLACOF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethylsulfonyl-2-pyrrolidin-1-ylphenyl)-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1N1CCCC1 YLLSFPFPLLACOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRAFRSMGWQCTAM-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylmethoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-n-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1CC1 QRAFRSMGWQCTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEUVRFNVTLGKMZ-SANMLTNESA-N 4-[(2s)-2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(3-methylimidazol-4-yl)ethoxy]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]benzonitrile Chemical compound CN1C=NC=C1[C@@](O)(C=1C=CC(=CC=1)C#N)COC1=CC=C(C#N)C=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HEUVRFNVTLGKMZ-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFFJAVVSVORPG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,1-dioxothian-4-yl)oxy-5-ethylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1CCS(=O)(=O)CC1 VWFFJAVVSVORPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNDNNEBBNKRBOY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yloxy)-5-ethylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1OC(CC1)CCC21OCCO2 BNDNNEBBNKRBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZQONOHNSNAGOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yloxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1,7-dihydropyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C=1C2=C(CN(C=1)C)NC=C2 CZQONOHNSNAGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAARIRVCOAAGP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yloxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1,7-dihydropyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1CCC2=CC(=CC=C12)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C=1C2=C(CN(C=1)C)NC=C2 BIAARIRVCOAAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHGSXRHPUHIOA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-(1,1-dioxo-1,4-thiazinane-4-carbonyl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C(=O)N2CCS(=O)(=O)CC2)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F OYHGSXRHPUHIOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUFNJPQSSNXUGY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-(2,3-dihydroindol-1-ylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(=O)(=O)N2C3=CC=CC=C3CC2)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F JUFNJPQSSNXUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHOWWTQGDNKZPP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-(2-ethylsulfonylpropan-2-yl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(C(C)(C)S(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F OHOWWTQGDNKZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMOOHGDJBQXSK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-(4-ethylsulfonylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC)CCN1C(=O)C(C=C1C=2C=3C=CNC=3C(=O)N(C)C=2)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F HAMOOHGDJBQXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUPZUPFISUDFB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-(ethylsulfonylmethyl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(CS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F VIUPZUPFISUDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMHPPBWSELNIFB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=NNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(CS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F XMHPPBWSELNIFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOZYZBOEVUBCLS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C(=O)N2CCOCC2)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F KOZYZBOEVUBCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHBCFQLNMCRKTB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C(=O)N2CCCC2)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F QHBCFQLNMCRKTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOVHMCIDCWRHMI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F NOVHMCIDCWRHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOWPRVZGAXOHEG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-[4-(furan-2-carbonyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C=2OC=CC=2)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LOWPRVZGAXOHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOGXJKGQHNLYFM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)N2CCCC2)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F OOGXJKGQHNLYFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKXKRRSDCAKCE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-ethylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NN=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F BWKXKRRSDCAKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSMZLNJTDAXBTL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-ethylsulfonylpyridin-3-yl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F HSMZLNJTDAXBTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSLPNMWKMRZLSV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-2-[(dimethylamino)methyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC(CN(C)C)=CC=2C=1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F OSLPNMWKMRZLSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEKBXAMBXDBXGT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F GEKBXAMBXDBXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNJPQUDYBAYKGF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-2-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(N1)=CC2=C1C(=O)N(C)C=C2C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F KNJPQUDYBAYKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBZPBZOJVGRDDH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=C(CN3CCOCC3)NC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F IBZPBZOJVGRDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXAGDFIAGKHNCU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-2-(morpholine-4-carbonyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=C(C(=O)N3CCOCC3)NC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F MXAGDFIAGKHNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVYKHJWHWFWPRG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-2-(pyridin-3-yloxymethyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=C(COC=3C=NC=CC=3)NC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F BVYKHJWHWFWPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPDFZNSXEBIUPN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-2-[(1,3-thiazol-2-ylamino)methyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=C(CNC=3SC=CN=3)NC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F IPDFZNSXEBIUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFNIDPJETIJZKG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(N1)=CC2=C1C(=O)N(C)C=C2C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F QFNIDPJETIJZKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKSNZAHHUOXARZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-2-[(oxolan-3-ylamino)methyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=C(CNC3COCC3)NC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F PKSNZAHHUOXARZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMFAAQHHEWEOPY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(N)=O)NC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F PMFAAQHHEWEOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPYHPNBZICDNBY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-7-oxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(=O)NC=3SC=CN=3)NC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F ZPYHPNBZICDNBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVOYUBDCGVNTOV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-7-oxo-n-(2,2,2-trifluoroethyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(=O)NCC(F)(F)F)NC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LVOYUBDCGVNTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJCXNVJTPFUCK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-n,n,6-trimethyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC(C(=O)N(C)C)=CC=2C=1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F YEJCXNVJTPFUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLPRVXBSUHOVMP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-n-ethyl-6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC(C(=O)NCC)=CC=2C=1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F GLPRVXBSUHOVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBOQHJHUGXGIPK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylpyridin-3-yl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F DBOQHJHUGXGIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACXBUQKEFBDPSX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-morpholin-4-ylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(=O)(=O)N2CCOCC2)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F ACXBUQKEFBDPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWEWJJYCEIAIIW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-nitrophenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F XWEWJJYCEIAIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWFKOKYYFVBLCY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-difluorophenoxy)-5-propan-2-ylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F IWFKOKYYFVBLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTYSSOFCJMDCDE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,5-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC(F)=CC=C1F KTYSSOFCJMDCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVMVYHIOKPKPNS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-adamantyloxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1C(CC2C3)CC3CC1C2OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1C=CN2 ZVMVYHIOKPKPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVOMKZJHBWTXPK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)-5-nitrophenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1Cl NVOMKZJHBWTXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQCNBSQOHXBQCR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-chlorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1Cl NQCNBSQOHXBQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WULUMURXICTAGJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-cyclopropylethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OCCC1CC1 WULUMURXICTAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKNFPRWDLAYZTE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-fluoro-5-methylphenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound CC1=CC=C(F)C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=2C=3C=CNC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 LKNFPRWDLAYZTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNIOMPUYUHGOT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-fluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1F IPNIOMPUYUHGOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDSAVRDLNFLTSB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methoxyphenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1C=CN2 IDSAVRDLNFLTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAXGMFUTMAGGX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 YNAXGMFUTMAGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYZHZGSMYHIIJD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,5-difluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC(F)=CC(F)=C1 NYZHZGSMYHIIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJIGSUHIIHQFRK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-aminophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC(N)=C1 OJIGSUHIIHQFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLMESONDPOGFK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-chloro-2-fluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC(Cl)=C1F NXLMESONDPOGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXWTTDBBPQVFM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-chlorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC(Cl)=C1 NPXWTTDBBPQVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOJZOKVTYLELME-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-fluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC(F)=C1 UOJZOKVTYLELME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUAFFZTZZKBUGM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chloro-3-fluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 CUAFFZTZZKBUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKXAZZXTAUEQK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chlorobenzoyl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CFKXAZZXTAUEQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIUKRLJLGLETK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chlorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 DMIUKRLJLGLETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZLXOWSCAYGAF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluoroanilino)-5-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(CS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=C(F)C=C1 GMZLXOWSCAYGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVYANJDBSZLINI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluoroanilino)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=C(F)C=C1 JVYANJDBSZLINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZIDCCPICWCACE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 MZIDCCPICWCACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSCYLCCRHMWOMF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenoxy)-5-nitrophenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 QSCYLCCRHMWOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSVUZNQZHYBWIR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-fluoro-2-methylphenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1C=CN2 KSVUZNQZHYBWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPJSYVCYQXYFPX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-methylsulfonylphenoxy]benzonitrile Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(C#N)C=C1 RPJSYVCYQXYFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDVCYMOXXYBHFF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-nitrophenoxy]benzonitrile Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC1=CC=C(C#N)C=C1 WDVCYMOXXYBHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIWYSIHAIFNCE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclobutylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OCC1CCC1 YIIWYSIHAIFNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GROOZCZSDDSNFT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclohexylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1NC1CCCCC1 GROOZCZSDDSNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYKIURODSVAASY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclohexylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OCC1CCCCC1 KYKIURODSVAASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOLZQZCLRXBCMM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopentylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OCC1CCCC1 MOLZQZCLRXBCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMZKXDVTPUCPKE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylamino)-5-ethylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1NC1CC1 BMZKXDVTPUCPKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACCVYHUNJZPUSP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)phenyl]-6-methyl-1,7-dihydropyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1(CC1)COC1=C(C=C(C=C1)C=1CCNCC=1)C=1C2=C(CN(C=1)C)NC=C2 ACCVYHUNJZPUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWVJOUVAYLJXRY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-(2,3-dihydroindol-1-ylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-1,7-dihydropyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1(CC1)COC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCC2=CC=CC=C12)C=1C2=C(CN(C=1)C)NC=C2 TWVJOUVAYLJXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWUKTDMWRNJWHJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-(3-fluorophenyl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C=2C=C(F)C=CC=2)=CC=C1OCC1CC1 SWUKTDMWRNJWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMJNRHJWPMTRLF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-(6-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C=2C=NC(F)=CC=2)=CC=C1OCC1CC1 OMJNRHJWPMTRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCEMSNZPFIXMQL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C(C(=CC=1)OCC2CC2)=CC=1CN1CCOCC1 QCEMSNZPFIXMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXZOLXBCNJCKIO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C(C(=CC=1)OCC2CC2)=CC=1CN1CCCC1 OXZOLXBCNJCKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDMXEIISEDTCCN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1CC1 MDMXEIISEDTCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGBXTQXULBPDEX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-ethylsulfonylphenyl]-6-methyl-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-one Chemical compound N=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1OCC1CC1 DGBXTQXULBPDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODOLRHQJQABEIL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-ethylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NN=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1OCC1CC1 ODOLRHQJQABEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRIJGBUXORSEFD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-ethylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1OCC1CC1 CRIJGBUXORSEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHEYWIFYZNAPLC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-fluorophenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(F)=CC=C1OCC1CC1 ZHEYWIFYZNAPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAGYNOPMJOWIIO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-morpholin-4-ylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(=O)(=O)N2CCOCC2)=CC=C1OCC1CC1 LAGYNOPMJOWIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FITRCCRSCRRBRL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-pyridin-3-ylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=C1OCC1CC1 FITRCCRSCRRBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOPNRBJORIYXKO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-pyrrolidin-1-ylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(=O)(=O)N2CCCC2)=CC=C1OCC1CC1 JOPNRBJORIYXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILENDFBZDQQQCC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-6-methylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C=1C(C)=CC=CC=1OCC1CC1 ILENDFBZDQQQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PANKYEYISTWOJG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(CS(C)(=O)=O)=CC=C1NCC1CC1 PANKYEYISTWOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZROWPSXGTUCLB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C1NCC1CC1 IZROWPSXGTUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOKKCJVNYOPUCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1NCC1CC1 GOKKCJVNYOPUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGKGBZCNRSWWRS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethylamino)-5-propan-2-ylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1NCC1CC1 CGKGBZCNRSWWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRCQYKPXQDZOEG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethylamino)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC=CC=C1NCC1CC1 MRCQYKPXQDZOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFOXMNKPXPRCDI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(2,2-difluorocyclopropyl)methoxy]-5-ethylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1OCC1CC1(F)F HFOXMNKPXPRCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUTWNZRZOAMKV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(4-chlorophenyl)-hydroxymethyl]phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPUTWNZRZOAMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCRNJUAJQLCRQI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(2-hydroxyethyl)phenoxy]-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1CCO ZCRNJUAJQLCRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKGNSNYGPWWAAI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-(dimethylamino)phenoxy]-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=2C=3C=CNC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 AKGNSNYGPWWAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOLQDMFIISVYJN-YSPPHNQVSA-N 4-[2-[[(1r,4s)-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methoxy]-5-methylsulfonylphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1([C@@]2([H])CC[C@](C2)(C1)[H])COC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1C=CN2 OOLQDMFIISVYJN-YSPPHNQVSA-N 0.000 description 1
- IDLWOORAOHFVHT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(ethylsulfonylamino)-2-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenoxy]benzamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 IDLWOORAOHFVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZSCGPOBWVCZCA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-amino-2-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenoxy]benzonitrile Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(C#N)C=C1 NZSCGPOBWVCZCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRKKIBAWLDCPDL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-ethylsulfonyl-2-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenoxy]benzonitrile Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(C#N)C=C1 VRKKIBAWLDCPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUFWHYCYTPCUQN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(2-hydroxyethyl)-2-phenylmethoxyphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(CCO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SUFWHYCYTPCUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNKQIYWHCLECJN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(6-aminopyridin-3-yl)-2-(cyclopropylmethoxy)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C=2C=NC(N)=CC=2)=CC=C1OCC1CC1 GNKQIYWHCLECJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXYNOBGMMQKXPH-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(benzenesulfonyl)-2-(cyclopropylmethoxy)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1CC1 FXYNOBGMMQKXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDHRJRBABPTMZ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(benzenesulfonylmethyl)-2-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C(C(=CC=1)OC=2C(=CC(F)=CC=2)F)=CC=1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DUDHRJRBABPTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCSIFOFEKUJBD-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(hydroxymethyl)-2-phenoxyphenyl]-6-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)N(C)C=C2C=3C(=CC=C(CO)C=3)OC=3C=CC=CC=3)=C2C=C1 ZGCSIFOFEKUJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQZQYJKHUSUKQI-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(methanesulfonamido)-2-phenoxyphenyl]-6-methyl-7-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridazine-2-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(N)=O)NC=2C(=O)N(C)N=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OQZQYJKHUSUKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHQSOCYIXBWLOM-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(methanesulfonamido)-2-phenoxyphenyl]-6-methyl-7-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridazine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(=O)N(C)N=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FHQSOCYIXBWLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUHSWYDCMKHYRT-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(methanesulfonamido)-2-phenoxyphenyl]-6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WUHSWYDCMKHYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJSZJJOPZZQXHF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(methanesulfonamido)-2-phenoxyphenyl]-6-methyl-N-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]-7-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridazine-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(=O)N(C)N=C2C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OJSZJJOPZZQXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJRPPQNDWVETNB-UHFFFAOYSA-N 4-[5-amino-2-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]-6-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)N(C)C=C2C=3C(=CC=C(N)C=3)OC=3C(=CC(F)=CC=3)F)=C2C=C1 LJRPPQNDWVETNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPHDQMFECQFEU-UHFFFAOYSA-N 4-[5-amino-2-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]-6-methyl-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)N=C1C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F USPHDQMFECQFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVUSQWQYTPQVBH-UHFFFAOYSA-N 4-[5-amino-2-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F NVUSQWQYTPQVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMBGQRLIQETEM-UHFFFAOYSA-N 4-[5-amino-2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1Cl JZMBGQRLIQETEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAYPNYFCFGADIM-UHFFFAOYSA-N 4-[5-amino-2-(4-fluorophenoxy)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 CAYPNYFCFGADIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRYOFRASKJHOG-UHFFFAOYSA-N 4-[5-amino-2-(oxan-4-yloxy)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(N)=CC=C1OC1CCOCC1 GZRYOFRASKJHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRBDXZNFQGHBDV-UHFFFAOYSA-N 4-[5-amino-2-(oxolan-3-yloxy)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(N)=CC=C1OC1CCOC1 WRBDXZNFQGHBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVGPJQHZGCIXDV-UHFFFAOYSA-N 4-[5-amino-2-[2-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1C(F)(F)F TVGPJQHZGCIXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLPSMCQEXOQJNL-UHFFFAOYSA-N 4-[5-cyclopropylsulfonyl-2-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(=O)(=O)C2CC2)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F VLPSMCQEXOQJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBRRDAGQJCKBBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-ethylsulfonyl-2-(4-hydroxycyclohexyl)oxyphenyl]-6-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1CCC(O)CC1 NBRRDAGQJCKBBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUJPYONFHKXOKX-UHFFFAOYSA-N 4-[5-ethylsulfonyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1N1CCN(C)CC1 YUJPYONFHKXOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLSZNXDPVERQM-UHFFFAOYSA-N 4-[5-ethylsulfonyl-2-(4-oxocyclohexyl)oxyphenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1CCC(=O)CC1 DWLSZNXDPVERQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZTLXZNAZJAIRH-UHFFFAOYSA-N 4-[5-ethylsulfonyl-2-(thian-4-yloxy)phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1CCSCC1 XZTLXZNAZJAIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAHRULIEGJEKKJ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-ethylsulfonyl-2-[3-(hydroxymethyl)phenoxy]phenyl]-6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=CC(CO)=C1 UAHRULIEGJEKKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCDGNXHLJTDBX-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenoxyphenyl]methylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(CNC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 TUCDGNXHLJTDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJKNRCWSXSZACF-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=C1 DJKNRCWSXSZACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFIWEPHGRUDAJN-DYUFWOLASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-4-ethynyl-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@](O)(C#C)[C@@H](CO)O1 JFIWEPHGRUDAJN-DYUFWOLASA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXIDYNEPFEKIS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-6h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)NC=C2Br)=C2C=C1 IUXIDYNEPFEKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZEBKVLFDUMYSY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)N(C)C=C2Br)=C2C=C1 PZEBKVLFDUMYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJPYBDZWIWWOEG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-methoxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=2C(OC)=NC=C(Br)C=2C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JJPYBDZWIWWOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHOIMHHFHQTXLQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound COC1=NC=C(Br)C2=C1NC=C2 OHOIMHHFHQTXLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- RSOUDKLBWTUIIF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzonitrile;phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1.OC1=CC=C(C#N)C=C1 RSOUDKLBWTUIIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAJMAXODMCNQIY-UHFFFAOYSA-N 4-oxa-tricyclo[4.3.0.03,7]nonane Chemical compound C1C2CCC3C2COC31 UAJMAXODMCNQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEROWGICZZJWKP-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrol-1-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C=CC=C1 HEROWGICZZJWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 5'-S-methyl-5'-thioadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- HUNAOTXNHVALTN-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2,4-dihydroxyphenyl)-N-ethyl-4-(4-methoxyphenyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NNC(C=2C(=CC(O)=C(Cl)C=2)O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 HUNAOTXNHVALTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDKJBCVNNWITN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-4-methyl-3-nitropyridine Chemical compound COC1=NC=C(Br)C(C)=C1[N+]([O-])=O BGDKJBCVNNWITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N 6,9-bis(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- FYSRKRZDBHOFAY-UHFFFAOYSA-N 6-(N-carbamoyl-2,6-difluoroanilino)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-pyridinecarboxamide Chemical compound FC=1C=CC=C(F)C=1N(C(=O)N)C(N=1)=CC=C(C(N)=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1F FYSRKRZDBHOFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOCINCLJNAXZQF-LBPRGKRZSA-N 6-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]quinazolin-4-one Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=NC2=CC=C(F)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DOCINCLJNAXZQF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ACMYBZXCJGBGKF-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-(5-nitro-2-phenoxypyridin-3-yl)pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)N(C)C=C2C=3C(=NC=C(C=3)[N+]([O-])=O)OC=3C=CC=CC=3)=C2C=C1 ACMYBZXCJGBGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNTQVTSIICHTJX-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)N=C1C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FNTQVTSIICHTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSXDUWNQVRCJCW-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(2-phenoxyphenyl)-2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=C(C=3C=CC=CC=3)NC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SSXDUWNQVRCJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDEJDKDRTOLRBA-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(2-phenylphenyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 WDEJDKDRTOLRBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMPNYTDAJDKBAZ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(5-methylsulfonyl-2-naphthalen-1-yloxyphenyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC=C2C(OC3=CC=C(C=C3C3=CN(C(C=4NC=CC=43)=O)C)S(C)(=O)=O)=CC=CC2=C1 QMPNYTDAJDKBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPYJHGOLVXMURG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(5-methylsulfonyl-2-pyridin-3-yloxyphenyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CN=C1 LPYJHGOLVXMURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBERIAMOVOHZDC-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(5-methylsulfonyl-2-quinolin-6-yloxyphenyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC3=CC=C(C=C3C3=CN(C(C=4NC=CC=43)=O)C)S(C)(=O)=O)=CC=C21 KBERIAMOVOHZDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIYHXSWEEDVTNX-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(5-methylsulfonyl-2-quinolin-7-yloxyphenyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC=NC2=CC(OC3=CC=C(C=C3C3=CN(C(C=4NC=CC=43)=O)C)S(C)(=O)=O)=CC=C21 SIYHXSWEEDVTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFISSDVQJXZIRB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(5-nitro-2-pyridin-3-yloxyphenyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC1=CC=CN=C1 QFISSDVQJXZIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNCLQRAMKPEORE-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[2-(2-methylpropoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound CC(C)COC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1C=CN2 YNCLQRAMKPEORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNZLKNXWPUJEAT-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[2-(4-methylcyclohexyl)oxy-5-methylsulfonylphenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1CC(C)CCC1OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1C=CN2 CNZLKNXWPUJEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJKJBSCCKXWGD-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[2-(4-methylphenoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1C=CN2 VAJKJBSCCKXWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAYJEYRRJGLAKV-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[2-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 XAYJEYRRJGLAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXBHWKBSHLNKCZ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[2-[(1-methylcyclopropyl)methoxy]-5-methylsulfonylphenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OCC1(C)CC1 DXBHWKBSHLNKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYLLNEGCIQBVEM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[2-[(2-methylcyclopropyl)methoxy]-5-methylsulfonylphenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound CC1CC1COC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1C=CN2 BYLLNEGCIQBVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLFYIWOUFTWZDE-AWEZNQCLSA-N 6-methyl-4-[2-[[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-5-methylsulfonylphenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound CN1CCC[C@H]1COC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1C=CN2 PLFYIWOUFTWZDE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FRFZFOWTBUHOKP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-(3,4,5-trifluorophenoxy)phenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 FRFZFOWTBUHOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWZBXQRIIQHTD-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-(4-methylsulfonylphenoxy)phenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YWWZBXQRIIQHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JENZEOHHTZWURR-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-(oxolan-3-ylamino)phenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1NC1CCOC1 JENZEOHHTZWURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKOOGHIRLJDNDB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-(oxolan-3-ylmethoxy)phenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OCC1CCOC1 NKOOGHIRLJDNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMSOFJUXGJNNG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-(oxolan-3-ylmethylamino)phenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1NCC1CCOC1 PYMSOFJUXGJNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOIDUDVLUDMEOH-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-(oxolan-3-yloxy)phenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1CCOC1 HOIDUDVLUDMEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTIBMGNFFQOAPJ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-[(1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)oxy]phenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC2=C1CCC2=O BTIBMGNFFQOAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCVYLLOQZIKDCP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-[(1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl)oxy]phenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=C2C(=O)CCC2=CC(OC2=CC=C(C=C2C2=CN(C(C=3NC=CC=32)=O)C)S(C)(=O)=O)=C1 GCVYLLOQZIKDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFWAFILUMUPGBG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-[(3-oxo-1,2-dihydroinden-5-yl)oxy]phenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=C2CCC(=O)C2=CC(OC2=CC=C(C=C2C2=CN(C(C=3NC=CC=32)=O)C)S(C)(=O)=O)=C1 BFWAFILUMUPGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKKCQZBOXDRAEN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 AKKCQZBOXDRAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVXZKNCLCBSFJ-GFCCVEGCSA-N 6-methyl-4-[5-methylsulfonyl-2-[[(2r)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy]phenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC[C@H]1CCC(=O)N1 GWVXZKNCLCBSFJ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- VCROINHSBRZVNH-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[5-nitro-2-(oxan-4-yloxy)phenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC1CCOCC1 VCROINHSBRZVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEEJZZMQUIIZFA-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[5-nitro-2-(oxolan-3-yloxy)phenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC1CCOC1 OEEJZZMQUIIZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYNJKOJMZVAWAT-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[5-nitro-2-[2-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1C(F)(F)F HYNJKOJMZVAWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVVSJWUWBATQBX-UHFFFAOYSA-N 97739-46-3 Chemical compound O1C(C)(O2)CC3(C)OC2(C)CC1(C)P3C1=CC=CC=C1 AVVSJWUWBATQBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N Aglycone-Rebeccamycin Natural products N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C(C(=O)NC3=O)C3=C2C2=C1C(Cl)=CC=C2 ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- YUXMAKUNSXIEKN-BTJKTKAUSA-N BGT226 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C(N5CCNCC5)=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)N2C)C3=C1 YUXMAKUNSXIEKN-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N BIIB021 Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)=C1C QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWXLOXGLJKHCNQ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)O.N1=CC(=CC=C1)O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)O.N1=CC(=CC=C1)O OWXLOXGLJKHCNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCXAMGDOPCVCLB-IYBDPMFKSA-N C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1O[C@@H]1CC[C@H](OC)CC1 Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1O[C@@H]1CC[C@H](OC)CC1 MCXAMGDOPCVCLB-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 1
- NBRRDAGQJCKBBQ-SHTZXODSSA-N C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1O[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1O[C@H]1CC[C@H](O)CC1 NBRRDAGQJCKBBQ-SHTZXODSSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100025832 Centromere-associated protein E Human genes 0.000 description 1
- 229940124957 Cervarix Drugs 0.000 description 1
- 241001233914 Chelidonium majus Species 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001342895 Chorus Species 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101000582926 Dictyostelium discoideum Probable serine/threonine-protein kinase PLK Proteins 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000056372 ErbB-3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- 108700000266 GSK923295 Proteins 0.000 description 1
- RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N Ganetespib Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C=2N(C(O)=NN=2)C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)=C1O RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000914247 Homo sapiens Centromere-associated protein E Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023610 IL13-PE38 Proteins 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 229940124873 Influenza virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 229940124137 Interferon gamma antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010016230 MBP-8298 Proteins 0.000 description 1
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009308 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010034057 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URCVCIZFVQDVPM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-hydroxyanilino)-3-pyridinyl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CN=C1NC1=CC=C(O)C=C1 URCVCIZFVQDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKIYHSFKHXHJBL-UHFFFAOYSA-N N-[3-(6-methyl-7-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-4-yl)-4-phenoxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)N=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 IKIYHSFKHXHJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLFQFNBGLJCCIC-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound N=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F WLFQFNBGLJCCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMZLURKVVFOFFQ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)N=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F WMZLURKVVFOFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- CBYYDRRKLHBXOZ-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-4-[5-(methanesulfonamido)-2-phenoxyphenyl]-6-methyl-7-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridazine-2-carboxamide Chemical compound N=1N(C)C(=O)C=2NC(C(=O)NCC)=CC=2C=1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CBYYDRRKLHBXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072915 NAc-Sar-Gly-Val-(d-allo-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNEt Proteins 0.000 description 1
- 102100031911 NEDD8 Human genes 0.000 description 1
- 108700004934 NEDD8 Proteins 0.000 description 1
- 101150107958 NEDD8 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N NS-398 Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1CCCCC1 KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710204212 Neocarzinostatin Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFLXUQUGROGEFA-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide Chemical compound ClCC[N+]([O-])(C)CCCl AFLXUQUGROGEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- HVRLZEKDTUEKQH-NOILCQHBSA-N Olopatadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 HVRLZEKDTUEKQH-NOILCQHBSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101100532088 Oryza sativa subsp. japonica RUB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100532090 Oryza sativa subsp. japonica RUB3 gene Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N PD 0325901 Chemical compound OC[C@@H](O)CONC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- TUVCWJQQGGETHL-UHFFFAOYSA-N PI-103 Chemical compound OC1=CC=CC(C=2N=C3C4=CC=CN=C4OC3=C(N3CCOCC3)N=2)=C1 TUVCWJQQGGETHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000042846 PKC family Human genes 0.000 description 1
- 108091082203 PKC family Proteins 0.000 description 1
- 108010025700 PR-171 Proteins 0.000 description 1
- QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N PX-866 Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=C1[C@@]1(C)[C@@H](COC)OC(=O)\C(=C\N(CC=C)CC=C)C1=C(O)C2=O QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- QSXMZJGGEWYVCN-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 QSXMZJGGEWYVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 102000019014 Positive Transcriptional Elongation Factor B Human genes 0.000 description 1
- 108010012271 Positive Transcriptional Elongation Factor B Proteins 0.000 description 1
- 102100025067 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710163352 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101100528525 Prochlorococcus marinus (strain SARG / CCMP1375 / SS120) rnc gene Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N Rebeccamycin Natural products OC1C(O)C(OC)C(CO)OC1N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- JHBIMJKLBUMNAU-UHFFFAOYSA-N SC-58125 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 JHBIMJKLBUMNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N Sagopilone Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 229930189037 Trapoxin Natural products 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 229940127507 Ubiquitin Ligase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N Xanthotoxin Natural products COCc1c2OC(=O)C=Cc2cc3ccoc13 PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RTJVUHUGTUDWRK-CSLCKUBZSA-N [(2r,4ar,6r,7r,8s,8ar)-6-[[(5s,5ar,8ar,9r)-9-(3,5-dimethoxy-4-phosphonooxyphenyl)-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-5-yl]oxy]-2-methyl-7-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)acetyl]oxy-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]d Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC(=O)COC=4C(=C(F)C(F)=C(F)C=4F)F)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)OC(=O)COC=3C(=C(F)C(F)=C(F)C=3F)F)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 RTJVUHUGTUDWRK-CSLCKUBZSA-N 0.000 description 1
- JMNXSNUXDHHTKQ-QVMSTPCGSA-N [(3r,6r)-6-[(3s,5r,7r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-7-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylheptan-3-yl] hydrogen sulfate;(2s)-2-hydroxypropanoic ac Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 JMNXSNUXDHHTKQ-QVMSTPCGSA-N 0.000 description 1
- XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine;platinum(2+);propanedioate Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O.CC(C)C1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L 0.000 description 1
- XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N [(e)-(3-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- DFBBOZSTIQMBLF-UHFFFAOYSA-N [2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 DFBBOZSTIQMBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXALRVURPIFSBF-UHFFFAOYSA-N [3-[6-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-7-oxopyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl]-4-phenoxyphenyl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)N(C)C=C2C=3C(=CC=C(COS(C)(=O)=O)C=3)OC=3C=CC=CC=3)=C2C=C1 UXALRVURPIFSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNLPFVVFXCGIKF-UHFFFAOYSA-N [OH-].C(C)[NH3+].N Chemical compound [OH-].C(C)[NH3+].N RNLPFVVFXCGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- 229960001683 abetimus Drugs 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- DEXPIBGCLCPUHE-UISHROKMSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 DEXPIBGCLCPUHE-UISHROKMSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 108010014659 acetyl-glycyl-valyl-allo-isoleucyl-seryl-glutaminyl-isoleucyl-arginyl-prolyl-cysteinamide Proteins 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- 229940099550 actimmune Drugs 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010004614 allotrap Proteins 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N annamycin Chemical compound I[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(=O)CO)C1 CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N arglabin Chemical compound C1C[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@@H]2[C@@H]2C(C)=CC[C@]32O[C@]31C UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N arglabin Natural products C1CC2C(=C)C(=O)OC2C2C(C)=CCC32OC31C UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005529 arzoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 229940009100 aurothiomalate Drugs 0.000 description 1
- XJHSMFDIQHVMCY-UHFFFAOYSA-M aurothiomalic acid Chemical compound OC(=O)CC(S[Au])C(O)=O XJHSMFDIQHVMCY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000029618 autoimmune pulmonary alveolar proteinosis Diseases 0.000 description 1
- 229940054720 avage Drugs 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 description 1
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- 229960000560 balsalazide disodium Drugs 0.000 description 1
- 229950001429 batabulin Drugs 0.000 description 1
- 229950008356 becatecarin Drugs 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229940110331 bextra Drugs 0.000 description 1
- XQVVPGYIWAGRNI-JOCHJYFZSA-N bi-2536 Chemical compound N1([C@@H](C(N(C)C2=CN=C(NC=3C(=CC(=CC=3)C(=O)NC3CCN(C)CC3)OC)N=C21)=O)CC)C1CCCC1 XQVVPGYIWAGRNI-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1C2CC1CCC2 SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1C2 WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVLCIHRZDOKRLK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.1]nonane Chemical compound C1C2CCC1CCCC2 KVLCIHRZDOKRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- JSKFWUPVIZYJMR-UDOAKELVSA-N bmy-27557 Chemical compound O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C(C2=C3[CH]C=CC(Cl)=C3NC2=C23)=C1C2=C1C=CC=C(Cl)[C]1N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H]1O JSKFWUPVIZYJMR-UDOAKELVSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004271 brostallicin Drugs 0.000 description 1
- RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N brostallicin Chemical compound C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229950000772 canfosfamide Drugs 0.000 description 1
- 230000008777 canonical pathway Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229960000479 ceftriaxone sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 229940107810 cellcept Drugs 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960004342 cetirizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- 229940112106 cetrotide Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CKMOQBVBEGCJGW-UHFFFAOYSA-L chembl1200760 Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(C([O-])=O)C(O)=CC=C1N=NC1=CC=C(C(=O)NCCC([O-])=O)C=C1 CKMOQBVBEGCJGW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IQCIQDNWBGEGRL-UHFFFAOYSA-N chembl1614651 Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2N2N=C(CNCCO)C3=CC=C(NCCCN)C1=C32 IQCIQDNWBGEGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKYYOKGIPDRZJA-CPSXWDTOSA-N chembl2103792 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 OKYYOKGIPDRZJA-CPSXWDTOSA-N 0.000 description 1
- RCTCWZRPYFBGLQ-KVBIMOIYSA-N chembl2105639 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 RCTCWZRPYFBGLQ-KVBIMOIYSA-N 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- ZFVRYNYOPQZKDG-MQMHXKEQSA-N chembl560895 Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC2=C1C(C(F)(F)F)=NN2C(C=1)=CC=C(C(N)=O)C=1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 ZFVRYNYOPQZKDG-MQMHXKEQSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 229960003315 cinacalcet Drugs 0.000 description 1
- VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N cinacalcet Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229950007276 conatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N cortisol 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- CZZLLDDFQKSALH-UHFFFAOYSA-N cpg 8954 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)C(OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 CZZLLDDFQKSALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N crenolanib Chemical compound C=1C=C2N(C=3N=C4C(N5CCC(N)CC5)=CC=CC4=CC=3)C=NC2=CC=1OCC1(C)COC1 DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- HAORKNGNJCEJBX-UHFFFAOYSA-N cyprodinil Chemical compound N=1C(C)=CC(C2CC2)=NC=1NC1=CC=CC=C1 HAORKNGNJCEJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Natural products NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940070230 daypro Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 1
- 229940051427 deramaxx Drugs 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004639 dihydroindenyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- DCSRPHQBFSYJNN-UHFFFAOYSA-L disodium 4-[(2-arsonophenyl)diazenyl]-3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].Oc1c(N=Nc2ccccc2[As](O)(O)=O)c2ccc(cc2cc1S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O DCSRPHQBFSYJNN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FDRNWTJTHBSPMW-GNXCPKRQSA-L disodium;(6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(2-methyl-6-oxido-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C FDRNWTJTHBSPMW-GNXCPKRQSA-L 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940072701 dolobid Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N doramapimod Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000413 doxercalciferol Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001172 doxycycline hyclate Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- GVGYEFKIHJTNQZ-RFQIPJPRSA-N ecgonine benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 GVGYEFKIHJTNQZ-RFQIPJPRSA-N 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N efaproxiral Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC(=O)CC=2C=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=C1 BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002189 enzastaurin Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006835 eptaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URBNYOULFVVQQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(O)C(Br)=C1 URBNYOULFVVQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWZWLKPUOATYRD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-bromo-4-phenylmethoxyphenyl)acetate Chemical compound BrC1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LWZWLKPUOATYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWBSQVBFSXJGU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[6-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-7-oxopyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl]-4-phenoxybenzoate Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2N(S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)C=CC=2C=1C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 GPWBSQVBFSXJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBCEURUHXHASZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(5-amino-2-phenoxyphenyl)-6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC(C(=O)OCC)=CC=2C=1C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LRBCEURUHXHASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYIIDVJWGQZGCX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-(ethylamino)-2-phenoxyphenyl]-6-methyl-7-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridazine-2-carboxylate Chemical compound N=1N(C)C(=O)C=2NC(C(=O)OCC)=CC=2C=1C1=CC(NCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 TYIIDVJWGQZGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJWEGGIMJRPNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-(methanesulfonamido)-2-phenoxyphenyl]-6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC(C(=O)OCC)=CC=2C=1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLJWEGGIMJRPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYAZPPJNVFARMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-[ethyl(methylsulfonyl)amino]-2-phenoxyphenyl]-6-methyl-7-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridazine-2-carboxylate Chemical compound N=1N(C)C(=O)C=2NC(C(=O)OCC)=CC=2C=1C1=CC(N(CC)S(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WYAZPPJNVFARMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDHXAPZKLZTYMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-3-[6-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-7-oxopyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C(C=2C=3C=CN(C=3C(=O)N(C)C=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 FDHXAPZKLZTYMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229940065410 feldene Drugs 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000354 fexofenadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950000133 filanesib Drugs 0.000 description 1
- LLXISKGBWFTGEI-FQEVSTJZSA-N filanesib Chemical compound C1([C@]2(CCCN)SC(=NN2C(=O)N(C)OC)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CC=CC=C1 LLXISKGBWFTGEI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010063604 gastrin immunogen Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960002849 glucosamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940033500 guaifenesin / pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 description 1
- LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N halofuginone Chemical compound O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229950010152 halofuginone Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940062743 hectorol Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229940124866 human papillomavirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 229960000631 hydrocortisone valerate Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 229940089536 indocin Drugs 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940095009 interferon gamma-1a Drugs 0.000 description 1
- 229940028862 interferon gamma-1b Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229950006761 lexacalcitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063718 lodine Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N loperamide hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002983 loperamide hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940092110 macugen Drugs 0.000 description 1
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051129 meperidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHNULLPJNKDB-UHFFFAOYSA-N methyl 1,6-dimethyl-7-oxo-4-(2-phenoxyphenyl)pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2N(C)C(C(=O)OC)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 UUUHNULLPJNKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRXNVAIQOGFUQW-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methyl-7-oxo-4-(2-phenoxyphenyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC(C(=O)OC)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LRXNVAIQOGFUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229960002853 midazolam hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PLYSCVSCYOQVRP-UHFFFAOYSA-N midazolam hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F PLYSCVSCYOQVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N miglustat Chemical compound CCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003063 molgramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010032806 molgramostim Proteins 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- JFOHFDSMPQIOES-UHFFFAOYSA-N motexafin Chemical compound C1=NC2=CC(OCCOCCOCCOC)=C(OCCOCCOCCOC)C=C2N=CC(C(=C2CCCO)C)=NC2=CC(C(CC)=C2CC)=NC2=CC2=C(CCCO)C(C)=C1N2 JFOHFDSMPQIOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011637 motexafin Drugs 0.000 description 1
- AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N motexafin gadolinium Chemical compound [Gd].CC(O)=O.CC(O)=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940072709 motrin Drugs 0.000 description 1
- IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N moxifloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N 0.000 description 1
- ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N mubritinib Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C1=NC(COC=2C=CC(CCCCN3N=NC=C3)=CC=2)=CO1 ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKJPGEIOLHXOGH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenylmethoxyphenyl]acetamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(CC(=O)N(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DKJPGEIOLHXOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMFXSYMLJDHGIE-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-n-[1-(5-benzyl-3-methyl-4-oxo-[1,2]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-6-yl)-2-methylpropyl]-4-methylbenzamide Chemical compound N=1C=2SN=C(C)C=2C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(C(C)C)N(CCCN)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SMFXSYMLJDHGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWOYIXZSJFBOKY-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromo-4-phenoxyphenyl)acetamide Chemical compound BrC1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RWOYIXZSJFBOKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICKANTVFNDQQU-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromo-4-phenoxyphenyl)methanesulfonamide Chemical compound BrC1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 MICKANTVFNDQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUHZVQLVXOCUNX-UHFFFAOYSA-N n-[2-cyano-4-(2,4-difluorophenoxy)-5-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C1=C(C#N)C(NS(=O)(=O)CC)=CC(C=2C=3C=CNC=3C(=O)N(C)C=2)=C1OC1=CC=C(F)C=C1F UUHZVQLVXOCUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNZVJFFZAXTOLD-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-(2,4,6-trifluorophenoxy)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=C(F)C=C(F)C=C1F CNZVJFFZAXTOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYHMIUKACGVZRQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-(2,4,6-trifluorophenoxy)phenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CCC)=CC=C1OC1=C(F)C=C(F)C=C1F SYHMIUKACGVZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWIKIYFYTBPQPO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-(oxan-3-yloxy)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1CCCOC1 OWIKIYFYTBPQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRRBSTJCEDFLCE-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-(oxan-3-yloxy)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1CCCOC1 ZRRBSTJCEDFLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OITYKYVNANOBFD-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-(oxan-3-yloxy)phenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CCC)=CC=C1OC1CCCOC1 OITYKYVNANOBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIJWTCHBAPFVMX-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-(oxan-4-yloxy)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1CCOCC1 JIJWTCHBAPFVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMHGLMHJVWJKHW-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-(oxan-4-yloxy)phenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CCC)=CC=C1OC1CCOCC1 BMHGLMHJVWJKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRTGEOPRWAWWFO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-(oxolan-3-yloxy)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1CCOC1 JRTGEOPRWAWWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYJGJQOFSIAPKN-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-(oxolan-3-yloxy)phenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CCC)=CC=C1OC1CCOC1 PYJGJQOFSIAPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTYXDGYVPMKLV-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-[(2-methylpyrazol-3-yl)methoxy]phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OCC1=CC=NN1C YVTYXDGYVPMKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUXOEACJYQVPI-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenylmethoxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZXUXOEACJYQVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAARGHYZIMMIKR-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-pyrimidin-5-yloxyphenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CN=CN=C1 XAARGHYZIMMIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJNNESOGRQSCV-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(hydroxymethyl)-6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl]-4-phenoxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=C(CO)NC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JMJNNESOGRQSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVSCVWNIVDRQCL-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-7-oxopyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl]-4-phenoxyphenyl]acetamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2N(S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)C=CC=2C=1C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 IVSCVWNIVDRQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAEDJUGOIKDPTL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,2-dimethylpropoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC1=CC=C(OCC(C)(C)C)C(C=2C=3C=CNC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 MAEDJUGOIKDPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIYYLEJFMPDENK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(3-formyl-6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=C(C=O)C=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F PIYYLEJFMPDENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLYQMTDQCDPCLA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NN=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F QLYQMTDQCDPCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHTZSDMHMQUVAA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]-2-fluoroethanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(=O)(=O)CCF)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F SHTZSDMHMQUVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSHHMKZISVPJGX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]-2-methoxyethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CCOC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F DSHHMKZISVPJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAAXQVPFXYTKSZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]-n-(2-methoxyethyl)ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(N(CCOC)S(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F QAAXQVPFXYTKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDIRLLAOKZKJSN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]-n-[2-(dimethylamino)ethyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(N(CCN(C)C)S(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F RDIRLLAOKZKJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZDGTJOAZLDFEB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]cyclopropanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C(C(=CC=1)OC=2C(=CC(F)=CC=2)F)=CC=1NS(=O)(=O)C1CC1 WZDGTJOAZLDFEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACPKUHCMJWKXFI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CCC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F ACPKUHCMJWKXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJNXBUVBEMISQX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-[6-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-7-oxopyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl]phenyl]-n-ethylsulfonylethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2N(S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)C=CC=2C=1C1=CC(N(S(=O)(=O)CC)S(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F UJNXBUVBEMISQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPESJQPRQBZTGP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-[6-methyl-3-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl]phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=C(CN3CCOCC3)C=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F BPESJQPRQBZTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYHHXNPMJKSACC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 KYHHXNPMJKSACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMUWMIJCYYNMDR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4,4-difluorocyclohexyl)oxy-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoroethanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(=O)(=O)CC(F)(F)F)=CC=C1OC1CCC(F)(F)CC1 AMUWMIJCYYNMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVCYYJVCLRRNY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4,4-difluorocyclohexyl)oxy-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1CCC(F)(F)CC1 BSVCYYJVCLRRNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTAFTTUFGQMED-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4,4-difluorocyclohexyl)oxy-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CCC)=CC=C1OC1CCC(F)(F)CC1 BQTAFTTUFGQMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMJAEWAFYPZTGB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyanophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]-2-fluoroethanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(=O)(=O)CCF)=CC=C1OC1=CC=C(C#N)C=C1 RMJAEWAFYPZTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUJGTCFLBGWZDY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyanophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(C#N)C=C1 DUJGTCFLBGWZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYNRLWPVJGOWDN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyanophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CCC)=CC=C1OC1=CC=C(C#N)C=C1 JYNRLWPVJGOWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOGODDOYXJSQAO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(cyclopropylmethoxy)-2-methyl-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=C(C)C(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OCC1CC1 HOGODDOYXJSQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYINEFUUXFBFNJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(cyclopropylmethoxy)-2-methyl-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C=1C(C)=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1OCC1CC1 SYINEFUUXFBFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUGKQGJJCQXMCG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(cyclopropylmethoxy)-2-methyl-5-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C(C)=CC=1OCC1CC1 JUGKQGJJCQXMCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTTDJZSUZKVYTJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(cyclopropylmethoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OCC1CC1 MTTDJZSUZKVYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFHLXFKVLGELKK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)methoxy]-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OCC1=CC(C)=NN1C KFHLXFKVLGELKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKMZBCLSLVYACG-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyclohexyloxy-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1CCCCC1 ZKMZBCLSLVYACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAPHIHHWPCNOCF-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyclopentyloxy-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1CCCC1 CAPHIHHWPCNOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IBACWTSDHCXKLS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-4-phenylmethoxyphenyl]acetamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(CC(=O)NCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IBACWTSDHCXKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILKYFFCIMECOJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-[5-(methanesulfonamido)-2-phenoxyphenyl]-6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC(C(=O)NCC)=CC=2C=1C1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LILKYFFCIMECOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 210000004213 neurilemma Anatomy 0.000 description 1
- 229940063708 neutrexin Drugs 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099637 nilandron Drugs 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N nolatrexed Chemical compound CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000891 nolatrexed Drugs 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 229950003600 ombrabulin Drugs 0.000 description 1
- IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N ombrabulin Chemical compound C1=C(NC(=O)[C@@H](N)CO)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108700027936 paclitaxel poliglumex Proteins 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096763 panretin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000987 paricalcitol Drugs 0.000 description 1
- BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N paricalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- 229960005570 pemtumomab Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004994 pirbuterol acetate Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- YEBIHIICWDDQOL-YBHNRIQQSA-N polyoxin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(C=O)N)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(O)=O)=C1 YEBIHIICWDDQOL-YBHNRIQQSA-N 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M potassium;5-chloro-4-hydroxy-1h-pyridin-2-one;4,6-dioxo-1h-1,3,5-triazine-2-carboxylate;5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [K+].OC1=CC(=O)NC=C1Cl.[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N promethazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002244 promethazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229940117382 propecia Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000006825 purine synthesis Effects 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- WVTKBKWTSCPRNU-UHFFFAOYSA-N rac-Tetrandrin Natural products O1C(C(=CC=2CCN3C)OC)=CC=2C3CC(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2CC2N(C)CCC3=CC(OC)=C(OC)C1=C23 WVTKBKWTSCPRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 108010061338 ranpirnase Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229960005567 rebeccamycin Drugs 0.000 description 1
- INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N rebeccamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3N=C4[C](Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N 0.000 description 1
- 229950005950 rebimastat Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940124551 recombinant vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229940087462 relafen Drugs 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 229940020428 renagel Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N retaspimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229940002683 retin-a Drugs 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 1
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 101150024074 rub1 gene Proteins 0.000 description 1
- FCCGJTKEKXUBFZ-UHFFFAOYSA-N rucaparib phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 FCCGJTKEKXUBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229940023036 salicylic acid / sulfur Drugs 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 201000007321 sebaceous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009921 seocalcitol Drugs 0.000 description 1
- ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N sevelamer Chemical compound NCC=C.ClCC1CO1 ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005441 sevelamer carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- LRSAONQAUPMYDK-XNLRRNFISA-M sodium;2-[[(2s)-2-[[(4r)-4-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(2r,3r,4r,5r)-2-acetamido-4,5,6-trihydroxy-1-oxohexan-3-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]ethyl [(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl] phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP([O-])(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](NC(C)=O)C=O)C(N)=O LRSAONQAUPMYDK-XNLRRNFISA-M 0.000 description 1
- WGIKUIATRROGSN-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxy-4-oxo-2-sulfanylbutanoate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(S)C([O-])=O WGIKUIATRROGSN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940078986 somatuline Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940072291 soriatane Drugs 0.000 description 1
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAVGBZOFDPFGPJ-UHFFFAOYSA-N sotrastaurin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC(C=2C(NC(=O)C=2C=2C3=CC=CC=C3NC=2)=O)=C(C=CC=C2)C2=N1 OAVGBZOFDPFGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229960005349 sulfur Drugs 0.000 description 1
- 230000037072 sun protection Effects 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 229950003999 tafluposide Drugs 0.000 description 1
- 108010009573 talabostat Proteins 0.000 description 1
- 229950010637 talabostat Drugs 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N taspoglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N 0.000 description 1
- 108010048573 taspoglutide Proteins 0.000 description 1
- 229950007151 taspoglutide Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 1
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 description 1
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- LIMTXHOVDRGQDH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(cyclopropylmethoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=2C=CNC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC(C=2CCN(CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCC1CC1 LIMTXHOVDRGQDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960004674 theophylline anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 229940110675 theracys Drugs 0.000 description 1
- 125000005304 thiadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 125000005503 thioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- 229960002044 tolmetin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229940019127 toradol Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- MFAQYJIYDMLAIM-UHFFFAOYSA-N torkinib Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C1=CC2=CC(O)=CC=C2N1 MFAQYJIYDMLAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229940118436 tracleer Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- 108091008023 transcriptional regulators Proteins 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 108010060597 trapoxin A Proteins 0.000 description 1
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 1
- 229940032510 trelstar Drugs 0.000 description 1
- 229960005526 triapine Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- KVSKGMLNBAPGKH-UHFFFAOYSA-N tribromosalicylanilide Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 KVSKGMLNBAPGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001807 tribromsalan Drugs 0.000 description 1
- PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N tricyclo[3.3.1.03,7]nonane Chemical compound C1C(C2)C3CC2CC1C3 PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 239000002447 tumor necrosis factor alpha converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940054937 valstar Drugs 0.000 description 1
- 229940097704 vantas Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 108010069784 vitespin Proteins 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N xyotax Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N 0.000 description 1
- 229940004212 yondelis Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940099072 zavesca Drugs 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли. Также предложены фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение, способы лечения рака, острой почечной болезни или состояния, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и способ контрацепции у субъекта мужского рода. Технический результат: получено соединение, обладающее ингибирующей BET бромдомен активностью. 6 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 табл., 354 пр.
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Бромдомены относятся к сохраненным протеиновым структурным складкам, которые связываются с N-ацетилированными остатками лизина, которые обнаруживают в некоторых протеинах. BET семейство содержащих бромдомен протеинов состоит из четырех членов (BRD2, BRD3, BRD4 и BRDt). Каждый член BET семейства имеет два бромдомена, чтобы распознавать N-ацетилированные остатки лизина, обнаруживаемые главным образом, но не исключительно, на амино-терминальных хвостах гистоновых протеинов. Эти взаимодействия модулируют генную экспрессию факторами рекрутинговой транскрипции на специфических геномных местоположениях в хроматине. Например, связанный с гистоном BRD4 рекрутирует фактор транскрипции P-TEFb к промотерам, имея результатом экспрессию подмножества генов, вовлекаемых в прогрессию клеточного цикла (Yang et al., Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008)). BRD2 и BRD3 также функционируют как транскрипционные регуляторы промотирующих рост генов (LeRoy et al., Mol. Cell 30: 51-60 (2008)). Члены BET семейства в последнее время были признаны важными для поддерживающего лечения некоторых типов рака (Zuber et al., Nature 478: 524-528 (2011); Mertz et al; Proc.Nat'l. Acad. SCl. 108: 16669-16674 (2011); Delmore et al., Cell 146: 1-14, (2011); Dawson et al., Nature 478: 529-533 (2011)). Члены BET семейства также принимают участие как медиаторы в острых воспалительных реакциях по каноническому пути NF-KB (Huang et al., Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009)), что приводит в результате к апрегуляции генов, ассоциируемых с продуцированием цитокинов (Nicodeme et al., Nature 468: 1119-1123, (2010)). В дополнение, функция бромдомена вовлечена в болезнь почек (Zhang, et al., J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012)). Функция BRD2 также связана с предрасположенностью к дислипидемии или неправильной регуляции адипогенеза, повышенным воспалительным профилям и с повышенной восприимчивостью к аутоиммунным заболеваниям (Denis, Discovery MediClne 10: 489-499 (2010)). Вирус иммунодефицита человека использует BRD4 для инициирования транскрипции вирусной RNA из стабильно интегрированной вирусной DNA (Jang et al., Mol. Cell, 19: 523-534 (2005)). Ингибиторы BET бромдомена также были показаны как способные реактивировать транскрипцию ВИЧ на моделях латентной Т-клеточной инфекции и латентной моноцитарной инфекции (Banerjee, et al, J. leukocyte Biol. doi:10,1189/jlb, 0312165). BRDt играет важную роль в сперматогенезе (Matzuk, et al., Cell 150: 673-684 (2012)). Соответственно, продолжает сохраняться медицинская потребность в разработке новых лекарств для лечения болезней и симптомов с вовлечением функции бромдомена, включая функцию BET бромдомена.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям
где
Rx представляет водород или C1-C3 алкил;
Ry представляет C1-C3 алкил, -(C2-C3 алкиленил)-OH или C1-C3 галогеналкил;
X1 представляет N или CRx1, где
Rx1 представляет водород, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, -C(О)ORах1, -C(О)NRbx1Rcx1, -C(О)Rdx1, S(О)2Rdx1, -S(О)2NRbx1Rcx1, Gx1, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 алкил; где C1-C6 алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ORаx1, SRax1, S(О)Rdx1, S(О)2Rdx1, NRbx1Rcx1, -C(О)Rax1, -C(О)ORax1, -C(О)NRbx1Rcx1, -S(О)2NRbx1Rcx1 и Gx1;
Rax1, Rbx1 и Rcx1, в каждом случае, каждый независимо, представляют водород, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, Ga или -(C1-C6 алкиленил)-Ga;
Rdx1, в каждом случае, каждый независимо, представляют C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, Ga или -(C1-C6 алкиленил)-Ga;
X2 представляет N или CRx2; где
Rx2 представляет водород, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, -C(О)ORax2, -C(О)NRbx2Rcx2, -C(О)Rdx2, -C(О)H, S(О)2Rdx2, -S(О)2NRbx2Rcx2, Gx2, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 алкил; где C1-C6 алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ORax2, SRax2, S(О)Rdx2, S(О)2Rdx2, NRbx2Rcx2, -C(О)Rax2, -C(О)ORax2, -C(О)NRbx2Rcx2, -S(О)2NRbx2Rcx2 и Gx2;
Rax2, Rbx2 и Rcx2, в каждом случае, каждый независимо, представляют водород, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, Gb или -(C1-C6 алкиленил)-Gb;
Rdx2, в каждом случае, независимо представляет C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, Gb или -(C1-C6 алкиленил)-Gb;
Y1 представляет N или CRu; где Ru представляет водород, C1-C6 алкил, галоген или C1-C6 галогеналкил;
A1 представляет N или CR1, A2 представляет N или CR2, A3 представляет N или CR3 и A4 представляет N или CR4; при условии, что ноль, один, два или три из A1, A2, A3 и A4 являются N;
R1, R3 и R4, каждый независимо, представляют водород, C1-C6 алкил, С2-C6 алкенил, С2-C6 алкинил, галоген, C1-C6 галогеналкил, CN, или NO2;
R2 представляет водород, C1-C6 алкил, С2-C6 алкенил, С2-C6 алкинил, галоген, C1-C6 галогеналкил, -CN, NO2, G2a, -OR2a, -OC(О)R2d, -OC(О)NR2bR2с, -SR2a, -S(О)2R2d, -S(О)2NR2bR2c, -C(О)R2d, -C(О)OR2a, -C(О)NR2bR2c, -NR2bR2с, -N(R2e)C(О)R2d, -N(R2е)S(О)2R2d, -N(R2е)C(О)O(R2d), -N(R2е)C(О)NR2bR2c, -N(R2е)S(О)2NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-G2a, -(C1-C6 алкиленил)-OR2a, -(С1-C6 алкиленил)-OC(О)R2d, -(C1-C6 алкиленил)-OC(О)NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2R2d, -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)R2d, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)OR2a, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2е)C(О)R2d, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2е)S(О)2R2d, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2е)C(О)O(R2a), -(C1-C6 алкиленил)-N(R2е)C(О)NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2е)S(О)2NR2bR2c и -(C1-C6 алкиленил)-CN;
R2a, R2b, R2c и R2e, в каждом случае, каждый независимо, представляют водород, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, G2b или C1-C6 алкил, где C1-C6 алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ORz1, NRz1Rz2, -C(О)ORz1, -C(О)NRz1Rz2, -S(О)2Rz1, -S(О)2NRz1Rz2 и G2b;
R2d, в каждом случае, независимо представляет С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, G2b или C1-C6 алкил, где C1-C6 алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ORz1, NRz1Rz2, -C(О)ORz1, -C(О)NRz1Rz2, -S(О)2Rz1, - S(О)2NRz1Rz2 и G2b;
Rz1 и R z2, в каждом случае, каждый независимо, представляют водород, С1-С6-алкил или С1-С6 галогеналкил;
Gx1, Gx2, Ga, Gb, G2a и G2b, в каждом случае, каждый независимо, представляют арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или циклоалкенил, и каждый из которых является независимо незамещенным или замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 Rv;
L1 отсутствует или означает CH2, C(O), C(H)(OH), (CH2)mO, (CH2)mS(О)n, где n означает 0, 1 или 2; или (CH2)mN(Rz), где Rz представляет водород, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил, (C2-C3 алкиленил)-OH или незамещенный циклопропил;
m означает 0 или 1;
G1 представляет С1-C6 алкил, алкоксиалкил, G1a или -(C1-C6 алкиленил)-G1a; где каждый G1a независимо представляет арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или циклоалкенил, и каждый G1a независимо является незамещенным или замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 Rw;
Rv и Rw, в каждом случае, каждый независимо, представляют C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, галоген, C1-C6 галогеналкил, -CN, оксо, -ORh, -OC(О)Ri, -OC(О)NRjRk, -SRh, -S(О)2Rh, -S(О)2NRjRk, -C(О)Rh, -C(О)-моноциклический гетероцикл, -C(О)-моноциклический гетероарил, -C(О)ORh, -C(О)NRjRk, -NRjRk, -N(Rh)C(О)Ri, -N(Rh)S(О)2Ri, -N(Rh)C(О)O(Ri), -N(Rh)C(О)NRjRk, -(C1-C6 алкиленил)-ORh, -(C1-C6 алкиленил)-ОС(О)Ri, -(C1-C6 алкиленил)-OC(О)NRjRk, -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2Rh, -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2NRJRk, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)Rh, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)ORh, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)NRjRk, -(C1-C6 алкиленил)-NRjRk, -(C1-C6 алкиленил)-N(Rh)C(О)Ri, -(C1-C6 алкиленил)-N(Rh)S(О)2Ri, -(C1-C6 алкиленил)-N(Rh)C(О)O(Ri), -(C1-C6 алкиленил)-N(Rh)C(О)NRjRk или -(C1-C6 алкиленил)-CN;
Rh, Rj, Rk, в каждом случае, каждый независимо, представляют водород, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил; и
Ri, в каждом случае, независимо представляет C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил.
В одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям,
где
Rx представляет водород или С1-С3 алкил;
Ry представляет С1-С3 алкил, -(C2-C3 алкиленил)-OH или С1-С3 галогеналкил;
X1 представляет N или CRx1, где
Rx1 представляет водород, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, -C(О)ORax1, -C(О)NRbx1Rcx1, -C(О)Rdx1, S(О)2Rdx1, -S(О)2NRbx1Rcx1, Gx1, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 алкил; где C1-C6 алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ORax1, SRax1, S(О)Rdx1, S(О)2Rdx1, NRbx1Rcx1, -C(О)Rax1, -C(О)ORax1, -C(О)NRbx1Rcx1, -S(О)2NRbx1Rcx1 и Gx1;
Rax1, Rbx1 и Rcx1, в каждом случае, каждый независимо, представляют водород, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, Ga или -(C1-C6 алкиленил)-Ga;
Rdx1, в каждом случае, каждый независимо, представляют C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, Ga или -(C1-C6 алкиленил)-Ga;
X2 представляет N или CRx2; где
Rx2 представляет водород, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, -C(О)ORax2, -C(О)NRbx2Rcx2, -C(О)Rdx2, S(О)2Rdx2, -S(О)2NRbx2Rcx2, Gx2, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 алкил; где C1-C6 алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ORax2, SRax2, S(О)Rdx2, S(О)2Rdx2, NRbx2Rcx2, -C(О)Rax2, -C(О)ORax2, -C(О)NRbx2Rcx2, -S(O)2NRbx2Rсx2 и Gx2;
Rax2, Rbx2 и Rcx2, в каждом случае, каждый независимо, представляют водород, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, Gb или -(C1-C6 алкиленил)-Gb;
Rdx2, в каждом случае, независимо представляет C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, Gb или -(C1-C6 алкиленил)-Gb;
Y1 представляет N или CRu; где Ru представляет водород, C1-C6 алкил, галоген или C1-C6 галогеналкил;
A1 представляет N или CR1, A2 представляет N или CR2, A3 представляет N или CR3 и A4 представляет N или CR4; при условии, что ноль, один, два или три из A1, A2, A3 и A4 представляют N;
R1, R3 и R4, каждый независимо, представляют водород, C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, галоген, C1-C6 галогеналкил, CN или NO2;
R2 представляет водород, C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, галоген, C1-C6 галогеналкил, -CN, NO2, G2a, -OR2a, -OC(О)R2d, -OC(О)NR2bR2c, -SR2a, -S(О)2R2d, -S(О)2NR2bR2c, -C(О)R2d, -C(О)OR2a, -C(О)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(О)R2d, -N(R2e)S(О)2R2d, -N(R2e)C(О)O(R2d), -N(R2e)C(О)NR2bR2c, -N(R2e)S(О)2NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-G2a, -(C1-C6 алкиленил)-OR2a, -(С1-C6 алкиленил)-OC(О)R2d, -(C1-C6 алкиленил)-OC(О)NR2bR2c, -(С1-C6 алкиленил)-S(О)2R2d, -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)R2d, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)OR2a, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)C(О)R2d, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)S(О)2R2d, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)C(О)O(R2a), -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)C(О)NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)S(О)2NR2bR2° и -(C1-C6 алкиленил)-CN;
R2a, R2b, R2c и R2е, в каждом случае, каждый независимо, представляют водород, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, C1-С6 галогеналкил, G2b или C1-C6 алкил, где C1-C6 алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ORz1, NRz1Rz2, -C(О)ORz1, -C(О)NRz1Rz2, -S(О)2Rz1, -S(О)2NRz1Rz2 и G2b;
R2d, в каждом случае, независимо представляет С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, G2b или C1-C6 алкил, где C1-C6 алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ORz1, NRz1Rz2, -C(О)ORz1, -C(О)NRz1Rz2, -S(О)2Rz1, -S(О)2NRz1Rz2 и G2b;
Rz1 и Rz2, в каждом случае, каждый независимо, представляют водород, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;
Gx1, Gx2, Ga, Gb, G2a и G2b, в каждом случае, каждый независимо, представляют арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или циклоалкенил и каждый из которых независимо является незамещенным или замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 Rv;
L1 отсутствует или представляет CH2, C(O), (CH2)mO, (CH2)mS(О)n, где n означает 0, 1 или 2; или (CH2)mN(Rz), где Rz представляет водород, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил, (C2-C3 алкиленил)-OH или незамещенный циклопропил;
m означает 0 или 1;
G1 представляет G1a или -(C1-C6 алкиленил)-G1a, где каждый G1a независимо представляет арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или циклоалкенил, и каждый G1a независимо является незамещенным или замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 Rw;
Rv и Rw, в каждом случае, каждый независимо, представляют C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, галоген, C1-C6 галогеналкил, -CN, оксо, -ORh, -OC(О)Ri, -OC(О)NRjRk, -SRh, -S(О)2Rh, -S(О)2NRjRk, -C(О)Rh, -C(О)ORh, -C(О)NRjRk, -NRjRk, -N(Rh)C(О)Ri, -N(Rh)S(О)2, -N(Rh)C(О)O(Ri), -N(Rh)C(О)NRjRk, -(C1-C6 алкиленил)-ORh, -(C1-C6 алкиленил)-OС(О)Ri, -(C1-C6 алкиленил)-OC(О)NRjRk, -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2Rh, -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2NRjRk, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)Rh, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)ORh, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)NRjRk, -(C1-C6 алкиленил)-NRjRk, -(C1-C6 алкиленил)-N(Rh)C(О)Ri, -(C1-C6 алкиленил)-N(Rh)S(О)2Ri, -(C1-C6 алкиленил)-N(Rh)C(О)O(Ri), -(C1-C6 алкиленил)-N(Rh)C(O)NRjRk или -(C1-C6 алкиленил)-CN;
Rh, Rj, Rk, в каждом случае, каждый независимо, представляют водород, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил; и
Ri, в каждом случае, независимо представляет C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил.
В другом аспекте, данное изобретение относится к способам лечения или предотвращения расстройств, которые облегчают ингибированием BET. Такие способы содержат введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), одного или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Некоторые из способов направлены на лечение или предотвращение воспалительной болезни или рака или СПИД.
В другом аспекте, данное изобретение относится к способам лечения рака у субъекта, содержему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту при необходимости этого. В конкретных вариантах осуществления, рак выбран из группы, состоящей из таких членов как: неврилеммома слухового нерва, острая лейкемия, острая лимфоцитарная лейкемия, острая миелоцитарная лейкемия (моноцитарная, миелобластная, аденокарцинома, злокачественная гемангиома, астроцитома, миеломоноцитарная и промиелоцитарная), острая t-клеточная лейкемия, базально-клеточная карцинома, карцинома желчных путей, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы, бронхогенная карцинома, цервикальный рак, хондросаркома, хордома, хориокарцинома, хроническая лейкемия, хроническая лимфоцитарная лейкемия, хроническая миелоцитарная (гранулоцитарная) лейкемия, хроническая миелогенная лейкемия, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, цистаденокарцинома, диффузная крупноклеточная лимфома, диспролиферативные изменения (дисплазии и метаплазии), эмбриональная карцинома, карцинома эндометрия, эндотелиосаркома, эпендимома, эпителиальный рак, эритролейкемия, рак пищевода, позитивный в отношении эстрогенового рецептора рак молочной железы, существенная тромбоцитемия, Болезнь Юинга, фибросаркома, фолликулярная лимфома, эмбриональноклеточный тестикулярный рак, глиома, глиобластома, глиосаркома, болезнь тяжелой (пептидной) цепи, гемангиобластома, гепатома, гепатоцеллюлярный рак, гормональны интенсивный рак простаты, лейомиосаркома, лейкемия, липосаркома, рак легкого, лимфагиоэндотелиосаркома, лимфангиосаркома, лимфобластная лейкемия, лимфома (Ходжкина и неходжкинская), злокачественные новообразования и гиперпролиферативные расстройства мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, простаты, кожи и матки, лимфоидные злокачественные новообразования T-клеточного или B-клеточного происхождения, лейкемия, лимфома, медуллярный рак, медуллобластома, меланома, менингиома, мезотелиома, множественная миелома, миелогенная лейкемия, миелома, миксосаркома, нейробластома, NUT срединная карцинома (NMC), немелкоклеточный рак легкого, олигодендроглиома, рак ротовой полости, остеогенная саркома, рак яичников, панкреатический рак, сосковидные аденокарциномы, сосковидная карцинома, пинеалома, истинная полицитемия, рак простаты, ректальный рак, почечно-клеточная (светлоклеточная) карцинома, ретинобластома, рабдомиосаркома, саркома, карцинома сальных желез, семинома, рак кожи, мелкоклеточная карцинома легких, солидные опухоли (карциномы и саркомы), мелкоклеточный рак легкого, рак желудка, сквамозноклеточная карцинома, синовиальная эндотелиома, карцинома потовых желез, рак щитовидной железы, макроглобулинемия Вальденштрома, тестикулярные опухоли, рак матки и Опухоль Вильмса. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента. В конкретных вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент является противораковым агентом. В особенных вариантах осуществления, дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из цитарабина, бортезомиба и 5-азацитидина.
В другом аспекте, данное изобретение относится к способам лечения болезни или состояния субъекта, содержащим введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту при необходимости этого, где указанная болезнь или состояние выбраны из группы, состоящей из таких членов как: болезнь Эддисона, острая подагра, анкилозирующий спондилоартрит, астма, атеросклероз, болезнь Бехчета, буллезные кожные болезни, хроническая обструктивная легочная болезнь (COPD), болезнь Крона, дерматит, экзема, гигантоклеточный аортит, гломерулонефрит, гепатит, гипофизит, воспалительная болезнь кишечника, болезнь Кавасаки, люпус-нефрит, рассеянный склероз, миокардит, миозит, нефрит, отторжение трансплантированного органа, остеоартрит, панкреатит, перикардит, нодозный полиартериит, пульмонит, билиарный первичный цирроз печени, псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, склерит, склерозирующий холангит, сепсис, системная красная волчанка, артериит Такаясу, токсический шок, тиреоидит, диабет типа I, язвенный колит, увеит, витилиго, васкулит и грануломатоз Вегенера. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента.
В другом аспекте, данное изобретение относится к способам лечения хронической почечной болезни или состояния у субъекта, содержащему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту при необходимости этого, где указанная болезнь или состояние выбраны из группы, состоящей из таких членов как: диабетическая нефропатия, гипертензивная нефропатия, связанная с ВИЧ нефропатия, гломерулонефрит, люпус-нефрит, IgA нефропатия, очаговый сегментарный гломерулосклероз, мембранный гломерулонефрит, болезнь минимальной альтерации, поликистозная почечная болезнь и канальцевый интерстициальный нефрит. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента.
В другом аспекте, данное изобретение относится к способам лечения острого почечного поражения, или болезни, или состояния у субъекта, содержащим введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту при необходимости этого, где указанное острое почечное поражение, или болезнь, или состояние выбрано из группы, состоящей из таких членов как: вызванные ишемией-реперфузией, вызванные сердечной и радикальной хирургией, вызванные перкутанным коронарным вмешательством, вызванные радиоактивным контрастным агентом, вызванные сепсисом, вызванные пневмонией и вызванные токсичностью лекарства. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента.
В другом аспекте, данное изобретение относится к способам лечения СПИД у субъекта, содержащим введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту при необходимости этого. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента.
В другом аспекте, данное изобретение относится к способам лечения ожирения, дислипидемии, гиперхолестеринемии, болезни Альцгеймера, метаболического синдрома, ожирения печени, диабета типа II, резистентности к инсулину, диабетической ретинопатии или диабетической невропатии у субъекта, содержащим введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту при необходимости этого. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента.
В другом аспекте, данное изобретение относится к способам предотвращения концепции путем ингибирования сперматогенеза у субъекта, содержащим введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту при необходимости этого. В конкретных вариантах осуществления, способы дополнительно содержат введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента.
Дополнительный аспект изобретения относится к применению соединения формулы (I), одного или в сочетании со вторым активным фармацевтическим агентом, в производстве медикамента для лечения или предотвращения состояний и расстройств, раскрытых в данном описании, с фармацевтически приемлемым носителем или без него.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, одно или в сочетании со вторым активным фармацевтическим агентом, также предложены.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
В данном описании раскрыты соединения формулы (I)
где A1, A2, A3, A4, X1, X2, Y1, L1, G1, Rx и Ry имеют значения, указанные выше в разделе "Сущность изобретения" и ниже в "Подробном описании". Дополнительно, композиции, содержащие такие соединения, и способы лечения состояний и расстройств с применением таких соединений и композиций также раскрыты.
Соединения, раскрытые в данном описании, могут содержать одну или несколько переменных, которые встречаются более чем один раз в каком-либо заместителе или в приведенной здесь формуле. Определение переменной в каждом случае является независимым от ее определения в другом случае. Дополнительно, комбинации заместителей допустимы только, если такие комбинации имеют результатом устойчивые соединения. Устойчивые соединения - это соединения, которые могут быть изолированы из реакционной смеси.
a). Определения
Следует отметить, что используемые в данном описании и предполагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают множественные объекты ссылки, если контекст ясно не диктует иное. Так, например, ссылка на "соединение" включает единственное соединение, а также одно или несколько одинаковых или разных соединений, ссылка на "необязательный фармацевтически приемлемый носитель" относится к единственному необязательному фармацевтически приемлемому носителю, а также к одному или нескольким фармацевтически приемлемым носителям и тому подобное.
Используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, если не оговорено противоположное, следующие термины имеют указанные значения:
Используемый в данном описании термин "алкенил" означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, необязательно замещенную 1, 2 или 3 атомами галогена. Термин "С2-С6 алкенил" означает алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода. Неограничительные примеры алкенила включают бута-1,3-диенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.
Термин "алкенилен" означает двухвалентную группу, которая является производной углеводорода с прямой или разветвленной углеводородной цепью из 2-4 атомов углерода и содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Характерные примеры алкенилена включают, но без ограничения указанным, -CH=CH- и -CH2CH=CH-.
Термин "алкил", используемый в данном описании, означает насыщенный радикал с прямой или разветвленной углеводородной цепью. В некоторых случаях, число атомов углерода в алкильной части молекулы обозначают префиксом "Cx-Cy", где x означает минимальное и у означает максимальное число атомов углерода в заместителе. Так, например, "C1-С6 алкил" относится к алкильному заместителю, содержащему от 1 до 6 атомов углерода и "C1-С3 алкил" относится к алкильному заместителю, содержащему от 1 до 3 атомов углерода. Характерные примеры алкила включают, но без ограничения указанным, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпропил, 1-этилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
Термин "алкилен" или "алкиленил" означает двухвалентный радикал, полученный из приямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, например, из 1-10 атомов углерода, или из 1-6 атомов углерода (С1-С6 алкиленил), или из 1-4 атомов углерода, или из 2-3 атомов углерода (С2-С3 алкиленил). Примеры алкилена и алкиленила включают, но без ограничения указанным, -CH2-, - CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH(CH3)CH2-.
Термин "алкинил", используемый в данном описании, означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена. Термин "С2-С6 алкинил" означает алкинильную группу из 2-6 атомов углерода. Характерные примеры алкинила включают, но без ограничения, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
Термин "арил", используемый в данном описании, означает фенил или бициклический арил. Бициклический арил представляет нафтил или фенил, слитый с моноциклическим циклоалкилом, или фенил, слитый с моноциклическим циклоалкенилом. Неограничительные примеры арильных групп включают дигидроинденил, инденил, нафтил, дигидронафталинил и тетрагидронафталинил. Бициклические арилы присоединены к родительской части молекулы через какой-либо атом углерода, находящийся в бициклических кольцевых системах, и могут быть незамещенными или замещенными.
Термин "циклоалкил", используемый в данном описании, относится к радикалу, который является моноциклическим циклическим алкилом, бициклическим циклоалкилом или спиро циклоалкилом. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Бициклический циклоалкил представляет собой моноциклический циклоалкил, слитый с моноциклическим циклоалкильным кольцом. Моноциклические и бициклические циклоалкильные группы могут содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух, трех или четырех атомов углерода по длине, и каждый мостик связывает два несоседних атома углерода кольцевой системы. Неограничительные примеры бициклических кольцевых систем включают бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, и бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.03,7]нонан (октагидро-2,5-метанопентален или норадамантан) и трицикло[3.3.1.13,7]декан (адамантан). Спиро циклоалкил представляет собой моноциклический циклоалкил, где два заместителя на одном и том же атоме углерода моноциклического циклоалкильного кольца вместе с указанным атомом углерода образуют второе моноциклическое циклоалкильное кольцо. Моноциклические, бициклические и спиро циклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными и присоединены к родительской части молекулы через какой-либо замещаемый атом, находящийся в кольцевой системе.
Термин "циклоалкенил", используемый в данном описании, относится к моноциклическому или бициклическому углеводородному кольцевому радикалу. Моноциклический циклоалкенил имеет четыре, пять, шесть, семь или восемь атомов углерода и ноль гетероатомов. Четырехчленные кольцевые системы имеют одну двойную связь, пяти- или шестичленные кольцевые системы имеют одну или две двойные связи, и семи- или восьмичленные кольцевые системы имеют одну, две или три двойных связи. Характерные примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но без ограничения указанным, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Бициклический циклоалкенил представляет собой моноциклический циклоалкенил, слитый с моноциклической циклоалкильной группой, или моноциклический циклоалкенил, слитый с моноциклической циклоалкенильной группой. Моноциклическое или бициклическое циклоалкенильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода и каждый связывает два несоседних атома углерода кольцевой системы. Характерные примеры бициклических циклоалкенильных групп включают, но без ограничения указанным, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталинил и 1,6-дигидро-пентален. моноциклические и бициклические циклоалкенилы могут быть присоединены к родительской части молекулы через какой-либо замещаемый атом, находящийся в кольцевых системах, и могут быть незамещенными или замещенными.
Термин "гало" или "галоген", используемый в данном описании, означает Cl, Br, I и F.
Термин "галогеналкил", используемый в данном описании, означает алкильную группу, определение которой приведено в данном описании, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода замещены галогеном. Термин "C1-С6 галогеналкил" означает C1-С6 алкильную группу, определение которой приведено в данном описании, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода замещены галогеном. Термин "C1-С3 галогеналкил" означает C1-С3 алкильную группу, определение которой приведено в данном описании, в которой один, два или три атома водорода замещены галогеном. Характерные примеры галогеналкила включают, но без ограничения указанным, хлорметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, трифторметил, дифторметил, петафторэтил, 2-хлор-3-фторпентил, трифторбутил и трифторпропил.
Термин "гетероцикл" или "гетероциклический", используемый в данном описании, означает радикал моноциклического гетероцикла, бициклического гетероцикла и спиро гетероцикла. Моноциклический гетероцикл представляет собой трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное карбоциклическое кольцо, также содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Трех- или четырехчленное кольцо содержит ноль или одну двойную связь и один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Когда два О атома или один О атом и один S атом присутствуют в гетероциклическом кольце, тогда два О атома или один О атом и один S атом не связаны непосредственно друг с другом. Пятичленное кольцо содержит ноль или одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, N и S. Примеры пятичленных гетероциклических колец включают те, которые содержат в кольце 1 О; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S и 1 N; 1 S и 2 N; 1 О и 1 N или 1 О и 2 N. Примеры 5-членных гетероциклических групп включают тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидротиенил, имидазолидинил, оксазолидинил, имидазолинил, изоксазолидинил, изоксазолидинил, пирролидинил, 2-пирролинил и 3-пирролинил. Шестичленное кольцо содержит ноль, одну или две двойные связи и один, два или три гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, N и S. Примеры шестичленных гетероциклических колец включают те, которые содержат в кольце 1 O; 2 О; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O, и 1 N; 1 S и 1 N; 1 S и 2 N; 1 S и 1 О; 1 S и 2 О; 1 О и 1 N и 1 О и 2 N. Примеры 6-членных гетероциклических групп включают тетрагидропиранил, дигидропиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,4-дитианил, гексагидропиримидин, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, 2H-пиранил, 4Н-пиранил, пиразолидинил, пиразолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, тетрагидротиопиранил, 1,1-диоксо- гексагидро-1-тиопиранил, 1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил и тритианил. Семи- и восьмичленные кольца содержат ноль, один, два или три двойных связи и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Характерные примеры моноциклических гетероциклов включают, но без ограничения указанным, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, тиопиранил и тритианил. Бициклический гетероцикл представляет собой моноциклический гетероцикл слитый с фенильной группой, или моноциклический гетероцикл, слитый с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклический гетероцикл, слитый с моноциклическим циклоалкенилом, или моноциклический гетероцикл, слитый с моноциклическим гетероциклом. Характерные примеры бициклических гетероциклов включают, но без ограничения указанным, бензопиранил, бензотиопиранил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиенил, 2,3-дигидро-1H-индолил, 3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил, 2,3,4,6-тетрагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил, гексагидропирано[3,4-b][1,4]оксазин-1(5H)-ил. Моноциклический гетероцикл и бициклический гетероцикл могут содержать один или два алкиленовых мостика или алкениленовый мостик или их смесь, каждый из которых содержит не более чем четыре атома углерода и каждый связывает два несоседних атома кольцевой системы. Примеры такого мостикового гетероцикла включают, но без ограничения указанным, азабицикло[2.2.1]гептил (включая 2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил), 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, октагидро-2,5-эпоксипентален, гексагидро-2Н-2,5-метаноциклопента[b]фуран, гексагидро-1H-1,4-метаноциклопента[c]фуран, аза-адамантан (1-азатрицикло[3.3.1.13,7]декан) и окса-адамантан (2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]декан). Cпиро гетероцикл представляет собой моноциклический гетероцикл, где два заместителя на одном и том же атоме углерода моноциклического гетероциклического кольца вместе с указанным атомом углерода образуют кольцевую систему, выбранную из моноциклического циклоалкила, бициклического циклоалкила, моноциклического гетероцикла или бициклического гетероцикла. Примеры спиро гетероцикла включают, но без ограничения перечисленным, 6-азаспиро[2,5]окт-6-ил, 1'H, 4H-спиро[1,3-бензодиоксин-2,4'-пиперидин]-1'-ил, 1'H, 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил и 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дес-8-ил. Моноциклические, бициклические и спиро гетероциклы могут быть незамещенными или замещенными. Моноциклические, бициклические и спиро гетероциклы присоединены к родительской части молекулы через какой-либо атом углерода или какой-либо атом азота, находящийся в кольцевых системах. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах могут быть необязательно окисленными (например, 1,1-диоксидотетрагидротиенил, 1,1-диоксидо-1,2-тиазолидинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил)) и атомы азота могут быть необязательно кватернизованы.
Термин "гетероарил", используемый в данном описании, означает моноциклический гетероарил и бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил представляет собой пяти- или шестичленное кольцо. Пятичленное кольцо содержит две двойные связи. Пятичленное кольцо может содержать один гетероатом, выбранный из О или S; или один, два, три или четыре атома азота и необязательно один атом кислорода или один серы атом. Шестичленное кольцо содержит три двойные связи и один, два, три или четыре атома азота. Характерные примеры моноциклического гетероарила включают, но без ограничения указанным, фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,3-оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, 1,3-тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Бициклический гетероарил состоит из моноциклического гетероарила, слитого с фенилом, или моноциклического гетероарила, слитого с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклического гетероарила, слитого с моноциклическим циклоалкенилом, или моноциклического гетероарила, слитого с моноциклическим гетероарилом, или моноциклического гетероарила, слитого с моноциклическим гетероциклом. Характерные примеры бициклических гетероарильных групп включают, но без ограничения указанным, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, фталазинил, дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил, 6,7-дигидро-пиразолo[1,5-a]пиразин-5(4H)-ил, 6,7-дигидро-1,3-бензотиазолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, пиридоимидазолил, хинолинил, 2,4,6,7-тетрагидро-5H-пиразолo[4,3-c]пиридин-5-ил, тиазолo[5,4-b]пиридин-2-ил, тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил. Моноциклические и бициклические гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными и присоединены к родительской части молекулы через какой-либо замещаемый атом углерода или какой-либо замещаемый атом азота, находящиеся в кольцевых системах. Атом азота в гетероарильных кольцах может быть необязательно окисленным и может быть необязательно кватернизован.
Термин "гетероатом", используемый в данном описании, означает азот, кислород и серу.
Термин "оксо", используемый в данном описании, означает =О группу.
Если часть молекулы описана как "замещенная", неводородный радикал находится на месте водородного радикала какого-либо замещаемого атома части молекулы. Так, например, замещенная гетероциклическая часть молекулы представляет собой гетероциклическую часть молекулы, в которой по меньшей мере один неводородный радикал находится на месте водородного радикала на гетероцикле. Следует осознавать, что если на части молекулы имеется более чем одно замещение, каждый неводородный радикал может быть идентичным или другим (если не оговорено иное).
Если часть молекулы описана как "необязательно замещенная", часть молекулы может быть или (1) незамещенной, или (2) замещенной. Если часть молекулы описана как необязательно замещенная неводородными радикалами в количестве вплоть до конкретного их числа, то часть молекулы может быть или (1) незамещенной, или (2) замещенной неводородными радикалами в количестве вплоть до конкретного их числа или вплоть до максимального числа замещаемых положений на части молекулы, которое меньше его. Так, например, если часть молекулы описана как гетероарил, необязательно замещенный неводородными радикалами в количестве вплоть до 3, тогда какой-либо гетероарил, имеющий менее чем 3 замещаемых положения, мог бы быть необязательно замещенным неводородными радикалами только вплоть до количества замещаемых положений в гетероариле. Для пояснения, тетразолил (который имеет только одно замещаемое положение) способен быть необязательно замещенным неводородным радикалом в количестве вплоть до одного. Для дополнительного пояснения, амино азот описан как необязательно замещенный неводородными радикалами в количестве вплоть до 2, тогда первичный амино азот будет необязательно замещенным неводородными радикалами в количестве вплоть до 2, тогда как вторичный амино азот будет необязательно замещенным неводородными радикалами в количестве только до 1.
Термины "лечить", "процесс лечения" и "лечение" относятся к способу облегчения или устранения болезни и/или ее сопутствующих симптомов. Термины "предотвращать", "предотвращение" и "профилактика" относятся к способу предотвращения начала болезни и/или сопуствующих ей симптомов или избавления субъекта от приобретения болезни.
Используемые в данном описании, "предотвращать", "предотвращение" и "профилактика" также включают задержку начала болезни и/или ее сопутствующих симптомов и снижение для субъекта риска приобретения им болезни.
Выражение "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, достаточное для предотвращения развития или для облегчения до некоторой степени одного или нескольких симптомов состояния или расстройства, подвергаемого лечению, когда соединение вводят одно или в сочетании с другим фармацевтическим агентом или для лечения конкретного субъета или целой популяции. Например, для человека или другого млекопитающего, терапевтически эффективное количество может быть определено экспериментально в лабораторных или клинических условиях, или может быть количеством, требуемым руководящими указаниями United States Food and Drug Administration, или эквивалентного иностранного агентства, для конкретной болезни и субъекта, подвергаемого лечению.
Термин "субъект" относится в данном описании к животным, таким как млекопитающие, включая, но без ограничения перечисленным, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и тому подобное. В предпочтительных вариантах осуществления, субъектом является человек.
b. Соединения
Соединения по изобретению имеют общую формулу (I), которая описана выше.
Конкретные значения переменных групп в соединениях формулы (I) приведены далее. Такие значения могут быть использованы, где это подходит, с какими-нибудь другими значениями, определениями, пунктами формулы изобретения или вариантами осуществления, указанными выше или ниже по тексту.
В соединениях формулы (I) Rx имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения". Например, в конкретных вариантах осуществления, Rx представляет водород или метил. В конкретных вариантах осуществления, Rx представляет водород.
Ry, в соединениях формулы (I), имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения". Например, в конкретных вариантах осуществления, Ry представляет С1-С3 алкил (например, метил, этил). В конкретных вариантах осуществления, Ry представляет метил.
X1 имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения". Например, в конкретных вариантах осуществления, X1 представляет N. В конкретных вариантах осуществления, X1 представляет СRx1. Rx1 имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" или в вариантах осуществления, приведенных в данном описании. В конкретных вариантах осуществления, Rx1 представляет водород, C2-C6 алкенил, -C(О)ORax1, -C(О)NRbx1Rcx1, -C(О)Rdx1, Gx1 или С1-С6 алкил, где С1-С6 алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ORax1, NRbx1Rcx1 и Gx1. В конкретных вариантах осуществления, Rx1 представляет водород, -C(О)ORax1, -C(О)NRbx1Rcx1, Gx1 или С1-С6 алкил, где С1-С6 алкил является необязательно замещенным ORax1. В конкретных вариантах осуществления, Rx1 представляет водород, -C(О)ORax1, -C(О)NRbx1Rcx1, необязательно замещенный фенил или С1-С6 алкил, где С1-С6 алкил является необязательно замещенным ORax1. В конкретных вариантах осуществления, Rx1 представляет водород, -C(О)ORax1 или -C(О)NRbx1Rcx1. В конкретных вариантах осуществления, Rx1 представляет водород или незамещенный С1-С6 алкил. В конкретных вариантах осуществления, Rx1 представляет -C(О)ORax1, -C(О)NRbx1Rcx1 или C1-C6 алкил, замещенный ORax1. В конкретных вариантах осуществления, Rx1 представляет водород или -C(О)NRbx1Rcx1. В конкретных вариантах осуществления, Rx1 представляет водород. Rax1, Rbx1, Rcx1, Rdx1 и Gx1, имеют значения, указанные в разделе "Сущность изобретения". Например, Rax1 и Rbx1, каждый независимо, представляют водород, C1-C6 алкил (например, метил, этил, изопропил) или C1-C6 галогеналкил (например, трифторметил). В конкретных вариантах осуществления, Rax1 и Rbx1, каждый независимо, представляют водород или C1-C6 алкил (например, метил, этил, изопропил). В конкретных вариантах осуществления, Rax1 и Rbx1, каждый независимо, представляют водород, метил или этил. Rсx1, например, представляет водород, C1-C6 алкил (например, метил, этил, изопропил) или C1-C6 галогеналкил (например, трифторметил, 2,2,2 трифторэтил), где C1-C6 алкил является необязательно замещенным Gx1. В конкретных вариантах осуществления, Rcx1, например, представляет водород или C1-C6 алкил (например, метил, этил, изопропил). В конкретных вариантах осуществления, Rcx1, например, представляет Gx1 или C1-C6 алкил, замещенный Gx1; где Gx1 представляет тиазолил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил или фенил, каждый из которых является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3 алкила и С1-С3 галогеналкила.
X2 имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения". Например, в конкретных вариантах осуществления, X2 представляет N. В конкретных вариантах осуществления, X2 представляет СRx2. Rx2 имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" или в вариантах осуществления, указанных в данном описании. В конкретных вариантах осуществления, X2 представляет С(О)H или С1-С6 алкил, замещенный одним Gx2. В конкретных вариантах осуществления, X2 представляет С(О)H или С1-С3 алкил, замещенный одним Gx2, где Gx2 представляет пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, каждый из которых является необязательно замещенным 1, 2 или 3 С1-С3 алкилами. В конкретных вариантах осуществления, Rx2 представляет водород или незамещенный С1-С6 алкил (например, метил). В конкретных вариантах осуществления, Rx2 представляет водород.
Y1 представляет N или CRu. Например, в конкретных вариантах осуществления, Y1 представляет N. В конкретных вариантах осуществления, Y1 представляет СRu. Ru имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, в конкретных вариантах осуществления, Ru представляет водород или С1-С6 алкил (например, метил). В конкретных вариантах осуществления, Ru представляет водород или С1-С3 алкил (например, метил). В конкретных вариантах осуществления, Ru представляет водород или метил. В конкретных вариантах осуществления, Ru представляет водород.
A1, A2, A3 и A4 имеют значения, указанные в разделе "Сущность изобретения". В конкретных вариантах осуществления, A1 представляет СR1, A2 представляет СR2, A3 представляет СR3 и A4 представляет СR4; или один из A1, A2, A3 и A4 представляет N. В конкретных вариантах осуществления, A1 представляет СR1, A2 представляет СR2, A3 представляет СR3 и A4 представляет СR4. В конкретных вариантах осуществления, один из A1, A2, A3 и A4 представляет N. В вариантах осуществления, в которых один из A1, A2, A3 и A4 представляет N, пример группы соединения включает, но без ограничения перечисленным, такие, где A1 представляет СR1, A2 представляет СR2, A3 представляет СR3 и A4 представляет N. В конкретных вариантах осуществления, два из A1, A2, A3 и A4 представляют N, например, A1 представляет N, A2 представляет СR2, A3 представляет N и A4 представляет СR4; или, например, A1 представляет N, A2 представляет СR2, A3 представляет СR3 и A4 представляет N. В конкретных вариантах осуществления, три из A1, A2, A3 и A4 представляют N, например, A1 представляет N, A2 представляет СR2, A3 представляет N и A4 представляет N.
R1, R3 и R4 имеют значения, указанные в разделе "Сущность изобретения". Например, в конкретных вариантах осуществления, R1, R3 и R4, каждый независимо, представляют водород, С1-С6 алкил (например, метил, этил), галоген (например, Br, F или Cl) или CN. Например, в конкретных вариантах осуществления, R1, R3 и R4, каждый независимо, представляют водород, С1-С6 алкил (например, метил, этил) или С1-С6 галогеналкил (например, трифторметил). В конкретных вариантах осуществления, R1, R3 и R4, каждый независимо, представляют водород или метил. В конкретных вариантах осуществления, R1, R3 и R4 представляют водород.
R2 имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения". В конкретном варианте осуществления, R2, например, представляет галоген, галогеналкил (например, CF3) или -(С1-С3 алкиленил)-CN. В конкретных вариантах осуществления, R2, например, представляет водород, С1-С6 алкил, NO2, G2a, -S(О)2R2d, -S(О)2NR2bR2c, -C(О)R2d, -C(О)OR2a, -C(О)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(О)R2d, -N(R2e)S(О)2R2d, -N(R2e)S(О)2NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-G2a, -(C1-C6 алкиленил)-OR2a, -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2R2d, -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)R2d, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)OR2a, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)C(О)R2d, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)S(О)2R2d или -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)S(О)2NR2bR2c. В конкретных вариантах осуществления, R2, например, представляет водород или NO2. В конкретных вариантах осуществления, R2, например, представляет G2a, -S(О)2R2d, -S(О)2NR2bR2c, -C(О)R2d, -C(О)OR2a, -C(О)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(О)R2d, -N(R2e)S(О)2R2d, -N(R2e)S(О)2NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-G2a, -(C1-C6 алкиленил)-OR2a, -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2R2d, -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)R2d, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)OR2a, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)C(О)R2d, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)S(О)2R2d или -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)S(О)2NR2bR2c. В конкретных вариантах осуществления, R2, например, представляет -S(О)2R2d, -S(О)2NR2bR2c, -C(О)R2d, -C(О)NR2bR2c, -N(R2e)C(О)R2d, -N(R2e)S(О)2R2d, -N(R2e)S(О)2NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2R2d, -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)R2d, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)C(О)R2d, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)S(О)2R2d или -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)S(О)2NR2bR2c. В конкретных вариантах осуществления, R2, например, представляет -S(О)2R2d, -S(О)2NR2bR2c, -N(R2e)S(О)2R2d или -N(R2e)S(О)2NR2bR2c. В конкретном варианте осуществления, R2, например, представляет -S(О)2R2d, -S(О)2NR2bR2°, -N(R2e)S(О)2R2d или -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2R2d. В конкретном варианте осуществления, R2, например, представляет -(C1-C3 алкиленил)-S(О)2R2d, где R2d представляет C1-C3 алкил. В конкретном варианте осуществления, R2, например, представляет -(CH2)-S(О)2R2d, где R2d представляет метил или этил.
G2a, R2a, R2b, R2c, R2d и R2e имеют значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, приведенных в данном описании ниже.
В вариантах осуществления, где R2 представляет G2a, G2a имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, приведенных в данном описании. Например, в конкретных вариантах осуществления, G2a представляет необязательно замещенный гетероцикл. В конкретных вариантах осуществления, G2a представляет необязательно замещенный моноциклический гетероцикл. В конкретных вариантах осуществления, G2a представляет 1,2-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил или тетрагидропиридинил, каждый из которых является необязательно замещенным. В конкретных вариантах осуществления, G2a является необязательно замещенным 1,2-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-илом. В конкретном варианте осуществления, G2a представляет арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным. В конкретных вариантах осуществления, G2a является необязательно замещенным фенилом. В конкретных вариантах осуществления, G2a представляет пиридинил или пиразолил, каждый из которых является необязательно замещенным. В конкретных вариантах осуществления, G2a является незамещенным.
В вариантах осуществления, где R2 представляет -(С1-С6 алкиленил)-G2a, G2a имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, в конкретных вариантах осуществления, G2a представляет гетероцикл или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным. В конкретных вариантах осуществления, G2a представляет моноциклический гетероцикл или моноциклический гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным. В конкретных вариантах осуществления, G2a представляет 1,1-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил, пирролидинил, морфолинил или пиразолил, каждый из которых является необязательно замещенным. В конкретных вариантах осуществления, G2a является незамещенным. В конкретных вариантах осуществления, G2a представляет необязательно замещенный фенил.
Когда G2a группа является необязательно замещенной, она, например, необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 Rv. Rv имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения", например, Rv представляет С1-С6 алкил (например, метил), галоген (например, F, Cl), С1-С6 галогеналкил, -CN, -NRjRk или -C(О)ORh; или например, Rv представляет С1-С6 алкил (например, метил), галоген (например, F, Cl) или С1-С6 галогеналкил.
В вариантах осуществления, где R2 представляет -S(О)2R2d, R2d имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. В конкретных вариантах осуществления, R2d представляет С1-С6 галогеналкил (например, CF3), G2b, незамещенный С1-С6 алкил (например, метил, этил, изопропил) или С1-С6 алкил, замещенн одной G2b группой, где G2b представляет фенил, моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероцикл, каждый из которых является необязательно замещенным. В некоторых таких вариантах осуществления, G2b групп является необязательно замещенной 1, 2 или 3 Rv группами, где Rv имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и здесь, например, каждый Rv независимо представляет С1-С6 алкил (например, метил), галоген (например, F, Cl), С1-С6 галогеналкил, -ORh, -CN или –NRjRk. В конкретных вариантах осуществления, R2d представляет С1-С6 галогеналкил или незамещенный С1-С6 алкил. В конкретных вариантах осуществления, R2d представляет метил или этил.
В вариантах осуществления, где R2 представляет -S(О)2NR2bR2c, R2b и R2c имеют значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, в конкретных вариантах осуществления, R2b представляет водород или незамещенный С1-С6 алкил (например, метил, этил) и R2c представляет водород, незамещенный С1-С6 алкил (например, метил, этил) или С1-С6 галогеналкил (например, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторэтил). В конкретных вариантах осуществления, R2b представляет водород и R2c представляет необязательно замещенный фенил или R2c представляет С1-С3 алкил, замещенный одной G2b группой, где G2b представляет необязательно замещенный пиридинил.
В вариантах осуществления, где R2 представляет -C(О)R2d, R2d имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, в конкретных вариантах осуществления, R2d представляет G2b, где G2b имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, в конкретных вариантах осуществления, G2b представляет необязательно замещенный гетероцикл. В конкретных вариантах осуществления, G2b представляет необязательно замещенный моноциклический гетероцикл. В конкретных вариантах осуществления, G2b представляет 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидин-1-ил или морфолин-4-ил, каждый из которых является необязательно замещенным. Каждый G2b является необязательно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, каждый G2b независимо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 Rv. Rv имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления. Например, каждый Rv независимо представляет С1-С6 алкил (например, метил), оксо, N(H)C(О)O(С1-С6 алкил), -CH2-C(О)NRjRk, -C(О)-моноциклический гетероцикл или -C(О)-моноциклический гетероарил. В конкретных вариантах осуществления, каждый Rv независимо представляет С1-С6 алкил (например, метил), оксо или N(H)C(О)O(С1-С6 алкил).
В вариантах осуществления, где R2 представляет -C(О)OR2a, R2a имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления. Например, в конкретных вариантах осуществления, R2a представляет водород или незамещенный С1-С6 алкил (например, метил, этил).
В вариантах осуществления, где R2 представляет -C(О)NR2bR2c, R2b и R2c имеют значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, в конкретных вариантах осуществления, R2b представляет водород или незамещенный С1-С6 алкил (например, метил) и R2c представляет водород, G2b, С1-С6 галогеналкил (например, 2,2-дифторэтил), С1-С6 алкил (например, метил, этил), где С1-С6 алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ORz1, NRz1Rz2 и G2b. Rz1, Rz2 и G2 имеют значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, в конкретных вариантах осуществления, G2b является необязательно замещенным фенилом. В конкретных вариантах осуществления, G2b представляет циклоалкил, гетероарил, или гетероцикл, каждый из которых является необязательно замещенным. В конкретных вариантах осуществления, G2b представляет моноциклический циклоалкил, моноциклический гетероарил или моноциклический гетероцикл, каждый из которых является необязательно замещенным. В конкретных вариантах осуществления, G2b представляет пиридинил, пиримидинил, индазолил, индолил, циклопентил, тиазолил, 1,1-диоксидотетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил, каждый из которых является необязательно замещенным. Каждый G2b является необязательно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, каждый G2b независимо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 Rv. Rv имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, приведенных в данном описании. Например, каждый Rv независимо представляет С1-С6 алкил (например, метил), С1-С6 галогеналкил, -ORh, -C(О)ORh, -S(О)2Rh, галоген или оксо. В конкретных вариантах осуществления, каждый Rv независимо представляет С1-С6 алкил (например, метил) или оксо.
В вариантах осуществления, где R2 представляет -NR2bR2c, R2b и R2c имеют значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, в конкретных вариантах осуществления, R2b и R2c, каждый независимо, представляют водород или незамещенный С1-С6 алкил (например, метил, этил).
В вариантах осуществления, где R2 представляет -N(R2е)C(О)R2d, R2d и R2e имеют значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, в конкретных вариантах осуществления, R2e - водород или незамещенный С1-С6 алкил (например, метил, этил), и R2d представляет незамещенный С1-С6 алкил (например, метил, этил, трет-бутил) или С1-С6 галогеналкил (например, 2,2,2-трифторэтил).
В вариантах осуществления, где R2 представляет -N(R2e)S(О)2R2d, R2d и R2e имеют значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, в конкретных вариантах осуществления, R2e представляет водород или незамещенный С1-С6 алкил (например, метил, этил) и R2d представляет незамещенный С1-С6 алкил (например, метил, этил) или С1-С6 галогеналкил (например, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил). В конкретных вариантах осуществления, R2e представляет водород и R2d представляет незамещенный С1-С6 алкил (например, метил, этил). В конкретных вариантах осуществления, R2e представляет С1-С6 галогеналкил или С1-С6 алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ORz1, -NRz1Rz2 и G2b, и R2d представляет незамещенный алкил (например, метил, этил). В конкретных вариантах осуществления, R2e представляет С1-С6 галогеналкил (например, 3,3,3-трифторпропил) или С1-С3 алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ORz1, -NRz1Rz2 и G2b, и R2d представляет незамещенный С1-С6 алкил (например, метил, этил), где G2b представляет моноциклический циклоалкил (например, циклопропил), моноциклический гетероцикл (например, пирролидинил или тетрагидрофуранил) или моноциклический гетероарил (например, пиридинил), каждый из которых является необязательно замещенным.
В вариантах осуществления, где R2 представляет -N(R2e)S(О)2NR2bR2c, R2b, R2c и R2е имеют значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, в конкретных вариантах осуществления, R2b, R2c и R2е, каждый независимо, представляют водород или незамещенный С1-С6 алкил (например, метил, этил).
В вариантах осуществления, где R2 представляет -(С1-С6 алкиленил)-OR2a, R2a имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. В конкретных вариантах осуществления R2a представляет водород. В конкретных вариантах осуществления, R2 представляет -CH2-OH или -CH2CH2-OH.
В вариантах осуществления, где R2 представляет -(С1-С6 алкиленил)-C(О)OR2a, R2a имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, R2a представляет водород или незамещенный С1-С6 алкил (например, метил, этил).
В вариантах осуществления, где R2 представляет -(С1-С6 алкиленил)-C(О)NR2bR2c, R2b и R2c имеют значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, в конкретных вариантах осуществления, R2b и R2c, каждый независимо, представляют водород или незамещенный С1-С6 алкил (например, метил, этил).
В вариантах осуществления, где R2 представляет -(С1-С6 алкиленил)-N(R2e)C(О)R2d, R2d и R2e имеют значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, в конкретных вариантах осуществления, R2е представляет водород или незамещенный С1-С6 алкил (например, метил, этил) и R2d представляет С1-С6 алкил (например, метил), необязательно замещенный C(О)ORz1.
В вариантах осуществления, где R2 представляет -(С1-С6 алкиленил)-S(О)2R2d, R2d имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, в конкретных вариантах осуществления, R2d представляет необязательно замещенный фенил или незамещенный С1-С6 алкил. В конкретных вариантах осуществления, R2d представляет незамещенный С1-С3 алкил. В конкретных вариантах осуществления, R2d представляет метил или этил. В конкретных вариантах осуществления, R2d представляет необязательно замещенный фенил.
L1 имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, в конкретных вариантах осуществления, L1 отсутствует или означает CH2, C(H)(OH), C(O), (CH2)mO или (CH2)mN(Rz). Например, в конкретных вариантах осуществления, L1 представляет СH2, C(O), (CH2)mO или (CH2)mN(Rz). В конкретных вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mO или (CH2)mN(Rz). В конкретных вариантах осуществления, L1 представляет (CН2)mO. В конкретных вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mN(Rz).
Переменная m означает 0 или 1. В конкретных вариантах осуществления, m означает 0. В конкретных вариантах осуществления, m означает 1.
Rz, имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, Rz представляет водород или С1-С3 алкил. В конкретных вариантах осуществления, Rz представляет водород.
G1 имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, G1 представляет G1a. В конкретных вариантах осуществления, G1 представляет -(С1-С6 алкиленил)-G1a. В конкретных вариантах осуществления, G1 представляет С1-С6 алкил или алкоксиалкил. В конкретных вариантах осуществления, G1 представляет С1-С6 алкил (например, метил, этил, изобутил или 2,2-диметилпропил). В конкретных вариантах осуществления, G1 представляет алкоксиалкил.
G1a имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления, указанных в данном описании. Например, в конкретных вариантах осуществления, G1a представляет арил, гетероцикл или циклоалкил, каждый из которых является необязательно замещенным. В конкретных вариантах осуществления, G1a представляет арил, гетероцикл, гетероарил или циклоалкил, каждый из которых является необязательно замещенным. В конкретных вариантах осуществления, G1a представляет необязательно замещенный арил. В конкретных вариантах осуществления G1a представляет необязательно замещенный гетероцикл. В конкретных вариантах осуществления G1a представляет необязательно замещенный гетероарил. В конкретных вариантах осуществления G1a представляет необязательно замещенный циклоалкил.
В вариантах осуществления, где G1a является необязательно замещенным арилом, G1a, например, представляет фенил, нафтил или инданил, каждый из которых является необязательно замещенным. В конкретных вариантах осуществления, G1a, например, является необязательно замещенным фенилом. В конкретных вариантах осуществления, G1a, например, представляет фенил, необязательно замещенный одним или двумя атомами галогена (например, F). В конкретных вариантах осуществления, G1a представляет
В конкретных вариантах осуществления, G1a представляет фенил или
В вариантах осуществления, где G1а является необязательно замещенным гетероциклом, примеры гетероцикла включают, но без ограничения указанным, оксетанил, тетрагидрофуранил (например, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил), пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидротиопиранил и тетрагидропиранил (например, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидропиран-3-ил), каждый из которых (включая типичные кольца) является необязательно замещенным.
В вариантах осуществления, где G1a является необязательно замещенным гетероарилом, G1a, например, представляет пиразолил, пиридинил, пиримидинил, 2,1,3-бензотиадиазолил, хинолинил или изохинолинил, каждый из которых является необязательно замещенным.
В вариантах осуществления, где G1a является необязательно замещенным циклоалкилом (например, необязательно замещенным моноциклическим циклоалкилом), примеры циклоалкила включают, но без ограничения указанным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.1]гептил и адамантил, каждый из которых является необязательно замещенным. В конкретных вариантах осуществления, G1a является необязательно замещенным циклоалкилом. В конкретных вариантах осуществления, G1a представляет незамещенный циклоалкил. В конкретных вариантах осуществления, G1a представляет замещенный циклоалкил. В конкретных вариантах осуществления, G1a представляет циклогексил, необязательно замещенный 1 или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3 алкила (например, метила), О(С1-С3 алкила) и галогена. В конкретных вариантах осуществления, G1a представляет циклогексил, необязательно замещенный 1 или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила и О(СН3). В конкретных вариантах осуществления, G1a представляет 4,4-дифторциклогексил. В конкретных вариантах осуществления, G1а представляет необязательно замещенный циклопропил. В конкретных вариантах осуществления, G1a представляет незамещенный циклопропил.
Необязательные заместители G1a указаны в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления. Например, каждый G1a независимо является незамещенны или замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 Rw. В конкретных вариантах осуществления, Rw представляет, например, С1-С6 алкил, -CN, галоген (например, F, Cl), оксо, С1-С6 галогеналкил (например, трифторметил), -ORh, NRjRk, -S(О)2Rh, -C(О)Rh, -C(О)ORh, -C(О)NRjRk, -(С1-С3 алкиленил)-ORh или -(С1-С3 алкиленил)C(О)NRjRk. В конкретных вариантах осуществления, Rw представляет, например, С1-С6 алкил, -CN, галоген (например, F, Cl) или С1-С6 галогеналкил (например, трифторметил). В конкретных вариантах осуществления, Rw представляет галоген, -ORh или С1-С6 алкил. В конкретных вариантах осуществления, Rw представляет галоген. В конкретных вариантах осуществления, Rw представляет F.
Следует принимать во внимание, что соединения формулы (I) с комбинациями указанных вариантов осуществления, включая конкретные, более конкретные и предпочтительные варианты осуществления рассматриваются. Все варианты осуществления соединений формулы (I), образованные путем комбинирования вариантов заместителя, обсуждавшиеся выше, находятся в сфере действия данного изобретения и некоторые варианты осуществления соединений формулы (I) представлены ниже.
Соответственно, один аспект изобретения относится к группе соединений формулы (I), где L представляет (CH2)mO и G1 представляет G1a и G1a имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления выше.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет N, X1 представляет СRx1 и X2 представляет СRx2.
Еще одни примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет N, X1 представляет СRx1, X2 представляет СRx2 и Ry представляет метил.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет N, X1 представляет СRx1, X2 представляет СRх2, Ry представляет метил и L1 представляет СH2, C(O), (CH2)mO или (CH2)mN(Rz). В конкретных вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mO. В еще одних вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mO и m означает 0. В еще одних вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mO и m означает 1. В конкретных вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mN(Rz). В конкретных вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mN(Rz) и m означает 0. В еще одних вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mN(Rz) и m означает 1. Rz имеет значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления выше.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет N, X1 представляет СRx1, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO и G1 представляет -(C1-C6 алкиленил)-G1a, где G1a представляет необязательно замещенный фенил.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет N, X1 представляет СRx1, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO и G1 представляет -(C1-C6 алкиленил)-G1a, где G1a представляет необязательно замещенный циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления, G1a представляет незамещенный циклопропил.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y' представляет N, X1 представляет СRx1, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO и G1 представляет G1a.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет N, X1 представляет СRx1, X2 представляет СRх2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO, G1 представляет G1a и G1a представляет необязательно замещенный арил.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет N, X1 представляет СRx1, X2 представляет СRх2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO, G1 представляет G1a и G1a представляет необязательно замещенный фенил.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет N, X1 представляет СRx1, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO, G1 представляет G1a и G1a представляет необязательно замещенный циклоалкил (например, необязательно замещенный моноциклический циклоалкил).
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет N, X1 представляет СRx1, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO, G1 представляет G1a, и G1a представляет необязательно замещенный гетероцикл (например, необязательно замещенный моноциклический гетероцикл).
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu, X1 представляет СRx1 и X2 представляет СRх2.
Еще одни примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu, X1 представляет СRx1, X2 представляет СRх2 и Ry представляет метил.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu; X1 представляет СRx1, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил и L1 представляет СH2, C(O), (CH2)mO или (CH2)mN(Rz). В конкретных вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mO. В еще одних вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mO и m означает 0. В еще одних вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mO и m означает 1. В конкретных вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mN(Rz). В конкретных вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mN(Rz) и m означает 0. В еще одних вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mN(Rz) и m означает 1. Rz имеет значения, описанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления выше.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu; X1 представляет СRx1, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mN(Rz) и G1 представляет G1a или -(C1-C6 алкиленил)-G1a, где G1a представляет фенил, моноциклический гетероцикл (например, тетрагидрофуранил) или моноциклический циклоалкил (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил), каждый из которых (включая типичные кольца) является необязательно замещенным.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu; X1 представляет СRx1, X2 представляет СRх2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mN(Rz), m означает 0, Rz представляет водород и G1 представляет G1a, где G1a представляет фенил, моноциклический гетероцикл (например, тетрагидрофуранил) или моноциклический циклоалкил (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил), каждый из которых (включая типичные кольца) является необязательно замещенным.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu; X1 представляет СRx1, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mN(Rz), m означает 0, Rz представляет водород и G1 представляет -(C1-C6 алкиленил)-G1a, где G1a представляет моноциклический гетероцикл (например, тетрагидрофуранил) или моноциклический циклоалкил (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил), каждый из которых (включая типичные кольца) является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления, G1 представляет -(С1-С3 алкиленил)-G1a, где G1a представляет необязательно замещенный моноциклический циклоалкил (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил, каждый из которых является необязательно замещенным). В некоторых вариантах осуществления, G1 представляет -(CH2)-G1a, где G1a представляет необязательно замещенный моноциклический циклоалкил (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил, каждый из которых является необязательно замещенным). В конкретных вариантах осуществления, G1a является необязательно замещенным и представляет моноциклический гетероцикл (например, необязательно замещенный тетрагидрофуранил). В конкретных вариантах осуществления, G1a представляет необязательно замещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления, G1a представляет незамещенный циклопропил.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu; X1 представляет СRx1, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO и G1 представляет С1-C6 алкил или алкоксиалкил. В конкретных вариантах осуществления, G1 представляет С1-C6 алкил (например, метил, этил, изoбутил или 2,2-диметилпропил). В конкретных вариантах осуществления, G1 представляет алкоксиалкил.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu; X1 представляет СRx1; X2 представляет СRx2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO и G1 представляет -(C1-C6 алкиленил)-G1a, где G1a представляет необязательно замещенный фенил.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu; X1 представляет СRx1, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO и G1 представляет -(C1-C6 алкиленил)-G1a, где G1a представляет необязательно замещенный циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления, G1a представляет необязательно замещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления, G1a представляет незамещенный циклопропил.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu; X1 представляет СRx1, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO и G1 представляет G1a.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu, X1 представляет СRx1, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO G1 представляет G1a и G1a представляет необязательно замещенный арил.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu; X1 представляет СRx1, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO, G1 представляет G1a и G1a представляет необязательно замещенный фенил.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu, X1 представляет СRx1, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO, G1 представляет G1a и G1a представляет необязательно замещенный циклоалкил (например, необязательно замещенный моноциклический циклоалкил).
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu, X1 представляет СRx1, X2 представляет СRх2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO, G1 представляет G1a и G1a представляет необязательно замещенный гетероцикл (например, необязательно замещенный моноциклический гетероцикл).
Еще другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu, X1 представляет N, X2 представляет СRх2 и Ry представляет метил.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu, X1 представляет N, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил и L1 представляет СH2, C(O), (CH2)mO или (CH2)mN(Rz). В конкретных вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mO. В еще других вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mO и m означает 0. В еще других вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mO и m означает 1. В конкретных вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mN(Rz). В конкретных вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mN(Rz) и m означает 0. В еще других вариантах осуществления, L1 представляет (CH2)mN(Rz) и m означает 1. Rz имеет имеет значения, описанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления выше.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu, X1 представляет N, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO и G1 представляет G1a.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu, X1 представляет N, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO, G1 представляет G1a и G1a представляет необязательно замещенный арил.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu, X1 представляет N, X2 представляет СRх2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO, G1 представляет G1a и G1a представляет необязательно замещенный фенил.
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu, X1 представляет N, X2 представляет СRх2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO, G1 представляет G1a и G1a представляет необязательно замещенный циклоалкил (например, необязательно замещенный моноциклический циклоалкил).
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu, X1 представляет N, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO, G1 представляет G1a и G1a представляет необязательно замещенный гетероцикл (например, необязательно замещенный моноциклический гетероцикл).
Другие примеры группы соединений формулы (I) относятся к тем, в которых Y1 представляет СRu, X1 представляет N, X2 представляет СRx2, Ry представляет метил, L1 представляет (CH2)mO и G1 представляет -(C1-C6 алкиленил)-G1a, где G1a представляет необязательно замещенный циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления, G1a представляет необязательно замещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления, G1a представляет незамещенный циклопропил.
Внутри каждой группы соединений формулы (I), описанной выше, A1, A2, A3 и A4 имеют значения, указанные в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления выше.
Например, в каждой группе соединений формулы (I), описанной выше, примеры подгруппы включают те, в которых A представляет СR1, A2 представляет СR2, A3 представляет СR3 и A4 представляет CR4 или одна из A1, A2, A3 и A4 представляет N.
Другие примеры подгруппы включают, но без ограничения указанным, такие, где A1 представляет СR1, A2 представляет СR2, A3 представляет СR3 и A4 представляет СR4.
Другие примеры подгруппы включают, но без ограничения указанным, такие, где одна из A1, A2, A3 и A4 представляет N.
Еще другие примеры подгруппы включают, но без ограничения указанным, такие, где A1 представляет CR1, A2 представляет СR2, A3 представляет СR3 и A4 представляет N.
Еще другие примеры подгруппы включают, но без ограничения указанным, такие, где две из A1, A2, A3 и A4 представляют N.
Еще другие примеры подгруппы включают, но без ограничения указанным, такие, где A1 представляет N, A2 представляет СR2, A3 представляет N и A4 представляет СR4.
Еще другие примеры подгруппы включают, но без ограничения указанным, такие, где A1 представляет N, A2 представляет СR2, A3 представляет СR3 и A4 представляет N.
Еще другие примеры подгруппы включают, но без ограничения указанным, такие, где три из A1, A2, A3, и A4 представляют N.
Еще другие примеры подгруппы включают, но без ограничения указанным, такие, где A1 представляет N, A2 представляет СR2, A3 представляет N и A4 представляет N.
Различные группы и подгруппы соединений формулы (I), раскрытые в предыдущих разделах, R1, R2, R3, R4, Rx, Ru, Rx1, Rx2, m и необязательные заместители G1 являются такими, как описано в разделе "Сущность изобретения" и в вариантах осуществления выше.
Например, из всех групп и подгрупп соединений формулы (I), раскрытых в предыдущих разделах, R2 представляет водород, C1-C6 алкил, NO2, G2a, -S(О)2R2d, -S(О)2NR2bR2c, -C(О)R2d, -C(О)OR2a, -C(О)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(О)R2d, -N(R2e)S(О)2R2d, -N(R2e)S(О)2NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-G2a, -(C1-C6 алкиленил)-OR2a, -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2R2d, -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)R2d, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)OR2a, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)C(О)R2d, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)S(О)2R2d или -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)S(О)2NR2bR2c. В конкретных вариантах осуществления, R2 представляет -S(О)2R2d, -S(О)2NR2bR2c, -N(R2e)S(О)2R2d или -N(R2e)S(О)2NR2bR2c. В некоторых вариантах осуществления, R2 представляет -S(О)2R2d, -S(О)2NR2bR2c, -N(R2e)S(О)2R2d или -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2R2d.
Например, из всех групп и подгрупп соединений формулы (I), раскрытых в предыдущих разделах, R2 представляет -S(О)2R2d, -S(О)2NR2bR2с, -N(R2e)S(О)2R2d или -N(R2e)S(О)2NR2bR2c и Rx представляет водород или метил. В конкретных вариантах осуществления, Rx представляет водород.
Например, из всех групп и подгрупп соединений формулы (I), раскрытых в предыдущих разделах, R2 представляет -S(О)2R2d, -S(О)2NR2bR2c, -N(R2e)S(О)2R2d или -N(R2e)S(О)2NR2bR2c, Rx представляет водород и Rx1 представляет водород, -C(О)ORax1, -C(О)NRbx1Rcx1, Gx1 или C1-C6 алкил, где C1-C6 алкил является необязательно замещенным ORax1. В конкретных вариантах осуществления, Rx1 представляет водород, -C(О)ORax1 или -C(О)NRbx1Rcx1.
Например, из всех групп и подгрупп соединений формулы (I), раскрытых в предыдущих разделах, R2 представляет -S(О)2R2d, -S(О)2NR2bR2c, -N(R2e)S(О)2R2d или -N(R2e)S(О)2NR2bR2c, Rx представляет водород, Rx1 представляет водород, -C(О)ORax1 или -C(О)NRbx1Rcx1 и Rx2 представляет водород.
Например, из всех групп и подгрупп соединения формулы (I), раскрытых в предыдущих разделах, R2 представляет -S(О)2R2d, -S(О)2NR2bR2c, -N(R2e)S(О)2R2d или -(C1-C6 алкиленил)S(О)2R2d, Rx представляет водород, Rx1 представляет водород или -C(О)NRbx1Rcx1 и Rx2 представляет водород.
Один аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где
Rx представляет водород;
Ry представляет метил;
Y1 представляет СRu, где Ru представляет водород;
X1 представляет СRx1, где Rx1 представляет водород или -C(О)NRbx1Rcx1;
X2 представляет СRх2, где Rx2 представляет водород;
L1 представляет (CH2)mO, где m означает 0;
G1 представляет G1a или -(C1-C6 алкиленил)-G1a, где G1a представляет необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный циклоалкил, и
R2 представляет -S(О)2R2d, -S(О)2NR2bR2c, -N(R2e)S(О)2R2d или -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2R2d.
В некоторых таких вариантах осуществления, A1 представляет СR1, A2 представляет СR2, A3 представляет СR3 и A4 представляет СR4. В таких дополнительных вариантах осуществления, A1 представляет СR1, A2 представляет СR2, A3 представляет СR3 и A4 представляет N.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где
Rx представляет водород;
Ry представляет метил;
Y1 представляет СRu, где Ru представляет водород;
X1 представляет СRx1, где Rx1 представляет водород;
X2 представляет СRх2, где Rx2 представляет водород;
L1 представляет (CH2)mN(Rz) или где m означает 0 и Rz представляет водород;
G1 представляет -(C1-C6 алкиленил)-G1a, где G1a представляет необязательно замещенный циклоалкил и
R2 представляет -S(О)2R2d, -S(О)2NR2bR2c, -N(R2e)S(О)2R2d или -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2R2d.
В некоторых таких вариантах осуществления, A1 представляет СR1, A2 представляет СR2, A3 представляет СR3 и A4 представляет СR4. В таких дополнительных вариантах осуществления, A1 представляет СR1, A2 представляет СR2, A3 представляет СR3 и A4 представляет N.
В одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям,
где
Rx представляет водород или C1-C3 алкил;
Ry представляет C1-C3 алкил, -(C2-C3 алкиленил)-OH или C1-C3 галогеналкил;
X1 представляет N или CRx1, где
Rx1 представляет водород, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, -C(О)ORax1, -C(О)NRbx1Rcx1, -C(О)Rdx1, S(О)2Rdx1, -S(О)2NRbx1Rcx1, Gx1, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 алкил; где C1-C6 алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ORax1, SRax1, S(О)Rdx1, S(О)2Rdx1, NRbx1Rcx1, -C(О)Rax1, C(О)ОRax1, -C(О)NRbx1Rcx1, -S(О)2NRbx1Rcx1 и Gx1;
Rax1, Rbx1 и Rcx1, в каждом случае, каждый независимо, представляют водород, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, Ga или -(C1-C6 алкиленил)-Ga;
Rdx1, в каждом случае, каждый независимо, представляют C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, Ga или -(C1-C6 алкиленил)-Ga;
X2 представляет N или CRx2; где
Rx2 представляет водород, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, -C(О)ORax2, -C(О)NRbx2Rcx2, -C(О)Rdx2, S(О)2Rdx2, -S(О)2NRbx2Rcx2, Gx2, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 алкил, где C1-C6 алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ORax2, SRax2, S(О)Rdx2, S(О)2Rdx2, NRbx2Rcx2, -C(О)Rax2, -C(О)ORax2, -C(О)NRbx2Rcx2, -S(О)2NRbx2Rcx2 и Gx2;
Rax2, Rbx2 и Rcx2, в каждом случае, каждый независимо, представляют водород, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, Gb или -(C1-C6 алкиленил)-Gb;
Rdx2, в каждом случае независимо, представляет C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, Gb или -(C1-C6 алкиленил)-Gb;
Y1 представляет N или CRu, где Ru представляет водород, C1-C6 алкил, галоген или C1-C6 галогеналкил;
A1 представляет N или CR1, A2 представляет N или CR2, A3 представляет N или CR3 и A4 представляет N или CR4 при условии, что ноль, один, два или три из A1, A2, A3 и A4 представляют N;
R1, R3 и R4, каждый независимо, представляют водород, C1-C6 алкил, С2-C6 алкенил, С2-C6 алкинил, галоген, C1-C6 галогеналкил, CN или NO2;
R2 представляет водород, C1-C6 алкил, С2-C6 алкенил, С2-C6 алкинил, галоген, C1-C6 галогеналкил, -CN, NO2, G2a, -OR2a, -OC(О)R2d, -OC(О)NR2bR2c, -SR2a, -S(О)2R2d, -S(О)2NR2bR2c, -C(О)R2d, -C(О)OR2a, -C(О)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(О)R2d, -N(R2e)S(О)2R2d, -N(R2e)C(О)O(R2d), -N(R2e)C(О)NR2bR2c, -N(R2e)S(О)2NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-G2a, -(C1-C6 алкиленил)-OR2a, -(C1-C6 алкиленил)-OC(О)R2d, -(C1-C6 алкиленил)-OC(О)NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2R2d, -(C1-C6 алкиленил)-S(О)2NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)R2d, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)OR2a, -(C1-C6 алкиленил)-C(О)NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)C(О)R2d, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)S(О)2R2d, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)C(О)O(R2a), -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)C(О)NR2bR2c, -(C1-C6 алкиленил)-N(R2e)S(О)2NR2bR2c и -(C1-C6 алкиленил)-CN;
R2a, R2b, R2c и R2e, в каждом случае, каждый независимо, представляют водород, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, G2b или C1-C6 алкил, где C1-C6 алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ORz1, NRz1Rz2, -C(О)ORz1, -C(О)NRz1Rz2, -S(О)2Rz1, -S(О)2NRz1Rz2 и G2b;
R2d, в каждом случае независимо, представляет С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, G2b или C1-C6 алкил, где C1-C6 алкил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ORz1, NRz1Rz2, -C(О)ORz1, -C(О)NRz1Rz2, -S(О)2Rz1, -S(О)2NRz1Rz2 и G2b;
Rz1 и Rz2, в каждом случае, каждый независимо, представляют водород, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;
Gx1, Gx2, Ga, Gb, G2a и G2b, в каждом случае, каждый независимо, представляют арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или циклоалкенил, и каждый из них независимо является незамещенным или замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 Rv;
L1 отсутствует или означает CH2, C(O), (CH2)mO, (CH2)mS(О)n, где n означает 0, 1 или 2, или (CH2)mN(Rz), где Rz представляет водород, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил, (C2-C3 алкиленил)-OH или незамещенный циклопропил;
m означает 0 или 1;
G1 представляет G1a или -(C1-C6 алкиленил)-G1a, где каждый G1a независимо представляет арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или циклоалкенил и каждый G1a независимо является незамещенным или замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 Rw;
Rv и Rw, в каждом случае, каждый независимо, представляют С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, C2-C6 алкинил, галоген, С1-С6 галогеналкил, -CN, оксо, -ORh, -ОС(О)Ri, -OC(О)NRjRk, -SRh, -S(О)2Rh, -S(О)2NRjRk, -C(О)Rh, -C(О)ORh, -C(О)NRjRk, -NRJRk, -N(Rh)C(О)Ri, -N(Rh)S(О)2Ri, -N(Rh)C(О)O(Ri), -N(Rh)C(О)NRjRk, -(С1-С6 алкиленил)-ORh, -(С1-С6 алкиленил)OС(О)Ri, -(С1-С6 алкиленил)-OC(О)NRjRk, -(С1-С6 алкиленил)-S(О)2Rh, -(С1-С6 алкиленил)-S(О)2NRjRk, -(С1-С6 алкиленил)-C(О)Rh, -(С1-С6 алкиленил)-(О)ORh, -(С1-С6 алкиленил)-C(О)NRjRk, -(С1-С6 алкиленил)-NRjRk, -(С1-С6 алкиленил-N(Rh)C(О)Ri, -(С1-С6 алкиленил)-N(Rh)S(О)2Ri, -(С1-С6 алкиленил)-N(Rh)C(О)O(Ri), -(С1-С6 алкиленил)-N(Rh)C(О)NRjRk или -(С1-С6 алкиленил)-CN;
Rh, Rj, Rk, в каждом случае, каждый независимо, представляют водород, С1-С6 алкил или С1-С6 галогеналкил, и
Ri, в каждом случае независимо, представляет С1-С6 алкил или С1-С6 галогеналкил.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрично замещенных атомов. Соединения формулы I могут также существовать как отдельные стереоизомеры (включая энантиомеры и диастереомеры) и их смеси. Отдельные стереоизомеры соединений формулы I могут быть получены синтетически из коммерчески доступных исходных материалов, которые содержат асимметричные или хиральные центры или путем приготовления рацемических смесей с последующим отделением конкретного стереоизомера с использованием способов, которые известны специалисту в этой области. Примерами отделения являются, например, (i) присоединение смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному средству, разделение полученной смеси диастереомеров путем перекристаллизации или хроматографии, с последующим высвобождением оптически чистого продукта, или (ii) разделение смеси энантиомеров или диастереомеров на хиральных хроматографических колонках.
Соединения формулы I могут также включать различные геометрические изомеры и их смеси, являющиеся результатом расположения заместителей вокруг углерод-углеродной двойной связи, углерод-азотной двойной связи, циклоалкильной группы или гетероциклической группы. Заместители вокруг углерод-углеродной двойной связи или углерод-азотной двойной связи обозначают как находящиеся в Z или E конфигурации и заместители вокруг циклоалкила или гетероцикла обозначают как находящиеся в цис или транс конфигурации.
В рамках данного изобретения, следует понимать, что раскрытые соединения могут обнаруживать феномен таутомеризма и все таутомерные изомеры включены в сферу действия изобретения.
Так, изображения формулы в данном описании могут представлять только одну из возможных таутомерных, геометрических или стереоизомерных форм. Следует понимать, что изобретение охватывает любую таутомерную, геометрическую или стереоизомерную форму и их смеси, и не должно ограничиваться исключительно какой-либо одной таутомерной, геометрической или стереоизомерной формой, используемой в изображениях формулы.
Типичные соединения формулы (I) включают, но без ограничения указанным:
6-метил-4-(2-феноксифенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-(5-нитро-2-феноксифенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-(5-амино-2-феноксифенил)-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид;
2,2,2-трифтор-N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]этансульфонамид;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]ацетамид;
N-метил-N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид;
этил 3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-4-феноксибензоат;
3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензойная кислота;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(пиридин-3-илокси)фенил]метансульфонамид;
6-метил-4-[2-(морфолин-4-илметил)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
N-этил-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензамид;
3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-фенокси-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид;
N-циклопентил-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензамид;
N-(2,2-дифторэтил)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензамид;
3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-фенокси-N-(1,3-тиазол-2-ил)бензамид;
N-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензамид;
3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензамид;
4-[5-(гидроксиметил)-2-феноксифенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]этансульфонамид;
N,N-диметил-N'-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]серный диамид;
N-[5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-6-феноксипиридин-3-ил]метансульфонамид;
N-[3-фтор-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид;
N-[4-(2-цианофенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид;
N-[4-(4-фторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид;
N-[3-хлор-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил]метансульфонамид;
6-метил-4-[2-фенокси-5-(1H-пиразол-1-илметил)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил]метансульфонамид;
N-{3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-[2-(трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамид;
N-[4-(4-цианофенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид;
N-[4-(2-хлор-4-фторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид;
[4-(бензилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]уксусная кислота;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]ацетамид;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-3,3,3-трифторпропанамид;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-2,2-диметилпропанамид;
этил 4-(циклопентиламино)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензоат;
4-{5-[(1,1-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)метил]-2-феноксифенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензил]амино}-4-оксобутановая кислота;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(1,1-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(бензилокси)-5-(2-гидроксиэтил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
метил [4-(бензилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]ацетат;
2-[4-(бензилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-N-этилацетамид;
2-[4-(бензилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-N,N-диметилацетамид;
N-[4-(3,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(2,4,6-трифторфенокси)фенил]метансульфонамид;
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид;
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензамид;
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)карбонил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-(1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)бензамид;
трет-бутил{1-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензоил]пирролидин-3-ил}карбамат;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
N-[4-(циклогексилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид;
N-[4-(циклопентилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид;
N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил}метансульфонамид;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-илокси)фенил]метансульфонамид;
6-метил-4-[2-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(2,4,6-трифторфенокси)фенил]этансульфонамид;
N-[4-(бензилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-2-фторэтансульфонамид;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-N'-метилсерный диамид;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил]этансульфонамид;
метил 6-метил-7-оксо-4-(2-феноксифенил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат;
метил 1,6-диметил-7-оксо-4-(2-феноксифенил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат;
этил 4-(5-амино-2-феноксифенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат;
6-метил-4-(5-(метилсульфонамидо)-2-феноксифенил)-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоновая кислота;
этил 6-метил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат;
N-этил-6-метил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид;
6-метил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид;
этил 4-(5-амино-2-феноксифенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-пиридазин-2-карбоксилат;
этил 4-[5-(этиламино)-2-феноксифенил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2-карбоксилат;
этил 4-{5-[этил(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2-карбоксилат;
6-метил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2-карбоновая кислота;
6-метил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2-карбоксамид;
6-метил-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2-карбоксамид;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид;
N-этил-6-метил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2-карбоксамид;
6-метил-4-(2-феноксифенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-он;
N-этил-N,6-диметил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2-карбоксамид;
4-{4-[(этилсульфонил)амино]-2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенокси}бензамид;
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-феноксифенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид;
N-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид;
6-метил-4-(2-феноксифенил)-2-фенил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
N-{3-[2-(гидроксиметил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил]-4-феноксифенил}метансульфонамид;
N-[4-(4-цианофенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид;
2-фтор-N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил]этансульфонамид;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил]пропан-1-сульфонамид;
N-[4-(4-цианофенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]пропан-1-сульфонамид;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(2,4,6-трифторфенокси)фенил]пропан-1-сульфонамид;
3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензолсульфонамид;
6-(циклогексиламино)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид;
6-(циклогексиламино)-N-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид;
N-метил-N'-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(2,4,6-трифторфенокси)фенил]серный диамид;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил]пропан-1-сульфонамид;
2,2,2-трифтор-N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил]этансульфонамид;
N-(4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил}этансульфонамид;
N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил}пропан-1-сульфонамид;
N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил}-2,2,2-трифторэтансульфонамид;
N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил}-N'-метилсерный диамид;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-илокси)фенил]этансульфонамид;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-илокси)фенил]пропан-1-сульфонамид;
2,2,2-трифтор-N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-илокси)фенил]этансульфонамид;
N-метил-N'-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-илокси)фенил]серный диамид;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил]этансульфонамид;
N,N-диметил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид;
5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-6-(фениламино)пиридин-3-сульфонамид;
N-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-6-(фениламино)пиридин-3-сульфонамид;
N-[4-(4-цианофенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-2-фторэтансульфонамид;
2-фтор-N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(2,4,6-трифторфенокси)фенил]этансульфонамид;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]пропан-1-сульфонамид;
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-(пиримидин-2-ил)бензамид;
4-(2,4-дифторфенокси)-N-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид;
4-(2,4-дифторфенокси)-N-(1H-индазол-6-ил)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-{[4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-(2,4-дифторфенокси)-N-[4-(диметиламино)фенил]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид;
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-N-(пиридин-4-илметил)бензамид;
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]бензамид;
4-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид;
4-(2,4-дифторфенокси)-N-[2-(5-метокси-1H-индол-3-ил)этил]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид;
N-(3,4-дифторбензил)-4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид;
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-[4-(трифторметокси)бензил]бензамид;
2-{4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензоил]пиперазин-1-ил}-N,N-диметилацетамид;
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-(пиридин-3-илметил)бензамид;
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-(пиридин-2-илметил)бензамид;
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-(3,4,5-триметоксибензил)бензамид;
4-(2,4-дифторфенокси)-N-[2-(диметиламино)этил]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид;
N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]-4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид;
4-(2,4-дифторфенокси)-N-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-{[4-(фуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
трет-бутил {1-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензоил]пиперидин-4-ил}карбамат;
трет-бутил 4-{[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензоил]амино}пиперидин-1-карбоксилат;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-{[4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]карбонил}фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(4-хлорбензоил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(пиримидин-5-илокси)фенил]этансульфонамид;
N-{3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}этансульфонамид;
N-{4-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил}этансульфонамид;
N-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид;
N-[4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид;
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид;
4-[2-(циклогексиламино)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-он;
4-[2-(2-фторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(3-фторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(4-фторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2-хлорфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(3-хлорфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(4-хлорфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
3-[2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пиролло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)фенокси]бензонитрил;
4-[2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)фенокси]бензонитрил;
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-ил)фенил]метансульфонамид;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-ил)фенил]этансульфонамид;
4-[2-(изохинолин-5-илокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-(хинолин-6-илокси)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенокси]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[2-фтор-5-(трифторметил)фенокси]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
2-{4-[2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}ацетамид;
4-[2-(3-аминофенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-(тетрагидрофуран-3-иламино)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-5-(этилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{5-(этилсульфонил)-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,1,3-бензотиадиазол-4-илокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(изохинолин-7-илокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,5-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(3,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[(1-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)окси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(3,5-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-[2-(4-метилфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2-метоксифенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-{2-[(2-метилпиридин-3-ил)окси]-5-(метилсульфонил)фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[3-(диметиламино)фенокси]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[(1-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[(3-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
2-[2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)фенокси]бензонитрил;
4-[2-(3-хлор-2-фторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-(нафталин-1-илокси)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2-фтор-5-метилфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(5-фтор-2-метилфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-(хинолин-7-илокси)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-(пиридин-3-илокси)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,3-дигидро-1H-инден-5-илокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенокси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(изохинолин-8-илокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-(3,4,5-трифторфенокси)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-(2-бензилфенил)-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-(бифенил-2-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-илокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{5-(этилсульфонил)-2-[(4-оксоциклогексил)окси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-(этилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{5-(этилсульфонил)-2-[(цис-4-гидроксициклогексил)окси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{5-(этилсульфонил)-2-[(транс-4-гидроксициклогексил)окси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-он;
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-(циклопропилметокси)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид;
6-(циклопропилметокси)-N-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид;
6-[(циклопропилметил)амино]-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид;
6-[(циклопропилметил)амино]-N-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид;
4-{5-(этилсульфонил)-2-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)окси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{5-(этилсульфонил)-2-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)окси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(циклобутилокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(циклопентилметокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(циклогексилокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(циклопентилокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этокси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2-циклопропилэтокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(циклогептилокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-[2-(2-метилпропокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-[2-{[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси}-5-(метилсульфонил)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-{2-[(2-метилциклопропил)метокси]-5-(метилсульфонил)фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(циклогексилметокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-{2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]-5-(метилсульфонил)фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-{[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-{[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[(1-трет-бутоксипропан-2-ил)окси]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[(1S,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-2-илметокси]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-{2-[(1-метилциклопропил)метокси]-5-(метилсульфонил)фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-метил-4-{2-[(4-метилциклогексил)окси]-5-(метилсульфонил)фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(циклобутилметокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]циклопропансульфонамид;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-2-метоксиэтансульфонамид;
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илокси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[(циклопропилметил)амино]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид;
4-[(циклопропилметил)амино]-N-метил-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид;
4-{2-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-5-(этилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-(4-бром-2-метоксифенил)-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-(2,4-дифторфенокси)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид;
4-{2-(циклопропилметокси)-5-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-[(циклопропилметил)амино]-N,N-диметил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид;
6-(2,4-дифторфенокси)-N-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид;
4-[2-(циклопропилметокси)-6-метилфенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{5-(этилсульфонил)-2-[(цис-4-метоксициклогексил)окси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид;
4-(циклопропилметокси)-N-метил-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид;
N-[4-(циклопропилметокси)-2-метил-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-N-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-7-оксо-N-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-7-оксо-N-(1,3-тиазол-2-ил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид;
этил 4-[2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат;
4-[2-этокси-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{5-(этилсульфонил)-2-[(транс-4-метоксициклогексил)окси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-(пропан-2-илсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
N-[4-(циклопропилметокси)-2-метил-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид;
N-[4-(циклопропилметокси)-2-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид;
4-[5-(этилсульфонил)-2-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-илокси)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси]-5-(этилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-(2,4-дифторфенокси)-N,N-диметил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид;
4-[2-(циклопропиламино)-5-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-(5-(этилсульфонил)-2-(цис-4-метокси-4-метилциклогексилокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-N,N,6-триметил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид;
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
6-(циклопропилметокси)-N,N-диэтил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид;
4-(циклопропилметокси)-N,N-диметил-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-фторфенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(трифторметил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-2-(гидроксиметил)-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-2-(1-гидроксиэтил)-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-2-[(диметиламино)метил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-(морфолин-4-илметил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-[(фениламино)метил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-[(1,3-тиазол-2-иламино)метил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-[(тетрагидрофуран-3-иламино)метил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(фенилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(метилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-[(пиридин-3-илокси)метил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[5-(циклопропилсульфонил)-2-(2,4-дифторфенокси)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-(проп-1-eн-2-ил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-(феноксиметил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонил)пиридин-3-ил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)этансульфонамид;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-N-[2-(диметиламино)этил]этансульфонамид;
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(этилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[2-(этилсульфонил)пропан-2-ил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]-6-мети1-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-2-(диметиламино)этансульфонамид;
этил 4-[4-(этилсульфонил)-2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[(1-ацететилпиперидин-4-ил)окси]-5-(этилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[4-(этилсульфонил)-2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенокси]бензонитрил;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(2,3-дигидро-1H-индол-1-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(фенилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-5-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-(циклопропилметокси)-5-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)сульфонил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[2-(2-гидроксиэтил)фенокси]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-{[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]сульфонил}фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(метансульфонил)метил]пиридин-3-ил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
трет-бутил 4-[4-(этилсульфонил)-2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат;
4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-фенилбензолсульфонамид;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-илметил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(пиридин-3-ил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{5-(этилсульфонил)-2-[3-(гидроксиметил)фенокси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(2,3-дигидро-1H-индол-1-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пиразолo[3,4-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид;
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(метилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пиразолo[3,4-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пиразолo[3,4-c]пиридин-7-он;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пиразолo[3,4-c]пиридин-7-он;
N-[2-циано-4-(2,4-дифторфенокси)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид;
трет-бутил 4-[4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат;
4-[5-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(циклопропилметокси)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-5-(этилсульфонил)фенил}-6-метил-7-оксо-N-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид;
4-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(метилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[5-(этилсульфонил)-2-(пирролидин-1-ил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[5-(этилсульфонил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[(4-фторфенил)амино]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-(пиридин-3-илметил)бензолсульфонамид;
4-[4-(циклопропилметокси)-3'-фторбифенил-3-ил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[(4-фторфенил)амино]-5-[(метилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
[4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]ацетoнитрил;
N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[2-(гидроксиметил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил]фенил}этансульфонамид;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{6-метил-2-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил}фенил]этансульфонамид;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{6-метил-2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил}фенил]этансульфонамид;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-N-(2-метоксиэтил)этансульфонамид;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-N-(пиридин-2-илметил)этансульфонамид;
N-(циклопропилметил)-N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-N-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]этансульфонамид;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)этансульфонамид;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-N-(3,3,3-трифторпропил)этансульфонамид;
4-(циклопропилметокси)-N-(4-фторфенил)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(3-формил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид;
N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[6-метил-3-(морфолин-4-илметил)-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил]фенил}этансульфонамид;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{6-метил-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил}фенил]этансульфонамид;
4-{2-[(циклопропилметил)амино]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4'-(циклопропилметокси)-3'-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бифенил-3-карбонитрил; и
4-{2-(циклопропилметокси)-5-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он.
В конкретных вариантах осуществления, соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из таких членов, как:
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид;
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-феноксифенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
N-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид;
N-[4-(2-хлор-4-фторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид;
6-метил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид;
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(2,4,6-трифторфенокси)фенил]этансульфонамид;
N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил}метансульфонамид; и
N-[4-(4-фторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид или их фармацевтически приемлемой соли.
В конкретных вариантах осуществления, соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из таких членов, как:
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(метилсульфонил)метил]пиридин-3-ил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид;
4-(циклопропилметокси)-N-метил-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид;
4-{2-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-5-(этилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-(5-(этилсульфонил)-2-(цис-4-метокси-4-метилциклогексилокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он;
6-метил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид;
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(метилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{5-(этилсульфонил)-2-[(транс-4-метоксициклогексил)окси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-(этилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[(циклопропилметил)амино]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид;
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он;
4-[2-(циклогексилокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он и
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]этансульфонамид
или их фармацевтически приемлемой соли.
В конкретных вариантах осуществления, соединение по данному изобретению представляет собой N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения формулы I могут быть использованы в форме фармацевтически приемлемых солей. Выражение "фармацевтически приемлемая соль" означает такие соли, которые, в сфере действия озвученного медицинского законодательства, являются подходящими для применения в контакте с тканями людей или низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного и соответствуют обоснованному соотношению польза/риск.
Фармацевтически приемлемые соли описаны в S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical SClences, 1977, 66: 1-19.
Соединения формулы (I) могут содержать функциональные группы основного характера или кислотного или и те, и другие и могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль, когда это желательно, с использованием подходящей кислоты или основания. Соли могут быть получены на месте во время окончательной изоляции и очистки соединения по изобретению.
Примеры аддитивных солей с кислотой включают, но без ограничения указанным, ацетат, адипинат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изотионат), лактат, малат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмитоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Также, азотсодержащие группы основного характера могут быть кватернизованы такими агентами, как низшие алкил галогениды, такие как, но без ограничения указанным, метил, этил, пропил и бутил хлориды, бромиды и йодиды; диалкил сульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамил сульфаты; длинноцепочечные галогениды, такие как, но без ограничения указанным, децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и йодиды; арилалкил галогениды, такие как бензил и фенетил бромиды и другие. Таким образом получают раствориые или диспергируемые в воде или масле продукты. Примеры кислот, которые могут быть использованы для образования фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами включают такие неорганические кислоты, как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, 4-метилбензолсульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.
Аддитивные соли с основанием могут быть получены на месте во время окончательной изоляции и очистки соединений по данному изобретению при взаимодействии содержащей карбоновую кислоту части молекулы с подходящим основанием, таким как, но без ограничения указанным, гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла или с аммиаком, или с органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают, но без ограничения указанным, катионы на основе щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как, но без ограничения указанным, соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и тому подобное и нетоксиных катионов четвертичного аммония и амина, включая аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин и тому подобное. Другие примеры органических аминов, применимых для получения аддитивныж солей с основаниями, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин, пиперазин и тому подобное.
Термин "фармацевтически приемлемое пролекарство" или "пролекарство", используемый в данном описании, представляет такие пролекарства соединений по данному изобретению, которые, в сфере действия озвученного медицинского законодательства, являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, согласуются с обоснованным соотношением польза/риск и эффективны при соответствующем применении.
Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), полученным синтетическими средствами или образуемым in vivo биопреобразованием пролекарства.
Соединения в данном описании могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы, такие как полугидраты. Как правило, сольватированные формы с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода и этанол, наряду с прочими, эквивалентны несольватированным формам для целей изобретения.
Общий синтез
Соединения, указанные в данном описании, включая соединения общей формулы (I) и конкретные примеры, могут быть получены, например, путем реакций, указанных на схемах 1-5. Переменные A1, A2, A3, A4, X1, X2, Y1, L1, G1, Rx и Ry, используемые на следующих схемах, имеют значения, установленные в разделе "Сущность изобретения" и в подробном описании, если не оговорено иное.
Сокращения, используемые в описаниях схем и конкретных примеров, имеют следующие значения: н-BuLi или BuLi - н-бутил лития, DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, DIAD - диизопропил азодикарбоксилат; DME - 1,2-диметоксиэтан, DMF - диметилформамид, DMSO - диметил сульфоксид, EtOAc - этил ацетат; mCPBA - 3-хлорпербензойная кислота, MeOH - метанол; Pd(PPh3)4 - тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), препаративная HPLC - препаративная ВЭЖХ; THF - тетрагидрофуран, TFA - трифторуксусная кислота и ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены (a) обработкой арил галогенида, арил мезилата или арил трифлата арил бороновой кислотой или ее производными (например, бороновыми сложными эфирами) в условиях реакции сочетания Suzuki (N. Miyama and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457-2483, J. Organomet. Chem. 1999, 576:147-148) и (b) удалением защитной группы (PG), как пояснено на схеме 1. Сочетание соединений формулы (1), где R101 представляет Br, Cl, мезилат или трифлат, с соединениями формулы (2), где R102 представляет бороновую кислоту или ее производные (например, бороновые сложные эфиры), или сочетание (1), где R101 представляет бороновую кислоту или ее производные (например, бороновые сложные эфиры) с соединениями (2), где R102 представляет Br, Cl, мезилат или трифлат, дает промежуточные соединения формулы (3). Обычно, реакция сочетания происходит в присутствии палладиевого катализатора и основания и необязательно в присутствии лиганда и в подходящем растворителе при повышенной температуре (например, от около 80°C до около 150°C). Реакция может быть облегчена микроволновым излучением. Примеры палладиевого катализатора включают, но без ограничения указанным, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и палладий(II)ацетат. Примеры подходящих оснований, которые могут быть использованы, включают, но без ограничения указанным, карбонаты или фосфаты натрия, калия и цезия и фторид цезия. Примеры подходящих лигандов включают, но без ограничения указанным, 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамант, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (X-phos) и 1,1'-бис(дифенилфосфанил)ферроцен. Неограничительные примеры подходящих растворителей включают метанол, диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, тетрагидропиран и воду или их смесь.
В качестве варианта, обработка соединения формулы (1), где R101 представляет Br, Cl или трифлат, бороновой кислотой формулы (4) с последующим вытеснением атома фтора в (4) соответствующим спиртом или амином формулы G1-L1-H, где L1 представляет О или NH, дает соединения формулы (3) или формулы (I), где Rx представляет водород.
Вытеснение фтора спиртом или амином может быть достигнуто в растворителе, таком как, но без ограничения указанным, диметилсульфоксид, диметилформамид, диоксан или тетрагидрофуран, и в присутствии основания, такого как, но без ограничения указанным, карбонат цезия, карбонат калия или гидрид натрия, и при температуре от около 40°C до около 120°C.
Защитная группа (PG) может быть удалена на месте во время и в условиях реакций вытеснения или сочетания, описанных выше.
В качестве варианта, удаление защитной группы (PG) для получения соединений общей формулы (I), где Rx представляет водород, может быть осуществлено с использованием известных специалисту условий реакции или их модификаций. Например, тозильная защитная группа может быть удалена в присутствии основания, такого как, но без ограничения указанным, карбонат цезия, гидроксид натрия или гидрид натрия. Реакцию обычно проводят в присутствии подходящего растворителя, такого как, но без ограничения указанным, диметилсульфоксид, метанол или тетрагидрофуран, и при температуре от около 40°C до около 120°C. Бензильная защитная группа может быть удалена гидрированием в присутствии катализатора, такого как, но без ограничения указанным, палладий на углероде, и в атмосфере водорода. Реакцию обычно проводят в присутствии растворителя, такого как, но без ограничения указанным, метанол или этилацетат, и приблизительно при комнатной температуре.
Удаление (триметилсилил)этокси)метильной защитной группы может быть достигнуто обработкой основанием, таким как, но без ограничения указанным, карбонат цезия или гидрид натрия, или фторидным рeагентом таким как, но без ограничения указанным, TBAF (фторид тетрабутиламмония). Реакцию обычно проводят в присутствии подходящего растворителя, такого как, но без ограничения указанным, диметилсульфоксид, этанол или тетрагидрофуран, и при температуре от около 40°C до около 120°C. Удаление (триметилсилил)этокси)метильной защитной группы может быть также достигнуто обработкой умеренной кислотой, такой как, но без ограничения указанным, водная хлороводородная кислота. Реакцию обычно проводят в присутствии подходящего растворителя, такого как, но без ограничения указанным, этанол или метанол, и при температуре от около 25°C до около 80°C.
Превращение соединений формулы (I), где Rx представляет водород, в (I), где Rx представляет С1-С3 алкил, может быть осуществлено с алкилирующим агентом формулы RXR103, где R103 представляет галоген, трифлат или мезилат. Обычно, реакция может проведена в присутствии основания, такого как, но без ограничения указанным, гидрид натрия или карбонат калия, и в растворителе, таком как, но без ограничения указанным, тетрагидрофуран или диметилформамид, и при температуре от около 40°C до около 120°C.
Схема 1
Соединения формулы (1), где Y1 представляет CRu, X1 и X2 представляют CH и Ru представляет водород, С1-С6 алкил или С1-С6 галогеналкил, могут быть получены общими синтетическими способами, как показано на схеме 2.
Обработка соединений формулы (6), где галоген представляет Br, Cl или I, 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамином при повышенной температуре (например, от около 60°C до около 100°C), в присутствии или без основания и в растворителе, таком как, но без ограничения указанным, DMF, дает соединения формулы (7). Примеры подходящих оснований включают, но без ограничения указанным, метанолят лития или натрия. Каталитическое гидрирование (7) в присутствии катализатора, такого как, но без ограничения указанным, никель Реннея, и в атмосфере водорода (около 30 фунт на кв.дюйм) и в растворителе, таком как, но без ограничения указанным, этилацетат, приблизительно при комнатной температуре обычно дает соединения формулы (8). Защита атома азота защитной группой, такой как, но без ограничения указанным, бензил, тозил и (триметилсилил)этокси)метил, может быть создана путем взаимодействия с подходящим галогенидом в присутствии сильного основания, такого как, но без ограничения указанным, гидрид натрия, до образования соединения формулы (9).
Обработка (9) кислотой, такой как, но без ограничения указанным, хлороводородная кислота или бромоводородная кислота, и в растворителе, таком как, но без ограничения указанным, диоксан или вода, от около 40°C до около 100°C, обычно обеспечивает соединения формулы (10).
Алкилирование (10) галогенидом или мезилатом, в присутствии основания, такого как, но без ограничения указанным, гидрид натрия, карбонат цезия или карбонат калия, и в растворителе таком как, но без ограничения указанным, диметилформамид или диметилсульфоксид, при температуре от около 0°C до около 50°C обычно дает соединения формулы (11).
Обработка соединений формулы (11) 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксабороланом) обычно дает соединения формулы (12). Как правило, превращение может быть облегчено палладиевым катализатором, таким как, но без ограничения указанным, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или палладий(II)ацетат, необязательным лигандом таким как, но без ограничения указанным, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (X-phos) или 1,1'-бис(дифенилфосфанил)ферроцен, и основанием, таким как, но без ограничения указанным, карбонаты, ацетаты или фосфаты натрия, калия и цезия и фторид цезия. Неограничительные примеры подходящих растворителей включают метанол, диметоксиэтан, N,N- диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, тетрагидропиран и воду или их смесь.
Схема 2
Путь получения соединений формулы (1), где Y1 представляет N, R101 представляет Cl и X1 и X2 представляют CH, представлен в общих чертах на схеме 3.
Обработка (13) гидроксидом аммония при около 100°C до около 150°C может давать амины формулы (14).
Йодирование (14) N-йодсукцинимидом в растворителе, таком как, но без ограничения указанным, ацетонитрил или ацетон, при температуре от около 40°C до около 85°C, обычно дает соединения формулы (15). Последующее сочетание с (E)-2-(2-этоксивинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом с использованием условий реакции сочетания Suzuki, как описано на схеме 1, дает соединения формулы (16). Циклизация (16) с последующей защитой атома азота обычно дает соединения формулы (17).
Циклизация (16) может быть осуществлена в присутствии кислоты, такой как, но без ограничения указанным, уксусная кислота или хлороводородная кислота, и при повышенной температуре (например, от около 50°C до около 100°C).
Схема 3
Соединения формулы (1), где Y1 представляет N, R101 представляет Cl, X1 представляет –COORах1 или -C(О)NRbx1Rcx1, Rax1, Rbx1 и Rcx1 представляют водород или С1-С6 алкил и X2 представляет СH, могут быть получены по синтетическому пути, представленному на схеме 4.
Обработка (15) пировиноградной кислотой в присутствии палладиевого катализатора, такого как, но без ограничения указанным, палладий(II)ацетат, и основания такого как, но без ограничения указанным, DBU, и в растворителе, таком как, но без ограничения указанным, DMF, и при повышенной температуре (например, от около 80°C до около 150°C) обычно имеет результатом кислоту формулы (18). Этерификация (18) до (19) может быть осуществлена в условиях реакции, известных специалисту в этой области, например, путем обработки спиртом в кислотных условиях. Последующая защита (19) с использованием условий реакции, описанных на схеме 2, для превращения (8) в (9) может обеспечивать соединения формулы (20). Преобразование (20) в (21) может быть осуществлено поэтапной реакцией (a) гидролиза сложного эфира до соответствующей кислоты и (b) превращения кислоты в соответствующие амиды.
Кислота может быть преобразована в соответствующий хлорангидрид кислоты обработкой оксалилхлоридом в присутствии каталитического количества DMF, при температуре около комнатной и в подходящем растворителе, таком как, но без ограничения указанным, тетрагидрофуран или дихлорметан.
Полученный хлорангидрид кислоты может быть превращен в амиды формулы (21) обработкой амином формулы HNRbx1Rcx1 в растворителе, таком как, но без ограничения указанным, тетрагидрофуран, диметилформамид или дихлорметан, при температуре от около комнатной до около 50°C, необязательно в присутствии основания, такого как, но без ограничения указанным, триэтиламин, диизопропилэтиламин или карбонат калия, и необязательно в присутствии катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин. В качестве варианта, кислота может быть подвергнута взаимодействию с амином формулы HNRbx1Rcx1 в растворителе, таком как, но без ограничения указанным, тетрагидрофуран или диметилформамид, в присутствии рeагента сочетания, такого как 1,1-карбонилдиимидазол (GDI), бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид (BOPC1), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (PS-DCC) на полимерном носителе, О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU) или O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), в присутствии или без вспомогательного средства сочетания, такого как, но без ограничения указанным, 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT) или гидрат 1-гидроксибензотриазола (HOBT). Реакция может быть обычно проведена в присутствии или без основания, такого как, но без ограничения указанным, N-метил морфолин, триэтиламин или диизопропилэтиламин.
Схема 4
Схема 5 общий подход к получению соединений формулы (1), где Y1 представляет СRu, R101 представляет галоген, X1 представляет -COORax1 или -C(O)NRbx1Rсх1, Rax1, Rbx1 и Rсx1 представляют водород или C1-C6 алкил и X2 представляет СH.
Сложный эфир формулы (23) может быть получен путем (a) обработки соединения (6) диэтил оксалатом в присутствии основания, такого как, но без ограничения указанным, этоксид калия или этоксид натрия, в растворителе, таком как, но без ограничения указанным, этоксид калия или этоксид натрия, в растворителе, таком как, но без ограничения указанным, этанол, диоксан или простой диэтиловый эфир, и при температуре от около 40°C до около 80°C, и (b) циклизации полученного (22) в присутствии железа и в этаноле и уксусной кислоте, при температуре от около 80°C до около 100°C. Превращение (23) в (26) может быть достигнуто при использовании условий реакции, указанных выше.
Этиловый сложный эфир формулы (26) впоследствии может быть гидролизован до соответствующих кислот. Полученные кислоты могут преобразованы в подходящий сложный эфир или амид, как описано на схеме 4.
Схема 5
Оптимальные условия реакции и время реакции для каждой отдельной стадии могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов и заместителей, присутствующих в используемых реагентах. Если не оговорено иное, растворители, температуры и другие условия реакции легко могут быть выбраны специалистом в этой области. Конкретные процедуры представлены в разделе "Синтетические примеры". Реакции могут быть дополнительно продвинуты обычным образом, например, исключением растворителя из остатка и дополнительно очищены согласно методологиям, обычно известным в технике, таким как, но без ограничения указанным, кристаллизация, дистилляция, экстракция, растирание в порошок и хроматография. Если не оговорено иное, исходные материалы и реагенты либо коммерчески доступны или могут быть получены специалистом из коммерчески доступных материалов способами, описанными в химической литературе.
Рутинное экспериментирование, включая соответствующее манипулирование условиями реакции, реагентами и последовательностью синтетического пути, защитой какой-либо функциональной группы, которая не может быть совместимой с условиями реакции, и удаление защиты в подходящий момент последовательности реакций способа, включены в сферу действия изобретения. Подходящие защитные группы и способы защиты и устраняющие защиту различные заместители, использующие такие подходящие защитные группы хорошо известны специалистам в этой области; их примеры могут быть найдены в публикации T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), приобщенной к сему ссылкой во всей ее полноте. Синтез соединений по изобретению может быть осуществлен способами, аналогичными описанным на приведенных выше синтетических схемах и в конкретных примерах.
Исходные материалы, если они коммерчески не доступны, могут быть получены путем процедур, выбранных из стандартных органических химических технологий, технологий, которые аналогичны синтезу известных структурно подобных соединений, или технологий, которые аналогичны описанным выше схемам или процедурам, описанным в разделе синтетических примеров.
Когда требуется оптически активная форма соединения по изобретению, она может быть получена путем проведения одной из процедур, приведенных в данном описании, с использованием оптически активного исходного материала (полученного, например, асимметричной инициацией подходящей стадии реакции), или разделения смеси стереоизомеров соединения или промежуточных соединений с использованием стандартных процедур (таких как хроматографическое разделение, перекристаллизация или ферментативное разделение).
Подобным образом, когда требуется чистый геометрический изомер соединения по изобретению, он может быть получен путем проведения одной из указанных процедур с использованием чистого геометрического изомера в качестве исходного материала или путем разделения смеси геометрических изомеров соединения или промежуточных соединений с использованием стандартных процедур, таких как хроматографическое разделение.
Фармацевтические композиции
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем. Выражение "фармацевтическая композиция" относится к композиции, подходящей для введения при медицинском или ветеринарном применении.
Фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы (I), одно или в сочетании со вторым активным фармацевтическим агентом, могут быть введены субъектам перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально или как оральный или назальный спрей. Термин "парентерально", используемый в данном описании, относится к способам введения, которые включают внутривенную, внутримышечную, интраперитонеальную, интрастернальную, подкожную и интраартикулярную инъекцию и вливание.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель", используемый в данном описании, означает нетоксичный инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующие материалы или вспомогательные средства для составов любого типа. Некоторыми примерами материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, являются сахара, такие как, но без ограничения указанным, лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как, но без ограничения указанным, кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как, но без ограничения указанным, натрий карбоксиметил целлюлоза, этил целлюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант, солод, желатин, тальк, наполнители, такие как, но без ограничения указанным, какао-масло и воски для суппозиториев; масла, такие как, но без ограничения указанным, арахисовое масло, масло из семян хлопчатника, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как, но без ограничения указанным, этил олеат и этил лаурат; агар; буферные агенты, такие как, но без ограничения указанным, гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазки, такие как, но без ограничения указанным, лаурил сульфат натрия и стеарат магния, а также окрашивающие агенты, высвобождающие агенты, кроющие агенты, подслащивающие, вкусовые и ароматизирующие агенты, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, согласно решению составителя.
Фармацевтические композиции для парентеральной инъекции содержат фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильные растворы или дисперсии для инъекций непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или переносчиков включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропилен гликоль, полиэтилен гликоль и тому подобное), растительные масла (такие как оливковое масло), органические сложные эфиры для инъекций (такие как этил олеат) и подходящие их смеси. Надлежащую текучесть можно обеспечить, например, используя кроющие материалы, такие как лецитин, поддерживая необходимый размер частиц в случае дисперсии и используя поверхностно-активные вещества.
Такие композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть гарантировано включением в состав различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и тому подобного. Может быть также желательно включать изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и тому подобное. Пролонгированная абсорбция фармацевтической формы для инъекций может быть обеспечена включением агентов, которые задерживают абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях, чтобы продлить эффект лекарства, желательно замедлить абсорбцию лекарства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть осуществлено путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции лекарства тогда зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, зависит от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве варианта, замедленная абсорбция парентерально введенной лекарственной формы может быть достигнута растворением или суспендированием лекарства в масляном носителе.
Формы для инъекций депо получают, формируя микроинкапсулирующие матрицы лекарства в биоразложимых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения лекарства к полимеру и природы конкретного используемого полимера скорость высвобождения лекарства может быть регулируемой. Примеры других биоразложимых полимеров включают поли(сложные ортоэфиры) и поли(ангидриды). Составы для инъекций депо также получают путем улавливания лекарства в липосомах или микроэмульсиях, которые совместимы с тканями тела.
Составы для инъекций могут быть стерилизованы, например, фильтрованием через задерживающий бактерии фильтр или включением в состав стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной для инъекций среде непосредственно перед применением.
Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В конкретных вариантах осуществления, твердые дозированные формы могут содержат от 1% до 95% (масс./масс.) соединения формулы I. В конкретных вариантах осуществления, соединение формулы I может присутствовать в твердой дозированной форме в пределах от 5% до 70% (масс./масс.). В таких твердых дозированных формах, активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальций фосфат, и/или a) наполнителями или объемными носителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; b) связующими, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и камедь акации; c) увлажнителями, такими как глицерин; d) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; e) раствором замедляющим агенты, таким как парафин; f) акселераторами абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония; г) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; h) абсорбентами, такими как каолиновая и бентонитовая глина и i) смазками, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтилен гликоли, лаурил сульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозированная форма может также содержат буферные агенты.
Фармацевтическая композиция может быть унифицированной дозированной формой. В такой форме препарат подразделен на единичные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Унифицированная дозированная форма может быть упакованным препаратом, причем упаковка содержит дискретные количества препарата, например, упакованные таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или ампулах. Также, унифицированная дозированная форма может быть сама по себе капсулой, таблеткой, саше или пастилкой или это может быть соответствующее число каких-либо из них в упакованной форме. Количество активного компонента в унифицированном дозированном препарате может быть изменяемым или устанавливаемым от 0,1 мг до 1000 мг, от 1 мг до 100 мг или от 1% до 95% (масс./масс.) унифицированной дозы согласно конкретному применению и силе активного компонента. Композиция, если желательно, может также содержать другие совместимые терапевтические агенты.
Доза, которая должна быть введена субъекту, может быть определена по эффективности конкретного используемого соединения и состоянию субъекта, а также по массе тела или площади поверхности субъекта, которого нужно лечить. Размер дозы также будет определяться наличием, характером и величиной каких-либо вредных побочных эффектов, которые сопровождают введение конкретного соединения конкретному субъекту. При определении эффективного количества соединения, которое должно быть введено для лечения или профилактики расстройства, требующего лечения, лечащий врач может учитывать такие факторы, как циркулирующие в плазме уровни соединения, токсичности соединений и/или прогрессирование болезни и т.д. Как правило, эквивалент дозы соединения равен от около 1 мкг/кг до 100 мг/кг для типичного субъекта.
Что касается введения, соединения формулы I могут быть введены при норме, определяемой факторами, которые могут включать, но без ограничения указанным, LD50 соединения, фармакокинетический профиль соединения, противопоказанные лекарства и побочные эффекты соединения при различных концентрациях применительно к массе и общему состоянию здоровья субъекта. Введение может быть осуществлено единой или раздельными дозами.
Соединения, используемые в фармацевтическом способе по изобретению, могут быть введены при начальной дозировке от около 0,001 мг/кг до около 100 мг/кг ежедневно. В конкретных вариантах осуществления, пределы суточной дозы от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг. Дозировки, однако, могут изменяться в зависимости от потребностей субъекта, тяжести состояния, подвергаемого лечению, и используемого соединения. Определение надлежащей дозировки для конкретной ситуации относится к компетенции практикующего врача. Лечение может быть начато с меньших дозировок, которые меньше чем оптимальная доза соединения, после чего дозировку увеличивают малыми приращениями до достижения оптимального эффекта в таких обстоятельствах. Для удобства общая суточная дозировка может быть разделена и введена порциями в течение дня, если желательно.
Твердые композиции подобного типа могут быть также использованы как наполнители в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких носителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтилен гликоли и тому подобное.
Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как растворимые в кишечнике покрытия и другие покрытия, хорошо известные в фармацевтической практике. Они необязательно могут содержать придающие матовость агенты и могут также быть из композиции такой, что они высвобождают активный ингредиент(ы), только или преимущественно, в конкретной части кишечного тракта, необязательно, с отсрочкой. Примеры внедренных композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.
Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме, если это является подходящим, с одним или несколькими из указанных носителей.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, широко используемые в технике, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этил карбонат, этил ацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, из семян хлопчатника, земляных орехов, кукурузных зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и жирнокислотные сложные эфиры ангидросорбита и их смеси.
Помимо инертных разбавителей оральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие, вкусовые и ароматизирующие агенты.
Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтилен сорбит и сложные эфиры ангидросорбита, макрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно являются суппозиториями, которые могут быть получены смешиванием соединения по данному изобретению с подходящими нераздражающими носителями или такими носителями, как какао-масло, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре тела и поэтому плавится в прямой кишке или в вагинальной полости и высвобождает активное соединение.
Соединения формулы I могут быть также введены в форме липосом. Липосомы обычно могут быть получены из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы формируют моно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергируют в водной среде. Любой нетоксичный физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный образовывать липосомы может быть использован. Данные композиции в липосомной форме могут содержать, в дополнение к соединению формулы (I), стабилизаторы, консерванты, наполнители и тому подобное. Примеры липидов включают, но без ограничения указанным, натуральные и синтетические фосфолипиды и фосфатидил холины (лецитины), используемые раздельно или вместе.
Способы формирования липосом описаны, смотри, например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
Дозированные формы для местного введения соединения из данного описания включают порошки, спреи, мази и средства для ингаляции. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и какими-либо необходимыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут быть необходимы. Глазные составы, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются как входящие в объем данного изобретения.
Способы применения
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, могут быть введены субъекту, страдающему от опосредуемого бромдоменом расстройства или состояния. Термин "введение" относится к способу приведения в контакт соединения с субъектом. Так, соединения формулы I могут быть введены инъекцией, то есть внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально, парентерально или интраперитонеально. Также, соединения из данного описания могут быть введены ингаляцией, например, интраназально. Дополнительно соединения формулы I могут быть введены трансдермально, местно, посредством имплантации, трансдермально, местно и посредством имплантации. В конкретных вариантах осуществления, соединения формулы I могут быть доставлены перорально. Соединения также могут быть доставлены ректально, буккально, интравагинально, окулярно, андиально или вдуванием. Опосредуемые бромдоменом расстройства и состояния могут быть обработаны профилактически, остро и хронически с использованием соединений формулы I, в зависимости от характера расстройства или состояния. Обычно, хозяин или субъект в каждом из указанных способов является человеком, хотя другие млекопитающие также могут получать пользу от введения соединений формулы I.
"Опосредуемое бромдоменом расстройство или состояние" характеризуется участием одного или нескольких бромдоменов (например, BRD4) в начале, проявлении одного или нескольких симптомов или признаков болезни, тяжести или прогрессирования расстройства или состояния. Соответственно, соединения формулы I могут быть использованы для лечения рака, включая, но без ограничения указанным, неврилеммому слухового нерва, острую лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, острую миелоцитарную лейкемию (моноцитарную, миелобластную аденокарциному, злокачественную гемангиому, астроцитому, миеломоноцитарную и промиелоцитарную), острую Т-клеточную лейкемию, базально-клеточную карциному, карциному желчных путей, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы, бронхогенную карциному, цервикальный рак, хондросаркому, хордому, хориокарциному, хроническую лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелоцитарную (гранулоцитарную) лейкемию, хроническую миелогенную лейкемию, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиомуа, цистаденокарциному, диффузную крупноклеточную лимфому, диспролиферативные изменения (дисплазии и метаплазии), эмбриональную карциному, карциному эндометрия, эндотелиосаркому, эпендимому, эпителиальный рак, эритролейкемию, рак пищевода, позитивный в отношении эстрогенового рецептора рак молочной железы, существенную тромбоцитемию, болезнь Юинга, фибросаркому, фолликулярную лимфому, эмбриональноклеточный тестикулярный рак, глиому, глиобластому, глиосаркому, болезнь тяжелой (пептидной) цепи, гемангиобластому, гепатому, гепатоцеллюлярный рак, гормональный интенсивный рак простаты, лейомиосаркому, лейкемию, липосаркому, рак легкого, лимфагиоэндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфобластную лейкемию, лимфому (Ходжкина и неходжкинскую), злокачественные новообразования и гиперпролиферативные расстройства мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, простаты, кожи и матки, лимфоидные злокачественные новообразования T-клеточного или В-клеточного происхождения, лейкемию, лимфому, медуллярный рак, медуллобластому, меланому, менингиому, мезотелиому, множественная миелома, миелогенная лейкемия, миелома, миксосаркому, нейробластому, NUT срединную карциному (NMC), немелкоклеточный рак легкого, олигодендроглиому, рак ротовой полости, остеогенную саркому, рак яичников, панкреатический рак, сосковидные аденокарциномы, сосковидную карциному, пинеалому, истинную полицитемию, рак простаты, ректальный рак, почечно-клеточную [светлоклеточную] карциному, ретинобластому, рабдомиосаркому, саркому, карциному сальных желез, семиному, рак кожи, мелкоклеточную карциному легких, солидные опухоли (карциномы и саркомы), мелкоклеточный рак легкого, рак желудка, сквамозноклеточную карциному, синовиальную эндотелиому, карциному потовых желез, рак щитовидной железы, макроглобулинемию Вальденштрома, тестикулярные опухоли, рак матки и опухоль Вильмса.
Дополнительно, соединения формулы I могут быть использованы для лечения воспалительных болезней, воспалительных состояний и аутоиммунных болезней, включая, но без ограничения указанным: Болезнь Эддисона, острую подагру, анкилозирующий спондилоартрит, астму, атеросклероз, болезнь Бехчета, буллезные кожные болезни, хроническую обструктивную легочную болезнь (COPD), болезнь Крона, дерматит, экзему, гигантоклеточный аортит, гломерулонефрит, гепатит, гипофизит, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Кавасаки, люпус-нефрит, рассеянный склероз, миокардит, миозит, нефрит, отторжение трансплантированного органа, остеоартрит, панкреатит, перикардит, нодозный полиартериит, пульмонит, билиарный первичный цирроз печени, псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, склерит, склерозирующий холангит, сепсис, системную красную волчанку, артериит Такаясу, токсический шок, тиреоидит, диабет типа I, язвенный колит, увеит, витилиго, васкулит и грануломатоз Вегенера.
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения СПИД.
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения хронической почечной болезни или состояния, включая, но без ограничения указанным: диабетическую нефропатию, гипертензивную нефропатию, связанную с ВИЧ нефропатию, гломерулонефрит, люпус-нефрит, IgA нефропатию, очаговый сегментарный гломерулосклероз, мембранный гломерулонефрит, болезнь минимальной альтерации, поликистозную почечную болезнь и канальцевый интерстициальный нефрит.
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения острого почечного поражения или болезни или состояния, включая, но без ограничения указанным: вызванные ишемией-реперфузией, вызванные сердечной и радикальной хирургией, вызванные перкутанным коронарным вмешательством, вызванные радиоактивным контрастным агентом, вызванные сепсисом, вызванные пневмонией и вызванные токсичностью лекарства.
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения ожирения, дислипидемии, гиперхолестеринемии, болезни Альцгеймера, метаболического синдрома, ожирения печени, диабета типа II, резистентности к инсулину, диабетической ретинопатии или диабетической невропатии.
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для контрацепции у субъекта мужского рода путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту мужского рода при необходимости этого.
Соединения формулы I могут быть совместно введены субъекту. Термин "совместно введены" означает введение двух или более различных фармацевтических агентов или обработок (например, обработки облучением), которые назначают субъекту, объединяя в одной и той же фармацевтической композиции или в раздельных фармацевтических композициях. Так, совместное введение предусматривает введение в одно и то же время единой фармацевтической композиции, содержащей два или более фармацевтических агентов, или введение двух или более различных композиций одному и тому же субъекту в одно и то же время или в разные моменты времени.
Соединения по изобретению могут быть совместно введены с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких агентов для лечения рака, где примеры агентов включают такие как облучение, алкилирующие агенты, ингибиторы ангиогенеза, антитела, антиметаболиты, антимитотические средства, антипролиферативные средства, антивирусные средства, ингибиторы aurora киназы, промоторы апоптоза (например, BCl-xL, BCl-w и Bfl-1) ингибиторы, активаторы пути рецептора смерти, ингибиторы Bcr-Abl киназы, BiTE (Bi-специфический T клеточный Engager) антитела, конъюгаты антитела и лекарства, модификаторы биологической реакции, ингибиторы циклин-зависимой киназы, ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы циклооксигеназы-2, DVD (антитела двойного вариабельного домена), ингибиторы лейкозного вирусного онкогенного гомологичного (ErbB2) рецептора, ингибиторы фактора роста, ингибиторы протеина (HSP)-90 теплового шока, ингибиторы гистон деацетилазы (HDAC), гормональные терапии, иммунологические средства, ингибиторы ингибиторов протеина апоптоза (IAP), интеркалирующие антибиотики, ингибиторы киназы, ингибиторы кинезина, Jak2 ингибиторы, ингибиторы относящейся к млекопитающим мишени рапамицина, микроRNA, ингибиторы активируемой митогеном внеклеточной сигнал-регулируемой киназы, многовалентные связывающие протеины, нестероидные противовоспалительные лекарства (NSAID), ингибиторы полимерaзы поли ADP (аденозин дифосфат)-рибозы (PARP), платиновые химиотерапевтические средства, ингибиторы киназы поло-типа (Plk), ингибиторы фосфоинозитид-3 киназы (бромдомен), ингибиторы протеосомы, аналоги пурина, аналоги пиримидина, ингибиторы рецепторной тирозин киназы, растительные алкалоиды этиноиды/делтоиды, малые ингибиторные рибонуклеиновые кислоты (siRNA), ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы убиквитин лигазы и тому подобное, и в сочетании с одним или несколькими из указанных агентов.
BiTE антитела являются би-специфическими антителами, которые нацеливают T-клетки атаковать раковые клетки путем одновременного связывания с двумя клетками. T-клетки затем нападают на целевую раковую клетку. Примеры BiTE антител включают адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и тому подобное. Без ограничения связыванием с теорией, одним из механизмов, посредством которого T-клетки вызывают апоптоз целевой раковой клетки является экзоцитоз цитолитических компонентов гранул, которые включают перфорин и гранзим B. В этом отношении, BCl-2, как было показано, ослабляет запуск апоптоза как перфорином, так и гранзимом В. Эти данные подтверждают, что ингибирование BCl-2 могло бы усовершенствовать цитотоксичные эффекты, вызываемые T-клетками, когда нацелены на раковые клетки (V.R. Sutton, D.L. Vaux и J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
SiRNA представляют собой молекулы, имеющие эндогенные RNА основания, или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не отменяют клеточную активность, но скорее придают повышенную стабильность и/или повышенную клеточную потенцию. Примеры химических модификаций включают фосфоротиоатные группы, 2'-дезоксинуклеотид, 2'-OCH3-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F- рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтил рибонуклеотиды, их сочетания и тому подобное. siRNA могут иметь изменяющиеся длины (например, 10-200 пар оснований) и структуры (например, шпильки, одинарные/двойные тяжи, петли, ники/гэпы, нарушения парности) и подвергаются процессу в клетках, чтобы обеспечить молчание активного гена. Двухтяжевая siRNA (dsRNA) может иметь одно и то же число нуклеотидов на каждом тяже (тупые концы) или асимметричные концы (выступы). Выступ из 1-2 нуклеотидов может присутствовать на смысловом и/или антисмысловом тяже, а также присутствовать на 5'- и/или 3'-концах данного тяжа.
Многовалентные связывающие протеины являются связывающими протеинами, содержащими два или более сайтов связывания антигена. Многовалентные связывающие протеины являются сконструированными, чтобы иметь три или более сайтов связывания антигена, и обычно являются не встречающимися в природе антителами. Термин "мультиспецифический связывающий протеин" означает связывающий протеин, способный к связыванию двух или более родственных или неродственных мишений. Протеины, связывающие двойной вариабельный домен (DVD), являются четырехвалентными или многовалентными связывающими протеинами, содержащими два или более сайтов связывания антигена. Такие DVD могут быть моноспецифическими (т.е. способными к связыванию одного антигена) или мультиспецифическими (т.е. способными к связыванию двух или более антигенов). Связывающие DVD протеины, содержащие два DVD полипептида с тяжелой цепью и два DVD полипептида с легкой цепью, упоминаются как DVD Ig. Каждая половина DVD Ig содержит DVD полипептид с тяжелой цепью, DVD полипептид с легкой цепью и два сайта связывания антигена. Каждый сайт связывания содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи с общим числом 6 CDR, вовлекаемых в связывание, на сайт связывания антигена. Мультиспецифические DVD включают связывающие DVD протеины, которые связывают DLL4 и VEGF, или C-met и EFGR, или ErbB3 и EGFR.
Алкилирующие агенты включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусулфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, CLORETAZINE® (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, азотный горчичный N-оксид, ранимустин, темозоломид, тиотепа, TREANDA® (бендамустин), треосулфан, рофосфамид и тому подобное.
Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы эндотелиально-специфической рецепторной тирозин киназы (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального ростового фактора (EGFR), ингибиторы рецептора инсулинового ростового фактора-2 (IGFR-2), ингибиторы матричной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матричной металлопротеиназы-9 (MMP-9), ингибиторы рецептора выделенного из тромбоцитов ростового фактора (PDGFR), аналоги тромбоспондина, тирозинкиназные ингибиторы рецептора сосудистого эндотелиального ростового фактора (VEGFR) и тому подобное.
Антиметаболиты включают ALIMTA® (пеметрексед динатрий, LY231514, MTA), 5-азацитидин, XELODA® (капецитабин), кармофур, 1eUSTAT® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин окфостат, цитозин арабинозид, децитабин, дефероксамин, диоксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-β-D-рибофуранoзилимидазол-4- карбоксамид), эноцитабин, этинилцитидин, флударабин, 5-фторурацил один или в сочетании с лейковорином, GEMZAR® (гемцитабин), гидроксимочевину, ALKERAN® (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, наларабин, нолатрексед, окфостат, пелитрексол, пентостатин, ралтрексед, рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и тому подобное.
Антивирусные средства включают ритонавир, гидроксихлорквин и тому подобное.
Ингибиторы aurora киназы включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, ингибиторы Aurora A-специфической киназы, ингибиторы Aurora B-специфической киназы и ингибиторы пан-Aurora киназы и тому подобное.
Ингибиторы BCl-2 протеина включают AT-101 ((-)госсипол), GENASENSE® (G3139 или облимерсен (BCl-2-нацеленный антисмысловой олигонуклеотид)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-eн-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263), GX-070 (обатоклакс), ABT-199 и тому подобное.
Ингибиторы Bcr-Abl киназы включают DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (иматиниб) и тому подобное.
Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и тому подобное.
Ингибиторы COX-2 включают ABT-963, ARCOXIA® (эторикоксиб), BEXTRA® (валдекоксиб), BMS347070, CELEBREX® (целекоксиб), COX-189 (лумеракоксиб), CT-3, DERAMAXX® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (рофекоксиб) и тому подобное.
Ингибиторы EGFR включают антитела EGFR, ABX-EGF, анти-EGFR иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX® (цетуксимаб), HR3, антитела IgA, IRESSA® (гефитиниб), TARCEVA® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, EGFR интегрированный протеин, TYKERB® (лапатиниб) и тому подобное.
Ингибиторы ErbB2 рецептора включают CP-724-714, Cl-1033 (канертиниб), HERCEPTIN® (трастузумаб), TYKERB® (лапатиниб), OMNITARG® (2C4, петезумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 вакцина), APC-8024 (HER-2 вакцина), анти-HER/2neu биспецифическое антитело, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифические антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и тому подобное.
Ингибиторы гистон деацетилазы включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилил гидроксамовую кислоту (SAHA), TSA, валпроевую кислоту и тому подобное.
Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (рекомбинантное антитело человека к HSP-90), NCS-683664, PU24FC1, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и тому подобное.
Ингибиторы ингибиторов протеинов апоптоза включают HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и тому подобное.
Конъюгаты антитело-лекарство включают анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGН-19Am SGН-35, SGН-75 и тому подобное.
Активаторы пути рецептора смерти включают TRAIL, антитела или другие агенты, которые нацеливают TRAIL или рецепторы смерти (например, DR4 и DR5), такие как Apomab, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145, (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.
Ингибиторы кинезина включают Eg5 ингибиторы, такие как AZD4877, ARRY-520; CENPE ингибиторы, такие как GSK923295A и тому подобное.
Ингибиторы JAK-2 включают CEP-701 (лесауртиниб), XL019 и INCBO18424 и тому подобное.
Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 и тому подобное.
Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, ATP-конкурентные TORC1/TORC2 ингибиторы, включая PI-103, PP242, PP30, торин 1 и тому подобное.
Нестероидные противовоспалительные лекарства включают AMIGESIC® (салсалат), DOLOBID® (дифлунизал), MOTRIN® (ибупрофен), ORUDIS® (кетопрофен), RELAFEN® (набуметон), FELDENE® (пироксикам), крем ибупрофена, ALEVE® (напроксен) и NAPROSYN® (напроксен), VOLTAREN® (диклофенас), INDOCIN® (индометацин), CLINORIL® (сулиндак), TOLECTIN® (толметин), LODINE® (этодолак), TORADOL® (кеторолак), DAYPRO® (оксапрозин) и тому подобное.
Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и тому подобное.
Платиновые химиотерапевтические средства включают цисплатин, ELОКСАTIN® (оксалиплатин) эптаплатин, лобарплатин, недаплатин, PARAPLATIN® (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и тому подобное.
Ингибиторы рolo-подобной киназы включают BI-2536 и тому подобное.
Ингибиторы фосфоинозитид-3 киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и тому подобное.
Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и тому подобное.
Ингибиторы VEGFR включают AVASTIN® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и Chiron, (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (пегаптамиб), NEXAVAR® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (санитиниб, SU-11248), YEGF trap, ZACTIMA™ (вандетаниб, ZD-6474), GA101, афатумумаб, ABT-806 (mAb-806), ЕrbBЗ специфические антитела, BSG2 специфические антитела, DLL4 специфические антитела и C-met специфические антитела и тому подобное.
Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, BLENОКСАNE® (блеомицин), даунорубицин, CAELYX® или MYOCET® (липосомный доксорубицин), элсамитруцин, эпирбуцин, гларбуцин, ZAVEDOS® (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стимаоамер, сирептозоцин, VALSTAR (валрубицин), зиностатин и тому подобное.
Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафалид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BН-80915, CAMPTOSAR® (иринотекан гидрохлорид), камптотецин, CARДИОКСАН® (декстразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ELLENCE® или PHARMORUBICLN® (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксисамптотецин, гиматекан, луртотекан, миоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SН-38, тафлупозид, топотекан и тому подобное.
Антитела включают AVASTIN® (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, деносумаб, ERBITUX® (цетуксимаб), HUMAX-CD4® (занолимумаб), IGFIR-специфические антитела, линтузумаб, PANOREX® (эдреколомаб), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузимаб, CD20 антитела типа I и II и тому подобное.
Гормональные терапевтические средства включают ARIMIDEX® (анастрозол), AROMASIN® (экземестан), арзоксифен, CASODEX® (бикалутамид), CETROTIDE® (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, DESOPAN® (трилостан), дексаметазон, DROGENIL® (флутамид), EVISTA® (ралоксифен), AFEMA™ (фадрозол), FARESTON® (торемифен), FASLODEX® (фулвестрант), FEMARA® (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, HECTOROL® (доксеркальциферол), RENAGEL® (севеламер карбонат), лазофоксилан, лейпролид ацетат, MEGACE® (мегестрол), MIFEPREX® (мифепрестон), NILANDRON™ (нилутамид), NOLVADEX® (тамоксифен цитрат), PLENAXIS™ (абареликс), преднизон, PROPECIA® (финастерид), рилостан, SUPREFACT® (бусерелин), TRELSTAR® (гормон, высвобождающий лютенизирующий гормон, (1HRPI)), VANTAS® (Histrelin имплантат), VETORИЛ® (трилостан или модрастан), ZOLADEX® (форселин, госерелин) и тому подобное.
Делтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитол (KH1060), фенретинид, PANRETIN® (алиретиноин), ATRAGEN® (липосомный третиноин), TARGRETIN® (бексатротен), LGD-1550 и тому подобное.
Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и тому подобное.
Растительные алкалоиды включают, но без ограничения указанным, винкристин, винбластин, виндестин, винорелбин и тому подобное.
Ингибиторы протеосомы включают VELCADE® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и тому подобное.
Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие повышающие иммунитет агенты. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, ACTIMMUNE® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их сочетания и тому подобное. Другие агенты включают ALFAFERONE®,(IFN-α), BAM-002 (оксиленный глутатион), BEROMUN® (тазонермин), BEXXAR® (тозитумомаб), CAMPATH® (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксичный лимфоцитарный антиген 4), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, GRANOCYTE® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа интерферон, имиквимод, MDX-010 (анти-CTLA-4), вакцина меланомы, митумомаб, молграмостим, MИЛOTARG™ (гемтузумаб озогамицин), NEUPOGEN® (филграстим), OncoVAC-Cl, OVAREX® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFG1), PROVENGE® (сипулейцел-T), саргарамостим, сизофилан, тецелейкин, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), убенимекс, VIRULIZIN® (иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (специфическая субстанция Maruyama (SSM)), WF-10 (тетрахлордекаоксид (TCDO)), PROLEUKIN® (альдеслейкин), ZADAXIN® (тималфазин), ZENAPAX® (даклизумаб), ZEVALIN® (90Y-ибритумомаб тиукситан) и тому подобное.
Модификаторы биологической реакции являются агентами, которые модифицируют механизмы защитной реакции живых организмов или биологические реакции, такие как выживание, рост или дифференциация клеток ткани, чтобы придать им противоопухолевую активность, и включают крестин, лентинан, сизоферан, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и тому подобное.
Аналоги пиримидина включают цитарабин (ара С или арабинозид C), цитозин арабинозид, доксифлуридин, FLUDARA® (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR® (гемцитабин), TOMUDEX® (ратитрексед), TRОКСАTИЛ™ (триацетилуридин троксацитабин) и тому подобное.
Аналоги пурина включают LANVIS® (тиогуанин) и PURI-NETHOL® (меркаптопурин).
Антимитотические агенты включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, TAXOTERE® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и тому подобное.
Ингибиторы убиквитин липазы включают MDM2 ингибиторы, такие как нутлины, NEDD8 ингибиторы, такие как млN4924 и тому подобное.
Соединения по данному изобретению могут быть также использованы в качестве радиосенсибилизирующих средств, которые повышают эффективность радиотерапии. Примеры радиотерапии включают радиотерапию внешним пучком, телетерапию, брахитерапию и радиотерапию с применением герметичного или негерметичного источника и тому подобное.
Дополнительно, соединения, имеющие Формулу (I), могут быть объединены с другими химиотерапевтическими агентами, такими как ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (ингибитор фарнезил трансферазы), ADVEXIN® (Ad5CMV-p53 вакцина), ALTOCOR® или MEVACOR® (ловастатин), AMPLIGEN® (поли I:поли C12U, синтетическая RNA), APTOSYN® (экзисулинд), AREDIA® (пальмидроновая кислота), арглабин, 1-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), AVAGE® (тазаротен), AVE-8062 (производное комбреастатина) BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухоли), канваксин (вакцина), CEAVAC® (вакцина рака), CELEUK® (целмолейкин), CEPLENE® (гистамин дигидрохлорид), CERVARIX® (вакцина папиломавируса человека), CHOP® (C:CYTОКСАN® (циклофосфамид); H: ADRIAMYCIN® (гидроксидоксорубицин); O: Vincristine (ONCOVIN®); P:преднизон), CYPAT™ (ципротерон ацетат), комбрестатин A4P, DAB(389)EGF (каталитические и транслокационные домены токсина дифтерии, объединенные посредством линкера His-Ala с эпидермальным фактором роста человека) или TransMID-107R™ (токсины дифтерии), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), энилурацил, EVIZON™ (скваламин лактат), DIMERICLNE® (T4N5 липосомный лосьон), дискодермолид, DX-8951f (эксатекан мезилат), энзастаурин, EP0906 (эпитилон B), GARDASIL® (рекомбинантная вакцина четырехвалентного папиломавируса человека (типы 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (вакцина конъюгата ганглиозида), GVAX® (вакцина рака простаты), галофугинон, гистерилин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекин бесудотокс), экзотоксин IL-13-pseudomonas, интерферон-α, интерферон-γ, JUNOVAN™ или МЕРACT™ (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефозин (гексадецилфосфохолин), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN® (триметрексат глюкуронат), NIPENT® (пентостатин), ONCONASE® (фермент рибонуклеаза), ONCOPHAGE® (обработка вакциной меланомы), ONCOVAX® (IL-2 вакцина), ORATHECLN™ (рубитекан), OSIDEM® (клеточное лекарство на основе антитела), OVAREX® MAb (мышиное моноклональное антитело), паклитаксел, PANDIMEX™ (агликон сапонины из женьшеня, содержащие 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопанаксаериол (aPPT)), панитумумаб, PANVAC-VF (исследовательская вакцина рака), пегаспаргаза, PEG Интерферон A, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, REMOVAB® (катумаксомаб), REVLIMID® (ленолидомид), RSR13 (эфопроксирал), SOMATULINE® LA (ланреотид), SORIATANE® (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабостат (PT100), TARGRETIN® (бексаротен), TAXOPREXIN® (DHA-паклитаксел), TELCYTA® (канфосфамид, TLK286), темилифен, TEMODAR® (темозоломид), тесмилифен, талидомид, THERATOPE® (STn-K1H), тимитаг (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолин дигидрохлорид), TNFERADE™ (аденовектор: DNA носитель, содержащий ген для фактора-α некроза опухоли), TRACLEER или ZAVESCA® (босентан), третиноин (ретин-A), тетрандрин, ТRIСENOX® (мышьяковый триоксид), VIRULIZIN®, украин (производное алкалоидов из растения большой чистотел), витаксин (анти-альфаvбета3 антитело), XCYTRIN® (мотексафин гадолиний), XINLAY™ (атрасентан), XYOTAX™ (паклитаксел полиглумекс), YONDELIS® (трабектедин), ZD-6126, ZINECARD® (декстразоксан), ZOMETA® (золендроновая кислота), зорубицин и тому подобное.
Соединения по изобретению также могут быть совместно введены с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких агентов для лечения воспалительной болезни или состояния, или аутоиммунной болезни, где примеры агентов включают, такие как метотрексат, тофацитиниб, 6-меркаптопурин, азатиоприн сульфасалазин, мезасалазин, олсалазин хлорхинин/гидроксихлорквин, пенцилламин, ауротиомалат (внутримышечный и оральный), азатиоприн, кохицин, кортикостероидны средства (оральное, вдыхаемое и местная инъекция), бета-2 адренорецептор агонисты (салбутамол, тербуталин, салметерал), ксантины (теофиллин, аминофиллин), кромогликат, недокромил, кетотифен, ипратропин и окситропин, циклоспорин, FK506, рапамицин, микофенолят мофетил, лефлуномид, NSAID, например, ибупрофен, кортикостероиды, такие как преднизолон, ингибиторы фосфодиэстеразы, агонисты аденозина, антитромботические агенты, ингибиторы комплемента, адренергические агенты, агенты, которые мешают передаче сигналов провоспалительных цитокинов, таких как TNF или IL-1 (например, ингибиторы киназы NIK, IKK, p38 или MAP), ингибиторы IL-1 превращающего фермента, ингибиторы передачи сигналов T-клеток, такие как ингибиторы киназы, ингибиторы металлoпротеинaзы, сулфасалазин, 6-меркаптопурины, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента, рецепторы растворимого цитокина и их производные (например, рецепторы растворимого p55 или p75 TNF и производные p75TNFRIgG (этанерцепт) и p55TNFRIgG (ленерцепт), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), противовоспалительные цитокины (например, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 и TGF), селекоксиб, фолиевая кислота, гидроксихлороквин сульфат, рофекоксиб, этенерцепт, инфликсимаб, адалимубаб, цертолизумаб, толисилизумаб, аватасепт, напроксен, валдекоксиб, сульфалазин, метилпреднизолон, мелоксикам, метилпреднизолон ацетат, тиомалат золота натрия, аспирин, триамцинолон ацетoнид, пропоксифен напсилат/апап, фолат, набуметон, диклофенак, пироксикам, этодолак, диклофенак натрий, оксапрозин, оксикодон НCl, гидрокодон битартрат/апап, диклофенак натрий/мисопростол, фентанил, анакинра, трамадол HCl, салсалат, сулиндак, цианокобаламин/фа/пиридоксин, ацетаминофен, алендронат натрий, преднизолон, кортизон, бетаметазон, морфин сульфат, лидокаин гидрохлорид, индометацин, глюкозамин сульф/хондроитин, амитриптилин НCl, сульфадиазин, оксикодон HCl/ацетаминофен, олопатадин HCl мисопростол, напроксен натрий, омепразол, циклофосфамид, ритуксимаб, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, анти-IL-12, анти-IL15, BIRB-796, SClO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, рофлумиласт, IC-485, CDC-801, S1P1 агонисты (такие как FTY720), ингибиторы PKC семейства (такие как рубоксистаурин или AEB-071) и мезопрам. В конкретных вариантах осуществления, сочетания включают метотрексат или лефлуномид и в случаях умеренного или тяжелого ревматоидного артрита циклоспорин и анти-TNF антитела, как указано выше.
Неограничительные примеры терапевтических агентов против воспалительной болезни кишечника, с которыми соединения формулы (I) по изобретению могут быть совместно введены, включают следующие: буденозид, эпидермальный фактор роста, кортикостероиды, циклоспорин, сульфасалазин, аминосалицилаты, 6-меркаптопурин, азатиоприн, метронидазол, ингибиторы липоксигеназы, месаламин, олсалазин, балсалазид, антиоксиданты, ингибиторы тромбоксана, антагонисты IL-1 рецептора, анти-IL-1 моноклональные антитела, анти-IL-6 моноклональные антитела, факторы роста, ингибиторы эластазы, соединения пиридинил-имидазол, антитела к или антагонисты других цитокинов или факторов роста человека, например, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF и PDGF; молекулы поверхности клетки, такие как CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 или их лиганды; метотрексат; циклоспорин; FK506; рапамицин; микофенолят мофетил; лефлуномид; NSAIDs, например, ибупрофен; кортикостероиды, такие как преднизолон; ингибиторы фосфодиэстеразы; агонисты аденозина; антитромботические агенты; ингибиторы комплемента; адренергические агенты; агенты, которые мешают передаче сигналов провоспалительными цитокинами, такие как TNF или IL-1 (например, ингибиторы киназы NIK, IKK или MAP); ингибиторы IL-1 превращающего фермента; ингибиторы TNF превращающего фермента; Ингибиторы передачи сигналов Т-клеток, такие как ингибиторы киназы; ингибиторы металлопротеиназы; сульфасалазин; азатиоприн; 6-меркаптопурины; ингибиторы ангиотензин превращающего фермента; рецепторы растворимого цитокина и их производные (например, рецептор растворимого p55 или p75 TNF, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) и противовоспалительные цитокины (например, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 и TGF). Предпочтительные примеры терапевтических агентов против болезни Крона, с которыми соединение формулы (I) может быть объединено, включают следующие: TNF антагонисты, например, анти-TNF антитела, D2E7 (адалимубаб), CA2 (инфликсимаб), CDP 571, конструкты TNFR-Ig, ингибиторы (p75TNFRIgG (этанерцепт) и p55TNFRIgG (LENERCEPT™) и ингибиторы PDE4. Соединение формулы (I) может быть объединено с кортикостероидами, например, буденозидом и дексаметазоном, с сульфасалазином, 5-аминосалициловой кислотой, олсалазином и агентами, которые влияют на синтез или действие провоспалительных цитокинов, такими как IL-1, например, ингибиторы IL-1 превращающего фермента и IL-1ra; ингибиторы передачи сигналов Т клеток, например, ингибиторы тирозин киназы; 6-меркаптопурин; IL-11; месаламин; преднизон; азатиоприн; меркаптопурин; инфликсимаб; метилпреднизолон натрий сукцинат; дифеноксилат/атроп сульфат; лоперамид гидрохлорид; метотрексат; омепразол; фолат; ципрофлоксацин/декстроза-вода; гидрокодон витартрат/апап; тетрациклин гидрохлорид; флуоцинонид; метронидазол; тимеросал/борная кислота; холестирамин/сахароза; ципрофлоксацин гидрохлорид; хиосциамин сульфат; меперидин гидрохлорид; мидазолам гидрохлорид; оксикодон HCl/ацетаминофен; прометазин гидрохлорид; фосфат натрия; сульфаметоксазол/триметоприм; целекоксиб; поликарбофил; пропоксифен напсилат; гидрокортизон; поливитамины; балсалазид динатрий; кодеин фосфат/апап; колесевелам HCl; цианокобаламин; фолиевая кислота; левофлоксацин; метилпреднизолон; натализумаб и интерферон-гамма.
Неограничительные примеры терапевтических агентов против рассеянного склероза, с которыми соединение формулы (I) может быть совместно введено, включают следующее: кортикостероиды; преднизолон; метилпреднизолон; азатиоприн; циклофосфамид; циклоспорин; метотрексат; 4-аминопиридин; тизанидин; интерферон-1a (AVONEX®; Biogen); интерферон-1b (BETASERON®; Chiron/Berlex); интерферон-n3) (Интерферон Sciences/Fujimoto), интерферон- (Alfa Wassermann/J&J), интерферон 1A-IF (Serono/Inhale Therapeutics), пегинтерферон 2b (Enzon/Schering-Plough), coполимер 1 (Cop-1; COPAXONE®; Teva Pharmaceutic Industries, Inc.); гипербарический кислород; внутривенный иммуноглобулин; кладрибин; антитела к или антагонисты других цитокинов человека или факторов роста и их рецепторов, например, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF и PDGF. Соединение формулы (I) может быть объединено с антителами к молекулам поверхности клетки, такими как CD2, CD3, CD4, CD8, CD 19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 или их лиганды. Соединение формулы (I) может быть также объединено с агентами, такими как метотрексат, циклоспорин, FK506, рапамицин, микофенолят мофетил, лефлуномид, S1P1 агонист, NSAIDs, например, ибупрофен, кортикостероид, такие как преднизолон, ингибиторы фосфодиэстеразы, агонисты аденозина, антитромботические агенты, ингибиторы комплемента, адренергические агенты, агенты, которые мешают передаче сигналов провоспалительных цитокинов, такие как TNF или IL-1 (например, NIK, IKK, p38 или ингибиторы MAP киназы), ингибиторы IL-1 превращающего фермента, TACE ингибиторы, ингибиторы передачи сигналов T-клеток, такие как ингибиторы киназы, ингибиторы металлопротеиназы, сульфасалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурины, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента, рецепторы растворимого цитокина и их производные (например, рецепторы растворимого p55 или p75 TNF, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) и противовоспалительные цитокины (например, IL-4, IL-10, IL-13 и TGF).
Соединение формулы (I) может быть также совместно введено с агентами, такими как алемтузумаб, дронабинол, даклизумаб, митоксантрон, халипроден гидрохлорид, фампридин, глатирамер ацетат, натализумаб, синнабидол, -иммунокин NNSО3, ABR-215062, AnergiX.MS, антагонисты рецептора хемокина, BBR-2778, калагуалин, CPI-1189, 1eM (липосомный инкапсулированный митоксантрон), THC.CBD (агонист каннабиоида), MBP-8298, мезопрам (PDE4 ингибитор), MNA-715, антитело анти-IL-6 рецептора, неуровакс, пирфенидон аллотрап 1258 (RDP-1258), sTNF-Rl, талампанел, терифлуномид, TGF-бета2, типлимотилид, VLA-4 антагонисты (например, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), антагонисты интерферона гамма и IL-4 агонисты.
Неограничительные примеры терапевтических агентов против анкилозирующего спондилоартрита, с которыми соединение формулы (I) может быть совместно введено, включают следующее: ибупрофен, диклофенак, мисопростол, напроксен, мелоксикам, индометацин, диклофенак, целекоксиб, рофесоксиб, сульфасалазин, метотрексат, азатиоприн, миносиклин, преднизон и анти-TNF антитела, D2E7 (HUMIRA®), CA2 (инфликсимаб), CDP 571, TNFR-Ig конструкты, (p75TNFRIgG (ENBREL®) и p55TNFRIgG (LENERCEPT®).
Неограничительные примеры терапевтических агентов против астмы, с которыми соединение формулы (I) может быть совместно введено, включают следующее: албутерол, салметерол/флутикасон, монтелукаст натрий, флутикасон пропионат, будесонид, преднизон, салметерол ксинафоат, левалбутерол HCl, албутерол сульфат/ипратропиум, преднизолон натрий фосфат, триамцинолон ацетонид, беклометазон дипропионат, ипратропиум бромид, азитромицин, пирбутерол ацетат, преднизолон, теофиллин безводный, метилпреднизолон натрий сукцинат, кларитромицин, зафирлукаст, формотерол фумарат, вакцина вируса гриппа, амоксициллин тригидрат, фланизолид, аллергическая инъекция, кромолин натрий, фексофенадин гидрохлорид, фланизолид/ментол, амоксициллин/клавуналат, левофлоксацин, устройство для ингаляции, гуаифенезин, дексаметазон натрий фосфат, моксифлоксацин HCl, доксициклин гиклат, гуаифенезин/d-меторфан, p-эфедрин/код/хлорфенир, гатифлоксацин, цетиризин гидрохлорид, мометазон фуроат, салметерол ксинафоат, бензонатат, цефалексин, пe/гидрокодон/хлорфенир, цетиризин HCl/псевдоэфед, фенилэфрин/код/прометазин, кодеин/прометазин, цефпрозил, дексаметазон, гуаифенезин/псевдоэфедрин, хлорфенирамин/гидрокодон, недокромил натрий, тербуталин сульфат, эпинефрин, метилпреднизолон, анти-IL-13 антитело и метапротеренол сульфат.
Неограничительные примеры терапевтических агентов против COPD, с которыми соединение формулы (I) может быть совместно введено, включают следующее: албутерол сульфат/ипратропиум, ипратропиум бромид, салметерол/флутикасон, албутерол, салметерол ксинафоат, флутикасон пропионат, преднизон, теофиллин безводный, метилпреднизолон натрий сукцинат, монтелукаст натрий, будесонид, формотерол фумарат, триамцинолон ацетонид, левофлоксацин, гуаифенезин, азитромицин, беклометазон дипропионат, левалбутерол HCl, фланизолид, цефтриаксон натрий, амоксициллин тригидрат, гатифлоксацин, зафирлукаст, амоксициллин/клавуналат, фланизолид/ментол, хлорфенирамин/гидрокодон, метапротеренол сульфат, метилпреднизолон, мометазон фуроат, p-эфедрин/код/хлорфенир, пирбутерол ацетат, p-эфедрин/лоратадин, тербуталин сульфат, тиотропиум бромид, (R,R)-формотерол, TgAAT, Силомиласт и рофлимуласт.
Неограничительные примеры терапевтических агентов против псориаза, с которыми соединение формулы (I) может быть совместно введено, включают следующее: кальципотриен, Клобетазол пропионат, триамцинолон ацетонид, галобетазол пропионат, тазаротен, метотрексат, флуоцинонид, бетаметазон дипроп-дополненный, флуоцинолон ацетонид, ацитретин, дегтярный шампунь, бетаметазон валерат, мометазон фуроат, кетоконазол, прамоксин/флуоцинолон, гидрокортизон валерат, флурандренолид, мочевина, бетаметазон, клобетазол пропионат/эмолл, флутикасон пропионат, азитромицин, гидрокортизон, увлажняющий состав, фолиевая кислота, десонид, пимекролимус, деготь, дифлоразон диацетат, этанерцепт фолат, молочная кислота, метоксален, hc/висмут субгал/знокс/ресор, метилпреднизолон ацетат, преднизон, средство для защиты от солнечного света, галцинонид, салициловая кислота, антралин, клокорталон пивалат, угольный экстракт, деготь/салициловая кислота, деготь/салициловая кислота/сера, дезоксиметазон, диазепам, увлажнитель, флуоцинонид/увлажнитель, минеральное масло/касторовое масло/na lact, минеральное масло/арахисовое масло, нефть/изопропил миристат, псорален, салициловая кислота, мыло/трибромсалан, тимеросал/борная кислота, целекоксиб, инфликсимаб, циклоспорин, алефасепт, эфализумаб, такролимус, пимекролимус, PUVA, UVB, сульфасалазин, ABT-874 и устекинамаб.
Неограничительные примеры терапевтических агентов против псориатического артрита, с которыми соединение формулы (I) может быть совместно введено, включают следующее: метотрексат, этанерцепт, рофесоксиб, целекоксиб, фолиевую кислоту, сульфасалазин, напроксен, лефлуномид, метилпреднизолон ацетат, индометацин, гидроксихлорквин сульфат, преднизон, сулиндак, бетаметазон дипроп-дополненный, инфликсимаб, метотрексат, фолат, триамцинолон ацетонид, диклофенак, диметилсульфоксид, пироксикам, диклофенак натрий, кетопрофен, мелоксикам, метилпреднизолон, набуметон, толметин натрий, кальципотриен, циклоспорин, диклофенак натрий/мисопростол, флуоцинонид, глюкозамин сульфат, тиомалат золота натрия, гидрокодон витартрат/апап, ибупрофен, риседронат натрий, сульфадиазин, тиогуанин, валдекоксиб, алефацепт, D2E7 (адалимумаб) и эфализумаб.
Предпочтительные примеры терапевтических агентов протиа SLE (волчанки), с которыми соединение формулы (I) может быть совместно введено, включают следующее: NSAIDs, например, диклофенак, напроксен, ибупрофен, пироксикам, индометацин; COX2 ингибиторы, например, целекоксиб, рофесоксиб, валдекоксиб; антималярийные средства, например, гидроксихлорхин; стероиды, например, преднизон, преднизолон, буденозид, дексаметазон; цитотоксичные средства, например, азатиоприн, циклофосфамид, микофенолят мофетил, метотрексат; ингибиторы PDE4 или ингибитор синтеза пурина, например, Cellcept®. Соединение формулы (I) может быть также объединено с агентами, такими как сульфасалазин, 5-аминосалициловая кислота, олсалазин, Imuran® и агенты, которые мешают синтезу, продуцированию или действию провоспалительных цитокинов, такие как IL-1, например, ингибиторы капсазы типа ингибиторов IL-1 превращающего фермента и IL-1ra. Соединение формулы (I) может быть также использовано ингибиторами передачи сигналов Т-клеток, например, ингибиторами тирозин киназы; или молекулами, которые нацелины на молекулы активации T клеток, например, CTLA-4-IgG или антитела анти-B7 семейства, антитела анти-PD-1 семейства. Соединение формулы (I) может быть объединено с IL-11 или анти-цитокиновыми антителами, например, фонотолизумабом (анти-IFNg антитело), или антителами анти-рецептор рецептора, например, антитело анти-IL-6 рецептора и антитела к молекулам поверхности B-клеток. Соединение формулы (I) может быть также использовано с LJP 394 (абетимус), агентами, которые уменьшают количество или инактивируют В-клетки, например, Rituximab (анти-CD20 антитело), лимфостат-B (анти-BlyS антитело), TNF антагонисты, например, анти-TNF антитела, D2E7 (адалимумаб), CA2 (инфликсимаб), конструкты CDP 571, TNFR-Ig, (p75TNFRIgG (этанерцепт) и p55TNFRIgG (LENERCEPT™).
Соединения по изобретению могут быть также совместно введены с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких агентов, используемых для профилактики или лечения СПИД, примеры таких агентов включают ингибиторы обратимой транскриптазы ВИЧ, ингибиторы протеазы ВИЧ, иммуномодуляторы и дрцгие ретровирусные лекарства. Примеры ингибиторов обратимой транскриптазы включают, но без ограничения указанным, абакавир, адефовир, диданозин, производные дипивоксила, эфавиренц, эмтрицитабин, ламивудин, невирапин, рилпивирин, ставудин, тенофувир, залцитабин и зидовидин. Примеры ингибиторов протеазы включают, но без ограничения указанным, ампренавир, атазанавир, дарунавир, индинавир, фозампренавир, лопинавир, нелфмнавир, ритонавир, сакьюнавир и типранавир. Примеры других ретровирусных лекарств включают, но без ограничения указанным, элвитегавир, энфувиртид, маравирос и ралтегравир.
Соединения по изобретению могут быть совместно введены стерапевтически эффективным количеством одного или нескольких агентов для профилактики или лечения диабета типа II, ожирения печени, резистентности к инсулину, метаболического синдрома и подобных расстройств, примеры таких агентов включают, но без ограничения указанным, инсилин и инсилины, которые модифицированы для усовершенствования продолжительности действия в организме, агенты, которые стимулируют секрецию инсилина, такие как ацетoгексамид, хлорпропамид, глибурид, глимепирид, глипизид, гликазид, гликопирамид, глиеквидон, рапаглинид, натаглинид, толазамид и толбутамид; агенты, которые являются агонистами глюкагон-подобного пептида, такие как эксанатид, лираглтид и таспоглютид; агенты, которые ингибируют дипептидил-пептидазу IV, такие как вилдаглитин, ситаглитин, саксаглитин, линаглитин, аллоглитин и септаглитин; агенты, которые связываются с пероксисомным пролифератор-активирующим рецептором гамма, такие как розиглитазон и пиоглитазон; агенты, которые уменьшают резистентность к инсулину, такие как метформин; агенты, которые уменьшают абсорбируемость глюкозы в тонком кишечнике, такие как aкарбоза, миглитол и воглибоза.
Соединения по изобретению могут быть совместно введены с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких агентов для профилактики или лечения острых почечных расстройств и хронических почечных болезней, примеры таких агентов включают, но без ограничения указанным, допамин, диуретики, такие как фуросемид, буметанид, тиазид и тому подобное, маннит, глюконат кальция, бикарбонат натрия, албутерол, парикальцитол, доксеркальциферол, цинакальцет и бардоксалон метил.
Соединения по изобретению могут быть совместно введены с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких агентов субъекту мужского рода для обеспечения мужской контрацепции.
Следующие примеры могут быть использованы для пояснения и не должны рассматриваться как сужающие объем изобретения.
Примеры
Пример 1
6-метил-4-(2-феноксифенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 1a
(E)-2-(5-бром-2-метокси-3-нитропиридин-4-ил)-N,N-диметилэтенамин
5-Бром-2-метокси-4-метил-3-нитропиридин (15,0 г, 60,7 ммоль) растворяли в диметилформамиде (300 мл) и добавляли метанолят лития (6,07 мл, 6,07 ммоль, 1 M). Реакционную смесь нагревали до 100°C. К этой смеси добавляли 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (64,5 мл, 486 ммоль) в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при 95°C втечение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду осторожно (300 мл, экзотермическая). Полученный осадок собирали вакуумным фильтрованием, промывали водой и сушили, получая указанное в заголовке соединение (13,9 г, 45,9 ммоль, выход 76%).
Пример 1b
4-бром-7-метокси-1H-пирроло[2,3-c]пиридин
Продукт примера 1a (13,9 г, 45,8 ммоль) и этил ацетат (150 мл) добавляли к Ra-Ni 2800 (предварительно промытому этанолом), водную суспензию (6,9 г, 118 ммоль) в работающем под давлением сосуде из нержавеющей стали и перемешивали в течение 30 минут при 30 фунтах на кв.дюйм и комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с дихлорметаном и твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (5,82 г). Маточную жидкость выпаривали и остаток растирали снова с дихлорметаном и фильтровали, получая дополнительно 1,63 г указанного в заголовке соединения. Общий выход=7,45 г, выход 72%.
Пример 1c
4-бром-7-метокси-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин
Раствор продукта примера 1b (7,42 г, 32,7 ммоль) в диметилформамиде (235 мл) перемешивали при комнатной температуре. К этому раствору добавляли гидрид натрия (1,18 г, 1,96 г 60% дисперсии в масле, 49,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. П-толуолсульфонил хлорид (9,35 г, 49,0 ммоль) затем добавляли порциями и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 часов. Реакционную смесь осторожно гасили водой и полученное бежевое твердое вещество собирали вакуумным фильтрованием на воронке Бюхнера и промывали водой. Твердое вещество собирали и сушили в вакуумной печи при 50°C, получая 12,4 г (100%) указанного в заголовке соединения.
Пример 1d
4-бром-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Раствор продукта примера 1c (12,4 г, 32,6 ммоль) в диоксане (140 мл) перемешивали при комнатной температуре. К этому раствору добавляли 4M HCl в диоксане (140 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растирали с простым диэтиловым эфиром, фильтровали и промывали дополнительным простым диэтиловым эфиром и сушили, получая указанное в заголовке соединение (11,23 г, 30,6 ммоль, выход 94%) в виде бежевого твердого вещества.
Пример 1e
4-бром-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Гидрид натрия (0,875 г, 36,5 ммоль, 1,46 г 60% в масляной дисперсии) добавляли к перемешиваемому раствору продукта примера 1d (11,2 г, 30,4 ммоль) в диметилформамиде (217 мл) в атмосфере азота. Через 30 минут добавляли йодметан (2,27 мл, 36,5 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После добавления воды (250 мл) образовывася осадок. Осадок собирали вакуумным фильтрованием, промывали водой (50 мл) и сушили в вакуумной печи при 55°C в течение ночи, получая 11,2 г указанного в заголовке соединения (96%).
Пример 1f
6-метил-4-(2-феноксифенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Смесь продукта примера 1e (152 мг, 0,40 ммоль), 2-феноксифенилбороновой кислоты (0,111 г, 0,520 ммоль, 1,3 эквивалента), Pd(PPh3)4 (0,023 г, 5 мол.%) и фторида цезия (0,182 г, 1,2 ммоль) в DME (3 мл) и метаноле (1,5 мл) нагревали микроволновым излучением (120°C, 30 минут). К этой смеси добавляли карбонат калия (0,055 г, 0,40 ммоль) и воду (1 мл) и реакционную смесь повторно нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение еще 2 часов. Органический слой отделяли и очищали флаш-хроматографией (силикагель, этилацетат). Полученный материал растирали с ацетоном и фильтровали, получая 0,075 г указанного в заголовке соединения (59%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,50 (с, 3H), 6,21-6,23 (м, 1H), 6,88 (д, J=7,62 Гц, 2H), 6,99-7,04 (м, 2H), 7,24-7,30 (м, 5H), 7,36-7,40 (м, 1H), 7,50 (дд, J=7,48, 1,68 Гц, 1H), 11,98 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 317 (M+H)+.
Пример 2
6-метил-4-(5-нитро-2-феноксифенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 2a
4-(2-фтор-5-нитрофенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Способ A:
Продукт примера 1e (0,687 г, 1,802 ммоль), 2-фтор-5-нитрофенилбороновую кислоту (0,500 г, 2,70 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,104 г, 0,090 ммоль) и карбонат натрия (2,70 мл, 5,41 ммоль) объединяли в DME (7 мл) и воде (7 мл) в 20 мл пробирке для микроволнового нагрева, уплотняли, продували азотом и нагревали микроволновым излучением при 120°C в течение 30 минут. Смесь распределяли между EtAOc и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SО4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флаш-хроматографией (силикагель, 0-100% этилацетат в гексанах), получая 0,41 г (52%) указанного в заголовке соединения.
Способ B:
Продукт примера 1e (6,00 г, 15,7 ммоль), 2-фтор-5-нитрофенилбороновую кислоту (5,82 г, 31,5 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,909 г, 0,787 ммоль) и карбонат натрия (3,34 г, 31,5 ммоль) объединяли в толуоле (60 мл), этаноле (15 мл) и воде (15 мл) и смесь дегазировали и оставляли в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSО4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флаш-хроматографией (силикагель, 20-50% этилацетат в гексанах), получая 6,95 г (61%) указанного в заголовке соединения.
Пример 2b
6-метил-4-(5-нитро-2-феноксифенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Фенол (0,094 г, 0,997 ммоль), продукт примера 2a (0,4 г, 0,906 ммоль) и карбонат цезия (0,325 г, 0,997 ммоль) объединяли в DMSO (4,53 мл) и нагревали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и pH доводили до pH 7. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SО4), фильтровали и концентрировали. Очистка флаш-хроматографией (силикагель, 0-4% метанол в дихлорметане) давала 0,28 г (84%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,57 (с, 3H) 6,28-6,34 (м, 1H) 6,98 (д, J=9,12 Гц, 1H) 7,16 (д, J=7,54 Гц, 2H) 7,21-7,32 (м, 2H) 7,40-7,49 (м, 3H) 8,22 (дд, J=9,12, 2,78 Гц, 1H) 8,32 (д, J=2,78 Гц, 1H) 12,07-12,11 (м, 1H). MS (ESI+) m/z 362 [M+H]+
Пример 3
4-(5-амино-2-феноксифенил)-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 2b (0,25 г, 0,692 ммоль), порошок железа (0,193 г, 3,46 ммоль) и аммоний хлорид (0,056 г, 1,038 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (6 мл), этаноле (6 мл) и воде (2 мл). Смесь нагревали при 95°C при энергичном перемешивании в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через прокладку из целита, чтобы удалить твердые вещества. Прокладку промывали повторно метанолом и тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Слой этилацетата промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 1-4% метанол в дихлорметане), получая 0,21 г (82%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,43 (с, 3H) 5,07 (с, 2H) 6,22-6,25 (м, 1H) 6,59 (дд, J=8,48, 2,71 Гц, 1H) 6,68 (д, J=7,80 Гц, 2H) 6,74 (д, J=2,71 Гц, 1H) 6,80-6,88 (м, 2H) 7,11-7,19 (м, 3H) 7,24 (т, J=2,71 Гц, 1H) 11,91 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 362 [M+H]+.
Пример 4
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид
Способ A:
К раствору продукта примера 3 (0,125 г, 0,377 ммоль) и триэтиламина (0,131 мл, 0,943 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) добавляли по каплям метансульфонил хлорид (0,064 мл, 0,830 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды и затем концентрировали. Остаток растворяли в смеси диоксана (5 мл) и 1M гидроксида натрия (2 мл) и нагревали в течение 1 часа при 90°C. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом, доводили до pH 7 с помощью 1M HCl и распределяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SО4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 0-4% метанол в дихлорметане), получая 0,20 г (77%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,02 (с, 3H) 3,48 (с, 3H) 6,23-6,30 (м, 1H) 6,85 (д, J=7,46 Гц, 2H) 6,99 (т, J=7,29 Гц, 1H) 7,04 (д, J=8,82 Гц, 1H) 7,20-7,29 (м, 5H) 7,39 (д, J=2,71 Гц, 1H) 9,72 (с, 1H) 12,01 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 410 [M+H]+.
Способ B:
Продукт примера 7d (1,127 г, 2 ммоль), гидроксид калия (1,82 г, 52,5 ммоль) и бромид цетилтриметиламмония (0,036 г, 0,100 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (15,00 мл) и воде (5,00 мл) и смесь нагревали при 100°C в течение 14 часов. Реакционную смесь распределяли между равными объемами EtOAc и воды и pH доводили до pH 7 осторожным добавлением концентрированной HCl. Органический слой отделяли, промывали три раза насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Очистка растиранием в порошок в дихлорметане давала указанное в заголовке соединение (0,76 г, 93%).
Пример 5
2,2,2-трифтор-N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]этансульфонамид
К раствору продукта примера 3 (0,05 г, 0,151 ммоль) и триэтиламина (0,053 мл, 0,377 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли по каплям 2,2,2-трифторэтансульфонил хлорид (0,036 г, 0,196 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и затем очищали флаш-хроматографией (силикагель, 0-5% метанол в дихлорметане), получая 0,050 г (68%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,49 (с, 3H) 4,55 (кв., J=9,91 Гц, 2H) 6,28 (т, J=2,38 Гц, 1H) 6,86 (д, J=7,54 Гц, 2H) 6,95-7,07 (м, 2H) 7,20-7,31 (м, 5H) 7,40 (д, J=2,78 Гц, 1H) 10,43 (с, 1H) 12,02 (с, 1H), MS (APCI+) m/z 478 [M+H]+.
Пример 6
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]ацетамид
Пример 6a
6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 1e (6,55 г, 17,2 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (8,73 г, 34,4 ммоль), ацетат калия (3,71 г, 37,8 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,393 г, 0,430 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (X-PHOS, 0,819 г, 1,72 ммоль) объединяли и продували аргоном в течение 1 часа при перемешивании. Диоксан (86 мл) продували азотом в течение 1 часа, подавали через канюлю в атмосфере азота к твердым компонентам и смесь нагревали в атмосфере аргона при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, распределяли между этилацетатом и водой и фильтровали через целит. Слой этилацетата промывали дважды насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (силикагель, 25-80% этилацетат в гексане). Полученный материал после хроматографии растирали с минимальным количеством гексанов (30 мл) и частицы твердого вещества собирали фильтрованием, промывали минимальным количеством гексанов и сушили до постоянной массы, получая указанное в заголовке соединение (5,4 г, 73%).
Пример 6b
N-(3-бром-4-феноксифенил)ацетамид
Продукт примера 7b (0,2 г, 0,757 ммоль) и уксусный ангидрид (1 мл, 10,60 ммоль) объединяли в 5 мл пробирке для микроволнового нагрева, уплотняли и нагревали микроволновым излучением при 100°C в течение 30 минут. Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией (силикагель, 0-50% этилацетат в гексанах), получая указанное в заголовке соединение (0,22 г, 95%).
Пример 6c
N-(3-(6-метил-7-оксо-1-тозил-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил)ацетамид
Продукт примера 6a (0,07 г, 0,163 ммоль), продукт примера 6b (0,075 г, 0,245 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (9,44 мг, 8,17 мкмоль) и карбонат натрия (2,0 M, 0,245 мл, 0,490 ммоль) объединяли в DME (0,817 мл) и воде (0,817 мл) в 5 мл пробирке для микроволнового нагрева, уплотняли, продували азотом и нагревали микроволновым излучением при 120°C в течение 30 минут. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 0-5% метанол в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (0,048 г, 56%).
Пример 6d
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]ацетамид
Продукт примера 6c (0,048 г, 0,091 ммоль) и карбонат калия (0,044 г, 0,318 ммоль) объединяли в метаноле (2 мл) и воде (0,200 мл) в 2 мл пробирке для микроволнового нагрева, уплотняли и нагревали микроволновым излучением при 110°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и водой, доводя pH до 6 с помощью 1M HCl. Органический слой отделяли и концентрировали. Очистка флаш-хроматографией (силикагель, 0-4% метанол в дихлорметане) давала 0,018 г (53%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 2,05 (с, 3H) 3,48 (с, 3H) 6,25-6,30 (м, 1H) 6,80 (д, J=7,46 Гц, 2H) 6,96 (т, J=7,29 Гц, 1H) 7,01 (д, J=8,82 Гц, 1H) 7,18-7,31 (м, 4H) 7,56 (дд, J=8,65, 2,54 Гц, 1H) 7,79 (д, J=2,71 Гц, 1H) 10,04 (с, 1H) 11,97 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 374 [M+H]+.
Пример 7
N-(3-{6-метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3–c]пиридин-4-ил}-4-феноксифенил)метансульфонамид
Пример 7a
2-бром-4-нитро-1-феноксибензол
2-Бром-1-фтор-4-нитробензол (2,5 г, 11,4 ммоль), фенол (1,28 г, 13,6 ммоль) и карбонат цезия (4,44 г, 13,6 ммоль) объединяли в диметилсульфоксиде (140 мл) и нагревали до 110°C в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 7b
3-бром-4-феноксианилин
Продукт примера 7a (3,43 г, 11,7 ммоль), порошок железа (3,26 г, 58,4 ммоль) и хлорид аммония (1,25 г, 23,4 ммоль) объединяли в этаноле (50 мл), тетрагидрофуране (50 мл) и воде (16,7 мл) и нагревали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры чуть ниже кипения с возвращением флегмы, подвергали вакуумному фильтрованию через диатомовую землю, осадок на фильтре промывали теплым метанолом (3 × 35 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между насыщенным водным NaHCО3 и этилацетатом (3 × 125 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), подвергали безнапорному фильтрованию, затем концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 7c
N-(3-бром-4-феноксифенил)метансульфонамид
Продукт примера 7b (2,86 г, 10,8 ммоль) и триэтиламин (6,03 мл, 43,3 ммоль) перемешивали в дихлорметане (48,1 мл) при температуре окружающей среды. Метансульфонил хлорид (2,53 мл, 32,4 ммоль) добавляли по каплям и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли диоксан (24 мл) и гидроксид натрия (10% м/о, 12 мл, 0,427 ммоль) и раствор нагревали до 70°C в течение 1 ч. Раствор нейтрализовали до pH 7 насыщенным водным раствором NH4Cl (200 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 × 125 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали, затем концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент 0-25% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение.
Пример 7d
N-(3-{6-метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил}-4-феноксифенил)метансульфонамид
Продукт примера 6a (0,670 г, 1,564 ммоль), продукт примера 7c (0,562 г, 1,643 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,036 г, 0,039 ммоль), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамант (0,023 г, 0,078 ммоль) и трехосновный фосфат калия (1,03 г, 4,85 ммоль) объединяли и продували аргоном в течение 30 минут. Раствор 4:1 диоксан/вода (общий объем 10 мл) продували азотом в течение 30 минут и переносили шприцем в реакционный сосуд в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4), обрабатывали силикагелем, функционализованным 3-меркаптопропилом (Aldrich, 538086-100G), в течение 45 минут, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 20-100% этилацетат в гексанах) давала 0,68 г (74%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 2,38 (с, 3H) 3,02 (с, 3H) 3,38 (с, 3H) 6,52 (д, J=3,39 Гц, 1H) 6,82 (д, J=7,80 Гц, 2H) 6,96-7,04 (м, 2H) 7,19-7,28 (м, 4H) 7,41 (д, J=8,14 Гц, 2H) 7,48 (с, 1H) 7,89-7,97 (м, 3H) 9,73 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 564 [M+H]+.
Пример 8
N-метил-N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид
Смесь продукта примера 7d (0,113 г, 0,2 ммоль) и карбоната калия (0,111 г, 0,800 ммоль) в метаноле (0,9 мл) и воде (0,1 мл) нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, доводя pH до 7. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой(C18, 10-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)), получая указанное в заголовке соединение (0,012 г, 14%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 2,99 (с, 3H) 3,27 (с, 3H) 3,51 (с, 3H) 6,27-6,32 (м, 1H) 6,93 (д, J=7,80 Гц, 2H) 6,99 (д, J=8,82 Гц, 1H) 7,03-7,10 (м, 1H) 7,25-7,34 (м, 4H) 7,40 (дд, J=8,65, 2,88 Гц, 1H) 7,55 (д, J=2,71 Гц, 1H) 12,01 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 424 [M+H]+.
Пример 9
этил 3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензоат
Пример 9a
этил 4-фтор-3-(6-метил-7-оксо-1-тозил-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензоат
Смесь продукта примера 1e (1,33 г, 3,5 ммоль), 5-(этоксикарбонил)-2-фторфенилбороновой кислоты (1,04 г, 4,9 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,20 г, 5 мол.%) и карбоната натрия (0,742 г, 7,0 ммоль) в толуоле (12 мл), этаноле (3 мл) и воде (3 мл) дегазировали и перемешивали в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 20-50% этилацетат в гексанах), получая 1,43 г (87%) указанного в заголовке соединения.
Пример 9b
этил 3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензоат
Смесь продукта примера 9a (1,43 г, 3,05 ммоль), фенола (,0344 г, 3,66 ммоль) и карбоната цезия (0,995, 3,05 ммоль) в DMSO (15 мл) нагревали при 110°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 30-80% этилацетат/гексан), получая 0,85 г (72%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,31 (т, J=7,02 Гц, 3H), 3,55 (с, 3H), 4,32 (кв., J=7,22 Гц, 2H), 6,23 (т, J=2,29 Гц,1H), 6,97 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,17 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,28 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,36-7,51 (м, 3H), 7,94 (дд, J=8,7, 2,29 Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,14 Гц, 1H), 12,02 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 389,2 (M+H)+.
Пример 10
3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензойная кислота
Смесь продукта примера 9b (0,23 г, 0,59 ммоль) и гидроксида натрия (0,89 мл 2,0 M водного раствора) в диоксане (10 мл) нагревали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (100 мл). После добавления концентрированной HCl (5 мл) смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая 0,21 г (98%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,55 (с, 3H), 6,24-6,25 (м,1H), 6,94 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7,63 Гц, 2H), 7,16 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,27 (т, J=2,9 Гц,1H), 7,35-7,40 (м, 3H), 7,92 (дд, J=8,7, 2,29 Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,14 Гц, 1H), 12,03 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 361,2 (M+H)+.
Пример 11
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(пиридин-3-илокси)фенил]метансульфонамид
Пример 11a
6-метил-4-(5-нитро-2-(пиридин-3-илокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 11a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя пиридин-3-олом фенол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 11b
4-(5-амино-2-(пиридин-3-илокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 11b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 11a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 11c
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(пиридин-3-илокси)фенил]метансульфонамид
Продукт примера 11с получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 11b продукт примера 3 и очищая препаративной ВЭЖХ (C18, 10-100% ацетoнитрила в 0,1% TFA/воде), получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,49 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 6,25 (дд, J=2,8, 1,9 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,34-7,21 (м, 5H), 7,40 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,23-8,16 (м, 2H), 9,80 (с, 1H), 12,02 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 411,1 (M+H)+.
Пример 12
6-метил-4-[2-(морфолин-4-илметил)фенил]-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 12 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 1f, заменяя 2-(морфолинoметил)фенилбороновой кислотой 2-феноксифенилбороновую кислоту, с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ (C18, 10-100% ацетoнитрила в 0,1% TFA в воде), получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 2,85 (ушир., 2H), 3,09 (ушир., 2H), 3,56 (с, 3H), 3,74 (ушир., 2H), 4,26 (ушир., 2H), 5,89-5,90 (м, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,29 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,39-7,43 (м, 1H), 7,53-7,55 (м, 2H), 7,75-7,77 (м, 1H),9,73 (ушир., 1H), 12,12 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 324,0 (M+H)+.
Пример 13
N-этил-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензамид
Пример 13a
3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензоил хлорид
Раствор продукта примера 10 (0,24 г, 0,67 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали оксалил хлоридом (0,17 г, 1,33 ммоль) и диметилформамидом (5 мг, 10 мол.%). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,25 г, количественный).
Пример 13b
N-этил-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензамид
Раствор продукта примера 13a (0,040 г, 0,11 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) обрабатывали этиламином (0,21 мл 2M раствора в тетрагидрофуране, 0,42 ммоль) в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (C18, 10-90% ацетoнитрила в 0,1% TFA в воде), получая указанное в заголовке соединение (0,025 г, 61%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,12 (т, J=7,32 Гц, 3H), 3,25-3,32 (м, 2H), 3,54 (с, 3H), 6,23-6,24 (м, 1H), 6,95-6,99 (м, 3H), 7,11 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,27 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,31-7,37 (м, 3H), 7,84 (дд, J=8,54, 2,44 Гц, 1H), 7,98 (д, J=2,44 Гц, 1H), 8,46 (т, J=5,49 Гц, 1H), 11,99 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 388,2 (M+H)+.
Пример 14
3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-фенокси-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид
Продукт примера 14 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя (тетрагидрофуран-2-ил)метанамином этиламин и дихлорметаном тетрагидрофуран, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,56-1,57 (м, 1H), 1,79-1,89 (м, 3H), 3,26-3,32 (м, 3H), 3,53 (с, 3H), 3,58-3,63 (м, 1H), 3,73-3,78 (м, 1H), 3,94-3,97 (м, 1H), 6,21-6,22 (м, 1H), 6,93-6,98 (м, 3H), 7,10 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,25 (т, J=2,9 Гц, 1H), 7,30-7,35 (м, 3H), 7,84 (дд, J=8,54, 2,44 Гц, 1H), 7,98 (д, J=2,14 Гц, 1H), 8,52 (т, J=5,8 Гц, 1H), 12,00 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 444,2 (M+H)+.
Пример 15
N-циклопентил-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензамид
Продукт примера 15 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя циклопентиламином этиламин и дихлорметаном тетрагидрофуран, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,49-1,66 (м, 4H), 1,65-1,69 (м, 2H), 1,85-1,91 (м, 2H), 3,54 (с, 3H), 4,20-4,26 (м, 1H), 6,20-6,22 (м, 1H), 6,95-6,98 (м,3H), 7,01 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,26 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,30-7,36 (м, 3H), 7,85 (дд, J=8,54, 2,14 Гц, 1H), 7,99 (д, J=2,44 Гц, 1H), 8,52 (т, J=5,8 Гц, 1H), 12,01 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 428,3 (M+H)+.
Пример 16
N-(2,2-дифторэтил)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензамид
Продукт примера 16 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя 2,2-дифторэтанамином этиламин и дихлорметаном тетрагидрофуран, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,55 (с, 3H), 3,62-3,72 (м, 3H), 5,97 (т, J=3,97 Гц, 0,25H), 6,11 (т, J=4,12 Гц, 0,5H), 6,23-6,26 (м, 1,25H), 6,98 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,01 (д, J=7,63 Гц, 2H), 7,13 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,27 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,33-7,36 (м, 3H), 7,88 (дд, J=8,54, 2,44 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,14 Гц, 1H), 8,85 (т, J=5,8 Гц, 1H), 12,03 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 424,2 (M+H)+.
Пример 17
3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-фенокси-N-(1,3-тиазол-2-ил)бензамид
Продукт примера 17 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя тиазол-2-амином этиламин и дихлорметаном тетрагидрофуран, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,58 (с, 3H), 6,30-6,31 (м, 1H), 6,23-6,26 (м, 1H), 6,98 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,63 Гц, 2H), 7,17 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,27-7,29 (м, 2H), 7,38-7,42 (м, 3H), 7,56 (д, J=3,36 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,55, 2,44 Гц, 1H), 8,28 (д, J=2,44 Гц, 1H), 12,04 (с, 1H), 12,61 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 443,1 (M+H)+.
Пример 18
N-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензамид
Продукт примера 18 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя 1,1-диоксидотетрагидротиен-3-иламином этиламин и дихлорметаном тетрагидрофуран, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 2,20-2,23 (м, 1H), 2,41-2,45 (м, 1H), 3,04-3,09 (м, 1H), 3,19-3,23 (м, 1H), 3,34-3,37 (м, 1H), 3,48-3,53 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 4,66-4,76 (м, 1H), 6,30-6,31 (м, 1H), 6,21-6,22 (м, 1H), 6,99 (дд, J=8,09, 2,59 Гц, 2H), 7,12 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,27 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,31-7,37 (м, 3H), 7,87 (дд, J=8,54, 2,14 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,14 Гц, 1H), 8,72 (д, J=7,02 Гц, 1H), 12,03 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 478,2 (M+H)+.
Пример 19
3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензамид
Продукт примера 19 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя водным гидроксидом аммония этиламин, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,54 (с, 3H), 6,23-6,24 (м, 1H), 6,94 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,98-7,00 (м, 2H), 7,11 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,26 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,31-7,37 (м, 4H), 7,86 (дд, J=8,54, 2,44 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 8,02 (д, J=2,44 Гц, 1H), 12,01 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 360,2 (M+H)+.
Пример 20
4-[5-(гидроксиметил)-2-феноксифенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 20a
этил 3-(6-метил-7-оксо-1-тозил-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензоат
Продукт примера 20a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 1c, заменяя продуктом примера 9b продукт примера 1b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 20b
4-[5-(гидроксиметил)-2-феноксифенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 20a (0,32 г, 0,59 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли 1,0 н. гидрид алюминия лития (0,59 мл, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили 2,0 н. HCl (5 мл) и затем распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% этилацетатом в гексанах, получая 0,08 г (39%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,49 (с, 3H), 4,54 (д, J=5,49 Гц, 2H), 5,21 (т, J=5,8 Гц, 1H), 6,23-6,24 (м, 1H), 6,94 (д, J=7,93 Гц, 2H), 6,97-7,01 (м, 2H), 7,22-7,28 (м, 4H), 7,32 (дд, J=8,39, 2,29 Гц, 1H), 7,16 (д, J=1,83 Гц, 1H), 11,97 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 347,3 (M+H)+.
Пример 21
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]этансульфонамид
Продукт примера 21 получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя этансульфонил хлоридом метансульфонил хлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 1,24 (т, J=7,3 Гц, 3H), 3,13 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,48 (с, 3H), 6,26 (т, J=2,3 Гц, 1H), 6,88-6,80 (м, 2H), 7,07-6,95 (м, 2H), 7,31-7,18 (м, 5H), 7,40 (д, J=2,7 Гц, 1H), 9,79 (с, 1H), 12,02 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 424,2 (M+H)+.
Пример 22
N,N-диметил-N'-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]серный диамид
Продукт примера 22 получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя диметилсульфамоил хлоридом метансульфонил хлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 2,74 (с, 6H), 3,48 (с, 3H), 6,28-6,23 (м, 1H), 6,85-6,78 (м, 2H), 7,06-6,93 (м, 2H), 7,31-7,17 (м, 5H), 7,40 (д, J=2,7 Гц, 1H), 9,91 (с, 1H), 12,04-12,00 (м, 1H). MS (ESI+) m/z 439,1 (M+H)+.
Пример 23
N-[5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-6-феноксипиридин-3-ил]метансульфонамид
Пример 23a
3-бром-5-нитро-2-феноксипиридин
Фенол (0,416 г, 4,42 ммоль), 3-бром-2-хлор-5-нитропиридин (Combi-Blocks, CAS [5470-17-7], 1 г, 4,21 ммоль) и карбонат цезия (1,372 г, 4,21 ммоль) объединяли в DMSO (8 мл) и нагревали при 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка остатка хроматографией (силикагель, 0-30% этилацетат в гексанах) давала указанное в заголовке соединение (1,13 г, 91%).
Пример 23b
6-метил-4-(5-нитро-2-феноксипиридин-3-ил)-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 23b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 7d, заменяя продуктом примера 23 продукт примера 7c и перемешивая при 60°C в течение 24 часов, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 23c
4-(5-амино-2-феноксипиридин-3-ил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 23c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 23b продукт примера 2, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 23d
N-[5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-6-феноксипиридин-3-ил]метансульфонамид
Продукт примера 23d получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 23с продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение (0,035 г, 36%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,05 (с, 3H) 3,57 (с, 3H) 6,28-6,36 (м, 1H) 7,10 (д, J=7,54 Гц, 2H) 7,16 (т, J=7,54 Гц, 1H) 7,28-7,41 (м, 3H) 7,48 (с, 1H) 7,78 (д, J=2,78 Гц, 1H) 7,96 (д, J=2,38 Гц, 1H) 9,79 (с, 1H) 12,11 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 411,0 (M+H)+.
Пример 24
N-[3-фтор-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид
Пример 24a
4-(2,3-дифтор-5-нитрофенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 24a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 7d, заменяя 1-бром-2,3-дифтор-5-нитробензолом (Oakwood Products) продукт примера 7c, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 24b
4-(3-фтор-5-нитро-2-феноксифенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Фенол (0,043 г, 0,457 ммоль), продукт примера 24a (0,2 г, 0,435 ммоль) и карбонат цезия (0,142 г, 0,435 ммоль) объединяли в DMSO (2,177 мл) и нагревали при 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 24c
4-(5-амино-3-фтор-2-феноксифенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 24c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 24b продукт примера 2, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 24d
N-[3-фтор-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид
Продукт примера 24d получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 24c продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение (0,13 г, 67%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,05 (с, 3H) 3,57 (с, 3H) 6,28-6,36 (м, 1H) 7,10 (д, J=7,54 Гц, 2H) 7,16 (т, J=7,54 Гц, 1H) 7,28-7,41 (м, 3H) 7,48 (с, 1H) 7,78 (д, J=2,78 Гц, 1H) 7,96 (д, J=2,38 Гц, 1H) 9,79 (с, 1H) 12,11 (с, 1H).
Пример 25
N-[4-(2-цианофенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Пример 25a
2-(2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-нитрофенокси)бензонитрил
Продукт примера 25a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя 2-гидроксибензонитрилом фенол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 25b
2-(4-амино-2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенокси)бензонитрил
Продукт примера 25b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 25a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 25c
N-[4-(2-цианофенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Продукт примера 25c получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 25b продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,07 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 6,26 (дд, J=2,8, 1,9 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=8,6, 0,9 Гц, 1H), 7,07 (тд, J=7,6, 0,9 Гц, 1H), 7,34-7,23 (м, 4H), 7,53-7,40 (м, 2H), 7,71 (дд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 9,89 (с, 1H), 12,03 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 435,2 (M+H)+.
Пример 26
N-[4-(4-фторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Пример 26a
4-(2-(4-фторфенокси)-5-нитрофенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6Н)-он
Пример 26a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя 4-фторфенолом фенол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 26b
4-(5-амино-2-(4-фторфенокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 26b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 26a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 26c
N-[4-(4-фторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Продукт примера 26c получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 26b продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,02 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 6,29-6,23 (м, 1H), 6,94-6,82 (м, 2H), 7,14-6,96 (м, 3H), 7,21 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,31-7,24 (м, 2H), 7,38 (д, J=2,7 Гц, 1H), 9,71 (с, 1H), 12,02 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 428,1 (M+H)+.
Пример 27
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Пример 27a
4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-нитрофенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 27a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя 2,4-дифторфенолом фенол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 27b
4-(5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 27b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 27a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 27c
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Продукт примера 27b (50 мг, 0,136 ммоль) и триэтиламин (0,057 мл, 0,408 ммоль) объединяли в CH2Cl2 (9 мл). Метансульфонил хлорид (0,042 мл, 0,544 ммоль) добавляли по каплям и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Раствор концентрировали при пониженном давлении, диоксан (5 мл) и гидроксид натрия (10% м/о, 3 мл, 0,136 ммоль) добавляли и раствор нагревали при 70°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем нейтрализовали насыщенным NH4Cl (100 мл) до pH 8. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 10-100% ацетoнитрил/вода, 0,1% TFA) давала 27,5 мг (45,4%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,01 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 6,29-6,23 (м, 1H), 7,04-6,90 (м, 2H), 7,09 (тд, J=9,1, 5,6 Гц, 1H), 7,44-7,14 (м, 5H), 9,70 (с, 1H), 12,04 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 446,1 (M+H)+.
Пример 28
N-[3-хлор-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид
Пример 28a
4-(3-хлор-2-фтор-5-нитрофенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 28a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6c, заменяя 1,3-дихлор-2-фтор-5-нитробензолом (0,176 г, 0,841 ммоль) продукт примера 6b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 28b
N-[3-хлор-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид
Продукт примера 28b получали согласно процедурам, используемым для получения продуктов примеров 24b-24d, заменяя продуктом примера 28a продукт примера 24a, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,12 (с, 3H) 3,43 (с, 3H) 6,25-6,29 (м, 1H) 6,63 (д, J=7,93 Гц, 2H) 6,87 (т, J=7,34 Гц, 1H) 7,10-7,18 (м, 2H) 7,27-7,31 (м, 2H) 7,39 (с, 2H) 10,05 (с, 1H) 12,04 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
Пример 29
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил]метансульфонамид
Пример 29a
6-метил-4-(5-нитро-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Тетрагидро-2H-пиран-4-ол (0,046 г, 0,453 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) обрабатывали гидридом натрия (0,022 г, 0,906 ммоль, 0,036 г 60% дисперсии в масле) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этому раствору добавляли продукт примера 2a (0,1 г, 0,227 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дважды дополнительным этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, получая 0,055 г указанного в заголовке соединения.
Пример 29b
4-(5-амино-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Смесь продукта примера 29b (0,055 г) и 10% палладия на углероде (0,050 г) в этилацетате (10 мл) обрабатывали баллоном водорода в течение ночи. Твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 0,042 г указанного в заголовке соединения.
Пример 29c
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил]метансульфонамид
Продукт примера 29c получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 29b продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,45-1,51 (м, 2H), 1,82-1,87 (м, 2H), 2,94 (с, 3H), 3,35-3,41 (м, 2), 3,56 (с, 3H), 3,60-3,68 (м, 2H), 4,45-4,49 (м, 1H), 6,20 (т, J=2,29 Гц, 1H), 7,14-7,16 (м, 2H), 7,28-7,29 (м, 3H), 9,45 (с, 1H), 12,01 (с, 1H), (ESI+) m/z 418,2 (M+H)+.
Пример 30
6-метил-4-[2-фенокси-5-(1H-пиразол-1-илметил)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Смесь продукта примера 20b (0,04 г, 0,115 ммоль), 1H-пиразола (0,016 г, 0,231 ммоль) и трифенилфосфина (0,061 г, 0,231 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) перемешивали в течение 2 минут. К этому раствору добавляли ди-трет-бутил азодикарбоксилат (DTBAD, 0,053 г, 0,231 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (C18, 10-80% ацетoнитрил/вода с 0,1% TFA), получая 0,006 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,49 (с, 3H), 5,37 (с, 2H), 5,21 (т, J=5,8 Гц, 1H), 6,17-6,18 (м, 1H), 6,28 (т, J=1,98 Гц, 1H), 6,86 (д, J=7,63 Гц, 2H), 6,97 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,02 (т, J=7,32 Гц, 4H), 7,22-7,29 (м, 5H), 7,39 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,83 Гц, 1H), 7,53-7,46 (м, 3H), 7,86 (д, J=2,44 Гц, 1H), 11,97 (с, 1H), (ESI+) m/z 397,2 (M+H)+.
Пример 31
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил]метансульфонамид
Пример 31a
6-метил-4-(5-нитро-2-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 31a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя тетрагидрофуран-3-олом тетрагидро-2H-пиран-4-ол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 31b
4-(5-амино-2-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 31b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29b, заменяя продуктом примера 31a продукт примера 29a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 31c
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил]метансульфонамид
Продукт примера 31 получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 31b продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,84-1,90 (м, 1H), 2,08-2,17 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,35-3,41 (м, 2), 3,56 (с, 3H), 3,62-3,69 (М, 2H), 3,80-3,84 (м, 1H), 4,96-4,98 (м, 1H), 6,17-6,18 (м, 1H), 7,06-7,08 (м, 1H), 7,16-7,18 (м, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,27-7,29 (м, 2H), 9,45 (с, 1H), 12,00 (с, 1H), (ESI+) m/z 404,2 (M+H)+.
Пример 32
N-{3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-[2-(трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамид
Пример 32a
6-метил-4-(5-нитро-2-(2-(трифторметил)фенокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 32a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя 2-(трифторметил)фенолом фенол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 32b
4-(5-амино-2-(2-(трифторметил)фенокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 32b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 32a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 32c
N-{3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-[2-(трифторметил)фенокси]фенил}метансульфонамид
Продукт примера 32c получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 32b продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,05 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 6,32-6,26 (м, 1H), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,17-7,07 (м, 2H), 7,34-7,18 (м, 3H), 7,53-7,38 (м, 2H), 7,65 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 9,84 (с, 1H), 12,09-11,99 (м, 1H). MS (ESI+) m/z 478,1 (M+H)+.
Пример 33
N-[4-(4-цианофенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Пример 33a
4-(2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-нитрофенокси)бензонитрил
Продукт примера 33a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя 4-гидроксибензонитрилом фенол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 33b
4-(4-амино-2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенокси)бензонитрил
Продукт примера 33b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 33a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 33c
N-[4-(4-цианофенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Продукт примера 33c получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 33b продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,07 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 6,27-6,21 (м, 1H), 6,94-6,87 (м, 2H), 7,32-7,20 (м, 4H), 7,42 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,70-7,63 (м, 2H), 9,87 (с, 1H), 12,03 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 435,2 (M+H)+.
Пример 34
N-[4-(2-хлор-4-фторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Пример 34a
4-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-нитрофенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 34a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя 2-хлор-4-фторфенолом фенол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 34b
4-(5-амино-2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 34b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 34a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 34c
N-[4-(2-хлор-4-фторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Продукт примера 34c получали согласно процедуре, используемой в способе А примера 4, заменяя продуктом примера 34b продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,02 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 6,29 (т, J=2,3 Гц, 1H), 6,99-6,88 (м, 2H), 7,14-7,03 (м, 1H), 7,21 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,28 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,41 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,3, 3,0 Гц, 1H), 9,75 (с, 1H), 12,05 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 462,1 (M+H)+.
Пример 35
[4-(бензилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]уксусная кислота
Пример 35a
этил 2-(3-бром-4-гидроксифенил)ацетат
К раствору этил 2-(4-гидроксифенил)ацетата (Alfa, 2,70 г, 15 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли по каплям в течение 15 минут раствор брома (0,773 мл, 15,00 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут и выпаривали. Очистка хроматографией (силикагель, 10-20% этилацетат в гексане) дает указанное в заголовке соединение (3,66 г, 94%).
Пример 35b
этил 2-(4-(бензилокси)-3-бромфенил)ацетат
Раствор продукта примера 35a (2,011 мл, 16,90 ммоль) и карбоната калия (5,84 г, 42,3 ммоль) в этаноле (100 мл) кипятили с возвращением флегмы в течение 2 часов, охлаждали, концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией с обращенной фазой (силикагель, 0-20% этилацетат в гексане) давала указанное в заголовке соединение (4,84 г, 98%).
Пример 35c
этил 2-(4-(бензилокси)-3-(6-метил-7-оксо-1-тозил-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)ацетат
Продукт примера 35c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 7d, заменяя продуктом примера 35b продукт примера 7c, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 35d
[4-(бензилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]уксусная кислота
Продукт примера 35c (0,4 г, 0,701 ммоль), гидроксид калия (0787 г, 14,02 ммоль) и бромид цетилтриметиламмония (0,013 г, 0,035 ммоль) объединяли в диоксане (10 мл) и воде (5 мл) и нагревали при 100°C в течение 3 часов, охлаждали и распределяли между равными объемами этилацетата и воды (20 мл каждый). pH доводили до pH 2 осторожным добавлением концентрированной HCl. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Растирание остатка в гексане давало указанное в заголовке соединение (0,27 г, 98%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,52 (с, 3H) 3,55 (с, 2H) 5,09 (с, 2H) 6,14-6,21 (м, 1H) 7,10-7,33 (м, 10H) 11,97 (с, 1H) 12,25 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 389,0 (M+H)+.
Пример 36
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид
Пример 36a
2-бром-1-(2,4-дифторфенокси)-4-нитробензол
Смесь 2-бром-1-фтор-4-нитробензола (15 г, 68 ммоль), 2,4-дмфторфенола (7,82 мл, 82 ммоль) и карбоната цезия (26,7 г, 82 ммоль) в диметилсульфоксиде (75 мл) нагревали до 110°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли воду (1000 мл) и насыщенный водный раствор хлорида натрия (1000 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 200 мл). Объединенные органические веществаа промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводным сульфатом магния), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (22,5 г, количественный).
Пример 36b
3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)анилин
Смесь продукта примера 36a (22,5 г, 68,2 ммоль), порошка железа (19,04 г, 341 ммоль) и хлорида аммония (7,30 г, 136 ммоль) в тетрагидрофуране (117 мл), этаноле (117 мл) и воде (39,0 мл) нагревали при кипении с возвращением флегмы при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры чуть ниже температуры кипения с возвращением флегмы, фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали теплым метанолом (3 × 50 мл). Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем нейтрализовали до pH 8 насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (150 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент этилацетат/гексан 0-15%), получая указанное в заголовке соединение (16,8 г, выход 82%).
Пример 36c
4-(5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Смесь продукта примера 6a (5,0 г, 11,67 ммоль), продукта примера 36b (3,85 г, 12,84 ммоль), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантана (0,399 г, 1,366 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,321 г, 0,350 ммоль) и фосфата калия (6,19 г, 29,2 ммоль) в диоксане (50 мл) и воде (12,5 мл) дегазировали и снова насыщали азотом несколько раз. Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 16 часов и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флаш-хроматографией (силикагель, 60% этилацетат/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (4,40 г, выход 72,3%).
Пример 36d
N-(4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-1-тозил-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)-N-(этилсульфонил)этансульфонамид
Раствор продукта примера 36c (4,35 г, 8,34 ммоль) в дихлорметане (50 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли этансульфонил хлорид (2,37 мл, 25,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором жлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 80% этилацетат/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (5,34 г, выход 91%).
Пример 36e
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид
Смесь продукта примера 36d (5,3 г, 7,5 ммоль), гидроксида калия (8,43 г, 150 ммоль) и бромида N,N,N-триметилгексадекан-1-аминия (0,137 г, 0,375 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) и воде (30 мл) нагревали при 90°C в течение 16 часов. Тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой нейтрализовали до pH=7, используя 10% HCl. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, этилацетат). Желательные фракции объединяли и концентрировали. Остаток растирали с 20 мл ацетoнитрила, получая указанное в заголовке соединение (2,82 г, выход 82%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 1,23 (т, J=7,3 Гц, 3H), 3,11 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,53 (с, 3H), 6,27-6,22 (м, 1H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,13-6,93 (м, 2H), 7,19 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,32-7,25 (м, 2H), 7,42-7,31 (м, 2H), 9,77 (с, 1H), 12,04 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 460,1 (M+H)+.
Пример 37
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]ацетамид
Продукт примера 27b (50 мг, 0,136 ммоль) и триэтиламин (56,9 мкл, 0,408 ммоль) объединяли в CH2Cl2 (10 мл). Ацетил хлорид (11,6 мкл, 0,163 ммоль) добавляли по каплям и раствор перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Добавляли воду (25 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл) и смесь экстрагировали CH2Cl2 (3 × 25 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Очистка остатка ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 10-100% ацетoнитрил/вода, 0,1% TFA) давала 15 мг (28%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 2,04 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 6,29 6,23 (м, 1H), 7,08-6,85 (м, 3H), 7,39-7,25 (м, 3H), 7,53 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2,6 Гц, 1H), 10,00 (с, 1H), 12,07-11,96 (м, 1H). MS (ESI+) m/z 410,3 (M+H)+.
Пример 38
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-3,3,3-трифторпропанамид
Продукт примера 38 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 37, заменяя 3,3,3-трифторпропаноил хлоридом ацетил хлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,54-3,46 (м, 2H), 3,53 (с, 3H), 6,27 (т, J=2,3 Гц, 1H), 7,14-6,87 (м, 3H), 7,28 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=11,3, 8,7, 2,8 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=2,6 Гц, 1H), 10,38 (с, 1H), 12,03 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 478,2 (M+H)+.
Пример 39
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-2,2-диметилпропанамид
Продукт примера 39 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 37, заменяя пивалоил хлоридом ацетил хлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 1,22 (с, 9H), 3,53 (с, 3H), 6,31-6,25 (м, 1H), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,08-6,92 (м, 2H), 7,31-7,24 (м, 2H), 7,40-7,29 (м, 1H), 7,62 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,6 Гц, 1H), 9,28 (с, 1H), 12,00 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 452,3 (M+H)+.
Пример 40
Этил 4-(циклопентиламино)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензоат
Смесь продукта примера 9a (0,094 г, 0,2 ммоль), циклопентанамина (0,034 г, 0,4 ммоль) и триэтиламина (0,081 г, 0,8 ммоль) в DMSO (2 мл) нагревали при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (C18, 10-80% ацетoнитрил в 0,1% TFA/воде), получая 0,019 г указанного в заголовке продукта. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,27 (т, J=7,02 Гц, 3H), 1,32-1,36 (м, 2H), 1,47-1,55 (м, 3H), 1,88-1,93 (м, 2H), 3,55 (с, 3H), 3,83-3,88 (м, 1H), 4,22 (кв., J=7,02 Гц, 2H), 5,94 (т, J=2,29 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,28 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,83 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,54, 2,14, 1H), 12,01 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 380,2 (M+H)+.
Пример 41
4-{5-[(1,1-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)метил]-2-феноксифенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 41a
4-(5-(гидроксиметил)-2-феноксифенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 41a изолировали как побочный продукт из препарата продукта примера 20b.
Пример 41b
3-(6-метил-7-оксо-1-тозил-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензил метансульфонат
Смесь продукта примера 41a (0,15 г, 0,3 ммоль), метансульфонил хлорида (0,069 г, 0,6 ммоль) и триэтиламина (0,121 г, 1,2 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли и остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20-40% этилацетатом в гексанах, получая 0,105 г указанного в заголовке продукта.
Пример 41c
4-{5-[(1,1-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)метил]-2-феноксифенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
1,2-тиазолидин 1,1-диоксид (0,031 г, 0,259 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (0,012 г, 0,518 ммоль, 0,021 г 60% дисперсия в масле). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. К этому раствору добавляли продукт примера 41b (0,05 г, 0,086 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. 2 н. NaOН (1 мл) добавляли и реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (C18, 10-80% ацетoнитрил в 0,1% TFA вода), получая 0,025 г (64%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 2,21-2,25 (м, 2H), 3,15 (т, J=6,97 Гц, 2H), 3,23-3,27 (м, 2H), 3,50 (с, 3H), 4,13 (с, 2H), 6,25-6,26 (м, 1H), 6,88 (д, J=7,63 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,03-7,05 (м, 1H), 7,25-7,30 (м, 4H), 7,34 (дд, J=8,39, 2,29, 1H), 7,48 (д, J=2,44 Гц, 1H), 12,00 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 450,2 (M+H)+.
Пример 42
4-{[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензил]амино}-4-оксобутановая кислота
Продукт примера 42 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 41c, заменяя пирролидин-2,5-дионом 1,2-тиазолидин 1,1-диоксид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 2,37-2,40 (м, 2H), 2,44-2,48 (м, 2H), 3,50 (с, 3H), 4,31 (д, J=5,8 Гц, 2H), 6,23-6,24 (м, 1H), 6,84 (д, J=7,63 Гц, 2H), 6,96 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,00 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,22-7,29 (м, 5H), 7,40 (д, J=2,14, 1H), 8,40 (т, J=5,95 Гц, 1H), 11,98 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 446,1 (M+H)+.
Пример 43
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(1,1-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 43a
3-хлор-N-(3-хлорпропилсульфонил)-N-(4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)пропан-1-сульфонамид
Смесь продукта примера 27b (0,1 г, 0,272 ммоль), 3-хлорпропан-1-сульфонил хлорида (0,145 г, 0,817 ммоль) и триэтиламина (0,165 г, 1,633 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали в течение 2 часов. Растворитель удаляли и остаток использовали непосредственно для следующей реакции.
Пример 43b
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(1,1-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Натрий (0,064 г, 2,78 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл). К этому раствору добавляли продукт примера 43a (0,18 г, 0,278 ммоль) в этаноле (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 2 часов. После охлаждения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (C18, 10-80% ацетoнитрил в 0,1% TFA/воде), получая 0,055 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 2,37-2,44 (м, 2H), 3,49-3,53 (м, 2H), 3,54 (с, 3H), 3,76 (т, J=6,56 Гц, 2H), 6,27-6,28 (м, 1H), 6,95 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,00-7,12 (м, 2H), 7,20 (дд, J=8,85, 2,75 Гц, 1H), 7,28 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,35-7,41 (м, 2H), 12,05 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 472,2 (M+H)+.
Пример 44
4-[2-(бензилокси)-5-(2-гидроксиэтил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 35d (0,039 г, 0,1 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) обрабатывали по каплям комплексом боран-тетрагидрофуран (1M, 0,200 мл, 0,200 ммоль) и смесь перемешивали при 40°C в течение 1 часа, разбавляли 5 мл метанола, нагревали при 50°C в течение 30 минут и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 0,5-4% метанол в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (0,03 г, 79%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 2,70 (т, J=6,94 Гц, 2H) 3,52 (с, 3H) 3,57-3,64 (м, 2H) 4,59-4,63 (м, 1H) 5,06 (с, 2H) 6,14-6,18 (м, 1H) 7,08-7,18 (м, 2H) 7,20-7,32 (м, 8H) 11,95 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 375,0 (M+H)+.
Пример 45
метил [4-(бензилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]ацетат
Пример 45a
2-(4-(бензилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-гидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)ацетил хлорид
Продукт примера 35d (0,18 г, 0,463 ммоль) в тетрагидрофуране (4,63 мл) обрабатывали одной каплей диметилформамида с последующим добавлением по каплям оксалил хлорида (0,122 мл, 1,390 ммоль), перемешивали в течение двадцати минут и концентрировали.
Пример 45b
метил [4-(бензилокси)-3-(6-метил7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]ацетат
Продукт примера 45a (0,058 г, 0,143 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) обрабатывали метанолом (5 мл, 124 ммоль), перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 0,5-3% метанол в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (0,048 г, 79%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,52 (с, 3H) 3,62 (с, 3H) 3,66 (с, 2H) 5,09 (с, 2H) 6,15-6,20 (м, 1H) 7,10-7,37 (м, 10H) 11,97 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 403,0 (M+H)+.
Пример 46
2-[4-(бензилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-N-этилацетамид
Продукт примера 46 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 45b, заменяя этиламином метанол, получая указанное в заголовке соединение (0,039 г, 64%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 1,01 (т, J=7,29 Гц, 3H) 2,99-3,11 (м, 2H) 3,35 (с, 2H) 3,52 (с, 3H) 5,07 (с, 2H) 6,14-6,21 (м, 1H) 7,08-7,35 (м, 10H) 7,98 (т, J=5,43 Гц, 1H) 11,96 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 416,0 (M+H)+.
Пример 47
2-[4-(бензилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-N,N-диметилацетамид
Продукт примера 47 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 45b, заменяя диметиламидом метанол, получая указанное в заголовке соединение (0,058 г, 98%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 2,83 (с, 3H) 3,02 (с, 3H) 3,52 (с, 3H) 3,66 (с, 2H) 5,08 (с, 2H) 6,12-6,24 (м, 1H) 7,06-7,36 (м, 10H) 11,96 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 416,0 (M+H)+.
Пример 48
N-[4-(3,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Пример 48a
4-(2-(3,4-дифторфенокси)-5-нитрофенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 48a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя 3,4-дифторфенолом фенол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 48b
4-(5-амино-2-(3,4-дифторфенокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 48b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 48a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 48c
N-[4-(3,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Пример 48c получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 48b продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,04 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 6,28-6,23 (м, 1H), 6,72-6,62 (м, 1H), 6,97 (ддд, J=11,9, 6,7, 3,0 Гц, 1H), 6,97 (ддд, J=11,9, 6,7, 3,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,41-7,19 (м, 5H), 9,78 (с, 1H), 12,03 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 446,1 (M+H)+.
Пример 49
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(2,4,6-трифторфенокси)фенил]метансульфонамид
Пример 49a
6-метил-4-(5-нитро-2-(2,4,6-трифторфенокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 49a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя 2,4,6-трифторфенолом фенол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 49b
4-(5-амино-2-(2,4,6-трифторфенокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 49b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 49a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 49c
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(2,4,6-трифторфенокси)фенил]метансульфонамид
Пример 49c получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 49b продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 2,99 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 6,23 (т, J=2,3 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,34-7,27 (м, 3H), 7,45-7,34 (м, 2H), 9,66 (с, 1H), 12,07 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 464,1 (M+H)+.
Пример 50
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид
Пример 50a
Этил 4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензоат
Продукт примера 50a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 9b, заменяя 2,4-дифторфенолом фенол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 50b
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензойная кислота
Продукт примера 50b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 10, заменяя продуктом примера 50a продукт примера 9b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 50c
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид
Продукт примера 50c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13a, заменяя продуктом примера 50b продукт примера 10, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 50d
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид
Продукт примера 50d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя продуктом примера 50c продукт примера 13a, и водным гидроксидом аммония этиламин, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,57 (с, 3H), 6,24-6,25 (м, 1H), 6,83 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,07-7,13 (м, 1H), 7,27-7,34 (м, 4H), 7,42-7,48 (м, 1H), 7,85 (дд, J=8,54, 2,44, 1H), 7,96 (с, 1H), 8,00 (д, J=2,44 Гц, 1H), 12,04 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 396,3 (M+H)+.
Пример 51
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензамид
Продукт примера 51 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя продуктом примера 50c пример 13a и тетрагидрофуран-3-амином этиламин, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,87-1,94 (м, 1H), 2,10-2,19 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,67-3,73 (м, 2H), 3,81-3,87 (м, 2H), 4,42-4,49 (м, 1H), 6,22-6,23 (м, 1H), 6,85 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,07-7,13 (м, 1H), 7,25-7,34 (м, 3H), 7,42-7,47 (м, 1H), 7,85 (дд, J=8,85, 2,14, 1H), 7,96 (с, 1H), 8,00 (д, J=2,14 Гц, 1H), 8,50 (д, J=6,41 Гц, 1H), 12,03 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 466,3 (M+H)+.
Пример 52
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)карбонил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 52 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя 1,1-диоксо-1-тиоморфолином этиламин и продуктом примера 50c продукт примера 13a, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,25-3,28 (м, 4H), 3,56 (с, 3H), 3,78 (м, 4H), 4,45-4,61 (м, 1H), 3,81-3,87 (м, 2H), 6,26-6,27 (м, 1H), 6,86 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,07-7,12 (м, 1H), 7,27-7,33 (м, 3H), 7,42-7,48 (м, 2H), 7,63 (д, J=2,14, 1H), 12,04 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 514,2 (M+H)+.
Пример 53
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-(1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)бензамид
Продукт примера 53 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя продуктом примера 50c продукт примера 13a и 3-амино-1-метилпирролидин-2-оном этиламин, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,87-1,97 (м, 1H), 2,29-2,38 (м, 1H), 2,76 (с, 3H), 3,30-3,34 (м, 2H), 3,57 (с, 3H), 4,45-4,61 (м, 1H), 3,81-3,87 (м, 2H), 4,42-4,49 (м, 1H), 6,23-6,24 (м, 1H), 6,87 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,08-7,13 (м, 1H), 7,25-7,34 (м, 3H), 7,43-7,48 (м, 1H), 7,85 (дд, J=8,54, 2,44 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,99 (д, J=2,14 Гц, 1H), 8,73 (д, J=8,85 Гц, 1H), 12,03 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 493,2 (M+H)+.
Пример 54
трет-бутил {1-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензоил]пирролидин-3-ил}карбамат
Продукт примера 54 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя продуктом примера 50c продукт примера 13a и трет-бутил пирролидин-3-илкарбаматом этиламин, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,33-1,40 (м, 9H), 1,74-1,83 (м, 1H), 2,01-2,0,3 (м, 1H), 3,27-3,31 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,62-3,56 (м, 1H), 3,93-4,07 (м, 1H), 6,24 (д, J=2,29 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,0-7,13 (м, 1H), 7,20-7,33 (м, 3H), 7,41-7,52 (м, 2H), 7,60 (д, J=16,2 Гц, 1H), 12,03 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 565,2 (M+H)+.
Пример 55
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 55 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя продуктом примера 50c продукт примера 13a и пирролидином этиламин, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,82-1,86 (м, 4H), 3,45-3,48 (м, 4H), 3,56 (с, 3H), 6,24-6,26 (м, 1H), 6,82 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,06-7,12 (м, 1H), 7,26-7,33 (м, 3H), 7,41-7,46 (м, 1H), 7,52 (дд, J=8,54, 2,14 Гц, 1H), 7,61 (д, J=2,14 Гц, 1H), 12,03 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 450,3 (M+H)+.
Пример 56
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 56 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя продуктом примера 50c продукт примера 13a и морфолином этиламин, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,56 (с, 3H), 3,60-3,68 (м, 8H), 6,24-6,25 (м, 1H), 6,84 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,06-7,12 (м, 1H), 7,26-7,33 (м, 3H), 7,40 (дд, J=8,54, 2,14 Гц, 1H), 7,44-7,46 (м, 1H), 7,50 (дд, J=2,14 Гц, 1H), 12,03 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 466,3 (M+H)+.
Пример 57
N-[4-(циклогексилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Пример 57a
4-(2-(циклогексилокси)-5-нитрофенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 57a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя циклогексанолом тетрагидро-2H-пиран-4-ол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 57b
4-(5-амино-2-(циклогексилокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 57b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 57a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 57c
N-[4-(циклогексилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Продукт примера 57c получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 57b продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 1,47-1,10 (м, 6H), 1,61-1,47 (м, 2H), 1,84-1,69 (м, 2H), 2,94 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 4,31-4,22 (м, 1H), 6,21 (т, J=2,3 Гц, 1H), 7,18-7,06 (м, 2H), 7,31-7,25 (м, 3H), 9,39 (с, 1H), 11,98 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 416,2 (M+H)+.
Пример 58
N-[4-(циклопентилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Пример 58a
4-(2-(циклопентилокси)-5-нитрофенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 58a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя циклопентанолом тетрагидро-2H-пиран-4-ол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 58b
4-(5-амино-2-(циклопентилокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 58b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 58a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 58c
N-[4-(циклопентилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Продукт примера 58c получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 58b продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 1,70-1,43 (м, 6H), 1,88-1,70 (м, 2H), 2,94 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 4,78-4,70 (м, 1H), 6,16 (т, J=2,3 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,30-7,23 (м, 2H), 9,39 (с, 1H), 11,97 (ушир.с, 1H),MS (ESI+) m/z 402,1 (M+H)+.
Пример 59
N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил}метансульфонамид
Пример 59a
4-(2-(4,4-дифторциклогексилокси)-5-нитрофенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 59a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя 4,4-дифторциклогексанолом тетрагидро-2H-пиран-4-ол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 59b
4-(5-амино-2-(4,4-дифторциклогексилокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 59b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 59a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 59c
N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил}метансульфонамид
Продукт примера 59c получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 59b продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 1,95-1,61 (м, 8H), 2,95 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 4,55-4,46 (м, 1H), 6,22-6,17 (м, 1H), 7,20-7,15 (м, 2H), 7,31-7,25 (м, 3H), 9,47 (с, 1H), 12,01 (ушир.с, 1H),MS (ESI+) m/z 452,2 (M+H)+.
Пример 60
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-илокси)фенил]метансульфонамид
Пример 60a
6-метил-4-(5-нитро-2-(тетрагидро-2H-пиран-3-илокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 60a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя тетрагидро-2H-пиран-3-олом тетрагидро-2H-пиран-4-ол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 60b
4-(5-амино-2-(тетрагидро-2H-пиран-3-илокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 60b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29b, заменяя продуктом примера 60a продукт примера 29a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 60c
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-илокси)фенил]метансульфонамид
Продукт примера 60c получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 60b продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,39-1,45 (м, 1H), 1,55-1,70 (м, 2H), 1,89-1,96 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,41-3,57 (м, 7H), 3,65-3,69 (м, 1H), 6,24-6,26 (м, 1H), 6,84 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,14 (м, 2H), 7,29-7,31 (м, 2H), 7,38 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 12,03 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 418,2 (M+H)+.
Пример 61
6-метил-4-[2-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 61 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 1f, заменяя морфолинo(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метаноном 2-феноксифенилбороновую кислоту, с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ (C18, 10-100% ацетoнитрил в 0,1% TFA в воде), получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 2,80-2,83 (м, 2H), 2,91-2,99 (м, 2H), 3,20-3,25 (м, 2H), 3,54-3,57 (м, 5H), 6,17-6,18 (м, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,32 (т, J=2,9 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,42-7,53 (м, 3H), 1H), 12,15 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 338,1 (M+H)+.
Пример 62
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(2,4,6-трифторфенокси)фенил]этансульфонамид
Продукт примера 62 получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 33b продукт примера 3 и заменяя этансульфонил хлоридом метансульфонил хлорид, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 1,22 (т, J=7,3 Гц, 3H), 3,09 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,56 (с, 3H), 6,22 (т, J=2,3 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,44-7,27 (м, 5H), 9,72 (с, 1H), 12,06 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 478,1 (M+H)+.
Пример 63
N-[4-(бензилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Пример 63a
4-(2-(бензилокси)-5-нитрофенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 63a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя фенилметанолом тетрагидро-2H-пиран-4-ол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 63b
4-(5-амино-2-(бензилокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 63b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 63a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 63c
N-[4-(бензилокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Продукт примера 63c получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 63b продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 2,94 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 5,07 (с, 2H), 6,24-6,18 (м, 1H), 7,22-7,16 (м, 2H), 7,37-7,24 (м, 8H), 9,45 (с, 1H), 12,00 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 424,2 (M+H)+.
Пример 64
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-2-фторэтансульфонамид
Продукт примера 64 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 27c, заменяя 2-фторэтансульфонил хлоридом метансульфонил хлорид и игнорируя стадию гидролиза гидроксида натрия, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 3,52 (с, 3H), 3,63 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,12 (кв., J=6,0 Гц, 2H), 6,25-6,19 (м, 1H), 7,08-6,62 (м, 5H), 7,27-7,20 (м, 3H), 11,99-11,92 (м, 1H). MS (ESI+) m/z 478,2 (M+H)+.
Пример 65
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-N'-метилсерный диамид
Продукт примера 65 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 27c, заменяя метилсульфамоил хлоридом метансульфонил хлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 2,50 (м, 3H растворитель скрыт), 3,52 (с, 3H), 6,28-6,22 (м, 1H), 7,08-6,86 (м, 3H), 7,15 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,39-7,21 (м, 5H), 9,65 (с, 1H), 12,02 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 461,1 (M+H)+.
Пример 66
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил]этансульфонамид
Продукт примера 66 получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 31b продукт примера 3 и этансульфонил хлоридом метансульфонил хлорид, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 1,22 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,93-1,80 (м, 1H), 2,20-2,04 (м, 1H), 3,02 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,55 (с, 3H), 3,65 (м, 3H), 3,82 (дд, J=10,0, 4,5 Гц, 1H), 5,00-4,91 (м, 1H), 6,16 (т, J=2,3 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,31-7,25 (м, 3H), 9,53 (с, 1H), 12,01 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 418,1 (M+H)+.
Пример 67
Метил 6-метил-7-оксо-4-(2-феноксифенил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Пример 67a
Этил 4-бром-6-метил-7-оксо-1-тозил-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Диизопропиламин (0,111 г, 1,102 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) обрабатывали BuLi (2,5 M, 0,44 мл, 1,102 ммоль) при -78°C. Раствор перемешивали в течение 20 минут при -78°C и нагревали до комнатной температуры в течение 5 минут и охлаждали до -78°C снова. К этому раствору добавляли N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамин (0,128 г, 1,102 ммоль). Затем продукт примера 1e (0,30 г, 0,787 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли к реакционной смеси посредством канюли в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа, нагревали до 0°C коротко и охлаждали до -78°C. К этой суспензии добавляли этил карбонохлоридат (0,205 г, 1,889 ммоль) с помощью шприца. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры постепенно в течение ночи. Смесь затем распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, элюируя 30-50% этилацетатом в гексанах, получая 0,074 г указанного в заголовке соединения.
Пример 67b
Метил 6-метил-7-оксо-4-(2-феноксифенил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 67b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 1f, заменяя продуктом примера 67a продукт примера 1e и пренебрегая применением карбоната калия, с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ (C18, 10-100% ацетoнитрил в 0,1% TFA в воде), получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,50 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 6,80-6,82 (м, 3H), 7,00 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,02 Гц, 1H), 7,23-7,32 (м, 4H), 7,40-7,42 (м, 1H), 7,52 (дд, J=7,48, 1,68 Гц, 1H), 12,85 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 375 (M+H)+.
Пример 68
Метил 1,6-диметил-7-оксо-4-(2-феноксифенил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали как побочный продукт из препарата продукта примера 67b. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,48 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 4,38 (с, 3H), 6,81-6,84 (м, 3H), 6,98-7,07 (м, 2H), 7,25-7,31 (м, 3H), 7,34 (с, 1H), 7,41-7,47 (м, 1H), 7,48 (дд, J=7,48, 1,68 Гц, 1H). MS (ESI+) m/z 389 (M+H)+.
Пример 69
Этил 4-(5-амино-2-феноксифенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Пример 69a
Этил 1-бензил-4-бром-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 69a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2a (способ B), заменяя продуктом примера 67a продукт примера 1e, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 69b
Этил 6-метил-4-(5-нитро-2-феноксифенил)-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 69b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя продуктом примера 69a продукт примера 2a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 69c
Этил 4-(5-амино-2-феноксифенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 69c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29b, заменяя продуктом примера 69b продукт примера 29a, и очищали препаративной ВЭЖХ (C18, 10-100% ацетoнитрил в 0,1% TFA/воде), получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,30 (т, J=7,02 Гц, 3H), 3,49 (с, 3H), 4,27 (кв., J=7,12 Гц, 2H), 6,77 (д, J=7,93 Гц, 2H), 6,86 (д, J=2,14 Гц, 1H), 6,93-7,03 (м, 3H), 7,11 (с, 1H), 7,20-7,24 (м, 2H), 7,31 (с, 1H), 12,86 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 404,1 (M+H)+.
Пример 70
6-метил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоновая кислота
Пример 70a
(Z)-этил 3-(5-бром-2-метокси-3-нитропиридин-4-ил)-2-гидроксиакрилат
К раствору этанола (15 мл) и простого эфира (150 мл) добавляли 5-бром-2-метокси-4-метил-3-нитропиридин (14,82 г, 60 ммоль), диэтил оксалат (13,15 г, 90 ммоль) и этоксид калия (6,06 г, 72 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 45°C в течение 24 часов. Во время реакции колбу встряхивали рукой несколько раз. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, элюируя 10-20% этилацетатом в гексанах до 9,5 г указанного в заголовке соединения (выход 46%).
Пример 70b
Этил 4-бром-7-метокси-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Смесь продукта примера 70a (9,5 г, 27,4 ммоль) и железа (7,64 г, 137 ммоль) в этаноле (60 мл) и уксусной кислоте (60 мл) нагревали при 100°C в течение 1 часа. Раствор превращался из красного в серый. Твердое вещество отфильтровывали и затем промывали дополнительным этилацетатом. Растворители удаляли при пониженном давлении до 20% исходного объема и это распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20-40% этилацетатом в гексанах, получая 6,05 г указанного в заголовке соединения.
Пример 70c
Этил 1-бензил-4-бром-7-метокси-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 70b (0,88 г, 2,94 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (0,106 г, 4,41 ммоль, 0,117 г 60% дисперсия в масле). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К этому раствору добавляли бензил бромид (0,59 г, 3,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 часов. Ее распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20-40% этилацетатом в гексанах, получая 1,07 г указанного в заголовке соединения.
Пример 70d
Этил 1-бензил-4-бром-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 70d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 1d, заменяя продуктом примера 70c продукт примера 1c, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 70e
Этил 1-бензил-4-бром-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 70e получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 1e, заменяя продуктом примера 70d продукт примера 1d, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 70f
Этил 1-бензил-4-(2-фтор-5-нитрофенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 70f получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2a (способ B), заменяя продуктом примера 70e продукт примера 1e, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 70g
Этил 1-бензил-6-метил-4-(5-нитро-2-феноксифенил)-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 70g получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя продуктом примера 70f продукт примера 2a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 70h
Этил 4-(5-амино-2-феноксифенил)-1-бензил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 70h получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29b, заменяя продуктом примера 70g пример 29a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 70i
Этил 1-бензил-6-метил-4-(5-(N-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)-2-феноксифенил)-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 70i получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 70h продукт примера 3, за исключением применения 1M NaOH, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 70j
Этил 6-метил-4-(5-(N-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)-2-феноксифенил)-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Смесь продукта примера 70i (0,53 г, 0,816 ммоль), анизола (0,176 г, 1,631 ммоль) и концентрированной H2SО4 (0,5 мл) в TFA (10 мл) нагревали при 90°C в течение 4 часов. Избыток TFA удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая 0,48 г указанного в заголовке соединения. Сырой материал использовали непосредственно для следующей реакции.
Пример 70k
6-метил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоновая кислота
Продукт примера 70j (0,4 г, 0,858 ммоль) в диоксане (5 мл) обрабатывали 2,0 н. NaOH (1,72 мл, 3,43 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (100 мл). После добавления концентрированной HCl (1 мл) смесь экстрагировали этилацетатом три раза (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая 0,36 г (93%) указанного в заголовке соединения. Небольшое количество образца очищали препаративной ВЭЖХ (C18, 10-70% ацетoнитрил в 0,1% TFA/воде), получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,03 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 6,81 (д, J=7,63 Гц, 2H), 6,84 (д, J=2,14 Гц, 1H), 6,96-7,00 (м, 1H), 7,08 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,22-7,27 (м, 3H), 7,34 (с, 1H), 7,37 (д, J=2,75 Гц, 1H), 9,77 (с, 1H), 12,62 (д, J=1,53 Гц, 1H), 13,00 (с, ушир., 1H). MS (ESI+) m/z 454,1 (M+H)+.
Пример 71
Этил 6-метил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 70k (0,2 г, 0,441 ммоль) в этаноле (10 мл) обрабатывали концентрированной H2SO4 (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при кипении с возвращением флегмы в течение ночи. Растворитель удаляли и остальное распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщ. NaHCO3, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая 0,19 г указанного в заголовке соединения. Небольшое количество сырого продукта очищали препаративной ВЭЖХ, получая чистый продукт для биологического испытания. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,30 (т, J=7,17 Гц, 3H), 3,04 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 4,26 (кв., J=7,22 Гц, 2H), 6,80 (д, J=7,63 Гц, 2H), 6,86 (д, J=2,14 Гц, 1H), 6,96-7,00 (м, 1H), 7,09 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,21-7,28 (м, 3H), 7,35 (с, 1H), 7,36 (д, J=2,75 Гц, 1H), 9,78 (с, 1H), 12,86 (с, 1H), (ESI+) m/z 482,1 (M+H)+.
Пример 72
N-этил-6-метил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
Пример 72a
6-метил-4-(5-(метилсульфонамидо)-2-феноксифенил)-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбонил хлорид
Продукт примера 72a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13a, заменяя продуктом примера 70k продукт примера 10, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 72b
N-этил-6-метил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
Продукт примера 72b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя продуктом примера 72a продукт примера 13a, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,12 (т, J=7,17 Гц, 3H), 3,03 (с, 3H), 3,23-3,30 (М, 2H), 3,49 (с, 3H), 6,81 (д, J=7,63 Гц, 2H), 6,86 (д, J=2,44 Гц, 1H), 6,96-7,00 (м, 1H), 7,07 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,22-7,28 (м, 3H), 7,30 (с, 1H), 7,34 (д, J=2,75 Гц, 1H), 8,34 (т, J=5,34 Гц, 1H), 9,79 (с, 1H), 12,22 (с, 1H), (ESI+) m/z 481,1 (M+H)+.
Пример 73
6-метил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
Пример 73 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя продуктом примера 72a продукт примера 13a и водным гидроксидом аммония этиламин, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,03 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 6,82 (д, J=7,63 Гц, 2H), 6,88 (д, J=2,44 Гц, 1H), 6,97-7,01 (м, 1H), 7,06 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,22-7,28 (м, 3H), 7,31 (с, 1H), 7,35 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 12,22 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 453,1 (M+H)+.
Пример 74
Этил 4-(5-амино-2-феноксифенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2-карбоксилат
Пример 74a
4-амино-6-хлор-2-метилпиридазин-3(2H)-он
Смесь 4,6-дихлор-2-метилпиридазин-3(2H)-она (5,0 г, 27,9 ммоль) и гидроксида аммония (55 мл, 1412 ммоль) нагревали при 150°C в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли и остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, элюировали 40% этилацетатом в гексанах), получая 3,85 г (87%) указанного в заголовке соединения.
Пример 74b
4-амино-6-хлор-5-йод-2-метилпиридазин-3(2H)-он
Смесь продукта примера 74a (2,12 г, 13,3 ммоль) и N-йодсукцинимида (5,38 г, 23,9 ммоль) в ацетoнитриле (30 мл) нагревали при кипении с возвращением флегмы в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20-40% этилацетатом в гексанах, получая 3,27 г (86%) указанного в заголовке соединения.
Пример 74c
4-хлор-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[3,2-d]пиридазин-2-карбоновая кислота
Смесь продукта примера 74b (0,59 г, 2,1 ммоль), пировиноградной кислоты (0,546 г, 6,2 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (0,695 г, 6,2 ммоль) и палладий(II)ацетата (0,046 г, 10 мол.%) в диметилформамиде (8 мл) дегазировали и снова насыщали азотом три раза. Реакционную смесь затем нагревали при 105°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали в 30% этилацетате в гексанах, получая 0,25 г (53%) указанного в заголовке соединения.
Пример 74d
Этил 4-хлор-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[3,2-d]пиридазин-2-карбоксилат
Продукт примера 74c (0,45 г, 2,0 ммоль) в этаноле (15 мл) обрабатывали концентрированной серной кислотой (1 мл). Реакционную смесь нагревали при кипении с возвращением флегмы в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 0,45 г (89%) указанного в заголовке соединения.
Пример 74e
Этил 4-хлор-6-метил-7-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси) метил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[3,2-d] пиридазин-2-карбоксилат
Раствор продукта примера 74d (0,41 г, 1,6 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (0,096 г, 2,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем обрабатывали (2-(хлорметокси)этил)триметилсиланом (0,40 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 2 часов. Ее распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом, получая 0,50 г (81%) указанного в заголовке соединения.
Пример 74f
Этил 4-(2-фтор-5-нитрофенил)-6-метил-7-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[3,2-d]пиридазин-2-карбоксилат
Продукт примера 74f получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2a (способ B), заменяя продуктом примера 74e продукт примера 1e, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 74g
Этил 6-метил-4-(5-нитро-2-феноксифенил)-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[3,2-d]пиридазин-2-карбоксилат
Смесь продукта примера 74f (0,26 г, 0,53 ммоль), фенола (0,060 г, 0,64 ммоль) и карбоната цезия (0,21 г, 0,63 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) нагревали при 110°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток затем обрабатывали 15 мл этанола и 1 мл концентрированной H2SO4. Смесь нагревали при кипении с возвращением флегмы в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, элюируя 40-80% этилацетатом, получая 0,14 г (61%) указанного в заголовке соединения.
Пример 74h
Этил 4-(5-амино-2-феноксифенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2-карбоксилат
Продукт примера 74h получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29b, заменяя продуктом примера 74g продукт примера 29a и этанолом этилацетат, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,29 (т, J=7,02 Гц, 3H), 3,61 (с, 3H), 4,28 (кв., J=7,22 Гц, 2H), 5,22 (с, 2H), 6,65 (д, J=7,33 Гц, 2H), 6,74 (дд, J=8,85, 2,75 Гц, 1H), 6,79 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,87 (д, J=7,32 Гц, 1H), 6,91-6,93 (м, 2H), 7,13-7,17 (м, 2H), 13,37 (ушир. с, 1H). MS (ESI+) m/z 405,1 (M+H)+.
Пример 75
Этил 4-[5-(этиламино)-2-феноксифенил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2-карбоксилат
Продукт примера 75 получали как побочный продукт из препарата продукта примера 74h. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,19 (т, J=7,17 Гц, 3H), 1,30 (т, J=7,02 Гц, 3H), 3,03-3,08 (м, 2H), 3,62 (с, 3H), 4,29 (кв., J=7,02 Гц, 2H), 5,71 (т, J=5,19 Гц, 1H), 6,65 (д, J=7,63 Гц, 2H), 6,72-6,74 (м, 2H), 6,87 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,99 (д, J=9,16 Гц, 1H), 7,13-7,17 (м, 2H), 13,47 (ушир. с, 1H). MS (ESI+) m/z 433,1 (M+H)+.
Пример 76
Этил 4-{5-[этил(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2-карбоксилат
Продукт примера 76 получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 75 продукт примера 3, за исключением применения NaOН, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,07 (т, J=7,02 Гц, 3H), 1,30 (т, J=7,17 Гц, 3H), 3,02 (с, 3H), 3,67-3,72 (м, 5H),4,23 (кв., J=7,22 Гц, 2H), 6,93 (д, J=7,93 Гц, 2H), 6,99 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,07-7,12 (м, 2H), 7,30-7,34 (м, 2H), 7,52-7,55 (м, 1H), 7,85 (д, J=2,75 Гц, 1H). MS (ESI+) m/z 511,1 (M+H)+.
Пример 77
6-метил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2-карбоновая кислота
Продукт примера 77 получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 74h продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,04 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 6,39-6,40 (м, 1H), 6,81-6,83 (м, 2H), 6,93 (д, J=1,53 Гц, 1H), 6,98-7,01 (м, 1H), 7,14 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,37-7,42 (м, 1H), 7,43 (д, J=2,75 Гц, 1H), 9,82 (с, 1H), 13,35 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 455,1 (M+H)+.
Пример 78
6-метил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H- пирроло[2,3-d]пиридазин-2-карбоксамид
Пример 78a
6-метил-4-(5-(метилсульфонамидо)-2-феноксифенил)-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2-карбонил хлорид
Продукт примера 78a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13a, заменяя продуктом примера 77 продукт примера 10, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 78b
6-метил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2-карбоксамид
Продукт примера 78b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя продуктом примера 78a продукт примера 13a и водным гидроксидом аммония этиламин, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,03 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 6,85 (д, J=7,63 Гц, 2H), 6,99-7,04 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,23-7,28 (м, 2H), 7,37-7,40 (м, 2H), 7,57 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 12,95 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 454,1 (M+H)+.
Пример 79
6-метил-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2-карбоксамид
Продукт примера 79 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя продуктом примера 78a продукт примера 13a и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанамином этиламин, соответственно, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 2,67-2,80 (м, 6H), 3,04 (с, 3H), 3,49 (ушир., 8H), 3,67 (с, 3H), 6,82 (д, J=7,63 Гц, 2H), 6,99-7,03 (м, 2H), 7,13 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,24-7,28 (м, 2H), 7,37-7,40 (м, 2H), 8,50-8,52 (м, 1H), 9,85 (с, 1H), 13,03 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 580,2 (M+H)+.
Пример 80
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-ил)-4-феноксифенил]метансульфонамид
Пример 80a
(E)-4-амино-6-хлор-5-(2-этоксивинил)-2-метилпиридазин-3(2H)-он
Продукт примера 80a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2a (способ B), заменяя продуктом примера 74b продукт примера 1e и (E)-2-(2-этоксивинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом 2-фтор-5-нитрофенилбороновую кислоту, соответственно, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 80b
4-хлор-6-метил-1H-пирроло[3,2-d]пиридазин-7(6H)-он
Продукт примера 80a (0,1 г, 0,435 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) нагревали при 90°C в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 0,071 г указанного в заголовке соединения.
Пример 80c
4-хлор-6-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[3,2-d]пиридазин-7(6H)-он
Продукт примера 80c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 74e, заменяя продуктом примера 80b продукт примера 74c, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 80d
4-(2-фтор-5-нитрофенил)-6-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[3,2-d]пиридазин-7(6H)-он
Продукт примера 80d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2a (Способ B), заменяя продуктом примера 80c продукт примера 1e, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 80e
6-метил-4-(5-нитро-2-феноксифенил)-1H-пирроло[3,2-d]пиридазин-7(6H)-он
Продукт примера 80e получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя продуктом примера 80d продукт примера 2a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 80f
4-(5-амино-2-феноксифенил)-6-метил-1H-пирроло[3,2-d]пиридазин-7(6H)-он
Продукт примера 80f получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29b, заменяя продуктом примера 80e продукт примера 29a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 80g
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-ил)-4-ил)феноксифенил]метансульфонамид
Продукт примера 80g получали согласно процедуре, используемой в способе A примера 4, заменяя продуктом примера 80f продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,03 (с, 3H), 3,67 (с, 3H),6,39-6,40 (м, 1H), 6,87 (д, J=7,63 Гц, 2H), 7,01 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,24-7,28 (м, 2H), 7,35 (дд, J=8,85, 2,75 Гц, 1H), 7,42-7,43 (м, 2H), 9,80 (с, 1H), 12,67 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 411,1 (M+H)+.
Пример 81
N-этил-6-метил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2-карбоксамид
Продукт примера 81 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя продуктом примера 78a продукт примера 13a, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,12 (т, J=7,17 Гц, 3H), 3,03 (с, 3H), 3,27-3,30 м, 2H), 3,66 (с, 3H), 6,82-6,84 (м, 2H), 6,98-7,02 (м, 2H), 6,97-7,01 (м, 1H), 7,12 (д, J=9,16 Гц, 1H), 7,23-7,28 (м, 2H), 7,37-7,40 (м, 2H), 8,44 (т, J=5,34 Гц, 1H), 9,83 (с, 1H), 12,97 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 482,1 (M+H)+.
Пример 82
6-метил-4-(2-феноксифенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-он
Продукт примера 82 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 1f, заменяя продуктом примера 80b продукт примера 1e, за исключением применения карбоната калия, с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ (C18, 10-100% ацетoнитрил в 0,1% TFA в воде), получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,70 (с, 3H), 6,36-6,37 (м, 1H), 6,91-6,93 (м, 2H), 7,02-7,07 (м, 2H), 7,27-7,31 (м, 3H), 7,41 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,47-7,52 (м, 1H), 7,56 (дд, J=7,63, 1,83 Гц, 1H), 12,65 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 318,1 (M+H)+.
Пример 83
N-этил-N,6-диметил-4-{5-[(метилсульфонил)амино]-2-феноксифенил}-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2-карбоксамид
Продукт примера 83 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя продуктом примера 78a продукт примера 13a и N-метилэтанамином этиламин, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,07 (ушир., 3H), 2,94 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 3,45 (ушир., 2H), 3,68 (с, 3H), 6,88 (д, J=7,93 Гц, 2H), 7,01 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7, 12 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,24-7,28 (м, 2H), 7,36 (дд, J=8,85, 2,75 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,75 Гц, 1H), 9,81 (с, 1H), 13,01 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 496,1 (M+H)+.
Пример 84
4-{4-[(этилсульфонил)амино]-2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенокси}бензамид
К смеси продукта примера 33b (50 мг, 0,14 ммоль) и триэтиламина (0,043 г, 0,42 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли по каплям этансульфонил хлорид (0,072 г, 0,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, диоксан (4 мл) и гидроксид натрия (10% м/о, 3 мл, 0,14 ммоль) добавляли и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем нейтрализовали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) до pH 7. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат магния), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (C18, 10-100% ацетoнитрил/вода, 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение (22 мг, 35%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,01 (с, 1H) 9,86 (с, 1H) 7,77 (с, 1H) 7,74 (д, J=8,82 Гц, 2H) 7,42 (д, J=2,37 Гц, 1H) 7,22-7,30 (м, 3H) 7,18 (с, 1H) 7,11-7,16 (м, 1H) 6,83 (д, J=8,82 Гц, 2H) 6,23-6,28 (м, 1H) 3,47 (с, 3H) 3,15 (кв., J=7,35 Гц, 2H) 1,21-1,29 (м, 3H). MS (ESI+) m/z 467,2 (M+H)+.
Пример 85
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-феноксифенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 85a
4-(метилсульфонил)-2-нитро-1-феноксибензол
Продукт примера 85a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя 1-фтор-4-(метилсульфонил)-2-нитробензолом продукт примера 2a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 85b
5-(метилсульфонил)-2-феноксианилин
Продукт примера 85b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29b, заменяя продуктом 85a продукт примера 29a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 85c
2-йод-4-(метилсульфонил)-1-феноксибензол
Продукт примера 85b (0,27 г, 1,025 ммоль) в диоксане (1 мл) обрабатывали концентрированной HCl (6 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут. К этому раствору добавляли нитрит натрия (0,085 г, 1,23 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение еще 1 часа. К этому раствору добавляли йодид калия (0,34 г, 1,051 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, элюируя 10-30% этилацетатом в гексанах, получая 0,28 г указанного в заголовке продукта.
Пример 85d
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-феноксифенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 85d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 1f, заменяя продуктом 85c продукт примера 1e и продуктом примера 6a 2-феноксифенилбороновую кислоту с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ (C18, 10-100% ацетoнитрил/0,1% TFA в воде), получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,26 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 6,29-6,30 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,11 (д, J=7,63 Гц, 2H), 7,20 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,30 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,40-7,44 (м, 3H), 7,88 (дд, J=8,54, 2,44 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2,44 Гц, 1H), 12,07 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 395,2 (M+H)+.
Пример 86
5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид
Пример 86a
5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонамид
5-Бром-6-хлорпиридин-3-сульфонил хлорид (8,2 г) в метаноле (20 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли 7н. NH3 в метаноле (80 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли при низкой температуре и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSО4), фильтровали и концентрировали. Твердое вещество очищали колоночной флаш-хроматографией на силикагеле, получая 4,2 г чистого продукта.
Пример 86b
5-бром-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 86b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя продуктом 86a продукт примера 2a и тетрагидрофуран-3-олом тетрагидро-2H-пиран-4-ол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 86c
5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 86c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 1f, заменяя продуктом 86b продукт примера 1e и продуктом примера 6a 2-феноксифенилбороновую кислоту с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ (C18, 10-100% ацетoнитрил в 0,1% TFA в воде), получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,91-1,97 (м, 1H), 2,18-2,25 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,66-3,76 (м, 3H), 3,92-3,95 (м, 1H), 5,63-5,66 (м, 1H), 6,19-6,21 (м, 1H), 7,34 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,47 (с, 2H), 8,14 (д, J=2,44 Гц, 1H), 8,54 (д, J=2,44 Гц, 1H), 12,11 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 391,1 (M+H)+.
Пример 87
N-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 87 получали как побочный продукт из препарата продукта примера 86c. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 1,93-1,98 (м, 1H), 2,17-2,24 (м, 1H), 2,48 (д, J=5,19 Гц, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,67-3,78 (м, 3H), 3,91-3,94 (м, 1H), 5,65-5,67 (м, 1H), 6,19 (т, J=2,29 Гц, 1H), 7,33 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,55 (кв., J=4,88 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,44 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,44 Гц, 1H), 12,13 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 405,1 (M+H)+.
Пример 88
6-метил-4-(2-феноксифенил)-2-фенил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
4-бром-2-йод-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Пример 88a
К холодному (-78°C, баня сухой лед/ацетон) раствору продукта примера 1e (0,2 г, 0,525 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли свежеприготовленный раствор литий ди-изопропиламида (1,2 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 45 минут. Раствор йода (0,054 мл, 1,049 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) добавляли при -78°C. Охлаждающую баню удаляли и реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора тиосульфата натрия (20 мл). Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором соли, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали до сухости. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 1-100% этилацетат/гексан). Извлеченный материал дополнительно очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 10-100% ацетoнитрил в 0,1% TFA/воде), получая указанное в заголовке соединение (55 мг, 21%).
Пример 88b
4-бром-6-метил-2-фенил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Смесь продукта примера 88a (0,1 г, 0,197 ммоль), фенилбороновой кислоты (0,024 г, 0,197 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,011 г, 0,0096 ммоль) и гидрокарбоната натрия (0,041 г, 0,493 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) и воде (0,6 мл) нагревали при 85°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSО4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, элюируя 30% этилацетатом, получая 0,084 г указанного в заголовке соединения.
Пример 88c
6-метил-4-(2-феноксифенил)-2-фенил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 88c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 1f, заменяя продуктом 88b продукт примера 1e с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ (C18, 10-100% ацетoнитрил в 0,1% TFA в воде), получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,53 (с, 3H), 6,67 (д, J=1,22 Гц, 1H), 6,93 (д, J=7,63 Гц, 2H), 7,01-7,04 (м, 2H), 7,26-7,31 (м, 5H), 7,36-7,43 (м, 3H), 7,56 (дд, J=7,48, 1,68 Гц, 1H), 7,89 (д, J=7,32 Гц, 1H), 12,31 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 393,3 (M+H)+.
Пример 89
N-{3-[2-(гидроксиметил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил]-4-феноксифенил}метансульфонамид
Пример 89 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 20b, заменяя продуктом примера 71 продукт примера 20a, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 3,02 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 4,50 (с, 2H), 6,19 (д, J=1,83 Гц, 1H), 6,82 (д, J=7,63 Гц, 2H), 6,99 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,21-7,27 (м, 4H), 7,38 (д, J=2,75 Гц, 1H), 9,75 (с, 1H), 11,60 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 440,1 (M+H)+.
Пример 90
N-[4-(4-цианофенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид
Пример 90a
4-(2-бром-4-нитрофенокси)бензонитрил
Продукт примера 90a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 7a, заменяя 4-гидроксибензонитрилом фенол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 90b
4-(4-амино-2-бромфенокси)бензонитрил
В работающий под давлением сосуд из нержавеющей стали емкостью 250 мл добавляли продукт примера 90a (3,21 г, 10,1 ммоль), оксид платины(IV) (0,642 г, 2,83 ммоль) и тетрагидрофуран (70 мл) в потоке азота. Реакционную колбу заполняли водородом до 0,207 МПа (30 фунтов на кв. дюйм) и содержимое перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 1:1 этилацетат/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (1,75 г, выход 60%).
Пример 90c
4-(4-амино-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)бензонитрил
Смесь продукта примера 90b (1,75 г, 6,05 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (3,07 г, 12,1 ммоль), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадаманта (0,159 г, 0,545 ммоль), ацетата калия (1,31 г, 13,3 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,166 г, 0,182 ммоль) в диоксане (30 мл) дегазировали и снова насыщали азотом. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 20 часов и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Смесь концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (2,0 г, выход 98%).
Пример 90d
4-(4-амино-2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенокси)бензонитрил
Продукт примера 90d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 1f, заменяя продуктом примера 90c 2-феноксифенилбороновую кислоту, с очисткой препаративной ВЭЖХ (C18, 10-100% ацетoнитрил в 0,1% TFA в воде), получая указанное в заголовке соединение.
Пример 90e
N-[4-(4-цианофенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид
Продукт примера 90e получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4, способ A, заменяя этансульфонил хлоридом метансульфонил хлорид и продуктом примера 90d продукт примера 3, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,01-12,05 (м, 1H) 9,94 (с, 1H) 7,62-7,69 (м, 2H) 7,43 (д, J=2,75 Гц, 1H) 7,21-7,33 (м, 4H) 6,86-6,93 (м, 2H) 6,22 (дд, J=2,75, 2,14 Гц, 1H) 3,46 (с, 3H) 3,16 (кв., J=7,32 Гц, 2H) 1,25 (т, J=7,32 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 449,1 (M+H)+.
Пример 91
2-фтор-N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил]этансульфонамид
Пример 91a
6-метил-4-(5-нитро-2-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 91a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя тетрагидрофуран-3-олом тетрагидро-2H-пиран-4-ол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 91b
4-(5-амино-2-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 91b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29b, заменяя продуктом примера 91a продукт примера 29a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 91c
2-фтор-N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил]этансульфонамид
К смеси продукта примера 91b (80,0 мг, 0,246 ммоль) и триэтиламина (74,6 мг, 0,738 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли по каплям 2-фторэтансульфонил хлорид (144 мг, 0,984 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды около 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат магния), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (C18, 10-80% ацетoнитрил в 0,1% TFA/воде), получая указанное в заголовке соединение (7,0 мг, выход 6,5%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 11,54 (ушир.с, 1H), 7,45 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,7 Гц, 1H) 6,67 (дд, J=3,1, 8,8 Гц, 1H), 6,40 (дд, J=2,0, 2,7 Гц, 1H), 4,76 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,85-3,62 (м, 8H), 2,97 (ушир.с, 1H), 2,24-1,85 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 436,2 (M+H)+.
Пример 92
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил]пропан-1-сульфонамид
Продукт примера 92 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4, (способ A), заменяя продуктом примера 91b продукт примера 3 и заменяя пропан-1-сульфонил хлоридом метансульфонил хлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 10,63 (ушир.с, 1H), 7,25 (м, 3H), 6,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,46 6,35 (м, 2H), 4,88 (ушир.с, 1H), 4,01 3,66 (м, 7H), 3,12 3,03 (м, 2H), 2,2 (ушир.с, 1H), 2,19 1,80 (м, 4H), 1,06 (т, J=7,4 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 432,2 (M+H)+.
Пример 93
N-[4-(4-цианофенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]пропан-1-сульфонамид
Продукт примера 93 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4, (способ A), заменяя продуктом примера 33b продукт примера 3 и заменяя пропан-1-сульфонил хлоридом метансульфонил хлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δδ м.д. 12,03 (ушир.с, 1H), 9,91 (с, 1H), 7,70-7,63 (м, 2H), 7,42 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,32-7,17 (м, 4H), 6,93-6,86 (м, 2H), 6,22 (дд, J=2,8, 1,9 Гц, 1H), 3,46 (с, 3H), 3,18-3,09 (м, 2H), 1,92-1,65 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 463,2 (M+H)+.
Пример 94
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(2,4,6-трифторфенокси)фенил]пропан-1-сульфонамид
Пример 94a
6-метил-4-(5-нитро-2-(2,4,6-трифторфенокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 94a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя 2,4,6-трифторфенолом фенол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 94b
4-(5-амино-2-(2,4,6-трифторфенокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 94b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 94a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 94c
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(2,4,6-трифторфенокси)фенил]пропан-1-сульфонамид
Продукт примера 94c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4, (способ A), заменяя продуктом примера 94b продукт примера 3 и заменяя пропан-1-сульфонил хлоридом метансульфонил хлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,07 (ушир.с, 1H), 9,72 (с, 1H), 7,44 7,33 (м, 2H), 7,33 7,28 (м, 3H), 7,14 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,24 6,19 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,11 3,02 (м, 2H), 1,78 1,62 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 492,1 (M+H)+.
Пример 95
3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензолсульфонамид
Пример 95a
3-нитро-4-феноксибензолсульфонамид
Фенол (1,282 г, 13,63 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (0,545 г, 13,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этому раствору добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,75 г, 3,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой нейтрализовали 10% HCl и экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (1:1 этилацетат/гексаны) на силикагеле, получая 0,96 г указанного в заголовке продукта.
Пример 95b
3-амино-4-феноксибензолсульфонамид
Продукт примера 95b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29b, заменяя продуктом 95a продукт примера 29a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 95c
3-йод-4-феноксибензолсульфонамид
Продукт примера 95c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 85c, заменяя продуктом 95b продукт примера 85b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 95d
3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-феноксибензолсульфонамид
Смесь продукта примера 6a (0,086 г, 0,20 ммоль), продукта примера 95c (0,083 г, 0,22 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,012 г, 5 мол.%) и фторида цезия (0,091 г, 0,6 ммоль) в диметоксиметане (2 мл) и метаноле (1 мл) нагревали микроволновым излучением (110°C, 30 минут). Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (C18, 10-100% ацетoнитрил в 0,1% TFA/воде), получая указанное в заголовке соединение (48 мг, выход 61%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,08 (с, 1H), 7,95 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=8,54, 2,44 Гц, 1H), 7,36-7,39 (м, 5H), 7,16 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,03-7,05 (м, 3H), 6,28 (т, J=2,29 Гц, 1H), 3,55 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 396,2 (M+H)+.
Пример 96
6-(циклогексиламино)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид
Пример 96a
5-бром-6-(циклогексиламино)пиридин-3-сульфонамид
Смесь продукта примера 86a (0,136 г, 0,5 ммоль) и циклогексанамина (0,198 г, 2,0 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали микроволновым излучением (140°C, 1 часа). Растворитель удаляли и остаток очищали флаш-хроматографией (3:2 этилацетат/гексаны) на силикагеле, получая 0,164 г указанного в заголовке продукта.
Пример 96b
6-(циклогексиламино)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 96b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 96a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,17 (с, 1H), 8,38 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,32 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,18 (ушир. с, 2H), 6,04 (т, J=2,29 Гц, 1H), 5,97 (д, J=7,63 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H), 1,81-1,82 (м, 2H), 1,54-1,65 (м, 3H), 1,01-1,33 (м, 5H) MS (ESI+) m/z 402,1 (M+H)+.
Пример 97
6-(циклогексиламино)-N-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 97 изолировали как меньший продукт во время получения продукта примера 96b. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,16 (с, 1H), 8,35 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,32 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,18 (кв., J=4,88 Гц, 1H), 6,02 (т, J=2,29 Гц, 1H), 5,96 (д, J=7,24 Гц, 1H), 3,99-4,05 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 2,42 (д, J=4,88 Гц, 3H), 1,80-1,82 (м, 2H), 1,54-1,65 (м, 3H), 1,01-1,33 (м, 6H) MS (ESI+) m/z 416,1 (M+H)+.
Пример 98
N-метил-N'-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(2,4,6-трифторфенокси)фенил]серный диамид
К смеси продукта примера 94b (76,3 мг, 0,198 ммоль) и триэтиламина (60,1 мг, 0,594 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли по каплям метилсульфамоил хлорид (103 мг, 0,792 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток смешивали с диоксаном (5 мл) и 1M водным раствором гидроксида натрия (3 мл, 0,2 ммоль) и нагревали при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем нейтрализовали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат магния), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (C18, 10-80% ацетoнитрил в 0,1% TFA/воде), получая указанное в заголовке соединение (11 мг, выход 11%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,04 (ушир.с, 1H), 9,58 (с, 1H), 7,43-7,32 (м, 6H), 7,32-7,16 (м, 1H), 7,10 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,23 (т, J=2,3 Гц, 1H), 3,57 (ушир.с, 3H), 2,35 (д, J=4,9 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 479,1 (M+H)+.
Пример 99
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил]пропан-1-сульфонамид
Пример 99a
6-метил-4-(5-нитро-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
К раствору тетрагидро-2H-пиран-4-ола (231 мг, 2,265 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (181 мг, 4,53 ммоль) порциями. После перемешивания в течение 10 минут добавляли продукт примера 2a (500 мг, 1,133 ммоль). Смесь нагревали при 50°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл), разбавляли 50% водным раствором хлорида натрия (80 мл) и экстрагировали этилацетатом (75 мл, 2 × 50 мл). Объединенные органические вещества сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флаш-хроматографией (силикагель, 0,5-4% метанол в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение (220 мг, выход 52,6%).
Пример 99b
4-(5-амино-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 99b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29b, заменяя продуктом примера 99a продукт примера 29a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 99c
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил]пропан-1-сульфонамид
Продукт примера 99c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4 (способ A), заменяя продуктом примера 99b продукт примера 3 и пропан-1-сульфонил хлоридом метансульфонил хлорид за исключением того, что реакционную смесь в начале перемешивали в течение 18 часов при температуре окружающей среды и затем нагревали при 50°C в течение 1 часа в присутствии гидроксида натрия, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,00 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 7,24-7,33 (м, 3H), 7,14 (с, 2H), 6,19 (т, J=2,37 Гц, 1H), 4,39-4,53 (м, 1H), 3,53-3,68 (м, 5H), 3,33-3,45 (м, 2H), 2,96-3,06 (м, 2H), 1,78-1,92 (м, 2H), 1,63-1,78 (м, 2H), 1,39-1,54 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,46 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 446,1 (M+H)+.
Пример 100
2,2,2-трифтор-N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил]этансульфонамид
К раствору продукта примера 99b (43,2 мг, 0,127 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 2,2,2-трифторэтансульфонил хлорид (0,015 мл, 0,140 ммоль) и триэтиламин (0,053 мл, 0,382 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной флаш-хроматографией (силикагель, 0,5-5% метанол в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение (20,8 мг, выход 33,7%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,00 (с, 1H), 10,16 (с, 1H), 7,25-7,32 (м, 3H), 7,14-7,20 (м, 2H), 6,18-6,24 (м, 1H), 4,36-4,55 (м, 3H), 3,52-3,68 (м, 5H), 3,33-3,45 (м, 2H), 1,79-1,94 (м, 2H), 1,39-1,57 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 486,1 (M+H)+.
Пример 101
N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил}этансульфонамид
Пример 101a
4-(2-(4,4-дифторциклогексилокси)-5-нитрофенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Пример 101a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 99a, заменяя 4,4-дифторциклогексанолом тетрагидро-2H-пиран-4-ол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 101b
4-(5-амино-2-(4,4-дифторциклогексилокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 101b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29b, заменяя продуктом примера 101a продукт примера 29a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 101c
N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил}этансульфонамид
Продукт примера 101c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4 (способ A), заменяя продуктом примера 101b продукт примера 3 и этансульфонил хлоридом метансульфонил хлорид за исключением того, что реакционную смесь в начале перемешивали в течение 18 часов при температуре окружающей среды и затем нагревали при 50°C в течение 1 часа в присутствии гидроксида натрия, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,02 (с, 1H), 9,56 (с, 1H), 7,24-7,34 (м, J=4,36 Гц, 3H), 7,17 (с, 2H), 6,15-6,23 (м, 1H), 4,48 (с, 1H), 3,49-3,61 (м, 3H), 3,05 (кв., J=7,27 Гц, 2H), 1,62-1,88 (м, 8H), 1,22 (т, J=7,34 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 466,1 (M+H)+.
Пример 102
N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил}пропан-1-сульфонамид
Продукт примера 102 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4 (способ A), заменяя продуктом примера 101b продукт примера 3 и пропан-1-сульфонил хлоридом метансульфонил хлорид за исключением того, что реакционную смесь в начале перемешивали в течение 18 часов при температуре окружающей среды и затем нагревали при 50°C в течение 1 часа в присутствии гидроксида натрия, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,02 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 7,25-7,31 (м, 3H), 7,17 (с, 2H), 6,14-6,22 (м, 1H), 4,44-4,56 (м, J=2,78 Гц, 1H), 3,51-3,57 (м, 3H), 2,96-3,08 (м, 2H), 1,61-1,89 (м, 10H), 0,95 (т, J=7,54 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 480,2 (M+H)+.
Пример 103
N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил}-2,2,2-трифторэтансульфонамид
Продукт примера 103 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 100, заменяя продуктом примера 101b продукт примера 99b, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,00 (с, 1H), 10,19 (с, 1H), 7,25-7,32 (м, 3H), 7,19 (с, 2H), 6,17-6,24 (м, 1H), 4,36-4,60 (м, 3H), 3,55 (с, 3H), 1,60-1,88 (м, J=4,07 Гц, 8H). MS (ESI+) m/z 520,1 (M+H)+.
Пример 104
N-{4-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил}-N'-метилсерный диамид
Продукт примера 104 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 100, заменяя продуктом примера 101b продукт примера 99b и метилсульфамоил хлоридом 2,2,2-трифторэтансульфонил хлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,98 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 7,21-7,30 (м, 3H), 7,06-7,17 (м, 3H), 6,15-6,24 (м, 1H), 4,44 (с, 1H), 3,55 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 1,59-1,86 (м, 8H). MS (ESI+) m/z 467,1 (M+H)+.
Пример 105
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-илокси)фенил]этансульфонамид
Пример 105a
6-метил-4-(5-нитро-2-(тетрагидро-2H-пиран-3-илокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 105a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 99a, заменяя тетрагидро-2H-пиран-3-олом тетрагидро-2H-пиран-4-ол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 105 b
4-(5-амино-2-(тетрагидро-2H-пиран-3-илокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 105b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29b, заменяя продуктом примера 105a продукт примера 29a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 105c
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-илокси)фенил]этансульфонамид
Продукт примера 105c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4 (способ A), заменяя продуктом примера 105b продукт примера 3 и этансульфонил хлоридом метансульфонил хлорид за исключением того, что реакционную смесь в начале перемешивали в течение 18 часов при температуре окружающей среды и затем нагревали при 50°C в течение 1 часа в присутствии гидроксида натрия, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,02 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,27-7,33 (м, 2H), 7,09-7,17 (м, 2H), 6,23 (т, J=2,18 Гц, 1H), 4,23-4,34 (м, 1H), 3,67 (дд, J=11,70, 2,58 Гц, 1H), 3,37-3,59 (м, 6H), 3,04 (кв., J=7,54 Гц, 2H), 1,85-2,00 (м, 1H), 1,51-1,73 (м, 2H), 1,33-1,49 (м, 1H), 1,21 (т, J=7,34 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 432,2 (M+H)+.
Пример 106
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-илокси)фенил]пропан-1-сульфонамид
Продукт примера 106 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4 (способ A), заменяя продуктом примера 105b продукт примера 3 и пропан-1-сульфонил хлоридом метансульфонил хлорид за исключением того, что реакционную смесь в начале перемешивали в течение 18 часов при температуре окружающей среды и затем нагревали при 50°C в течение 1 часа в присутствии гидроксида натрия, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,02 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,30 (с, 2H), 7,12 (с, 2H), 6,23 (т, J=2,18 Гц, 1H), 4,22-4,34 (м, 1H), 3,67 (дд, J=11,50, 2,78 Гц, 1H), 3,36-3,59 (м, 6H), 2,96-3,07 (м, 2H), 1,85-1,99 (м, 1H), 1,52-1,79 (м, 4H), 1,32-1,50 (м, 1H), 0,95 (т, J=7,54 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 446,2 (M+H)+.
Пример 107
2,2,2-трифтор-N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-илокси)фенил]этансульфонамид
Продукт примера 107 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 100, заменяя продуктом примера 105b продукт примера 99b, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,02 (с, 1H), 10,17 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,26-7,33 (м, 2H), 7,12-7,18 (м, J=1,59 Гц, 2H), 6,26 (т, J=2,38 Гц, 1H), 4,43 (кв., J=9,92 Гц, 2H), 4,27-4,36 (м, 1H), 3,68 (дд, J=11,50, 2,38 Гц, 1H), 3,39-3,59 (м, 6H), 1,86-2,01 (м, 1H), 1,53-1,73 (м, 2H), 1,36-1,49 (м, 1H). MS (ESI+) m/z 486,1 (M+H)+.
Пример 108
N-метил-N'-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-илокси)фенил]серный диамид
Продукт примера 108 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 100, заменяя продуктом примера 105b продукт примера 99b и метилсульфамоил хлоридом 2,2,2-трифторэтансульфонил хлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,99 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,26-7,30 (м, J=2,54, 2,54 Гц, 2H), 7,05-7,13 (м, 3H), 6,22-6,27 (м, 1H), 4,16-4,27 (м, 1H), 3,65 (дд, J=11,53, 2,37 Гц, 1H), 3,37-3,59 (м, 6H), 2,50-2,53 (м, J=1,70 Гц, 3H), 1,84-1,96 (м, 1H), 1,50-1,71 (м, 2H), 1,35-1,47 (м, 1H). MS (ESI+) m/z 433,1 (M+H)+.
Пример 109
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)фенил]этансульфонамид
Продукт примера 109 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4 (способ A), заменяя продуктом примера 99b продукт примера 3 и этансульфонил хлоридом метансульфонил хлорид за исключением того, что реакционную смесь в начале перемешивали в течение 18 часов при температуре окружающей среды и затем нагревали при 50°C в течение 1 часа в присутствии гидроксида натрия, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,00 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 7,24-7,33 (м, 3H), 7,14 (с, 2H), 6,19 (т, J=2,37 Гц, 1H), 4,39-4,53 (м, 1H), 3,53-3,68 (м, 5H), 3,33-3,45 (м, 2H), 2,96-3,06 (м, 2H), 1,78-1,92 (м, 2H), 1,63-1,78 (м, 2H), 1,39-1,54 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,46 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 432,1 (M+H)+.
Пример 110
N,N-диметил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид
Пример 110a
5-бром-6-хлор-N,N-диметилпиридин-3-сульфонамид
5-Бром-6-хлорпиридин-3-сульфонил хлорид (1,455 г, 5 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали 2,0 н. диметиламином (6,25 мл, 12,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель удаляли и твердое вещество промывали водой несколько раз. Твердое вещество затем очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 15% этилацетатом в гексанах, получая 0,8 г указанного в заголовке соединения.
Пример 110b
5-бром-N,N-диметил-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 110b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя продуктом 110a продукт примера 2a и тетрагидрофуран-3-олом тетрагидро-2H-пиран-4-ол, соответственно, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 110c
N,N-диметил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 110c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 110b продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,11 (с, 1H), 8,53 (д, J=2,44 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,32 (д, J=2,75 Гц, 1H), 6,17 (т, J=2,29 Гц, 1H), 5,67 (д, J=1,53 Гц, 1H), 3,93 (дд, J=10,38, 4,58 Гц, 1H), 3,78 (д, J=10,07 Гц, 1H), 3,68-3,72 (м, 2H), 3,57 (с, 3H), 2,69 (с, 6H), 2,54-2,56 (м, 5H), 2,17-2,24 (м, 1H), 1,94-1,98 (м, 1H). MS (ESI+) m/z 419,2 (M+H)+.
Пример 111
5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-6-(фениламино)пиридин-3-сульфонамид
Пример 111a
5-бром-6-(фениламино)пиридин-3-сульфонамид
Смесь продукта примера 86a (0,136 г, 0,5 ммоль), анилина (0,186 г, 2,0 ммоль) и 60% гидрида натрия (0,12 г, 3,0 ммоль) в диоксане (2 мл) перемешивали и нагревали при 60°C в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой нейтрализовали 10% HCl и экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле (2:3 этилацетат/гексаны), получая 0,095 г указанного в заголовке продукта.
Пример 111b
5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-6-(фениламино)пиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 111b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 111a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6 ) δ м.д. 12,17 (с, 1H), 8,49 (д, J=2,44 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,87 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,63 Гц, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,24-7,31 (м, 5H), 6,99 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,04 (м, 1H), 3,58 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 396,2 (M+H)+.
Пример 112
N-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-6-(фениламино)пиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 112 изолировали как меньший продукт во время получения продукта примера 111b. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,17 (с, 1H), 8,44 (д, J=2,44 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,78 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,63 Гц, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,34-7,37 (м, 1H), 7,25-7,30 (м, 3H), 7,00 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,04 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 2,46 (д, J=4,88 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 410,2 (M+H)+.
Пример 113
N-[4-(4-цианофенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-2-фторэтансульфонамид
Пример 33b (50 мг, 0,140 ммоль) и триэтиламин (42,6 мг, 0,421 ммоль) объединяли в дихлорметане (4 мл). 2-Фторэтансульфонил хлорид (82 мг, 0,561 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида натрия, раделяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (C18, 10-100% ацетoнитрил/вода, 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение (1,4 мг, выход 2%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,98-11,92 (м, 1H), 7,62-7,56 (м, 2H), 7,25 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,05 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,82-6,70 (м, 4H), 6,24-6,13 (м, 1H), 4,19-4,09 (м, 2H), 3,70-3,62 (м, 2H) 3,45 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 467,1 (M+H)+.
Пример 114
2-фтор-N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(2,4,6-трифторфенокси)фенил]этансульфонамид
Пример 114 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 91c, заменяя продуктом примера 94b продукт примера 91b, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,00-11,94 (м, 1H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,25 (с, 1H), 6,69 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,63-6,47 (м, 2H), 6,22 (дд, J=2,8, 2,0 Гц, 1H), 4,08 (кв., J=6,3, 5,7, 6,0 Гц, 2H), 3,60 (т, J=6,3, 6,0 Гц, 2H), 3,55 (ушир.с, 3H). MS (ESI+) m/z 496,2 (M+H)+.
Пример 115
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]пропан-1-сульфонамид
Продукт примера 115 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 27c, заменяя пропан-1-сульфонил хлоридом метансульфонил хлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,04 (ушир.с, 1H), 9,76 (с, 1H), 7,42-7,26 (м, 4H), 7,18 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,13-6,94 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,24 (т, J=2,3 Гц, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,13-3,04 (м, 2H), 1,79-1,64 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 474,1 (M+H)+.
Пример 116
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-(пиримидин-2-ил)бензамид
Раствор продукта примера 50b (24 мг, 0,06 ммоль) в 4 мл склянке растворяли в безводном тетрагидрофуране (1,0 мл) с последующим добавлением 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропениламина (65 мкл, 0,48 ммоль). Закрывали крышкой и подвергали встряхиванию в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Затем добавляли раствор пиримидин-2-амина (9 мг, 0,09 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (0,3 мл) и потом раствор 4-(диметиламино)пиридина (37 мг, 0,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (0,5 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов, охлаждали и концентрировали до сухости. Остатки растворяли в 1:1 DMSO/MeOH и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (10-80% ацетoнитрил в 0,1% TFA вода). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 8,73 (д, J=4,88 Гц, 2H) 8,09 (д, J=2,44 Гц, 1H) 7,95 (дд, J=8,70, 2,29 Гц, 1H) 7,42-7,48 (м, 1H) 7,41 (с, 1H) 7,32-7,38 (м, 2H) 7,27 (т, J=4,88 Гц, 1H) 7,11-7,17 (м, 1H) 6,90 (д, J=8,85 Гц, 1H) 6,32 (д, J=2,75 Гц, 1H) 3,60 (с, 3H); (ESI) m/z 474 (M+H)+.
Пример 117
4-(2,4-дифторфенокси)-N-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид
Продукт примера 117 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя 2,6-диметоксипиридин-3-амин гидрохлоридом пиримидин-2-амин, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 8,08 (д, J=1,53 Гц, 1H) 7,94 (дд, J=8,85, 2,14 Гц, 1H) 7,74-7,78 (м, 1H) 7,40-7,47 (м, 1H) 7,38 (с, 1H) 7,28-7,35 (м, 2H) 7,09-7,15 (м, 1H) 6,91 (д, J=8,54 Гц, 1H) 6,43 (д, J=8,24 Гц, 1H) 6,29 (д, J=2,75 Гц, 1H) 3,88 (д, J=9,46 Гц, 6H) 3,60 (с, 3H); (ESI) m/z 533 (M+H)+.
Пример 118
4-(2,4-дифторфенокси)-N-(1H-индазол-6-ил)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид
Продукт примера 118 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя 1H-индазол-6-амином пиримидин-2-амин, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 8,22 (с, 1H) 8,12 (д, J=2,44 Гц, 1H) 8,02 (с, 1H) 7,97 (дд, J=8,54, 2,44 Гц, 1H) 7,73 (д, J=8,54 Гц, 1H) 7,42-7,48 (м, 1H) 7,41 (с, 1H) 7,30-7,38 (м, 3H) 7,11-7,16 (м, 1H) 6,93 (д, J=8,54 Гц, 1H) 6,31 (д, J=2,75 Гц, 1H) 3,61 (с, 3H); (ESI) m/z 512 (M+H)+.
Пример 119
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-{[4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 119 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя пиперазин-1-ил(пирролидин-1-ил)метаноном пиримидин-2-амин, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C ) δ м.д. 7,51 (д, J=2,14 Гц, 1H) 7,39-7,46 (м, 2H) 7,35 (с, 1H) 7,32-7,34 (м, J=2,90, 2,90 Гц, 1H) 7,25-7,31 (м, 1H) 7,07-7,13 (м, 1H) 6,87 (д, J=8,54 Гц, 1H) 6,28 (д, J=2,75 Гц, 1H) 3,59-3,71 (м, 1H) 3,56-3,58 (м, 4H) 3,40-3,55 (м, 2H) 3,18-3,33 (м, J=6,41, 6,41 Гц, 8H) 1,75 (т, J=6,26 Гц, 4H); (ESI) m/z 562 (M+H)+.
Пример 120
4-(2,4-дифторфенокси)-N-[4-(диметиламино)фенил]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид
Продукт примера 120 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя N1,N1-диметилбензол-1,4-диамином пиримидин-2-амин, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 8,09 (д, J=2,44 Гц, 1H) 7,94 (дд, J=8,70, 2,29 Гц, 1H) 7,76 (д, J=9,16 Гц, 2H) 7,41-7,47 (м, 1H) 7,39 (с, 1H) 7,29-7,36 (м, 2H) 7,26 (д, J=8,85 Гц, 2H) 7,10-7,16 (м, 1H) 6,92 (д, J=8,54 Гц, 1H) 6,29 (д, J=3,05 Гц, 1H) 3,60 (с, 3H) 3,06 (с, 6H); (ESI) m/z 515 (M+H)+.
Пример 121
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-(пиридин-4-илметил)бензамид
Продукт примера 121 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя пиридин-4-илметанамином пиримидин-2-амин, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D2O, Темп.=25°C) δ м.д. 8,79 (д, J=6,41 Гц, 2H) 8,05 (д, J=2,14 Гц, 1H) 7,87-7,96 (м, 3H) 7,41-7,47 (м, 1H) 7,28-7,38 (м, 3H) 7,09-7,16 (м, 1H) 6,91 (д, J=8,54 Гц, 1H) 6,28 (д, J=2,75 Гц, 1H) 4,73 (с, 2H) 3,59 (с, 3H); (ESI) m/z 487 (M+H)+.
Пример 122
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]бензамид
Продукт примера 122 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя 1-(2-аминоэтил)пирролидин-2-оном пиримидин-2-амин, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 7,91 (д, J=2,44 Гц, 1H) 7,77 (дд, J=8,70, 2,29 Гц, 1H) 7,38-7,47 (м, 1H) 7,32-7,36 (м, 2H) 7,26-7,31 (м, 1H) 7,07-7,13 (м, 1H) 6,86 (д, J=8,54 Гц, 1H) 6,27 (д, J=2,75 Гц, 1H) 3,59 (с, 3H) 3,33-3,46 (м, 6H) 2,19 (т, J=8,09 Гц, 2H) 1,86-1,95 (м, 2H); (ESI) m/z 507 (M+H)+.
Пример 123
4-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-)пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид
Продукт примера 123 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя 1-амино-2-метилпропан-2-олом пиримидин-2-амин, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C)δ м.д. 7,98 (д, J=2,14 Гц, 1H) 7,85 (дд, J=8,70, 2,29 Гц, 1H) 7,39-7,45 (м, 1H) 7,35 (с, 1H) 7,32 (д, J=3,05 Гц, 1H) 7,25-7,31 (м, 1H) 7,07-7,13 (м, 1H) 6,86 (д, J=8,54 Гц, 1H) 6,26 (д, J=2,75 Гц, 1H) 3,58-3,60 (м, 3H) 3,27 (с, 2H) 1,11 (с, 6H); (ESI) m/z 468 (M+H)+.
Пример 124
4-(2,4-дифторфенокси)-N-[2-(5-метокси-1H-индол-3-ил)этил]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид
Продукт примера 124 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя 2-(5-метокси-1H-индол-3-ил)этанамином пиримидин-2-амин, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 7,93 (д, J=2,14 Гц, 1H) 7,83 (дд, J=8,54, 2,14 Гц, 1H) 7,39-7,45 (м, 1H) 7,30-7,33 (м, 2H) 7,26-7,30 (м, 1H) 7,24 (д, J=8,85 Гц, 1H) 7,14 (с, 1H) 7,07-7,13 (м, 1H) 7,03 (д, J=2,44 Гц, 1H) 6,86 (д, J=8,54 Гц, 1H) 6,72 (дд, J=8,85, 2,44 Гц, 1H) 6,24 (д, J=2,75 Гц, 1H) 3,67 (с, 3H) 3,59 (с, 3H) 3,53 (т, J=7,32 Гц, 2H) 2,92 (т, J=7,32 Гц, 2H); (ESI) m/z 569 (M+H)+.
Пример 125
N-(3,4-дифторбензил)-4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид
Продукт примера 125 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя (3,4-дифторфенил)метанамином пиримидин-2-амин, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 8,00 (д, J=2,14 Гц, 1H) 7,87 (дд, J=8,54, 2,14 Гц, 1H) 7,26-7,46 (м, 6H) 7,15-7,20 (м, 1H) 7,08-7,13 (м, 1H) 6,88 (д, J=8,54 Гц, 1H) 6,26 (д, J=2,75 Гц, 1H) 4,45 (с, 2H) 3,58 (с, 3H); (ESI) m/z 522 (M+H)+.
Пример 126
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-[4-(трифторметокси)бензил]бензамид
Продукт примера 126 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя (4-(трифторметокси)фенил)метанамином пиримидин-2-амин, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 8,01 (д, J=2,44 Гц, 1H) 7,88 (дд, J=8,54, 2,14 Гц, 1H) 7,39-7,47 (м, 3H) 7,35 (с, 1H) 7,26-7,34 (м, 4H) 7,08-7,14 (м, 1H) 6,88 (д, J=8,54 Гц, 1H) 6,26 (д, J=2,75 Гц, 1H) 4,50 (с, 2H) 3,58 (с, 3H); (ESI) m/z 570 (M+H)+.
Пример 127
2-{4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензоил]пиперазин-1-ил}-N,N-диметилацетамид
Продукт примера 127 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя N,N-диметил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамидом пиримидин-2-амин, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 7,56 (д, J=2,14 Гц, 1H) 7,40-7,48 (м, 2H) 7,35 (с, 1H) 7,33 (д, J=2,75 Гц, 1H) 7,26-7,32 (м, 1H) 7,08-7,13 (м, 1H) 6,88 (д, J=8,24 Гц, 1H) 6,28 (д, J=2,75 Гц, 1H) 4,26 (с, 2H) 2,99-3,71 (м, 11H) 2,92 (д, J=5,49 Гц, 6H); (ESI) m/z 550 (M+H)+.
Пример 128
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-(пиридин-3-илметил)бензамид
Продукт примера 128 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя пиридин-3-илметанамином пиримидин-2-амин, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 8,78 (с, 1H) 8,72 (д, J=5,19 Гц, 1H) 8,36 (д, J=7,93 Гц, 1H) 8,01 (д, J=2,14 Гц, 1H) 7,85-7,92 (м, 2H) 7,40-7,46 (м, 1H) 7,35 (с, 1H) 7,33 (т, J=3,36 Гц, 1H) 7,27-7,31 (м, 1H) 7,09-7,14 (м, 1H) 6,89 (д, J=8,54 Гц, 1H) 6,26 (д, 1H) 4,63 (с, 2H) 3,59 (с, 3H); (ESI) m/z 487 (M+H)+.
Пример 129
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-(пиридин-2-илметил)бензамид
Продукт примера 129 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя пиридин-2-илметанамином пиримидин-2-амин, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 8,68 (д, J=5,49 Гц, 1H) 8,23-8,29 (м, 1H) 8,04 (д, J=2,44 Гц, 1H) 7,90 (дд, J=8,70, 2,29 Гц, 1H) 7,75 (д, J=7,93 Гц, 1H) 7,69-7,73 (м, 1H) 7,39-7,47 (м, 1H) 7,36 (с, 1H) 7,33 (д, J=2,75 Гц, 1H) 7,26-7,32 (м, 1H) 7,09-7,15 (м, 1H) 6,90 (д, J=8,85 Гц, 1H) 6,27 (д, J=2,75 Гц, 1H) 4,73 (с, 2H) 3,59 (с, 3H); (ESI) m/z 487 (M+H)+.
Пример 130
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-(3,4,5-триметоксибензил)бензамид
Продукт примера 130 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя (3,4,5-тиметоксифенил)метанамином пиримидин-2-амин, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 8,00 (д, J=2,14 Гц, 1H) 7,87 (дд, J=8,70, 2,29 Гц, 1H) 7,39-7,45 (м, 1H) 7,35 (с, 1H) 7,32 (д, J=2,75 Гц, 1H) 7,26-7,31 (м, 1H) 7,11 (м, 1H) 6,87 (д, J=8,54 Гц, 1H) 6,66 (с, 2H) 6,26 (д, J=2,75 Гц, 1H) 4,41 (с, 2H) 3,75 (с, 6H) 3,63 (с, 3H) 3,58 (с, 3H); (ESI) m/z 576 (M+H)+.
Пример 131
4-(2,4-дифторфенокси)-N-[2-(диметиламино)этил]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид
Продукт примера 131 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя N1,N1-диметилэтан-1,2-диамином пиримидин-2-амин, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 7,97 (д, J=2,14 Гц, 1H) 7,85 (дд, J=8,70, 2,29 Гц, 1H) 7,39-7,46 (м, 1H) 7,31-7,35 (м, 2H) 7,25-7,31 (м, 1H) 7,09-7,15 (м, 1H) 6,90 (д, J=8,55 Гц, 1H) 6,25 (д, J=2,75 Гц, 1H) 3,62 (т, J=5,95 Гц, 2H) 3,59 (с, 3H) 3,26 (т, J=5,95 Гц, 2H) 2,84 (с, 6H); (ESI) m/z 467 (M+H)+.
Пример 132
N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]-4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид
Продукт примера 132 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)этанамином пиримидин-2-амин, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 7,92 (д, J=2,14 Гц, 1H) 7,79 (дд, J=8,70, 2,29 Гц, 1H) 7,39-7,45 (м, 1H) 7,31-7,34 (м, 2H) 7,25-7,31 (м, 1H) 7,06-7,14 (м, 1H) 6,80-6,87 (м, 3H) 6,70 (д, J=7,02 Гц, 1H) 6,25 (д, J=3,05 Гц, 1H) 5,94 (с, 2H) 3,59 (с, 3H) 3,44 (т, J=7,32 Гц, 2H) 2,76 (т, J=7,32 Гц, 2H); (ESI) m/z 544 (M+H)+.
Пример 133
4-(2,4-дифторфенокси)-N-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензамид
Продукт примера 133 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя 2-(1H-индол-3-ил)этанамином пиримидин-2-амин, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 8,65 (т, J=5,49 Гц, 1H) 7,94 (д, J=2,14 Гц, 1H) 7,83 (дд, J=8,70, 2,29 Гц, 1H) 7,58 (д, J=7,93 Гц, 1H) 7,39-7,45 (м, 1H) 7,36 (д, J=7,93 Гц, 1H) 7,32-7,34 (м, 2H) 7,25-7,31 (м, 1H) 7,18 (с, 1H) 7,05-7,13 (м, 2H) 6,98 (т, J=7,32 Гц, 1H) 6,86 (д, J=8,54 Гц, 1H) 6,25 (д, J=2,75 Гц, 1H) 3,59 (с, 3H) 3,48-3,58 (м, 2H) 2,96 (т, J=7,48 Гц, 2H); (ESI) m/z 539 (M+H)+.
Пример 134
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-{[4-(фуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 134 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя фуран-2-ил(пиперазин-1-ил)метаноном пиримидин-2-амин, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 7,82 (с, 1H) 7,55 (д, J=2,14 Гц, 1H) 7,39-7,48 (м, 2H) 7,25-7,37 (м, 3H) 7,07-7,13 (м, 1H) 7,05 (д, J=3,36 Гц, 1H) 6,88 (д, J=8,24 Гц, 1H) 6,64 (дд, J=3,36, 1,83 Гц, 1H) 6,29 (д, J=2,75 Гц, 1H) 3,74-3,89 (м, 4H) 3,41-3,70 (м, 7H); (ESI) m/z 559 (M+H)+.
Пример 135
трет-бутил {1-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензоил]пиперидин-4-ил}карбамат
Продукт примера 135 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя трет-бутил пиперидин-4-илкарбаматом пиримидин-2-амин, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 7,45 (д, J=1,83 Гц, 1H) 7,36-7,44 (м, 2H) 7,34 (с, 1H) 7,32 (д, J=2,75 Гц, 1H) 7,25-7,31 (м, 1H) 7,06-7,13 (м, 1H) 6,86 (д, J=8,54 Гц, 1H) 6,27 (д, J=2,75 Гц, 1H) 4,31 (с, 1H) 3,42-3,69 (м, 5H) 2,85-3,24 (м, 2H) 1,77 (с, 2H) 1,21-1,47 (м, 11H); (ESI) m/z 579 (M+H)+.
Пример 136
трет-бутил 4-{[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензоил]амино}пиперидин-1-карбоксилат
Продукт примера 136 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилатом пиримидин-2-амин, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 7,95 (д, J=2,14 Гц, 1H) 7,83 (дд, J=8,54, 2,14 Гц, 1H) 7,43 (д, J=8,54 Гц, 1H) 7,31-7,35 (м, 2H) 7,24-7,51 (м, 1H) 7,10 (д, J=1,83 Гц, 1H) 6,86 (д, J=8,54 Гц, 1H) 6,24 (д, J=2,75 Гц, 1H) 3,87-4,08 (м, 3H) 3,58 (с, 3H) 2,91 (д, J=85,75 Гц, 2H) 1,78 (д, 2H) 1,34-1,45 (м, 11H); (ESI) m/z 579 (M+H)+.
Пример 137
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-{[4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]карбонил}фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 137 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 116, заменяя 1-(этилсульфонил)пиперазином пиримидин-2-амин, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6/D 2 O, Темп.=25°C) δ м.д. 7,53 (д, J=2,14 Гц, 1H) 7,38-7,47 (м, 2H) 7,35 (с, 1H) 7,33 (д, J=3,05 Гц, 1H) 7,26-7,32 (м, 1H) 7,07-7,13 (м, 1H) 6,87 (д, J=8,54 Гц, 1H) 6,28 (д, J=2,75 Гц, 1H) 3,43-3,70 (м, 7H) 3,25 (с, 4H) 3,07 (кв., J=7,43 Гц, 2H) 1,22 (т, J=7,32 Гц, 3H); (ESI) m/z 557 (M+H)+.
Пример 138
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 138a
4-(2-фтор-5-(метилсульфонил)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Смесь продукта примера 6a (0,642 г, 1,5 ммоль), 2-бром-1-фтор-4-(метилсульфонил)бензола (0,380 г, 1,500 ммоль), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфaадамантана (0,051 г, 0,176 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,041 г, 0,045 ммоль) и фосфата калия (0,796 г, 3,75 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2,500 мл) дегазировали и снова насыщали азотом несколько раз. Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флаш-хроматографией на силикагеле, элюируя 30% этилацетатом в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (0,63 г, 1,328 ммоль, выход 89%).
Пример 138b
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Смесь продукта примера 138a (0,05 г, 0,105 ммоль), 2,4-дифторфенола (0,016 г, 0,126 ммоль) и карбоната цезия (0,069 г, 0,211 ммоль) в DMSO (1 мл) нагревали при 120°C в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (10-80% ацетoнитрил в 0,1% TFA/воде), получая указанное в заголовке соединение (0,036 г, 0,084 ммоль, выход 79%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,10 (с, 1H), 7,99 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=8,54, 2,44 Гц, 1H), 7,40-7,56 (м, 3H), 7,31 (т, J=2,9 Гц, 1H), 7,14-7,20 (м, 1H), 6,98 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,28-6,30 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,26 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 431,1 (M+H)+.
Пример 139
4-[2-(4-хлорбензоил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 139 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя (2-бромфенил)(4-хлорфенил)метаноном продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,96 (с, 1H), 7,86-7,73 (м, 1H), 7,55-7,62 (м, 3H), 7,39-7,43 (м, 2H), 7,25-7,29 (м, 2H), 7,21 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,05-6,06 (м, 1H), 3,39 (с, 3H), MS (DCI+) m/z 363,0 (M+H)+.
Пример 140
4-{2-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Смесь продукта примера 139 (0,05 г, 0,138 ммоль) и тетрагидробората натрия (2) (5,21 мг, 0,138 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 60°C в течение 3 часов. Растворитель удаляли и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (10-80% ацетoнитрил в 0,1% TFA/воде), получая указанное в заголовке соединение (0,042 г, 0,115 ммоль, выход 84%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,70 (с, 1H), 7,56 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,35-7,39 (м, 1H), 7,27-7,31 (м, 1H), 7,21-7,23 (м, 4H), 7,00 (д, J=8,54 Гц, 2H), 6,79 (с, 1H), 5,94 (т, J=2,29 Гц, 1H), 5,75 (с, 1H), 3,47 (с, 3H), MS (DCI+) m/z 365,0 (M+H)+.
Пример 141
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(пиримидин-5-илокси)фенил]этансульфонамид
Пример 141a
6-метил-4-(5-нитро-2-(пиримидин-5-илокси)фенил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 141a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя пиримидин-5-олом фенол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 141b
4-(5-амино-2-(пиримидин-5-илокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Пример 141b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 141a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 141c
N-[3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(пиримидин-5-илокси)фенил]этансульфонамид
Продукт примера 141c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4 (способ A), заменяя продуктом примера 141b продукт примера 3 и заменяя этансульфонил хлоридом метансульфонил хлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,03 (ушир.с, 1H), 9,90 (с, 1H), 8,35 (с, 2H), 7,40 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,31-7,22 (м, 4H), 6,25-6,20 (м, 1H), 3,49 (с, 3H), 3,17 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 1,24 (т, J=7,3 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 462,2 (M+H)+.
Пример 142
N-{3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}этансульфонамид
Пример 142a
6-метил-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси)-5-нитрофенил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 142a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя (1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанолом тетрагидро-2H-пиран-4-ол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 142b
4-(5-амино-2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 142b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 142a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 142c
N-{3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}этансульфонамид
Продукт примера 142c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4 (способ A), заменяя продуктом примера 142b продукт примера 3 и заменяя этансульфонил хлоридом метансульфонил хлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,01 (ушир.с, 1H), 9,58 (с, 1H), 7,32-7,14 (м, 6H), 6,20 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,10 (дд, J=2,8, 1,9 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,63 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,04 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 1,21 (т, J=7,4 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 442,1 (M+H)+.
Пример 143
N-{4-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил}этансульфонамид
Пример 143a
4-(2-((1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метокси)-5-нитрофенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 143a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя (1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метанолом тетрагидро-2H-пиран-4-ол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 143b
4-(5-амино-2-((1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 143b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 143a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 143c
N-{4-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил}этансульфонамид
Продукт примера 143c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4 (способ A), заменяя продуктом примера 143b продукт примера 3 и заменяя этансульфонил хлоридом метансульфонил хлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,04-11,99 (м, 1H), 9,57 (с, 1H), 7,29-7,13 (м, 5H), 6,12-6,07 (м, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,03 (с, 2H), 3,54 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,04 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 2,05 (с, 3H), 1,21 (т, J=7,3 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 456,2 (M+H)+.
Пример 144
N-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил] этансульфонамид
Пример 144a
6-метил-4-(2-(неопентилокси)-5-нитрофенил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 144a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя 2,2-диметилпропан-1-олом тетрагидро-2H-пиран-4-ол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 144b
4-(5-амино-2-(неопентилокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 144b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 144a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 144c
Продукт примера 144c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4 (способ A), заменяя продуктом примера 144b продукт примера 3 и заменяя этансульфонил хлоридом метансульфонил хлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,00 (с, 1H) 9,50 (с, 1H) 7,26-7,33 (м, 3H) 7,15 (дд, J=2,71, 8,82 Гц, 1H) 7,06 (д, J=9,16 Гц, 1H) 6,17-6,22 (м, 1H) 3,59 (с, 2H) 3,54 (с, 3H) 3,03 (кв., J=7,23 Гц, 2H) 1,21 (т, J=7,29 Гц, 3H) 0,84 (с, 9H). MS (ESI+) m/z 416,5 (M-H)+.
Пример 145
N-[4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид
Пример 145a
4-(2-(циклопропилметокси)-5-нитрофенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 145a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя циклопропилметанолом тетрагидро-2H-пиран-4-ол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 145b
4-(5-амино-2-(циклопропилметокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 145b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 145a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 145c
N-[4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид
Продукт примера 145c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4 (способ A), заменяя продуктом примера 145b продукт примера 3 и заменяя этансульфонил хлоридом метансульфонил хлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,02-11,97 (м, 1H), 9,49 (с, 1H), 7,32-7,24 (м, 3H), 7,14 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,21-6,16 (м, 1H), 3,80 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,56 (с, 3H), 3,02 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 1,21 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,08 (м, 1H), 0,50-0,39 (м, 2H), 0,27 0,18 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 402,1 (M+H)+.
Пример 146
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид
Пример 146a
4-(2,4-дифторфенокси)-3-нитробензолсульфонамид
Раствор 2,4-дифторфенола (5,39 г, 41,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (34,5 мл) охлаждали до 10°C и обрабатывали порциями гидридом натрия (1,66 г, 41,4 ммоль). После перемешивания 15 минут добавляли порциями 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,28 г, 10,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов, разбавляли в этилацетате и гасили 0,5M HCl до pH 6. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (3,24 г, 95%).
Пример 146b
3-амино-4-(2,4-дифторфенокси)бензолсульфонамид
Продукт примера 146a (3,24 г, 9,81 ммоль), железо (2,74 г, 49,1 ммоль) и хлорид аммония (0,787 г, 14,72 ммоль) перемешивали в смесм тетрагидрофурана (21 мл), этанола (21 мл) и воды (7 мл) при 95°C в течение 3 часов. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (2,81 г, 95%).
Пример 146c
4-(2,4-дифторфенокси)-3-йодбензолсульфонамид
К раствору продукта примера 146b (2,8 г, 9,32 ммоль) в диоксане (20 мл) при 0°C добавляли концентрированную хлороводородную кислоту (40 мл, 9,32 ммоль). Смесь перемешивали 15 минут и добавляли раствор нитрита натрия (0,772 г, 11,19 ммоль) в воде (10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Раствор йодида калия (3,10 г, 18,7 ммоль) в воде (10 мл) добавляли и перемешивание продолжали 1 час при температуре окружающей среды. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флаш-хроматографией (силикагель, 0-60% этилацетат в гексане), получая указанное в заголовке соединение (2,24 г, выход 58,4%).
Пример 146d
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид
Суспензию продукта примера 146c (111 мг, 0,270 ммоль), продукта примера 6a (150 мг, 0,351 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (31,2 мг, 0,027 ммоль) и фторида цезия (123 мг, 0,810 ммоль) в смеси 1,2 диметоксиэтана (4,6 мл) и метанола (2,3 мл) нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 5 минут. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (75 мл) и 50% водным раствором хлорида натрия (75 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К раствору остатка в диоксане (4 мл) добавляли раствор гидрата гидроксида лития (113 мг, 2,7 ммоль) в воде (1 мл) и смесь нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (75 мл) и водой (75 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флаш-хроматографией (силикагель, 0,5-10% метанол в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение (74 мг, выход 63,5%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,09 (с, 1H), 7,92 (д, J=2,37 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,82, 2,37 Гц, 1H), 7,43-7,53 (м, 1H), 7,28-7,40 (м, 5H), 7,08-7,18 (м, 1H), 6,95 (д, J=8,82 Гц, 1H), 6,27 (д, J=2,71 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 432,2 (M+H)+.
Пример 147
4-[2-(циклогексиламино)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 147a
2-бром-N-циклогексил-4-(метилсульфонил)анилин
Смесь 2-бром-1-фтор-4-(метилсульфонил)бензола (0,05 г, 0,198 ммоль) и циклогексанамина (0,059 г, 0,593 ммоль) в диоксане (1 мл) в склянке закрывали крышкой и нагревали при 110°C в течение трех дней. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флаш-хроматографией на силикагеле, элюируя 40% этилацетатом в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (0,044 г, 0,132 ммоль, выход 67,0%).
Пример 147b
4-[2-(циклогексиламино)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 147b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 147a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,13 (с, 1H), 7,66 (дд, J=8,7, 2,29 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,30 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 6,86 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,00-6,01 (м, 1H), 4,83 (ушир., с, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,35-3,44 (м, 1H), 1,84-1,87 (м, 2H), 1,53-1,62 (м, 3H), 1,27-1,37 (м, 2H), 1,03-1,12 (м, 3H), MS (APCI+) m/z 400,1 (M+H)+.
Пример 148
4-[5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-он
Пример 148a
Продукт примера 148a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя 2-бром-1-фтор-4-нитробензолом продукт примера 2a и 2,4-дифторфенолом фенол, соответственно, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 148b
3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)анилин
Продукт примера 148b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 148a продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 148c
4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин
Продукт примера 148c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6a, заменяя продуктом примера 148b продукт примера 1e, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 148d
4-[5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-он
Продукт примера 148d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 80b продукт примера 95c и продуктом примера 148c продукт примера 6a, соответственно, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,69 (с, 1H), 7,44 (т, J=2,59 Гц, 1H), 7,32-7,37 (м, 2H), 7,16 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,05-7,12 (м, 1H), 6,97-7,02 (м, 1H), 6,92 (д, J=8,54 Гц, 1H), 3,37-6,39 (м, 1H), 3,70 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 369,4 (M+H)+.
Пример 149
4-[2-(2-фторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 149 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 2-фторфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,99 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,89 (дт, J=7,7, 3,9 Гц, 1H), 7,50-7,38 (м, 2H), 7,35-7,24 (м, 4H), 6,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,32 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,26 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 413(M+H)+.
Пример 150
4-[2-(3-фторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 150 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 3-фторфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,01 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,93 (дт, J=7,1, 3,5 Гц, 1H), 7,47-7,37 (м, 2H), 7,34 (т, J=3,3 Гц, 1H), 7,21 (т, J=6,3 Гц, 1H), 6,96 (дддд, J=26,2, 21,5, 8,3, 2,2 Гц, 3H), 6,30 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,27 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 413(M+H)+.
Пример 151
4-[2-(4-фторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 151 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 4-фторфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,34 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,31-7,22 (м, 2H), 7,22-7,10 (м, 2H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,31 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,25 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 413(M+H)+.
Пример 152
4-[2-(2-хлорфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 152 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 2-хлорфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,02 (дд, J=7,0, 1,6 Гц, 1H), 7,96-7,85 (м, 1H), 7,65-7,57 (м, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,44-7,34 (м, 2H), 7,33-7,21 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,26 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 429(M+H)+.
Пример 153
4-[2-(3-хлорфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 153 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 3-хлорфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,01 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,99-7,88 (м, 1H), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,35 (т, J=3,3 Гц, 1H), 7,27-7,19 (м, 2H), 7,16 (дд, J=10,2, 8,1 Гц, 1H), 7,08-6,93 (м, 1H), 6,30 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,27 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 429(M+H)+.
Пример 154
4-[2-(4-хлорфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 154 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 4-хлорфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 7,56-7,38 (м, 3H), 7,34 (т, J=3,3 Гц, 1H), 7,19-7,07 (м, 3H), 6,29 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,26 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 429(M+H)+.
Пример 155
3-[2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)фенокси]бензонитрил
Продукт примера 155 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 3-цианофенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,99-7,91 (м, 1H), 7,68-7,49 (м, 3H), 7,46-7,38 (м, 2H), 7,38-7,32 (м, 1H), 7,24 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,30 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,28 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 420(M+H)+.
Пример 156
4-[2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)фенокси]бензонитрил
Продукт примера 156 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 4-цианофенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,05 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,02-7,94 (м, 1H), 7,80-7,73 (м, 2H), 7,38 (т, J=4,3 Гц, 2H), 7,33 (т, J=3,3 Гц, 1H), 7,17-7,03 (м, 2H), 6,25 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,29 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 420(M+H)+.
Пример 157
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 157 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 3-трифторметилфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,62-7,56 (м, 1H), 7,54-7,48 (м, 1H), 7,42 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,37-7,31 (м, 3H), 7,25 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,30 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,28 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 463(M+H)+.
Пример 158
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Циклопропилметанол (0,014 г, 0,19 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (10,11 мг, 0,253 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут. К этому раствору добавляли продукт примера 138a (0,03 г, 0,063 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 16 часов. Растворитель удаляли и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (C18, 10-80% CH3CN/вода (0,1% TFA)), получая указанное в заголовке соединение (0,012 г, 0,032 ммоль, выход 51,0%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,88 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 7,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,34 (д, J=2,4 Гц, 2H), 7,32 (д, J=3,5 Гц, 2H), 6,17 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,99 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,20 (с, 3H), 1,17-1,06 (м, 1H), 0,52-0,41 (м, 2H), 0,34-0,24 (м, 2H),MS (ESI+) m/z 373 (M+H)+.
Пример 159
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Продукт примера 159 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4 (способ A), заменяя продуктом примера 148d продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,72 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 7,45 (т, J=2,59 Гц, 1H), 7,40 (т, J=2,44 Гц, 1H), 7,31-7,38 (м, 2H), 7,11-7,17 (м, 1H), 6,89-7,03 (м, 1H), 6,39-6,40 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,02 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 447,1 (M+H)+.
Пример 160
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-ил)фенил]этансульфонамид
Продукт примера 160 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4 (способ A), заменяя продуктом примера 148d продукт примера 3 и этансульфонил хлоридом метансульфонил хлорид, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,72 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 7,45 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,31-7,40 (м, 2H), 7,10-7,16 (м, 1H), 6,98-7,03 (м, 1H), 6,38-6,39 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,11 (кв., J=7,43 Гц, 2H), 1,23 (т, J=7,32 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 461,1 (M+H)+.
Пример 161
4-[2-(изохинолин-5-илокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 161 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя изохинолин-5-олом 2,4-дифторфенол, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 9,68 (с, 1H), 8,58 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,30 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,11 (т, J=4,9 Гц, 2H), 8,00 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,78 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,55-7,46 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,39 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,97 (с, 1H), 3,47 (с, 3H), 3,31 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 445 (M+H)+.
Пример 162
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-(хинолин-6-илокси)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 162 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя хинолин-6-олом 2,4-дифторфенол, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 9,03 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 8,71 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,15 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,88-7,80 (м, 1H), 7,74 (дт, J=3,7, 2,5 Гц, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,32 (т, J=3,3 Гц, 1H), 6,34 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,53 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,30 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+.
Пример 163
4-{2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенокси]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 163 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 2-хлор-5-трифторметилфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=16,2, 8,4 Гц, 1H), 7,49 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,34 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,27-7,13 (м, 2H), 6,33 (д, J=2,9 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,28 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 496 (M+H)+.
Пример 164
4-{2-[2-фтор-5-(трифторметил)фенокси]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 164 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 2-фтор-5-трифторметилфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,01 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,67-7,55 (м, 3H), 7,43 (с, 1H), 7,34 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,23-7,15 (м, 2H), 6,29 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,27 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
Пример 165
2-{4-[2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}ацетамид
Продукт примера 165 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 2-(4-гидроксифенил)ацетамидом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,36-7,30 (м, 3H), 7,09-7,00 (м, 3H), 6,31 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,39 (с, 2H), 3,24 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 452(M+H)+.
Пример 166
4-[2-(3-аминофенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 166 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 3-аминофенолом 2,4-дифторфенол, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,36-7,24 (м, 2H), 7,15 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 6,70-6,62 (м, 2H), 6,27 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,96 (с, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,26 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 410(M+H)+.
Пример 167
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-(тетрагидрофуран-3-иламино)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 167a
N-(2-бром-4-(метилсульфонил)фенил)тетрагидрофуран-3-амин
Продукт примера 167a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 147a, заменяя тетрагидрофуран-3-амином циклогексанамин, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 167b
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-(тетрагидрофуран-3-иламино) фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 167b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 167a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,12 (с, 1H), 7,70 (дд, J=8,7, 2,29 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,29 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 6,87 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,00 (т, J=2,29 Гц, 1H), 5,25 (ушир. с, 1H), 4,17 (ушир. с, 1H), 3,68 (кв., J=7,32, Гц, 2H), 3,56 (с, 3H), 3,49 (дд, J=9, 3,51 Гц, 1H), 3,12 (с, 3H), 2,12-2,19 (м, 1H), 1,74-1,77 (м, 1H). MS (ESI+) m/z 388,2 (M+H)+.
Пример 168
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 168a
(3-бром-4-фторфенил)(этил)сульфан
Смесь 3-бром-4-фторбензолтиола (3,89 г, 18,79 ммоль) и гидроксида натрия (3,95 мл, 19,73 ммоль) в MeOH перемешивали при 0°C в течение 10 минут. К этому раствору добавляли йодэтан (1,803 мл, 22,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Растворитель удаляли и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали добавлением этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (4,35 г, 18,50 ммоль, выход 98%). Его использовали непосредственно для следующей реакции.
Пример 168b
2-бром-4-(этилсульфонил)-1-фторбензол
Продукт примера 168a (4,4 г, 18,71 ммоль) в дихлорметане (250 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли mCPBA (10,15 г, 41,2 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Твердое вещество из реакционной смеси удаляли фильтрованием. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия несколько раз. Водный слой затем экстрагировали дополнительным дихлорметаном три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, элюируя 15% этилацетат/гексаны, получая указанное в заголовке соединение (4,4 г, 16,47 ммоль, выход 88%).
Пример 168c
4-(5-(этилсульфонил)-2-фторфенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 168c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138a, заменяя продуктом примера 168b 2-бром-1-фтор-4-(метилсульфонил)бензол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 168d
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 168d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя продуктом примера 168c продукт примера 138a, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,31 (с, 1H), 7,93 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,54, 2,44 Гц, 1H), 7,52-7,54 (м, 1H), 7,42-7,46 (м, 2H), 7,32 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,16-7,19 (м, 1H), 6,99 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,27-6,28 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,38 (кв., J=7,32, Гц, 2H), 1,15 (т, J=7,32 Гц, 1H). MS (ESI+) m/z 445,2 (M+H)+.
Пример 169
4-{2-[(4,4-дифторциклогексил)окси]-5-(этилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 169 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя продуктом примера 168c продукт примера 138a и 4,4-дифторциклогексанолом циклопропилметанол, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,05 (с, 1H), 7,81-7,85 (м, 2H), 7,45 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,29 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,12-6,13 (м, 1H), 4,81 (с, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,29 (кв., J=7,32, Гц, 2H), 1,70-1,87 (м, 8H), 1,14 (т, J=7,32 Гц, 1H). MS (ESI+) m/z 451,2 (M+H)+.
Пример 170
4-{5-(этилсульфонил)-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 170 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя продуктом примера 168c продукт примера 138a и 1-метилпиперидин-4-олом циклопропилметанол, соответственно, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,13 (с, 1H), 7,81-7,87 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,32 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,11-6,12 (м, 1H), 4,86 (с, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,29 (кв., J=7,32, Гц, 2H), 3,24-3,29 (м, 1H), 3,04-3,10 (м,1H), 2,25-2,29 (м, 2H), 1,91-2,05 (м, 2H), 1,14 (т, J=7,32 Гц, 1H). MS (ESI+) m/z 430,2 (M+H)+.
Пример 171
4-[2-(2,1,3-бензотиадиазол-4-илокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 171 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-олом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,04 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,8, 7,5 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,36 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,49 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,27 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 453(M+H)+.
Пример 172
4-[2-(изохинолин-7-илокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 172 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя изохинолин-7-олом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,65 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,24 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,16-8,04 (м, 1H), 8,03 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,95-7,76 (м, 2H), 7,47 (дд, J=20,3, 11,7 Гц, 2H), 7,31 (т, J=5,9 Гц, 1H), 6,32 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,51 (с, 3H), 3,31 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 446(M+H)+.
Пример 173
4-[2-(2,5-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 173 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 2,5-дифторфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,08-7,98 (м, 1H), 7,97-7,83 (м, 1H), 7,50-7,39 (м, 2H), 7,35 (т, J=3,3 Гц, 1H), 7,33-7,21 (м, 1H), 7,20-7,08 (м, 2H), 6,31 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,25 (д, J=6,7 Гц, 3H) MS (ESI+) m/z 431(M+H)+.
Пример 174
4-[2-(3,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 174 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 3,4-дифторфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,99 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,53-7,40 (м, 2H), 7,34 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,29 (ддд, J=11,4, 6,8, 2,9 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=8,8, 5,0 Гц, 1H), 6,31 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,25 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 431(M+H)+.
Пример 175
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[(1-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)окси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 175 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-оном 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,50-7,41 (м, 1H), 7,36 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=7,3, 1,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,32 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,62-3,54 (м, 2H), 3,27 (с, 1H), 2,89-2,82 (м, 1H), 2,65-2,59 (м, 1H). MS (ESI+) m/z 449(M+H)+.
Пример 176
4-[2-(3,5-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 176 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 3,5-дифторфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,34 (дд, J=5,7, 2,8 Гц, 2H), 6,98 (тт, J=9,3, 2,3 Гц, 1H), 6,83-6,62 (м, 2H), 6,29 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,27 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 431(M+H)+.
Пример 177
6-метил-4-[2-(4-метилфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 177 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 4-метилфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,88-7,79 (м, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,33 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,00 (дд, J=8,6, 4,3 Гц, 3H), 6,30 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,24 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 409(M+H)+.
Пример 178
4-[2-(2-метоксифенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 178 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 2-метоксифенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,39-7,25 (м, 2H), 7,26-7,13 (м, 2H), 7,03 (тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,43 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,23 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 425(M+H)+.
Пример 179
6-метил-4-{2-[(2-метилпиридин-3-ил)окси]-5-(метилсульфонил)фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 179 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 2-метилпиридин-3-олом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,38 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,05 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,4, 4,9 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,35 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,30 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 2,41 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 410(M+H)+.
Пример 180
4-{2-[3-(диметиламино)фенокси]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 180 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 3-(диметиламино)фенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,34 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,26 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 6,52-6,43 (м, 2H), 6,31 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 2,90 (с, 6H). MS (ESI+) m/z 438(M+H)+.
Пример 181
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[(1-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 181 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 5-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-оном 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,04 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,34 (дд, J=6,9, 5,8 Гц, 2H), 7,11 (с, 1H), 7,08-6,97 (м, 1H), 6,28 (д, J=2,9 Гц, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,29 (с, 3H), 3,00 (д, J=5,0 Гц, 2H), 2,62-2,58 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 449(M+H)
Пример 182
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[(3-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 182 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-оном 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,01 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,42 (д, J=14,0 Гц, 2H), 7,34 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,22-7,10 (м, 2H), 6,30 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 3,06 (с, 2H), 2,69 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 449(M+H)+.
Пример 183
2-[2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-pyн-олo[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)фенокси]бензонитрил
Продукт примера 183 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 2-цианофенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,06 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,67-7,59 (м, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,39-7,24 (м, 3H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,30 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,29 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 420(M+H)+.
Пример 184
4-[2-(3-хлор-2-фторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 184 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 2-фтор-3-хлорфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,47-7,41 (м, 2H), 7,35 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,28-7,23 (м, 2H), 7,13 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,28 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,26 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 447(M+H)+.
Пример 185
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-(нафталин-1-илокси)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 185 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя нафталин-1-олом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,96-7,87 (м, 2H), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,59-7,44 (м, 4H), 7,36-7,28 (м, 2H), 7,15 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,26 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 445(M+H)+.
Пример 186
4-[2-(2-фтор-5-метилфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 186 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 2-фтор-5метилфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,35 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=10,9, 8,1 Гц, 1H), 7,14-7,06 (м, 2H), 6,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,31 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 2,27 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 427(M+H)+.
Пример 187
4-[2-(5-фтор-2-метилфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 187 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 5-фтор-2-метилфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,11-7,96 (м, 1H), 7,91 (дт, J=5,1, 2,8 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,38-7,28 (м, 2H), 7,07-6,91 (м, 2H), 6,91-6,81 (м, 1H), 6,31 (т, J=3,9 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 2,04 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 427(M+H)+.
Пример 188
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-(хинолин-7-илокси)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 188 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя хинолин-7-олом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,97 (с, 1H), 8,67 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=12,8, 5,7 Гц, 2H), 8,02 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H), 7,55-7,41 (м, 4H), 7,32 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,32 (с, 1H), 3,50 (д, J=16,9 Гц, 3H), 3,30 (д, J=9,2 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 446(M+H)+.
Пример 189
4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 189 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 3-фтор-4-хлорфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,01 (т, J=3,5 Гц, 1H), 7,99-7,90 (м, 1H), 7,68-7,52 (м, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,33 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,29-7,24 (м, 1H), 7,20 (дд, J=10,3, 2,7 Гц, 1H), 7,00-6,86 (м, 1H), 6,29 (т, J=3,4 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,27 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 447(M+H)+.
Пример 190
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-(пиридин-3-илокси)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 190 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя пиридин-3-олом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,03 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,01-7,90 (м, 1H), 7,72-7,64 (м, 1H), 7,42 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,37-7,30 (м, 1H), 7,30-7,15 (м, 1H), 6,36-6,24 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,27 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 395(M+H)+.
Пример 191
4-[2-(2,3-дигидро-1H-инден-5-илокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 191 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 2,3-дигидро-1H-инден-5-олом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,34 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H), 6,31 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,23 (с, 3H), 2,88-2,79 (м, 4H), 2,03 (p, J=7,4 Гц, 2H). MS (ESI+) m/z 435(M+H)+.
Пример 192
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенокси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 192 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 4-изопропилфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,33 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,32-7,26 (м, 2H), 7,06-6,98 (м, 3H), 6,30 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 2,89 (p, J=6,9 Гц, 1H), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 6H) MS (ESI+) m/z 437(M+H)+.
Пример 193
4-[2-(изохинолин-8-илокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 193 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя изохинолин-8-олом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,34 (ушир.с, 1H), 8,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,86 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,32 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,17-7,11 (м, 1H), 6,40 (д, J=2,6 Гц, 1H), 3,44 (с, 3H), 3,32 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 446(M+H)+.
Пример 194
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-(3,4,5-трифторфенокси)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 194 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 3,4,5-трифторфенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,34 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,18-7,10 (м, 2H), 6,31 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,26 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 449(M+H)+.
Пример 195
4-(2-бензилфенил)-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 195 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя 1-бензил-2-бромбензолом продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,08 (с, 1H), 7,23-7,34 (м, 5H), 7,16-7,19 (м, 2H), 7,09-7,12 (м, 1H), 6,92-6,93 (м, 3H), 5,95 (т, J=2,29 Гц, 1H), 3,89 (с, 2H), 3,47 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 315,3 (M+H)+.
Пример 196
4-(бифенил-2-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 196 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя бифенил-2-илбороновой кислотой продукт примера 6a и продуктом примера 1e продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,88 (с, 1H), 7,44-7,49 (м, 4H), 7,18-7,24 (м, 4H), 7,13-7,16 (м, 1H), 7,08 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 5,77-5,78 (м, 1H), 3,38 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 301,2 (M+H)+.
Пример 197
4-[2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-илокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 197 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя продуктом примера 168c продукт примера 138a и 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-олом циклопропилметанол, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,05 (с, 1H), 7,79-7,81 (м, 2H), 7,40-7,42 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 2H), 6,6,12-6,13 (м, 1H), 4,70-4,73 (м, 1H), 3,79-3,34 (м, 3H), 3,65 (с, 3H), 3,26-3,31 (м, 2H), 1,99-2,21 (м, 1H), 1,67-1,99 (м, 2H), 1,48-1,52 (м, 3H), 1,14 (т, J=7,32 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 473,2 (M+H)+.
Пример 198
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 198 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя продуктом примера 168c продукт примера 138a, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,04 (с, 1H), 7,79-7,82 (м, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,29-7,33 (м, 2H), 6,13-6,14 (м, 1H), 3,99 (д, J=6,71 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,27 (кв., J=7,32 Гц, 2H), 1,11-1,14 (м, 4H), 0,45-,048 (м, 2H), 0,26-0,29 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 387,2 (M+H)+.
Пример 199
4-{5-(этилсульфонил)-2-[(4-оксоциклогексил)окси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 197 (0,192 г, 0,406 ммоль) обрабатывали 4,0 н. хлоридом водорода в диоксане (1,016 мл, 4,06 ммоль), тетрагидрофуране (10 мл) и воде (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 10-80% CH3CN/вода (0,1% TFA)), получая указанное в заголовке соединение (0,154 г, 0,359 ммоль, выход 88%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,05 (с, 1H), 7,82-7,86 (м, 2H), 7,51 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,28 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,14 (т, J=2,29 Гц, 1H), 4,97-4,99 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,30 (кв., J=7,32 Гц, 2H), 1,96-2,24 (м, 8H), 1,15 (т, J=7,48 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 429,2 (M+H)+.
Пример 200
4-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-(этилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 200a
2-бром-N-(циклопропилметил)-4-(этилсульфонил)анилин
Продукт примера 200a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 147a, заменяя циклопропилметанамином циклогексанамин и продуктом примера 168b 2-бром-1-фтор-4-(метилсульфонил)бензол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 200b
4-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-(этилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 200b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 200a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,14 (с, 1H), 7,62 (дд, J=8,7, 2,29 Гц, 1H), 7,45 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,30 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 6,86 (J=8,85 Гц, 1H), 6,00-6,01 (м, 1H), 5,50 (ушир. с, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,16 (кв., J=7,12 Гц, 2H), 3,04 (д, J=6,71 Гц, 2H), 1,15 (т, J=7,48 Гц, 3H), 0,97-1,04 (м, 1H), 0,36-0,41 (м, 2H), 0,14-0,18 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 386,2 (M+H)+.
Пример 201
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 201a
2-бром-4-(этилсульфонил)-N-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)анилин
Продукт примера 200a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 147a, заменяя (тетрагидрофуран-3-ил)метанамином циклогексанамин, и продуктом примера 168b 2-бром-1-фтор-4-(метилсульфонил)бензол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 201b
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 201b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 201a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,10 (с, 1H), 7,67 (дд, J=8,85, 2,44 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,28 (т, J=2,9 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,84 (J=8,85 Гц, 1H), 5,95-5,97 (м, 1H), 5,70 (ушир. с, 1H), 3,55-3,70 (м, 7H), 3,38 (дд, J=8,54, 4,88 Гц, 2H), 3,10 (м, 5H), 1,84-1,92 (м, 1H), 1,47-1,55 (м, 1H). MS (ESI+) m/z 402,2 (M+H)+.
Пример 202
4-{5-(этилсульфонил)-2-[(цис-4-гидроксициклогексил)окси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Смесь продукта примера 199 (0,052 г, 0,121 ммоль) и тетрагидробората натрия (6,89 мг, 0,182 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 60°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли и твердое вещество обрабатывали MeOH и парой камель TFA. Полученный раствор очищали препаративной ВЭЖХ (C18, 10-80% CH3CN/вода (0,1% TFA)), получая указанное в заголовке соединение (второй пик элюирования, 0,036 г, 0,084 ммоль, выход 68,9%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,06 (с, 1H), 7,78-7,82 (м, 2H), 7,36-7,38 (м, 2H), 7,30 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,14-6,16 (м, 1H), 4,62-4,63 (м, 1H), 3,51-3,58 (м, 5H), 3,25-3,31 (м, 2H), 1,75-1,81 (м, 2H), 1,50-1,64 (м, 4H), 1,32-1,40 (м, 2H), 1,14 (т, J=7,32 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 431,2 (M+H)+.
Пример 203
4-{5-(этилсульфонил)-2-[(транс-4-гидроксициклогексил)окси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Указанное в заголовке соединение (первый пик элюирования) изолировали как меньший продукт во время получения продукта примера 202. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,02 (с, 1H), 7,77-7,81 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,28 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,09-6,11 (м, 1H), 4,53-4,55 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,27 (кв., J=7,32 Гц, 2H), 1,95-2,00 (м, 2H), 1,68-1,71 (м, 4H), 1,27-1,38 (м, 4H), 1,13 (т, J=7,32 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 431,2 (M+H)+.
Пример 204
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-он
Пример 204a
2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-(этилсульфонил)бензол
Продукт примера 204a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя продуктом примера 168b продукт примера 138a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 204b
2-(2-(циклопропилметокси)-5-(этилсульфонил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Продукт примера 204b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6a, заменяя продуктом примера 204a продукт примера 1e, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 204c
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-он
Продукт примера 204c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 80b продукт примера 95c и продуктом примера 204b продукт примера 6a, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,67 (с, 1H), 7,92 (дд, J=8,85, 2,44 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,43 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,29-6,30 (м, 1H), 4,02 (д, J=7,02 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,29 (кв., J=7,12 Гц, 2H), 1,12 (т, J=7,32 Гц, 3H), 1,01-1,08 (м, 1H), 0,40-0,45 (м, 2H), 0,21-0,25 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 388,0 (M+H)+.
Пример 205
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 205 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя тетрагидрофуран-3-олом циклопропилметанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,03 (с, 1H), 7,85-7,89 (м, 2H), 7,31-7,33 (м, 1H), 7,28 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,11-6,12 (м, 1H), 5,17-5,20 (м, 1H), 3,89-3,91 (м, 2H), 3,63-3,70 (м, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,22 (с, 3H), 2,17-2,26 (м, 1H), 1,85-1,91 (м, 1H). MS (ESI+) m/z 389,1 (M+H)+.
Пример 206
4-{2-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 206 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя (3-фтороксетан-3-ил)метанолом циклопропилметанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,06 (с, 1H), 7,90-7,93 (м, 2H), 7,42 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,30 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,16-6,17 (м, 1H), 4,52-4,64 (м, 8H), 3,56 (с, 3H), 3,23 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 407,1 (M+H)+.
Пример 207
6-(циклопропилметокси)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид
Пример 207a
5-бром-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 207a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя продуктом 86a продукт примера 2a и циклопропилметанолом тетрагидро-2H-пиран-4-ол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 207b
6-(циклопропилметокси)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид
Пример 207b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 207a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,12 (с, 1H), 8,52 (д, J=2,44 Гц, 1H), 8,12 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,44-7,45 (м, 3H), 7,33 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,22-6,24 (м, 1H), 4,23 (д, J=7,02 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H), 1,14-1,24 (м, 1H), 0,47-0,52 (м, 2H), 0,29-0,33 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 374,9 (M+H)+.
Пример 208
6-(циклопропилметокси)-N-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение изолировали как меньший продукт во время получения продукта примера 207b. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,12 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,05 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,53 (кв., J=4,88 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,33 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,21-6,22 (м, 1H), 4,25 (д, J=7,32 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H), 2,47 (д, J=4,88 Гц, 3H), 1,14-1,24 (м, 1H), 0,47-0,52 (м, 2H), 0,29-0,33 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 389,2 (M+H)+.
Пример 209
6-[(циклопропилметил)амино]-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид
Пример 209a
5-бром-6-(циклопропилметиламино)пиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 209a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 96a, заменяя циклопропилметанамином циклогексанамин, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 209b
6-[(циклопропилметил)амино]-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 209b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 209a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,17 (с, 1H), 8,38 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,32 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,18 (ушир. с, 2H), 6,62 (с, 1H), 6,05-6,06 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,22 (д, J=3,97 Гц, 2H), 1,06-1,10 (м, 1H), 0,34-0,38 (м, 2H), 0,15-0,17 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 374,2 (M+H)+.
Пример 210
6-[(циклопропилметил)амино]-N-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение изолировали как меньший продукт во время получения продукта примера 209b. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,17 (с, 1H), 8,35 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,60 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,31-7,32 (м, 2H), 7,21 (д, J=4,58 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,04-6,05 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,22 (д, J=5,19 Гц, 2H), 2,43 (д, J=2,75 Гц, 3H), 1,05-1,12 (м, 1H), 0,34-0,39 (м, 2H), 0,15-0,19 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 386,7 (M+H)+.
Пример 211
4-{5-(этилсульфонил)-2-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил) окси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 199 (0,052 г, 0,121 ммоль) в тетрагидрофуране обрабатывали 3,0 M бромидом метилмагния в тетрагидрофуране (0,485 мл, 0,485 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Растворитель удаляли и твердое вещество обрабатывали MeOH и несколькими каплями TFA. Полученный раствор очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 10-80% CH3CN/вода (0,1% TFA)), получая указанное в заголовке соединение (первый пик элюирования, 0,018 г, 0,040 ммоль, выход 33,4%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,04 (с, 1H), 7,78-7,80 (м, 2H), 7,38 (д, J=9,77 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,29 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,11-6,12 (м, 1H), 4,46-4,49 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,27 (кв., J=7,32 Гц, 2H), 1,39-1,76 (м, 8H), 1,13 (т, J=7,32 Гц, 3H), 1,10 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 445,1 (M+H)+.
Пример 212
4-{5-(этилсульфонил)-2-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)окси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Указанное в заголовке соединение (второй пик элюирования) изолировали как меньший продукт при получении продукта примера 211. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,04 (с, 1H), 7,79-7,81 (м, 2H), 7,37 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,29 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,10-6,11 (м, 1H), 4,46-4,49 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,28 (кв., J=7,32 Гц, 2H), 1,80-1,86 (м, 2H), 1,54-1,59 (м, 2H), 1,23-1,26 (м, 4H), 1,13 (т, J=7,32 Гц, 3H), 0,91 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 445,1 (M+H)+.
Пример 213
4-[2-(циклобутилокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
В склянку емкостью 4 мл загружали мешалку, раствор продукта примера 138a (30 мг, 0,063 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл), раствор циклобутанола (32 мг, 7 эквивалентов, 0,46 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и неразбавленный гидрид натрия (19 мг, 7 эквивалентов, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Сырой материал фильтровали, концентрировали и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 10-100% CH3CN/вода (0,1% TFA)), получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,98-7,75 (м, 2H), 7,33 (д, J=1,4 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,15 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,82 (p, J=7,2 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,19 (д, J=8,5 Гц, 3H), 2,47-2,38 (м, 2H), 1,96 (p, J=9,6 Гц, 2H), 1,81-1,72 (м, 1H), 1,72-1,57 (м, 1H). MS (ESI+) m/z 373 (M+H)+.
Пример 214
4-[2-(циклопентилметокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 214 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя циклопентилметанолом циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,93-7,81 (м, 2H), 7,40-7,29 (м, 3H), 6,14 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,99 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 2,18 (дт, J=14,6, 7,2 Гц, 1H), 1,59 (дт, J=17,2, 8,5 Гц, 2H), 1,44 (дд, J=10,1, 4,8 Гц, 4H), 1,31-1,16 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 401 (M+H)+.
Пример 215
4-[2-(циклогексилокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 215 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя циклогексанолом циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,85 (дт, J=4,1, 2,4 Гц, 2H), 7,35 (дд, J=17,3, 5,9 Гц, 3H), 6,16 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,66-4,49 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 1,94-1,79 (м, 2H), 1,54 (д, J=5,1 Гц, 2H), 1,50-1,28 (м, 5H), 1,21 (д, J=8,9 Гц, 1H). MS (ESI+) m/z 401 (M+H)+.
Пример 216
4-[2-(циклопентилокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 216 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя циклопентанолом циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,88 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=10,3, 7,4 Гц, 3H), 6,10 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,96 (дт, J=8,3, 2,8 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,19 (д, J=8,6 Гц, 3H), 2,53 (дд, J=3,5, 1,7 Гц, 2H), 1,98-1,82 (м, 2H), 1,69-1,56 (м, 2H), 1,56-1,46 (м, 4H) MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+.
Пример 217
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 217 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя (тетрагидрофуран-3-ил)метанолом циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,90 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 7,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,8 Гц, 2H), 6,14 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,10 (дд, J=9,4, 6,2 Гц, 1H), 4,03 (дд, J=9,4, 7,5 Гц, 1H), 3,58 (с, 5H), 3,62-3,52 (м, 6H), 3,40 (дд, J=8,6, 5,8 Гц, 1H), 3,20 (с, 3H), 1,93-1,80 (м, 1H), 1,63-1,51 (м, 1H). MS (ESI+) m/z 403 (M+H)+.
Пример 218
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этокси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 218 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя 1-(2-гидроксиэтил)имидазолидин-2-оном циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,90 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,8 Гц, 2H), 6,15 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,20 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,35 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,07 (с, 4H). MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+.
Пример 219
4-[2-(2-циклопропилэтокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 219 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя 2-циклопропилэтанолом циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,93 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,43-7,32 (м, 3H), 6,14 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,18 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,23 (с, 3H), 1,54 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 0,72-0,60 (м, 1H), 0,39-0,29 (м, 2H) MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+.
Пример 220
4-[2-(циклогептилокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 220 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя циклогептанолом циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,91-7,80 (м, 2H), 7,32 (д, J=2,8 Гц, 2H), 7,34-7,27 (м, 3H), 6,14 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,77-4,67 (м, 1H), 3,20 (с, 3H), 1,98-1,84 (м, 2H), 1,69-1,57 (м, 2H), 1,57-1,30 (м, 8H). MS (ESI+) m/z 415 (M+H)+.
Пример 221
6-метил-4-[2-(2-метилпропокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 221 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя 2-метилпропан-1-олом циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,92-7,82 (м, 2H), 7,38-7,32 (м, 3H), 7,32 (д, J=2,8 Гц, 2H), 6,13 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,88 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,20 (с, 3H), 0,83 (д, J=6,7 Гц, 6H). MS (ESI+) m/z 375 (M+H)+.
Пример 222
6-метил-4-[2-{[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси}-5-(метилсульфонил)фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 222 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метанолом циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,96 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,43-7,33 (м, 3H), 6,20 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,49 (дд, J=11,0, 3,3 Гц, 1H), 4,27 (дд, J=10,9, 8,2 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,44-3,34 (м, 1H), 3,25-3,16 (м, 3H), 3,07-2,95 (м, 1H), 2,32-2,09 (м, 1H), 2,01-1,83 (м, 1H), 1,85-1,62 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+.
Пример 223
6-метил-4-{2-[(2-метилциклопропил)метокси]-5-(метилсульфонил)фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 223 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя (2-метилциклопропил)метанолом циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,94-7,79 (м, 2H), 7,41-7,28 (м, 3H), 6,16 (т, J=3,0 Гц, 1H), 4,10-3,97 (м, 1H), 3,91 (дд, J=10,3, 7,3 Гц, 1H), 3,59 (д, J=2,7 Гц, 3H), 3,19 (с, 3H), 0,91 (т, J=11,4 Гц, 3H), 0,89-0,75 (м, 1H), 0,77-0,63 (м, 1H), 0,48-0,36 (м, 1H), 0,29-0,19 (м, 1H). MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+.
Пример 224
4-[2-(циклогексилметокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 224 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя циклогексилметанолом циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,91-7,82 (м, 2H), 7,38-7,30 (м, 3H), 6,14 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,91 (д, J=5,7 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 1,65-1,57 (м, 5H), 1,28-0,85 (м, 5H). MS (ESI+) m/z 415 (M+H)+.
Пример 225
6-метил-4-{2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]-5-(метилсульфонил)фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 225 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этанолом циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,93 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=10,4, 7,7 Гц, 3H), 6,15 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,30-4,12 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,57-3,42 (м, 1H), 3,19 (д, J=14,3 Гц, 3H), 3,04 (дт, J=9,9, 5,0 Гц, 1H), 2,93 (дт, J=11,5, 8,5 Гц, 1H), 2,53 (дт, J=3,5, 1,7 Гц, 2H), 2,34-2,19 (м, 1H), 2,06 (дтд, J=12,9, 8,1, 5,0 Гц, 1H), 1,96-1,72 (м, 3H), 1,51 (ддд, J=16,7, 13,2, 9,3 Гц, 1H). MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+.
Пример 226
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-{[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 226 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя (R)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-оном циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,91 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,42-7,29 (м, 3H), 6,15 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,08 (кв.д, J=9,9, 4,2 Гц, 2H), 3,81 (дт, J=28,2, 14,1 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,19 (д, J=11,5 Гц, 3H), 2,09-1,87 (м, 2H), 1,86-1,66 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+.
Пример 227
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 227 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя 2-морфолинoэтанолом циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,97 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,87 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,35 (д, J=2,8 Гц, 2H), 6,12 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,48 (т, J=4,6 Гц, 2H), 3,96 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57-3,36 (м, 3H), 3,22 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,10-2,68 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+.
Пример 228
6-метил-4-[5-(метилсульфонил)-2-{[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси}фенил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 228 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя (S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-оном циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,88 (тт, J=15,3, 7,7 Гц, 2H), 7,46-7,27 (м, 3H), 6,15 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,08 (кв.д, J=9,9, 4,2 Гц, 2H), 3,83 (дд, J=8,1, 4,1 Гц, 1H), 3,57 (д, J=9,0 Гц, 3H), 3,20 (с, 3H), 2,09-1,90 (м, 2H), 1,85-1,69 (м, 2H) MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+.
Пример 229
4-{2-[(1-трет-бутоксипропан-2-ил)окси]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 229 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя 1-трет-бутоксипропан-2-олом циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,92-7,80 (м, 2H), 7,45-7,24 (м, 3H), 6,19 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,74-4,62 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,38 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,19 (д, J=8,9 Гц, 3H), 1,20 (т, J=8,9 Гц, 3H), 1,02 (с, 9H). MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+.
Пример 230
4-{2-[(1S,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-2-илметокси]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 230 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя (1S,4R)-бицикло[2,2,1]гептан-2-илметанолом циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,92-7,81 (м, 2H), 7,43-7,28 (м, 3H), 6,14 (дд, J=8,3, 2,8 Гц, 1H), 4,15-4,07 (м, 1H), 4,01-3,78 (м, 2H), 3,20 (с, 3H), 2,18-2,00 (м, 2H), 1,50-1,34 (м, 2H), 1,32-1,15 (м, 3H), 1,14-0,95 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 427 (M+H)+.
Пример 231
6-метил-4-(2-[(1-метилциклопропил)метокси]-5-(метилсульфонил)фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 231 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя (1-метилциклопропилметанолом циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,90-7,83 (м, 2H), 7,33 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,17 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,19 (с, 3H), 0,97 (с, 3H), 0,48-0,41 (м, 2H), 0,31-0,25 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+.
Пример 232
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 232 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-оном циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,91 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,41-7,30 (м, 3H), 6,10 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,21 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,45 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,23-3,16 (м, 3H), 3,01 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,08 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,67 (p, J=7,5 Гц, 2H). MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+.
Пример 233
6-метил-4-{2-[(4-метилциклогексил)окси]-5-(метилсульфонил)фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 233 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя 4-метилциклогексанолом циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,89-7,83 (м, 2H), 7,39-7,31 (м, 3H), 6,17 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,78-4,71 (м, 1H), 3,20 (с, 3H), 1,86-1,75 (м, 2H), 1,57-1,45 (м, 2H), 1,41-1,22 (м, 3H), 0,96-0,82 (м, 2H), 0,68 (д, J=6,2 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 415 (M+H)+.
Пример 234
4-[2-(циклобутилметокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 234 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 213, заменяя циклобутилметанолом циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,94-7,80 (м, 2H), 7,34 (дд, J=13,2, 5,7 Гц, 3H), 6,14 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,07 (д, J=6,2 Гц, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,19 (д, J=9,2 Гц, 3H), 2,61 (д, J=7,1 Гц, 1H), 1,99-1,62 (м, 6H). MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+.
Пример 235
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]циклопропансульфонамид
Продукт примера 235 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4 (способ A), заменяя продуктом примера 27c продукт примера 3 и циклопропансульфонил хлоридом метансульфонил хлорид, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,05 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 7,35-7,38 (м, 2H), 7,29-7,30 (м, 2H), 7,22 (дд, J=8,7, 2,59 Гц, 1H), 7,06-7,10 (м, 1H), 6,98-7,01 (м, 1H), 6,92 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,25-6,26 (м, 1H), 3,54 (с, 3H), 2,61-2,66 (м, 1H), 0,90-0,98 (м, 4H). MS (ESI+) m/z 472,1 (M+H)+.
Пример 236
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-2-метоксиэтансульфонамид
Продукт примера 236 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4, способ A, заменяя продуктом примера 27b продукт примера 3 и 2-метоксиэтансульфонил хлоридом метансульфонил хлорид, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,05 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 7,34-7,39 (м, 2H), 7,28-7,30 (м, 2H), 7,19 (дд, J=8,85, 2,75 Гц, 1H), 7,05-7,10 (м, 1H), 6,98-7,01 (м, 1H), 6,91 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,25-6,26 (м, 1H), 3,68 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,53 (с, 3H), 3,37 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,20 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 490,1 (M+H)+.
Пример 237
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илокси]фенил}-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 237 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя 2-адамантолом циклопропилметанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,04 (с, 1H), 7,88 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,85,2,44, ГЦ, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,29 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,18-6,19 (м, 1H), 4,70 (с, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,21 (с, 3H), 2,06 (с, 2H), 1,80 (с, 5H), 1,62-1,65 (м, 5H), 1,34 (д, J=11,29 Гц, 2H). MS (ESI+) m/z 453,2 (M+H)+.
Пример 238
4-[(циклопропилметил)амино]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид
Пример 238a
3-бром-4-(циклопропилметиламино)бензолсульфонамид
Продукт примера 238a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 96a, заменяя циклопропилметанамином циклогексанамин и 3-бром-4-фторбензолсульфонамидом продукт примера 86a, соответственно, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 238b
4-[(циклопропилметил)амино]-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид
Продукт примера 238b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 238a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,13 (с, 1H), 7,61-7,63 (м, 1H), 7,50 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,30 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,97 (ушир. с, 2H), 6,80 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,01 (с, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,02 (д, J=6,71 Гц, 2H), 0,97-1,03 (м, 1H), 0,35-0,39 (м, 2H), 0,13-0,16 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 373,2 (M+H)+.
Пример 239
4-[(циклопропилметил)амино]-N-метил-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение изолировали как меньший продукт при получении продукта примера 238b. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,13 (с, 1H), 7,56 (дд, J=8,54, 2,44 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,30 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,02 (д, J=4,88 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,00-6,01 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,02 (д, J=6,71 Гц, 2H), 2,38 (д, J=4,58 Гц, 3H), 0,99-1,18 (м, 1H), 0,36-0,40 (м, 2H), 0,13-0,17 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 387,2 (M+H)+.
Пример 240
4-{2-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-5-(этилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 240a
2-бром-1-((2,2-дифторциклопропил)метокси)-4-(этилсульфонил)бензол
Продукт примера 240a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя продуктом примера 168b продукт примера 138a и (2,2-дифторциклопропил)метанолом циклопропилметанол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 240b
4-{2-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-5-(этилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 240b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 240a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,05 (с, 1H), 7,81-7,85 (м, 2H), 7,37-7,39 (м, 2H), 7,29 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,14-6,15 (м, 1H), 4,25-4,29 (м, 2H), 4,16-4,20 (м, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,29 (кв., J=7,43 Гц, 2H), 2,08-2,16 (м, 1H), 1,63-1,66 (м, 1H), 1,44-1,46 (м, 1H), 1,13 (т, J=7,32 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 423,1 (M+H)+.
Пример 241
4-(4-бром-2-метоксифенил)-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 241a
4-(4-бром-2-метоксифенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 6a (0,2 г, 0,467 ммоль), 4-бром-1-йод-2-метоксибензол (0,16 г, 0,514 ммоль), трис (дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,013 г, 0,014 ммоль), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамант (0,014 г, 0,047 ммоль) и трехосновный фосфат калия (0,347 г, 1,634 ммоль) объединяли и продували аргоном в течение 15 минут. Тем временем раствор 4:1 диоксан/вода (7,5 мл) продували азотом в течение 15 минут и переносили шприцем в реакционный сосуд в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 минут и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SО4), обрабатывали силикагелем, функционализованным 3-меркаптопропилом, в течение двадцати минут, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 10-80% этилацетат в гептанах) давала указанное в заголовке соединение (0,2 г, 88%).
Пример 241b
4-(4-бром-2-метоксифенил)-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 241a (0,2 г, 0,410 ммоль), гидроксид калия (0,460 г, 8,21 ммоль) и бромид цетилтриметиламмония (7,48 мг, 0,021 ммоль) объединяли в диоксане (8 мл) и воде (4 мл) и нагревали при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь распределяли между равными объемами этилацетата и воды и pH доводили до pH 7 осторожным добавлением концентрированной HCl. Органический слой отделяли и промывали три раза насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SО4), фильтровали и концентрировали. Очистка растиранием в порошок в дихлорметане давала указанное в заголовке соединение (0,1 г, 73%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,97 (с, 1H) 7,05-7,42 (м, 5H) 5,87-6,09 (м, 1H) 3,75 (с, 3H) 3,54 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 333/335 (M +H)+.
Пример 242
6-(2,4-дифторфенокси)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид
Пример 242a
5-бром-6-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3-сульфонамид
Смесь продукта примера 86a (0,543 г, 2 ммоль), 2,4-дифторфенола (0,390 г, 3,00 ммоль) и карбоната цезия (1,955 г, 6,00 ммоль) в DMSO (10 мл) нагревали при 110°C в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой нейтрализовали 10% HCl и экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (3:2 этилацетат/гексаны) на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,53 г, 1,451 ммоль, выход 72,6%).
Пример 242b
6-(2,4-дифторфенокси)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 242b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 242a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,19 (с, 1H), 8,46 (д, J=2,44 Гц, 1H), 8,29 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,56 (с, 2H), 7,54 (с, 1H), 7,44-7,50 (м, 2H), 7,35 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,14-7,18 (м, 1H), 6,34 (т, J=2,44 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 433,2 (M+H)+.
Пример 243
4-{2-(циклопропилметокси)-5-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 243a
(3-бром-4-фторфенил)(трифторметил)сульфан
3-Бром-4-фторбензолтиол (2,071 г, 10 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (0,480 г, 12,00 ммоль). Раствор перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Трифторйодметан (2,74 г, 14,00 ммоль) выпускали в баллон с трехходовым запорным краном. Баллон затем помещали на колбу и трифторйодметан выпускали в реакционную среду. Через 1 час все содержимое баллона было выпущено. И баллон заполнили 2,74 г трифторйодметана снова. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное масло использовали непосредственно в следующей реакции.
Пример 243b
2-бром-1-фтор-4-(трифторметилсульфонил)бензол
Продукт примера 243a (2,75 г, 10,00 ммоль) в ацетoнитриле (4 мл), тетрахлориде углерода (4,00 мл) и воде (16,00 мл) обрабатывали периодатом натрия (6,42 г, 30,0 ммоль) и гидратом хлорида рутения(III) (0,023 г, 0,100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Дихлорметан (100 мл) добавляли к реакционной смеси, которую затем фильтровали через прокладку фильтрующего агента. Фильтрат обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл). И органический слой отделяли. Водный слой затем экстрагировали дополнительным дихлорметаном три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5% этилацетатом в гексанах, получая 2,14 г указанного в заголовке соединения (7,85 ммоль, выход 79%).
Пример 243c
2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-(трифторметилсульфонил)бензол
Продукт примера 243c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя продуктом примера 243b продукт примера 138a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 243d
4-{2-(циклопропилметокси)-5-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 243d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 243c продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,10 (с, 1H), 8,08 (дд, J=8,85, 2,44 Гц, 1H), 7,95 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,35 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,12-6,13 (м, 1H), 4,09 (д, J=7,02 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H), 1,11-1,17 (м, 1H), 0,48-0,50 (м, 2H), 0,29-0,33 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 427,0 (M+H)+.
Пример 244
4-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 244a
Продукт примера 244a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 96a, заменяя циклопропилметанамином циклогексанамин и продуктом примера 243b продукт примера 86a, соответственно, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 244b
4-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 244b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 244a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,16 (с, 1H), 7,80 (дд, J=8,85, 2,44 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,29-7,31 (м, 2H), 7,02 (д, J=9,16 Гц, 1H), 6,41 (т, J=5,8 Гц, 1H), 5,96-5,97 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,10 (т, J=6,26 Гц, 2H), 1,01-1,06 (м, 1H), 0,39-0,43 (м, 2H), 0,16-0,20 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 426,1 (M+H)+.
Пример 245
6-[(циклопропилметил)амино]-N,N-диметил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид
Пример 245a
5-бром-6-(циклопропилметиламино)-N,N-диметилпиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 245a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 96a, заменяя циклопропилметанамином циклогексанамин и продуктом примера 110a продукт примера 86a, соответственно, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 245b
6-[(циклопропилметил)амино]-N,N-диметил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 245b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 245a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,16 (с, 1H), 8,35 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,20-7,32 (м, 2H), 6,69 (т, J=5,34 Гц, 1H), 6,03-6,04 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,24 (т, J=5,95 Гц, 2H), 2,62 (с, 6H), 1,05-1,12 (м, 1H), 0,34-0,39 (м, 2H), 0,15-0,19 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 402,1 (M+H)+.
Пример 246
6-(2,4-дифторфенокси)-N-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение изолировали как меньший продукт при получении продукта примера 242b. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,19 (с, 1H), 8,45 (д, J=2,44 Гц, 1H), 8,22 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,60 (кв., J=4,78 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,46-7,52 (м, 3H), 7,36 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,14-7,19 (м, 1H), 6,34-6,35 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 2,50 (д, J=4,88 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 477,1 (M+H)+.
Пример 247
4-[2-(циклопропилметокси)-6-метилфенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 247a
2-бром-1-(циклопропилметокси)-3-метилбензол
В 250 мл колбу с мешалкой загружали 2-бром-3-метилфенол (2,86 г, 15,3 ммоль), (бромметил)циклопропан (1,80 мл, 18,6 ммоль) и карбонат цезия (7,46 г, 22,9 ммоль) в диметилформамиде (50 мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды и затем нагревали при 50°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл). Объединенные органические вещества промывали дважды насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (3,7 г, 100%).
Пример 247b
4-(2-(циклопропилметокси)-6-метилфенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 247b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 7d, заменяя продуктом примера 247a продукт примера 7c и перемешивая при 65°C в течение 2,5 часов, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 247c
4-(2-(циклопропилметокси)-6-метилфенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 247c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4b, заменяя продуктом примера 247b продукт примера 4a, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,91 (ушир.дс, 1H), 7,23-7,18 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,91 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,89 (м, 1H), 5,79 (м, 1H), 3,74 (дд, J=6,6, 2,3 Гц, 2H), 3,54 (с, 3H), 2,06 (с, 3H) 0,99 (м, 1H), 0,33 (м, 2H), 0,08 (м, 2H), MS (DCI+) m/z 309,1 (M+H)+.
Пример 248
4-{5-(этилсульфонил)-2-[(цис-4-метоксициклогексил)окси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 248a
2-бром-4-(этилсульфонил)-1-(4-метоксициклогексилокси)бензол
4-Метоксициклогексанол (смесь 70% цис и 30% транс изомеров) (0,521 г, 4,00 ммоль) в диоксане (20 мл) обрабатывали гидридом натрия (0,240 г, 6,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этому раствору добавляли продукт примера 168b (0,534 г, 2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом два или более раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 70:30 этилацетат/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (0,29 г, выход 38,4%).
Пример 248b
4-{5-(этилсульфонил)-2-[(цис-4-метоксициклогексил)окси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 248b (второй пик элюирования) получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 248a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,05 (с, 1H), 7,78-7,80 (м, 2H), 7,38-7,40 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,29 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,12-6,13 (м, 1H), 4,63-4,66 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,28 (т, J=7,32 Гц, 2H), 3,19-3,23 (м, 1H), 3,15 (с, 3H), 1,65-1,72 (м, 6H), 1,42-1,48 (м, 2H), 1,13 (т, J=7,32, 3H). MS (ESI+) m/z 445,0 (M+H)+.
Пример 249
4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид
Пример 249a
3-бром-4-(циклопропилметокси)бензолсульфонамид
Продукт примера 249a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя 3-бром-4-фторбензолсульфонамидом продукт примера 2a и циклопропилметанолом тетрагидро-2H-пиран-4-ол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 249b
4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид
Продукт примера 249b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 249a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,03 (с, 1H), 7,80 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,54, 2,44 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,30 (т, J=2,9 Гц, 1H), 7,22-7,25 (м, 3H), 6,15-6,16 (м, 1H), 3,93 (д, J=6,71 Гц, 2H), 3,57 (с, 3H), 1,08-1,13 (м, 1H), 0,44-0,49 (м, 2H), 0,25-0,28 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 374,1 (M+H)+.
Пример 250
4-(циклопропилметокси)-N-метил-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение изолировали как меньший продукт при получении продукта примера 249b. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,05 (с, 1H), 7,70-7,74 (м, 2H), 7,35 (с, 1H), 7,30 (т, J=2,9 Гц, 1H), 7,26-7,32 (м, 3H), 6,14 (т, J=2,44 Гц, 1H), 3,95 (д, J=6,71 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H), 2,41 (д, J=4,88 Гц, 3H), 1,07-1,15 (м, 1H), 0,45-0,50 (м, 2H), 0,26-0,29 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 388,1 (M+H)+.
Пример 251
N-[4-(циклопропилметокси)-2-метил-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид
Пример 251a
2-бром-1-(циклопропилметокси)-3-метил-4-нитробензол
Продукт примера 251a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 247a, заменяя 2-бром-3-метил-4-нитрофенолом 2-бром-3-метилфенол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 251b
4-(6-(циклопропилметокси)-2-метил-3-нитрофенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 251b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 7d, заменяя продуктом примера 251a продукт примера 7c и перемешивая при 65°C в течение 2,5 часов, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 251c
4-(3-амино-6-(циклопропилметокси)-2-метилфенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 251c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 251b продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 251d
N-(4-(циклопропилметокси)-2-метил-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)этансульфонамид
Продукт примера 251d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4 (способ A), заменяя продуктом примера 251c продукт примера 3 и этансульфонил хлоридом метансульфонил хлорид, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,93 (ушир.дс, 1H), 8,89 (ушир.дс, 1H), 7,23-7,19 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,91 (д, J=3,1 Гц, 1H), 5,75 (м, 1H), 3,74 (дд, J=6,6, 2,3 Гц, 2H), 3,54 (с, 3H), 3,07 (м, 2H), 2,06 (с, 3H), 1,27 (м, 3H), 0,99 (м, 1H), 0,33 (м, 2H), 0,08 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 416,1 (M+H)+.
Пример 252
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
Пример 252a
1-(2,4-дифторфенокси)-4-(метилсульфонил)-2-нитробензол
Смесь 1-фтор-4-(метилсульфонил)-2-нитробензола (20 г, 91 ммоль), 2,4-дифторфенола (11,87 г, 91 ммоль) и карбоната калия (12,6 г, 91 ммоль) в DMSO (90 мл) нагревали при 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 1:1 этилацетат/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (28 г, выход 89%).
Пример 252b
2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)анилин
Раствор продукта примера 252a (10,0 г, 30,4 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли к 10% Pd/C (1,616 г, 15,18 ммоль) в 250 мл бутылке и смесь перемешивали в течение 24 часов в атмосфере водорода 0,207 МПа (30 фунтов на кв. дюйм) при 40°C. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 70:30 этилацетат/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (8,6 г, выход 55%).
Пример 252c
1-(2,4-дифторфенокси)-2-йод-4-(метилсульфонил)бензол
Продукт примера 252b (5,00 г, 16,7 ммоль) в диоксане (30 мл) обрабатывали концентрированной HCl (150 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут. К этому раствору добавляли нитрит натрия (1,383 г, 20,05 ммоль) в воде (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение одного часа. К этому раствору добавляли йодид калия (5,55 г, 33,4 ммоль) в воде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение двух часов при 10°C. Реакционную смесь затем распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат магния), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 2:3 этилацетат/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (8,9 г, выход 89%).
Пример 252d
Этил 1-бензил-6-метил-7-оксо-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Смесь продукта примера 70e (2 г, 5,14 ммоль), бис(пинаколято)дибора (2,61 г, 10,3 ммоль), ацетата калия (1,11 г, 11,3 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,235 г, 0,257 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (0,245 г, 0,514 ммоль) в диоксане (50 мл) перемешивали при 90°C в течение 16 часов в атмосфере аргона. Смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом несколько раз и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент 50-75% этилацетат/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение (1,15 г, выход 40%).
Пример 252e
этил 1-бензил-4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 252d (2,3 г, 5,27 ммоль), продукт примера 252c (2,270 г, 5,54 ммоль), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфaадамантан (0,154 г, 0,527 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,121 г, 0,132 ммоль) и фосфат калия (1,119 г, 5,27 ммоль) объединяли и продували аргоном в течение 30 минут. Смесь дегазированного диоксана (30 мл) и воды (7,5 мл) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 20-100% этилацетат в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение (1,77 г, выход 33,4%).
Пример 252f
этил 4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Смесь продукта примера 252e, анизола (1,585 мл, 14,51 ммоль) и концентрированной серной кислоты (4,3 мл, 81 ммоль) в трифторуксусной кислоте (20 мл, 260 ммоль) нагревали при 90°C в течение 4 часов. Избыток трифторуксусной кислоты удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой (100 мл) и этилацетатом (200 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом (2 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой материал забирали в метанол (50 мл) и полученное твердое вещество фильтровали, промывали метанолом и сушили, получая указанное в заголовке соединение (3,1 г, выход 63%).
Пример 252g
4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоновая кислота
Продукт примера 252f (1,1 г, 2,2 ммоль) в диоксане (60 мл) обрабатывали 2,0 M водным раствором гидроксида лития (4,38 мл, 8,76 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (50 мл) и pH доводили до 5 с помощью HCl (3M). Полученное твердое вещество фильтровали и растворяли в этилацетате(200 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,85 г, выход 77%).
Пример 252h
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
К раствору продукта примера 252g (0,10 г, 0,21 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляли оксалил хлорид (0,037 мл, 0,42 ммоль) и диметилформамид (0,816 мкл, 10,5 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали. Остаток повторно растворяли в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали гидроксидом аммония (2 мл, 92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между водой (15 мл) и этилацетатом (25 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом (2 × 15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с этилацетатом и полученное твердое вещество фильтровали, промывали дихлорметаном и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (48 мг, выход 47%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,33 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,98-7,88 (м, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,56-7,40 (м, 4H), 7,19 (м, 1H), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,27 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 474,1 (M+H)+
Пример 253
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-N-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
Продукт примера 253 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 252h, заменяя этанамином гидроксид аммония, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,32 (с, 1H), 8,35-8,32 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,89 (дд, J=2,4, 6,4 Гц, 1H), 7,56-7,21 (м, 3H), 7,20-7,16 (м, 1H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,30-3,23 (м, 5H), 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 502,1 (M+H)+.
Пример 254
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-7-оксо-N-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
Продукт примера 254 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 252h, заменяя 2,2,2-трифторэтанамином гидроксид аммония, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,56 (с, 1H), 8,94 (т, J=6 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,98-7,89 (м, 1H), 7,52-7,50 (м, 2H), 7,42-7,40 (м, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,03-7,00 (м, 2H), 4,13-4,08 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,26 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 556,1 (M+H)+.
Пример 255
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 255 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 252h, заменяя морфолином гидроксид аммония, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 7,99 (с, 1H), 7,88 (дд, J=2,4, 6 Гц, 1H), 7,59-7,42 (м, 3H), 7,22-7,17 (м, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,50 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,55 (м, 8H), 3,27 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 544,2 (M+H)+.
Пример 256
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 256 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 252h, заменяя 1-метилпиперазином гидроксид аммония, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 7,97 (д, J=2 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=2,4, 6 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,13-7,10 (м, 2H), 6,94-6,91 (м, 2H), 6,51 (с, 1H), 3,68-3,65 (м, 4H), 3,60 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 2,38 (м, 4H), 2,24 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 557,2 (M+H)+.
Пример 257
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-7-оксо-N-(1,3-тиазол-2-ил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
Продукт примера 257 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 252h, заменяя тиазол-2-амином гидроксид аммония, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,82 (с, 1H), 12,49 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,92 (дд, J=2,4, 6,4 Гц, 1H), 7,56-7,45 (м, 4H), 7,34-7,29 (м, 2H), 7,22-7,18 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,28 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 557,1 (M+H)+.
Пример 258
Этил 4-[2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-4-(метилсульфонил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат
Продукт примера 258 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя этил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилатом циклопропилметанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,01 (с, 1H), 7,84-7,87 (м, 2H), 7,41 (д, J=9,46 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,27 (т, J=2,59 Гц, 1H), 6,12 (с, 1H), 4,75-4,79 (м, 1H), 3,98 (кв., J=7,02 Гц, 2H), 3,56 (с, 3H), 3,22-3,26 (м, 2H), 3,20 (с, 3H), 2,10 (с, 1H), 1,83-1,88 (м, 2H), 1,43-1,55 (М, 2H), 1,13 (т, J=7,02 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 474,1 (M+H)+.
Пример 259
4-[2-этокси-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Указанное в заголовке соединение изолировали как меньший продукт при получении продукта примера 258. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,02 (с, 1H), 7,88 (дд, J=8,54, 2,44 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,32-7,34 (м, 2H), 7,28 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,10-6,11 (м, 1H), 4,17 (кв., J=6,92 Гц, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,21 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 1,22 (т, J=7,02 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 347,1 (M+H)+.
Пример 260
4-{5-(этилсульфонил)-2-[(транс-4-метоксициклогексил)окси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Указанное в заголовке соединение (первый пик элюирования) изолировали как второй продукт при получении продукта примера 248b. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,03 (с, 1H), 7,78-7,81 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,28 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,10-6,11 (м, 1H), 4,57-4,61 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,28 (т, J=7,32 Гц, 2H), 3,19 (с, 3H), 3,14-3,18 (м, 1H), 1,93-1,97 (м, 2H), 1,73-1,77 (м, 2H), 1,31-1,42 (м, 4H), 1,13 (т, J=7,32, 3H). MS (ESI+) m/z 445,0 (M+H)+.
Пример 261
4-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-(пропан-2-илсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 261a
(3-бром-4-фторфенил)(изопропил)сульфан
Продукт примера 261a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 168a, заменяя 2-йодпропаном йодэтан, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 261b
2-бром-1-фтор-4-(изопропилсульфонил)бензол
Продукт примера 261b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 168b, заменяя продуктом примера 261a продукт примера 168a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 261c
2-бром-N-(циклопропилметил)-4-(изопропилсульфонил)анилин
Продукт примера 261c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 147a, заменяя циклопропилметанамином циклогексанамин и продуктом примера 261b 2-бром-1-фтор-4-(метилсульфонил)бензол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 261d
4-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-(пропан-2-илсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 261d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 261c продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,12 (с, 1H), 7,59 (дд, J=8,7, 2,29 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,30 (т, J=2,9 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,88 (д, J=8,85 Гц, 1H), 5,98-5,99 (м, 1H), 5,61 (ушир. с, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,22-3,30 (м, 2H), 3,03 (д, J=6,71 Гц, 2H), 1,16 (д, J=7,02 Гц, 6H), 0,98-1,14 (м, 1H), 0,36-0,41 (м, 2H), 0,14-0,18 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 400,1 (M+H)+.
Пример 262
N-[4-(циклопропилметокси)-2-метил-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Продукт примера 262 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4 (способ A), заменяя продуктом примера 251c продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,34 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,9 Гц, 1H), 5,93 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,78 (м, 2H), 3,69 (с, 3H), 2,98 (с, 3H), 2,13 (м, 3H), 0,99 (м, 1H), 0,35 (м, 2H), 0,08 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 402,1 (M+H)+.
Пример 263
N-[4-(циклопропилметокси)-2-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Пример 263a
1-бром-2-(циклопропилметокси)-4-метил-5-нитробензол
Продукт примера 263a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 247a, заменяя 2-бром-5-метил-4-нитрофенолом 2-бром-3-метилфенол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 263b
4-(2-(циклопропилметокси)-4-метил-5-нитрофенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 263b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 7d, заменяя продуктом примера 263a продукт примера 7c и перемешивая при 65°C в течение 2,5 часов, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 263c
4-(5-амино-2-(циклопропилметокси)-4-метилфенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 263c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 3, заменяя продуктом примера 263b продукт примера 2b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 263d
N-(4-(циклопропилметокси)-2-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)метансульфонамид
Продукт примера 263d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4 (способ A), заменяя продуктом примера 263c продукт примера 3, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,36 (с, 1H), 7,31 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,35 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,84 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,11 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,11 (м, 1H), 0,47 (м, 2H), 0,24 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 402,1 (M+H)+.
Пример 264
4-[5-(этилсульфонил)-2-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-илокси)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 264a
4-(2-бром-4-(этилсульфонил)фенокси)тетрагидро-2H-тиопиран
Продукт примера 264a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя продуктом примера 168b продукт примера 138a и тетрагидро-2H-тиопиран-4-олом циклопропилметанол, соответственно, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 264b
4-[5-(этилсульфонил)-2-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-илокси) фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 264b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 264a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,05 (с, 1H), 7,79-7,82 (м, 2H), 7,40 (д, J=9,77 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,30 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,12-6,13 (м, 1H), 4,69-4,72 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,28 (д, J=7,32 Гц, 2H), 2,50-2,62 (м, 4H), 2,06-2,12 (м, 2H), 1,74-1,81 (м, 2H), 1,13 (д, J=7,32 Гц, 6H). MS (ESI+) m/z 433,1 (M+H)+.
Пример 265
4-{2-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси]-5-(этилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 265 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 168b, заменяя 264b продукт примера 168a, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,09 (с, 1H), 7,83-7,87 (м, 2H), 7,48 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,29 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,14-6,15 (м, 1H), 4,90-4,93 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,30 (кв., J=7,43 Гц, 2H), 3,01-3,04 (м, 2H), 2,76-2,82 (м, 2H), 2,12-2,18 (м, 4H), 1,14 (т, J=7,32 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 465,1 (M+H)+.
Пример 266
6-(2,4-дифторфенокси)-N,N-диметил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид
Пример 266a
5-бром-6-(2,4-дифторфенокси)-N,N-диметилпиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 242a (0,365 г, 1 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (0,120 г, 3,00 ммоль). Раствор перемешивали в течение 10 минут. К этому раствору добавляли йодметан (0,355 г, 2,500 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом два и более раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,365 г, 0,928 ммоль, выход 93%).
Пример 266b
6-(2,4-дифторфенокси)-N,N-диметил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 266b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 266a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,17 (с, 1H), 8,50 (д, J=2,44 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,46-7,51 (м, 2H), 7,35 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,15-7,18 (м, 1H), 6,33-6,34 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 2,71 (с, 6H). MS (ESI+) m/z 461,1 (M+H)+.
Пример 267
4-[2-(циклопропиламино)-5-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 267a
2-бром-N-циклопропил-4-(этилсульфонил)анилин
Продукт примера 267a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 147a, заменяя циклопропиламином циклогексанамин и продуктом примера 168b 2-бром-1-фтор-4-(метилсульфонил)бензол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 267b
4-[2-(циклопропиламино)-5-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 267b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 267a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,32 (с, 1H), 7,92 (дд, J=8,7, 2,29 Гц, 1H), 7,68 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,51 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,40 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,14-6,15 (м, 1H), 6,11 (с, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,40 (кв., J=7,32 Гц, 2H), 2,63-2,67 (м, 1H), 1,35 (т, J=7,32 Гц, 3H), 0,95-0,97 (м, 2H), 0,62-0,68 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 372,1 (M+H)+.
Пример 268
4-(5-(этилсульфонил)-2-(цис-4-метокси-4-метилциклогексилокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Пример 268a
8-(2-бром-4-(этилсульфонил)фенокси)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан
Продукт примера 268a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя продуктом примера 168b продукт примера 138a и 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-олом циклопропилметанол, соответственно, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 268b
4-(2-бром-4-(этилсульфонил)фенокси)циклогексанон
Продукт примера 268b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 199, заменяя продуктом примера 268a продукт примера 197, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 268c
(цис)-4-(2-бром-4-(этилсульфонил)фенокси)-1-метилциклогексанол
Продукт примера 268b (0,95 г, 2,63 ммоль) в THF (15 мл) охлаждали до 0°C. Этот раствор обрабатывали 3,0M бромидом метилмагния (2,63 мл, 7,89 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl и распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флаш-хроматографией на силикагеле, элюируя 1:1 этилацетат/гексаны, получая две фракции. Продукт примера 268c был первой фракцией, которую элюировали из колонки.
Пример 268d
2-бром-4-(этилсульфонил)-1-((цис)-4-метокси-4-метилциклогексилокси)бензол
Продукт примера 268c (0,43 г, 1,140 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (0,182 г, 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. К этому раствору добавляли йодметан (2) (0,65 г, 4,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом два или более раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,356 г, 0,910 ммоль, выход 80%).
Пример 268е
4-(5-(этилсульфонил)-2-(цис-4-метокси-4-метилциклогексилокси)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 268e получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 268d продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,04 (с, 1H), 7,77-7,81 (м, 2H), 7,39 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,29 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,10-6,11 (м, 1H), 4,50-4,55 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,28 (кв., J=7,32 Гц, 2H), 1,69-1,78 (м, 4H), 1,46-1,53 (м, 2H), 1,33-1,38 (м, 2H), 1,13 (т, J=7,32 Гц, 3H), 1,05 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 459,1 (M+H)+.
Пример 269
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-N,N,6-триметил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
Пример 269 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 252h, заменяя диметиламином гидроксид аммония, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 8,08 (с, 1H), 7,95 (дд, J=2,4, 6 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,26-7,15 (м, 2H), 7,05-6,99 (м, 2H), 6,69 (с, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 3,12 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 502,0 (M+H)+.
Пример 270
6-метил-4-{5-(метилсульфонил)-2-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 270 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 4-(метилсульфонил)фенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,08 (с, 1H), 8,06 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=8,7, 2,29 Гц, 1H), 7,85-7,88 (м, 2H), 7,40 (с, 1H), 7,35 (д, J-=8,54 Гц, 1H), 7,29 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,20-7,23 (м, 2H), 6,24-6,25 (м, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,17 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 471,2 (M+H)+.
Пример 271
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 271a
2-бром-1-(2,4-дифторфенокси)-4-(изопропилсульфонил)бензол
Продукт примера 271a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя продуктом примера 261b продукт примера 138a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 271b
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(пропан-2-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 271b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 271a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,11 (с, 1H), 7,88 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,85, 2,44 Гц, 1H), 7,50-7,54 (м, 1H), 7,42-7,49 (м, 2H), 7,31 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,15-7,19 (м, 1H), 7,00 (д, J=8,54, Гц, 1H), 6,25-6,26 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,,44-3,48 (м, 1H), 1,20 (д, J=7,02 Гц, 6H). MS (ESI+) m/z 459,0 (M+H)+.
Пример 272
6-(циклопропилметокси)-N,N-диэтил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид
Пример 272a
5-бром-6-(циклопропилметокси)-N,N-диэтилпиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 272a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 266a, заменяя продуктом примера 207a продукт примера 242a и этилйодидом йодметан, соответственно, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 272b
6-(циклопропилметокси)-N,N-диэтил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-сульфонамид
Продукт примера 272b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 272a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,10 (с, 1H), 8,54 (д, J=2,44 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,32 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,15-6,16 (м, 1H), 4,24 (д, J=7,02 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,21 (кв., J=7,02 Гц, 4H), 1,17-1,20 (м, 4H), 1,08 (т, J=7,02 Гц, 6H), 0,47-0,51 (м, 2H), 0,29-0,32 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 431,1 (M+H)+.
Пример 273
4-(циклопропилметокси)-N,N-диметил-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид
Пример 273a
3-бром-4-(циклопропилметокси)-N,N-диметилбензолсульфонамид
Продукт примера 273a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 266a, заменяя продуктом примера 249a продукт примера 242a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 273b
4-(циклопропилметокси)-N,N-диметил-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид
Продукт примера 273b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 273a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,05 (с, 1H), 7,70 (дд, J=8,54, 2,44 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,29-7,32 (м, 2H), 6,12-6,13 (м, 1H), 3,98 (д, J=6,71 Гц, 2H), 3,57 (с, 3H), 2,62 (с, 6H), 3,21 (кв., J=7,02 Гц, 4H), 1,11-1,15 (м, 1H), 0,46-0,49 (м, 2H), 0,27-0,30 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 402,1 (M+H)+.
Пример 274
4-[2-(циклопропилметокси)-5-фторфенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 274a
2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-фторбензол
К раствору 2-бром-4-фторфенола (0,50 г, 2,6 ммоль) в тетрагидрофуране (13 мл) добавляли циклопропанметанол (0,209 мл, 2,62 ммоль), трифенилфосфин (0,687 г, 2,62 ммоль) и DIAD (0,509 мл, 2,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали с гексанами. Смесь фильтровали и фильтрат, содержащий продукт, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, гексаны), получая указанное в заголовке соединение (400 мг, выход 62%).
Пример 274b
(2-(циклопропилметокси)-5-фторфенил)бороновая кислота
К раствору продукта примера 274a (0,1 г, 0,408 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при -20°C добавляли nBuLi (0,180 мл 2,5M раствора в гексанах, 0,449 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем охлаждали до -40°C. 2-Изoпропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,092 мл, 0,449 ммоль) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили 1M лимонной кислотой при 0°C. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем экстрагировали этилацетатом. Слои разделяли и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент 10-33% этилацетат/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (23 мг, выход 20%).
Пример 274c
4-[2-(циклопропилметокси)-5-фторфенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Азот барботировали через раствор 4:1 диметоксиэтан/этанол в течение 20 минут. В склянку для микроволновой обработки загружали продукт примера 1e (0,05 г, 0,131 ммоль), продукт примера 274b (0,046 г, 0,144 ммоль), Pd(Ph3P)4 (7,58 мг, 6,56 мкмоль) и фторид цезия (0,060 г, 0,393 ммоль). Склянку уплотняли и продували азотом. Смесь 4:1 диметоксэтан/этанол (0,5 мл) добавляли. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°C в течение 40 минут. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент 20-80% этилацетат/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (5 мг, выход 23%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,98 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,26 (т, J=2,71 Гц, 1H), 7,05-7,18 (м, 3H), 6,14 (дд, J=2,71, 2,03 Гц, 1H), 3,80 (д, J=6,78 Гц, 2H), 3,55 (с, 3H), 0,98-1,09 (м, 1H), 0,39-0,46 (м, 2H), 0,17-0,22 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 313,1 (M+H)+.
Пример 275
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(трифторметил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 275a
2-бром-1-(2,4-дифторфенокси)-4-(трифторметил)бензол
Смесь 3-бром-4-фторбензотрифторида (0,5 мл, 3,52 ммоль), 2,4-дифторфенола (0,337 мл, 3,52 ммоль) и карбоната калия (0,486 г, 3,52 ммоль) в диметилформамиде (7 мл) нагревали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент 0-10% этилацетат/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (1,0 г, выход 80%).
Пример 275b
(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(трифторметил)фенил)бороновая кислота
К суспензии магния (0,083 г, 3,42 ммоль) в тетрагидрофуране (1,00 мл) добавляли 0,5 мл раствора продукта примера 275a (1,099 г, 3,11 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали (около 40-50°C), пока не начиналась реакция. Остальной раствор исходного бромида добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Полученный раствор добавляли по каплям к раствору триметил бората (0,696 мл, 6,23 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, гасили водой со льдом и затем нейтрализовали 2 M HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент 10-33% этилацетат/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (650 мг, выход 66%).
Пример 275c
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(трифторметил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 275c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 274c, заменяя продуктом примера 275b продукт примера 274b, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,06 (с, 1H), 7,78 (д, J=2,37 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,48, 1,70 Гц, 1H), 7,49 (тд, J=11,36, 8,65, 3,05 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,34-7,43 (м, 1H), 7,28 (т, J=2,71 Гц, 1H), 7,10-7,17 (м, 1H), 6,95 (д, J=8,48 Гц, 1H), 6,24 (дд, J=2,71, 2,03 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 421,1 (M+H)+.
Пример 276
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-2-(гидроксиметил)-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
К суспензии продукта примера 252f (0,20 г, 0,40 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), перемешиваемой при 0°C, добавляли гидрид лития алюминия (1M в тетрагидрофуране, 0,398 мл, 0,398 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение двух часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл). Смесь фильтровали, чтобы удалить нерастворенные материалы. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с дихлорметаном и полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили, получая указанное в заголовке соединение (0,10 г, выход 55%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,91 (с, 1H), 7,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=2,4, 6,4 Гц, 1H), 7,56-7,38 (м, 3H), 7,20-7,15 (м, 1H),6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,18 (с, 1H), 5,11 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,50 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,16 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 461,2 (M+H)+.
Пример 277
4-[2-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 277 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя 2,3-дигидро-1H-инден-2-олом циклопропилметанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 11,97 (с, 1H), 7,91 (дд, J=8,54, 2,44 Гц, 1H), 7,85 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,20-7,23 (м, 2H), 7,12-7,17 (м, 3H), 7,07 (с, 1H), 6,00-6,01 (м, 1H), 5,41-5,44 (м, 1H), 3,36-3,42 (м, 2H), 3,56 (с, 3H), 3,23 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 2,97 (дд, J=16,94, 1,98 Гц, 2H). MS (ESI+) m/z 435,1 (M+H)+.
Пример 278
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-2-(1-гидроксиэтил)-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 278a
4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбальдегид
К раствору продукта примера 276 (1,0 г, 2,2 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°C добавляли Dess-Martin Periodinane (1,84 г, 4,34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Реакционную смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение трех часов. Раствор бисульфита натрия (0,9 г, 9 ммоль) в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (5 мл) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,80 г, выход 70% выход).
Пример 278b
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-2-(1-гидроксиэтил)-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
К раствору продукта примера 278a (0,20 г, 0,44 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) при 0°C добавляли бромид метилмагния (1,0 M в тетрагидрофуране, 0,873 мл, 0,873 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение одного часа и затем добавляли 1M водную HCl (2 мл). Реакционную смесь концентрировали и распределяли между насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл) и этилацетатом (2 × 30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 15/1), получая указанное в заголовке соединение (51 мг, выход 24%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,83 (с, 1H), 7,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=2,4, 6,4 Гц, 1H), 7,55-7,50 (м, 1H), 7,42-7,36 (м, 2H), 7,20-7,15 (м, 1H), 6,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,15 (д, J=2 Гц, 1H), 5,13 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,80-4,77 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 1,38 (д, J=6,4 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 475,1 (M+1)+.
Пример 279
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-2-[(диметиламино)метил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
К раствору продукта примера 278a (0,20 г, 0,44 ммоль) и диметиламин гидрохлорида (0,071 г, 0,873 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли хлорид цмнка (0,059 г, 0,436 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение одного часа и затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,055 г, 0,873 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение трех дней. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали метанолом (10 мл) и элюент концентрировали. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол, 15/1), получая указанное в заголовке соединение (75 мг, выход 34%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,07 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=2,4, 6,4 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,25-7,06 (м, 2H), 7,04-6,98 (м, 2H), 6,31 (с, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 3,19 (с, 3H), 2,28 (с, 6H). MS (ESI+) m/z 488,1 (M+H)+.
Пример 280
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-(морфолин-4-илметил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 280 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 279, заменяя морфолином диметиламин гидрохлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,98 (с, 1H), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=2,4, 6,4 Гц, 1H), 7,56-7,50 (м, 1H), 7,44-7,38 (м, 2H), 7,19-7,16 (м, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,15 (с, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,55 (с, 2H), 3,49-3,47 (м, 4H), 3,26 (с, 3H), 2,31 (м, 4H). MS (ESI+) m/z 530,2 (M+H)+.
Пример 281
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 281 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 279, заменяя 1-метилпиперазином диметиламин гидрохлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,94 (с, 1H), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=2,4, 6,4 Гц, 1H), 7,55-7,49 (м, 1H), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,18-7,13 (м, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,12 (с, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,52 (с, 2H), 3,26 (с, 3H), 2,32-2,21 (м, 8H), 2,09 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 543,2 (M+H)+.
Пример 282
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-[(фениламино)метил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 282 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 279, заменяя анилином диметиламин гидрохлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,95 (с, 1H), 7,93 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=2,4, 6,8 Гц, 1H), 7,48 (м, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,29-7,28 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 6,99-6,91 (м, 3H), 6,58 (д, J=7,6 Гц, 2H), 6,49 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,94 (м, 1H), 4,31 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,56 (с, 3H), 3,23 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 536,2 (M+H)+.
Пример 283
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-[(1,3-тиазол-2-иламино)метил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 283 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 279, заменяя тиазол-2-амином диметиламин гидрохлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,99 (с, 1H), 7,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,86-7,83 (м, 2H), 7,51-7,45 (м, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,30-7,26 (м, 1H), 7,14-7,13 (м, 1H), 6,99-6,92 (м, 2H), 6,62 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,18 (с, 1H), 5,94 (м, 1H), 4,49 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,24 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 543,2 (M+H)+.
Пример 284
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-[(тетрагидрофуран-3-иламино)метил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 284 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 279, заменяя тетрагидрофуран-3-амином диметиламин гидрохлорид, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,86 (с, 1H), 7,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,87-7,85 (м, 2H), 7,54-7,39 (м, 3H), 7,18-7,16 (м, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 3,72-3,66 (м, 3H), 3,57-3,53 (м, 5H), 3,25 (с, 3H), 3,14-3,13 (м, 1H), 2,27-2,26 (м, 1H), 1,82-1,77 (м, 1H), 1,58-1,57 (м, 1H). MS (ESI+) m/z 530,2 (M+H)+.
Пример 285
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(фенилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 285a
1-(циклопропилметокси)-4-(фенилсульфонил)бензол
Продукт примера 285a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя 1-фтор-4-(фенилсульфонил)бензолом продукт примера 138a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 285b
2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-(фенилсульфонил)бензол
Продукт примера 285a (0,087 г, 0,3 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (2) (0,059 г, 0,330 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом два или более раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,032 г, 0,087 ммоль, выход 29%).
Пример 285c
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(фенилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло [2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 285c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 285b продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,80 (с, 1H), 7,63-7,74 (м, 4H), 7,36-7,46 (м, 3H), 7,12 (с, 1H), 7,04-7,06 (м, 2H), 5,80-5,81 (м, 1H), 3,72 (д, J=6,71 Гц, 2H), 3,34 (с, 3H), 0,82-0,89 (м, 1H), 0,29-0,24 (м, 2H), 0,00-0,04 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 434,9 (M-H)+.
Пример 286
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 286a
4-(3-бром-4-фторфенилсульфонил)морфолин
3-Бром-4-фторбензол-1-сульфонил хлорид (0,44 г, 1,609 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали морфолином (0,294 г, 3,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Растворитель удаляли и остаток загружали на силикагелевую колонку и элюировали 20% этилацетатом в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (0,45 г, 1,388 ммоль, выход 86%).
Пример 286b
4-(3-бром-4-(циклопропилметокси)фенилсульфонил)морфолин
Продукт примера 286b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя продуктом примера 286a продукт примера 138a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 286c
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 286c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 286b продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,03 (с, 1H), 7,69 (дд, J=8,85, 2,44 Гц, 1H), 7,64 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,29 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,11-6,13 (м, 1H), 3,97 (д, J=6,71 Гц, 2H), 3,62-3,65 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 2,86-2,88 (м, 4H), 0,45-0,48 (м, 2H), 0,27-0,29 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 444,1 (M+H)+.
Пример 287
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(метилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 287a
3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)бензальдегид
Смесь 3-бром-4-фторбензальдегида (4,06 г, 20 ммоль), 2,4-дифторфенола (2,60 г, 20 ммоль) и карбоната цезия (7,17 г, 22 ммоль) в диметил сульфоксиде (20 мл) нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия дважды, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 20% этилацетат в гептанах), получая указанное в заголовке соединение (5,94 г, 95%).
Пример 287b
(3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)фенил)метанол
К раствору продукта примера 287a (3,76 г, 12 ммоль) в смеси этанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли боргидрид натрия (0,136 г, 3,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Растворитель выпаривали и остаток распределяли с этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (3,72 г, 98%).
Пример 287c
2-бром-4-(бромметил)-1-(2,4-дифторфенокси)бензол
К раствору продукта примера 287b (3,70 г, 11,74 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли трибромид фосфора (1,11 мл, 11,7 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов и выливали в воду со льдом. pH доводили до щелочного осторожным добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (4,15 г, 93%).
Пример 287d
(3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)бензил)(метил)сульфан
Смесь продукта примера 287c (1,512 г, 4,00 ммоль) и тиометоксида натрия (0,280 г, 4,00 ммоль) в диметилформамиде (8 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия дважды, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (1,38 г, 100%).
Пример 287e
2-бром-1-(2,4-дифторфенокси)-4-(метилсульфонилметил)бензол
К раствору продукта примера 287d (1,38 г, 4,00 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли оксон (5,16 г, 8,40 ммоль) в воде (15 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 20-40% этилацетат в гептанах), получая указанное в заголовке соединение (1,49 г, 98%).
Пример 287f
4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонилметил)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 287e (94 мг, 0,25 ммоль), продукт примера 6a (107 мг, 0,250 ммоль), фосфат калия (186 мг, 0,875 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (6,9 мг, 7,5 мкмоль) и 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамант (6,6 мг, 0,023 ммоль) объединяли в пробирке для микроволнового нагрева и продували азотом в течение 15 минут. Смесь диоксана (2 мл) и воды (0,5 мл) продували азотом в течение 15 минут и переносили в пробирку для микроволнового нагрева. Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия, обрабатывали силикагелем, функционализованным 3-меркаптопропилом, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 1-2% метанол в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение (62 мг, 41%).
Пример 287g
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(метилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 287f (59,9 мг, 0,100 ммоль), гидроксид калия (84 мг, 1,5 ммоль) и бромид цетилтриметиламмония (1,8 мг, 5,0 мкмоль) объединяли в смеси тетрагидрофурана (4 мл) и воды (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 44 часов и затем охлаждали до температуры окружающей среды. К этой смеси добавляли воду и pH доводили до pH 7 добавлением 1M HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия дважды, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 2-4% метанол в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение (31 мг, 70%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д.12,04 (с, 1H) 7,57 (д, J=2,37 Гц, 1H) 7,26-7,48 (м, 4H) 7,16-7,26 (м, 1H) 7,00-7,11 (м, 1H) 6,88 (д, J=8,48 Гц, 1H) 6,23-6,33 (м, 1H) 4,51 (с, 2H) 3,55 (с, 3H) 2,94 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 445 (M+H)+.
Пример 288
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 288a
2-фтор-5-(метилтио)пиридин
Смесь 5-бром-2-фторпиридина (2,05 г, 11,7 ммоль) и N1,N1,N2, N2- тетраметилэтан-1,2-диамина (2,27 мл, 15,1 ммоль) продували азотом в течение 45 минут. Толуол (116 мл) добавляли и реакционную смесь охлаждали до -78°C. N-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 5,59 мл, 14,0 ммоль) добавляли по каплям в течение 6 минут. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Диметил дисульфид (1,26 мл, 14,0 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Реакционную смесь нагревали до 0°C, затем сразу гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (10% этилацетат/гептан), получая указанное в заголовке соединение (1,00 г, 60%).
Пример 288b
2-фтор-5-(метилсульфонил)пиридин
К раствору продукта примера 288a (2,17 г, 15,2 ммоль) в дихлорметане (50,5 мл) добавляли 3-хлорбензоперокси кислоту (7,15 г, 31,1 ммоль) порциями в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Дополнительную 3-хлорбензоперокси кислоту (2,62 г, 15,16 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором карбоната натрия и слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 0-10% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение (1,81 г, 68%).
Пример 288c
5-(метилсульфонил)пиридин-2(1H)-он
Продукт примера 288b (0,679 г, 3,88 ммоль) обрабатывали уксусной кислотой (35,2 мл) и водой (3,52 мл) при 110°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и растворитель удаляли, получая указанное в заголовке соединение (0,700 г, 100%).
Пример 288d
3-бром-5-(метилсульфонил)пиридин-2(1H)-он
К раствору продукта примера 288c (0,671 г, 3,87 ммоль) и ацетата натрия (0,318 г, 3,87 ммоль) в уксусной кислоте (8,50 мл) добавляли бром (0,201 мл, 3,91 ммоль) по каплям в виде раствора в уксусной кислоте (1,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 3 часов. Бром (0,05 мл) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили 100 мл 10% водного раствора тиосульфата натрия. Полученную суспензию фильтровали и твердое вещество собирали и сушили в течение 16 часов, получая указанное в заголовке соединение (0,64 г, 66%).
Пример 288e
3-бром-2-хлор-5-(метилсульфонил)пиридин
Продукт примера 288d (0,6395 г, 2,54 ммоль) обрабатывали оксихлоридом фосфoра (12,7 мл) при 110°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали на лед. Полученную суспензию фильтровали и промывали водой и несовсем белое твердое вещество собирали и сушили при 60°C в вакуумной печи в течение 16 часов, получая указанное в заголовке соединение (0,244 г, 35%).
Пример 288f
3-бром-2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)пиридин
Продукт примера 288f получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя 2,4-дифторфенолом фенол и продуктом примера 288e продукт примера 2a, соответственно, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 288g
4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 288g получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4a, заменяя продуктом примера 288f продукт примера 7c, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 288h
4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 288h получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4b, заменяя продуктом примера 288g продукт примера 4a, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,16 (с, 1H) 8,59 (д, J=2,37 Гц, 1H) 8,37 (д, J=2,37 Гц, 1H) 7,58 (с, 1H) 7,48 (м, 2H) 7,34 (т, J=2,71 Гц, 1H) 7,16 (м, 1H) 6,36 (дд, J=2,71, 2,03 Гц, 1H) 3,61 (с, 3H) 3,35 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 432,4 (M+H)+.
Пример 289
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-[(пиридин-3-илокси)метил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 289a
2-(хлорметил)-4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Смесь продукта примера 276 (0,50 г, 1,09 ммоль) и тионил хлорида (5,0 мл, 69 ммоль) нагревали при кипении с возвращением флегмы в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в вакууме в течение 1 часа, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 289b
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-[(пиридин-3-илокси)метил]-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
К раствору пиридин-3-ола (0,039 г, 0,407 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (16 мг, 0,407 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. К этому раствору добавляли продукт примера 289a (0,25 г, O,204 ммоль) и реакционную смесь нагревали при кипении с возвращением флегмы в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в смесь этилацетата (30 мл) и насыщенного водного раствора хлорида натрия (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (С18, вода (10 мM NH4HCО3):ацетoнитрил, градиент 25-50%), получая указанное в заголовке соединение (18 мг, выход 16%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,52 (с, 1H), 7,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=2,4, 6,4 Гц, 1H), 7,56-7,38 (м, 5H), 7,22-7,18 (м, 2H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,84-6,82 (м, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,38 (с, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), ). MS (ESI+) m/z 538,1 (M+1)+.
Пример 290
4-[5-(циклопропилсульфонил)-2-(2,4-дифторфенокси)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 290a
(3-бром-4-фторфенил)(циклопропил)сульфан
Продукт примера 290a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 168a, заменяя бромциклопропаном йодэтан, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 290b
2-бром-4-(циклопропилсульфонил)-1-фторбензол
Продукт примера 290b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 168b, заменяя продуктом примера 290a продукт примера 168a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 290c
2-бром-4-(циклопропилсульфонил)-1-(2,4-дифторфенокси)бензол
Продукт примера 290c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя продуктом примера 290b продукт примера 138a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 290d
4-[5-(циклопропилсульфонил)-2-(2,4-дифторфенокси)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 290d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 290c продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,11 (с, 1H), 7,94 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,54, 2,44 Гц, 1H), 7,42-7,55 (м, 3H), 7,32 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,15-7,20 (м, 1H), 6,97 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,28-6,29 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 2,90-2,96 (м, 1H), 1,12-1,15 (м, 2H), 1,03-1,09 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 457,1 (M+H)+.
Пример 291
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-(проп-1-eн-2-ил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
К раствору продукта примера 252f (0,10 г, 0,20 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл), перемешиваемому при 0°C, добавляли бромид метилмагния (0,498 мл, 0,498 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем добавляли водную HCl (1M, 2 мл). Реакционную смесь концентрировали и распределяли между насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл) и этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C18 40-90% градиент ацетoнитрил:вода (0,1% TFA)), получая указанное в заголовке соединение (25 мг, выход 25%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,05 (с, 1H), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,61-7,36 (м, 3H), 7,18 (т, J=8,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,34 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,85 (с, 1H), 5,07 (с, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 2,02 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 471,1 (M+1)+.
Пример 292
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-(феноксиметил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 292 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 289b, заменяя фенолом пиридин-3-ол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,32 (с, 1H), 7,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=2,4, 6,4 Гц, 1H), 7,55-7,50 (м, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,45-7,36 (м, 1H), 7,26-7,16 (м, 3H), 6,98-6,89 (м, 4H), 6,37 (с, 1H), 5,11 (с, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,23 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 537,2 (M+1)+.
Пример 293
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 293a
4-((3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)фенил)сульфонил)морфолин
Продукт примера 293a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя продуктом примера 286a продукт примера 138a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 293b
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 293b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 293a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,10 (с, 1H), 7,76 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,7, 2,44 Гц, 1H), 7,42-7,54 (м, 3H), 7,30 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,14-7,16 (м, 1H), 7,01 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,25-6,27 (м, 1H), 3,64-3,66 (м, 4H), 3,59 (с, 3H), 2,88-2,92 (м, 4H). MS (ESI+) m/z 502,2 (M+H)+.
Пример 294
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонил)пиридин-3-ил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 294a
3-бром-2-хлор-5-(этилсульфонил)пиридин
Сульфит натрия (1,755 г, 13,92 ммоль) и бикарбонат натрия (1,231 г, 14,65 ммоль) растворяли в воде (37 мл), получая бесцветный раствор. Смесь нагревали при 75°C. 3-Бром-2-хлорпиридин-5-сульфонил хлорид (2,132 г, 7,33 ммоль) добавляли порциями в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали и N,N-диметилформамид (13,88 мл) добавляли. Бикарбонат натрия (1,231 г, 14,65 ммоль) и йодэтан (0,589 мл, 7,33 ммоль) добавляли. Полученную смесь нагревали до 75°C в течение 2 часов и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 0-100% этилацетат/гептан), получая указанное в заголовке соединение.
Пример 294b
4-(2-хлор-5-(этилсульфонил)пиридин-3-ил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 294b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4a, заменяя продуктом примера 294a продукт примера 7c, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 294c
4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонил)пиридин-3-ил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 294c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя 2,4-дифторфенолом фенол и продуктом примера 294b продукт примера 2a, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,17 (ушир.с, 1H), 8,56 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,32 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,54-7,43 (м, 2H), 7,34 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,21-7,12 (м, 1H), 6,35 (т, J=2,1 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,44 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 1,18 (т, J=7,3 Гц, 1H). MS (ESI+) m/z 446,2 (M+H)+.
Пример 295
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)этансульфонамид
Пример 295a
4-(5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 295a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138a, заменяя продуктом примера 1e 2-бром-1-фтор-4-(метилсульфонил)бензол и продуктом примера 148c продукт примера 6a, соответственно, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 295b
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-2-(морфолин-4-ил)этансульфонамид
Смесь продукта примера 295a, 2-хлорэтансульфонил хлорида (0,098 г, 0,600 ммоль) и триэтиламина (0,081 г, 0,800 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Растворитель удаляли и остаток повторно растворяли в MeOH (5 мл). К этому раствору добавляли морфолин (0,697 г, 8,00 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 2 часов. К этому раствору добавляли 2,0 н. гидроксид натрия (2,00 мл, 4,00 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1,0 н. HCl. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом несколько раз. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (10-80% ацетoнитрил в 0,1% TFA вода), получая TFA соль указанного в заголовке соединения (0,077 г, 0,117 ммоль, выход 58,5%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,08 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 7,37-7,43 (м, 2H), 7,30-7,31 (м, 2H), 7,22 (дд, J=8,85, 2,75 Гц, 1H), 7,08-7,14 (м, 1H), 7,00-7,04 (м, 1H), 6,91 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,28-6,29 (м, 1H), 3,51-3,62 (м, 11H), 3,24 (ушир. с, 4H). MS (ESI+) m/z 545,1 (M+H)+.
Пример 296
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-N-[2-(диметиламино)этил]этансульфонамид
Смесь продукта примера 36e (0,15 г, 0,326 ммоль), 2-(диметиламино)этанола (0,029 г, 20 0,326 ммоль) и трифенилфосфина (0,128 г, 0,490 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. К этому раствору добавляли (E)-ди-трет-бутил диазен-1,2-дикарбоксилат (0,113 г, 0,490 ммоль). Раствор перемешивали в течение трех часов при температуре окружающей среды. Растворитель удаляли и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (10-80% ацетoнитрил в 0,1% TFA вода), получая указанное в заголовке соединение (0,055 г, 0,104 25 ммоль, выход 31,8%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,06 (с, 1H), 7,51 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,41-7,47 (м, 1H), 7,35-7,37 (м, 2H), 7,23-7,31 (м, 2H), 7,06-7,11 (м, 1H), 6,85 (д, J=8,85 Гц, 1H), 3,57 (т, J=6,71 Гц, 2H), 3,56 (с, 3H), 3,17 (кв., J=7,32 Гц, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,13 (с, 6H), 1,25 (кв., J=7,48 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 531,2 (M+H)+.
Пример 297
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(этилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 297a
(3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)бензил)(этил)сульфан
Продукт примера 297a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 287d, заменяя этантиолатом натрия тиометоксид натрия, получая указанное в заголовке соединение (1,04 г, 99%).
Пример 297b
2-бром-1-(2,4-дифторфенокси)-4-(этилсульфонилметил)бензол
Продукт примера 297b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 287e, заменяя продуктом примера 297a продукт примера 287d, получая указанное в заголовке соединение (1,01 г, 89%).
Пример 297c
4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонилметил)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 297c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 287f, заменяя продуктом примера 297b продукт примера 287e. Очистка флаш-хроматографией (силикагель, 0-2% метанол в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (63 мг, 51%).
Пример 297d
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(этилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 297d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 287g, заменяя продуктом примера 297c продукт примера 287f, получая указанное в заголовке соединение (34 мг, 75%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,04 (с, 1H) 7,56 (д, J=2,37 Гц, 1H) 7,15-7,48 (м, 5H) 6,99-7,11 (м, 1H) 6,87 (д, J=8,14 Гц, 1H) 6,25-6,35 (м, 1H) 4,49 (с, 2H) 3,55 (с, 3H) 3,07 (кв., J=7,23 Гц, 2H) 1,23 (т, J=7,46 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 459 (M+H)+.
Пример 298
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[2-(этилсульфонил)пропан-2-ил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 298a
2-бром-1-(2,4-дифторфенокси)-4-(2-(этилсульфонил)пропан-2-ил)бензол
К раствору продукта примера 297b (469 мг, 1,20 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (240 мг, 6,00 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 10 минут. Йодметан (0,750 мл, 12,0 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 20-40% этилацетатом в гептанах), получая указанное в заголовке соединение (442 мг, 88%).
Пример 298b
4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(2-(этилсульфонил)пропан-2-ил)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 298b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 287f, заменяя продуктом примера 298a продукт примера 287e. Очистка флаш-хроматографией (силикагель, 0-2% метанол в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (80 мг, 62%).
Пример 298c
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[2-(этилсульфонил)пропан-2-ил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 298c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 287g, заменяя продуктом примера 298b продукт примера 287f, и время реакции было 16 часов вместо 44 часов, получая указанное в заголовке соединение (52 мг, 88%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,06 (с, 1H) 7,71 (д, J=2,44 Гц, 1H) 7,55 (дд, J=8,70, 2,59 Гц, 1H) 7,38-7,48 (м, 1H) 7,33 (с, 1H) 7,19-7,31 (м, 2H) 7,02-7,12 (м, 1H) 6,85 (д, J=8,24 Гц, 1H) 6,29 (д, J=2,14 Гц, 1H) 3,56 (с, 3H) 2,90 (кв., J=7,43 Гц, 2H) 1,77 (с, 6H) 1,06 (т, J=7,48 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 487 (M+H)+.
Пример 299
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 299a
1-((3-бром-4-фторфенил)сульфонил)пирролидин
К раствору 3-бром-4-фторбензол-1-сульфонил хлорида (1,0 г, 3,66 ммоль) в 20 мл дихлорметана при 0°C добавляли пирролидин (0,635 мл, 7,68 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали 1% раствором HCl и водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,86 г, выход 76%).
Пример 299b
1-((3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)фенил)сульфонил)пирролидин
Смесь продукта примера 299a (250 мг, 0,811 ммоль), 2,4-дифторфенола (106 мг, 0,811 ммоль) и карбоната цезия (317 мг, 0,973 ммоль) в 5 мл диметилсульфоксида нагревали при 110°C в течение 2 часов. Воду добавляли и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой (2×), насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (278 мг, выход 82%), которое использовали без дополнительной очистки.
Пример 299c
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Смесь продукта примера 299b (100 мг, 0,239 ммоль), продукта примера 6a (102 мг, 0,239 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (13,81 мг, 0,012 ммоль) и фторида цезия (109 мг, 0,717 ммоль) в 2 мл диметоксиэтана и 1 мл метанола нагревали при 120°C в микроволновой печи (Biotage Initiator) в течение 40 минут. Смесь затем обрабатывали 4 н. NaOH (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Воду добавляли и смесь экстрагировали этилацетатом (2×). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент 60-100% этилацетат/гептаны), получая указанное в заголовке соединение (75 мг, 64,6% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,06 (с, 1H), 12,06 (с, 1H), 7,81 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,81 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,77-7,72 (м, 1H), 7,79-7,72 (м, 1H), 7,47 (ддд, J=11,5, 8,8, 3,0 Гц, 1H), 7,47 (ддд, J=17,8, 10,4, 6,0 Гц, 1H), 7,42-7,39 (м, 1H), 7,43-7,35 (м, 2H), 7,30 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,30 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,28-7,09 (м, 1H), 7,17-7,09 (м, 1H), 6,98-6,93 (м, 1H), 6,99-6,93 (м, 1H), 6,24 (ддд, J=23,2, 2,6, 2,2 Гц, 1H), 6,22 (дд, J=2,6, 2,2 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,22-3,09 (м, 4H), 3,19-3,11 (м, 4H), 1,72-1,64 (м, 4H), 1,75-1,61 (м, 4H), 1,17 (дд, J=18,8, 11,7 Гц, 1H), 0,87-0,74 (м, 1H). MS (ESI+) m/z 464,2 (M+H)+.
Пример 300
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-2-(диметиламино)этансульфонамид
Продукт примера 300 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 295b, заменяя N,N-диметиламином морфолин, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,07 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 9,86 (ушир. с, 1H), 7,37-7,42 (м, 2H), 7,29-7,31 (м, 2H), 7,22 (дд, J=8,54, 2,75 Гц, 1H), 7,09-7,14 (м, 1H), 7,01-7,07 (м, 1H), 6,91 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,28 (т, J=2,29 Гц, 1H), 3,62-3,65 (м, 2H), 3,54 (с, 3H), 3,48-3,51 (м, 2H), 2,83 (с, 6H). MS (ESI+) m/z 503,1 (M+H)+.
Пример 301
Этил 4-[4-(этилсульфонил)-2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат
Пример 301a
Этил 4-(2-бром-4-(этилсульфонил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат
Продукт примера 301a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя продуктом примера 138a продукт примера 168b и этил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилатом циклопропилметанол, соответственно, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 301b
Этил 4-[4-(этилсульфонил)-2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат
Продукт примера 301b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 301a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,04 (с, 1H), 7,80-7,83 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,29 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,12-6,13 (м, 1H), 4,76-4,81 (м, 1H), 3,99 (кв., J=7,02 Гц, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,24-3,39 (м, 6H), 1,86-1,90 (м, 2H), 1,49-1,53 (м, 2H), 1,12-1,16 (М, 6H). MS (ESI+) m/z 488,1 (M+H)+.
Пример 302
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 302a
1-((3-бром-4-(циклопропилметокси)фенил)сульфонил)пирролидин
К раствору циклопропилметанола (115 мкл, 1,460 ммоль) в диоксане (8 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (78 мг, 1,947 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 10 минут продукт примера 299a (300 мг, 0,973 ммоль) добавляли как твердое вещество. Смесь затем нагревали при 65°C в течение ночи. Воду добавляли. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой (2×), насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент 0-50% этилацетат/гептаны), получая указанное в заголовке соединение (156 мг, выход 44,5%)
Пример 302b
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Смесь продукта примера 302a (84 мг, 0,233 ммоль), продукта примера 6a (100 мг, 0,233 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (13,49 мг, 0,012 ммоль) и фторида цезия (106 мг, 0,700 ммоль) в 2 мл диметоксиэтана и 1 мл метанола продували азотом и нагревали при 130°C микроволновым излучением (Biotage Initiator) в течение 40 минут. Смесь затем обрабатывали 4 н. NaOH (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Воду добавляли и смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток абсорбировали на силикагеле и очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент 0-10% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение (64 мг, выход 64,1%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,10-11,92 (м, 1H), 7,77-7,70 (м, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,30 (дд, J=6,9, 4,1 Гц, 2H), 6,17-6,03 (м, 1H), 3,97 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,14 (т, J=6,7 Гц, 4H), 1,71-1,64 (м, 4H), 1,15-1,08 (м, 1H), 0,50-0,44 (м, 2H), 0,30-0,24 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 482,2 (M+H)+.
Пример 303
4-{2-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)окси]-5-(этилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 303a
1-(4-(2-бром-4-(этилсульфонил)фенокси)пиперидин-1-ил)этанон
Продукт примера 303a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя продуктом примера 168b продукт примера 138a и заменяя 1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этаноном циклопропилметанол, соответственно, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 303b
4-{2-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)окси]-5-(этилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 303b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 303a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,04 (с, 1H), 7,80-7,84 (м, 2H), 7,45 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,29 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,12-6,13 (м, 1H), 4,81-4,84 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,24-3,39 (м, 6H), 2,09 (с, 3H), 1,49-1,53 (м, 2H), 1,12-1,16 (м, 3H). MS (ESI+) m/z 458,2 (M+H)+.
Пример 304
4-[4-(этилсульфонил)-2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенокси]бензонитрил
Продукт примера 304 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя продуктом примера 168c продукт примера 138a и 4-цианофенолом 2,4-дифторфенол, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,09 (с, 1H), 8,00 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=8,54, 2,54 Гц, 1H), 7,79-7,82 (м, 2H), 7,39 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,29 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,14-7,17 (м, 2H), 6,22-6,23 (м, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,38 (кв., J=7,32 Гц, 2H), 1,17 (т, J=7,32 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 434,2 (M+H)+.
Пример 305
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(2,3-дигидро-1H-индол-1-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 305a
1-(3-бром-4-фторфенилсульфонил)индолин
Раствор 3-бром-4-фторбензол-1-сульфонил хлорида (Aldrich) (2,53 г, 8,33 ммоль), индолина (0,99 г, 8,33 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (1,60 мл, 9,16 ммоль) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дважды дополнительным этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая коричневое масло, которое затвердевало при стоянии. Сырой продукт перекристаллизовывали из смеси простой эфир/гептан, получая указанное в заголовке соединение (1,99 г, 5,59 ммоль, выход 67%).
Пример 305b
1-(3-бром-4-(циклопропилметокси)фенилсульфонил)индолин
Продукт примера 305b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя циклопропилметанолом тетрагидро-2H-пиран-4-ол и заменяя продуктом примера 305a продукт примера 2a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 305c
4-(2-(циклопропилметокси)-5-(индолин-1-илсульфонил)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 305c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6c, заменяя продуктом примера 305b продукт примера 6b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 305d
4-(2-(циклопропилметокси)-5-(индолин-1-илсульфонил)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 305d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6d, заменяя продуктом примера 305c продукт примера 6c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 0,24 (тт, J=13,4, 6,6 Гц, 2H) 0,35-0,50 (м, 2H) 1,01-1,18 (м, 1H) 2,90 (т, J=8,3 Гц, 2H) 3,54 (с, 3H) 3,90 (т, J=8,4 Гц, 2H) 3,92 (д, J=6,8 Гц, 2H) 5,80-5,86 (м, 1H) 7,04 (тд, J=7,4, 1,0 Гц, 1H) 7,14-7,36 (м, 5H) 7,50 (д, J=8,0 Гц, 1H) 7,66 (д, J=2,4 Гц, 1H) 7,77 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H) 12,02 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 476 [M+H]+.
Пример 306
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(фенилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 306a
(3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)бензил)(фенил)сульфан
Продукт примера 306a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 287d, заменяя тиофеноксидом натрия тиометоксид натрия, получая указанное в заголовке соединение (815 мг, 100%).
Пример 306b
2-бром-1-(2,4-дифторфенокси)-4-(фенилсульфонилметил)бензол
Продукт примера 306b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 287e, заменяя продуктом примера 306a продукт примера 287d, получая указанное в заголовке соединение (867 мг, 99%).
Пример 306c
4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(фенилсульфонилметил)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 306c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 287f, заменяя продуктом примера 306b продукт примера 287e. Очистка флаш-хроматографией (силикагель, 0-2% метанол в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (51 мг, 52%).
Пример 306d
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(фенилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 306d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 287g, заменяя продуктом примера 306c продукт примера 287f, получая указанное в заголовке соединение (30 мг, 80%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,02 (с, 1H) 7,69-7,81 (м, 3H) 7,55-7,67 (м, 2H) 7,34-7,46 (м, 1H) 7,20-7,29 (м, 2H) 6,98-7,18 (м, 4H) 6,80 (д, J=8,48 Гц, 1H) 6,09 (дд, J=2,37, 1,70 Гц, 1H) 4,71 (с, 2H) 3,52 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 507 (M+H)+.
Пример 307
4-{2-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-5-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 307a
1-((3-бром-4-((2,2-дифторциклопропил)метокси)фенил)сульфонил)пирролидин
Продукт примера 307a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 302a, заменяя (2,2-дифторциклопропил)метанолом циклопропилметанол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 307b
4-{2-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-5-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 307b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 302b, заменяя продуктом 307a продукт 302a, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,05 (с, 1H), 12,05 (с, 1H), 7,76 (тт, J=6,9, 3,5 Гц, 2H), 7,81-7,71 (м, 2H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,38-7,27 (м, 3H), 7,30 (т, J=2,6 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=2,5, 1,6 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=2,5, 1,6 Гц, 1H), 4,21 (дт, J=18,8, 9,6 Гц, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,15 (т, J=6,7 Гц, 4H), 3,15 (т, J=6,7 Гц, 4H), 2,21-2,04 (м, 1H), 2,19-1,98 (м, 1H), 1,74-1,57 (м, 5H), 1,77-1,57 (м, 5H), 1,52-1,36 (м, 1H), 1,53-1,38 (м, 1H). MS (ESI+) m/z 464,2 (M+H)+.
Пример 308
4-{2-(циклопропилметокси)-5-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)сульфонил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 308a
1-((3-бром-4-фторфенил)сульфонил)-3,3-дифторазетидин
К суспензии 3,3-дифторазетидин хлороводородной кислоты (0,947 г, 7,31 ммоль) в 20 мл дихлорметана при 0°C добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (2,80 мл, 16,1 ммоль) с последующим добавлением раствора 3-бром-4-фторбензол-1-сульфонил хлорида (2,0 г, 7,3 ммоль) в 4 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем нагревали при 55°C в течение 5 часов, разбавляли дихлорметаном, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент 10-50% этилацетат/гептаны), получая указанное в заголовке соединение (1,5 г, выход 62,1%).
Пример 308b
1-((3-бром-4-(циклопропилметокси)фенил)сульфонил)-3,3-дифторазетидин
Продукт примера 308b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 302a, заменяя продуктом примера 308a продукт примера 299a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 308c
4-{2-(циклопропилметокси)-5-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)сульфонил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он
Продукт примера 308c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 302b, заменяя продуктом примера 308b продукт примера 302a, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,04 (с, 1H), 7,87 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,29 (т, J=2,7 Гц, 1H), 6,12-6,08 (м, 1H), 4,26 (т, J=12,7 Гц, 4H), 4,01 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H), 1,14-1,08 (м, 1H), 0,50-0,43 (м, 2H), 0,30-0,25 (м, 2H), MS (DCI+) m/z 491,4 (M+CH3CN)+.
Пример 309
4-{2-[2-(2-гидроксиэтил)фенокси]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 304 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 2-(2-гидроксиэтил)фенолом 2,4-дифторфенол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,11 (с, 1H), 8,00 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=8,85, 2,44 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,36 (дд, J=7,63, 1,53 Гц, 1H), 7,32 (т, J=2,9 Гц, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,14-7,18 (м, 1H), 6,98-7,01 (м, 1H), 6,89 (д, J=8,54 Гц,1H), 6,29-6,31 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,46 (т, J=7,02 Гц, 2H), 3,25 (с, 3H), 2,63 (т, J=7,02 Гц, 2H). MS (ESI+) m/z 439,1 (M+H)+.
Пример 310
4-[2-(циклопропилметокси)-5-{[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]сульфонил}фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 310a
1-(3-бром-4-фторфенилсульфонил)-N,N-диметилпирролидин-3-амин
Раствор 3-бром-4-фторбензол-1-сульфонил хлорида (Combi-blocks) (250 мг, 0,91 ммоль), N,N-диметилпирролидин-3-амина (218 мгg, 1,9 ммоль) в тетрагидрофуране (5,7 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель выпаривали и остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, дихлорметан/градиент с MeOH), получая указанное в заголовке соединение (220 мг, выход 69%).
Пример 310b
1-(3-бром-4-(циклопропилметокси)фенилсульфонил-N,N-диметил-3-амин
Продукт примера 310b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя циклопропилметанолом тетрагидро-2H-пиран-4-ол и заменяя продуктом примера 310a продукт примера 2a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 310c
4-(2-(циклопропилметокси)-5-(3-(диметиламино)пирролидин-1-илсульфонил)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 310c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6c, заменяя продуктом примера 310b продукт примера 6b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 310d
4-(2-(циклопропилметокси)-5-(3-(диметиламино)пирролидин-1-илсульфонил)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 310d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6d, заменяя продуктом примера 310c продукт примера 6c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 0,25-0,31 (м, 2H) 0,44-0,51 (м, 2H) 1,06-1,17 (м, 1H) 1,45-1,59 (м, 1H) 1,86-1,97 (м, 1H) 2,04 (с, 6H) 2,52-2,57 (м, 1H) 2,82-2,90 (м, 1H) 3,07-3,18 (м, 1H) 3,25-3,28 (м, 1H) 3,34-3,42 (м, 1H) 3,57 (с, 3H) 3,98 (д, J=6,78 Гц, 2H) 6,12 (т, J=2,71, 2,03 Гц, 1H) 7,28-7,33 (м, 2H) 7,35 (с, 1H) 7,71-7,79 (м, 2H) 12,04 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 471 [M+H]+.
Пример 311
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(метилсульфонил)метил]пиридин-3-ил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 311a
5-бром-6-(2,4-дифторфенокси)никотиновая кислота
5-бром-6-хлорникотиновую кислоту (3 г, 12,69 ммоль), 2,4-дифторфенол (3,30 г, 25,4 ммоль) и карбонат цезия (16,54 г, 50,8 ммоль) объединяли в DMSO (25,4 мл), нагревали при 100°C в течение 6 часов, охлаждали, разбавляли 150 мл воды со льдом и pH доводили до pH 3 с использованием 12M HCl. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали холодной водой и сушили до постоянной массы, получая указанное в заголовке соединение (2,84 г, 64%).
Пример 311b
(5-бром-6-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил)метанол
Продукт примера 311a (1,0 г, 3,03 ммоль) и комплекс боран тетрагидрофуран (6,06 мл, 6,06 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (15,15 мл) и нагревали при 50°C в течение 2 часов, охлаждали, обрабатывали 10 мл метанола, нагревали при 50°C в течение 1 часа, охлаждали и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SО4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 0-50% этилацетат в гептанах) давала указанное в заголовке соединение (0,73 г, 76%).
Пример 311c
3-бром-5-(бромметил)-2-(2,4-дифторфенокси)пиридин
Раствор продукта примера 311b (0,73 г, 2,309 ммоль) в дихлорметане (11,55 мл) в атмосфере азота обрабатывали по каплям трибромфосфином (0,218 мл, 2,309 ммоль), перемешивали в течение одного часа при температуре окружающей среды и выливали в воду со льдом и pH доводили до pH 9 добавлением твердого бикарбоната натрия порциями. Образовывалась эмульсия, которую частично удаляли фильтрованием. Водный слой экстрагировали дихлорметаном и органические фракции объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SО4) фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,75 г, 86%).
Пример 311d
3-бром-2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилтиометил)пиридин
Продукт примера 311c (0,75 г, 1,979 ммоль) и тиометоксид натрия (0,139 г, 1,979 ммоль) объединяли в диметилформамиде (3,96 мл), перемешивали в течение 4 часов при температуре окружающей среды и распределяли в этилацетате и холодной воде. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SО4), фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,66 г, 96%).
Пример 311e
3-бром-2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонилметил)пиридин
Раствор продукта примера 311d (0,66 г, 1,906 ммоль) при 0°C в метаноле (7,33 мл) обрабатывали раствором оксона (2,461 г, 4,00 ммоль) в воде (7,33 мл), перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух часов и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SО4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 0-5% метанол в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (0,433 г, 60%).
Пример 311f
4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-((метилсульфонил)метил)пиридин-3-ил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 311e (0,075 г, 0,198 ммоль), продукт примера 6a (0,085 г, 0,198 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (5,45 мг, 5,95 мкмоль), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамант (5,80 мг, 0,020 ммоль) и фосфат калия (0,126 г, 0,595 ммоль) объединяли и продували аргоном в течение 15 минут. Тем временем раствор 4:1 диоксан/вода (2 мл) продували азотом в течение 15 минут и переносили шприцем в реакционный сосуд в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 60°C и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SО4), обрабатывали силикагелем, функционализованным 3-меркаптопропилом, фильтровали и концентрировали. Очистка растиранием в порошок в дихлорметане давала указанное в заголовке соединение (0,083 г, 70%).
Пример 311g
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(метилсульфонил)метил]пиридин-3-ил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 311f (0,083 г, 0,138 ммоль), гидроксид калия (0,194 г, 3,46 ммоль) и бромид N,N,N-триметилгексадекан-1-аминия (2,52 мг, 6,92 мкмоль) объединяли в диоксане (1,8 мл) /воде (0,9 мл) и нагревали при 100°C в течение 4 часов, охлаждали и распределяли в этилацетате, доводя pH до 7 с помощью 1 M HCl. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 0-4% метанол в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (0,035 г, 57%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,14 (с, 1H) 8,03 (дд, J=22,74, 2,29 Гц, 2H) 7,30-7,51 (м, 4H) 7,03-7,17 (м, 1H) 6,39 (д, J=2,14 Гц, 1H) 4,57 (с, 2H) 3,60 (с, 3H) 3,00 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 446 [M+H]+.
Пример 312
трет-бутил 4-[4-(этилсульфонил)-2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат
Пример 312a
трет-бутил 4-(2-бром-4-(этилсульфонил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат
Продукт примера 312a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 158, заменяя продуктом примера 168b продукт примера 138a и трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилатом циклопропилметанол, соответственно, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 312b
трет-бутил 4-[4-(этилсульфонил)-2-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат
Продукт примера 312b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 95d, заменяя продуктом примера 312a продукт примера 95c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,02 (с, 1H), 7,79-7,842 (м, 2H), 7,42 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,27 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,10-6,11 (м, 1H), 4,74-4,78 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,14-3,32 (м, 6H), 1,82-1,87 (м, 2H), 1,43-1,51 (м, 2H), 1,35 (с, 9H), 1,12 (т, J=7,32 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 515,9 (M+H)+.
Пример 313
4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-фенилбензолсульфонамид
Пример 313a
3-бром-4-фтор-N-фенилбензолсульфонамид
Продукт примера 313a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 305a, заменяя анилином индолин. Сырой продукт очищали флаш-хроматографией (силикагель, элюировали 10% этилацетатом в гептане), получая указанное в заголовке соединение.
Пример 313b
3-бром-4-(циклопропилметокси)-N-фенилбензолсульфонамид
Продукт примера 313b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя циклопропилметанолом тетрагидро-2H-пиран-4-ол и заменяя продуктом примера 313a продукт примера 2a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 313c
4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксо-1-тозил-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-фенилбензолсульфонамид
Продукт примера 313c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6c, заменяя продуктом примера 313b продукт примера 6b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 313d
4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-фенилбензолсульфонамид
Продукт примера 313d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6d, заменяя продуктом примера 313c продукт примера 6c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 0,25 (тт, J=15,6, 7,6 Гц, 2H) 0,39-0,50 (м, 2H) 1,01-1,18 (м, 1H) 3,55 (с, 3H) 3,91 (д, J=6,8 Гц, 2H) 5,91 (дд, J=2,8, 2,0 Гц, 1H) 7,01-7,15 (м, 3H) 7,15-7,34 (м, 5H) 7,65-7,72 (м, 2H) 10,12 (с, 1H) 12,02 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 450 [M+H]+.
Пример 314
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-илметил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 314a
4-бром-1-(циклопропилметокси)-2-йодбензол
Смесь 4-бром-2-йодфенола (5,00 г, 16,7 ммоль), бромметилциклопропана (2,26 г, 16,7 ммоль) и карбоната цезия (6,54 г, 20,1 ммоль) в 15 мл диметилформамида перемешивали при 50°C в течение ночи. Воду добавляли и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (5,84 г, выход 99%).
Пример 314b
4-(5-бром-2-(циклопропилметокси)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Смесь продукта примера 6a (1,1 г, 2,57 ммоль), продукта примера 314a (0,907 г, 2,57 ммоль), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфaадамантана (0,060 г, 0,21 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,094 г, 0,103 ммоль) и фосфата калия (1,635 г, 7,70 ммоль) в 15 мл диоксана и 5 мл воды продували азотом и затем нагревали при 55°C в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор хлорида натрия добавляли и смесь экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент 0-80% этилацетат/гептаны), получая указанное в заголовке соединение (1,24 г, выход 92%).
Пример 314c
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(пирролидин-1-илметил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Смесь продукта примера 314b (100 мг, 0,190 ммоль), трифтор(пирролидин-1-илметил)бората калия (36,2 мг, 0,190 ммоль), ацетата палладия(II) (2,55 мг, 0,011 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (10,85 мг, 0,023 ммоль) и карбоната цезия (185 мг, 0,569 ммоль) в 4 мл смеси диоксан/вода (9:1) продували азотом и затем нагревали микроволновым излучением (Biotage Initiator) при 140°C в течение 40 минут. Реакционную смесь затем обрабатывали 2 мл 4 н. NaOH и нагревали в микроволновой печи (Biotage Initiator) при 100°C в течение 30 минут. Воду добавляли. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент 2-14% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение (8,0 мг, выход 11%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,93 (с, 1H), 7,29-7,17 (м, 4H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,11 (дд, J=2,6, 2,2 Гц, 1H), 3,81 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,56 (с, 3H), 3,53 (с, 2H), 2,43 (с, 4H), 1,68 (с, 4H), 1,13-0,98 (м, 1H), 0,48-0,36 (м, 2H), 0,26-0,16 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 378,0 (M+H)+.
Пример 315
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(пиридин-3-ил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Суспензию продукта примера 314b (100 мг, 0,190 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты (23,31 мг, 0,190 ммоль), карбоната натрия (60,3 мг, 0,569 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)-дипалладия(0) (15,48 мг, 0,019 ммоль) в 4 мл смеси диоксан-вода (3:1) нагревали в атмосфере азота микроволновым излучением (Biotage Initiator) при 120°C в течение 30 минут. Реакционную смесь обрабатывали 1 мл водного 4 н. раствора NaOH и нагревали при 120°C микроволновым излучением снова в течение 30 минут. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент 0-10% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение (53 мг, выход 75%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,95 (с, 1H), 8,90 (дд, J=2,4, 0,7 Гц, 1H), 8,56-8,49 (м, 1H), 8,07 (ддд, J=8,0, 2,4, 1,7 Гц, 1H), 7,71-7,64 (м, 2H), 7,45 (ддд, J=7,9, 4,8, 0,8 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,26 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,18 (дд, J=2,6, 2,2 Гц, 1H), 3,91 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H), 1,15-1,04 (м, 1H), 0,49-0,42 (м, 2H), 0,28-0,21 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 372,2 (M+H)+.
Пример 316
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 316 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 314c, заменяя трифтор(морфолинoметил)боратом калия трифтор(пирролидин-1-илметил)борат калия, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,01 (с, 1H), 7,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=4,9, 2,0 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,21-6,14 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 3,97 (д, J=12,4 Гц, 2H), 3,89 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,63 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,29 (д, J=12,8 Гц, 2H), 3,10 (д, J=10,4 Гц, 2H), 1,17-1,02 (м, 1H), 0,51-0,42 (м, 2H), 0,28-0,21 (м, 2H), ). MS (ESI+) m/z 394,0 (M+H)+.
Пример 317
4-{5-(этилсульфонил)-2-[3-(гидроксиметил)фенокси]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 317 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138b, заменяя 3-(гидроксиметил)фенолом 2,4-дифторфенол и продуктом примера 168c продукт примера 138a, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 12,07 (с, 1H), 7,93 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,7, 2,29 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,35 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,30 (т, J=2,75 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,02-7,05 (м, 2H), 6,97 (дд, J=7,93, 2,14 Гц, 1H), 6,26 (т, J=2,44 Гц, 1H), 4,48 (с, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,34 (кв., J=7,32 Гц, 2H), 1,15 (т, J=7,32 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 439,0 (M+H)+.
Пример 318
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 318 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 315, заменяя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом пиридин-3-илбороновую кислоту, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,93 (с, 1H), 8,05 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=6,3, 0,6 Гц, 1H), 7,48 (кв., J=2,2 Гц, 2H), 7,28-7,24 (м, 2H), 7,06 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,21-6,05 (м, 1H), 3,83 (д, J=4,9 Гц, 5H), 3,56 (д, J=5,7 Гц, 3H), 1,06-1,02 (м, 1H), 0,46-0,40 (м, 2H), 0,24-0,19 (м, 2H), ). MS (ESI+) m/z 375,2 (M+H)+.
Пример 319
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(2,3-дигидро-1H-индол-1-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 319a
1-(3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)фенилсульфонил)индолин
Продукт примера 319a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 2b, заменяя 2,4-дифторфенолом фенол и заменяя продуктом примера 305a продукт примера 2a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 319b
4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(индолин-1-илсульфонил)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 319b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6c, заменяя продуктом примера 319a продукт примера 6b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 319c
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(2,3-дигидро-1H-индол-1-илсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 319c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6d, и заменяя продуктом примера 319b продукт примера 6c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,92 (т, J=8,3 Гц, 2H) 3,55 (с, 3H) 3,93 (т, J=8,3 Гц, 2H) 5,98 (дд, J=2,8, 1,9 Гц, 1H) 6,91 (дд, J=9,3, 1,0 Гц, 1H) 6,98-7,29 (м, 6H) 7,34-7,58 (м, 3H) 7,74-7,91 (м, 2H) 12,08 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 534 [M+H]+.
Пример 320
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пиразолo[3,4-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид
Пример 320a
5-бром-1,4-диметил-3-нитропиридин-2(1H)-он
Продукт примера 320a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 1e, заменяя продуктом примера 1d 5-бром-4-метил-3-нитропиридин-2-ол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 320b
3-амино-5-бром-1,4-диметилпиридин-2(1H)-он
Продукт примера 320b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 7b, заменяя продуктом примера 320a продукт примера 7a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 320c
4-бром-6-метил-1H-пиразолo[3,4-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 320b (1 г, 4,61 ммоль), уксусный ангидрид (1,304 мл, 13,82 ммоль) и ацетат калия (0,543 г, 5,53 ммоль) перемешивали в толуоле (25 мл) в течение 18 часов. Изоамил нитрит (0,930 мл, 6,91 ммоль) добавляли по каплям и раствор нагревали при 80°C в течение 24 часов. Раствор охлаждали, воду добавляли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат магния), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с 30% этилацетатом в гексанах, получая 0,415 г указанного в заголовке соединения.
Пример 320d
4-бром-6-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразолo[3,4-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 320c (0,228 г, 1,000 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) обрабатывали гидридом натрия (0,060 г, 1,500 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. К этому раствору добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (0,200 г, 1,200 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органическую фазу отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент этилацетат/гептан), получая указанное в заголовке соединение (0,301 г, 0,840 ммоль, выход 84%).
Пример 320e
4-(5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил)-6-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразолo[3,4-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 320e получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138a, заменяя продуктом примера 320d 2-бром-1-фтор-4-(метилсульфонил)бензол и продуктом примера 148c продукт примера 6a, соответственно, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 320f
N-(4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-6,7-дигидро-1H-пиразолo[3,4-c]пиридин-4-ил)фенил)-N-(этилсульфонил)этансульфонамид
Смесь продукта примера 320e (0,1 г, 0,201 ммоль), этансульфонил хлорида (0,077 г, 0,602 ммоль) и триэтиламина (0,081 г, 0,802 ммоль) в дихлорметане перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли и остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, (4:1 этилацетат/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (0,11 г, 0,161 ммоль, выход 80%).
Пример 320g
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пиразолo[3,4-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид
Продукт примера 320f в дихлорметане (3 мл) обрабатывали 2,2,2-трифторуксусной кислотой (1,837 г, 16,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Растворитель удаляли и остаток помещали в высокий вакуум на 1 час. Затем его обрабатывали диоксаном (5 мл) и 2,0 н. гидроксидом натрия (1,611 мл, 3,22 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь распределяли между 0,1% HCl и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток затем очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (10-80% ацетoнитрил в 0,1% TFA вода), получая TFA соль указанного в заголовке соединения (0,055 г, 0,119 ммоль, выход 74,1%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 9,80 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,36-7,42 (м, 3H), 7,22 (дд, J=8,85, 2,75 Гц, 1H), 7,13-7,15 (м, 1H), 6,99-7,04 (м, 1H), 6,92 (д, J=8,85 Гц,1H), 3,56 (с, 3H), 3,13 (т, J=7,32 Гц, 2H), 1,23 (т, J=7,32 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 461,0 (M+H)+.
Пример 321
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(метилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пиразолo[3,4-c]пиридин-7-он
Пример 321a
2-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-((метилсульфонил)метил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Продукт примера 287e (1,13 г, 3 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,52 г, 6 ммоль), ацетат калия (1,18 г, 12 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,126 г, 0,18 ммоль) объединяли в склянке для микроволновой обработки емкостью 20 мл и продували азотом в течение 30 минут. К этой смеси добавляли продутый азотом диоксан (15 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 8 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, обрабатывали силикагелем, функционализованным 3-меркаптопропилом, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 0-10% этилацетат в дихлорметане) и затем растирали с гептаном, получая указанное в заголовке соединение (0,64 г, 50%).
Пример 321b
4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-((метилсульфонил)метил)фенил)-6-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразолo[3,4-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 320d (0,04 г, 0,112 ммоль), продукт примера 321a (0,052 г, 0,123 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,0031 г, 3,35 мкмоль), (1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-тетраметил-8-фенил-2,4,6-триокса-8-фосфaадамантан (0,0033 г, 0,011 ммоль) и карбонат натрия (0,051 г, 0,48 ммоль) объединяли в 5-мл склянке для микроволновой обработки и продували азотом в течение 30 минут. К этой смеси добавляли продутый азотом диоксан (0,8 мл) и воду (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, обрабатывали силикагелем, функционализованным 3-меркаптопропилом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 0-10% метанол в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение (0,06 г, 93%).
Пример 321c
4-{2-(2,4-дифторфенокси)-5-[(метилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пиразолo[3,4-c]пиридин-7-он
Продукт примера 321b (0,06 г, 0,104 ммоль) обрабатывали 2,2,2-трифторуксусной кислотой (2 мл, 26,1 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут и затем концентрировали до сухости. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (С18, CH3CN/вода (0,1% TFA), 20-80%), получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 65%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ м.д. 7,91 (с, 1H), 7,60 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,42 (м, 3H), 7,29 (м, J=9,23, 9,23, 5,65 Гц, 1H), 7,09 (м, 1H), 6,89 (д, J=8,54 Гц, 1H), 4,53 (с, 2H), 3,58 (с, 3H), 2,96 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 446,1 (M+H)+.
Пример 322
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пиразолo[3,4-c]пиридин-7-он
Пример 322a
этил(4-фторфенил)сульфан
Триэтиламин (5,44 мл, 39 ммоль) добавляли к раствору 4-фторбензолтиола (5 г, 39 ммоль) и йодэтана (3,78 мл, 46,8 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали, растирали с гексаном и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (4,8 г, 76%).
Пример 322b
1-(этилсульфонил)-4-фторбензол
Пример 322a (5 г, 32 ммоль) в дихлорметане (200 мл) обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (14,3 г, 70,4 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Твердое вещество, образовавшееся во время реакции, удаляли фильтрованием и промывали дополнительным дихлорметаном. Объединенный фильтрат промывали 10% водным раствором гидроксида натрия (50 мл, дважды) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 15% этилацетат в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение (4,6 г, 76%).
Пример 322c
2-бром-4-(этилсульфонил)-1-фторбензол
Продукт примера 322b (1 г, 5,31 ммоль) в серной кислоте (6 мл, 113 ммоль) обрабатывали N-бромсукцинимидом (1,04 г, 5,84 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 часов и затем при 50°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем выливали в воду со льдом и полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали холодной водой три раза и сушили в вакуумной печи в течение 16 часов. Твердое вещество затем очищали флаш-хроматографией (силикагель, 9-20% этилацетат в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение (1,1 г, 78%).
Пример 322d
2-(5-(этилсульфонил)-2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0,665 г, 2,62 ммоль), продукт примера 322c (0,5 г, 1,9 ммоль), ацетат калия (0,367 г, 3,74 ммоль) и [1,1'- бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,041 г, 0,056 ммоль) объединяли в промытой аргоном смеси диоксан (10 мл)/диметил сульфоксид (0,3 мл) и нагревали при 90°C в атмосфере аргона в течение 24 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и фильтровали через прокладку из целита, чтобы удалить элементарный палладий. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, обрабатывали силикагелем, функционализованным 3-меркаптопропилом, в течение 15 минут, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали в минимальном количестве смеси гептан/простой диэтиловый эфир (20:1) и фильтровали, получая сырой продукт. Этот материал затем растворяли в этилацетате, обрабатывали снова силикагелем, функционализованным 3-меркаптопропилом, фильтровали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси гептан/этилацетат (9:1), получая указанное в заголовке соединение (0,3 г, 77%).
Пример 322e
4-(5-(этилсульфонил)-2-фторфенил)-6-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразолo[3,4-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 322e получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 321b, заменяя продуктом примера 322d продукт примера 321a, получая указанное в заголовке соединение (0,0635 г, 55%).
Пример 322f
4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонил)фенил)-6-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразолo[3,4-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 322e (0,0635 г, 0,136 ммоль), 2,4-дифторфенол (0,021 г, 0,164 ммоль) и карбонат цезия (0,089 г, 0,273 ммоль) объединяли в 4-мл склянке с диметил сульфоксидом (1,5 мл), перемешивали при 60°C в течение 8 часов и затем при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 0-8% метанол в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение (0,0574 г, 73%).
Пример 322g
4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонил)фенил)-6-метил-1H-пиразолo[3,4-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 322g получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 321c, заменяя продуктом примера 322f продукт примера 321b, получая указанное в заголовке соединение (0,0299 г, 67%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ м.д. 7,96 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,85 (дд, J=8,70, 2,29 Гц, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,20 (м, 1H), 7,00 (д, J=8,85 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,35 (кв., J=7,32 Гц, 2H), 1,15 (т, J=7,32 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 446,2 (M+H)+.
Пример 323
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пиразолo[3,4-c]пиридин-7-он
Пример 323a
4-(2-(циклопропилметокси)-5-(этилсульфонил)фенил)-6-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразолo[3,4-c]пиридин-7(6H)-он
Циклопропилметанол (0,018 г, 0,25 ммоль) в диоксане (0,75 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% масляная дисперсия) (0,023 г, 0,587 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Раствор продукта примера 322e (0,0683 г, 0,147 ммоль) в диоксане (0,75 мл) добавляли и смесь перемешивали при 60°C в течение 8 часов и затем при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Дополнительный циклопропилметанол (0,018 г, 0,249 ммоль) и гидрид натрия (60% масляная дисперсия) (0,023 г, 0,587 ммоль) добавляли и смесь нагревали при 70°C в течение 9 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 0-30% этилацетат в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение (0,0685 г, 90%).
Пример 323b
4-(2-(циклопропилметокси)-5-(этилсульфонил)фенил)-6-метил-1H-пиразолo[3,4-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 323b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 321c, заменяя продуктом примера 323a продукт примера 321b, получая указанное в заголовке соединение (0,0302 г, 59%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ м.д. 14,07 (с, 1H), 7,85 (дд, J=8,70, 2,29 Гц, 1H), 7,80 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,54 Гц, 1H), 4,01 (д, J=7,02 Гц, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,29 (кв., J=7,32 Гц, 2H), 1,13 (т, J=7,32 Гц, 3H), 1,06 (м, 1H), 0,45 (м, 2H), 0,27 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 388,2 (M+H)+.
Пример 324
N-[2-циано-4-(2,4-дифторфенокси)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид
Пример 324a
4-бром-5-(2,4-дифторфенокси)-2-нитробензойная кислота
Продукт примера 324a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 7a, заменяя 4-бром-5-фтор-2-нитробензойной кислотой 2-бром-1-фтор-4-нитробензол (Combi Blocks) и заменяя 2,4-дифторфенолом фенол, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 324b
метил 4-бром-5-(2,4-дифторфенокси)-2-нитробензоат
Оксалил хлорид (1,4 мл, 16,6 ммоль) добавляли по каплям при 0°С к суспензии продукта примера 324a (5,47 г, 14,6 ммоль) в дихлорметане (65 мл). Добавляли 3 капли диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После охлаждения до 0°C добавляли по каплям метанол (12 мл, 296 ммоль). Раствор перемешивали в течение 15 минут при 0°С и в течение 2,5 часов при температуре окружающей среды. Раствор разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (5,42 г, выход 96%).
Пример 324c
метил 2-амино-4-бром-5-(2,4-дифторфенокси)бензоат
Пример 324c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 7b, заменяя продуктом примера 324b продукт примера 7a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 324d
4-бром-5-(2,4-дифторфенокси)-2-(этилсульфонамидо)бензойная кислота
Продукт примера 324d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 7c, заменяя продуктом примера 324c продукт примера 7b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 324e
4-бром-5-(2,4-дифторфенокси)-2-(этилсульфонамидо)бензамид
Оксалил хлорид (0,046 мл, 0,54 ммоль) добавляли по каплям к суспензии продукта примера 324d (214 мг, 0,49 ммоль) и дихлорметана (2,2 мл). Добавляли 1 каплю диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Растворитель выпаривали и остаток сушили (в вакууме). Полученный хлорангидрид кислоты суспендировали в тетрагидрофуране (1,0 мл) и охлаждали до 0°С, когда гидроксид аммония (0,65 мл, 4,7 ммоль) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Этилацетат добавляли и раствор промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент 1-8% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение (176 мг, выход 82%).
Пример 324f
N-(5-бром-2-циано-4-(2,4-дифторфенокси)фенил)этансульфонамид
К суспензии продукта примера 324e (230 мг, 0,53 ммоль) и диоксана (1,5 мл) добавляли пиридин (0,14 мл, 1,7 ммоль), а затем ангидрид 2,2,2-трифторуксусной кислоты (0,14 мл, 0,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Воду добавляли и раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент 5-40% этилацетат/гептан), получая указанное в заголовке соединение (135 мг, 61% выход).
Пример 324g
N-(2-циано-4-(2,4-дифторфенокси)-5-(6-метил-7-оксо-1-тозил-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)этансульфонамид
Продукт примера 324g получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6c, заменяя продуктом примера 324f продукт примера 6b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 324h
N-(2-циано-4-(2,4-дифторфенокси)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)этансульфонамид
Продукт примера 324h получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6d, заменяя продуктом примера 324g продукт примера 6c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ м.д. 1,32 (т, J=7,12 Гц, 3H) 3,20 (кв., J=7,46, 5,76 Гц, 2H) 3,54-3,57 (м, 3H) 6,32 (т, J=2,71, 2,03 Гц, 1H) 7,03-7,11 (м, 1H) 7,24-7,32 (м, 1H) 7,32 (т, J=2,71 Гц, 1H) 7,37 (с, 1H) 7,38-7,48 (м, 1H) 7,46 (с, 1H) 7,59 (с, 1H) 10,07 (с, 1H) 12,13 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 485 [M+H]+.
Пример 325
трет-бутил 4-[4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
Продукт примера 325 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 315, заменяя трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилатом пиридин-3-илбороновую кислоту, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ м.д. 11,93 (с, 1H), 7,40-7,34 (м, 2H), 7,27-7,22 (м, 2H), 7,04 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,13-6,09 (м, 1H), 6,07 (с, 1H), 3,97 (с, 2H), 3,83 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,56 (с, 3H), 3,52 (дд, J=9,1, 3,4 Гц, 2H), 2,45 (с, 2H), 1,42 (д, J=5,3 Гц, 9H), 1,06-0,97 (м, 1H), 0,46-0,38 (м, 2H), 0,26-0,17 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 476,2 (M+H)+.
Пример 326
4-[5-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(циклопропилметокси)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 326 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 315, заменяя 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином пиридин-3-илбороновую кислоту, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ м.д. 11,93 (с, 1H), 8,21 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=6,3, 2,4 Гц, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,25 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,14-7,07 (м, 1H), 6,49 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,16 (т, J=2,4 Гц, 1H), 5,94 (с, 2H), 3,86 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,57 (с, 3H), 1,14-1,00 (м, 1H), 0,51-0,38 (м, 2H), 0,27-0,14 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 387,2 (M+H)+.
Пример 327
4-{2-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-5-(этилсульфонил)фенил}-6-метил-7-оксо-N-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
Пример 327a
Этил 1-бензил-6-метил-7-оксо-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 327a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6a, заменяя продуктом примера 70e продукт примера 1e, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 327b
Этил 1-бензил-4-(5-(этилсульфонил)-2-фторфенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 327b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138a, заменяя продуктом примера 327a продукт примера 6a и продуктом примера 168b 2-бром-1-фтор-4-(метилсульфонил)бензол, соответственно, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 327c
Этил 4-(5-(этилсульфонил)-2-фторфенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 327c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 70j, заменяя продуктом примера 327b продукт примера 70i, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 327d
4-(2-((2,2-дифторциклопропил)метокси)-5-(этилсульфонил)фенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору продукта примера 327c (1 г, 2,460 ммоль) и (2,2-дифторциклопропил)метанола (0,532 г, 4,92 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (1,203 г, 3,69 ммоль). Реакционную смесь закрывали в пробирке для микроволнового нагрева и нагревали при 110°C в течение 5 дней. В течение 5 дней три дополнительных объема (2,2-дифторциклопропил)метанола (0,532 г, 4,92 ммоль) добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь выливали в этилацетат (150 мл) и воду (150 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая соответствующий этиловый сложный эфир (1,2 г, 1,869 ммоль, выход 76%). pH водного слоя доводили до около 3 с использованием 1 н. НCl и полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили, получая указанное в заголовке соединение (0,30 г, 0,64 ммоль).
Пример 327e
4-{2-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-5-(этилсульфонил)фенил}-6-метил-7-оксо-N-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
К раствору продукта примера 327d (0,070 г, 0,15 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляли оксалил хлорид (0,026 мл, 0,300 ммоль) и диметилформамид (0,581 мкл, 7,50 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали 2,2,2-трифторэтиламином (0,048 мл, 0,600 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой (15 мл) и этилацетатом (25 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом (15 мл) дважды. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (С18, подвижная фаза A: вода (10 мM NН4HCO3); В: ацетoнитрил, градиент 25-60% В в A), получая указанное в заголовке соединение (70 мг, 85%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,96-7,90 (м, 2H), 7,66-7,25 (м, 2H), 6,92 (с, 1H), 4,29 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,16 (т, J=9,2 Гц, 1H), 4,05 (тт, J=9,2, 4,5 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,22 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 2,00 (тд, J=12,0, 7,3 Гц, 1H), 1,58-1,46 (м, 1H), 1,32-1,25 (м, 4H). MS (ESI+) m/z 548,1 (M+H)+.
Пример 328
4-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(метилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 328a
1-((метилсульфонил)метил)-4-нитробензол
К раствору 4-нитробензил бромида (10,02 г, 46,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли метансульфинат натрия (7,10 г, 69,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой. Полученную суспензию перемешивали в течение 10 минут и фильтровали через средний пористый барьер, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 328b
4-((метилсульфонил)метил)анилин
Продукт примера 328a (8,2 г, 38,1 ммоль) и тетрагидрофуран (200 мл) добавляли к 5% Pd/C, влажный (1,6 г, 0,376 ммоль) в работающем под давлением сосуде емкостью 50 мл и перемешивали в течение 2 часов при 30 фунтах на кв. дюйм и 50°C. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и промывали небольшим количеством тетрагидрофурана и метанола. Растворитель выпаривали, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 328c
2-йод-4-((метилсульфонил)метил)анилин
К раствору продукта примера 328b (3,80 г, 20,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (103 мл) добавляли N-йодсукцинимид (5,08 г, 22,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили 150 мл 10% водного раствора тиосульфата натрия и 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали. Воду добавляли и полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды 10 минут. Суспензию фильтровали и собранные твердые вещества промывали водой и сушили в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 328d
N-(циклопропилметил)-2-йод-4-((метилсульфонил)метил)анилин
Продукт примера 328c (0,200 г, 0,643 ммоль) и циклопропанкарбальдегид (0,062 мл, 0,836 ммоль) суспендировали в дихлорметане (3,21 мл) и метаноле (3,21 мл). Добавляли уксусную кислоту (0,368 мл, 6,43 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 30 минут и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Цианоборгидрид на полимерном носителе (0,817 г, 1,928 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Циклопропанкарбальдегид (0,062 мл, 0,836 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, тщательно промывали дихлорметаном, концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент 20-100% этилацетатом/гептан), получая указанное в заголовке соединение.
Пример 328e
4-(2-((циклопропилметил)амино)-5-((метилсульфонил)метил)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 328e получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4a, заменяя продуктом примера 328d продукт примера 7c, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 328f
4-(2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(метилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 328f получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4b, заменяя продуктом примера 328e продукт примера 4a, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,08 (ушир.с, 1H), 7,29 (т, J=2,3 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,12 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,05 (д, J=2,7 Гц, 1H), 4,67 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,30 (ушир.с, 2H), 3,55 (с, 3H), 2,96 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,86 (с, 3H), 1,05-0,92 (м, 1H), 0,41-0,29 (м, 2H), 0,19-0,10 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 386,0 (M+H)+
Пример 329
4-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 329a
2-бром-N-(циклопропилметил)-4-(метилсульфонил)анилин
Продукт примера 329a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 147a, заменяя циклопропилметанамином циклогексанамин, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 329b
4-(2-((циклопропилметил)амино)-5-(метилсульфонил)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 329b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 7d, заменяя продуктом примера 329a продукт примера 7c и перемешивая при 100°C в течение 30 минут, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 329c
4-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 329c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4 (способ B), заменяя продуктом примера 329b продукт примера 7d, и очищали препаративной ВЭЖХ (С18, 10-100% ацетoнитрил в 0,1% TFA/воде), получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,12 (ушир.дс, 1H), 7,67 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,29 (т, J=3,1 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,02 (т, J=2,2 Гц, 1H), 5,45 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,10 (м, 2H), 3,04 (м, 2H), 1,01 (м, 1H), 0,37 (м, 2H), 0,16 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 372,1 (M+H)+.
Пример 330
4-[5-(этилсульфонил)-2-(пирролидин-1-ил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 330a
4-(5-(этилсульфонил)-2-фторфенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Смесь продукта примера 168b (0,935 г, 3,50 ммоль), продукта примера 6a (1,5 г, 3,5 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,202 г, 0,175 ммоль) и фторида цезия (1,596 г, 10,51 ммоль) в 12 мл диметоксиэтана и 4 мл метанола нагревали при 120°C микроволновым излучением в течение 40 минут. Смесь концентрировали и остаток абсорбировали на силикагеле и очищали флаш-хроматографией (SiО2, градиент 0-10% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение (1,01 г, выход 86%).
Пример 330b
4-[5-(этилсульфонил)-2-(пирролидин-1-ил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Смесь продукта примера 330a (90 мг, 0,27 ммоль) и пирролидина (668 мкл, 8,08 ммоль) в 1 мл DMSO нагревали при 160°C микроволновым излучением в течение 30 минут. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (С18, 10-80% CH3CN/вода (0,1% TFA)), получая указанное в заголовке соединение (37 мг, выход 35,7%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,07 (с, 1H), 7,61 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,26 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,95 (д, J=8,9 Гц, 1H), 5,99-5,94 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,16 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,06 (с, 4H), 1,69 (т, J=6,3 Гц, 4H), 1,10 (т, J=7,4 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 386,1 (M+H)+.
Пример 331
4-[5-(этилсульфонил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 331 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 330b, заменяя N-метилпиперазином пирролидин, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,12 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 7,80 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,32 (дд, J=8,6, 5,7 Гц, 2H), 6,17 (т, J=2,3 Гц, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,49 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,28 (кв., J=7,4 Гц, 4H), 2,94 (т, J=11,8 Гц, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,68-2,53 (м, 2H), 1,13 (т, J=7,3 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 415,2 (M+H)+.
Пример 332
4-{2-[(4-фторфенил)амино]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 332a
4-(2-амино-5-(метилсульфонил)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 6а (1,71 г, 4,00 ммоль), 2-бром-4-(метилсульфонил)анилин (1,00 г, 4,00 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,110 г, 0,120 ммоль), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамант (0,117 г, 0,400 ммоль) и карбонат натрия (1,48 г, 14,0 ммоль) объединяли и продували аргоном в течение 15 минут. Смесь диоксана (21,3 мл) и воды (5,3 мл) продували азотом в течение 15 минут и переносили в реакционный сосуд. Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 3 часов, охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили, получая указанное в заголовке соединение (2,06 г, количественный выход).
Пример 332b
4-(2-((4-фторфенил)амино)-5-(метилсульфонил)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6Н)-он
Продукт примера 332a (47,2 мг, 0,100 ммоль), 1-бром-4-фторбензол (17,5 мг, 0,100 ммоль), диацетоксипалладий (0,9 мг, 4 мкмоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (3,8 мг, 8,0 мкмоль) и карбонат цезия (45,6 мг, 0,140 ммоль) объединяли в смеси толуола (1,6 мл) и трет-бутанола (0,4 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 15 минут. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия, обрабатывали силикагелем, функционализованным 3-меркаптопропилом, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 2-4% метанол в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение (30 мг, 53%).
Пример 332c
4-{2-[(4-фторфенил)амино]-5-(метилсульфонил)фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 332b (28 мг, 0,050 ммоль), гидроксид калия (41,7 мг, 0,743 ммоль) и бромид цетилтриметиламмония (0,90 мг, 2,5 мкмоль) объединяли в смеси тетрагидрофурана (2 мл) и воды (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 20 часов и затем охлаждали до температуры окружающей среды. К этой смеси добавляли воду и pH доводили до pН 7 добавлением 1M HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия дважды, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 2-4% метанол в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение (13 мг, 64%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,04 (с, 1H) 7,57-7,71 (м, 3H) 7,34 (с, 1H) 7,08-7,27 (м, 6H) 6,06 (т, J=2,20 Гц, 1H) 3,57 (с, 3H) 3,15 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+.
Пример 333
4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-(пиридин-3-илметил)бензолсульфонамид
Пример 333a
3-бром-4-фтор-N-(пиридин-3-илметил)бензолсульфонамид
Продукт примера 333a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 305a, заменяя пиридин-3-илметанамином индолин. Сырой продукт очищали кристаллизацией из смеси этилацетат/этиловый простой эфир, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 333b
3-бром-4-(циклопропилметокси)-N-(пиридин-3-илметил)бензолсульфонамид
Продукт примера 333b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя циклопропилметанолом тетрагидро-2H-пиран-4-ол и заменяя продуктом примера 333a продукт примера 2a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 333c
4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксо-1-тозил-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-(пиридин-3-илметил)бензолсульфонамид
Продукт примера 333c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6c, заменяя продуктом примера 333b продукт примера 6b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 333d
4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-(пиридин-3-илметил)бензолсульфонамид
Продукт примера 333d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6d, заменяя продуктом примера 333c продукт примера 6c, и очищали препаративной ВЭЖХ (C18, 10-100% ацетoнитрил в 0,1% TFA/воде), получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,03 (с, 1H) 8,55 (с, 2H) 8,17 (т, J=6,44 Гц, 1H) 7,88 (д, J=7,80 Гц, 1H) 7,70-7,76 (м, 2H) 7,50 (дд, J=7,12, 4,75 Гц, 1H) 7,27-7,32 (м, 2H) 7,20-7,26 (м, 1H) 6,10-6,16 (м, 1H) 4,11 (д, J=6,44 Гц, 2H) 3,95 (д, J=6,78 Гц, 2H) 3,58 (с, 3H) 1,03-1,19 (м, 1H) 0,44-0,52 (м, 2H) 0,24-0,31 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 465,0 [M+H]+.
Пример 334
4-[4-(циклопропилметокси)-3'-фторбифенил-3-ил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 334a
4-(5-бром-2-(циклопропилметокси)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 334a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6c, заменяя продуктом примера 314a продукт примера 6b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 334b
4-(4-(циклопропилметокси)-3'-фторбифенил-3-ил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 334b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6c, заменяя продуктом примера 334a продукт примера 6b и заменяя (3-фторфенил)бороновой кислотой продукт примера 6a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 334c
4-(4-(циклопропилметокси)-3'-фторбифенил-3-ил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 334c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6d, заменяя продуктом примера 334b продукт примера 6c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ м.д. 0,22-0,28 (м, 2H) 0,42-0,49 (м, 2H) 1,03-1,14 (м, 1H) 3,58 (с, 3H) 3,90 (д, J=6,78 Гц, 2H) 6,17 (т, J=2,71, 2,03 Гц, 1H) 7,09-7,20 (м, 2H) 7,27 (т, J=3,05 Гц, 1H) 7,34 (с, 1H) 7,42-7,55 (м, 3H) 7,62-7,69 (м, 2H) 11,98 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 389 [M+H]+.
Пример 335
4-{2-[(4-фторфенил)амино]-5-[(метилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 335a
4-(2-амино-5-((метилсульфонил)метил)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 335a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4a, заменяя продуктом примера 328c продукт примера 7c, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 335b
4-(2-((4-фторфенил)амино)-5-((метилсульфонил)метил)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
4-Бромфторбензол (0,027 мл, 0,25 ммоль), продукт примера 335a (0,100 г, 0,206 ммоль), ацетат палладия(II) (1,849 мг, 8,24 мкмоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (7,85 мг, 0,016 ммоль) и карбонат цезия (0,094 г, 0,29 ммоль) суспендировали в толуоле (1,37 мл) и трет-бутаноле (0,69 мл). Реакционную смесь нагревали при 150°C в течение 30 минут микроволновым излучением. Реакционную смесь фильтровали через колонку 2,5 г целита и промывали тщательно этилацетатом. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и меркаптопропил силикагелем, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент 0-4% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение.
Пример 335c
4-{2-[(4-фторфенил)амино]-5-[(метилсульфонил)метил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 335c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4b, заменяя продуктом примера 335b продукт примера 4a, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,99 (ушир.с, 1H), 7,32 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 7,18-7,23 (м, 4H), 6,97-7,07 (м, 4H), 6,06 (т, J=2,0 Гц, 1H), 4,40 (ушир.с, 2H), 3,53 (с, 3H), 2,91 (с, 3H). MS (ESI+) m/z 426,2 (M+H)+.
Пример 336
[4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]ацетoнитрил
Смесь продукта примера 314b (100 мг, 0,190 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола (44,4 мг, 0,228 ммоль), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (1:1) (15,5 мг, 0,019 ммоль) и фторида калия (44,1 мг, 0,758 ммоль) в диметилсульфоксиде (1,9 мл) и воде (0,75 мл) продували азотом и нагревали микроволновым излучением при 130°C в течение 1,5 часов. Смесь затем обрабатывали 1 мл 4 н. NaOH и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом и водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой (2×), насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, градиент 0-8% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение (30 мг, выход 48%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ м.д. 12,00 (с, 1H), 12,00 (с, 1H), 7,32 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,34-7,25 (м, 4H), 7,30-7,25 (м, 3H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,14 (дд, J=2,6, 2,2 Гц, 1H), 6,14 (дд, J=2,6, 2,2 Гц, 1H), 3,99 (с, 2H), 3,99 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,84 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,56 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 1,11-1,02 (м, 1H), 1,12-1,02 (м, 1H), 0,48-0,39 (м, 2H), 0,49-0,35 (м, 2H), 0,31-0,18 (м, 2H), 0,26-0,19 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 334,1 (M+H)+.
Пример 337
N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[2-(гидроксиметил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил]фенил}этансульфонамид
Пример 337a
Этил 4-(5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил)-1-бензил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 337a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138a, заменяя продуктом примера 70e 2-бром-1-фтор-4-(метилсульфонил)бензол и продуктом примера 148c продукт примера 6a, соответственно, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 337b
Этил 1-бензил-4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(N-(этилсульфонил)этилсульфонамидо)фенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 337b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 320f, заменяя продуктом примера 337a продукт примера 320e, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 337c
Этил 4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(N-(этилсульфонил)этилсульфонамидо)фенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Продукт примера 337c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 70j, заменяя продуктом примера 337b продукт примера 70i, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 337d
4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонамидо)фенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоновая кислота
Продукт примера 337d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 70k, заменяя продуктом примера 337c продукт примера 70j, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 337e
N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[2-(гидроксиметил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил]фенил}этансульфонамид
Продукт примера 337d (0,060 г, 0,12 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывали 1,0 н. раствором борана (0,119 мл, 0,119 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (С18, 10-100% ацетoнитрил в 0,1% TFA/воде), получая указанный в заголовке продукт. (0,035 г, выход 60%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,81 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 7,33-7,39 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,59 Гц, 1H), 6,97-7,08 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,15 (д, J=2,14 Гц, 1H), 4,50 (с, 2H), 3,52 (с, 3H), 3,10 (кв., J=7,32 Гц, 2H), 1,23 (т, J=7,32 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 490,2 (M+H)+.
Пример 338
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{6-метил-2-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил}фенил]этансульфонамид
Пример 338a
4-(2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонамидо)фенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбонил хлорид
Продукт примера 338a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13a, заменяя продуктом примера 337d продукт примера 10, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 338b
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{6-метил-2-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил}фенил]этансульфонамид
Продукт примера 338b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 13b, заменяя продуктом примера 338a продукт примера 13a и 1-метилпиперазином этиламин, соответственно, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,53 (с, 1H), 10,14 (ушир. с, 1H), 9,81 (с, 1H), 7,34-7,40 (м, 3H), 7,20 (дд, J=8,85, 2,75 Гц, 1H), 7,06-7,12 (м, 1H), 6,98-7,04 (м, 1H), 6,93 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,53 (д, J=2,14 Гц, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,02-3,43 (м, 6H), 2,84 (с, 3H), 1,24 (т, J=7,32 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 586,2 (M+H)+.
Пример 339
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{6-метил-2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил}фенил]этансульфонамид
Продукт примера 339 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 337e, заменяя продуктом примера 338b продукт примера 337d, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,01 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 7,34-7,39 (м, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,19 (дд, J=8,85, 2,75 Гц, 1H), 7,05-7,11 (м, 1H), 6,98-7,04 (м, 1H), 6,91 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,19 (д, J=2,14 Гц, 1H), 3,75 (с, 2H), 3,11 (кв., J=7,32 Гц, 2H), 2,95 (ушир. с, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,35 (ушир. с, 2H), 1,24 (т, J=7,32 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 572,0 (M+H)+.
Пример 340
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 325 (100 мг, 0,210 ммоль) в 2 мл дихлорметана обрабатывали 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Растворитель выпаривали. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором карбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом (4X). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (26 мг, выход 32,9%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 11,94 (с, 1H), 7,37-7,31 (м, 1H), 7,25 (дд, J=5,3, 3,0 Гц, 2H), 7,18 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,12 (м, 2H), 3,80 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,56 (с, 3H), 3,09 (д, J=12,1 Гц, 2H), 2,73-2,53 (м, 2H), 1,76 (д, J=11,0 Гц, 1H), 1,55 (кв.д, J=12,4, 3,8 Гц, 2H), 1,12-1,01 (м, 1H), 0,49-0,38 (м, 2H), 0,25-0,17 (м, 2H), MS ((DCI+) m/z 376,5 (M+H)+.
Пример 341
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-N-(2-метоксиэтил)этансульфонамид
В 4 мл склянку добавляли (азидокарбонил)дипиперидин (ADDP) (25,9 мг, 0,102 ммоль) в безводном толуоле. Склянку помещали в сухой бокс и добавляли трибутилфосфин (41,5 мг, 3 экв., 0,205 ммоль) в склянку. Эту смесь встряхивали, пока раствор не становился прозрачным. К этому раствору добавляли раствор 2-метоксиэтанола в безводном тетрагидрофуране (1,2 эквивалента, 0,082 ммоль, 6,24 мг). Эту смесь перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды. К этой смеси добавляли раствор продукта примера 36e (0,068 ммоль, 31,4 мг) в смеси безводный толуол/безводный тетрагидрофуран (1:1 об/об) (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в сухом боксе. Реакционную смесь концентрировали до сухости и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (С18, 10-100% ацетoнитрил в 0,1% TFA/воде), получая указанное в заголовке соединение (4,24%, 1,5 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO d 6/D2O) δ м.д. 7,49 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,38-7,43 (м, 1H), 7,37 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,35-7,36 (м, 1H), 7,34 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,22-7,27 (м, 1H), 7,05-7,11 (м, 1H), 6,87 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,30 (д, J=2,75 Гц, 1H), 3,78-3,81 (м, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,37 (т, J=5,65 Гц, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,16 (т, J=7,32 Гц, 2H), 1,26 (т, J=7,48 Гц, 3H), ESI+ m/z=518,0 (M+H)+.
Пример 342
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-N-(пиридин-2-илметил)этансульфонамид
Продукт примера 342 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 341, заменяя пиридин-2-илметанолом 2-метоксиэтанол, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO d 6/D2O) δ м.д. 8,60 (д, J=4,58 Гц, 1H), 8,07 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,70 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=7,02, 5,80 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,85, 2,75 Гц, 1H), 7,35-7,41 (м, 1H), 7,33 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,17-7,23 (м, 1H), 7,03-7,09 (м, 1H), 6,81 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,17 (д, J=2,75 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,56 (с, 3H), 3,33 (кв., J=7,43 Гц, 2H), 1,31 (т, J=7,32 Гц, 3H), ESI+ m/z=551,0 (M+H)+.
Пример 343
N~(циклопропилметил)-N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид
Продукт примера 343 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 341, заменяя циклопропилметанолом 2-метоксиэтанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO d 6/D2O) δ м.д. 7,51 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,36-7,42 (м, 2H), 7,35 (с, 1H), 7,34 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,20-7,27 (м, 1H), 7,04-7,10 (м, 1H), 6,88 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,29 (д, J=2,75 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,52 (д, J=7,02 Гц, 2H), 3,12-3,18 (м, 2H), 1,26 (т, J=7,32 Гц, 3H), 0,83-0,93 (м, 1H), 0,40-0,45 (м, 2H), 0,08-0,13 (м, 2H), ESI+ m/z=514,0 (M+H)+.
Пример 344
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-N-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]этансульфонамид
Продукт примера 344 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 341, заменяя 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-оном 2-метоксиэтанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO d 6/D2O) δ м.д. 7,50 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,38-7,43 (м, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,33 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,22-7,28 (м, 1H), 7,05-7,11 (м, 1H), 6,84 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,34 (д, J=2,75 Гц, 1H), 3,83 (т, J=5,65 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,27-3,32 (м, 4H), 3,14 (кв., J=7,32 Гц, 2H), 2,11 (т, J=8,09 Гц, 2H), 1,74-1,82 (м, 2H), 1,25 (т, J=7,32 Гц, 3H), ESI+ m/z=571,1 (M+H)+.
Пример 345
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)этансульфонамид
Продукт примера 345 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 341, заменяя (тетрагидрофуран-2-ил)метанолом 2-метоксиэтанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO d 6/D2O) δ м.д. 7,51 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,37-7,43 (м, 2H), 7,36 (с, 1H), 7,34 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,21-7,27 (м, 1H), 7,04-7,11 (м, 1H), 6,86 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,31 (д, J=2,75 Гц, 1H), 3,78-3,84 (м, 1H), 3,58-3,70 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,13-3,19 (м, 2H), 1,73-1,93 (м, 3H), 1,51-1,59 (м, 1H), 1,25 (т, J=7,32 Гц, 3H), ESI+ m/z=544,0 (M+H)+.
Пример 346
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]-N-(3,3,3-трифторпропил)этансульфонамид
Продукт примера 346 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 341, заменяя 3,3,3-трифторпропан-1-олом 2-метоксиэтанол, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6/D2O) δ м.д. 7,54 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,31-7,44 (м, 4H), 7,23-7,30 (м, 1H), 7,05-7,11 (м, 1H), 6,89 (д, J=8,54 Гц, 1H), 6,31 (д, J=2,75 Гц, 1H), 3,93-3,98 (м, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,18 (кв., J=7,32 Гц, 2H), 2,41-2,51 (м, 2H), 1,25 (т, J=7,32 Гц, 3H), ESI+ m/z=556,0(M+H)+.
Пример 347
4-(циклопропилметокси)-N-(4-фторфенил)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид
Пример 347a
3-бром-4-фтор-N-(4-фторфенил)бензолсульфонамид
Продукт примера 347a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 305a, заменяя 4-фторанилином индолин. Сырой продукт очищали флаш-хроматографией (силикагель, 10% этилацетат в гептане), получая указанное в заголовке соединение.
Пример 347b
3-бром-4-(циклопропилметокси)-N-(4-фторфенил)бензолсульфонамид
Продукт примера 347b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя циклопропилметанолом тетрагидро-2H-пиран-4-ол и заменяя продуктом примера 347a продукт примера 2a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 347c
4-(циклопропилметокси)-N-(4-фторфенил)-3-(6-метил-7-оксо-1-тозил-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид
Продукт примера 347c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6c, заменяя продуктом примера 347b продукт примера 6b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 347d
4-(циклопропилметокси)-N-(4-фторфенил)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бензолсульфонамид
Продукт примера 347d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6d, заменяя продуктом примера 347c продукт примера 6c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,04 (с, 1H) 10,07 (с, 1H) 7,60-7,68 (м, 2H) 7,23-7,31 (м, 2H) 7,20 (д, J=9,16 Гц, 1H) 7,12 (д, J=6,78 Гц, 4H) 5,88-5,95 (м, 1H) 3,92 (д, J=6,78 Гц, 2H) 3,55 (с, 3H) 1,02-1,17 (м, 1H) 0,43-0,50 (м, 2H) 0,22-0,30 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 468,1 [M+H]+.
Пример 348
4-[2-(циклопропилметокси)-5-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 348a
4-(2-(циклопропилметокси)-5-(6-фторпиридин-3-ил)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 348a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6c, заменяя продуктом примера 334a продукт примера 6b и заменяя (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислотой продукт примера 6a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 348b
4-(2-(циклопропилметокси)-5-(6-фторпиридин-3-ил)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 348b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6d, заменяя продуктом примера 348a продукт примера 6c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ м.д. 0,21-0,28 (м, 2H) 0,41-0,49 (м, 2H) 1,03-1,15 (м, 1H) 3,57 (с, 3H) 3,91 (д, J=6,78 Гц, 2H) 6,17 (т, J=2,71, 2,03 Гц, 1H) 7,17-7,28 (м, 3H) 733 (с, 1H) 7,63-7,69 (м, 2H) 8,23-8,32 (м, 1H) 8,54 (д, J=2,37 Гц, 1H) 11,95 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 390 [M+H]+.
Пример 349
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(3-формил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид
Пример 349a
4-бром-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Смесь продукта примера 1e (7 г, 18,36 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (3,08 г, 73,4 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и воде (20 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь выливали в 300 мл воды. Полученное твердое вещество собирали вакуумным фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (3,92 г, 17,26 ммоль, выход 94%).
Пример 349b
4-бром-6-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 349a (3,92 г, 17,26 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (1,036 г, 25,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. К этому раствору добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (4,58 мл, 25,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Полученное твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 20% этилацетат в гептанах), получая указанное в заголовке соединение (5,84 г, выход 95%).
Пример 349c
4-бром-6-метил-7-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-карбальдегид
Продукт примера 349b (3,92 г, 17,3 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) обрабатывали оксихлоридом фосфoра (9,66 мл, 104 ммоль) по каплям при 0°C. После завершения добавления раствор нагревали при 80°C в течение 6 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, 50-100% этилацетат/гептаны), получая указанное в заголовке соединение (1,35 г, выход 20,3%).
Пример 349d
4-(5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил)-6-метил-7-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-карбальдегид
Продукт примера 349d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 138a, заменяя продуктом примера 349C 2-бром-1-фтор-4-(метилсульфонил)бензол и продуктом примера 148c продукт примера 6a, соответственно, получая указанное в заголовке соединение. После водной обработки сырой продукт использовали для следующей реакции без очистки.
Пример 349e
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(3-формил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид
Смесь продукта примера 349d (0,5 г, 0,951 ммоль), этансульфонил хлорида (0,226 мл, 2,38 ммоль) и триэтиламина (0,817 мл, 5,71 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток обрабатывали дихлорметаном (3 мл) и трифторуксусной кислотой (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали диоксаном (10 мл) и 2,0 н. NaOH (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой экстрагировали дополнительным этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0,42 г, 0,862 ммоль, выход 91%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 13,07 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 9,40, (с, 1H), 7,99 (д, J=3,36 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,23-7,31 (м, 3H), 6,89-6,97 (м, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,10 (кв., J=7,32 Гц, 2H),1,21 (т, J=7,32 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 488,0 (M+H)+.
Пример 350
N-{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[6-метил-3-(морфолин-4-илметил)-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил]фенил}этансульфонамид
Смесь продукта примера 349e (0,04 г, 0,082 ммоль), морфолина (0,014 г, 0,164 ммоль) и триацетоксигидробората натрия (0,035 г, 0,164 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (С18, 10-100% ацетoнитрил в 0,1% TFA/воде), получая TFA соль указанного в заголовке соединения (0,035 г, 0,052 ммоль, выход 63,4%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,59 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 9,58, (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,26-7,38 (м, 4H), 7,00-7,09 (м, 2H), 6,93 (д, J=8,85 Гц, 1H), 4,23-4,29 (м, 1H), 3,75-3,81 (м, 3H), 3,52 (с, 3H), 3,16 (кв., J=7,32 Гц, 2H), 2,37-2,71 (м, 4H), 1,24 (т, J=7,32 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 558,9 (M+H)+.
Пример 351
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-{6-метил-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил}фенил]этансульфонамид
Продукт примера 351 получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 350, заменяя 1-метилпиперазином морфолин, получая TFA соль указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ м.д. 12,11 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 9,58, (с, 1H), 7,29-7,35 (м, 2H), 7,20-7,22 (м, 2H), 7,11 (с, 1H), 6,97-7,06 (м, 2H), 6,91 (д, J=9,46 Гц, 1H), 3,85 (ушир. с, 4H), 3,48 (с, 3H), 3,12-3,40 (м, 4H), 2,69 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,32 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 571,9 (M+H)+.
Пример 352
4-{2-[(циклопропилметил)амино]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 352a
2-бром-N-(циклопропилметил)анилин
Раствор 2-броманилина (1,720 г, 10,00 ммоль), циклопропанкарбальдегида (0,374 мл, 5,00 ммоль) и уксусной кислоты (2,86 мл, 50,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) нагревали при 50°C в течение 1 часа. Раствор охлаждали на бане со льдом и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,119 г, 10,00 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 2 часов, пока она нагревалась до температуры окружающей среды, и затем распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флаш-хроматографией (силикагель, 0-10% этилацетат в гептане), получая указанное в заголовке соединение (1,05 г, выход 93%).
Пример 352b
4-(2-((циклопропилметил)амино)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 352b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4a, заменяя продуктом примера 352a продукт примера 7c за исключением того, что реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 2,5 часов и материал очищали колоночной флаш-хроматографией (силикагель, 0-5% метанол в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение.
Пример 352c
4-{2-[(циклопропилметил)амино]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Продукт примера 352c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 4b, заменяя продуктом примера 352b продукт примера 4a за исключением того, что реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 2,5 часов и материал очищали колоночной флаш-хроматографией (силикагель, 0-5% метанол в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 10,99 (с, 1H) 7,24-7,31 (м, 2H) 7,15 (дд, J=7,32, 1,53 Гц, 1H) 6,97 (с, 1H) 6,70-6,78 (м, 2H) 6,20-6,25 (м, 1H) 3,99 (с, 1H) 3,73 (с, 3H) 2,97 (д, J=6,41 Гц, 2H) 0,90-1,02 (м, 1H) 0,38-0,45 (м, 2H) 0,09-0,15 (м, 2H). MS (ESI+) m/z 294,0 (M+H)+.
Пример 353
4'-(циклопропилметокси)-3'-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бифенил-3-карбонитрил
Пример 353a
4'-(циклопропилметокси)-3'-(6-метил-7-оксо-1-тозил-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бифенил-3-карбонитрил
Продукт примера 353a получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6c, заменяя продуктом примера 334a продукт примера 6b и заменяя (3-цианофенил)бороновой кислотой продукт примера 6a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 353b
4'-(циклопропилметокси)-3'-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)бифенил-3-карбонитрил
Продукт примера 353b получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6d, заменяя продуктом примера 353a продукт примера 6c, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ м.д. 0,21-0,28 (м, 2H) 0,41-0,49 (м, 2H) 1,00-1,15 (м, 1H) 3,58 (с, 3H) 3,91 (д, J=6,78 Гц, 2H) 6,17 (т, J=2,03 Гц, 1H) 7,20 (д, J=8,48 Гц, 1H) 7,26 (т, J=2,71 Гц, 1H) 7,33 (с, 1H) 7,63 (т, J=7,80 Гц, 1H) 7,67-7,79 (м, 3H) 8,03 (д, J=8,14 Гц, 1H) 8,16 (т, J=1,70 Гц, 1H) 11,94 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 396 [M+H]+.
Пример 354
4-{2-(циклопропилметокси)-5-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]фенил}-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-он
Пример 354a
1-(3-бром-4-фторфенилсульфонил)пиперидин-4-ол
Продукт примера 354a получали согласно процедуре, описанной для получения продукта примера 310a, заменяя пиперидин-4-олом N,N-диметилпирролидин-3-амин, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 354b
1-(3-бром-4-фторфенилсульфонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пиперидин
3,4-Дигидро-2H-пиран (0,28 мл, 3,1 ммоль) добавляли по каплям при 0°C к раствору продукта примера 354a (0,51 г, 1,5 ммоль), гидрату 4-метилбензолсульфоновой кислоты (0,59 г, 3,1 ммоль) и дихлорметана (28 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Воду добавляли и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флаш-хроматографией (силикагель, дихлорметан/градиент с метанолом), получая указанное в заголовке соединение (420 мг, выход 65,9%).
Пример 354c
1-(3-бром-4-(циклопропилметокси)фенилсульфонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пиперидин
Продукт примера 354c получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 29a, заменяя циклопропилметаноом тетрагидро-2H-пиран-4-ол и заменяя продуктом примера 354b продукт примера 2a, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 354d
4-(2-(циклопропилметокси)-5-(4-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 354d получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6c, заменяя продуктом примера 354c продукт примера 6b, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 354e
4-(2-(циклопропилметокси)-5-(4-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси) пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Продукт примера 354e получали согласно процедуре, используемой для получения продукта примера 6d, заменяя продуктом примера 354d продукт примера 6c, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 354f
4-(2-(циклопропилметокси)-5-(4-гидроксипиперидин-1-илсульфонил)фенил)-6-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
Раствор продукта примера 354e (54 мг, 0,10 ммоль), уксусной кислоты (4 мл, 69,9 ммоль), тетрагидрофурана (2 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 45°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали до сухости и остаток сушили в течение ночи (в вакууме). Сырой продукт растирали с простым диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили (в вакууме), получая указанное в заголовке соединение (30 мг, выход 66%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ м.д. 0,25-0,31 (м, 2H) 0,44-0,51 (м, 2H) 1,08-1,17 (м, 1H) 1,38-1,51 (м, 2H) 1,70-1,80 (м, 2H) 2,70-2,80 (м, 2H) 3,10-3,18 (м, 2H) 3,51-3,56 (м, 1H) 3,57 (с, 3H) 3,97 (д, J=6,78 Гц, 2H) 4,66 (д, J=4,07 Гц, 1H) 6,12 (т, J=2,71, 2,03 Гц, 1H) 7,27-7,32 (м, 2H) 7,36 (с, 1H) 7,64-7,70 (м, 2H) 12,04 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 458 [M+H]+.
Биологические примеры
Анализ связывания бромдомена
Анализ флуоресцентного резонансного энергетического переноса с разрешением во времени (TR-FRET) использовали для определения сродства соединений из примеров, указанных в таблице 1 для каждого бромдомена BRD4 человека. His-нацеленные первый (BD1: аминокислоты K57-E168) и второй (BD2: аминокислоты E352-E168) бромдомены BRD4 человека экспрессировали и очищали. Alexa647-меченный BET-ингибитор использовали в качестве флуоресцентной пробы в анализе.
Синтез Alexa647-меченного бромдомен ингибирующего соединения 2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)уксусной кислоты. Метил 2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат (смотри, например, WO 2006129623) (100,95 мг, 0,243 ммоль) суспендировали в 1 мл метанола, к которому добавляли свежеприготовленный раствор моногидрата гидроксида лития (0,973 мл, 0,5 M, 0,487 ммоль) и встряхивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Метанол выпаривали и pH доводили водной хлороводородной кислотой (1 M, 0,5 мл, 0,5 ммоль) и экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая 2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)уксусную кислоту (85,3 мг, 87,0%); ESI-MS m/z=401,1 [(M+H)+], которую использовали непосредственно в следующей реакции.
N-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этил)-2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетамид бис(2,2,2-трифторацетат). 2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)уксусную кислоту (85,3 мг, 0,213 ммоль) объединяли с 2,2'-(этан-1,2-диилбис(окси))диэтанамином (Sigma-Aldrich, 0,315 мг, 2,13 ммоль) объединяли в 5 мл безводного диметилформамида. Гексафторфосфат(V) (1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-илокси)трипирролидин-1-илфосфoния (PyBOB, CSBio, Menlo Park CA; 332 мг, 0,638 ммоль) добавляли и реакционную смесь встряхивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли до 6 мл смесью диметилсульфоксид:вода (9:1, об/об) и очищали в два впрыскивания в колонку time collection Waters Deltapak C18 200 × 25 мм, элюируя с градиентом 0,1% трифторуксусной кислоты (об/об) в воде и ацетoнитриле. Фракции, содержащие два очищенных продукта, лиофилизовали, получая N-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этил)-2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетамид бис(2,2,2-трифторацетат) (134,4 мг, 82,3%); ESI-MS m/z=531,1 [(M+H)+]; 529,1 [(M-H)-] и (S,Z)-N,N'-(2,2'-(этан-1,2-диилбис(окси))бис(этан-2,1-диил))бис(2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-а][1,4]диазепин-6-ил)ацетамид) бис(2,2,2-трифторацетат) (3,0 мг, 1,5%); ESI-MS m/z=913,2 [(M+H)+]; 911,0 [(M-H)-].
N-(2-(2-(2-амидо-(Alexa647)этокси)этокси)этил)-2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетамид(2,2,2-трифторацетат). N-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этил)-2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетамид бис(2,2,2-трифторацетат) (5,4 мг, 0,0071 ммоль) объединяли с Alexa Fluor® 647 карбоновой кислотой, сукцинимидиловым сложным эфиром (Life Technologies, Grand Island, NY; 3 мг, 0,0024 ммоль), объединяли в 1 мл безводного диметилсульфоксида, содержащего диизопропилэтиламин (1% об/об), и встряхивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли до 3 мл смесью диметилсульфоксид:вода (9:1, об:об) и очищали в один впрыск на колонке time collection Waters Deltapak С18 200 × 25 мм, элюируя с градиентом 0,1% трифторуксусной кислоты (об/об) в воде и ацетoнитриле. Фракции, содержащие очищенный продукт, лиофилизовали, получая N-(2-(2-(2-амидо-(Alexa647)-этокси)этокси)этил)-2-((6S,Z)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазолo[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетамид(2,2,2-трифторацетат) (1,8 мг); MALDI-MS m/z=1371,1, 1373,1 [(M+H)+], в виде темно-синего порошка.
Анализ
Последовательные разбавления соединения готовили в DMSO путем 3-кратного последовательного разбавления от 2,5 мM до 42 нM. Соединения затем разбавляли 6:100 в буфере для анализа (20 мM Фосфат натрия, pH 6,0, 50 мM NaCl, 1 мM дигидрат динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, 0,01% Triton X-100, 1 мM DL-дитиотреитол), получая 3X рабочие растворы. Шесть микролитров (мкл) рабочего раствора затем переносили на белые мелкосерийные планшеты для анализа (Costar #3673). 1,5X смеси для анализа, содержащей His-нацеленный бромдомен, европий-конъюгированное анти-His антитело (Invitrogen PV5596) и Alexa-647-конъюгированную пробную молекулу также готовили. Двенадцать мкл указанного раствора добавляли на планшет для анализа до достижения конечного объема 18 мкл. Конечная концентрация буфера для анализа IX содержит 2% DMSO, 50 мкM - 0,85 нM соединения, 8 нM His-нацеленного бромдомена, 1 нM европий-конъюгированного анти-His-tag антитела и 100 нM или 30 нM пробы (для BDI или BDII, соответственно). После одночасовой инкубации при комнатной температуре определяли отнощения TR-FRET, используя Envision мультимеченный планшет-ридер (Ex 340, Em 495/520).
Данные TR-FRET нормализовали до значений 24 контролей несоединений ("высокие") и 8 контролей, содержащих 1 мкМ немеченной пробы ("низкие"). Процентное ингибирование наносили на график как функцию концентрации соединения и данные приводили в соответствие с логистическим уравнением 4 параметров, чтобы получить IC50s. Крнстанты ингибирования (Ki) рассчитывали из IC50s, Kd пробы и концентрации пробы. Типичные Z' величины были между 0,65 и 0,75. Минимальное значимое отношение определяли для оценки воспроизводимости анализа (Eastwood et al., (2006) J Biomol. Screen, 11: 253-261). MSR определяли как 2,03 для BDI и 1,93 для BDII, и скользащий MSR (последние шесть прогонов овертайма MSR) и для BDI, и для BDII был обычно <3. Величины Ki представлены в таблице 1.
Анализ пролиферации MX-1 клеточной линии
Воздействие соединений из примеров на пролиферацию раковых клеток определяли, используя клеточную линию рака молочной железы MX-1 (ATCC) в анализе 3-дневной пролиферации. MX-1 клетки поддерживали в среде RPMI 1640 (Sigma), обогащенной 10% FBS (фетальная бычья сыворотка) при 37°C и в атмосфере 5% CО2. Для испытания соединения MX-1 клетки помещали в 96-луночные планшеты с черным дном при плотности 5000 клеток/лунка в 90 мкл культуральной среды и инкубировали при 37°C в течение ночи, чтобы дать возможность для клеточной адгезии и распространения. Последовательные разбавления соединения готовили в DMSO посредством 3-кратного последовательного разбавления от 3 мM до 0,1 мкM. Серии разбавлений DMSO затем разбавляли 1:100 в забуференном фосфатом солевом растворе и 10 мкл полученного раствора добавляли в соответствующие лунки планшета с MX-1 клетками. Конечные концентрации соединения в лунках были 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001, 0,0003 и 0,0001 мкM. После добавления соединений клетки инкубировали в течение 72 часов и количества живых клеток определяли с помощью набора для анализа Cell Titer Glo assay (Promega) в соответствии с утвержденным производителем протоколом. Данные по люминесценции из анализа Cell Titer Glo assay нормализовали к обработанным DMSO клеткам и анализировали с помощью компьютерных программ GraphPad Prism с аппроксимацией сигмоидальной кривой, чтобы получить EC50s. Минимальное значимое отношение (MSR) определяли для оценки воспоизводимости анализа (Eastwood et al., (2006) J Biomol. Screen, 11: 253-261). Общий MSR определяли как 2,1 и скользящий MSR (последние шесть прогонов овертайма MSR) был <2.
Панельный анализ пролиферации
Соединения из примеров 4 и 78 испытывали на их воздействие на пролиферацию панели типов линий раковых клеток (со специфическими испытуемыми клеточными линиями), как показано в таблице 2. Клетки помещали в 96-луночные планшеты при 1500 клеток/лунку в подходящей культуральной среде без испытуемого соединения и инкубировали в течение ночи при 37°C и в атмосфере 5% CО2. Серии разбавлений соединений готовили и добавляли в лунки как в анализе MX-1 пролиферации. После добавления соединений клетки инкубировали следующие 3 дня 37°C и в атмосфере 5% CО2. Количества живых клеток определяли с помощью набора для анализа Cell Titer Glo assay kit (Promega) в соответствии с протоколом, утвержденным производителем. Данные пролиферации клеток анализировали, как описано выше в анализе MX-1 пролиферации, получая EC50 для соединений из примеров 4 и 78, и представляли в таблице 2.
Таблица 1 | |||
Соединение пр. № | Связывание TR-FRET Ki:BRD4 (BDI_K57-E168) (мкМ) | Связывание TR-FRET Ki:BRD4 (BDI_Е352-М457) (мкМ) | Клеточная пролиферация: EC50 (мкМ) |
1 | 0,136* | 0,0410* | 0,137 |
2 | 0,529* | 0,178* | 0,860 |
3 | 0,0646 | 0,0736 | 0,185 |
4 | 0,0014* | 0,0020* | 0,0164 |
5 | 0,0150 | 0,0064 | 0,0310 |
6 | 0,0053 | 0,0058 | 0,0460 |
7 | 0,119 | 0,0773 | >3,0 |
8 | 0,0026 | 0,0039 | 0,0244* |
9 | 0,0180 | 0,0101 | 0,113* |
10 | 0,0154 | 0,0086 | >3,0 |
11 | 0,0018 | 0,0024 | 0,0342 |
12 | 1,8 | 4,33 | >3,0 |
13 | 0,0037 | 0,0034 | 0,128 |
14 | 0,0055 | 0,0123 | 0,170 |
15 | 0,0042 | 0,0075 | 0,140 |
16 | 0,0043 | 0,0053 | 0,0946 |
17 | 0,0171* | 0,0322* | 0,283 |
18 | 0,0102* | 0,0103* | 0,209 |
19 | 0,0074 | 0,0042 | 0,123 |
20 | 0,0109 | 0,00068 | 0,190 |
21 | 0,00039 | 0,00025 | 0,0139* |
22 | 0,0022 | 0,0010 | 0,0652 |
23 | 0,0012 | 0,00075 | 0,0459 |
24 | 0,0025 | 0,0021 | 0,0126 |
25 | 0,0030 | 0,0036 | 0,0562 |
26 | 0,0021 | 0,0033 | 0,0171 |
27 | 0,0025* | 0,0022* | 0,0317 |
28 | 0,0017 | 0,0020 | 0,0239 |
29 | 0,0011 | 0,0067 | 0,0718 |
30 | 0,0177 | 0,0104 | 0,562 |
31 | 0,0018 | 0,0134 | 0,0398 |
32 | 0,0160 | 0,0075 | 0,0833 |
33 | 0,0026 | 0,0048 | 0,0417 |
34 | 0,0035 | 0,0021 | 0,0268 |
35 | 0,661 | 1,14 | NA |
36 | 0,0035* | 0,0014* | 0,0174* |
37 | 0,0113 | 0,0108 | 0,0593 |
38 | 0,148 | 0,257 | NA |
39 | 0,112 | 0,124 | NA |
40 | 0,0145 | 0,0439 | 0,167 |
41 | 0,0028 | 0,00051 | 0,0298 |
42 | 0,0546 | 0,0934 | >3,0 |
43 | 0,0017 | 0,0012 | 0,0169 |
44 | 0,286 | 0,236 | 0,828 |
45 | 0,0128 | 0,0190 | 0,233 |
46 | 0,0516 | 0,0169 | 0,588 |
47 | 0,235 | 0,205 | 1,1 |
48 | 0,0023 | 0,0033 | 0,0235 |
49 | 0,0017* | 0,0015* | 0,0196* |
50 | 0,0215 | 0,0081 | 0,206* |
51 | 0,0097 | 0,0161 | 0,101 |
52 | 0,0241 | 0,0260 | 0,309 |
53 | 0,0622 | 0,0054 | 0,0765 |
54 | 0,0951 | 0,0375 | 0,266 |
55 | 0,0555 | 0,0336 | 0,200 |
56 | 0,0122 | 0,0024 | 0,251 |
57 | 0,00088 | 0,0020 | 0,0138* |
58 | 0,0021 | 0,0081 | 0,0451 |
59 | 0,00084 | 0,0016 | 0,0187* |
60 | 0,00075 | 0,0066 | 0,0142* |
61 | >13,0 | >22,2 | NA |
62 | 0,0030* | 0,0019* | 0,0079* |
63 | 0,0180 | 0,0427 | 0,105 |
64 | 0,0531* | 0,0633* | 0,773 |
65 | 0,0116* | 0,0049* | 0,0255 |
66 | 0,00074 | 0,0034 | 0,0332 |
67 | 0,0561* | 0,0938* | 0,341 |
68 | 1,7 | 2,55 | 5,9 |
69 | 0,0390 | 0,0123 | 0,140 |
70 | 0,0118 | 0,0468 | >3,0 |
71 | 0,00081* | 0,0012* | 0,0175* |
72 | 0,0015* | 0,0011* | 0,0457* |
73 | 0,00098 | 0,00050 | 0,0207 |
74 | 0,0961 | 0,101 | 0,275 |
75 | 0,137 | 0,0594 | 0,478 |
76 | 0,0658 | 0,0297 | 0,290 |
77 | 0,0124 | 0,0157 | >3,0 |
78 | 0,0025 | 0,0018 | 0,400 |
79 | 0,0062 | 0,0018 | 0,887 |
80 | 0,0091 | 0,0061 | 0,0620 |
81 | 0,0095 | 0,00099 | 0,103 |
82 | 0,519 | 0,183 | 0,767 |
83 | 0,0209 | 0,0422 | 0,424 |
84 | 0,00167 | 0,00065 | 0,231 |
85 | 0,0064 | 0,0017 | 0,0520 |
86 | 0,0043 | 0,0024 | 0,182 |
87 | 0,0056 | 0,0067 | 0,0534 |
88 | 0,635 | 0,236 | >3,0 |
89 | 0,0016 | 0,0021 | 0,0252* |
90 | 0,0040 | 0,0068 | 0,0168 |
91 | 0,0122 | 0,0874 | 0,240 |
92 | 0,0025 | 0,0253 | 0,0840 |
93 | 0,0076 | 0,0322 | 0,120 |
94 | 0,0162 | 0,0100 | 0,110 |
95 | 0,0087 | 0,0011 | 0,0560 |
96 | 0,00063 | 0,0011 | 0,0160 |
97 | 0,0023 | 0,0028 | 0,0140 |
98 | 0,0065 | 0,0027 | 0,0529 |
99 | 0,0035 | 0,0247 | 0,0977 |
100 | 0,0014 | 0,0027 | 0,107 |
101 | 0,0012 | 0,0043 | 0,0112 |
102 | 0,0034 | 0,0242 | 0,0615 |
103 | 0,0019 | 0,0038 | 0,0338 |
104 | 0,0044 | 0,0179 | 0,0653 |
105 | 0,00052 | 0,0015 | 0,0160 |
106 | 0,0013 | 0,0109 | 0,0468 |
107 | 0,00050 | 0,00087 | 0,0310 |
108 | 0,0014 | 0,0053 | 0,0380 |
109 | 0,00072 | 0,0034 | 0,0320 |
110 | 0,0031 | 0,0051 | 0,0324 |
111 | 0,0087 | 0,0103 | 0,199 |
112 | 0,0169 | 0,0206 | 0,240 |
113 | 0,0474 | 0,381 | >3,0 |
114 | 0,136 | 0,121 | >3,0 |
115 | 0,0671 | 0,0269 | 0,0550 |
116 | 0,105 | 0,0891 | NA |
117 | 2,3 | 0,486 | NA |
118 | NA | NA | NA |
119 | 0,0444 | 0,0225 | NA |
120 | 0,190 | 0,304 | NA |
121 | 0,0155 | 0,0334 | 0,251 |
122 | NA | NA | NA |
123 | 0,0271 | 0,0361 | 0,118 |
124 | 0,320 | 0,169 | NA |
125 | 0,215 | 0,274 | NA |
126 | 2,0 | 0,768 | NA |
127 | NA | NA | NA |
128 | 0,0725 | 0,112 | NA |
129 | 0,0379 | 0,0456 | 0,118 |
130 | 0,183 | 0,174 | NA |
131 | 0,0986 | 0,0600 | NA |
132 | 0,238 | 0,344 | NA |
133 | NA | NA | NA |
134 | 0,0435 | 0,0073 | 0,137* |
135 | 0,274 | 0,0774 | NA |
136 | 0,234 | 0,295 | NA |
137 | 0,0687 | 0,0089 | 0,303* |
138 | 0,0167 | 0,0095 | 0,0851 |
139 | 7,1 | 3,89 | NA |
140 | 3,6 | 1,58 | NA |
141 | 0,0054 | 0,0152 | 0,125 |
142 | 0,0065 | 0,0794 | 0,138 |
143 | 0,0223 | 0,107 | 0,370 |
144 | 0,0136 | 0,0178 | 0,0769 |
145 | 0,0027 | 0,0056 | 0,0264 |
146 | 0,0075 | 0,0019 | 0,0609 |
147 | 0,0021 | 0,0011 | 0,0148 |
148 | 0,205 | 0,152 | 0,740 |
149 | 0,0115 | 0,0030 | 0,0297 |
150 | 0,0097 | 0,0042 | 0,0665 |
151 | 0,0107 | 0,0081 | 0,0549 |
152 | 0,0246 | 0,0048 | 0,105 |
153 | 0,0228 | 0,0082 | 0,0933 |
154 | 0,0208 | 0,0131 | 0,0655 |
155 | 0,0193 | 0,0148 | 0,117 |
156 | 0,0113 | 0,0209 | 0,114 |
157 | 0,0308 | 0,0218 | 0,150 |
158 | 0,0041* | 0,0097* | 0,0243* |
159 | 0,0370 | 0,0207 | 0,0624 |
160 | 0,0416 | 0,0065 | 0,119 |
161 | 0,0204 | 0,0055 | 0,104 |
162 | 0,0111 | 0,0046 | 0,127 |
163 | 0,0857 | 0,0235 | 0,295 |
164 | NA | NA | NA |
165 | 0,0050 | 0,0022 | 0,104 |
166 | 0,0109 | 0,0036 | 0,0482 |
167 | 0,0065 | 0,0122 | 0,0430 |
168 | 0,0054 | 0,0013 | 0,0277 |
169 | 0,00088* | 0,00086* | 0,0053 |
170 | 0,0228 | 0,0940 | 0,332 |
171 | 0,0138 | 0,0103 | NA |
172 | 0,0133 | 0,0059 | NA |
173 | 0,0157 | 0,0066 | NA |
174 | 0,0192 | 0,0143 | NA |
175 | 0,0258 | 0,0178 | NA |
176 | 0,0213 | 0,0060 | NA |
177 | 0,0113 | 0,0044 | 0,0535 |
178 | 0,0105 | 0,0032 | 0,0362 |
179 | 0,0225 | 0,0165 | NA |
180 | 0,0179 | 0,0071 | 0,115 |
181 | 0,0305 | 0,0224 | NA |
182 | 0,0190 | 0,0097 | NA |
183 | 0,0412 | 0,0198 | NA |
184 | 0,0166 | 0,0045 | 0,0788 |
185 | 0,0345 | 0,0122 | NA |
186 | 0,0101 | 0,0033 | 0,0484 |
187 | 0,0248 | 0,0082 | NA |
188 | 0,0294 | 0,0180 | NA |
189 | 0,0304 | 0,0230 | NA |
190 | 0,0346 | 0,0181 | NA |
191 | 0,0178 | 0,0088 | NA |
192 | 0,0513 | 0,0096 | NA |
193 | 0,0704 | 0,0136 | NA |
194 | 0,0289 | 0,0191 | NA |
195 | 5,5 | 1,02 | NA |
196 | 9,5 | 0,479 | NA |
197 | 0,0015 | 0,00079 | 0,0117 |
198 | 0,0013 | 0,0016 | 0,0093* |
199 | 0,0019 | 0,0035 | NA |
200 | 0,00086 | 0,0011 | 0,0113 |
201 | 0,0102 | 0,0407 | 0,135 |
202 | 0,0017 | 0,0014 | 0,0228* |
203 | 0,00069 | 0,00075 | 0,0047 |
204 | 0,0205 | 0,0102 | 0,0829 |
205 | 0,0062 | 0,0102 | 0,0391* |
206 | 0,0116 | 0,0228 | 0,0777 |
207 | 0,0031 | 0,0018 | 0,0251* |
208 | 0,0056 | 0,0060 | 0,0235 |
209 | 0,0046 | 0,0036 | 0,0368 |
210 | 0,0045 | 0,0053 | 0,0367 |
211 | 0,0014 | 0,0021 | 0,0119 |
212 | 0,0018 | 0,0013 | 0,0073 |
213 | 0,0032 | 0,0048 | 0,0287 |
214 | 0,0024 | 0,0017 | 0,0105 |
215 | 0,00083 | 0,00046 | 0,0019 |
216 | 0,0018 | 0,0018 | 0,0066 |
217 | 0,0033 | 0,0081 | 0,0342 |
218 | 0,0693 | 0,0689 | NA |
219 | 0,0036 | 0,0029 | 0,0177 |
220 | 0,0028 | 0,0012 | 0,0213 |
221 | 0,0066 | 0,0050 | 0,0061 |
222 | 0,225 | 0,969 | NA |
223 | 0,0024 | 0,0050 | 0,0133 |
224 | 0,0069 | 0,0070 | 0,0076 |
225 | 0,264 | 0,845 | NA |
226 | 0,141 | 0,438 | >3,0 |
227 | 0,0739 | 0,211 | 0,658 |
228 | 0,0390 | 0,108 | >3,0 |
229 | 0,0343 | 0,0613 | 0,288 |
230 | 0,0026 | 0,0015 | 0,0236 |
231 | 0,0037 | 0,0067 | 0,0063 |
232 | 0,213 | 0,443 | NA |
233 | 0,0022* | 0,0015* | 0,0069* |
234 | 0,0030 | 0,0034 | 0,0159 |
235 | 0,0174 | 0,0070 | 0,0665 |
236 | 0,0145 | 0,0051 | 0,0250 |
237 | 0,0030 | 0,0035 | 0,0350 |
238 | 0,0011 | 0,00078 | 0,0033 |
239 | 0,0028 | 0,0024 | 0,0101 |
240 | 0,0020 | 0,0028 | 0,0115 |
241 | 0,332 | 0,603 | NA |
242 | 0,0365 | 0,0058 | 0,289 |
243 | 0,0115 | 0,0382 | 0,249 |
244 | 0,0232 | 0,0737 | 0,254 |
245 | 0,0025 | 0,0037 | 0,0269 |
246 | 0,0180 | 0,0046 | 0,0975 |
247 | 1,1 | 3,00 | NA |
248 | 0,0019 | 0,0013 | 0,0264* |
249 | 0,0015 | 0,00083 | 0,0144* |
250 | 0,0015* | 0,0015* | 0,0180* |
251 | 0,0631 | 0,171 | 0,573 |
252 | 0,0101 | 0,0017 | 0,246 |
253 | 0,0204 | 0,0012 | 0,145 |
254 | 0,0796 | 0,0087 | 0,0751 |
255 | 0,0105 | 0,154 | 0,265 |
256 | 0,0061 | 0,0840 | 0,405 |
257 | 0,0588 | 0,0030 | 0,360 |
258 | 0,0059 | 0,0124 | 0,0765 |
259 | 0,0242 | 0,0203 | 0,123 |
260 | 0,0010 | 0,0012 | 0,0063 |
261 | 0,0015 | 0,0016 | 0,0072 |
262 | 0,125 | 0,489 | NA |
263 | 0,0088 | 0,0163 | 0,0769 |
264 | 0,0012 | 0,0012 | 0,0178 |
265 | 0,0090 | 0,0356 | >3,0 |
266 | 0,0215 | 0,0078 | 0,0564 |
267 | 0,0044 | 0,0042 | 0,0436 |
268 | 0,00076 | 0,00057 | 0,0062 |
269 | 0,0124 | 0,0569 | 0,329 |
270 | 0,0487 | 0,0226 | 0,421 |
271 | 0,0029 | 0,0019 | 0,0213 |
272 | 0,0102 | 0,0116 | 0,112 |
273 | 0,0012 | 0,0013 | 0,0090 |
274 | 0,0933 | 0,310 | NA |
275 | 0,526 | 1,13 | NA |
276 | 0,0114 | 0,0171 | 0,149 |
277 | 0,0063 | 0,0143 | 0,0211 |
278 | 0,0121 | 0,0112 | 0,135 |
279 | 0,0314 | 0,131 | 0,364 |
280 | 0,0192 | 0,0920 | 0,292 |
281 | 0,0018 | 0,108 | 0,191 |
282 | 0,0173 | 0,0723 | 0,204 |
283 | 0,0189 | 0,0346 | 0,138 |
284 | 0,0183 | 0,130 | 0,131 |
285 | 0,0108 | 0,0075 | 0,111 |
286 | 0,0121 | 0,0054 | 0,0746 |
287 | 0,0089 | 0,0095 | 0,0195* |
288 | 0,0719 | 0,0539 | 0,173 |
289 | 0,0124 | 0,310 | >3,0 |
290 | 0,0050 | 0,0019 | 0,0362 |
291 | 0,0329 | 0,0237 | NA |
292 | 0,0532 | 0,0558 | 0,366 |
293 | 0,180 | 0,0193 | 0,381 |
294 | 0,0479 | 0,0217 | 0,332 |
295 | 0,0279 | 0,0307 | 0,223 |
296 | 0,705 | 0,101 | 0,535 |
297 | 0,0142 | 0,0052 | 0,0186 |
298 | 0,0029 | 0,0031 | 0,0061 |
299 | 0,0801 | 0,0050 | 0,0360 |
300 | 0,389 | 0,190 | 0,176 |
301 | 0,0179 | 0,0155 | 0,0421 |
302 | 0,0058 | 0,0035 | 0,0169 |
303 | 0,0039 | 0,0071 | 0,335* |
304 | 0,0090 | 0,0218 | 0,0323 |
305 | 0,327 | 0,0257 | 0,110 |
306 | 0,0822 | 0,0639 | 0,0516 |
307 | 0,0024 | 0,0029 | 0,122 |
308 | 0,0499 | 0,0065 | 0,0293 |
309 | 0,0306 | 0,0169 | 0,0859 |
310 | 0,0409 | 0,0711 | 0,103 |
311 | 0,0148 | 0,0045 | 0,0224 |
312 | 0,0141 | 0,0190 | 0,0675 |
313 | 0,0158 | 0,0061 | 0,0509 |
314 | 1,6 | 1,29 | NA |
315 | 0,0376 | 0,231 | 0,160 |
316 | >2,4 | 3,07 | NA |
317 | 0,0067 | 0,0036 | 0,0168 |
318 | 0,346 | 0,625 | >3,0 |
319 | 0,372 | 0,0099 | 0,435 |
320 | 0,0030 | 0,0037 | 0,0187 |
321 | 0,0334 | 0,0321 | 0,0344 |
322 | 0,181 | 0,0456 | 0,0668 |
323 | 0,0231 | 0,0255 | 0,0377 |
324 | 0,0032 | 0,0012 | NA |
325 | 0,155 | 0,199 | 0,703 |
326 | 0,145 | 0,272 | 0,286 |
327 | 0,0085 | 0,0042 | 0,0354 |
328 | 0,0245 | 0,0797 | 0,0426 |
329 | 0,0089 | 0,0126 | 0,0171 |
330 | 0,0509 | 0,0046 | 0,0306 |
331 | 0,561 | 0,311 | 0,481 |
332 | 0,0304 | 0,0306 | 0,0531 |
333 | 0,0369 | 0,0327 | 0,0740 |
334 | 0,661 | 1,17 | 0,515 |
335 | 0,0111 | 0,0536 | 0,0224 |
336 | 0,0762 | 0,152 | 0,115 |
337 | 0,0043 | 0,0042 | 0,0158 |
338 | 0,00086 | 0,0127 | 0,0779 |
339 | 0,00080 | 0,0316 | 0,0774 |
340 | 0,942 | 1,25 | NA |
341 | 0,295 | 0,0817 | 0,622 |
342 | 0,0719 | 0,0115 | 0,510 |
343 | 0,0427 | 0,0048 | 0,224 |
344 | 0,430 | 0,136 | 0,636 |
345 | 0,129 | 0,0326 | 0,479 |
346 | 0,0962 | 0,0160 | 0,213 |
347 | 0,0156 | 0,0040 | 0,0839 |
348 | 0,157 | 0,422 | 1,0 |
349 | 0,0066 | 0,0031 | 0,0321 |
350 | 1,4 | 0,505 | NA |
351 | 0,223 | 0,153 | 1,1 |
352 | 0,404 | 0,625 | NA |
353 | 0,158 | 0,256 | 0,786 |
354 | 0,066 | 0,0129 | 0,0954 |
* указывает среднюю величину множества экспериментов NA значения не определены |
Таблица 2 | |||
Соединение примера 4 | Соединение примера 78 | ||
Тип клеточной линии | Клеточная линия | Клеточная пролиферация | Клеточная пролиферация |
ЕС50 (мкМ) | ЕС50 (мкМ) | ||
AML | SKM1 | 0,005 | 0,058 |
AML | Raji | 0,006 | 0,084 |
Мочевой пузырь | EJ-1 | 0,202 | 2,090 |
Молочная железа | MDAMB231 | 0,22 | 1,22 |
Молочная железа | MDAMB453 | 0,02 | 0,24 |
Толстая кишка | GEO | 0,08 | 1,29 |
Толстая кишка | DLD-1 | 0,20 | 4,97 |
Глиобластома | D54MG | 0,038 | 2,299 |
Голова и шея | FaDu | 0,02 | 0,39 |
Гепатоцеллюлярная | HepG2 | 0,074565 | 0,8851 |
Меланома | A-375 | 0,020 | 3,606 |
Множественная миелома | OPM2 | 0,001 | 0,039 |
Множественная миелома | RPMI-8226 | 0,011 | 1,402 |
Множественная миелома | NCI-H929 | 0,003 | 0,154 |
NHL | Ramos | 0,02 | 0,32 |
NHL | Ly18 | 0,02 | 0,42 |
NSCLC | H1299 | 0,06 | 2,57 |
NSCLC | H1975 | 0,02 | 1,37 |
NSCLC | H460 | 3,77 | >10 |
Поджелудочная железа | HPAC | 0,05 | 1,19 |
Поджелудочная железа | BxPC3FP5 | 0,01 | 0,74 |
Простата | PC3M | 0,07 | 8,11 |
RCC | 786-0 | 0,011 | 0,884 |
Саркома | SK-LMS-1 | 0,025 | 0,934 |
Анализ стабильности микросом человека, крысы и мыши
Анализы стабильности микросом проводили на соединениях примеров, указанных в таблице 3 ("испытуемые соединения"). Человечьи, крысиные и мышиные микросомальные инкубации проводили при 37°С с кончным объемом инкубации 135 мкл. Микросомы печени человека (смешанный пол, № по каталогу H2610) получали от XenoTech. Микросомы печени крысы (самец Sprague-Dawley, № по каталогу 42501) получали от BD Gentest. Микросомы печени мыши (самец CD1, № по каталогу 452701) получали от BD Gentest. Инкубации проводили, используя испытуемое соединение (в начале растворенное в DMSO при концентрации 5 мкM) в концентрации 0,5 мкM и 0,25 мг/мл микросомального белка в 50 мM фосфатном буфере при pH 7,4. Образцы времени ноль готовили путем перемещения 13,5 мкл смеси соединения и микросомальной фракции на гасящие планшеты, содержащие 45 мкл гасящего раствора, приготовленного из 10 нM буспирона (Sigma) или 50 нM кабутамида (Princeton Bio) в качестве внутреннего стандарта в смеси 1:1 метанол:ацетoнитрил. Аликвотную пробу 1,5 мкл редуцированной тетранатриевой соли никотинамид аденин динуклеотид фосфата (NADPH) также добавляли к планшетам времени ноль. Реакцию затем инициировали добавлением 13,5 мкл NADPH к смеси соединение-микросомальная фракция. В каждый из остальных моментов времени (5, 10, 15, 20 и 30 мин) 15 мкл смеси для инкубирования добавляли к 45 мкл гасящего раствора. Образцы центрифугировали в течение 15-30 минут при 3800 обор. в мин. Образцы затем сливали по 6 на группу. Аликвотную пробу 60 мкл супернатанта переносили на 384-луночный планшет и аликвотную пробу 5 мкл впрыскивали и анализировали LC-MS/MS (Applied Biosystems API 5500 QTrap). Собственный клиренс соединения рассчитывали путем преобразования отношений площадей пиков (площадь пика аналита/площадь пика IS) к % остающегося источника, принимая отношение площадей во время 0 за 100%. Наклон (k) определяли из графика % остающегося источника против времени инкубирования, из которого затем выводили период полужизни (t1/2; минуты), собственный клиренс (CLint; мкл/мин/мг белка для микросом печени и мкл/мин/миллион клеток для гепатоцитов) и относительный собственный клиренс (относительный CLint; л/ч/кг). Величины t1/2 приведены в таблице 3. Термин "N/A" означает "не определено".
Таблица 3 | |||
Соединение пр. № | Стабильность в микросомах печени человека (t1/2 в минутах) | Стабильность в микросомах печени крысы (t1/2 в минутах) | Стабильность в микросомах печени мыши (t1/2 в минутах) |
1 | 9 | 1 | 1 |
4 | 59 | 4 | 57 |
5 | 100 | 6 | 24 |
6 | 30 | 7 | 3 |
7 | 12 | 2 | 4 |
8 | 19 | 1 | 9 |
9 | NA | 1 | 1 |
10 | 78 | >120 | >120 |
11 | 48 | 19 | 27 |
12 | 51 | 10 | 33 |
13 | 66 | 2 | 22 |
14 | 37 | 6 | 8 |
15 | 10 | 4 | 7 |
16 | >120 | 4 | 22 |
17 | 31 | 18 | 16 |
18 | 31 | 11 | 15 |
19 | 92 | 13 | 33 |
20 | 18 | 1 | 7 |
21 | >120 | 3 | 22 |
22 | 32 | 3 | 10,7 |
23 | 64 | 11 | >120 |
24 | 29 | 5 | 55 |
27 | 32 | >120 | 59 |
28 | 21 | 9 | NA |
29 | >120 | 26 | >120 |
31 | 56 | >120 | 19 |
32 | 24 | 82 | 32 |
33 | >120 | >120 | 46 |
34 | 37 | 42 | 35 |
35 | 37 | >120 | 42 |
36 | >120 | >120 | 41 |
37 | 88,9 | 54 | 3 |
38 | 16,8 | 25 | NA |
39 | 09,7 | 8 | NA |
40 | 13,1 | 1 | 6 |
41 | 13,6 | 1 | 10 |
42 | >120 | >120 | >120 |
43 | 34,9 | 2 | 5 |
44 | 33,7 | 6 | 27 |
45 | NA | 2 | 3 |
46 | 10 | 4 | 13 |
47 | 8 | 3 | 5 |
48 | 37 | 32 | 35 |
49 | 71 | 51 | 46 |
50 | 35 | 88 | 46 |
51 | 6 | 63 | >120 |
54 | 3 | 30 | 2 |
55 | 25 | 9 | 13 |
56 | 39 | 30 | 36 |
57 | 13 | 6 | 5 |
58 | >120 | 1 | 4 |
59 | >120 | 40 | 23 |
60 | 68 | 64 | 34 |
61 | >120 | >120 | >120 |
62 | 64 | 45 | 25 |
63 | 39 | 13 | 18 |
64 | NA | 3 | 4 |
65 | 88 | >120 | 11 |
66 | >120 | >120 | NA |
67 | 6 | 5 | 6 |
69 | 6 | 2 | 3 |
70 | 41 | 9 | 68 |
71 | 2 | 1 | 6 |
72 | 34 | 1 | 70 |
73 | 36 | 2 | 31 |
74 | 17 | 3 | 5 |
75 | 9 | 3 | 4 |
80 | 62 | 2 | 31 |
82 | 19 | 2 | 2 |
83 | NA | 3 | 43 |
84 | 112 | 92 | >120 |
85 | 43 | 6 | 34 |
86 | >120 | >120 | 43 |
87 | >120 | 23 | NA |
88 | 23 | 12 | NA |
91 | 17 | 7 | 7 |
92 | 97 | 20 | 11 |
93 | 54 | 102 | 25 |
94 | 47 | 28 | 25 |
95 | >120 | 7 | 36 |
96 | 24 | 13 | 33 |
97 | 26 | 9 | 28 |
98 | 26 | 33 | 10 |
99 | >120 | 22 | 35 |
100 | 77 | 71 | 60 |
101 | 92 | 12 | 20 |
102 | 36 | 3 | 8 |
103 | 47 | 16 | 37 |
104 | 27 | 8 | 7 |
105 | >120 | 13 | 7 |
106 | 39 | 8 | 4 |
107 | 71 | 16 | 8 |
108 | 37 | 33 | 13 |
109 | 71 | 61 | >120 |
111 | >120 | 42 | 63 |
112 | 49 | 28 | 51 |
114 | 13 | 5 | 8 |
115 | 41 | 38 | 55 |
117 | 34 | 36 | 1 |
118 | 81 | 34 | 18 |
119 | 14 | 24 | 2 |
>120 | 19 | 12 | 10 |
121 | 21 | 25 | 24 |
122 | 8 | 16 | 2 |
123 | >120 | >120 | 45 |
124 | 2 | 4 | NA |
125 | 45 | 23 | 12 |
126 | 100 | 21 | 25 |
127 | 44 | 71 | 20 |
128 | 11 | 21 | 4 |
129 | 54 | 38 | 12 |
131 | >120 | 71 | 83 |
133 | 4 | 5 | 3 |
134 | 15 | 21 | 2 |
135 | 8 | 24 | 5 |
137 | 38 | 31 | 10 |
138 | 52 | 51 | 45 |
139 | 13 | 8 | 7 |
140 | 19 | 13 | 18 |
141 | >120 | 110 | 49 |
142 | 112 | 35 | 32 |
144 | 18 | 19 | 17 |
145 | >120 | 12 | 16 |
146 | >120 | 52 | 55 |
147 | 11 | 8 | 32 |
148 | 58 | 2 | 6 |
152 | 51 | 10 | 22 |
153 | 33 | 8 | 11 |
154 | 42 | 66 | 18 |
155 | >120 | >120 | 25 |
156 | >120 | >120 | 33 |
157 | 27 | 53 | 12 |
158 | >120 | >120 | >120 |
159 | 89 | 107 | 59 |
160 | 67 | 119 | 21 |
161 | 5 | 10 | 4 |
162 | 96 | 41 | 11 |
165 | >120 | 111 | 27 |
166 | 85 | 23 | 22 |
168 | 66 | 82 | 25 |
169 | 86 | 34 | 38 |
170 | >120 | 113 | 27 |
171 | 15 | 13 | 9 |
172 | 9 | 15 | 7 |
173 | 38 | 5 | 16 |
174 | 40 | 46 | 14 |
176 | 48 | 8 | 29 |
177 | 16 | 6 | 18 |
178 | 27 | 7 | 10 |
179 | 80 | 55 | 34 |
180 | 12 | 7 | 5 |
186 | 9 | 3 | 8 |
187 | 9 | 4 | 5 |
188 | 26 | 22 | 6 |
189 | 34 | 55 | NA |
190 | 27 | 66 | 8 |
191 | 7 | 6 | 2 |
192 | 9 | 5 | 3 |
193 | 11 | 7 | 2 |
194 | 41 | 38 | 49 |
195 | 13 | 1 | 1 |
196 | 59 | 5 | 3 |
197 | 16 | 15 | 10 |
198 | NA | NA | 55 |
199 | 94 | 1 | 3 |
200 | >120 | 31 | >120 |
201 | 56 | 117 | >120 |
202 | NA | >120 | NA |
203 | NA | >120 | NA |
204 | >120 | 81 | 68 |
205 | >120 | 81 | 118 |
206 | >120 | 118 | 95 |
207 | 102 | 78 | 100 |
208 | 88 | 23 | 37 |
209 | >120 | 105 | 116 |
210 | 104 | >120 | >120 |
211 | 65 | 48 | 63 |
212 | 69 | 67 | 53 |
213 | 79 | 38 | 89 |
214 | 27 | 9 | 8 |
215 | 12 | 6 | 11 |
217 | 70 | 101 | 68 |
218 | >120 | >120 | >120 |
220 | 5 | 5 | 4 |
221 | 63 | 24 | 43 |
222 | 65 | 80 | 98 |
223 | 54 | 24 | 48 |
224 | 6 | 8 | 5 |
225 | 52 | 59 | >120 |
226 | 105 | >120 | >120 |
227 | 50 | 70 | >120 |
228 | >120 | 107 | >120 |
229 | 25 | 33 | 9 |
230 | 6 | 8 | 7 |
231 | 33 | >120 | 72 |
232 | 57 | >120 | >120 |
235 | 81 | 49 | 22 |
236 | 33 | 32 | 15 |
237 | 3 | 7 | 2 |
238 | 103 | >120 | 63 |
240 | >120 | >120 | 47 |
241 | 39 | 9 | 4 |
242 | >120 | 86 | >120 |
243 | >120 | 20 | 109 |
244 | 53 | 6 | 87 |
245 | 32 | 24 | 12 |
246 | 52 | 53 | 56 |
248 | 13 | 16 | 5 |
249 | >120 | >120 | >120 |
250 | 56 | 36 | 37 |
251 | 118 | 23 | 44 |
252 | 68 | >120 | >120 |
253 | 72 | 110 | 90 |
254 | 74 | >120 | 91 |
255 | 70 | >120 | >120 |
256 | 58 | 58 | 71 |
257 | 18 | 56 | 20,3 |
258 | 42 | 91 | 69,8 |
259 | 117 | 87 | NA |
260 | 34 | 58 | 29 |
261 | 25 | 5 | 16 |
262 | >120 | 25 | NA |
263 | 70 | 72 | NA |
264 | 14 | 6 | NA |
265 | >120 | >120 | NA |
266 | 8 | 20 | NA |
267 | 95 | 18 | >120 |
268 | 10 | 26 | NA |
269 | 79 | 83 | 58 |
270 | >120 | >120 | >120 |
271 | 23 | 12 | 11 |
272 | 2 | 4 | 1 |
273 | 9 | 12 | 8 |
276 | >120 | 82 | 71 |
277 | 4 | 5 | 1 |
278 | >120 | >120 | >120 |
279 | NA | 41 | 91 |
280 | 17 | 84 | 36 |
281 | 25 | 119 | 116 |
282 | 9 | 21 | 7 |
283 | 7 | 22 | 12 |
284 | 12 | 108 | >120 |
285 | 19 | 10 | 12 |
286 | 10 | 19 | 11 |
287 | >120 | 116 | 29 |
288 | 85 | >120 | >120 |
290 | 73 | 48 | 52 |
291 | 16 | 8 | 16 |
292 | 8 | 22 | 12 |
293 | 4 | 9 | 3 |
294 | >120 | >120 | >120 |
295 | 7 | 15 | 3 |
296 | 7 | 13 | 6 |
297 | 83 | 43 | NA |
298 | 9 | 47 | 3 |
299 | 1 | 2 | 1 |
300 | 30 | 21 | 17 |
301 | 20 | 82 | 13 |
302 | 5 | 4 | 3 |
303 | 42 | 69 | >120 |
304 | >120 | 65 | 72 |
305 | 1 | 2 | 2 |
306 | 11 | 9 | 3 |
307 | 3 | 3 | 2 |
308 | 20 | 10 | 16 |
309 | >120 | >120 | >120 |
310 | 8 | 5 | 9 |
311 | >120 | 83 | >120 |
312 | 56 | 32 | 9 |
313 | 5 | 4 | 3 |
314 | 81 | 4 | 6 |
315 | 34 | 4 | 11 |
316 | 47 | 3 | 12 |
317 | 88 | 115 | 83 |
318 | 35 | 24 | 13 |
319 | 2 | 2 | 2 |
320 | >120 | 57 | 116 |
321 | >120 | 103 | >120 |
322 | >120 | 57 | >120 |
323 | >120 | >120 | >120 |
324 | >120 | >120 | >120 |
325 | 21 | 10 | 8 |
326 | 112 | 5 | 27 |
327 | >120 | >120 | >120 |
328 | >120 | 36 | >120 |
329 | >120 | >120 | >120 |
330 | 29,9 | 12 | 28 |
331 | >120 | >120 | >120 |
332 | 65 | 70 | >120 |
333 | 0,8 | 3 | 1 |
334 | 34 | NA | 21 |
335 | 35 | 34 | 54 |
336 | 44 | 5 | 17 |
337 | >120 | >120 | >120 |
338 | 39 | 29 | 20 |
339 | 100 | 76 | 67 |
340 | >120 | 4 | 9 |
342 | 2 | 5 | 1 |
343 | 2 | 7 | 1 |
344 | NA | NA | 1 |
345 | 2 | 4 | 2 |
346 | 4 | 5 | 2 |
347 | 4 | 6 | NA |
348 | >120 | 2 | 25 |
349 | >120 | 39 | 36 |
350 | 59 | 32 | 23 |
351 | 76 | 66 | 30 |
353 | 40 | 8 | 10 |
354 | 23 | 41 | 24 |
Анализ на мышах индуцированного LPS (липополисахаридом) продуцирования IL-6
Соединения из примеров, указанных в таблице 4, анализировали на их стабильность в ингибировании индуцированного LPS (липополисахаридом) продуцирования IL-6 у мышей. Самки мышей Fox Chase SCID® (Charles Rivers Labs, 8 на группу) получали интраперитонеальное введение липополисахарида (2,5 мг/кг, L2630 E.coli 0111:B4) через час после перорального введения соединений. Мышей умерщвляли через 2 часа после инъекции липополисахарида, кровь удаляли пункцией сердца и затем сыворотку, собранную из проб крови, замораживали при -80°C. В день анализа пробы сыворотки доводили до комнатной температуры и затем разбавляли 1:20 в забуференном фосфатом солевом растворе, содержащем 2% альбумина бычьей сыворотки. Измерения интерлейкина-6 осуществляли, используя анализ цитокина от Meso Scale Discovery (Gaithersburg, Maryland) для анализа мышиной сыворотки согласно протоколу производителя и считывали данные на приборе SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland). Статистический анализ проводили, используя компьютерную программу Prism (version 5,0) включающую Dunnett's one way ANOVA. Среднее значение IL-6 и стандартное отклонение для группы обработанных носителем животных сравнивали со средним значением IL-6 и стандартным отклонением для группы, обработанной испытуемым соединением. Величина p<0,05 означает, что существует вероятность менее чем 5% того, что средние величины в двух группах окажутся равными. Величины % ингибирования в таблице 4 все обнаруживали величину р менее чем 0,05.
Таблица 4 Ингибирование индуцируемого LPS продуцирования IL-6 у мышей |
|
Пример № | % ингибирования при 3 мг/кг |
4 | 69* |
5 | 74% при 50 мг/кг |
11 | 34 |
24 | 58 |
26 | 60 |
27 | 89 |
28 | 52 |
32 | 69 |
34 | 78 |
36 | 78* |
48 | 62 |
49 | 57 |
56 | 28 |
59 | 54 |
62 | 67 |
65 | 63 |
80 | 69% при 30 мг/кг |
84 | 69 |
85 | 80 |
86 | 55 |
87 | 57 |
138 | 72 |
144 | 48 |
146 | 80 |
147 | 61 |
149 | 69 |
150 | 54 |
151 | 66 |
154 | 73 |
159 | 58 |
160 | 51 |
162 | 41 |
166 | 44 |
167 | 64 |
168 | 70 |
169 | 67 |
197 | 59 |
198 | 66 |
200 | 75 |
202 | 68 |
203 | 78 |
204 | 35 |
205 | 48 |
207 | 62 |
210 | 78 |
212 | 47 |
231 | 51 |
238 | 69 |
240 | 62 |
242 | 46 |
245 | 71 |
246 | 71 |
248 | 82 |
249 | 59 |
260 | 66 |
267 | 74 |
273 | 47 |
276 | 25 |
278 | 51 |
286 | 57 |
287 | 73 |
288 | 60 |
290 | 64 |
294 | 79 |
304 | 67 |
308 | 48 |
311 | 74 |
321 | 63 |
328 | 40 |
329 | 63 |
330 | |
* указывает среднюю величину многих экспериментов |
Анализ ингибирования роста опухоли ксенотрансплантата
Воздействие соединения из примера 36 на ингибирование роста OPM-2 и MX-1 опухолей ксенотрансплантата, имплантированных мышам, оценивали. Кратко, 5 × 106 раковых клеток человека (OPM-2) или 1:10 tumor brie (MX-1) (в S-MEM (MEM, суспензия, без кальция, без глутамина)) (Life Technologies Corporation) инокулировали подкожно в правый задний бочок самки SCID-beige или самки Fox Chase SCID® (Charles River Labs) мыши, соответственно, на день 0 исследования. Введение соединения (в (2% EtOH, 5% Tween-80, 20% PEG-400, 73% HPMC))(PO, QDx14) начинали во время подходящего размера на день 17 (OPM-2) или день 12 (MX-1). Опуходи измеряли парой калибров дважды в неделю, начиная во время подходящего размера и объемы опухоли рассчитывали по формуле V=L×W2/2 (V: объем, мм3; L: длина, мм2. W: ширина, мм). Объем опухоли измеряли для продолжения эксперимента до тех пор, пока средний объем опухоли в каждой группе не достигнет конечной точки >1000 мм3 для OPM-2 или до дня 27 после инокуляции для MX-1. Результаты показаны в таблицах 5 и 6.
Таблица 5 Модель на ксенотрансплантате рака множественной миеломы человека OPM-2 |
||||
Группа | Обработка | Путь дозирования, режим | % TGIa | % TGDb |
1 | Носитель | 0 мг/кг/день IP, QD×14 | - | - |
2 | Соединение из примера 36 | 3 мг/кг/день PO, QD×14 | 90*** | 78*** |
а. Ингибирование роста опухоли, % TGI=100 – средний объем опухоли группы обработки/средний объем опухоли контрольной группы × 100. Число мышей на группу обработки = 10. Величины p (как показано звездочками) выведены из сравнения критерия Стьюдента группы обработки против контрольной группы. На основе на день 31. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001. b. Задержка роста опухоли, % TGD=(T-С)/С×100, где T = среднее время до конечного пункта группы обработки и С = среднее время до конечного пункта контрольной группы. Величины p (как показано звездочками) выведены из сравнения Kaplan Meier log-rank группы обработки против контрольной группы. На основе конечного пункта 1000 мм3. *p<0,05, **p<0,01,***p<0,001. |
Таблица 6 Эффективность ВЕТ ингибитора на модели на ксенотрансплантате рака молочной железы человека МХ-1 |
|||
Группа | Обработка | Путь дозирования, режим | % TGIa |
1 | Носитель | 0 мг/кг/день РО, QD×14 | --- |
2 | Соединение примера 36 | 0,3 мг/кг/день РО, QD×14 | 43*** |
3 | Соединение примера 36 | 1 мг/кг/день РО, QD×14 | 60*** |
4 | Соединение примера 36 | 3 мг/кг/день РО, QD×14 | 76*** |
а. Ингибирование роста опухоли, % TGI=100 – средний объем опухоли группы обработки/средний объем опухоли контрольной группы × 100. Величины p (как показано звездочками) выведены из сравнения критерия Стьюдента группы обработки против контрольной группы. На основе на день 27. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001. |
Исследования эффективности на ксенотрансплантате проводили с дополнительными соединениями из примеров, используя OPM-2, MX-1, HT1080, MV4-11, SKM1 и Ramos раковые клетки человека. Раковые клетки получали из культуры или из tumor brie (MX-1), как описанно выше, и инокулировали подкожно в правый задний бочок самки мышей SCID-beige (OPM-2, HT1080, MV4-11) или самки мышей Fox Chase SCID® (Charles River Labs) (MX-1, SKM1, Ramos). Введение соединения начинали во время подходящего размера. Опухоли измеряли парой калибров дважды в неделю, начиная во время подходящего размера, и объемы опухоли рассчитывали по формуле V=L×W2/2 (V: объем, мм3; L: длина, мм2. W: ширина, мм). Объем опухоли измеряли для продолжения эксперимента до тех пор, пока средний объем опухоли в каждой группе не достигнет зависимой от модели конечной точки 500-2000 мм3. Результаты показаны в таблице 7.
Таблица 7 Эффективность ВЕТ ингибиторов на модели на ксенотрансплантате человека |
|||||||
Соединение пр. № | Модель | Доза мг/кг/день | Путь, режим | Носительа | % TGIb | % TGDc | % удаленного из исследования |
4 | MX-1 | 12,5 | PO, BID (5 on, 3 off)×2 | F | 73*** | 70*** | 10 |
4 | MX-1 | 25 | PO, BID (5 on, 3 off)×2 | F | 77*** | 81*** | 30 |
4 | Ramos | 3,125 | PO, BID (5d on, 3d off)×2 | F | 19 | 27* | 0 |
4 | Ramos | 6,25 | PO, BID (5d on, 3d off)×2 | F | 24* | 28* | 0 |
27 | MX-1 | 0,3 | PO, QD | F | 38** | 35 | 0 |
27 | MX-1 | 1 | PO, QD | F | 57*** | 13 | 0 |
27 | MX-1 | 3 | PO, QD (5 on, 3 off, 5 on) | F | 69*** | ND | 0 |
27 | OPM-2 | 1 | PO, QD×14 | A | 59 | -2 | 0 |
27 | OPM-2 | 3 | PO, QD (5 on, 3 off, 5 on) | A | 67 | 7* | 0 |
36 | HT1080 | 0,3 | PO, QD×14 | H | 26 | -1 | 30 |
36 | HT1080 | 1 | PO, QD×14 | H | 41* | 3 | 10 |
36 | HT1080 | 3 | PO, QD×14 | H | 47** | 46*** | 10 |
36 | MV4-11 | 0,2 | PO, QD×21 | D | 22* | 16*** | 0 |
36 | MV4-11 | 0,67 | PO, QD×21 | D | 57*** | 59*** | 0 |
36 | MV4-11 | 2 | PO, QD×21 | D | 81*** | 94* | 0 |
цитарабин | MV4-11 | 250 | IP, BID Q7D×3 | C | 47*** | 37*** | 0 |
36/цитарабин | MV4-11 | 0,67/250 | PO/IP, QD×21/BID Q7D×3 | E | 64*** | 53*** | 0 |
36/цитарабин | MV4-11 | 2/250 | PO/IP, QD×21/BID Q7D×3 | E | 90*** | 102*** | 0 |
36 | MX-1 | 0,3 | PO, QD | F | 43** | 40 | 0 |
36 | MX-1 | 1 | PO, QD | F | 60*** | ND | 0 |
36 | MX-1 | 3 | PO, QD | F | 76*** | ND | 0 |
36 | OPM-2 | 0,25 | PO, QD×21 | A | 19 | 29 | 0 |
36 | OPM-2 | 0,25 | IP, QD×21 | F | 45 | 55* | 0 |
36 | OPM-2 | 0,5 | PO, QD×21 | A | 75*** | 101*** | 0 |
36 | OPM-2 | 0,5 | IP, QD×21 | F | 49* | 52** | 0 |
36 | OPM-2 | 1 | PO, QD×21 | A | 75*** | 107*** | 10 |
36 | OPM-2 | 1 | PO, QD×21 | A | 72** | 64* | 10 |
36 | OPM-2 | 1 | PO, QD×21 | A | 79*** | 140*** | 0 |
36 | OPM-2 | 1 | PO, BID×21 | A | 74*** | 140*** | 10 |
36 | OPM-2 | 1 | PO, QD×21 | A | 70** | 85** | 0 |
36 | OPM-2 | 1 | IV, Q4D×3 | C | 69** | 66** | 0 |
36 | OPM-2 | 1 | IP, Q4D×3 | F | 61* | 80*** | 0 |
36 | OPM-2 | 1 | IV, Q4D×3 | C | 80** | 112*** | 0 |
36 | OPM-2 | 2 | PO, QD×21 | A | 60 | ||
36 | OPM-2 | 3 | PO, QD×14 | A | 90*** | 21*** | 10 |
36 | OPM-2 | 3 | PO, QD×21 | A | 88*** | 131*** | 30 |
36 | OPM-2 | 3 | PO, BID×21d | A | 70 | ||
36 | OPM-2 | 3 | IP, QD×21 | F | 40 | ||
36 | OPM-2 | 3 | IP, QD×21 | F | 70 | ||
36 | OPM-2 | 4,2 | PO, QD(5 on 2 off)×3 | A | 50 | ||
36 | OPM-2 | 5,25 | PO, QD(4 on 3 off)×3 | A | 40 | ||
36 | OPM-2 | 6 | PO, Q2D ×21d | A | 82* | 84** | 20 |
36 | OPM-2 | 6 | IP, QD×21 | F | 100 | ||
36 | OPM-2 | 7 | PO, QD(3 on 4 off)×3 | A | 81*** | 97*** | 0 |
36 | OPM-2 | 7 | PO, BID (3 on 4 off)×3 | A | 90 | ||
36 | OPM-2 | 10,5 | PO, QD(2 on 5 off)×3 | A | 75*** | 94*** | 0 |
Бортезомиб | OPM-2 | 1 | IV, Q4D×3 | B | 80** | 93*** | 10 |
36/Бортезомиб | OPM-2 | 0,25/1 | IP/IV, QD×21/Q4D×3 | B | 94** | 195*** | 20 |
36/Бортезомиб | OPM-2 | 0,5/1 | IP/IV, QD×21/Q4D×3 | B | 40 | ||
36/Бортезомиб | OPM-2 | 1/1 | PO/IV, QD×21/Q4D×3 | B | 100 | ||
36/Бортезомиб | OPM-2 | 1/1 | IP/IV, QD×21/Q4D×3 | G | 40 | ||
36 | SKM1 | 0,2 | PO, QD×21 | A | 41* | 93 | 0 |
36 | SKM1 | 0,67 | PO, QD×21 | A | 58* | 444*** | 0 |
36 | SKM1 | 2 | PO, QD×21 | A | 86** | 721*** | 0 |
азацитидин | SKM1 | 6 | IV, Q7D×3 | C | 54** | 98* | 0 |
36/азацитидин | SKM1 | 0,67/6 | PO/IV, QD×21/Q7D×3 | B | 86** | 649*** | 10 |
36/азацитидин | SKM1 | 2/6 | PO/IV, QD×21/Q7D×3 | B | 91** | 958*** | 10 |
цитарабин | SKM1 | 250 | IP, BID Q7D×3 | C | 20 | 30 | 0 |
36/цитарабин | SKM1 | 0,67/250 | PO/IP, QD×21/BID Q7D×3 | B | 69** | 514*** | 0 |
36/цитарабин | SKM1 | 2/250 | PO/IP, QD×21/BID Q7D×3 | B | 87** | 739*** | 0 |
146 | OPM-2 | 1 | PO, QD×21 | A | 39 | 35 | 10 |
146 | OPM-2 | 3 | PO, QD×21 | A | 76* | 78** | 0 |
158 | OPM-2 | 6 | PO, QD×21 | A | 53 | 34 | 10 |
158 | OPM-2 | 20 | PO, QD×21 | A | 78* | 72** | 30 |
169 | OPM-2 | 3 | PO, QD×21 | A | 69* | 77* | 10 |
169 | OPM-2 | 10 | PO, QD×21 | A | 100 | ||
200 | OPM-2 | 1 | PO, QD×21 | A | 50 | 44 | 10 |
200 | OPM-2 | 3 | PO, QD×21 | A | 80** | 82** | 20 |
250 | OPM-2 | 3 | PO, QD×21 | A | 42** | 29 | 0 |
250 | OPM-2 | 10 | PO, QD×21 | A | 40 | ||
287 | OPM-2 | 10 | PO, QD×21 | A | 50 | ||
287 | OPM-2 | 20 | PO, QD×21 | A | 70 | ||
311 | OPM-2 | 1,25 | PO, QD×21 | A | 60* | 90* | 0 |
311 | OPM-2 | 2,5 | PO, QD×21 | A | 56 | ||
а. Соединения готовили в следующих носителях: А: 10% EtOH, 30% PEG 400, 60% Phosol 53 MCT (Lipoid AG) В: 10% EtOH, 30% PEG 400, 60% Phosol 53 MCT (Lipoid AG)/0,9% солевой раствор С: 0,9% солевой раствор D: 10% EtOH, 27,5% PEG 400, 60% Phosol 53 MCT (Lipoid AG) E: 10% EtOH, 27,5% PEG 400, 60% Phosol 53 MCT (Lipoid AG)/0,9% солевой раствор F: 2% EtOH, 5% Tween-80, 20% PEG400, 73% 0,2% HPMC G: 2% EtOH, 5% Tween-80, 20% PEG400, 73% 0,2% НРМС/0,9% солевой раствор и H: 5% EtOH, 30% PEG 400, 60% Phosol 53 MCT (Lipoid AG) b. Ингибирование роста опухоли, % TGI=100 – средний объем опухоли группы обработки/средний объем опухоли контрольной группы × 100. Число мышей на группу обработки = 8 (MX-1, MV4-11, SKM1) или 10 (OPM-2). Величины p (как показано звездочками) выведены из сравнения критерия Стьюдента группы обработки против контрольной группы. На основе на день 31. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001. Величины %TGI не представлены, если смертность ≥40%. с. Задержка роста опухоли, % TGD=(T-С)/С×100, где T = среднее время до конечного пункта группы обработки и С = среднее время до конечного пункта контрольной группы. Величины p (как показано звездочками) выведены из сравнения Kaplan Meier log-rank группы обработки против контрольной группы. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 не представлены, если смертность ≥40%. ND=не определено |
Модель артрита, индуцированного коллагеном, на крысах in vivo
Соединение из примера 36 ингибирует опухание лапы из-за воспаления на крысиной модели индуцированного коллагеном артрита (rCIA). На день 0 самок крыс Lewis модели rCIA (n=9/группа) иммунизировали интрадермально (id) 600 мкг бычьего коллагена типа II в эмульсии с неполным адъювантом Фрейнда (IFA). Иммунизацию давали в трех местах интрадермальной инъекцией по 100 мкмл на каждом месте. На день 6 крыс поддерживали 600 мкг бычьего коллагена типа II способом идентичным протоколу первоначальной иммунизации. Контрольная группа крыс получала такой же объем только IFA также на день 0 и день 6. Используя систему вытеснения воды плетизмографа, объем лапы измеряли на день 7 (измерение базовой линии) и на дни 10, 12, 14 и 17. Группы, получающие дозы, включали иммунизированных IFA неартритных крыс, обработанных носителем PBS, обработанных преднизолоном (3 мг/кг, положительный контроль), обработанных носителем соединения (10% EtOH/30% PEG400/ 60% Phosal 53) и продуктом примера 36, дозируемым перорально при 1,0, 0,3, 0,1, и 0,03 мг/кг. Дозирование начинали на день 10 и животных обрабатывали раз в день до дня 17 путем перорального дозирования 1,0 мл объема. Опухание лапы представлено как изменение объема лапы от базовой линии и площадь над кривой (AUC) рассчитывали для опухания лапы в каждой получавшей дозу группе. Продукт примера 36 ингибировал воспаление артритной лапы в зависимости от дозы с ED50 0,21 мг/кг и ED80 0,69 мг/кг соответственно максимальным концентрациям в плазме 6,8 нг/мл и 22,3 нг/мл при ED50 и ED80, соответственно.
Таблица 8 | ||
Группа обработки | AUC опухания лапы (мл-день) | |
среднее | SEM | |
IFA иммунизированная (неартритная) | 0,13** | 0,06 |
PBS носитель | 4,33 | 0,49 |
Носитель соединения | 4,90 | 0,32 |
Продукт примера 36 при дозе 1,0 мг/кг | 0,70** | 0,16 |
Продукт примера 36 при дозе 0,3 мг/кг | 1,84** | 0,23 |
Продукт примера 36 при дозе 0,1 мг/кг | 3,66* | 0,21 |
Продукт примера 36 при дозе 0,03 мг/кг | 4,19 | 0,34 |
Преднизолон при дозе 3 мг/кг | 0,67** | 0,20 |
One way Anova (против носителя соединения) *p<0,05 **p<0,001 |
Понятно, что предшествующее подробное описание и сопровождающие примеры являются только пояснительными и не должны рассмативаться как ограничения объема изобретения, который определено только прилагаемыми пунктами формулы изобретения и их эквивалентами. Различные изменения и модификации раскрытых вариантов осуществления должны быть очевидны для специалистов в этой области. Такие изменения и модификации, включая, без ограничения, те, которые относятся к химическим структурам, заместителям, производным, промежуточным соединениям, синтезам, составам и/или способам применения изобретения, могут быть сделаны, не выходя за пределы сущности и объема изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в данном описании, тем самым включены сюда ссылкой во всей их полноте для всех целей.
Claims (8)
1. Соединение N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей бромдомен активностью, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
3. Способ лечения рака у субъекта, выбранного из группы, включающей острую лейкемию, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак толстой кишки, глиобластому, гепатоцеллюлярный рак, неходжкинскую лимфому, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак простаты, немелкоклеточный рак легкого, почечно-клеточную [светлоклеточную] карциному, саркому, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.
4. Способ лечения острой почечной болезни или состояния у субъекта, содержащий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом, где указанная острая почечная болезнь или состояние выбраны из группы, состоящей из таких как: вызванные ишемией-реперфузией, вызванные сердечной и радикальной хирургией, вызванные перкутанным коронарным вмешательством, вызванные радиоактивным контрастным агентом, вызванные сепсисом, вызванные пневмонией и вызванные токсичностью лекарства.
5. Способ лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) у субъекта, содержащий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.
6. Способ контрацепции у субъекта мужского рода, содержащий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли субъекту мужского рода, нуждающемуся в этом.
7. Способ по п.3, где рак представляет собой рак простаты.
8. Способ по п.3, где рак представляет собой острую лейкемию.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/CN2011/002224 WO2013097052A1 (en) | 2011-12-30 | 2011-12-30 | Bromodomain inhibitors |
CNPCT/CN2011/002224 | 2011-12-30 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014131378A Division RU2647592C2 (ru) | 2011-12-30 | 2012-12-11 | Ингибиторы бромдомена |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018137194A Division RU2018137194A (ru) | 2011-12-30 | 2018-10-23 | Ингибиторы бромдомена |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2671571C1 true RU2671571C1 (ru) | 2018-11-02 |
Family
ID=48696151
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014131378A RU2647592C2 (ru) | 2011-12-30 | 2012-12-11 | Ингибиторы бромдомена |
RU2018107716A RU2671571C1 (ru) | 2011-12-30 | 2012-12-11 | Ингибиторы бромдомена |
RU2018137194A RU2018137194A (ru) | 2011-12-30 | 2018-10-23 | Ингибиторы бромдомена |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014131378A RU2647592C2 (ru) | 2011-12-30 | 2012-12-11 | Ингибиторы бромдомена |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018137194A RU2018137194A (ru) | 2011-12-30 | 2018-10-23 | Ингибиторы бромдомена |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9296741B2 (ru) |
EP (2) | EP3360874A1 (ru) |
JP (3) | JP6117238B2 (ru) |
KR (1) | KR102008975B1 (ru) |
CN (2) | CN104136435B (ru) |
AR (2) | AR089527A1 (ru) |
AU (3) | AU2012361967B2 (ru) |
BR (1) | BR112014016233B1 (ru) |
CA (1) | CA2859619C (ru) |
CL (1) | CL2014001752A1 (ru) |
CO (1) | CO7020912A2 (ru) |
CR (1) | CR20140332A (ru) |
CY (1) | CY1120287T1 (ru) |
DK (1) | DK2797918T3 (ru) |
DO (1) | DOP2014000152A (ru) |
EC (1) | ECSP14011359A (ru) |
ES (1) | ES2665890T3 (ru) |
GT (1) | GT201400133A (ru) |
HK (3) | HK1203508A1 (ru) |
HR (1) | HRP20180357T1 (ru) |
HU (1) | HUE038391T2 (ru) |
IL (1) | IL233454A (ru) |
LT (1) | LT2797918T (ru) |
ME (1) | ME03028B (ru) |
MX (1) | MX341740B (ru) |
NO (1) | NO2797918T3 (ru) |
PE (1) | PE20142340A1 (ru) |
PH (1) | PH12014501469A1 (ru) |
PL (1) | PL2797918T3 (ru) |
PT (1) | PT2797918T (ru) |
RS (1) | RS56978B1 (ru) |
RU (3) | RU2647592C2 (ru) |
SG (1) | SG11201403717WA (ru) |
SI (1) | SI2797918T1 (ru) |
TW (1) | TWI602815B (ru) |
UA (1) | UA111770C2 (ru) |
UY (2) | UY34559A (ru) |
WO (2) | WO2013097052A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201404616B (ru) |
Families Citing this family (130)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2799381A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Male contraceptive compositions and methods of use |
BR112012029057A2 (pt) | 2010-05-14 | 2020-10-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | composições e métodos de tratamento de leucemia |
EP2902030B1 (en) | 2010-05-14 | 2016-09-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Thienotriazolodiazepine compounds for treating neoplasia |
BR112013028886A2 (pt) | 2011-05-10 | 2016-08-09 | Gilead Sciences Inc | compostos heterocíclicos fundidos como moduladores dde canal de sódio |
UY34171A (es) | 2011-07-01 | 2013-01-31 | Gilead Sciences Inc | Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del canal iónico |
NO3175985T3 (ru) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
WO2013097052A1 (en) * | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbott Laboratories | Bromodomain inhibitors |
JP6171003B2 (ja) | 2012-05-24 | 2017-07-26 | ノバルティス アーゲー | ピロロピロリジノン化合物 |
ES2625945T3 (es) | 2012-11-14 | 2017-07-21 | Glaxosmithkline Llc | Tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-onas como inhibidores de bet |
WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
CA2895905A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Zenith Epigenetics Corp. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
EP2948451B1 (en) | 2013-01-22 | 2017-07-12 | Novartis AG | Substituted purinone compounds |
EP2948453B1 (en) | 2013-01-22 | 2017-08-02 | Novartis AG | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
AU2014249192B2 (en) | 2013-03-11 | 2017-12-21 | The Regents Of The University Of Michigan | BET bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same |
US9714946B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-07-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bromodomain binding reagents and uses thereof |
WO2014140077A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Furopyridines as bromodomain inhibitors |
SG10201707487VA (en) | 2013-03-15 | 2017-10-30 | Incyte Corp | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
JP2016519672A (ja) | 2013-03-15 | 2016-07-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ブロモドメイン含有タンパク質brd7およびbrd9の阻害によるth2媒介性疾患の治療 |
TWI527811B (zh) | 2013-05-09 | 2016-04-01 | 吉李德科學股份有限公司 | 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物 |
EP3412675A1 (en) | 2013-05-27 | 2018-12-12 | Novartis AG | Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease |
PT3004112T (pt) | 2013-05-28 | 2017-12-11 | Novartis Ag | Derivados de pirazolo-pirrolidin-4-ona e sua utilização no tratamento de doença |
US9624247B2 (en) | 2013-05-28 | 2017-04-18 | Novartis Ag | Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives as bet inhibitors and their use in the treatment of disease |
JP6461118B2 (ja) | 2013-06-21 | 2019-01-30 | ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドZenith Epigenetics Ltd. | ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物 |
NZ714669A (en) | 2013-06-21 | 2021-07-30 | Zenith Epigenetics Ltd | Novel bicyclic bromodomain inhibitors |
SG11201510678TA (en) * | 2013-06-28 | 2016-01-28 | Abbvie Inc | Bromodomain inhibitors |
AR096758A1 (es) * | 2013-06-28 | 2016-02-03 | Abbvie Inc | Inhibidores cristalinos de bromodominios |
WO2015006193A1 (en) | 2013-07-08 | 2015-01-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
BR112016001457A2 (pt) | 2013-07-25 | 2017-08-29 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos |
EA201690087A1 (ru) | 2013-07-31 | 2016-08-31 | Зенит Эпидженетикс Корп. | Новые квиназолиноны как ингибиторы бромодомена |
FI3640241T3 (fi) | 2013-10-18 | 2023-01-13 | Bromodomeeni-inhibiittorit | |
US11446309B2 (en) | 2013-11-08 | 2022-09-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (BET) protein inhibitors |
CN105916857B (zh) | 2013-11-21 | 2018-06-22 | 诺华股份有限公司 | 吡咯并吡咯酮衍生物及其作为bet抑制剂的用途 |
WO2015081280A1 (en) * | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Coferon, Inc. | Bromodomain ligands capable of dimerizing in an aqueous solution |
US9315501B2 (en) | 2013-11-26 | 2016-04-19 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
WO2015081246A1 (en) * | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
WO2015081203A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
JP2016539970A (ja) * | 2013-12-09 | 2016-12-22 | アッヴィ・インコーポレイテッド | ブロモドメイン阻害薬として有用なジヒドロピリジノンおよびジヒドロピリダジノン誘導体 |
AU2014361381A1 (en) * | 2013-12-10 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Bromodomain inhibitors |
WO2015092118A1 (en) * | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Orion Corporation | Spiro[cyclobutane-1,3'-indolin]-2'-one derivatives as bromodomain inhibitors |
WO2015095492A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
MX2016009976A (es) | 2014-01-31 | 2016-11-15 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Derivados de diazepam y sus usos. |
JP2017504651A (ja) * | 2014-01-31 | 2017-02-09 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | ジアゼパン誘導体の使用 |
RU2016134947A (ru) | 2014-01-31 | 2018-03-01 | Дана-Фарбер Кансер Институт, Инк. | Производные диаминопиримидин бензолсульфона и их применение |
WO2015131113A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Tensha Therapeutics, Inc. | Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia |
CN107074861A (zh) | 2014-02-28 | 2017-08-18 | 密执安大学评议会 | 作为bet溴结构域抑制剂的9h嘧啶并[4,5‑b]吲哚和相关类似物 |
US10246455B2 (en) * | 2014-04-11 | 2019-04-02 | Taipei Medical University | Histone deacetylase inhibitors |
SG11201608843TA (en) * | 2014-04-23 | 2016-11-29 | Incyte Corp | 1H-PYRROLO[2,3-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AND PYRAZOLO[3,4-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AS INHIBITORS OF BET PROTEINS |
WO2015183883A1 (en) * | 2014-05-29 | 2015-12-03 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Systems and methods for identifying drug combinations for reduced drug resistance in cancer treatment |
JP2017526741A (ja) | 2014-08-08 | 2017-09-14 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | ジアゼパン誘導体およびその使用 |
JP2017525759A (ja) | 2014-08-08 | 2017-09-07 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | ジヒドロプテリジノン誘導体およびその使用 |
WO2016044130A1 (en) | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles for use as bet protein inhibitors |
WO2016069578A1 (en) | 2014-10-27 | 2016-05-06 | Tensha Therapeutics, Inc. | Bromodomain inhibitors |
MA40943A (fr) * | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
MA40940A (fr) * | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
JP6639497B2 (ja) | 2014-11-10 | 2020-02-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ブロモドメインインヒビターおよびその使用 |
CN107531690B (zh) * | 2014-11-27 | 2020-11-06 | 基因泰克公司 | 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物 |
CA2966303A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted pyridines as bromodomain inhibitors |
CA2966449A1 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors |
CN107406438B (zh) | 2014-12-17 | 2021-05-14 | 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 | 溴结构域的抑制剂 |
JP6709792B2 (ja) * | 2015-01-29 | 2020-06-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
EP3262045A1 (en) | 2015-02-27 | 2018-01-03 | The Regents of The University of Michigan | 9h-pyrimido [4,5-b]indoles as bet bromodomain inhibitors |
GB201503720D0 (en) * | 2015-03-05 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Chemical compound |
GB201504694D0 (en) | 2015-03-19 | 2015-05-06 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Covalent conjugates |
GB201504689D0 (en) * | 2015-03-19 | 2015-05-06 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
WO2016168565A1 (en) * | 2015-04-16 | 2016-10-20 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for treatment of chronic obstructive pulmonary disease and/or therapy monitoring |
US10702517B2 (en) | 2015-04-22 | 2020-07-07 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Bromodomain inhibitor |
TW201642860A (zh) * | 2015-04-22 | 2016-12-16 | 塞爾基因定量細胞研究公司 | 布羅莫結構域抑制劑 |
WO2016196065A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for assessing responsiveness of cancers to bet inhibitors |
WO2016201370A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
WO2017001733A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Orion Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives as bromodomain inhibitors |
US11666580B2 (en) * | 2015-08-10 | 2023-06-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Mechanism of resistance to bet bromodomain inhibitors |
RU2750164C2 (ru) | 2015-09-11 | 2021-06-22 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. | Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения |
BR112018004617A2 (pt) | 2015-09-11 | 2018-09-25 | Dana Farber Cancer Inst Inc | acetamida tienotriazoldiazepinas e usos das mesmas |
US20170121347A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Incyte Corporation | Amorphous solid form of a bet protein inhibitor |
CN105254635A (zh) * | 2015-10-30 | 2016-01-20 | 中国药科大学 | 一类咪唑并吡嗪类化合物及其药物组合物和用途 |
CR20180336A (es) * | 2015-11-25 | 2018-08-06 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos |
CA3007168A1 (en) * | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Zenith Epigenetics Ltd. | 1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl and 2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl heterocyclic bet bromodomain inhibitors |
JP2019508494A (ja) * | 2016-02-05 | 2019-03-28 | チーア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー,リミティド | ブロモドメインタンパク質阻害剤の三環式化合物、並びにその製造、医薬組成物及び使用 |
WO2017142881A1 (en) | 2016-02-15 | 2017-08-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Fused 1,4-oxazepines and related analogs as bet bromodomain inhibitors |
US11192898B2 (en) | 2016-04-06 | 2021-12-07 | The Regents Of The University Of Michigan | MDM2 protein degraders |
CA3020281A1 (en) | 2016-04-06 | 2017-10-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation |
RU2752677C2 (ru) | 2016-04-12 | 2021-07-29 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган | Деструкторы белка вет |
MA44674B1 (fr) * | 2016-04-15 | 2020-06-30 | Abbvie Inc | Inhibiteurs de bromodomaine |
CN109476663B (zh) | 2016-05-24 | 2021-11-09 | 基因泰克公司 | 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物 |
IL263824B2 (en) | 2016-06-20 | 2023-10-01 | Incyte Corp | Crystals in solid form in the presence of an inhibitor |
WO2018052945A1 (en) | 2016-09-13 | 2018-03-22 | The Regents Of The University Of Michigan | Fused 1,4-oxazepines as bet protein degraders |
EP3858837A1 (en) | 2016-09-13 | 2021-08-04 | The Regents of The University of Michigan | Fused 1,4-diazepines as bet protein degraders |
AU2016426480A1 (en) * | 2016-10-14 | 2019-04-18 | Abbvie Inc. | Bromodomain inhibitors |
CA3039003A1 (en) * | 2016-10-14 | 2018-04-19 | Abbvie Inc. | Bromodomain inhibitors |
CN108069976A (zh) | 2016-11-10 | 2018-05-25 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种含氮大环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 |
CN108069958A (zh) * | 2016-11-10 | 2018-05-25 | 凯惠科技发展(上海)有限公司 | 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 |
CN110167939B (zh) * | 2017-01-11 | 2021-12-31 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2018137655A1 (zh) * | 2017-01-25 | 2018-08-02 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 吡咯并吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用 |
US11046709B2 (en) | 2017-02-03 | 2021-06-29 | The Regents Of The University Of Michigan | Fused 1,4-diazepines as BET bromodomain inhibitors |
CN108627577A (zh) * | 2017-03-17 | 2018-10-09 | 武汉宏韧生物医药科技有限公司 | 一种人血浆中小檗碱含量的定量检测方法 |
EP3609896A4 (en) * | 2017-04-14 | 2020-11-04 | AbbVie Inc. | BROMODOMAIN INHIBITORS |
CN108976278B (zh) * | 2017-06-05 | 2021-04-06 | 海创药业股份有限公司 | 一种嵌合分子及其制备和应用 |
CN109384784B (zh) * | 2017-08-10 | 2021-01-12 | 浙江海正药业股份有限公司 | 磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
CN109384785B (zh) * | 2017-08-10 | 2021-09-28 | 浙江海正药业股份有限公司 | 吡咯并吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
US11192865B2 (en) * | 2017-08-21 | 2021-12-07 | Vivace Therapeutics, Inc. | Benzosulfonyl compounds |
WO2019055444A1 (en) | 2017-09-13 | 2019-03-21 | The Regents Of The University Of Michigan | DEGRADATION AGENTS OF BROMODOMAIN BET PROTEIN WITH CLEAR BINDERS |
CN110041333B (zh) | 2018-01-16 | 2022-03-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 溴结构域抑制剂化合物及其用途 |
WO2019184919A1 (zh) * | 2018-03-27 | 2019-10-03 | 成都海创药业有限公司 | 一种含有金刚烷的化合物及其在治疗癌症中的用途 |
US10442799B1 (en) | 2018-04-07 | 2019-10-15 | Fuqiang Ruan | Heterocyclic compounds and uses thereof |
AU2019268333A1 (en) * | 2018-05-15 | 2020-10-29 | Abbvie Inc. | Treating solid tumors with bromodomain inhibitors |
CN110577526B (zh) * | 2018-06-07 | 2023-10-27 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 溴域结构蛋白抑制剂的盐及其制备方法和应用 |
WO2020007322A1 (zh) * | 2018-07-04 | 2020-01-09 | 清华大学 | 一种靶向降解bet蛋白的化合物及其应用 |
KR20210038921A (ko) | 2018-07-25 | 2021-04-08 | 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 | 브로모도메인 단백질 억제제로서의 설폭시민 화합물과 약학적 조성물 및 이의 의학적 용도 |
CN110776508B (zh) * | 2018-07-27 | 2021-07-16 | 海创药业股份有限公司 | 一种brd4抑制剂及其制备方法和用途 |
TWI816881B (zh) * | 2018-09-13 | 2023-10-01 | 大陸商恒翼生物醫藥(上海)股份有限公司 | 用於治療三陰性乳癌之組合療法 |
AU2019372121A1 (en) | 2018-10-30 | 2021-05-27 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds as BET inhibitors |
CN111377934B (zh) * | 2018-12-29 | 2023-01-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类杂环化合物,其制备及用途 |
US20220185808A1 (en) * | 2019-03-17 | 2022-06-16 | Shanghai Ringene Biopharma Co., Ltd. | Acylaminopyrrolo-pyridone compound, preparation method therefor and use thereof |
GB201905721D0 (en) * | 2019-04-24 | 2019-06-05 | Univ Dundee | Compounds |
WO2020232214A1 (en) * | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Abbvie Inc. | Treating acute myeloid leukemia (aml) with mivebresib, a bromodomain inhibitor |
WO2020253711A1 (zh) * | 2019-06-17 | 2020-12-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种吡咯并吡啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途 |
BR112021026668A2 (pt) | 2019-07-02 | 2022-02-15 | Nuvation Bio Inc | Compostos heterocíclicos como inibidores de bet |
EP4092027A4 (en) * | 2020-01-19 | 2024-02-14 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | CRYSTAL FORM AND SALT FORM OF A BROMODOMAIN PROTEIN INHIBITOR AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
TW202146412A (zh) | 2020-03-05 | 2021-12-16 | 美商C4醫藥公司 | 用於標靶降解brd9之化合物 |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
WO2022012456A1 (en) * | 2020-07-17 | 2022-01-20 | Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Novel heterocyclic compounds as bet inhibitors |
GB202016977D0 (en) | 2020-10-26 | 2020-12-09 | In4Derm Ltd | Compounds |
JP2023538405A (ja) * | 2020-12-01 | 2023-09-07 | 成都苑▲東▼生物制▲薬▼股▲ふん▼有限公司 | 新規n-複素環betブロモドメイン阻害剤、その調製方法及び医薬応用 |
WO2022258044A1 (zh) * | 2021-06-11 | 2022-12-15 | 杭州中美华东制药有限公司 | 吡咯并吡啶酮类化合物及其制备方法和用途 |
GB2621505B (en) * | 2021-06-29 | 2024-07-03 | Tay Therapeutics Ltd | Pyrrolopyridone derivatives useful in the treatment of inflammatory disorders, immune disorders and cancer |
WO2023274418A1 (zh) * | 2021-07-02 | 2023-01-05 | 南京明德新药研发有限公司 | 蛋白降解靶向嵌合体类化合物 |
CN115611890B (zh) * | 2021-07-15 | 2024-05-31 | 成都硕德药业有限公司 | 一种新型噻吩类bet溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途 |
CN116554171A (zh) * | 2022-05-30 | 2023-08-08 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种brd4抑制剂类化合物的新晶型、用途及其制备方法 |
WO2024193527A1 (zh) * | 2023-03-20 | 2024-09-26 | 山东新时代药业有限公司 | 作为溴结构域抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000039127A1 (en) * | 1998-12-30 | 2000-07-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | 1h-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (crf) receptor ligands |
WO2004094417A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-11-04 | Pfizer Products Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
RU2297418C2 (ru) * | 2002-06-06 | 2007-04-20 | Эйсай Ко., Лтд. | Новые конденсированные производные имидазола, ингибитор дипептидилпептидазы iv, фармацевтическая композиция, способ лечения и применение на их основе |
WO2011161031A1 (en) * | 2010-06-22 | 2011-12-29 | Glaxosmithkline Llc | Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains |
Family Cites Families (124)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO760996L (ru) | 1975-03-25 | 1976-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | |
US4004012A (en) | 1975-10-14 | 1977-01-18 | Sterling Drug Inc. | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
US4072746A (en) | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
DE2845456A1 (de) | 1978-10-19 | 1980-08-14 | Merck Patent Gmbh | 6-arylpyridazin-3-one und verfahren zu ihrer herstellung |
US4298609A (en) | 1979-08-30 | 1981-11-03 | Sterling Drug Inc. | 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol and salts, their preparation and use as blood pressure lowering agents |
FR2478640A1 (fr) | 1980-03-24 | 1981-09-25 | Sanofi Sa | Nouvelles thieno (2,3-d) pyridazinones-4 et thieno (2,3-d) pyridazinones-7, leur procede de preparation et leur therapeutique |
US4304776A (en) | 1980-04-28 | 1981-12-08 | Sterling Drug Inc. | 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics |
US4346221A (en) | 1980-04-28 | 1982-08-24 | Sterling Drug Inc. | Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones |
US4486431A (en) | 1981-01-14 | 1984-12-04 | Sterling Drug Inc. | Cardiotonic use of 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones |
US4338446A (en) | 1980-04-28 | 1982-07-06 | Sterling Drug Inc. | Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates |
US4305943A (en) | 1980-04-28 | 1981-12-15 | Sterling Drug Inc. | 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics |
US4337253A (en) | 1980-04-28 | 1982-06-29 | Sterling Drug Inc. | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic |
US4559352A (en) | 1981-03-30 | 1985-12-17 | Sterling Drug Inc. | 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(hydroxy-and/or amino-phenyl)-nicotinonitriles and cardiotonic use thereof |
US4404203A (en) | 1981-05-14 | 1983-09-13 | Warner-Lambert Company | Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents |
US4397854A (en) | 1981-05-14 | 1983-08-09 | Warner-Lambert Company | Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents |
US4515797A (en) | 1981-09-08 | 1985-05-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(hydroxy- and/or aminophenyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof |
US4465686A (en) | 1981-09-08 | 1984-08-14 | Sterling Drug Inc. | 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation |
US4353905A (en) | 1981-09-17 | 1982-10-12 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones |
US4599423A (en) | 1982-04-26 | 1986-07-08 | Sterling Drug Inc. | Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones |
US4734415A (en) | 1982-08-13 | 1988-03-29 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones |
DE3241102A1 (de) | 1982-11-06 | 1984-05-10 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridazine und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3321012A1 (de) | 1983-06-10 | 1984-12-13 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Substituierte 4,5-dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone und 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung |
US4666902A (en) | 1983-06-20 | 1987-05-19 | Cassella Aktiengesellschaft | Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use |
GB8323553D0 (en) | 1983-09-02 | 1983-10-05 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical compositions |
US4816454A (en) | 1984-09-21 | 1989-03-28 | Cassella Aktiengesellschaft | 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use |
US5217735A (en) | 1986-10-22 | 1993-06-08 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of making chewing gum with delayed release ingredients |
US5192563A (en) | 1986-10-22 | 1993-03-09 | Wm. Wrigley, Jr. Company | Strongly mint-flavored chewing gums with reduced bitterness and harshness |
US5221543A (en) | 1986-10-22 | 1993-06-22 | Firma Wilhelm Fette Gmbh | Method of making a fast release stabilized aspartame ingredient for chewing gum |
US4863745A (en) | 1986-10-22 | 1989-09-05 | Wm. Wrigley Jr. Company | Chewing gum containing zein coated high-potency sweetener and method |
US5112625A (en) | 1989-02-15 | 1992-05-12 | Wm. Wrigley Jr. Company | Aqueous zein coated sweeteners and other ingredients for chewing gum |
US4908371A (en) | 1987-11-10 | 1990-03-13 | Ciba-Geigy Corporation | Esterified hydroxy dihydropyridinones for treating diseases associated with trivalent metal ion overload |
US4919941A (en) | 1987-12-18 | 1990-04-24 | Wm. Wrigley Jr. Company | Chewing gum containing delayed release protein sweetener and method |
DE4134467A1 (de) | 1991-10-18 | 1993-04-22 | Thomae Gmbh Dr K | Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
WO1991012251A1 (en) | 1990-02-19 | 1991-08-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel fused heterocyclic compound and antiasthmatic agent prepared therefrom |
DE4023369A1 (de) | 1990-07-23 | 1992-01-30 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
ES2131506T3 (es) | 1990-09-21 | 1999-08-01 | Rohm & Haas | Dihidropiridacinonas y piridacinonas como fungicidas. |
CA2069877A1 (en) | 1990-10-02 | 1992-04-03 | Michio Nakanishi | Ethynylphenyl derivative substituted by pyridazinone and medicament for circulatory disease containing the same as an effective ingredient |
DE4127404A1 (de) | 1991-08-19 | 1993-02-25 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
CN1038249C (zh) | 1991-08-28 | 1998-05-06 | 罗姆和哈斯公司 | 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物 |
US5716954A (en) | 1991-10-09 | 1998-02-10 | Syntex U.S.A. Inc. | Benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds |
HUT66969A (en) | 1991-10-09 | 1995-01-30 | Syntex Inc | Benzo- and pyrido-pyridazinone- and pyridazin-thion derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the production of thereof |
DE4237656A1 (de) | 1992-06-13 | 1993-12-16 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
EP0666851A4 (en) | 1992-11-02 | 1995-08-30 | Merck & Co. Inc. | Substituted phthalazinones as nerotensin antagonists. |
US5814651A (en) | 1992-12-02 | 1998-09-29 | Pfizer Inc. | Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors |
GB9314412D0 (en) | 1993-07-13 | 1993-08-25 | Rhone Poulenc Agriculture | New compositions of matter |
EP0634404A1 (en) | 1993-07-13 | 1995-01-18 | Rhone Poulenc Agriculture Ltd. | Phtalazin derivatives and their use as pesticides |
TW263498B (ru) * | 1993-11-10 | 1995-11-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
JP3247540B2 (ja) | 1994-05-12 | 2002-01-15 | 株式会社日立製作所 | パケット化通信装置および切替え装置 |
US5466697A (en) | 1994-07-13 | 1995-11-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones |
AU691673B2 (en) | 1994-11-14 | 1998-05-21 | Dow Agrosciences Llc | Pyridazinones and their use as fungicides |
JPH08337583A (ja) * | 1995-04-13 | 1996-12-24 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物およびその製造法 |
US5635494A (en) | 1995-04-21 | 1997-06-03 | Rohm And Haas Company | Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides |
JPH11508267A (ja) | 1995-06-26 | 1999-07-21 | 藤沢薬品工業株式会社 | ピラゾール化合物および医薬組成物 |
IL118631A (en) | 1995-06-27 | 2002-05-23 | Tanabe Seiyaku Co | History of pyridazinone and processes for their preparation |
AR003978A1 (es) | 1995-08-25 | 1998-09-30 | Rohm & Haas | Composiciones de acidos grasos y piridazinonas que tienen efectos fungitoxicos sinergicos y metodos para controlar hongos. |
EA001732B1 (ru) | 1996-09-13 | 2001-08-27 | Велфайд Корпорейшн | Тиенотриазолодиазепиновые соединения и лекарственное средство |
US5855654A (en) | 1997-01-30 | 1999-01-05 | Rohm And Haas Company | Pyridazinones as marine antifouling agents |
JP2001517228A (ja) | 1997-04-01 | 2001-10-02 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規なピリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
US6245804B1 (en) | 1997-05-30 | 2001-06-12 | Schering Aktiengesellschaft | Nonsteroidal gestagens |
US6307047B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-10-23 | Abbott Laboratories | Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors |
CA2307111C (en) | 1997-11-19 | 2009-06-30 | Kowa Co., Ltd. | Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
CN1284079A (zh) | 1997-12-05 | 2001-02-14 | 阿斯特拉曾尼卡英国有限公司 | 新化合物 |
EP0934933A1 (en) | 1998-02-06 | 1999-08-11 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Phthalazinones |
TWI241295B (en) | 1998-03-02 | 2005-10-11 | Kowa Co | Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component |
US6365589B1 (en) * | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
TW548275B (en) | 1998-07-16 | 2003-08-21 | Shionogi & Co | A pyrimidine derivative having antiturnor activity |
CN1297916A (zh) | 1999-11-26 | 2001-06-06 | 上海博容基因开发有限公司 | 一种新的多肽——人含溴基结构域的蛋白95和编码这种多肽的多核苷酸 |
DE10010423A1 (de) | 2000-03-03 | 2001-09-06 | Bayer Ag | Substituierte 2,5-Dimethyldihydropyridazinone und ihre Verwendung |
CN1315397A (zh) | 2000-03-28 | 2001-10-03 | 上海博德基因开发有限公司 | 一种新的多肽——人溴基结构域10和编码这种多肽的多核苷酸 |
WO2002001935A1 (en) | 2000-07-04 | 2002-01-10 | Robert John Eyre | Harvesting machine |
JP2003313169A (ja) | 2002-04-19 | 2003-11-06 | Otsuka Chemical Holdings Co Ltd | 4,4−ジフルオロ−3−ブテニル化合物及び農園芸用殺虫・殺ダニ剤 |
ES2195785B1 (es) | 2002-05-16 | 2005-03-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
AU2003249539A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-25 | Warner-Lambert Company Llc | Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors |
WO2004014892A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Monocyclic derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
SE527371C2 (sv) * | 2003-04-24 | 2006-02-21 | Volvo Lastvagnar Ab | Hjulupphängning för fordon samt fordon försett med sådan hjulupphängning |
WO2005000818A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Warner-Lambert Company Llc | 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors |
US7595316B2 (en) | 2003-06-27 | 2009-09-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Heteroaryloxy nitrogenous saturated heterocyclic derivative |
EP1663211B1 (en) | 2003-08-06 | 2010-01-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases |
CA2542047A1 (en) | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Merck & Co., Inc. | Hydroxy pyridopyrrolopyrazine dione compounds useful as hiv integrase inhibitors |
SG115845A1 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-28 | Univ Singapore | Modulation of trip-br function and method of treating proliferative disorders |
GB0420970D0 (en) | 2004-09-21 | 2004-10-20 | Smithkline Beecham Corp | Novel triazoloquinoline compounds |
WO2006038734A1 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Astellas Pharma Inc. | Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors |
US20080090827A1 (en) | 2004-11-30 | 2008-04-17 | Artesian Therapeutics, Inc. | Compounds With Mixed Pde-Inhibitory and Beta-Adrenergic Antagonist or Partial Agonist Activity For Treatment of Heart Failure |
US8158652B2 (en) | 2004-12-01 | 2012-04-17 | Msd K.K. | Substituted pyridone derivative |
CN101208303A (zh) | 2005-03-14 | 2008-06-25 | 默克公司 | Cgrp受体拮抗剂 |
JP5159305B2 (ja) | 2005-05-30 | 2013-03-06 | 田辺三菱製薬株式会社 | チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬としての用途 |
WO2007008144A1 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa |
WO2007008145A1 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa |
JP5324785B2 (ja) | 2005-10-28 | 2013-10-23 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環アミド化合物及びその用途 |
WO2007070818A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
PL2069312T3 (pl) | 2006-07-25 | 2013-03-29 | Cephalon Inc | Pochodne pirydazynonu |
WO2008024978A2 (en) | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Serenex, Inc. | Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives |
US7838523B2 (en) | 2006-09-11 | 2010-11-23 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
KR20090087027A (ko) | 2006-11-13 | 2009-08-14 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 염증 질환 및 암의 치료를 위한 티에노피리미디논 |
JP2008156311A (ja) | 2006-12-26 | 2008-07-10 | Institute Of Physical & Chemical Research | Brd2ブロモドメイン結合剤 |
JP5451611B2 (ja) | 2007-07-26 | 2014-03-26 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1のサイクリックインヒビター |
CL2008002793A1 (es) | 2007-09-20 | 2009-09-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras |
ES2499017T3 (es) | 2007-10-23 | 2014-09-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevos inhibidores de quinasa |
WO2009054790A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Astrazeneca Ab | Amide linked heteroaromatic derivatives as modulators of mglur5 |
WO2009086303A2 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
WO2009084693A1 (ja) | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 抗癌剤 |
PL2300461T3 (pl) | 2008-05-01 | 2013-09-30 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Cykliczne inhibitory dehydrogenazy 11beta-hydroksysteroidów 1 |
JP5538365B2 (ja) | 2008-05-01 | 2014-07-02 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状阻害剤 |
US8242111B2 (en) | 2008-05-01 | 2012-08-14 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
EP2328586A2 (en) | 2008-05-20 | 2011-06-08 | Cephalon, Inc. | Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands |
EP2687525B1 (en) | 2008-07-25 | 2015-09-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclic inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
EA019098B1 (ru) | 2008-11-20 | 2014-01-30 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | Арилметилбензохиназолиноны в качестве позитивных аллостерических модуляторов рецептора м1 |
EP2196465A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-16 | Almirall, S.A. | (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors |
GEP20156309B (en) | 2009-04-30 | 2015-07-10 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
GB0919434D0 (en) * | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
KR101424989B1 (ko) | 2009-11-05 | 2014-07-31 | 글락소스미스클라인 엘엘씨 | 벤조디아제핀 브로모도메인 억제제 |
GB0919426D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
EP2955524A3 (en) | 2009-11-05 | 2016-03-23 | GlaxoSmithKline LLC | Novel process |
GB0919423D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
GB0919432D0 (en) * | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Use |
WO2011054845A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Glaxosmithkline Llc | Benzodiazepine bromodomain inhibitor |
KR20120095956A (ko) | 2009-11-11 | 2012-08-29 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 2차 루프 냉동 시스템 내의 냉매 저장소 |
EP2902030B1 (en) * | 2010-05-14 | 2016-09-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Thienotriazolodiazepine compounds for treating neoplasia |
US9249161B2 (en) | 2010-12-02 | 2016-02-02 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
WO2013043553A1 (en) * | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Glaxosmithkline Llc | Pyrrolopyridinone compounds and methods for treating hiv |
WO2013097052A1 (en) * | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbott Laboratories | Bromodomain inhibitors |
EP2838881B1 (en) * | 2012-04-20 | 2018-08-08 | AbbVie Inc. | Isoindolone derivatives |
KR20150023722A (ko) * | 2012-06-12 | 2015-03-05 | 애브비 인코포레이티드 | 피리디논 및 피리다지논 유도체 |
SG11201510678TA (en) * | 2013-06-28 | 2016-01-28 | Abbvie Inc | Bromodomain inhibitors |
-
2011
- 2011-12-30 WO PCT/CN2011/002224 patent/WO2013097052A1/en active Application Filing
-
2012
- 2012-11-12 UA UAA201408584A patent/UA111770C2/uk unknown
- 2012-12-11 HU HUE12863599A patent/HUE038391T2/hu unknown
- 2012-12-11 WO PCT/CN2012/086357 patent/WO2013097601A1/en active Application Filing
- 2012-12-11 RS RS20180251A patent/RS56978B1/sr unknown
- 2012-12-11 ES ES12863599.2T patent/ES2665890T3/es active Active
- 2012-12-11 LT LTEP12863599.2T patent/LT2797918T/lt unknown
- 2012-12-11 NO NO12863599A patent/NO2797918T3/no unknown
- 2012-12-11 AU AU2012361967A patent/AU2012361967B2/en active Active
- 2012-12-11 CN CN201280070860.1A patent/CN104136435B/zh active Active
- 2012-12-11 SI SI201231242T patent/SI2797918T1/en unknown
- 2012-12-11 EP EP17195000.9A patent/EP3360874A1/en not_active Withdrawn
- 2012-12-11 JP JP2014549331A patent/JP6117238B2/ja active Active
- 2012-12-11 PE PE2014001049A patent/PE20142340A1/es active IP Right Grant
- 2012-12-11 DK DK12863599.2T patent/DK2797918T3/en active
- 2012-12-11 CA CA2859619A patent/CA2859619C/en active Active
- 2012-12-11 RU RU2014131378A patent/RU2647592C2/ru active
- 2012-12-11 PL PL12863599T patent/PL2797918T3/pl unknown
- 2012-12-11 MX MX2014008143A patent/MX341740B/es active IP Right Grant
- 2012-12-11 BR BR112014016233A patent/BR112014016233B1/pt active IP Right Grant
- 2012-12-11 EP EP12863599.2A patent/EP2797918B1/en active Active
- 2012-12-11 KR KR1020147021371A patent/KR102008975B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-11 CN CN201710228946.7A patent/CN106986872B/zh active Active
- 2012-12-11 PT PT128635992T patent/PT2797918T/pt unknown
- 2012-12-11 ME MEP-2018-64A patent/ME03028B/me unknown
- 2012-12-11 SG SG11201403717WA patent/SG11201403717WA/en unknown
- 2012-12-11 RU RU2018107716A patent/RU2671571C1/ru active
- 2012-12-28 UY UY0001034559A patent/UY34559A/es active IP Right Grant
- 2012-12-28 AR ARP120105053A patent/AR089527A1/es active IP Right Grant
- 2012-12-28 TW TW101151266A patent/TWI602815B/zh active
-
2013
- 2013-03-14 US US13/828,285 patent/US9296741B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-23 ZA ZA2014/04616A patent/ZA201404616B/en unknown
- 2014-06-25 PH PH12014501469A patent/PH12014501469A1/en unknown
- 2014-06-26 GT GT201400133A patent/GT201400133A/es unknown
- 2014-06-26 DO DO2014000152A patent/DOP2014000152A/es unknown
- 2014-06-27 CL CL2014001752A patent/CL2014001752A1/es unknown
- 2014-06-29 IL IL233454A patent/IL233454A/en active IP Right Grant
- 2014-07-10 CR CR20140332A patent/CR20140332A/es unknown
- 2014-07-24 CO CO14160451A patent/CO7020912A2/es unknown
- 2014-07-29 EC ECIEPI201411359A patent/ECSP14011359A/es unknown
-
2015
- 2015-05-04 HK HK15104242.1A patent/HK1203508A1/xx unknown
- 2015-05-05 HK HK15104248.5A patent/HK1203511A1/xx unknown
-
2016
- 2016-01-28 US US15/008,994 patent/US20160143916A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-03-21 JP JP2017053992A patent/JP6371430B2/ja active Active
- 2017-08-25 AU AU2017219100A patent/AU2017219100C1/en active Active
-
2018
- 2018-02-27 HR HRP20180357TT patent/HRP20180357T1/hr unknown
- 2018-02-28 CY CY20181100249T patent/CY1120287T1/el unknown
- 2018-06-19 US US16/012,379 patent/US20180296566A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-11 JP JP2018131296A patent/JP2018172428A/ja active Pending
- 2018-10-23 RU RU2018137194A patent/RU2018137194A/ru not_active Application Discontinuation
-
2019
- 2019-01-17 HK HK19100847.4A patent/HK1258414A1/zh unknown
- 2019-06-05 AU AU2019203939A patent/AU2019203939A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-08-18 US US16/996,090 patent/US20210236508A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-02-14 UY UY0001039630A patent/UY39630A/es not_active Application Discontinuation
- 2022-03-25 AR ARP220100723A patent/AR125222A2/es unknown
- 2022-06-30 US US17/810,313 patent/US20230158039A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000039127A1 (en) * | 1998-12-30 | 2000-07-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | 1h-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (crf) receptor ligands |
RU2297418C2 (ru) * | 2002-06-06 | 2007-04-20 | Эйсай Ко., Лтд. | Новые конденсированные производные имидазола, ингибитор дипептидилпептидазы iv, фармацевтическая композиция, способ лечения и применение на их основе |
WO2004094417A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-11-04 | Pfizer Products Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
WO2011161031A1 (en) * | 2010-06-22 | 2011-12-29 | Glaxosmithkline Llc | Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2017219100C1 (en) | Bromodomain inhibitors | |
US10035800B2 (en) | Substituted 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulenes, substituted 1,4,5,10-tetraazadibenzo[cd,f]azulenes and substituted 1,4,5,7,10-pentaazadibenzo[cd,f]azulenes as bromodomain inhibitors | |
US9321764B2 (en) | Dihydro-pyrrolopyridinone inhibitors | |
EP2858990B1 (en) | Pyridinone and pyridazinone derivatives | |
EP2850071A1 (en) | Isoindolone derivatives | |
NZ725267B2 (en) | Bromodomain inhibitors |