KR20120107122A - 치료법에서 사용하기 위한 ４가 ｃｄ４７―항체 불변 영역 융합 단백질 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 특히 자가면역 및 염증성 장애, 예를 들어 알레르기성 천식 및 염증성 장 질환의 예방 또는 치료를 위한 가용성 SIRPα 결합 단백질에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 2개의 이종이량체의 복합체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체가 (i) 항체의 중쇄 불변 영역의 N-말단 부분에 융합된 제1 SIRPα 결합 도메인을 포함하는 제1 1가 단일 쇄 폴리펩티드; 및 (ii) 항체의 CL 경쇄 불변 영역의 N-말단 부분에 융합된 제2 SIRPα 결합 도메인을 포함하는 제2 1가 단일 쇄 폴리펩티드로 본질적으로 이루어진 가용성 SIRPα 결합 단백질에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 도 1에 제시된 바와 같은 가용성 SIRPα-결합 항체-유사 단백질에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 특히 자가면역 및 염증 장애, 예를 들어 알레르기성 천식 및 염증성 장 질환의 예방 또는 치료를 위한 가용성 SIRPα 결합 단백질에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 2개 이상의 2가 이종이량체의 복합체를 포함하고, 각각의 이종이량체가
(i) 항체의 중쇄 불변 영역의 N-말단 부분에 융합된 제1 SIRPα 결합 도메인을 포함하는 제1 1가 단일 쇄 폴리펩티드; 및
(ii) 항체의 경쇄 불변 영역의 N-말단 부분에 융합된 제2 SIRPα 결합 도메인을 포함하는 제2 1가 단일 쇄 폴리펩티드
로 본질적으로 이루어진 것인 가용성 SIRPα 결합 단백질에 관한 것이다. 본 발명의 한 구체적인 실시양태가 도 1에 의해 추가로 도해된다.
SIRPα (CD172a)는 대식세포, 과립구 및 통상적인 수지상 세포 (DC)가 포함되는 골수 계통 세포, 뿐만 아니라 뉴런 세포에 의해 발현되는 면역수용체이다 (문헌 [van den Berg, et al. 2008, Trends in Immunol., 29(5):203-6]). SIRPα는 CD47에 대한 저친화도 리간드이고 (문헌 [Rebres, et al. 2001, J.Biol.Chem.; 276(37):34607-16]; [Hatherley, et al. 2007; J.Biol.Chem.; 282(19):14567-75]; [Hatherley, et al. 2008; Mol. Cell; 31(2) 266-77]), SIRPα와 CD47의 상호작용은 부착 및 양방향 신호전달 제어를 기초로 하는 세포 통신 시스템을 구성하며, 이는 면역계 및 뉴런계에서 여러 세포 기능을 조절한다. 이러한 기능에는 골수성 수지상 세포의 이동, 세포 성숙, 대식세포 포식작용 및 시토카인 생산이 포함된다 (문헌 [van den Berg, et al. 2008 Trends in Immunol. 29(5):203-6]; [Sarfati 2009, Curr. Drug. Targets, 9(10):852-50]).
동물 모델로부터의 데이터는 SIRPα/CD47 상호작용이 자가면역 질환, 염증성 질환 (문헌 [Okuzawa, et al. 2008, BBRC; 371(3):561-6]; [Tomizawa, et al. 2007, J Immunol; 179(2):869-877]); 허혈성 질환 (문헌 [Isenberg, et al. 2008, Arter. Thromb Vasc. Biol., 28(4):615-21]; [Isenberg 2008, Am. J. Pathol., 173(4):1100-12]) 또는 종양학-관련 질환 (문헌 [Chan, et al. 2009, PNAS, 106(33): 14016-14021]; [Majeti, et al. 2009, Cell, 138(2):286-99])이 포함되는 여러 장애의 발병기전에 기여할 수 있거나, 심지어 이를 제어할 수 있다는 것을 시사한다. 따라서, SIRPα/CD47 경로를 조정하는 것은 여러 질환에 대한 전도유망한 치료 선택권일 수 있다.
CD47, SIRPα 또는 CD47-유래 SIRPα-결합 폴리펩티드에 대한 항체의 사용이 치료적 접근법으로서 제안되었다 (WO 1998/40940, WO 2004/108923, WO 2007/133811, WO 2009/046541). 게다가, SIRPα에 결합하는 CD47에서 유래된 융합 단백질이 TNBS-결장염 (문헌 [Fortin, et al. 2009, J Exp Med., 206(9):1995-2011]), 랑게르한스 세포 이동 (문헌 [J Immunol. 2004, 172: 4091-4099]), 및 관절염 (문헌 [VLST Inc, 2008, Exp. Opin. Therap. Pat., 18(5): 555-561])과 같은 질환의 동물 모델에서 효과적이었다.
또한, SIRPα/CD47이 포식작용 제어에서 수반되는 것으로 제안되었고 (문헌 [van den Berg, et al. 2008, Trends in Immunol., 29(5):203-6]), SIRPα 결합 폴리펩티드에 의한 중재가 NOD 마우스 계통에서의 인간 줄기 세포 이식을 증대시키는 것으로 주장되었으며 (WO 2009/046541), 이는 인간 줄기 세포 이식에서 사용하기 위한 CD47 세포외 도메인 (ECD) 함유 치료제의 잠재적인 이점을 시사한다.
본 발명은 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬의 이종이량체를 포함하고, 이때 각각의 사슬이 항체 불변 영역 서열에 융합된 결합 모이어티(moieity)를 포함하는 가용성 결합 단백질을 제공한다. 이러한 가용성 단백질은 치료제로서 사용하기 위한 것이다.
추가로 본 발명은 치료제로서 사용하기 위한 개선된 가용성 SIRPα 결합 단백질을 제공한다. 본 발명에서 정의된 바와 같은 SIRPα-결합 항체-유사 단백질은 우수한 개발가능성 성질을 유지하면서 종래 기술의 CD47 단백질 융합물과 비교하여 표적화된 SIRPα 발현 세포에 대한 결합력(avidity)을 증가시키는 수단을 제공할 수 있다. 추가적으로, 어떠한 이론에도 제한되지 않으면서, 더 높은 결합력은 더 긴 약역학적 반감기를 초래하여 강화된 치료 효능을 제공할 것으로 예상된다. 이러한 새로운 발견은 SIRPα 발현 세포를 표적화하는 새로운 치료 도구를 제공하고, 특히 여러 자가면역 및 염증성 장애, 암 장애 또는 줄기 세포 이식을 위한, 치료적 전망을 나타낸다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 2개 이상의 이종이량체의 복합체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체가
(i) 항체의 중쇄 불변 영역에 융합된 포유동물 결합 분자의 영역을 포함하는 제1 1가 단일 쇄 폴리펩티드; 및
(ii) 항체의 경쇄 불변 영역에 융합된 동일한 결합 분자의 영역을 포함하는 제2 1가 단일 쇄 폴리펩티드
로 본질적으로 이루어진 것인 가용성 단백질을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 2개 이상의 이종이량체의 복합체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체가
(i) 항체의 CH1 불변 중쇄 영역에 융합된 포유동물 결합 분자의 영역을 포함하는 제1 1가 단일 쇄 폴리펩티드; 및
(ii) 항체의 CL 불변 경쇄 영역에 융합된 동일한 결합 분자의 영역을 포함하는 제2 1가 단일 쇄 폴리펩티드
로 본질적으로 이루어진 것인 가용성 단백질을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 각각의 단일 쇄 폴리펩티드는 1가이고, 각각의 이종이량체는 2가이며, 각각의 복합체는 4가 이상이다. 본 발명의 이종이량체 및 가용성 단백질은 결합가(valency)가 폴리펩티드 사슬 당 1이다. 종래 기술의 분자와 비교하여, 본 발명의 가용성 단백질은 결합가가 증가되었다. 각각의 제1 및 제2 단일 쇄 폴리펩티드 내의 동일한 결합 분자의 혼입에 의해, 각각의 이종이량체의 결합가는 2이고, 즉 이종이량체 내의 각각의 사슬이 별도의 결합 파트너에 결합할 수 있거나 또는 동일한 결합 파트너 상에 2회 결합할 수 있다. 이는 2개의 이종이량체의 복합체의 결합가가 2라는 점에서 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬의 이종이량체의 결합가가 1인 (즉, 양쪽 사슬이 결합 파트너에 결합하는데 요구되는) 종래 기술의 분자 (예를 들어, WO 01/46261에 개시된 것)와 대조적이다. 따라서, 본 발명의 2개의 2가 이종이량체의 복합체는 결합가가 4이고 (4가), 즉 복합체가 4개까지의 결합 파트너에 또는 동일한 결합 파트너 상에 4회까지 결합할 수 있다. 본 발명의 이종이량체는 2가이고, 이종이량체들의 복합체는 결합가가 n × 2 [식중, n은 복합체 내에 포함된 이종이량체의 개수이다]이다. 바람직한 실시양태에서, 복합체는 2개의 이종이량체를 포함하고, 결합가가 4이다. 2개를 초과하는 이종이량체를 포함하는 복합체는 결합가가 4를 초과하고, 예를 들어 6, 8, 또는 10이다. 본 발명의 가용성 단백질의 증가된 결합가는, 반감기 및 효능에 대한 유리한 효과와 함께, 더 높은 결합력을 초래한다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 2개 이상의 이종이량체의 복합체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체가
(i) 항체의 불변 영역 중쇄에 융합된 포유동물 결합 분자의 영역을 포함하는 제1 1가 단일 쇄 폴리펩티드; 및
(ii) 항체의 불변 영역 경쇄에 융합된 동일한 포유동물 결합 분자의 영역을 포함하는 제2 1가 단일 쇄 폴리펩티드
로 본질적으로 이루어진 것인, 4가 이상을 지니는 (또는 4가 이상인) 가용성 단백질을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 2개 이상의 이종이량체의 복합체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체가
(i) 항체의 CH1 불변 중쇄 영역에 융합된 포유동물 결합 분자의 영역을 포함하는 제1 1가 단일 쇄 폴리펩티드; 및
(ii) 항체의 CL 불변 경쇄 영역에 융합된 동일한 결합 분자의 영역을 포함하는 제2 1가 단일 쇄 폴리펩티드
로 본질적으로 이루어진 것인, 4가 이상을 지니는 가용성 단백질을 제공한다.
바람직한 측면에서, 결합 분자의 영역이 동일하다. 따라서, 본 발명은 2개 이상의 이종이량체의 복합체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체가
(i) 항체의 불변 영역 중쇄에 융합된 포유동물 결합 분자의 영역을 포함하는 제1 1가 단일 쇄 폴리펩티드; 및
(ii) 항체의 불변 영역 경쇄에 융합된 동일한 포유동물 결합 분자의 동일한 영역을 포함하는 제2 1가 단일 쇄 폴리펩티드
로 본질적으로 이루어진 것인, 4가 이상을 지니는 가용성 단백질을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 2개 이상의 이종이량체의 복합체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체가
(i) 항체의 CH1 불변 중쇄 영역에 융합된 포유동물 결합 분자의 영역을 포함하는 제1 1가 단일 쇄 폴리펩티드; 및
(ii) 항체의 CL 불변 경쇄 영역에 융합된 동일한 결합 분자의 동일한 영역을 포함하는 제2 1가 단일 쇄 폴리펩티드
로 본질적으로 이루어진 것인, 4가 이상을 지니는 가용성 단백질을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 포유동물 결합 분자의 영역이 항체 서열의 N-말단 부분에 (즉, CH1 및 CL 불변 영역에) 융합된다.
한 실시양태에서, 결합 분자는 시토카인, 성장 인자, 호르몬, 신호전달 단백질, 저분자량 화합물 (약물), 리간드, 또는 세포 표면 수용체이다. 바람직하게는, 결합 분자는 포유동물 단량체성 또는 단독중합체성 세포 표면 수용체이다. 결합 분자의 영역은 전체 분자, 또는 이의 생물학적 활성을 유지할 수 있는 이의 일부분 또는 단편일 수 있다. 결합 분자의 영역은 세포외 영역 또는 도메인일 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 포유동물 단량체성 또는 단독중합체성 세포 표면 수용체는 이뮤노글로불린 수퍼패밀리 (IgSF) 도메인을 포함하고, 예를 들어, 이는 CD47의 세포외 도메인을 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 가용성 단백질은 항체의 양쪽 팔의 가변 영역이 SIRPα 결합 도메인으로 교체됨으로써 다가 가용성 단백질을 제공하는 항체-유사 단백질 (이후 퓨조바디(Fusobody)로 또한 지칭되고 정의됨)이다.
이같은 SIRPα 결합 퓨조바디의 한 예가 도 1에서 제시된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2개의 2가 이종이량체의 4가 복합체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체가
(i) 항체의 불변 CH1 중쇄 영역의 N-말단 부분에 융합된 제1 SIRPα-결합 도메인을 포함하는 제1 단일 쇄 폴리펩티드; 및
(ii) 항체의 불변 CL 경쇄 영역의 N-말단 부분에 융합된 제2 SIRPα-결합 도메인을 포함하는 제2 단일 쇄 폴리펩티드
로 본질적으로 이루어진 단리된 가용성 SIRPα-결합 단백질 또는 SIRPα-결합 퓨조바디에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 가용성 단백질 또는 SIRPα 결합 퓨조바디의 각각의 이종이량체의 상기 제1 단일 쇄 폴리펩티드는 상기 CH1 영역에 융합된 이뮤노글로불린의 CH2 및 CH3 영역을 추가로 포함함으로써, 항체의 전장 불변 중쇄를 재구성한다. 상기 CH1, CH2 및 CH3 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 상응하는 영역의 야생형 또는 돌연변이 변이체 (침묵성 이펙터 기능 및/또는 감소된 세포 사멸, ADCC 또는 CDC 이펙터 기능, 예를 들어 감소된 ADCC 이펙터 기능이 있음)로부터 유래될 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 가용성 단백질 또는 SIRPα-결합 퓨조바디는 표면 플라즈몬 공명, 예컨대 비아코어(BiaCORE) 검정에 의해 측정시 10 μM 이하, 예를 들어 4 μM 이하, 예를 들어 1 μM 이하, 0.1 μM 이하의 KD로 인간 SIRPα에 결합한다. 한 실시양태에서, 가용성 단백질 또는 SIRPα-결합 퓨조바디는 0.1 내지 10 μM 범위의 KD로 인간 SIRPα에 결합한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 가용성 단백질 또는 SIRPα-결합 퓨조바디는 플레이트-기반 세포 부착 검정에서 측정시 20 nM 이하, 예를 들어 2 nM 이하, 예를 들어 200 pM 내지 20 nM의 EC50으로 SIRPα+ 백혈구, 예컨대 SIRPα+ U937 세포의 부착을 촉진한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 가용성 단백질 또는 SIRPα 결합 퓨조바디는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 코완(Cowan) 균주 입자에 의해 자극된 염증유발(proinflammatory) 시토카인 방출을 억제한다.
예를 들어, 상기 가용성 단백질 또는 SIRPα 결합 퓨조바디는 수지상 세포 시토카인 방출 검정에서 측정시 2 nM 이하, 0.2 nM 이하, 예를 들어 20 pM 내지 2 nM의 IC50으로 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자에 의해 자극된 염증유발 시토카인 방출을 억제한다.
또 다른 관련된 실시양태에서, 각각의 이종이량체의 상기 제1 및 제2 단일 쇄 폴리펩티드는 디술피드 가교에 의해, 예를 들어, 상응하는 CH1 및 CL 영역의 시스테인 잔기들 간의 천연 디술피드 가교를 사용하여 공유적으로 결합된다.
한 실시양태에서, 제1 및 제2 SIRPα 결합 도메인이 펩티드 링커를 통해 CH1 및 CL 영역에 각각 융합될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제1 및/또는 제2 SIRPα 결합 도메인이 펩티드 링커의 부재 하에 각자의 CH1 및 CL 영역에 직접적으로 융합된다.
한 바람직한 실시양태에서, 상기 가용성 단백질 또는 SIRPα 결합 퓨조바디는 2개의 이종이량체로 본질적으로 이루어지고, 여기서 각각의 이종이량체의 상기 제1 단일 쇄 폴리펩티드가 이뮤노글로불린 불변부의 힌지(hinge) 영역을 포함하고, 2개의 이종이량체가 이들의 힌지 영역에서의 시스테인들 간의 디술피드 가교에 의해 서로 안정적으로 회합된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 가용성 단백질은
(i) 인간 CD47의 세포외 도메인;
(ii) 서열 4의 폴리펩티드 또는 SIRPα 결합 특성을 보유하는 서열 4의 단편; 및
(iii) 서열 4에 대한 서열 동일성이 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99％ 이상이고 SIRPα 결합 특성을 보유하는 서열 4의 변이체 폴리펩티드
로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 SIRPα 결합 도메인을 포함한다.
한 구체적인 실시양태에서, 모든 SIRPα 결합 도메인의 아미노산 서열이 동일하다. 예를 들어, 모든 SIRPα 결합 도메인이 서열 4 또는 서열 3 또는 서열 21 또는 서열 23 또는 서열 27로 이루어진다.
한 구체적인 실시양태에서, 상기 본 발명의 가용성 단백질 또는 SIRPα 결합 퓨조바디는 2개의 이종이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체는 서열 5의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 6의 제2 단일 쇄 폴리펩티드로 본질적으로 구성된다. 상기 제1 및 제2 단일 쇄 폴리펩티드는 항체의 중쇄 및 경쇄와 유사하게 적어도 디술피드 결합 1개를 통해 안정적으로 회합된다. 관련된 실시양태에서, 가용성 단백질 또는 SIRPα 결합 퓨조바디는 2개의 이종이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 제1 및 제2 단일 쇄 폴리펩티드는 각각 서열 5 및 서열 6의 상응하는 제1 및 제2 단일 쇄 폴리펩티드에 대한 서열 동일성이 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99％ 이상인 한편, 상기 기술된 바와 같은 SIRPα 결합 퓨조바디의 유리한 기능적 성질을 유지한다.
특히, 한 구체적인 실시양태에서, 이같은 가용성 단백질 또는 SIRPα 결합 퓨조바디는 10 μM 이하, 4 μM 이하, 또는 2 μM 이하, 예를 들어 0.1 μM 내지 10 μM의 KD로 인간 SIRPα에 결합한다.
한 구체적인 실시양태에서, 본 발명에 따른 SIRPα 결합 퓨조바디의 4개의 SIRPα 결합 도메인은 서열 면에서 동일하다. 예를 들어, 상기 SIRPα 결합 퓨조바디는 각각 서열 5 및 서열 6의 제1 및 제2 단일 쇄 폴리펩티드로 제조된다.
추가로 본 발명은 약물 또는 진단 도구로서, 예를 들어, 자가면역 및 급성 및 만성 염증성 장애의 치료 또는 진단에서 사용하기 위한 이같은 가용성 단백질 또는 퓨조바디, 특히 SIRPα-결합 단백질 또는 퓨조바디에 관한 것이다. 특히, SIRPα-결합 단백질 또는 퓨조바디는 Th2-매개 기도 염증, 알레르기성 장애, 천식, 염증성 장 질환 및 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료에서 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 가용성 단백질 또는 퓨조바디는 허혈성 장애, 백혈병 또는 기타 암 장애의 치료 또는 진단에서, 또는 조혈 줄기 이식 증가를 필요로 하는 대상체에서 조혈 줄기 이식을 증가시키는 것에서 또한 사용될 수 있다.
정의
본 발명이 더욱 용이하게 이해될 수 있기 위해, 특정 용어가 먼저 정의된다. 추가적인 정의가 상세한 설명 전반에 걸쳐 기재된다.
용어 SIRPα는 CD47 인테그린 회합 단백질에 대한 부착을 나타내는 인간 신호 조절 단백질 알파(Signal Regulatory Protein Alpha) (CD172a 또는 SHPS-1로 또한 지정됨)를 지칭한다. 인간 SIRPα은 서열 1을 포함하고, 추가적으로, 인간 SIRPα의 임의의 천연 다형성 변이체 (예를 들어, 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)을 포함함), 또는 스플라이스(splice) 변이체가 비제한적으로 이에 포함된다. 인간에서 발견되는 SIRPα 뉴클레오티드 서열에서의 스플라이스 변이체 또는 SNP의 예가 표 1에서 기술된다.
<표 1>
용어 CD47은 세포 표면 포유동물 인테그린 회합 단백질을 지칭한다. 인간 CD47은 서열 2를 포함하고, 또한 인간 CD47의 임의의 천연 다형성 변이체 (예를 들어, 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)을 포함함), 또는 스플라이스 변이체를 포함한다. 인간에서 발견되는 CD47 뉴클레오티드 서열에서의 스플라이스 변이체 또는 SNP의 예가 표 2에서 기술된다.
<표 2>
본원에서 사용되는 경우에, 용어 "단백질"은 하나 이상의 선형 사슬 내에 배열되고 구형 형태로 폴딩(folding)된 아미노산들로 제조된 임의의 유기 화합물을 지칭한다. 중합체 사슬 내의 아미노산들은 인접한 아미노산 잔기들의 카르복실 및 아미노 기 사이의 펩티드 결합에 의해 함께 연결된다. 용어 "단백질"은, 비제한적으로, 펩티드, 단일 쇄 폴리펩티드, 또는 2개 이상의 아미노산 사슬로 주로 구성된 임의의 복합체 분자를 추가로 포함한다. 이는, 비제한적으로, 당단백질 또는 기타 공지된 번역후 변형을 추가로 포함한다. 이는 천연 단백질의 공지된 천연 또는 인공 화학적 변형, 예컨대, 비제한적으로, 당조작, PEG화, HES화 등, 비-천연 아미노산의 혼입, 및 또 다른 분자와의 화학적 접합을 위한 아미노산 변형을 추가로 포함한다.
본원에서 사용되는 경우에, "복합 단백질"은 2개 이상의 단일 쇄 폴리펩티드로 제조되고, 이때 상기 2개 이상의 단일 쇄 폴리펩티드가 비-공유 결합 또는 공유 결합을 통해, 예를 들어, 디술피드 가교에 의해, 적합한 조건 하에 함께 회합된 단백질을 지칭한다. "이종이량체성 단백질"은 복합 단백질을 형성하는 2개의 단일 쇄 폴리펩티드로 제조되고, 이때 상기 2개의 단일 쇄 폴리펩티드의 아미노산 서열이 상이하며, 특히, 이들의 아미노산 서열이 서로 90, 80, 70, 60 또는 50％를 초과하는 동일성을 공유하지 않는 단백질을 지칭한다. 대조적으로, "동종이량체성 단백질"은 복합 단백질을 형성하는 2개의 동일하거나 실질적으로 동일한 폴리펩티드로 제조되고, 이때 상기 2개의 단일 쇄 폴리펩티드가 100％ 동일성, 또는 95％ 이상 또는 99％ 이상의 동일성을 공유하고, 아미노산 차이는 동종이량체의 다른 하나와 비교하여 폴리펩티드의 기능적 및 물리적 성질에 영향을 미치지 않는 아미노산 치환, 부가 또는 결실, 예를 들어, 보존적 아미노산 치환으로 구성되는 단백질을 지칭한다.
본원에서 사용되는 경우에, 단백질은 임의의 막횡단 도메인 또는 폴리펩티드를 이같은 폴리펩티드를 발현하는 세포의 막 내로 고정하거나 통합시키는 단백질 도메인이 없는 경우에 "가용성"이다. 특히, 본 발명의 가용성 단백질은 또한 CD47의 막횡단 및 세포내 도메인을 배제할 수 있다. 본원에서 사용되는 경우에 용어 "항체"는 디술피드 결합에 의해 서로 연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 단백질을 지칭한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3인 3개의 도메인으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 CL인 1개의 도메인으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 명명된 더욱 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 명명된 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단에서 카르복시 말단으로 하기의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어 이펙터 세포) 및 고전적인 보체 시스템의 제1 성분 (Clq)이 포함되는 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
용어 "퓨조바디"는 이해를 용이하게 하기 위해 용어 "항체"에서 유추하여 본 명세서에서 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 경우에, 용어 "퓨조바디"는 2개의 이종이량체를 포함하고, 각각의 이종이량체가 안정적으로 함께 회합된, 예를 들어 하나 이상의 디술피드 결합(들)을 통해 회합된 1개의 아미노산 중쇄 및 1개의 아미노산 경쇄로 구성된 항체-유사 가용성 단백질을 지칭한다. 각각의 중쇄 또는 경쇄는 이후 퓨조바디의 중쇄 및 경쇄 불변 영역으로 각각 지칭되는, 항체의 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 적어도 항체의 CH1 영역을 포함하고, 힌지 영역을 포함하여 CH2 및 CH3 영역을 추가로 포함할 수 있다. 경쇄 불변 영역은 항체의 CL 영역을 포함한다. 퓨조바디에서, 항체의 가변 영역이 이종성 가용성 결합 도메인으로 교체된다. 용어 "이종성"은 이러한 도메인이 천연적으로는 항체의 불변 영역과 회합되어 발견되지 않는다는 것을 의미한다. 특히, 이같은 이종성 결합 도메인은 FR1, FR2, FR3 및 FR4인 4개의 프레임워크 영역 및 이들 사이의 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)으로 구성되는 항체 가변 도메인의 전형적인 구조를 지니지 않는다. 따라서, 퓨조바디의 각각의 팔은 항체의 불변 CH1 중쇄 영역의 N-말단 부분에서 공유결합으로 연결된 제1 결합 도메인을 포함하는 제1 단일 쇄 폴리펩티드, 및 항체의 불변 CL 경쇄 영역의 N-말단 부분에서 공유결합으로 연결된 제2 결합 도메인을 포함하는 제2 단일 쇄 폴리펩티드를 포함한다. 공유 연결은 예를 들어 펩티드 결합을 통해 직접적일 수 있거나, 또는 링커, 예를 들어 펩티드 링커를 통해 간접적일 수 있다. 퓨조바디의 2개의 이종이량체는, 예를 들어, 이들의 힌지 영역에서의 하나 이상의 디술피드 가교에 의해, 항체 구조와 유사하게, 공유결합으로 연결될 수 있다. 도 1은 퓨조바디 분자의 예의 개략도이다. 퓨조바디 구조의 분자의 예, 특히, 이종이량체성 수용체의 리간드 결합 영역을 포함하는 퓨조바디 (예를 들어 WO 01/46261 참조)가 당업계에 기술되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 포유동물 단량체성 또는 단독중합체성 세포 표면 수용체의 세포외 도메인, 또는 리간드 결합 활성을 유지하는 이같은 세포외 도메인의 변이체 또는 영역이 항체의 중쇄 및 경쇄의 불변 영역에 융합된다. 생성된 분자는 치료 분자로서 사용하기 위한 항체 분자의 유리한 성질을 유지하는 다가 단백질이다.
용어 "포유동물 결합 분자"는, 본원에서 사용되는 경우에, 표적 분자, 세포, 복합체 및/또는 조직에 결합할 수 있는 임의의 분자, 또는 이의 일부분 또는 단편이고, 가용성 단백질, 세포 표면 단백질, 세포 표면 수용체 단백질, 세포내 단백질, 탄수화물, 핵산, 호르몬, 또는 저분자량 화합물 (소형 분자 약물), 또는 이들의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원 중 하나 이상에 결합하는 능력을 각각 지니는 단백질, 핵산, 탄수화물, 지질, 저분자량 화합물 및 이들의 단편이 이에 포함된다. 포유동물 결합 분자는 단백질, 시토카인, 성장 인자, 호르몬, 신호전달 단백질, 염증 매개물, 리간드, 수용체, 또는 이들의 단편일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 포유동물 결합 분자는 이뮤노글로불린 수퍼패밀리에 속하는 천연 또는 돌연변이 단백질; 천연 호르몬 또는 이의 천연 수용체에 결합할 수 있는 이의 변이체; 상보성 서열 및/또는 가용성 세포 표면 또는 세포내 핵산/폴리뉴클레오티드 결합 단백질에 결합할 수 있는 핵산 또는 폴리뉴클레오티드 서열; 다른 탄수화물 결합 모이어티 및/또는 가용성, 세포 표면 또는 세포내 단백질에 결합할 수 있는 탄수화물 결합 모이어티; 가용성 또는 세포 표면 또는 세포내 표적 단백질에 결합하는 저분자량 화합물 (약물)이다. 특히, 이러한 정의는 하기의 분자를 포함한다:
- 인터류킨-1 (IL-1), IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, IL-34, IL-35, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), M-CSF, SCF, TSLP, 온코스타틴 M, 백혈병-억제 인자 (LIF), CNTF, 카디오트로핀(Cardiotropin)-1, NNT-1/BSF-3, 성장 호르몬, 프로락틴(Prolactin), 에리트로포이에틴(Erythropoietin), 트롬보포이에틴(Thrombopoietin), 렙틴(Leptin), G-CSF, 또는 이들의 수용체 또는 리간드로 이루어진 군으로부터 선택된 시토카인;
- IFN-감마, IFN-알파, 및 IFN-베타로 이루어진 군으로부터 선택된 시토카인의 인터페론 패밀리의 구성원 ;
- B7.1 (CD80) 및 B7.2 (B70)로 이루어진 군으로부터 선택된 시토카인의 이뮤노글로불린 수퍼패밀리의 구성원;
- TNF-알파, TNF-베타, LT-베타, CD40 리간드, Fas 리간드, CD 27 리간드, CD 30 리간드, 및 4-1BBL로 이루어진 군으로부터 선택된 시토카인의 TNF 패밀리의 구성원;
- TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, BMP-2, BMP-3a, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8a, BMP-8b, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-15, BMP-16, 자궁내막 출혈 관련 인자 (EBAF), 성장 분화 인자-1 (GDF-1), GDF-2, GDF-3, GDF-5, GDF-6, GDF-7, GDF-8, GDF-9, GDF-12, GDF-14, 뮐러 억제 물질 (MIS), 액티빈-1, 액티빈-2, 액티빈-3, 액티빈-4, 및 액티빈-5로 이루어진 군으로부터 선택된 TGF-β/BMP 패밀리의 구성원;
- CD1 (a-c, 1A, 1D, 1E), CD2, CD3 (γ, δ, ε), CD4, CD5, CD6, CD7, CD8 (a), CD9, CD10, CD11 (a, b, c), CD13, CD14, CD15, CD16 (A, B), CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD27, CD28, CD29, CD30, CD31, CD32 (A, B), CD33, CD34, CD35, CD36, CD37, CD38, CD39, CD40, CD41, CD42 (a, b, c, d), CD43, CD44, CD45, CD46, CD47, CD48, CD49 (a, b, c, d, e, f), CD50, CD51, CD52, CD53, CD54, CD55, CD56, CD57, CD58, CD59, CD61, CD62 (E, L, P), CD63, CD64 (A, B, C), CD66 (a, b, c, d, e, f), CD68, CD69, CD70, CD71, CD72, CD73, CD74, CD78, CD79 (a, b), CD80, CD81, CD82, CD83, CD84, CD85 (a, d, e, h, j, k), CD86, CD87, CD88, CD89, CD90, CD91, CD92, CD93, CD94, CD95, CD96, CD97, CD98, CD99, CD100, CD101, CD102, CD103, CD104, CD105, CD106, CD107 (a, b), CD108, CD109, CD110, CD111, CD112, CD113, CD114, CD115, CD116, CD117, CD118, CD119, CD120 (a, b), CD121 (a, b), CD122, CD123, CD124, CD125, CD126, CD127, CD129, CD130, CD131, CD132, CD133, CD134, CD135, CD136, CD137, CD138, CD140b, CD141, CD142, CD143, CD144, CD146, CD147, CD148, CD150, CD151, CD152, CD153, CD154, CD155, CD156 (a, b, c), CD157, CD158 (a, d, e, i, k), CD159 (a, c), CD160, CD161, CD162, CD163, CD164, CD166, CD167 (a, b), CD168, CD169, CD170, CD171, CD172 (a, b, g), CD174, CD177, CD178, CD179 (a, b), CD181, CD182, CD183, CD184, CD185, CD186, CD191, CD192, CD193, CD194, CD195, CD196, CD197, CDw198, CDw199, CD200, CD201, CD202b, CD204, CD205, CD206, CD207, CD208, CD209, CDw210 (a, b), CD212, CD213a (1, 2), CD217, CD218 (a, b), CD220, CD221, CD222, CD223, CD224, CD225, CD226, CD227, CD228, CD229, CD230, CD233, CD234, CD235 (a, b), CD236, CD238, CD239, CD240CE, CD241, CD243, CD244, CD246, CD247, CD248, CD249, CD252, CD253, CD254, CD256, CD257, CD258, CD261, CD262, CD264, CD265, CD266, CD267, CD268, CD269, CD271, CD272, CD273, CD274, CD275, CD276, CD278, CD279, CD280, CD281, CD282, CD283, CD284, CD286, CD288, CD289, CD290, CD292, CDw293, CD294, CD295, CD297, CD298, CD299, CD300A, CD301, CD302, CD303, CD304, CD305, CD306, CD307, CD309, CD312, CD314, CD315, CD316, CD317, CD318, CD320, CD321, CD322, CD324, CD325, CD326, CD328, CD329, CD331, CD332, CD333, CD334, CD335, CD336, CD337, CD338, CD339, CD340, CD344, CD349, CD350으로 이루어진 군으로부터 선택된 분화 클러스터 (CD) 분자;
- ADAM10, ADAM17, ADAM8, ALCAM, ART4, ATP1B3, ABCG2, 알버셉트 수도톡스(Alvircept sudotox), 역형성 림프종 키나제(kinase), B3GAT1, BCAM, BMPR1A, BMPR1B, BST1, BTLA, 밴드(Band) 3, 바시진(Basigin), C-C 케모카인 수용체 유형 6, C-C 케모카인 수용체 유형 7, CCR1, CCR2, CCR4, CCR5, CCR8 (유전자), CCR9, CD1, CD109, CD11c, 조직 인자, CD15, CD151, CD155, CD16, CD160, CD163, CD177, CD19, CD1A, CD1E, CD2, CD20, CD200, CD226, CD23, CD244, CD247, CD248, CD25, CD276, CD278, CD28, CD300A, CD31, CD32, CD320, CD37, CD38, CD3D, CD3G, CD4, CD40 (단백질), CD43, CD44, CD46, CD48, CD5, CD5 (단백질), CD53, 신경 세포 부착 분자, CD59, CD6, CD63, CD64 (생물학), CD68, CD69, CD7, CD70, CD72, CD78, CD79, CD79A, CD79B, CD8, CD80, CD82 (유전자), CD83, CD84, CD86, CD8A, CD90, CD93, CD96, CD98, CD99, CDCP1, CDH1 (유전자), CDH2, CEACAM1, CEACAM3, CEACAM5, CEACAM6, CEACAM8, CLEC4M, CTLA-4, CXCR3, CXCR5, CXCR6, CCR3 (유전자), CD11, CD134, CD14, CD154, CD3 (면역학), CD34, CD36, CD47, CD74, CD81, 콜로니 자극 인자 1 수용체, 보체 수용체 1, DC-SIGN, DDR1, 디스코이딘(Discoidin) 도메인-함유 수용체 2, 더피(Duffy) 항원 시스템, E-셀렉틴, EMR2, ENTPD1, 엔도글린(Endoglin), 내피 단백질 C 수용체, 상피 세포 부착 분자, F11 수용체, FCAR, FCGR2B, FCGR3A, FCGR3B, FCRL5, FZD10, FZD4, FZD9, Fas 리간드, FCGR2A, 섬유모세포 성장 인자 수용체 1, 섬유모세포 성장 인자 수용체 2, 섬유모세포 성장 인자 수용체 3, 섬유모세포 성장 인자 수용체 4, User:Frog21/Cd36 (MGI 진 박스(Gene box)) 사용), 푸코실트랜스퍼라제(Fucosyltransferase) 3, GGT1, GP1BA, GP1BB, GP5, GPR44, GYPA, GYPB, 글루타밀 아미노펩티다제(aminopeptidase), 글리코포린 C, 당단백질 IX, 과립구 콜로니-자극 인자 수용체, 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자 수용체, 그룹 1 CD1, HER2/neu, 히알루로난(Hyaluronan)-매개 운동성 수용체, ICAM2, ICAM3, ICOSLG, IFITM1, IGLL1, IGSF2, IGSF8, IL13RA2, IL17RA, IL18R1, IL18RAP, IL3RA, ITGA2B, ITGA5, ITGAV, ITGB4, 인슐린 수용체, 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체, 인슐린-유사 성장 인자 2 수용체, 인터페론 감마 수용체 1, I형 인터류킨 1 수용체, II형 인터류킨 1 수용체, 인터류킨 10 수용체 알파 서브유닛, 인터류킨 10 수용체 베타 서브유닛, 인터류킨 12 수용체 베타 1 서브유닛, 인터류킨 13 수용체 알파 1, 인터류킨 5 수용체 알파 서브유닛, 인터류킨 8 수용체 알파, 인터류킨 8 수용체 베타, 인터류킨-18 수용체, 인터류킨-4 수용체, 인터류킨-6 수용체, 인터류킨-7 수용체, 인터류킨-9 수용체, ITGA6, JAG1, JAM2, KIR2DL1, KIR2DL4, KIR2DS4, KIR3DL1, KIR3DL2, KLRB1, KLRC2, KLRD1, KLRK1, 켈(Kell) 항원 시스템, 키나제 삽입 도메인 수용체, L1 (단백질), LAG3, LAIR1, LAMP1, LAMP2, LAMP3, LILRA2, LILRA3, LILRB1, LILRB2, LILRB3, LILRB4, LRP1, LY75, LY9, 렙틴 수용체, 백혈병 억제 인자 수용체, 저-친화도 신경 성장 인자 수용체, MFI2, MSR1, 자기-활성화 세포 분류, MUC1, 골수증식성 백혈병 바이러스 종양유전자, NCR1, NCR2, NCR3, NKG2, NT5E, OX40L, P-당단백질, P-셀렉틴 당단백질 리간드-1, PD-L1, PDCD1LG2, PDGFRB, PSG1 (유전자), PTGFRN, PVRL1, PVRL2, PVRL3, PRNP, 예정된 세포사 1, RANK, RANKL, RHAG, RHCE (유전자), SEMA4D, SEMA7A, SIGLEC5, SIGLEC7, SIGLEC8, SIRPB1, SIRPG, SLAMF1, SLC44A1, 시알로어드헤신(Sialoadhesin), 신호-조절 단백질 알파, SuPAR, T-세포 표면 당단백질 CD3 엡실론 사슬, TLR 1, TLR 2, TLR 4, TLR10, TLR6, TLR8, TNFRSF10A, TNFRSF10B, TNFRSF10C, TNFRSF10D, TNFRSF12A, TNFRSF13B, TNFRSF13C, TNFRSF17, TNFRSF1A, TNFSF13, TNFSF14, TRAIL, TEK 티로신 키나제, 테데린(Tetherin), TFRC, 트롬보모둘린(Thrombomodulin), TLR 3, TLR9, 유로키나제(Urokinase) 수용체, VE-카드헤린, VPREB1로 이루어진 군으로부터 선택된 분자;
- 성장 호르몬 (GH), 부신피질자극 호르몬 (ACTH), 황체형성 호르몬 (LH), 난포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 프로락틴 호르몬, 옥시토신, 항이뇨 호르몬 (ADH), 티록신, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬 (PTH), 에피네프린, 노르-에피네프린, 미네랄코르티코이드, 글루코코르티코이드, 안드로겐, 테스토스테론, 멜라토닌, 티모신, 티모포이에틴, 글루카곤, 인슐린, 에스트로겐, 및 프로게스테론으로 이루어진 군으로부터 선택된 호르몬; 또는 이의 단편 또는 수용체.
용어 "IgSF-도메인"은 세포의 결합, 인식 또는 부착 프로세스를 매개함으로써 면역계에서 수반되는 세포 표면 및 가용성 단백질의 광대한 군을 포함하는, 이뮤노글로불린 수퍼패밀리 도메인을 함유하는 단백질을 지칭한다. IgSF-도메인 분자의 이뮤노글로불린 도메인은 이뮤노글로불린과 구조적 유사성을 공유한다. IgSF-도메인은 약 70-110개의 아미노산을 함유하고, 이의 크기 및 기능에 따라 분류된다. Ig-도메인은 역평행 베타 가닥들의 시트 2개에 의해 형성된 샌드위치와 유사한 구조를 지니는 특징적인 Ig-폴드(fold)를 보유한다. Ig-폴드는 시스테인 잔기들 간에 형성된 고도로 보존된 디술피드 결합, 뿐만 아니라 샌드위치의 내부 측면 상의 소수성 아미노산들 간의 상호작용에 의해 안정화된다. Ig 도메인의 한쪽 끝부분에는 IgSF 도메인의 특이성에 중요한 상보성 결정 영역으로 칭해지는 구역이 있다. 대부분의 Ig 도메인은 가변성 (IgV) 또는 불변성 (IgC)이다. 하나 이상의 IgSF 도메인을 나타내는 단백질의 예는 세포 표면 공동-자극 분자 (CD28, CD80, CD86), 항원 수용체 (TCR/BCR) 공동-수용체 (CD3/CD4/CD8)이다. 기타 예는 세포 부착에서 수반되는 분자 (ICAM-1, VCAM-1) 또는 시토카인 결합 수용체를 형성하는 IgSF 도메인이 있는 분자 (IL1R, IL6R), 뿐만 아니라 세포내 근육 단백질이다. 다수의 예에서, 세포 환경에 대해 근접한 다수의 IgSF 도메인이 존재하는 것이 이같은 IgSF 도메인을 함유하는 상기 세포 표면 수용체에 의해 유발되는 신호전달의 효능을 위한 필요조건이다. 탁월한 예는 미세환경이 항원-제시 세포에 의한 최적의 항원-제시를 허용할 수 있게 할 뿐만 아니라 나이브(naive) T 세포의 제어된 활성화를 초래할 수 있게 하는 면역학적 시냅스에서의 IgSF 도메인 함유 분자 (CD28, ICAM-1, CD80 및 CD86)의 클러스터링(clustering)이다 (문헌 [Dustin, 2009, Immunity]). 적합한 기능을 위해 클러스터링을 필요로 하는 기타 IgSF 함유 분자에 대한 또 다른 예는 CD2 (문헌 [Li, et al. 1996, J. Mol. Biol., 263(2):209-26]) 및 ICAM-1 (문헌 [Jun, et al. 2001, J. Biol. Chem.; 276(31):29019-27])이다.
따라서, IgSF 도메인을 함유하는 올리고가(oligovalent) 구조를 모방함으로써, 여러 IgSF 도메인을 함유하는 본 발명의 퓨조바디가 이의 상응하는 결합 파트너의 활성을 조정하기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 경우에, 용어 SIRPγ는 CD172g를 지칭한다. 인간 SIRPγ는 서열 26을 포함하고, 또한 인간 SIRPγ의 임의의 천연 다형성 변이체 (예를 들어, 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)을 포함함), 또는 스플라이스 변이체를 포함한다. 인간에서 발견되는 SIRPγ 뉴클레오티드 서열에서의 스플라이스 변이체 또는 SNP의 예가 표 3에서 기술된다.
<표 3>
용어 "K회합" 또는 "Ka"는, 본원에서 사용되는 경우에, 특정 단백질-단백질 상호작용의 회합 속도를 지칭하도록 의도되는 한편, 용어 "K해리" 또는 "Kd"는, 본원에서 사용되는 경우에, 특정 단백질-단백질 상호작용의 해리 속도를 지칭하도록 의도된다. 용어 "KD"는, 본원에서 사용되는 경우에, Kd 대 Ka의 비율 (즉 Kd/Ka)로부터 수득되고 몰 농도 (M)로 표시되는 해리 상수를 지칭하도록 의도된다. 당업계에 잘 확립되어 있는 방법을 사용하여 단백질-단백질 상호작용에 대한 KD 값을 결정할 수 있다. 단백질/단백질 상호작용의 KD를 결정하기 위한 방법은 표면 플라즈몬 공명을 사용하거나, 또는 바이오센서(biosensor) 시스템 예컨대 비아코어® 시스템을 사용하는 것에 의한 방법이다. SIRPα와 상호작용하는 본 발명의 단백질의 KD를 결정하기 위한 하나 이상의 검정이 하기 실시예에서 기술된다.
본원에서 사용되는 경우에, 용어 "친화도"는 단일 부위에서의 폴리펩티드와 이의 표적 간의 상호작용의 강도를 지칭한다. 각각의 부위 내에서, 폴리펩티드의 결합 영역이 수많은 부위에서 이의 표적과 약한 비-공유결합 힘을 통해 상호작용한다; 상호작용이 많을수록, 친화도가 더 강하다.
본원에서 사용되는 경우에, 결합 폴리펩티드 또는 단백질에 대한 용어 "높은 친화도"는 자신의 표적에 대한 KD가 1 μM 이하인 폴리펩티드 또는 단백질을 지칭한다.
본원에서 사용되는 경우에, "SIRPα 발현 백혈구의 부착을 촉진하는" 단백질은 기능적인 세포성 SIRPα에 결합함으로써 세포성 SIRPα와 세포성 CD47의 상호작용을 길항하는 단백질을 지칭한다. 재조합 SIRPα 결합 단백질에 대한 SIRPα를 발현하는 인간 백혈구 (SIRPα+ 세포)의 강화된 세포 부착은 길항 활성에 대한 대리 평가로서의 역할을 할 수 있다. 대표적인 SIRPα+ 백혈구는 염증성 골수양 백혈구 또는 악성 SIRPα+ 백혈구 세포주 예를 들어 U937, 모노막(Monomac) 6, MUTZ-3, KG-1, THP-1이다. 이같은 개선된 부착 촉진을 플레이트-기반 세포 부착 검정에 의해 측정할 수 있다. SIRPα+ U937 세포를 사용하는 이같은 플레이트-기반 세포 부착 검정의 예가 실시예에서 기술된다. 구체적인 실시양태에서, "SIRPα 발현 백혈구의 부착을 촉진하는" 단백질은, 예를 들어, 실시예에 기술된 바와 같이, 플레이트-기반 세포 부착 검정에서 측정 시, 20 nM 이하, 예를 들어 2 nM 이하, 예를 들어 20 pM 및 200 pM 및 2 nM의 EC50으로 SIRPα U937 세포의 부착을 촉진하는 단백질이다.
본원에서 사용되는 경우에, "면역 복합체에 의해 자극된 세포 시토카인 방출을 억제하는" 단백질은 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 1 (판소르빈(Pansorbin)) 또는 가용성 CD40L 및 IFN-γ로 자극된 말초혈 단핵구, 통상적인 수지상 세포 (DC) 및/또는 단핵구-유래 DC로부터의 시토카인 (예를 들어 IL-6, IL-10, IL-12p70, IL-23, IL-8 및/또는 TNF-α) 방출을 억제하는 단백질이다. 면역 복합체에 의해 자극된 수지상 세포 시토카인 방출 검정의 한 예는 하기 실시예에서 더욱 상세하게 기술되는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자에 의해 자극된 염증유발 시토카인 방출이다. 바람직한 실시양태에서, "면역 복합체에 의해 자극된 세포 시토카인 방출을 억제하는" 단백질은 수지상 세포 시토카인 방출 검정에서 측정 시, 2 nM 이하, 0.2 nM 이하, 예를 들어 2 nM 내지 20 pM의 IC50으로 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자에 의해 자극된 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 단백질이다.
본원에서 사용되는 경우에, 달리 더욱 구체적으로 정의되지 않는 한, 용어 "억제"는, 기능적 검정과 관련될 때, 음성 대조군과 비교되었을 때의 측정된 기능의 임의의 통계학적으로 유의한 억제를 지칭한다.
SIRPα의 기능적 성질에 대한 본 발명의 가용성 단백질 또는 퓨조바디의 효과를 평가하기 위한 검정이 실시예에서 추가로 상세하게 기술된다.
본원에서 사용되는 경우에, 용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다.
용어 "비-인간 동물"에는 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 경우에, 용어 "최적화된"은 진핵생물 세포, 예를 들어, 피치아(Pichia) 또는 사카로미세스(Saccharomyces)의 세포, 트리코데르마(Trichoderma)의 세포, 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO) 세포 또는 인간 세포, 또는 원핵생물 세포, 예를 들어, 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 균주인 생산 세포 또는 생물에서 선호되는 코돈을 사용하여 아미노산 서열을 코딩하도록 뉴클레오티드 서열이 변경된 것을 의미한다.
최적화된 뉴클레오티드 서열은 출발 뉴클레오티드 서열 ("부모" 서열로 또한 공지됨)에 의해 원래 코딩되는 아미노산 서열을 완전히 또는 가능한 한 많이 유지하도록 조작된다. 본원에서의 최적화된 서열은 상응하는 생산 세포 또는 생물, 예를 들어 포유동물 세포에서 선호되는 코돈을 갖도록 조작되었지만, 다른 원핵 또는 진핵 세포에서의 이러한 서열의 최적화된 발현이 본원에서 또한 구상된다. 최적화된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열 또한 최적화된 것으로 지칭된다.
본 발명의 다양한 측면이 하기의 하위 섹션에서 더 상세하게 기술된다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 (Fab)-유사 단백질, (Fab)2-유사 단백질, 퓨조바디 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택되고 이후에 기술된 바와 같은 SIRPα-결합 도메인을 포함하는 가용성 SIRPα 결합 단백질이다. 이해를 용이하게 하기 위해, SIRPα 결합 도메인을 포함하는 (Fab)-유사 단백질, (Fab)2-유사 단백질, 퓨조바디 및 이들의 유도체가 본 발명의 SIRPα 결합 단백질로 지칭된다.
SIRP
α-결합 도메인
본원에서 사용되는 경우에, "SIRPα 결합 도메인"은 적합한 조건 하에 SIRPα에 결합하는 것에 필요한 임의의 단일 쇄 폴리펩티드 도메인을 지칭한다. SIRPα 결합 도메인은 SIRPα와의 물리적 상호작용에서 직접적으로 수반되는 모든 아미노산 잔기를 포함한다. 이는 SIRPα와 직접적으로 상호작용하지 않지만 SIRPα와 상호작용하기 위한 SIRPα 결합 도메인의 적합한 형상에 요구되는 기타 아미노산을 추가로 포함할 수 있다. SIRPα 결합 도메인이 SIRPα에 대한 이의 결합 특성의 유의한 변경 없이 이종성 도메인에 융합될 수 있다. SIRPα에 결합하는 것으로 공지된 단백질 예컨대 CD47 단백질의 결합 도메인에서 SIRPα 결합 도메인이 선택될 수 있다. 추가로 SIRPα 결합 도메인이 SIRPα에 대한 인공적인 결합제로 구성될 수 있다. 특히, 단일 쇄 이뮤노글로불린 스캐폴드, 예컨대 단일 도메인 항체, 단일 쇄 항체 (scFv) 또는 낙타류 항체로부터 유래된 결합제. 한 실시양태에서, 용어 "SIRPα 결합 도메인"은 SIRPα에 결합하는 항체의 가변 영역, 예컨대 VH 및 VL 영역으로부터 유래된 SIRPα 항원-결합 영역을 함유하지 않는다.
한 바람직한 실시양태에서, SIRPα 결합 도메인은
(i) 인간 CD47의 세포외 도메인;
(ii) 서열 4의 폴리펩티드 또는 SIRPα 결합 특성을 보유하는 서열 4의 단편; 및
(iii) 서열 4에 대한 서열 동일성이 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99％ 이상이고 SIRPα 결합 특성을 보유하는 서열 4의 변이체 폴리펩티드
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 SIRPα 결합 단백질은 SIRPα에 결합하는 능력을 유지하여야 한다. CD47의 결합 도메인이 잘 특성화되어 있고, 인간 CD47의 한 세포외 도메인은 서열 4의 폴리펩티드이다. 따라서 서열 4의 폴리펩티드의 단편이 CD47의 SIRPα 결합 도메인을 포함하는 단편들에서 선택될 수 있다. 이러한 단편은 일반적으로 CD47의 막횡단 및 세포내 도메인을 포함하지 않는다. 비-제한적인 예시적인 실시양태에서, SIRPα-결합 도메인은 본질적으로 서열 3, 서열 4, 서열 21, 서열 23 또는 서열 27로 구성된다. 단편에는 서열 4, 서열 21 또는 서열 3의 C-말단 또는 N-말단으로부터 1개 내지 10개의 아미노산이 말단절단된 더 짧은 폴리펩티드, 예를 들어 서열 23 또는 서열 27이 비제한적으로 포함된다. SIRPα-결합 도메인에는 천연 서열에 대한 변화가 SIRPα 결합 단백질의 생물학적 활성, 특히 SIRPα에 대한 이의 결합 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 한, 아미노산 결실, 삽입 또는 치환에 의해 아미노산 잔기가 돌연변이되었지만 서열 4에 대한 동일성이 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99％ 이상인 서열 4의 변이체 폴리펩티드가 비제한적으로 추가로 포함된다. 일부 실시양태에서, 서열 4와 비교했을 때 SIRPα-결합 도메인에서 아미노산 결실 또는 치환에 의해 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 아미노산이 돌연변이된 돌연변이체 아미노산 서열이 이에 포함된다. 돌연변이체 아미노산 서열의 예는 단일 뉴클레오티드 다형성으로부터 유래된 서열이다 (표 2 참조).
본원에서 사용되는 경우에, 2개의 서열 간의 동일성 백분율은 2개의 서열의 최적의 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭(gap)의 개수 및 각각의 갭의 길이를 고려하여, 서열들이 공유하는 동일한 위치의 개수의 함수이다 (즉, ％ 동일성 = 동일한 위치의 개수 / 전체 위치의 개수 × 100). 2개의 서열 간의 서열 비교 및 동일성 백분율 결정을, 하기에 기술된 바와 같이, 수학적 알고리즘을 사용하여 달성할 수 있다.
2개의 아미노산 서열 간의 동일성 백분율을 ALIGN 프로그램에 포함된 문헌 [E. Myers and W. Miller Comput. Appl. Biosci. 4:11-17, 1988]의 알고리즘을 사용하여 결정할 수 있다. 또한, 2개의 아미노산 서열 간의 동일성 백분율을 GCG 소프트웨어 패키지 내의 GAP 프로그램에 포함된 문헌 [Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443-453, 1970]의 알고리즘을 사용하여 결정할 수 있다. 동일성 백분율을 결정하는 또 다른 프로그램은 독립형 프로그램으로서 또는 웹 서버 (http://www.clustal.org/ 참조)를 통해 입수가능한 CLUSTAL (문헌 [M. Larkin et al., Bioinformatics 23:2947-2948, 2007]; 문헌 [D. Higgins and P. Sharp, Gene 73:237-244, 1988]에 의해 최초로 기술됨)이다.
구체적인 실시양태에서, SIRPα 결합 도메인은 서열 4 또는 서열 3에 대한 변화를 포함하고, 이때 서열 4 또는 서열 3에 대한 상기 변화는 본질적으로 보존적 아미노산 치환으로 구성된다.
보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄가 있는 아미노산 잔기로 교체되는 치환이다. 유사한 측쇄가 있는 아미노산 잔기들의 군이 당업계에 정의되어 있다. 이러한 군에는 염기성 측쇄가 있는 아미노산 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄가 있는 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 전하를 띠지 않는 극성 측쇄가 있는 아미노산 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄가 있는 아미노산 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄가 있는 아미노산 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄가 있는 아미노산 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다. 따라서, 서열 4 또는 서열 3의 SIRPα 결합 도메인 내의 하나 이상의 아미노산 잔기가 동일한 측쇄 군으로부터의 다른 아미노산 잔기로 교체될 수 있고, 새로운 폴리펩티드 변이체를 본원에 기술된 결합 또는 기능 검정을 사용하여 기능 유지에 대해 시험할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, SIRPα 결합 도메인이 비-인간 영장류 SIRPα 예컨대 사이노몰구스 또는 붉은털 원숭이와 교차-반응하는 것에서 선택된다.
또 다른 실시양태에서, SIRPα 결합 도메인이 SIRPα와 밀접하게 관련되는 인간 단백질, 예컨대 SIRPγ와 교차-반응하지 않는 것에서 선택된다.
일부 실시양태에서, SIRPα 결합 도메인이 이같은 SIRPα 결합 도메인을 포함하는 SIRPα-결합 단백질이 SIRPα+ U937 세포에 대한 CD47-Fc 융합물의 결합을 억제하는 능력을, 플레이트-기반 세포 부착 검정에서 측정 시, 서열 4의 인간 SIRPα의 세포외 도메인을 포함하는 SIRPα 결합 단백질과 적어도 동일한 정도로 유지하는 것에서 선택된다.
다른 실시양태에서, SIRPα 결합 도메인이 이같은 SIRPα 결합 도메인을 포함하는 SIRPα-결합 단백질이 시험관 내에서 분화된 골수성 수지상 세포에서의 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자에 의해 자극된 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 능력을, 수지상 세포 시토카인 방출 검정에서 측정 시, 서열 4의 인간 SIRPα의 세포외 도메인을 포함하는 SIRPα 결합 단백질과 적어도 동일한 정도로 유지하는 것에서 선택된다.
본 발명의 (
Fab
)-유사 또는 (
Fab'
)
2
-유사
SIRP
α 결합 단백질
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 단백질은 SIRPα에 결합하는 (Fab)-유사 또는 (Fab')2-유사 단백질이다.
항체의 Fab 단편은 경쇄의 CL 및 VL 영역 및 중쇄의 CH1 및 VH 영역으로 구성된, 항체의 결합 영역을 함유하는 단편으로서 공지되어 있다. (Fab)-유사 단백질은 VH 및 VL 영역이 이종성 결합 도메인, 예를 들어 SIRPα 결합 도메인으로 교체된 (Fab) 단편과 유사한 단백질이다. SIRPα 결합 도메인들이 동일한 실시양태에서, 생성된 본 발명의 (Fab)-유사 단백질은 2개의 동일한 결합 도메인을 포함하고, 따라서 SIRPα 결합에 대해 2가일 수 있다.
(Fab')2-유사 단백질은 항체의 힌지 영역을 추가로 포함하여, 힌지 영역에서의 디술피드 가교를 통한 2개의 (Fab)-유사 단백질의 공유결합 회합을 가능하게 한다. 생성된 단백질은 4개의 결합 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 이같은 이종성 결합 도메인은 IgSF 도메인으로부터 유래된 결합 도메인이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα-결합 단백질은 (i) 항체의 불변 CH1 중쇄 영역에 공유결합으로 연결된 제1 SIRPα 결합 도메인을 포함하는 제1 단일 쇄 폴리펩티드, 및 (ii) 항체의 불변 CL 경쇄 영역에 공유결합으로 연결된 제2 SIRPα 결합 도메인을 포함하는 제2 단일 쇄 폴리펩티드로 구성된 (Fab)-유사 단백질이다.
SIRPα 결합 도메인이 직접적으로 불변 영역과 인-프레임(in frame)으로 또는 폴리펩티드 링커 (스페이서)를 통해 융합될 수 있다. 이같은 스페이서는 단일 아미노산 (예를 들어, 글리신 잔기) 또는 5-100개의 아미노산, 예를 들어 5-20개의 아미노산일 수 있다. 링커는 SIRPα 결합 도메인이 적합한 공간적 배향을 취하여 SIRPα와의 결합 부위를 형성하는 것을 허용하여야 한다. 가요성 형상을 채택하는 것들에서 적절한 폴리펩티드 링커가 선택될 수 있다. 이같은 링커의 예는 (비제한적으로) 글리신 및 세린 잔기, 예를 들어, (Gly4Ser)n [식중 n은 1-12, 예를 들어 1 내지 4의 정수, 예를 들어 2이다]을 포함하는 링커이다.
본 발명의 (Fab)-유사 또는 (Fab)2-유사 SIRPα 결합 단백질이 함께 접합 또는 융합되어 다가 단백질을 형성할 수 있다.
숙련가는 분자의 결합가를 증가시키기 위해 또는 조작된 분자의 성질을 이의 특정 용도에 대해 개선시키거나 개조하기 위해, 항체 분자 조작용으로 개발된 배경 기술을 추가로 유리하게 사용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 (Fab)-유사 또는 (Fab)2-유사 SIRPα 결합 단백질이 생성된 융합 단백질의 혈액 내에서의 반감기를 증가시킬 수 있는 또 다른 이종성 단백질에 융합될 수 있다.
이같은 이종성 단백질은, 예를 들어, 이뮤노글로불린, 혈청 알부민 및 이의 단편일 수 있다. 또한 이같은 이종성 단백질은 대상체에 투여되었을 때 생성된 분자의 반감기를 증가시키는 혈청 알부민 단백질에 결합할 수 있는 폴리펩티드일 수 있다. 이같은 접근법이 EP0486525에 예를 들어 기술되어 있다.
별법적으로 또는 추가적으로, (Fab)-유사 또는 (Fab)2-유사 단백질은 다량체화를 위한 도메인을 추가로 포함할 수 있다.
SIRP
α 결합
퓨조바디
추가적인 측면에서, 본 발명은 상기 단락들에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 SIRPα 결합 도메인 또는 (Fab)-유사 단백질을 포함하는 퓨조바디에 관한 것이다.
퓨조바디의 2개의 이종이량체가 상이한 결합 특이성의 상이한 결합 도메인을 함유함으로써 이중특이적 퓨조바디가 초래될 수 있다. 예를 들어, 퓨조바디가 SIRPα 결합 도메인을 함유하는 이종이량체 1개 및 또 다른 이종성 결합 도메인을 함유하는 또 다른 이종이량체를 포함할 수 있다. 별법적으로, 퓨조바디의 양쪽 이종이량체가 SIRPα 결합 도메인을 포함한다. 후자에서, 이같은 SIRPα 결합 도메인들의 구조 또는 아미노산 서열이 동일하거나 상이할 수 있다. 한 바람직한 실시양태에서, 퓨조바디의 양쪽 이종이량체가 동일한 SIRPα 결합 도메인을 포함한다.
한 구체적인 실시양태에서, 항체 구조에서 유추하여 퓨조바디의 Fc 부분 또는 Fc 모이어티로 지칭되는 항체의 CH2 및 CH3 영역을 각각의 이종이량체의 중쇄가 포함한다. 퓨조바디의 Fc 부분의 상세한 설명이 하기의 추가적인 단락에서 기술된다.
본 발명의
SIRP
α 결합
퓨조바디의
구체적인 예
본 발명의 퓨조바디에는 실시예의 표 4에 기술된 바와 같이 구조적으로 특징화된 퓨조바디가 비제한적으로 포함된다. 이러한 예에서 사용된 SIRPα 결합 도메인이 서열 4, 서열 21, 서열 23 또는 서열 27에서 제시된다. 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디의 중쇄 아미노산 서열의 구체적인 예는 서열 5, 서열 12, 서열 18, 서열 19, 서열 24, 서열 29, 서열 36, 서열 38, 서열 40, 서열 42, 서열 44, 서열 46, 서열 48, 서열 50, 서열 52, 서열 54, 서열 56, 및 서열 58로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩티드 서열이다. 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디의 경쇄 아미노산 서열의 구체적인 예는 서열 6, 서열 13, 서열 20, 서열 25, 서열 37, 서열 39, 서열 41, 서열 43, 서열 45, 서열 47, 서열 49, 서열 51, 서열 53, 서열 55, 및 서열 57로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩티드 서열이다.
기타 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 아미노산 결실, 삽입 또는 치환에 의해 돌연변이되었지만, 서열 3, 서열 4, 서열 21, 서열 23 또는 서열 27의 상응하는 SIRPα 결합 도메인 중 어느 하나에서 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99％ 이상의 서열 동일성이 있는 SIRPα 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 퓨조바디는 서열 3, 서열 4, 서열 21, 서열 23 또는 서열 27의 서열들 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 SIRPα 결합 도메인과 비교했을 때 SIRPα 결합 도메인에서 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 아미노산이 아미노산 결실 또는 치환에 의해 변화된 돌연변이체 아미노산 서열을 포함하는 SIRPα 결합 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 실시예 #1로 기술되는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 5의 중쇄 및 서열 6의 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 실시예 #2로 기술되는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 18의 중쇄 및 서열 6의 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 실시예 #3으로 기술되는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 19의 중쇄 및 서열 20의 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 실시예 #4로 기술되는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 12의 중쇄 및 서열 13의 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 실시예 #5로 기술되는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 24의 중쇄 및 서열 25의 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 실시예 #6으로 기술되는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 36의 중쇄 및 서열 37의 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 실시예 #7로 기술되는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 38의 중쇄 및 서열 39의 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 실시예 #8로 기술되는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 40의 중쇄 및 서열 41의 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 실시예 #9로 기술되는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 42의 중쇄 및 서열 43의 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 실시예 #10으로 기술되는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 44의 중쇄 및 서열 45의 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 실시예 #11로 기술되는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 46의 중쇄 및 서열 47의 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 실시예 #12로 기술되는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 48의 중쇄 및 서열 49의 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 실시예 #13으로 기술되는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 50의 중쇄 및 서열 51의 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 실시예 #14로 기술되는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 52의 중쇄 및 서열 53의 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 실시예 #15로 기술되는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 54의 중쇄 및 서열 55의 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 실시예 #16으로 기술되는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 56의 중쇄 및 서열 57의 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 실시예 #17로 기술되는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 58의 중쇄 및 서열 20의 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 실시예 #18로 기술되는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 29의 중쇄 및 서열 20의 경쇄를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 서열 10의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 11의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는, 실시예 #1로 기술되는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 서열 59의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 60의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는, 실시예 #3으로 기술되는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 서열 61의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 62의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는, 실시예 #4로 기술되는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 서열 63의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 64로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는, 실시예 #5로 기술되는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 서열 65의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 66의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는, 실시예 #6으로 기술되는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 서열 67의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 68의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는, 실시예 #7로 기술되는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 서열 69의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 70의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는, 실시예 #8로 기술되는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 서열 71의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 72의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는, 실시예 #9로 기술되는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 서열 73의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 74의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는, 실시예 #10으로 기술되는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 서열 75의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 76의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는, 실시예 #11로 기술되는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 서열 77의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 78의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는, 실시예 #12로 기술되는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 서열 79의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 80의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는, 실시예 #13으로 기술되는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 서열 81의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 82의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는, 실시예 #14로 기술되는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 서열 83의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 84의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는, 실시예 #15로 기술되는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 서열 85의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 86의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는, 실시예 #16으로 기술되는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 서열 87의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 60의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는, 실시예 #17로 기술되는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 서열 88의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 60의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는, 실시예 #18로 기술되는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 노파르티스 파마 아게(Novartis Pharma AG) (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24361로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p3HC_5460_ID59 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄, 및 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24362로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p3LC_5461_ID60 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24363으로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p4HC_5444_ID61 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄, 및 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24364로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p4LC_5445_ID62 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24330으로 2010년 12월 10일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 pHC_5466_ID63 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄, 및 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24365로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p5LC_5467_ID64 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24366으로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p6HC_5440_ID65 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄, 및 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24367로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p6LC_5441_ID66 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24368로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p7HC_5450_ID67 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄, 및 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24369로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p7LC_5451_ID68 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24370으로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p8HC_5442_ID69 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄, 및 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24371로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p8LC_5443_ID70 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24331로 2010년 12월 10일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p9HC_5452_ID71 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄, 및 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24372로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p9LC_5453_ID72 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24373으로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p10HC_5454_ID73 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄, 및 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24374로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p10LC_5455_ID74 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24375로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p11HC_5446_ID75 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄, 및 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24376으로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p11LC_5447_ID76 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24332로 2010년 12월 10일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p12HC_5456_ID77 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄, 및 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24377로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p12LC_5457_ID78 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24378로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p13HC_5448_ID79 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄, 및 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24379로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p13LC_5449_ID80 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24380으로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p14HC_5468_ID81 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄, 및 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24381로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p14LC_5469_ID82 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24333으로 2010년 12월 10일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p15HC_5458_ID83 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄, 및 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24382로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p15LC_ 5459_ID84 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24334로 2010년 12월 10일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p16HC_5464_ID85 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄, 및 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24383으로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p16LC_5465_ID86 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24384로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p31HC_5471_ID89 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄, 및 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24385로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p32LC_5471_ID90 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24386으로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p34HC_5472_ID91 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄, 및 노파르티스 파마 아게 (스위스 CH-4002 바젤 노파르티스 캠퍼스)가 접속 번호 DSM 24387로 2010년 12월 13일에 DSMZ에 기탁한 플라스미드 p35LC_5473_ID92 내에 함유된 상응하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄가 있는 본 발명의 단리된 퓨조바디를 제공한다.
기타 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 뉴클레오티드 결실, 삽입 또는 치환에 의해 돌연변이되었지만 서열 10 또는 서열 14 또는 서열 59 또는 서열 63 또는 서열 67에 대한 서열 동일성이 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99％ 이상인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄, 및 뉴클레오티드 결실, 삽입 또는 치환에 의해 돌연변이되었지만 서열 11 또는 서열 15 또는 서열 60 또는 서열 64 또는 서열 68에 대한 서열 동일성이 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99％ 이상인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 퓨조바디는 서열 10 또는 서열 14 또는 서열 59 또는 서열 63 또는 서열 67과 비교했을 때 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 뉴클레오티드가 뉴클레오티드 결실, 삽입 또는 치환에 의해 변화된 돌연변이체 뉴클레오티드 서열을 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄, 및 서열 11 또는 서열 15 또는 서열 60 또는 서열 64 또는 서열 68과 비교했을 때 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 뉴클레오티드가 뉴클레오티드 결실, 삽입 또는 치환에 의해 변화된 돌연변이체 뉴클레오티드 서열을 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄를 포함한다.
기능적
퓨조바디
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 상기 단락에서 기술된 특정한 SIRPα 결합 퓨조바디들, 특히, 표 4에 기술된 바와 같은 실시예 #1-18의 상응하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열에 대해 상동성인, 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열, 중쇄 및 경쇄 뉴클레오티드 서열, 또는 중쇄 및 경쇄 불변 영역에 융합된 SIRPα 결합 도메인을 갖고, 이때 상기 퓨조바디는 상기 단락에서 기술된 특정한 SIRPα 결합 퓨조바디들, 특히, 표 4에 기술된 바와 같은 실시예 #1-18 중 하나 이상의 실질적으로 동일한 기능적 성질을 유지한다.
예를 들어, 본 발명은 중쇄 아미노산 서열 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하고, 이때 중쇄가 서열 5, 서열 12, 서열 18, 서열 19 및 서열 24, 서열 29, 서열 36, 서열 38, 서열 40, 서열 42, 서열 44, 서열 46, 서열 48, 서열 50, 서열 52, 서열 54, 서열 56, 또는 서열 58로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 80％ 이상, 90％ 이상, 95％ 이상 또는 99％ 이상 동일한 아미노산 서열을 지니고; 경쇄가 서열 6, 서열 13, 서열 20, 서열 25, 서열 37, 서열 39, 서열 41, 서열 43, 서열 45, 서열 47, 서열 49, 서열 51, 서열 53, 서열 55, 및 서열 57로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 80％ 이상, 90％ 이상, 95％ 이상 또는 99％ 이상 동일한 아미노산 서열을 지니며; 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하고, 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자에 의해 자극된 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타내는 단리된 퓨조바디를 제공한다.
본원에서 사용되는 경우에, "SIRPα에 특이적으로 결합하는" 퓨조바디는 실시예에 기술된 결합 친화도 검정들 중 하나에서, 예를 들어 비아코어 검정에서의 표면 플라즈몬 공명에 의해, 4 μM 이하, 2 μM 이하, 400 nM 이하의 KD로 서열 1의 인간 SIRPα 폴리펩티드에 결합하는 퓨조바디를 지칭하도록 의도된다. "SIRPα 이외의 폴리펩티드와 교차-반응하는" 퓨조바디는 4 μM 이하, 2 μM 이하, 400 nM 이하의 KD로 이러한 다른 폴리펩티드에 결합하는 퓨조바디를 지칭하도록 의도된다. "특정 폴리펩티드와 교차-반응하지 않는" 퓨조바디는 유사한 조건 하에서 인간 SIRPα에 대한 상기 퓨조바디의 결합 친화도의 척도가 되는 KD보다 10배 이상 더 높은, 바람직하게는 100배 이상 더 높은 KD로 이러한 폴리펩티드에 결합하는 퓨조바디를 지칭하도록 의도된다. 특정 실시양태에서, 다른 폴리펩티드와 교차-반응하지 않는 이같은 퓨조바디는 표준 결합 검정에서 이러한 단백질에 대해 본질적으로 검출불가능한 결합을 나타낸다.
다양한 실시양태에서, 퓨조바디는 상기 논의된 기능적 성질들 중 하나 이상 또는 모두를 나타낼 수 있다.
다른 실시양태에서, SIRPα-결합 도메인은 서열 3, 서열 4, 서열 21, 서열 23 또는 서열 27이 비제한적으로 포함되는, "SIRPα 결합 도메인"과 관련하여 상기 단락에 기재된 SIRPα 결합 도메인의 특정 서열들 중 하나 이상에 대해 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 96％, 97％, 98％ 또는 99％ 동일할 수 있다. 다른 실시양태에서, SIRPα-결합 도메인은 서열 3, 서열 4, 서열 21, 서열 23 또는 서열 27이 비제한적으로 포함되는, "SIRPα 결합 도메인"과 관련하여 상기 단락에 기재된 SIRPα 결합 도메인의 특정 서열들 중 하나 이상에 대해 상기 특정 서열들의 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 아미노산 위치에서의 아미노산 치환을 제외하고 동일할 수 있다.
특정하게 기술된 SIRPα-결합 도메인에 대한 동일성이 높은 (즉, 적어도 80％, 90％, 95％, 99％이거나 이를 초과하는) SIRPα-결합 도메인이 있는 퓨조바디를 상기 특정 SIRPα-결합 도메인을 각각 코딩하는 핵산 분자를 돌연변이유발 (예를 들어 부위-지정 또는 PCR-매기 돌연변이유발)시킨 후, 코딩되는 변경된 퓨조바디를 본원에 기술된 기능 검정을 사용하여 기능 (즉, 상기 기재된 기능) 유지에 대해 시험함으로써 수득할 수 있다.
다른 실시양태에서, 상기 기술된 SIRPα 결합 퓨조바디의 기능적 성질들 중 하나 이상을 유지하면서, 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열이 상기 기재된 특정한 퓨조바디 실시예 #1-18의 중쇄 및 경쇄에 대해 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 96％, 97％, 98％ 또는 99％ 동일할 수 있다. 상응하는, 서열 5, 서열 12, 서열 18, 서열 19 및 서열 24, 서열 29, 서열 36, 서열 38, 서열 40, 서열 42, 서열 44, 서열 46, 서열 48, 서열 50, 서열 52, 서열 54, 서열 56, 또는 서열 58 중 어느 하나의 중쇄 및 서열 6, 서열 13, 서열 20, 서열 25, 서열 37, 서열 39, 서열 41, 서열 43, 서열 45, 서열 47, 서열 49, 서열 51, 서열 53, 서열 55, 및 서열 57 중 어느 하나의 경쇄 각각에 대한 동일성이 높은 (즉, 적어도 80％, 90％, 95％이거나 이를 초과하는) 중쇄 및 경쇄가 있는 SIRPα 결합 퓨조바디를 서열 5, 서열 12, 서열 18, 서열 19 및 서열 24, 서열 29, 서열 36, 서열 38, 서열 40, 서열 42, 서열 44, 서열 46, 서열 48, 서열 50, 서열 52, 서열 54, 서열 56, 또는 서열 58의 중쇄 및 서열 6, 서열 13, 서열 20, 서열 25, 서열 37, 서열 39, 서열 41, 서열 43, 서열 45, 서열 47, 서열 49, 서열 51, 서열 53, 서열 55, 또는 서열 57의 경쇄를 각각 코딩하는 핵산 분자를 돌연변이유발 (예를 들어 부위-지정 또는 PCR-매기 돌연변이유발)시킨 후, 코딩되는 변경된 SIRPα 결합 퓨조바디를 본원에 기술된 기능 검정을 사용하여 기능 (즉, 상기 기재된 기능) 유지에 대해 시험함으로써 수득할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 5에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 중쇄 및 서열 6에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 경쇄가 있는 실시예 #1의 변이체이고, 이러한 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하며, 이러한 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 다양한 박테리아 유도체 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자 등에 의해 유발되는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 18에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 중쇄 및 서열 6에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 경쇄가 있는 실시예 #2의 변이체이고, 이러한 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하며, 이러한 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 다양한 박테리아 유도체 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자 등에 의해 유발되는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 19에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 중쇄 및 서열 20에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 경쇄가 있는 실시예 #3의 변이체이고, 이러한 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하며, 이러한 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 다양한 박테리아 유도체 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자 등에 의해 유발되는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 12에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 중쇄 및 서열 13에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 경쇄가 있는 실시예 #4의 변이체이고, 이러한 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하며, 이러한 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 다양한 박테리아 유도체 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자 등에 의해 유발되는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 24에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 중쇄 및 서열 25에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 경쇄가 있는 실시예 #5의 변이체이고, 이러한 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하며, 이러한 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자에 의해 자극된 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 36에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 중쇄 및 서열 37에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 경쇄가 있는 실시예 #6의 변이체이고, 이러한 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하며, 이러한 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 다양한 박테리아 유도체 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자 등에 의해 유발되는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 38에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 중쇄 및 서열 39에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 경쇄가 있는 실시예 #7의 변이체이고, 이러한 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하며, 이러한 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 다양한 박테리아 유도체 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자 등에 의해 유발되는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 40에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 중쇄 및 서열 41에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 경쇄가 있는 실시예 #8의 변이체이고, 이러한 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하며, 이러한 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 다양한 박테리아 유도체 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자 등에 의해 유발되는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 42에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 중쇄 및 서열 43에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 경쇄가 있는 실시예 #9의 변이체이고, 이러한 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하며, 이러한 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 다양한 박테리아 유도체 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자 등에 의해 유발되는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 44에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 중쇄 및 서열 45에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 경쇄가 있는 실시예 #10의 변이체이고, 이러한 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하며, 이러한 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 다양한 박테리아 유도체 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자 등에 의해 유발되는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 46에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 중쇄 및 서열 47에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 경쇄가 있는 실시예 #11의 변이체이고, 이러한 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하며, 이러한 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 다양한 박테리아 유도체 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자 등에 의해 유발되는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 48에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 중쇄 및 서열 49에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 경쇄가 있는 실시예 #12의 변이체이고, 이러한 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하며, 이러한 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 다양한 박테리아 유도체 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자 등에 의해 유발되는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 50에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 중쇄 및 서열 51에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 경쇄가 있는 실시예 #13의 변이체이고, 이러한 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하며, 이러한 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 다양한 박테리아 유도체 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자 등에 의해 유발되는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 52에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 중쇄 및 서열 53에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 경쇄가 있는 실시예 #14의 변이체이고, 이러한 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하며, 이러한 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 다양한 박테리아 유도체 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자 등에 의해 유발되는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 54에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 중쇄 및 서열 55에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 경쇄가 있는 실시예 #15의 변이체이고, 이러한 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하며, 이러한 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 다양한 박테리아 유도체 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자 등에 의해 유발되는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 56에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 중쇄 및 서열 57에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 경쇄가 있는 실시예 #16의 변이체이고, 이러한 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하며, 이러한 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 다양한 박테리아 유도체 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자 등에 의해 유발되는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 58에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 중쇄 및 서열 20에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 경쇄가 있는 실시예 #17의 변이체이고, 이러한 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하며, 이러한 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 다양한 박테리아 유도체 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자 등에 의해 유발되는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디는 서열 29에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 중쇄 및 서열 20에 대해 80％, 90％, 95％ 또는 99％ 이상 동일한 경쇄가 있는 실시예 #18의 변이체이고, 이러한 퓨조바디가 SIRPα에 특이적으로 결합하며, 이러한 퓨조바디가 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 기능적 성질 또는 다양한 박테리아 유도체 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자 등에 의해 유발되는 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
퓨조바디의
Fc
도메인
Fc 도메인은 적어도 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다. 본원에서 사용되는 경우에, 용어 Fc 도메인은, 비제한적으로, 항체의 천연 Fc 단편, 예를 들어, 인간 Fc 단편과 비교하여 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산 위치에서의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입이 도입된 Fc 변이체를 추가로 포함한다.
인간에서의 생체내 반감기가 증가된 가용성 구축물을 제조하기 위한 Fc 도메인의 용도가 당업계에 주지되어 있고, 카폰(Capon) 등의 US 5,428,130에 예를 들어 기술되어 있다. 한 실시양태에서, 퓨조바디 구축물 내에서 유사한 Fc 모이어티를 사용하는 것이 제안된다. 그러나, 본 발명이 "Fc 융합 단백질" 또는 "이뮤노어드헤신"으로 때때로 지칭되는 당업계의 공지된 단백질에 관련되지 않는 것으로 이해된다. 실제로, 일반적으로 당업계에서 용어 "Fc 융합 단백질" 또는 "이뮤노어드헤신"은 CH2 및 CH3 도메인에 직접적으로 융합되지만 적어도 CL 또는 CH1 영역을 포함하지 않는 이종성 결합 영역을 지칭한다. 생성된 단백질은 2개의 이종성 결합 영역을 포함한다. 퓨조바디는 CH1 영역의 N-말단에 융합된 Fc 모이어티를 포함함으로써 전장 불변 중쇄를 재구성할 수 있고, 이러한 전장 불변 중쇄는, 일반적으로 CH1 및 CL 디술피드 결합형성을 통해, 경쇄와 상호작용할 수 있다.
한 실시양태에서, 퓨조바디 또는 SIRPα 결합 단백질의 CH1의 힌지 영역이 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 개수가 변경되도록, 예를 들어 증가 또는 감소되도록 변형된다. 이러한 접근법이 미국 특허 번호 5,677,425 (보드머(Bodmer) 등)에 추가로 기술되어 있다. CH1의 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 개수가, 예를 들어, 경쇄 및 중쇄의 조립을 용이하게 하도록 또는 융합 폴리펩티드의 안정성을 증가 또는 감소시키도록 변형된다.
또 다른 실시양태에서, 퓨조바디 또는 SIRPα 결합 단백질의 Fc 영역이 이의 생물학적 반감기를 증가시키도록 변형된다. 다양한 접근법이 가능하다. 예를 들어, 위치 252, 254, 256 중 하나 이상이 미국 특허 번호 6,277,375에 기술된 바와 같이 돌연변이될 수 있고, 예를 들어, M252Y, S254T, T256E이다.
또 다른 실시양태에서, 퓨조바디 또는 SIRPα 결합 단백질의 Fc 영역이 Fc 부분의 이펙터 기능이 변경되도록 하나 이상의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 교체함으로써 변경된다. 예를 들어, 이펙터 리간드에 대한 Fc 부분의 친화도가 변경되도록 하나 이상의 아미노산이 상이한 아미노산 잔기로 교체될 수 있다. 이에 대한 친화도가 변경되는 이펙터 리간드는, 예를 들어, Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 이러한 접근법이 미국 특허 번호 5,624,821 및 5,648,260 (둘 모두 윈터(Winter) 등)에 추가로 상세하게 기술되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 생성된 Fc 부분의 C1q 결합이 변경되고/되거나 이의 보체 의존적 세포독성 (CDC)이 감소 또는 폐지되도록 아미노산 잔기들로부터 선택된 하나 이상의 아미노산이 상이한 아미노산 잔기로 교체될 수 있다. 이러한 접근법이 미국 특허 번호 6,194,551 (이두소기에(Idusogie) 등)에 추가로 상세하게 기술되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 아미노산 잔기가 변경되어 이에 의해 보체를 고정하는 Fc 영역의 능력이 변경된다. 이러한 접근법이 PCT 공보 WO 94/29351 (보드머 등)에 추가로 기술되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 아미노산을 변형시킴으로써 항체 의존적 세포성 세포독성 (ADCC)을 매개하는 융합 폴리펩티드의 능력을 증가시키도록 및/또는 Fcγ 수용체에 대한 Fc 영역의 친화도를 증가 또는 감소시키도록 퓨조바디 또는 SIRPα 결합 단백질의 Fc 영역이 변형된다. 이러한 접근법이 PCT 공보 WO 00/42072에 추가로 기술되어 있다. 또한, FcγRI, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 대한 인간 IgG1 상의 결합 부위가 지도로 작성되었고, 결합이 개선된 변이체가 기술되어 있다 (문헌 [Shields, R.L. et al., 2001 J. Biol. Chem. 276:6591-6604] 참조).
한 실시양태에서, 퓨조바디 또는 SIRPα 결합 단백질의 Fc 도메인은 인간 기원의 것이고, 임의의 이뮤노글로불린 클래스, 예컨대 IgG 또는 IgA, 및 임의의 서브타입 예컨대 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4, 또는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 키메라로부터의 것일 수 있다. 다른 실시양태에서, Fc 도메인은 비-인간 동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 낙타류, 상어, 비-인간 영장류 또는 햄스터 (그러나 이에 한정되지는 않음)로부터의 것이다.
특정 실시양태에서, IgG1 이소형의 Fc 도메인이 퓨조바디 또는 SIRPα 결합 단백질에서 사용된다. 일부 특정 실시양태에서, IgG1 Fc 단편의 돌연변이 변이체, 예를 들어, 항체 의존적 세포성 세포독성 (ADCC)을 매개하고/하거나 Fcγ 수용체에 결합하는 융합 폴리펩티드의 능력을 감소시키거나 제거하는 침묵성 IgG1 Fc가 사용된다. IgG1 이소형 침묵 돌연변이체의 예는 문헌 [Hezareh et al., J. Virol 2001 Dec;75(24):12161-8]에 기술된 바와 같이, 아미노산 위치 234 및 235에서 류신 잔기가 알라닌 잔기로 교체된 소위 LALA 돌연변이체이다. IgG1 이소형 침묵 돌연변이체의 또 다른 예는 D265A 돌연변이를 포함한다. 특정 실시양태에서, Fc 도메인은 Fc 도메인의 위치 297의 잔기에서의 글리코실화를 방지하는 돌연변이체이고, 예를 들어, Fc 도메인의 위치 297에서의 아스파라긴 잔기의 아미노산 치환을 함유한다. 이같은 아미노산 치환의 예는 글리신 또는 알라닌에 의한 N297의 교체이다.
또 다른 실시양태에서, Fc 도메인이 IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 유래된다.
한 실시양태에서, 퓨조바디 또는 SIRPα 결합 단백질의 Fc 도메인이, 바람직하게는 이같은 Fc 도메인을 포함하는 2개의 융합 폴리펩티드 간의 공유결합 디술피드 가교를 만들 수 있는 시스테인을 통한, 이량체화 도메인을 포함한다.
글리코실화
변형
또 다른 실시양태에서, SIRPα-결합 단백질 또는 퓨조바디가 특히 포함되는 본 발명의 가용성 단백질의 글리코실화 패턴이 전형적인 포유동물 글리코실화 패턴 예컨대 CHO 또는 인간 세포주에서 수득되는 것과 비교하여 변경될 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포로서 원핵생물 세포주 또는 글리코실화가 없도록 조작된 포유동물 세포를 사용함으로써 글리코실화되지 않은 단백질이 제조될 수 있다. 예를 들어, SIRPα 결합 퓨조바디 내의 하나 이상의 글리코실화 부위를 변경시킴으로써, 탄수화물 변형이 또한 달성될 수 있다.
추가적으로 또는 별법적으로, 글리코실화 유형이 변경된 글리코실화 단백질을 제조할 수 있다. 이같은 탄수화물 변형은, 예를 들어, 변경된 글리코실화 장치가 있는 숙주 세포에서 본 발명의 가용성 단백질을 발현시킴으로써 달성될 수 있고, 즉 가용성 단백질의 글리코실화 패턴이 상응하는 야생형 세포에서 관찰되는 글리코실화 패턴과 비교하여 변경된다. 변경된 글리코실화 장치가 있는 세포가 당업계에 기술되어 있고, 재조합 가용성 단백질을 세포에서 발현시켜 이에 의해 글리코실화가 변경된 이같은 가용성 단백질을 생산하기 위한 숙주 세포로 사용될 수 있다. 예를 들어, 푸코실 트랜스퍼라제를 코딩하는 FUT8 유전자가 기능적으로 파괴되어, 이같은 세포주에서 발현된 당단백질이 저-푸코실화를 나타내는 세포주가 EP 1,176,195 (행(Hang) 등)에 기술되어 있다. 숙주 세포에서 발현된 당단백질의 저-푸코실화를 또한 초래하는, 푸코스를 Asn(297)-연결 탄수화물에 부착시키는 능력이 감소된 변이체 CHO 세포주인 Lec13 세포가 WO 03/035835에 기술되어 있다 (문헌 [Shields, R.L. et al., 2002 J. Biol. Chem. 277:26733-26740]를 또한 참조). 별법적으로, 포유동물-유사 글리코실화 패턴에 대해 조작된 효모, 예를 들어 피치아 파스토리스(Pichia pastoris), 또는 필라멘트형 진균, 예를 들어 트리코데르마 레에세이(Trichoderma reesei)에서 가용성 단백질이 생산될 수 있다 (예를 들어 EP1297172B1 참조). 이러한 당조작 숙주 세포의 장점은, 특히, 균질한 글리코실화 패턴 및/또는 더 높은 수율의 폴리펩티드 조성물을 제공한다는 것이다.
PEG
화 가용성 단백질 및 기타 접합체
본 발명에 의해 구상되는 본원에서의 가용성 단백질의 또다른 실시양태는 PEG화이다. 본 발명의 가용성 단백질, 예를 들어, SIRPα-결합 단백질 또는 퓨조바디가 PEG화될 수 있다. PEG화는 생성된 생물학적 작용제의 생물학적 (예를 들어 혈청) 반감기를 PEG화가 없는 동일한 생물학적 작용제와 비교하여 증가시키는 주지된 기술이다. 폴리펩티드를 PEG화시키기 위해, 전형적으로 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예컨대 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 폴리펩티드를 하나 이상의 PEG 기가 폴리펩티드에 부착되는 조건 하에 반응시킨다. PEG화는 반응성 PEG 분자 (또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응에 의해 수행될 수 있다. 본원에서 사용되는 경우에, 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질을 유도체화시키기 위해 사용된 임의 형태의 PEG, 예컨대 모노 (C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 포함하도록 의도된다. 단백질을 PEG화시키는 방법이 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 가용성 단백질에 적용될 수 있다. 예를 들어, EP 0 154 316 (니시무라(Nishimura) 등) 및 EP 0 401 384 (이시카와(Ishikawa) 등) 참조.
별법적인 접합체 또는 중합체성 담체가, 특히 생성된 접합체의 약동학 성질을 개선하기 위해, 사용될 수 있다. 중합체성 담체는 하나 이상의 천연 또는 합성의 분지형, 선형 또는 수지상 중합체를 포함할 수 있다. 중합체성 담체는 바람직하게는 물 및 체액에 가용성이고, 바람직하게는 제약상 허용되는 중합체이다. 수용성 중합체 모이어티에는 PEG, PEG 단독중합체, mPEG, 폴리프로필렌글리콜 단독중합체, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체 (이때 상기 단독중합체 및 공중합체는 치환되지 않거나, 또는 한쪽 끝부분에서 예를 들어 아실 기로 치환된다)가 포함되는, 폴리알킬렌 글리콜 및 이의 유도체; 폴리글리세린 또는 폴리시알산; 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스가 포함되는, 탄수화물, 다당류, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체; 전분, 예를 들어 히드록시알킬 전분 (HAS), 특히 히드록시에틸 전분 (HES) 및 덱스트린, 및 이의 유도체; 덱스트란술페이트, 가교 덱스트린, 및 카르복시메틸 덱스트린이 포함되는, 덱스트란 및 덱스트란 유도체; 키토산 (선형 다당류), 헤파린 및 헤파린의 단편; 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐 에틸 에테르; 폴리비닐피롤리돈; 알파,베타-폴리[(2-히드록시에틸)-DL-아스파르트아미드; 및 폴리옥시-에틸화 폴리올이 예를 들어 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
의약으로서의
SIRP
α 결합 단백질의 용도
SIRPα 결합 단백질, 특히 SIRPα 결합 퓨조바디가 의약으로서, 특히 염증성 및/또는 자가면역 반응, 특히 대상체 내의 SIRPα+ 세포에 의해 매개되는 반응을 (통계학적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로) 감소시키거나 억제하기 위해, 사용될 수 있다. 세포독성제와 또는 Fc 모이어티가 제공하는 세포-사멸 이펙터 기능과 접합되는 경우, SIRPα 결합 단백질, 특히 SIRPα 결합 퓨조바디가 특히 골수성 림프증식 질환 예컨대 급성 골수성 림프증식 (AML) 장애 또는 방광암과 같은 암 장애 또는 종양을 치료하거나 감소시키거나 억제하는데 또한 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 가용성 단백질을 코딩하는 핵산 분자
본 발명의 또 다른 측면은 예를 들어 실시예의 표 4에 기술된 바와 같은 퓨조바디에 관련된 실시양태가 비제한적으로 포함되는 본 발명의 가용성 단백질을 코딩하는 핵산 분자에 관한 것이다. SIRPα 결합 퓨조바디를 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 비-제한적인 예는 SIRPα 결합 퓨조바디의 중쇄 및 경쇄를 각각 코딩하는 서열 10 및 11을 포함한다.
핵산은 전체 세포 내에 존재할 수 있거나, 세포 용해물 내에 존재할 수 있거나, 또는 부분적으로 정제되거나 실질적으로 순수한 형태의 핵산일 수 있다. 알칼리성/SDS 처리, CsCl 결합, 칼럼 크로마토그래피, 아가로스 겔 전기영동 및 당업계에 주지된 기타 기술이 포함되는 표준 기술에 의해 다른 세포 성분 또는 다른 오염물, 예를 들어 다른 세포 핵산 또는 단백질로부터 정제된 경우에 핵산이 "단리된"또는 "실질적으로 순수하게 된" 것이다. 문헌 [F. Ausubel, et al., ed. 1987 Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York] 참조. 본 발명의 핵산은, 예를 들어, DNA 또는 RNA일 수 있고, 인트론 서열을 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있다. 한 실시양태에서, 핵산은 cDNA 분자이다. 핵산은 파지 디스플레이 벡터와 같은 벡터 또는 재조합 플라스미드 벡터 내에 존재할 수 있다.
일단 가용성 SIRPα-결합 단백질, 예를 들어, 상기 및 실시예에 기술된 바와 같은 SIRPα 결합 퓨조바디를 코딩하는 DNA 단편이 수득되면, 이러한 DNA 단편을, 예를 들어 발현 시스템에서의 적합한 분비를 위한 임의의 신호 서열, 추가적인 정제 단계를 위한 임의의 정제 태그(tag) 및 절단가능한 태그를 포함하도록, 표준 재조합 DNA 기술에 의해 추가로 조작할 수 있다. 이러한 조작에서, DNA 단편이 또 다른 DNA 분자에, 또는 또 다른 단백질, 예컨대 정제/분비 태그 또는 가요성 링커를 코딩하는 단편에 작동적으로 연결된다. 용어 "작동적으로 연결된"은, 이러한 문맥에서 사용되는 경우에, 2개의 DNA 단편이 기능적인 방식으로, 예를 들어, 2개의 DNA 단편에 의해 코딩되는 아미노산 서열이 인-프레임으로 유지되도록, 또는 단백질이 원하는 프로모터의 제어 하에 발현되도록 연결되는 것을 의미하도록 의도된다.
SIRP
α-결합 단백질을 생산하는
트랜스펙토마(transfectoma)의
생성
본 발명의 가용성 단백질, 예를 들어 SIRPα-결합 단백질 또는 퓨조바디를 당업계에 공지된 바와 같은 재조합 DNA 기술 및 유전자 형질감염 방법의 조합을 예를 들어 사용하여 숙주 세포 트랜스펙토마에서 생산할 수 있다. 숙주 세포 트랜스펙토마에서 재조합 퓨조바디를 발현시키고 생산하기 위해, 숙련가는 항체 분자 또는 항체-유사 분자의 발현 및 재조합 생산에 관련된 자신의 일반적인 기술을 유리하게 사용할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 가용성 단백질 또는 이의 중간체를 발현시키기 위해, 상응하는 폴리펩티드를 코딩하는 DNA를 표준 분자 생물학 기술 (예를 들어, 관심 폴리펩티드를 발현하는 하이브리도마를 사용하는 cDNA 클로닝 또는 PCR 증폭)에 의해 수득할 수 있고, 이러한 DNA를 상응하는 유전자가 전사 및 번역 제어 서열에 작동적으로 연결되도록 발현 벡터 내로 삽입할 수 있다. 발현 벡터 및 발현 제어 서열은 사용된 발현 숙주 세포와 혼화성이도록 선택된다. 본 발명의 가용성 단백질, 예를 들어 SIRPα 결합 퓨조바디의 중쇄 및 경쇄 또는 중간체를 코딩하는 유전자를 표준 방법 (예를 들어, 유전자 단편 및 벡터 상의 상보적인 제한 부위의 결찰, 또는 제한 부위가 존재하지 않는 경우의 블런트(blunt) 말단 결찰)에 의해 발현 벡터 내로 삽입한다. 추가적으로 또는 별법적으로, 재조합 발현 벡터가 숙주 세포로부터의 폴리펩티드 사슬(들)의 분비를 촉진하는 신호 펩티드를 코딩할 수 있다. 이러한 유전자를 신호 펩티드가 폴리펩티드 사슬의 아미노 말단에 인-프레임으로 연결되도록 벡터 내로 클로닝할 수 있다. CD47 유래 서열 예컨대 SIRPα 결합 영역을 사용하는 특정 실시양태에서, 신호 펩티드는 CD47 신호 펩티드 또는 이종성 신호 펩티드 (즉, CD47 서열과 천연적으로 회합되지 않는 신호 펩티드)일 수 있다.
폴리펩티드 코딩 서열에 더하여, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서의 유전자 발현을 제어하는 조절 서열을 보유한다. 용어 "조절 서열"은 폴리펩티드 사슬 유전자의 전사 또는 번역을 제어하는 프로모터, 인핸서 및 기타 발현 제어 요소 (예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함하도록 의도된다. 이같은 조절 서열이, 예를 들어, 문헌 [Goeddel, Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA 1990]에 기술되어 있다. 당업자는 조절 서열의 선택을 포함하는 발현 벡터의 디자인이 형질전환될 숙주 세포의 선택, 원하는 단백질의 발현 수준 등과 같은 인자에 좌우될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 포유동물 숙주 세포 발현을 위한 조절 서열에는 포유동물 세포에서의 높은 수준의 단백질 발현을 지시하는 바이러스 요소, 예컨대 사이토메갈로바이러스 (CMV), 원숭이 바이러스 40 (SV40), 아데노바이러스 (예를 들어 아데노바이러스 주요 후기 프로모터 (AdMLP)), 및 폴리오마로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서가 포함된다. 별법적으로, 비-바이러스 조절 서열 예컨대 유비퀴틴 프로모터 또는 P-글로빈 프로모터를 사용할 수 있다. 추가로, SV40 초기 프로모터 및 제1형 인간 T 세포 백혈병 바이러스의 긴 말단 반복물로부터의 서열을 함유하는 SRa 프로모터 시스템과 같이, 상이한 공급원들로부터의 서열로부터 조절 요소가 구성된다 (문헌 [Takebe, Y. et al., 1988 Mol. Cell. Biol. 8:466-472]).
이에 더하여, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 추가적인 서열, 예컨대 숙주 세포에서 벡터의 복제를 조절하는 서열 (예를 들어, 복제 기원) 및 선택 마커 유전자를 보유할 수 있다. 선택 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선택을 용이하게 한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,399,216, 4,634,665 및 5,179,017 (모두 악셀(Axel) 등) 참조). 예를 들어, 전형적으로 선택 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포 상에 약물, 예컨대 G418, 히그로마이신 또는 메토트렉세이트에 대한 저항성을 부여한다. 선택 마커 유전자에는 디히드로폴레이트 환원효소 (DHFR) 유전자 (메토트렉세이트 선택/증폭으로 dhfr- 숙주 세포에서 사용하기 위한 것) 및 neo 유전자 (G418 선택용)가 포함된다.
단백질의 발현을 위해, 가용성 단백질 또는 중간체 예컨대 SIRPα 결합 퓨조바디의 중쇄 및 경쇄 서열을 코딩하는 발현 벡터(들)를 표준 기술에 의해 숙주 세포 내로 형질감염시킨다. 다양한 형태의 용어 "형질감염"은 외인성 DNA를 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포 내로 도입하는데 통상적으로 사용되는 광범위한 기술, 예를 들어, 전기천공, 인산칼슘 침전, DEAE-덱스트란 형질감염 등을 포함하도록 의도된다. 본 발명의 가용성 단백질을 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포에서 발현시키는 것이 이론적으로 가능하다. 진핵생물 세포, 특히 포유동물 숙주 세포에서의 당단백질의 발현이 논의되는데, 원핵생물 세포보다 이같은 진핵생물 세포, 특히 포유동물 세포에서 정확하게 폴딩되고 생물학적으로 활성인 당단백질 예컨대 SIRPα 결합 퓨조바디가 더 잘 조립 및 분비될 것 같기 때문이다.
항체 분자에 대해 개발된 주지된 발현 시스템을 사용하여 퓨조바디를 유리하게 생산할 수 있다.
본 발명의 가용성 단백질 및 중간체 예컨대 SIRPα 결합 퓨조바디의 중쇄 및 경쇄 서열을 발현시키기 위한 포유동물 숙주 세포에는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO 세포) (예를 들어, 문헌 [R.J. Kaufman and P.A. Sharp, 1982 Mol. Biol. 159:601-621]에 기술된 바와 같이, DHFR 선택 마커와 함께 사용되는 dhfr- CHO 세포 (문헌 [Urlaub and Chasin, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220]에 기술됨) 포함), NSO 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포 또는 인간 세포주 (PER-C6 세포주, 크루셀(Crucell) 또는 HEK293 세포 포함, 문헌 [Yves Durocher et al., 2002, Nucleic acids research vol 30, No 2 e9])가 포함된다. 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 발현 벡터가 포유동물 숙주 세포 내로 도입되는 경우, 숙주 세포 내에서의 재조합 폴리펩티드의 발현 또는 숙주 세포가 성장된 배양 배지 내로의 재조합 폴리펩티드의 분비를 허용하는데 충분한 기간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 본 발명의 가용성 단백질 및 중간체 예컨대 SIRPα 결합 퓨조바디의 중쇄 및 경쇄 서열이 생산된다. 그 후, 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 폴리펩티드를 회수할 수 있다.
다가
SIRP
α 결합 단백질
또 다른 측면에서, 본 발명은 2개 이상의 동일하거나 상이한 본 발명의 가용성 SIRPα 결합 단백질을 포함하는 다가 단백질을 제공한다. 한 실시양태에서, 다가 단백질은 적어도 2개, 3개 또는 4개의 본 발명의 가용성 SIRPα 결합 단백질을 포함한다. 단백질 융합 또는 공유결합 또는 비-공유 연결을 통해 가용성 SIRPα 결합 단백질들이 함께 연결될 수 있다. 당업계에 공지된 방법을 사용하여 구성요소 결합 특이성들을 접합시킴으로써 본 발명의 다가 단백질을 제조할 수 있다. 예를 들어, 다가 단백질의 각각의 결합 특이성이 별도로 생성된 후 서로 접합될 수 있다.
다양한 커플링제 또는 가교제를 공유결합 접합에 사용할 수 있다. 가교제의 예로는 단백질 A, 카르보디이미드, N-숙신이미딜-S-아세틸-티오아세테이트 (SATA), 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산) (DTNB), o-페닐렌디말레이미드 (oPDM), N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 (SPDP), 및 술포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 시클로헥산-1-카복실레이트 (술포-SMCC)가 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Karpovsky et al., 1984 J. Exp. Med. 160:1686]; [Liu, MA et al., 1985 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648] 참조). 기타 방법에는 문헌 [Paulus, 1985 Behring Ins. Mitt. No. 78,118-132]; [Brennan et al., 1985 Science 229:81-83] 및 [Glennie et al., 1987 J. Immunol. 139: 2367-2375]에 기술된 것들이 포함된다. 2개의 시스테인 간의 디술피드 가교, 예를 들어 Fc 도메인의 시스테인으로부터의 디술피드 가교에 의해 공유 연결이 수득될 수 있다.
접합된
SIRP
α 결합 단백질
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 모이어티, 예컨대 세포독소, 약물 (예를 들어 면역억제제) 또는 방사선독소에 접합된 SIRPα 결합 단백질, 특히, SIRPα 결합 퓨조바디를 특징으로 한다. 이같은 접합체는 본원에서 "접합된 SIRPα 결합 단백질"로 지칭된다. 세포독소 또는 세포독성제에는 세포에 해로운 (예를 들어, 세포를 사멸시키는) 임의의 작용제가 포함된다. 이같은 작용제들이 항체의 접합체 또는 면역접합체를 제조하는데 사용되었다. 이같은 기술을 SIRPα 결합 단백질, 특히, SIRPα 결합 퓨조바디에 유리하게 적용할 수 있다. 세포독소 또는 세포독성제의 예로는 탁손, 사이토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 티. 콜히친, 독소루비신, 다우노루비신, 디히드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤 및 푸로마이신, 및 이의 유사체 또는 상동체가 포함된다. 치료제에는, 예를 들어, 항대사물질 (예를 들어, 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제 (예를 들어, 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴 (BSNU) 및 로무스틴 (CCNU), 시클로포스파미드, 부술판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 및 시스-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴), 안트라사이클린 (예를 들어, 다우노루비신 (기존의 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제 (예를 들어, 닥티노마이신 (기존의 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신, 및 안트라마이신 (AMC)), 및 항-유사분열제 (예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴)가 또한 포함된다.
본 발명의 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디에 접합될 수 있는 치료적 세포독소의 다른 예에는 듀오카르마이신, 칼리케아미신, 메이탄신 및 오리스타틴, 및 이의 유도체가 포함된다.
당업계에서 이용가능한 링커 기술을 사용하여 세포독소를 본 발명의 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디에 접합시킬 수 있다. 세포독소를 본 발명의 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디에 접합시키는데 사용된 링커 유형의 예로는 히드라존, 티오에테르, 에스테르, 디술피드 및 펩티드-함유 링커가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 리소좀 구획 내의 낮은 pH에 의한 절단에 대해 감수성이거나 또는 프로테아제, 예컨대 종양 조직에서 우선적으로 발현되는 프로테아제 예컨대 카텝신 (예를 들어 카텝신 B, C, D)에 의한 절단에 대해 감수성인 링커를 선택할 수 있다.
세포독소의 유형, 링커, 및 치료제를 항체에 접합시키는 방법에 관한 추가적인 논의를 위해, 문헌 [Saito, G. et al., 2003 Adv. Drug Deliv. Rev. 55:199-215]; [Trail, P.A. et al., 2003 Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337]; [Payne, G., 2003 Cancer Cell 3:207-212]; [Allen, T.M., 2002 Nat. Rev. Cancer 2:750-763]; [Pastan, I. and Kreitman, R. J., 2002 Curr. Opin. Investig. Drugs 3:1089-1091]; [Senter, P.D. and Springer, C.J., 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. 53:247-264]를 또한 참조한다.
또한 본 발명의 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디가 방사성 동위원소에 접합되어, 세포독성 방사성제약이 생성될 수 있다. 진단적으로 또는 치료적으로 사용하기 위해 본 발명의 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디에 접합될 수 있는 방사성 동위원소의 예로는 아이오딘131, 인듐111, 이트륨90 및 루테튬177이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 방사성 면역접합체를 제조하는 방법이 당업계에 확립되어 있다. 제발린(Zevalin)™ (아이덱 파마슈티칼즈(IDEC Pharmaceuticals)) 및 벡사르(Bexxar)™ (코릭사 파마슈티칼즈(Corixa Pharmaceuticals))가 포함되는 방사성 면역접합체의 예들이 시판되고, 유사한 방법들을 본 발명의 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디를 사용하여 방사성 면역접합체를 제조하는데 사용할 수 있다. 또한, 독소 또는 방사성 동위원소를 항체에 접합시키기 위한 기술이 주지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985)]; ["Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985)], 및 [Thorpe et al., "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates", Inmunol. Rev., 62:119-58 (1982)]를 참조한다.
제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된, 본 발명의 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디 중 하나 또는 이의 조합물을 함유하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다.
수용액, 동결건조 또는 기타 건조 제제 형태로, 원하는 정도의 순도를 지니는 단백질을 선택적인 생리학상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th edition (2000)])와 혼합함으로써 보관용으로 본 발명의 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디를 포함하는 제약 제제를 제조할 수 있다. 추가로 본 발명은 적어도 본 발명의 가용성 단백질, 예를 들어 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디 및 적합한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 동결건조 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 적어도 본 발명의 가용성 단백질, 예를 들어 SIRPα 결합 퓨조바디 및 적합한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 액체 제제가 미리 충전된 주사기에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 조합 요법에서 또한 투여될 수 있고, 즉 다른 작용제와 조합될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법은 1가지 이상의 다른 항염증제 또는 또 다른 화학요법제와 조합된 본 발명의 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디를 포함할 수 있다. 조합 요법에서 사용될 수 있는 치료제의 예가 하기의 본 발명의 가용성 SIRPα 결합 단백질의 용도에 대한 섹션에서 더욱 상세하게 기술된다.
본원에서 사용되는 경우에, "제약상 허용되는 담체"에는 생리적으로 상용성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅물, 항균 및 항진균 작용제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 투여)에 적절하여야 한다. 투여 경로에 따라, 활성 성분이 활성 성분을 불활성화시킬 수 있는 산 및 기타 천연 조건의 작용으로부터 이를 보호하기 위한 물질로 코팅될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에는 하나 이상의 제약상 허용되는 염이 포함될 수 있다. "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 어떠한 원치 않는 독물학적 효과도 부여하지 않는 염을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Berge, S.M., et al., 1977 J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조). 이같은 염의 예로는 산 부가염 및 염기 부가염이 포함된다. 산 부가염에는 무독성 무기 산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 인 등, 뿐만 아니라 무독성 유기 산 예컨대 지방족 모노- 및 디-카르복실산, 페닐-치환 알칸산, 히드록시 알칸산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 유래된 것들이 포함된다. 염기 부가염에는 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등, 뿐만 아니라 무독성 유기 아민, 예컨대 N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 프로카인 등으로부터 유래된 것들이 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 제약상 허용되는 항산화제를 또한 포함할 수 있다. 제약성 허용되는 항산화제의 예로는 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 금속 킬레이팅제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등이 포함된다.
본 발명의 제약 조성물에서 사용될 수 있는 적절한 수성 및 비-수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트가 포함된다. 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해, 적절한 유동성이 유지될 수 있다.
이러한 조성물들은 보조제 예컨대 보존제, 습윤화제, 유화제 및 분산제를 또한 함유할 수 있다. 멸균 절차 (상기), 및 다양한 항박테리아 및 항진균 작용제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시키는 것 둘 모두에 의해 미생물 존재의 방지가 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물 내로 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 흡수를 지연시키는 작용제 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함함으로써 주사용 제약 제제의 장기(長期) 흡수가 초래될 수 있다.
제약상 허용되는 담체에는 멸균성 수용액 또는 분산액, 및 멸균성 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균성 분말이 포함된다. 제약상 활성인 물질에 대한 이같은 매질 및 작용제의 사용이 당업계에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 비상용성이지 않는 한, 본 발명의 제약 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다.
치료 조성물은 전형적으로 제작 및 보관 조건 하에 멸균성이고 안정적이어야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀션, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적절한 기타 정렬(ordered) 구조물로서 제제화될 수 있다. 담체는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적절한 혼합물을 예를 들어 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 코팅물 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해, 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 다수의 경우에, 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알코올 예컨대 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨이 조성물에 포함될 수 있다. 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 주사용 조성물의 장기(長期) 흡수가 초래될 수 있다.
원하는 양의 가용성 단백질, 예를 들어 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디를, 필요하다면 상기 열거된 성분들 중 하나 또는 이들의 조합물과 함께, 적합한 용매 내에 혼입시킨 후, 멸균 미세여과함으로써 멸균성 주사용 용액을 제조할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분을 기본적인 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균성 비히클 내로 혼입시킴으로써 분산액이 제조된다. 멸균성 주사 용액의 제조를 위한 멸균성 분말의 경우, 제조 방법은 사전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 + 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말이 산출되는 진공 건조 및 동결 건조이다.
단일 투여 형태가 생산되도록 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 대상체, 및 특정 투여 방식에 좌우될 것이다. 일반적으로, 단일 투여 형태가 생산되도록 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료 효과를 일으키는 조성물의 양일 것이다. 일반적으로, 100％ 중에서, 이러한 양은 제약상 허용되는 담체와 조합되는 약 0.01％ 내지 약 99％의 활성 성분, 약 0.1％ 내지 약 70％, 또는 약 1％ 내지 약 30％의 활성 성분의 범위일 것이다.
최적의 원하는 반응 (예를 들어, 치료적 반응)을 제공하도록 투여 요법이 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 경시적으로 투여될 수 있거나, 또는 치료 상황의 요건에 의해 지시되는 바와 같이 용량이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 비경구 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용된 경우의 투여량 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단위 투여량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다; 각각의 단위는 필요한 제약 담체와 함께 원하는 치료 효과를 일으키도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여량 단위 형태에 대한 상세사항은 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성하려는 특정 치료 효과, 및 개체에서의 감수성의 치료를 위해 이같은 활성 화합물을 배합하는 분야에 고유한 제한사항에 의해 지시되고, 이에 직접적으로 의존적이다.
본 발명의 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디의 투여를 위해, 투여량은 숙주 체중 1 ㎏ 당 약 0.0001 내지 100 ㎎, 더욱 일반적으로는 0.01 내지 5 ㎎범위이다. 예를 들어, 투여량은 체중 1 ㎏ 당 0.3 ㎎, 체중 1 ㎏ 당 1 ㎎, 체중 1 ㎏ 당 3 ㎎, 체중 1 ㎏ 당 5 ㎎, 또는 체중 1 ㎏ 당 10 ㎎일 수 있거나, 또는 1-30 ㎎/㎏의 범위일 수 있다. 예시적인 치료법은 1주일에 1번, 2주일마다 1번, 3주일마다 1번, 4주일마다 1번, 1개월에 1번, 3개월마다 1번 또는 3개월 내지 6개월마다 1번 투여하는 것을 수반한다. 본 발명의 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디에 대한 투여 요법은 정맥내 투여에 의한 체중 1 ㎏ 당 1 ㎎ 또는 체중 1 ㎏ 당 3 ㎎을 포함하고, 이때 단백질이 6회 투여량에 대해 4주마다, 이어서 3개월마다 투여하는 투여 일정; 3주마다 투여하는 투여 일정; 체중 1 ㎏ 당 3 ㎎을 1회 투여한 후 체중 1 ㎏ 당 1 ㎎을 3주마다 투여하는 투여 일정 중 하나를 사용하여 제공된다.
가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디는 일반적으로 여러 번 투여된다. 단일 투여량들 간의 간격은, 예를 들어, 1주일, 1개월, 3개월, 또는 1년일 수 있다. 또한, 환자에서 가용성 폴리펩티드의 혈액 수준을 측정함으로써 지시되는 바와 같이 간격이 불규칙적일 수 있다. 일부 방법에서, 약 0.1-1000 ㎍/㎖의 혈장 폴리펩티드 농도를 달성하도록 투여량이 조정되고, 일부 경우에는 약 5-300 ㎍/㎖이다.
별법적으로, 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디가 지속 방출 제제로 투여될 수 있고, 이러한 경우 덜 빈번한 투여가 요구된다. 환자 내에서의 가용성 단백질의 반감기에 따라 투여량 및 빈도가 변한다. 치료가 예방용 또는 치유용인지 여부에 따라 투여량 및 투여 빈도가 변할 수 있다. 예방 용도에서는, 비교적 낮은 투여량이 장기간에 걸쳐 비교적 드문 간격으로 투여된다. 일부 환자는 남은 일생 동안 치료가 계속된다. 치유 용도에서는, 질환의 진행이 감소 또는 종결될 때까지 또는 환자가 질환 증상의 부분적 또는 완전한 경감을 나타낼 때까지 비교적 짧은 간격의 비교적 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후, 환자에게 예방 요법을 투여할 수 있다.
환자에게 독성이지 않으면서, 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대한 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 본 발명의 제약 조성물 내의 활성 성분의 실제 투여량 수준이 변할 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정 조성물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용될 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 사용된 특정 조성물과 조합되어 사용된 기타 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전의 병력, 및 의학 분야에 주지된 유사한 인자가 포함되는 다양한 약동학적 인자에 좌우될 것이다.
가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디의 "치료적 유효 투여량"은 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 증상이 없는 기간의 빈도 및 기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 초래할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 다양한 방법들 중 하나 이상을 사용하여 하나 이상의 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 변할 것이다. 본 발명의 가용성 단백질에 대한 투여 경로에는, 예를 들어, 주사 또는 주입에 의한, 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 피하, 척수 또는 기타 비경구 투여 경로가 포함된다. 본원에서 사용된 경우의 어구 "비경구 투여"는 일반적으로 주사에 의한, 장 및 국소 투여를 제외한 투여 방식을 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 안내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수강내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 비제한적으로 포함한다.
별법적으로, 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디가 비경구 경로가 아닌 경로, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어, 비강내, 경구, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여에 의해 투여될 수 있다.
이식물, 경피 패치 및 마이크로캡슐화 전달 시스템이 포함되는 제어 방출 제제와 같이, 활성 성분이 급속한 방출에 대해 단백질을 보호할 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 다가무수물(polyanhydride), 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이같은 제제의 제조를 위한 다수의 방법이 공개되어 있거나 또는 당업자에게 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978] 참조.
당업계에 공지된 의료 장치로 치료 조성물이 투여될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명의 치료 조성물이 무침 피하 주사 장치, 예컨대 미국 특허 번호 5,399,163; 5,383,851; 5,312,335; 5,064,413; 4,941,880; 4,790,824 또는 4,596,556에 제시된 장치로 투여될 수 있다. 본 발명에서 유용한 주지된 이식물 및 모듈의 예로는 의약을 제어된 속도로 지급하기 위한 이식가능한 미세-주입 펌프가 제시된 미국 특허 번호 4,487,603; 피부를 통해 의약을 투여하기 위한 치료 장치가 제시된 미국 특허 번호 4,486,194; 정확한 주입 속도로 의약을 전달하기 위한 의약 주입 펌프가 제시된 미국 특허 번호 4,447,233; 연속적인 약물 전달을 위한 가변성 유동식의 이식가능한 주입 기구가 제시된 미국 특허 번호 4,447,224; 다중-챔버 구획이 있는 삼투성 약물 전달 시스템이 제시된 미국 특허 번호 4,439,196; 및 삼투성 약물 전달 시스템이 제시된 미국 특허 번호 4,475,196이 포함된다. 다수의 다른 이같은 이식물, 전달 시스템, 및 모듈이 당업자에게 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 생체 내에서의 적절한 분포를 확실히 하도록 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디가 제제화될 수 있다. 예를 들어, 혈액-뇌 장벽 (BBB)은 다수의 고도로 친수성인 화합물을 배제한다. 본 발명의 치료 화합물이 BBB를 가로지르는 것을 확실히 하기 위해 (원하는 경우), 이를, 예를 들어, 리포솜 내에 제제화할 수 있다. 리포솜의 제작 방법에 대해, 예를 들어, 미국 특허 4,522,811; 5,374,548; 및 5,399,331을 참조한다. 리포솜은 특정 세포 또는 기관 내로 선택적으로 수송되는 하나 이상의 모이어티를 포함할 수 있고, 따라서 표적화된 약물 전달을 강화시킨다 (예를 들어, 문헌 [V.V. Ranade, 1989 J. Cline Pharmacol. 29:685] 참조).
본 발명의 용도 및 방법
가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디는 시험관내 및 생체내 진단 및 치료 유용성을 지닌다. 예를 들어, 다양한 장애의 치료, 예방 및 진단을 위해, 이러한 분자들이 배양물 내의 세포 (예를 들어 시험관내 또는 생체내) 또는 대상체 (예를 들어, 생체내)에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 확장을 방해할 다른 세포 유형의 존재 하에서의 줄기 세포 또는 기타 세포 유형 예컨대 췌장 베타 세포의 시험관내 확장에서 가용성 SIRPα 결합 퓨조바디가 사용될 수 있다. 또한, 특히 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디가 인간과 같은 생물의 생물학적 샘플로부터의 세포의 세포 표면에서의 기능적 SIRPα의 발현을 시험관 내에서 정성화 및 정량화하는데 사용된다. 시판되는 SIRPα 항체들은 SIRPβ의 다양한 이소형(isoform)과 교차-반응하여 세포 표면 상에서의 SIRPα 단백질 발현을 명백하게 정량하는 것을 어렵게 하기 때문에 이러한 용도가 유용할 수 있다. 따라서, SIRPα 단백질 발현량과 면역 또는 암 장애의 상관관계를 평가하고, 따라서 예를 들어 접합된 SIRPα 결합 단백질 또는 SIRPα에 대해 표적화된 항체-기반 요법으로의 치료를 위한 환자 선택 (환자 계층화)을 허용하기 위한 진단 목적에 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디의 정량이 사용될 수 있다.
이러한 방법들은 SIRPα+ 세포에 의해 매개되는 자가면역 및 염증성 장애, 예를 들어 알레르기성 천식 또는 궤양성 대장염을 치료, 예방 또는 진단하는데 특히 적절하다. 급성 및 만성 염증 상태, 알레르기 및 알레르기 상태, 자가면역 질환, 허혈성 장애, 중증 감염, 및 비-인간 조직의 이식 (이종이식)이 포함되는 세포 또는 조직 또는 장기 이식 거부가 이에 포함된다. 이러한 방법들은 CD47에 반응성이고 CD47 또는 기타 SIRPα 리간드에 대한 결합에 의해 이상작용을 하는 활성화 SIRPβ 수용체의 이상 변이체 또는 돌연변이 변이체를 발현하는 세포에 의해 매개되는 자가면역 및 염증성 또는 악성 장애를 치료, 예방 또는 진단하는데 특히 적절하다
자가면역 질환의 예로는, 비제한적으로, 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염, 만성 진행성 관절염 및 변형 관절염) 및 류마티스 질환 (골 소실이 수반되는 염증 상태 및 류마티스 질환이 포함됨), 염증성 통증, 척추관절병증 (강직성 척추염, 라이터 증후군, 반응성 관절염, 건선성 관절염 및 장병증성 관절염이 포함됨), 과민증 (기도 과민증 및 피부 과민증 둘 모두 포함됨) 및 알레르기가 포함된다. 자가면역 질환에는 자가면역 혈액학적 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 진정 적혈구계 빈혈 및 특발성 혈소판감소증이 포함됨), 전신 홍반성 루푸스, 염증성 근육 장애, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 건선, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 내분비 눈병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변, 소아 당뇨병 (제I형 진성 당뇨병), 포도막염 (전포도막염 및 후포도막염), 건성 각막결막염 및 봄철 각막결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (통풍, 랑게르한스 세포 조직구증, 특발성 신 증후군 또는 미소 변화형 신장병증이 예를 들어 포함되는 신 증후군을 수반하거나 수반하지 않음), 종양, 다발성 경화증, 피부 및 각막의 염증 질환, 근염, 골 이식물의 해리, 대사 장애, 예컨대 아테롬성동맥경화증, 당뇨병 및 이상지질혈증이 포함된다.
가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디는 천식, 기관지염, 진폐증, 폐 기종, 및 기도의 기타 폐쇄성 또는 염증성 질환의 치료, 예방 또는 경감에 또한 유용하다.
가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디는 심장 근육병증이 포함되는 면역계-매개 또는 염증성 근육병증의 치료, 예방 또는 경감에 또한 유용하다.
가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디는 SIRPα를 발현하는 내피 또는 평활근 시스템을 수반하는 질환의 치료, 예방 또는 경감에 또한 유용하다.
가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디는 IgE-매개 장애의 치료에 또한 유용하다. IgE 매개 장애에는 다수의 통상적인 천연적으로 발생하는 흡입 및 섭취 항원에 대해 면역학적으로 반응하는 유전적 성향 및 IgE 항체의 지속적인 생산을 특징으로 하는 아토피성 장애가 포함된다. 구체적인 아토피성 장애에는 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 및 알레르기성 위장병증이 포함된다.
그러나, 상승된 IgE 수준과 관련되는 장애가 유전적 (아토피성) 병인을 지니는 장애에 한정되지 않는다. IgE에 의해 매개되는 것으로 보이고 본 발명의 제제로 치료가능한, 상승된 IgE 수준과 관련되는 기타 장애에는 과민증 (예를 들어, 아나필락시스성 과민증), 습진, 두드러기, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 기생충 질환, 과다-IgE 증후군, 모세혈관확장성 운동실조, 비스코트-알드리치 증후군, 흉선성 림프형성부전, IgE 골수종 및 이식편-대-숙주 반응이 포함된다.
가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디는 SIRPα+ 세포 예컨대 활성화된 소교 세포에 의해 염증 경로가 매개되는 주요 신경계를 수반하는 급성 질환의 일선 치료에서 유용하다. 특정 용도는, 예를 들어, 치유를 가속화하고 신경계의 일부분에 대해 자가반응성인 항체 및 림프양 구조물의 형성을 방지하기 위해 척수 손상 후의 활성화된 소교 세포를 침묵시키는 것일 수 있다.
가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디는, 예를 들어 상기 언급된 질환의 치료 또는 예방을 위해서, 단독 활성 성분으로서, 또는 기타 약물, 예를 들어 면역억제제 또는 면역조절제 또는 기타 항염증제와 함께, 예를 들어, 이들에 대한 보조제로서 또는 이들과 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들어, 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디가 DMARD, 예를 들어 골드(Gold) 염, 술파살라진, 항말라리아제, 메토트렉세이트, D-페니실라민, 아자티오프린, 미코페놀산, 시클로스포린 A, 타크롤리무스, 시롤리무스, 미노시클린, 레플루노미드, 글루코코르티코이드; 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 FK 506; 림프구 재순환 조정제, 예를 들어 FTY720 및 FTY720 유사체; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, AP23573 또는 TAFA-93; 면역-억제 성질이 있는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 이의 면역억제성 동족체, 유사체 또는 유도체; 면역억제성 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 또는 이의 리간드에 대한 모노클로날 항체; 기타 면역조정 화합물, 예를 들어 LEA29Y; 부착 분자 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제; 또는 화학요법제, 예를 들어 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라티눔, 독소루비신 또는 5-플루오로우라실; 항-TNF 작용제, 예를 들어 TNF에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어 인플릭시맙, 아달리무맙, CDP870, 또는 TNF-RI 또는 TNF-RII에 대한 수용체 구축물, 예를 들어 이태너셉트(Etanercept), PEG-TNF-RI; 염증유발 시토카인의 차단제, IL-1 차단제, 예를 들어 아나킨라(Anakinra) 또는 IL-1 트랩, AAL160, ACZ 885, IL-6 차단제; 케모카인 차단제, 예를 들어 프로테아제, 예컨대 메탈로프로테아제의 억제제 또는 활성화제, 항-IL-15 항체, 항-IL-6 항체, 항-CD20 항체, 항-CD22 항체, 항-IL17 항체, 항-IL12 항체, 항-IL12R 항체, 항-IL23 항체, 항-IL23R 항체, 항-IL21 항체, NSAID, 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 파라세타몰, 나프록센, 선택적 Cox2 억제제, 조합된 Cox1 및 2 억제제 예컨대 디클로페낙, 또는 항감염성 작용제와 조합되어 사용될 수 있다 (언급된 작용제에 목록이 한정되지 않음).
가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디는, 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 예컨대 앞서 언급된 것들의 치료에서, 항염증성 또는 기관지확장성 약물 물질과 함께 사용하기 위한 공동-치료제로서, 예를 들어 이같은 약물의 치료 활성의 강화제로서 또는 이같은 약물의 필요한 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 또한 유용하다. 본 발명의 작용제는 고정된 제약 조성물에서 항염증성 또는 기관지확장성 약물과 혼합될 수 있거나, 또는 항염증성 또는 기관지확장성 약물의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 별도로 투여될 수도 있다. 이같은 항염증성 약물에는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손, 플루티카손 또는 모메타손, 및 도파민 수용체 효능제, 예컨대 카베르골린, 브로모크립틴 또는 로피니롤이 포함된다. 이같은 기관지확장성 약물에는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드 및 티오트로피움 브로마이드가 포함된다.
본 발명의 작용제와 스테로이드의 조합물이, 예를 들어, COPD 또는 특히 천식의 치료에서 사용될 수 있다. 본 발명의 작용제와 항콜린제 또는 항무스카린제 또는 도파민 수용체 효능제의 조합물이, 예를 들어, 천식 또는 특히 COPD의 치료에서 사용될 수 있다.
앞서 기술된 내용에 따라, 본 발명은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료를 필요로 하는 대상체, 특히 인간 대상체에게 본원에서 앞서 기술된 바와 같은 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디를 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료 방법을 또한 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 본원에서 앞서 기재된 바와 같은 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디를 제공한다.
가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디는 크론병 및 궤양성 대장염이 포함되는 만성 위장 염증, 예컨대 염증성 장 질환의 치료, 예방 또는 경감에 또한 특히 유용하다.
"만성 위장 염증"은 비교적 긴 발병 기간을 특징으로 하고, 오래 지속되며 (예를 들어, 수일, 수주, 수개월 또는 수년에서 대상체의 수명까지), 단핵 세포의 침윤 또는 유입과 관련되는 위장관 점막의 염증을 지칭하고, 추가로 자연 완화 기간 및 자연 발생 기간과 연합될 수 있다. 따라서, 만성 위장 염증이 있는 대상체는 장기간의 감독, 관찰 또는 관리가 필요로 할 것으로 예상될 수 있다. 이같은 만성 염증이 있는 "만성 위장 염증 상태" ("만성 위장 염증 질환"으로 또한 지칭됨)에는 염증성 장 질환 (IBD), 환경적 손상에 의해 유도된 결장염 (예를 들어, 치료법, 예컨대 화학요법제의 투여, 방사선 요법 등에 의해 (예를 들어, 부작용으로서) 야기되거나 이와 관련되는 위장 염증 (예를 들어, 결장염)), 만성 육아종성 질환과 같은 상태에서의 결장염 (문헌 [Schappi et al. Arch Dis Child. 2001 February;1984(2):147-151]), 셀리악병, 복강 스프루 (글루텐으로 공지된 단백질의 섭취에 반응하여 내장 내막에 염증이 생기는 유전 질환), 식품 알레르기, 위염, 감염성 위염 또는 소장결장염 (예를 들어, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)-감염 만성 활성 위염) 및 감염원에 의해 야기되는 기타 형태의 위장 염증, 및 기타 유사 상태가 포함되지만, 반드시 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 경우에, "염증성 장 질환" 또는 "IBD"는 장 전체 또는 일부의 염증을 특징으로 하는 임의의 다양한 질환을 지칭한다. 염증성 장 질환의 예에는 크론병 및 궤양성 대장염이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 명세서 전반에 걸친 IBD에 관한 언급이 종종 명세서에서 위장 염증 상태의 예로서 지칭되고, 한정적인 것으로 의도되지 않는다.
앞서 기술된 내용에 따라, 본 발명은 만성 위장 염증 또는 염증성 장 질환, 예컨대 궤양성 대장염의 치료를 필요로 하는 대상체, 특히 인간 대상체에게 본원에서 앞서 기술된 바와 같은 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디를 투여하는 것을 포함하는, 만성 위장 염증 또는 염증성 장 질환, 예컨대 궤양성 대장염의 치료 방법을 또한 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 만성 위장 염증 또는 염증성 장 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 본원에서 앞서 기재된 바와 같은 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디를 제공한다.
본 발명은 백혈병 또는 기타 암 장애의 치료, 예방 또는 경감에서 또한 유용하다. 예를 들어, 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디가 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식 장애, 골수형성이상 증후군, 다발골수종, 비-호지킨 림프종, 호지킨병, 방광암, 악성 형태의 랑게르한스 세포 조직구증으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 장애를 치료하거나, 예방하거나 경감시키는데 사용될 수 있다.
SIRPα-CD47 상호작용을 조정하는 것이 조혈 줄기 세포 이식을 증가시키는데 사용될 수 있다 (예를 들어, CD47-Fc 융합 단백질의 용도에 관련된 WO2009/046541 참조). 따라서, 본 발명, 예를 들어, 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디가 인간 조혈 줄기 세포 이식을 증가시키는데 유용하다. 조혈 부전, 또는 유전적 면역결핍 질환, 자가면역 장애 또는 조혈 장애를 앓고 있거나 임의의 골수절제 치료를 받은 환자의 증상을 치료하거나 감소시키는데 조혈 줄기 세포 이식이 사용될 수 있다. 예를 들어, 이같은 조혈 장애는 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 장애, 골수형성이상 증후군, 다발골수종, 비-호지킨 림프종, 호지킨병, 재생불량성 빈혈, 진정 적혈구계 무형성증, 발작성 야간 혈색소뇨증, 판코니 빈혈, 중증성 지중해빈혈, 겸상 적혈구 빈혈, 중증 복합 면역결핍, 비스코트-알드리치 증후군, 식혈세포성 림프조직구증 및 선천성 대사이상으로부터 선택된다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 조혈 줄기 세포 이식을 개선하기 위해, 조혈 줄기 세포를 함유하는 확장된 세포 집단으로의 치료 후에, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 장애, 골수형성이상 증후군, 다발골수종, 비-호지킨 림프종, 호지킨병, 재생불량성 빈혈, 진정 적혈구계 무형성증, 발작성 야간 혈색소뇨증, 판코니 빈혈, 중증성 지중해빈혈, 겸상 적혈구 빈혈, 중증 복합 면역결핍, 비스코트-알드리치 증후군, 식혈세포성 림프조직구증 및 선천성 대사이상으로부터 특히 선택된 조혈 장애를 치료하는 것에서 사용하기 위한 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디에 관한 것이다.
치료 유효량의 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디, 및 하나 이상의 제2 약물 물질을 공동-투여하는 것, 예를 들어, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 방법이 본 발명의 범주 내에 또한 포함되고, 이때 상기 제2 약물은 면역억제성/면역조절성 약물, 항염증성 화학요법 약물 또는 항감염성 약물, 예를 들어 상기 지시된 바와 같은 약물이다.
또는, 치료 유효량의 a) 가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디 및 b) 면역억제성/면역조절성 약물, 항염증성 화학요법 약물 또는 항감염성 약물, 예를 들어 상기 지시된 바와 같은 약물로부터 선택된 하나 이상의 제2 약물로 구성되는 치료용 조합물, 예를 들어 키트. 키트는 이의 투여에 대한 설명서를 포함할 수 있다.
가용성 SIRPα 결합 단백질 또는 퓨조바디가 다른 면역억제성/면역조절성 요법, 항염증성 화학요법 요법 또는 항감염성 요법과 함께 투여되는 경우, 공동-투여되는 조합 화합물의 투여량은 당연히 사용되는 공동-약물의 유형, 치료될 상태 등에 따라 변할 것이다.
본 발명이 충분히 기술되었지만, 하기의 실시예 및 청구항에 의해 추가로 설명되고, 이들은 설명적이고, 추가로 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
도면의 간단한 설명
도 1. SIRP α 결합 퓨조바디의 예의 개략도
도 2. 종래 기술의 2가 SIRP α 결합 단백질 ( CD47 - Fc )에 비교된 재조합 SIRP α 결합 퓨조바디의 SIRP α 결합 활성.
2.2에 기술된 바와 같이, 고정된 SIRPα-Fc에 대한 2가 비오티닐화 SIRPα 결합 단백질 (CD47-Fc)의 결합과 경쟁하는 능력 면에서 SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4가 2가 SIRPα 결합 단백질과 비교된다. 2가 SIRPα 결합 단백질 (흑색 원)과 비교하여 SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4 (삼각형)가 >5배 더 강력하게 비오티닐화 CD47-Fc (5 nM로 사용됨)의 결합과 경쟁한다. 양쪽 경쟁물의 단일 CD47 모이어티의 친화도가 동일하기 때문에, 이러한 데이터는 종래 기술의 CD47-Fc 융합 단백질을 넘어서는 SIRPα 결합 퓨조바디의 결합력의 개선을 입증한다.
도 3. 세포성 SIRP α에 대한 재조합 SIRP α 결합 퓨조바디의 결합 활성.
SIRPα-의존적 세포 부착을 지지하는 능력 면에서 SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4가 비교된다. 형광 표지된 U937 세포를 정적인 조건 하에 30분 동안 다양한 농도의 고정된 SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4 또는 2가 SIRPα 결합 단백질 (CD47-Fc)에 부착시킨다. 느슨하게 부착되거나 결합되지 않은 세포를 유동성 전단력, 예를 들어 2.3에 기술된 바와 같은 반복된 세척 단계에 의해 제거한다. 데이터는 2가 SIRPα 결합 단백질 (CD47-Fc) (흑색 원)과 비교하여 SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4 (삼각형)가 >5배 더 강력하게 (표 5) SIRPα+ U937 세포의 확고한 부착을 지지한다는 것을 나타낸다. 두 경쟁물의 친화도가 동일하기 때문에, 이러한 데이터는 종래 기술의 CD47-Fc 융합 단백질을 넘어서는, 세포에 결합된 자신의 표적에 대한 SIRPα 결합 퓨조바디의 결합력의 개선을 입증한다.
도 4. 전혈 내의 인간 SIRP α+ 단핵구에 대한 SIRP α 결합 퓨조바디 (실시예 #4)의 특이적 결합 및 표지되지 않은 SIRP α 결합 단백질과의 경쟁.
SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4가, 예를 들어 CD47을 고도로 발현하는 적혈구의 존재 하에, 전혈 내의 CD14+ 단핵구에 효율적으로 결합한다. Ax647-플루오로크롬-표지된 SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4를 사용하여 인간 전혈에서의 유동 세포측정법에 의해 결합을 정량하였다 (2.4에서와 같은 방법). 표지되지 않은 SIRPα 결합 퓨조바디 (삼각형) 또는 종래 기술의 SIRPα 결합 단백질 (CD47-Fc) (흑색 원)에 의해 결합이 농도-의존적으로 차단된다. Ax647-플루오로크롬-표지된 SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4의 첨가 전에 혈액 샘플을 20 ㎍/㎖ 항-SIRPα 항체 (클론 148)로 처리했을 때 Ax647-플루오로크롬-표지된 SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4가 CD14+ 단핵구와 상호작용할 수 없었다. 림프구성 T 또는 B 세포에 대한 결합은 관찰되지 않았다 (제시되지 않음). 표지되지 않은 종래 기술의 2가 SIRPα 결합 단백질 (CD47-Fc)과의 명백하게 덜 강력한 경쟁 (약 20-50배 더 높은 IC50 값이 수득됨, 표 5)이 전혈 내의 인간 SIRPα+ 단핵구에 대한 SIRPα 결합 퓨조바디의 우수한 결합을 반영한다. 대조군 인간 IgG1 (사각형)은 CD14+ 단핵구에 대한 Ax647-플루오로크롬-표지된 SIRPα 결합 퓨조바디의 결합에 영향을 미치지 않았다.
도 5. SIRP α 결합 퓨조바디 실시예 # 4가 시험관내 단핵구-유래 인간 수지상 세포로부터의 시토카인 방출을 pM 효력으로 침묵화시킨다 .
GMSCF/IL4로 분화된 단핵구에서 유래된 수지상 세포를 SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4 또는 대조군으로서의 인간 IgG1의 존재 하에 SAC 입자 (스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주, 0.01％)로 밤새 자극한다. SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4가 pM 효력으로 상청액 내로의 TNFα, IL6 및 IL12의 시토카인 방출을 차단하였다.
도 6. SIRP α 결합 퓨조바디의 뮤린 대용물이 인간 알레르기성 천식의 질환 파라미 터를 모방하는 모델인 항원-유발 폐 염증의 발달로부터 동물을 보호한다.
100 ㎍/동물의 뮤린 SIRPα 결합 퓨조바디 (mCD47 C15G 퓨조바디 (중쇄 서열 31, 경쇄 서열 32, 왼쪽 그래프) 또는 mCD47 퓨조바디 (중쇄 서열 33, 경쇄 서열 34, 오른쪽 그래프))의 2회 복강내 투여로의 마우스 처치가 대조군과 비교하여 에어로졸 항원 챌린지 후에 BALF 내의 전체 세포수, 뿐만 아니라 호산구 (eos), 중성구 (neu) 및 림프구 (lymp)의 수를 감소시켰다. 따라서, 둘 모두의 뮤린 SIRPα 결합 퓨조바디가 알레르기성 천식의 발달로부터 마우스를 강력하게 보호하였다. n= 군 당 사용된 동물 마릿수.
도 7. SIRP α 결합 퓨조바디의 뮤린 대용물이 인간 결장염의 병리학 측면을 모방하는 모델인 TNBS -결장염의 중증도를 감소시킨다.
100 ㎍/동물의 뮤린 SIRPα 결합 퓨조바디 (mCD47 C15G 퓨조바디 (중쇄 서열 31, 경쇄 서열 32))의 3-4회 복강내 투여로의 마우스 처치가 체중 감소에 의해 지시되는 바와 같은 TNBS에 의해 유발된 염증성 결장염의 중증도를 통계학적으로 유의하게 감소시켰다. 제7일에 TNBS로 질환을 재유도한 후, mCD47 C15G 퓨조바디로 처치된 동물이 체중을 PBS 또는 대조군 IgG 대조군보다 높게 유지하였다. 따라서, 뮤린 SIRPα-결합 단백질 (mCD47-C15G 퓨조바디)의 주사가 질환 발달의 중증도를 활발하게 차단한다. 데이터는 시험 화합물이 3회 또는 4회 연속적으로 투여된 2회의 상이한 실험의 요약이다. n= 군 당 사용된 동물 마릿수.
실시예
1. 본 발명의 SIRP α 결합 퓨조바디의 예
하기의 표 4는 개시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 코딩하는 DNA를 사용하여 재조합 방법에 의해 생산될 수 있는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디의 예를 제공한다.
중쇄 및/또는 경쇄를 코딩하는 DNA가 CD47 신호 서열의 코딩 서열을 추가로 포함할 수 있다 (예를 들어 서열 10 참조). 예를 들어 CD47 신호 서열이 중쇄 및 경쇄의 N-말단 부분에서 발현되어, 생산 세포 밖으로의 퓨조바디의 분비를 지시한다.
<표 4>
2. 친화도 결정
2.1. 1가 SIRP α에 대한 결합 검정 ( 비아코어 검정)
단량체성 인간 SIRPα-APP CD47의 1가 친화도를 비아코어 T100 장치를 예를 들어 사용하여 비아코어에 의해 평가할 수 있다. 표준 아민 커플링 절차를 적용하여 CM5 칩에 단백질 A를 고정한다. 기준물 역할을 하도록 유동 셀(cell) 1을 공백으로 고정시킨다. SIRPα 결합 단백질을 단백질 A의 Fc 결합 특성을 통해 고정시킨다. 1가 SIRPα, 예를 들어 APP 태그가 부착된 SIRPα V 도메인 단백질을 HEK293 세포에서 발현시킨다. APP-SIRPα를 1:2의 인자로 12회 연속적으로 희석한다. 출발 농도는 25 μM - 0.5 μM이다. 이어서 APP-SIRPα 농도 시리즈를 기준물 및 측정 유동 셀 상에 주입함으로써 친화도 데이터를 취득한다. 50 mM 시트레이트 용액에 의해 각각의 분석물 주입 후에 칩 표면을 재생시킨다.
SIRPα-APP와의 1가 상호작용이 3 μM의 KD로 측정되고, 이는 2가 SIRPα 결합 단백질 (CD47-Fc)을 사용하여 보고 (1-2 μM, 문헌 [Heatherley et al. 2008 Mol Cell]) 또는 측정 (3 μM)된 CD47 V-도메인과 SIRPα의 1가 상호작용과 유사한 친화도를 나타낸다.
별법적으로, 2가 재조합 SIRPα에 대한 SIRPα 결합 단백질의 결합을 비아코어에 의해 특성화할 수 있다. 이를 위해, 아세테이트 완충제 pH 4.5 내의 인간 SIRPα-Fc (10 ㎍/㎖, 알앤디 시스템즈(R&D systems), 영국)가 각각 EDC/NHS 또는 에탄올아민과 같은 표준 절차에 의한 표면 활성화/비활성화 후에 CM5 (카르복시메틸화 덱스트란 매트릭스)와 같은 비아코어 칩 상에 고정될 수 있다. 120s 동안의 접촉 시간, 240s 동안의 해리 시간 및 50 ㎕/분의 유속에 의해 평가할 수 있다. 각각의 분석물 주입 후, 칩을 젠틀(Gentle) 용리 완충제 (써모사이언티픽((ThermoScientific))로 재생시킬 수 있다.
2.2. SIRP α에 대한 재조합 CD47 -융합 단백질 결합과의 경쟁 검정
384-웰 마이크로타이터 플레이트 (눈크(Nunc))에서 실험을 수행한다. 고정된 인간 SIRPα-Fc 융합 단백질 (0.5 ㎍/㎖, 알앤디 시스템즈, 영국)을 CD47-ECD IgG1 Fc 융합 단백질 (CD47-Fc, 5 nM) 또는 비오티닐화 CD47 퓨조바디 (실시예 #4, 1 nM)로 이루어진 비오티닐화 SIRPα 결합 단백질의 혼합물 및 다양한 농도 (30 nM-0.003 nM)의 표지되지 않은 SIRPα 결합 단백질 또는 표지되지 않은 SIRPα 결합 퓨조바디와 함께 인큐베이션한다. 18시간 동안의 실온에서의 복합체 형성 후, 결합되지 않은 단백질을 철저한 세척에 의해 제거한다. 결합된 비오티닐화 CD47-융합 단백질을 스트렙타비딘-유로퓸 (퍼킨엘머(PerkinElmer) 시약)을 통해 검출한다. 표지인 Eu3 +을 VICTOR2 판독기 (퍼킨엘머)를 사용하여 해리-강화 시분할 형광측정법 (TRF)을 사용하여 측정한다.
2.3. U937 세포를 사용하는 플레이트-기반 세포 부착 검정
SIRPα를 발현하는 조직구 세포주인 U937 세포 (ATCC)를 표준 세포 배양 조건 하에 10％ 소 태아 혈청 및 항생제가 보충된 RPMI1640 (모두 인비트로젠(Invitrogen)으로부터의 것)에서 성장시킨다. 실험 전날에 세포를 1:1 분할시킨다. 세포를 수확하고 소 혈청 알부민 (BSA, 시그마(SIGMA))을 함유하는 포스페이트 완충 염수 (PBS, 시그마) (PBS/BSA) 내에 재현탁시킨다. 세포를 5 ㎍/㎖ BCECF-AM (인비트로젠) 또는 등가의 염료 예컨대 칼세인(Calcein) AM (인비트로젠)로 20분 동안 37℃에서 표지시킬 수 있다. 결합되지 않은 BCECF-AM을 세척 단계에 의해 제거한다. 세포를 계수하고, 0.5％ BSA가 보충된 RPMI 1640 내에 1×106개의 세포/㎖로 개수를 조정한다. 96웰 플레이트를 0.1 M NaHCO3/Na2CO3 완충제 내의 3 ㎍/㎖ 항-인간 Fc 염소 IgG (잭슨 이뮤노리서치 래버러토리즈(Jackson ImmunoResearch Laboratories))로 60 ㎕/웰로 밤새 코팅한다. 플레이트를 PBS로 2회 세척하고, 30분 동안 PBS 내의 1.5％ BSA (250 ㎕/웰)로 차단시킨 후, 다양한 농도의 SIRPα 결합 단백질 예컨대 가용성 SIRPα 결합 퓨조바디 또는 CD47-ECD IgG1 Fc 융합 단백질 (CD47-Fc, CD47 ECD의 Seq1) (CD47-Fc) (0.01 및 30 nM)과 함께 인큐베이션하였다. 실온에서의 2시간 후, 플레이트를 PBS/BSA로 2회 세척하고 나서, BCECF-표지 U937 세포 (100000개의 세포/웰)를 첨가하였다. 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 0.5％ BSA가 보충된 RPMI 1640을 사용하는 반복된 수동 또는 자동 세척 단계에 의해 U937 세포에 유동성 전단력을 적용하였다. 일반적으로, 느슨하게 부착되거나 결합되지 않은 세포를 제거하기 위해 4-5회의 세척 단계가 요구된다. 남아 있는 U937 부착성 세포의 형광을 VICTOR2 플레이트 판독기 (퍼킨엘머)를 사용하여 정량한다.
2.4 전혈 인간 세포 결합 검정
건강한 자원자로부터의 인간 혈액을 윤리 지침을 적용하여 Na-헤파린이 코팅된 진공채혈관 (벡톤디킨슨(BectonDickinson), BD) 내로 수집한다. 혈액을 96-웰의 딥(deep) 웰 폴리프로필렌 플레이트 (코스타(Costar)) 내로 분취하고, 얼음 상에서 최종 0.1％ w/v의 아지드화나트륨의 존재 하에 다양한 농도의 SIRPα 결합 단백질 예컨대 가용성 SIRPα 결합 퓨조바디 또는 CD47-ECD IgG1 Fc 융합 단백질 (CD47-Fc, CD47 ECD의 Seq1) (CD47-Fc)과 함께 인큐베이션한다. 플루오로크롬 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 647 (AX647)을 표지화 키트 (인비트로젠)을 사용하여 SIRPα 결합 단백질에 접합시킬 수 있다. AX647이 접합된 SIRPα 결합 단백질 예컨대 실시예 #4에 기재된 퓨조바디를 얼음 상에서 30분 동안 1-10 nM의 농도로 전혈 샘플에 첨가할 수 있다. 마지막 15분 동안, 표현형 세포 표면 마커에 대한 농도 최적화 항체를 첨가한다: CD14-PE (클론 MEM18, 이뮤노툴즈(Immunotools), 독일), CD3 Percp-Cy5.5 (클론 SK7, BD), CD16 FITC (클론 3G8, BD). 10× 부피의 팩스라이싱(FACSLYSING) 용액 (BD)의 첨가 및 10분 동안 실온에서의 인큐베이션에 의해 전혈을 용해시킨다. 샘플을 0.5％ 소 혈청 알부민 (시그마-알드리치(SIGMA-ALDRICH))을 함유하는 포스페이트-완충 용액으로 2× 세척한다. 용해 후 24시간 이내에 팩스 칸토(Facs Canto) II (BD) 상에서 샘플을 수득한다. 세포 부분집합을 단핵구 광 산란 프로파일에 따라, 그리고 CD14+ 및 CD3- 발현에 의해 게이팅한다. 이러한 세포 부분집합으로부터, 중앙값 형광 강도를 판독값으로 하여 형광 히스토그램을 그리고 통계학적으로 평가할 수 있다.
3. 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 1 균주 입자에 의해 자극된 염증유발 시토카인 방출의 억제를 측정하기 위한 수지상 세포 시토카인 방출 검정
말초혈 단핵구 (CD14+), 뿐만 아니라 단핵구-유래 수지상 세포 (DC)를 기술된 바와 같이 제조한다 (문헌 [Latour et al., J of Immunol, 2001: 167:2547]). >99％ 순도에 도달하도록 알로피코시아닌(APC)-표지 항-CD11c (B-ly6), 계통 마커인 CD3, CD14, CD15, CD16, CD19 및 CD56에 대한 FITC-표지 mAb들의 혼합물, 및 APC-Cy7-표지 CD4 (RPA-T4)를 사용함으로써 FACS Aria (BD 바이오사이언시즈)에 의해 CD11c+, 계통-로서 통상적인 DC가 단리된다. HB101 또는 X-VIVO15 무혈청 배지 내의 다양한 농도의 인간 SIRPα 결합 퓨조바디 (1 내지 10000 pM)의 존재 하에 1/40.000의 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 1 입자 (판소르빈)로 APC를 자극한다. 시토카인 (IL-1, IL-6, IL-10, IL-12p70, IL-23, IL-8 및 TNF-α) 방출을 24h 또는 48h 배양 상청액에서 ELISA에 의해 평가한다.
4. 폐 염증을 예방하기 위한 SIRP α-결합 단백질의 용도를 위한 염증성 폐 질환의 마우스 모델 ( OVA -천식)
암컷 BALB/c (6 내지 8주령)를 찰스 리버(Charles River)로부터 구입하고, 특정 병원체가 없는 조건 하에 유지시켰다. 제0일 및 제5일에, 인간 IgG1 골격에 융합된 C15G 돌연변이가 있는 뮤린 CD47 세포외 IgSF 도메인 (mCD47 C15G 퓨조바디) 또는 C15G 돌연변이가 없는 뮤린 CD47 세포외 IgSF 도메인 (mCD47 퓨조바디)을 함유하는 뮤린 SIRPα 결합 퓨조바디 (mCD47 퓨조바디: 중쇄 서열 34, 경쇄 서열 35, 또는 mCD47 C15G 퓨조바디: 중쇄 서열 31, 경쇄 서열 32), 또는 대조군 인간 IgG1 100 ㎍의 존재 하에, 또는 이의 부재 하에 (PBS 대조군), 1 mg 임젝트 앨럼(Imject Alum) (피어스(Pierce))에 흡착된 10 ㎍ OVA의 복강내 (IP) 주사에 의해 BALB/c 마우스를 감작하였다. 제12일, 제16일 및 제20일에, 0.5％ OVA 에어로졸 (시그마, 등급 V)을 30분 동안 마우스에 챌린지하였다. 마지막 챌린지 24시간 후 마우스를 희생시켰다. 기관지폐포 세척액 (BALF)을 0.5 ㎖ 생리식염수로 4회 수집하였다. 이러한 모델의 개략도가 도 6에서 도시된다.
BALF 내의 전체 세포를 항-CCR3, 항-B220 (알앤디 시스템즈, 영국) 및 항-CD3 (클론 145-2C11)으로 염색하고, 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. 모든 데이터를 FACSAria II (BD 바이오사이언시즈) 상에서 취득하였다. 언페어드(unpaired) 스튜던트 T 검정 및 비-모수 맨-휘트니(Mann-Whitney) U 검정을 사용하여 통계학적 분석을 수행하였다. ***P<0.001, **P<0.01, *P<0.05.
5. SIRP α-결합 단백질의 용도를 위한 결장염의 뮤린 동물 모델
트리니트로벤젠 술폰산 (TNBS) (2 또는 3 mg)을 50％ 에탄올에 용해시키고, 수컷 Balb/c 마우스 (WT 및 CD47 KO)의 결장 내로 3.5F 카테터를 통해 점적주입한다. 대조군 마우스에게는 에탄올 단독을 제공하였다. 1.5 mg의 TNBS를 마우스에게 점적주입함으로써 몇몇 동물 (도 7에 지시된 바와 같음)에서 제7일에 TNBS 결장염을 재유도한다. 마우스를 24시간마다 체중을 재었다. 마우스를 제14일에 희생시켰다. 혈청, 장간막 림프절 및 결장을 추가적인 분석을 위해 수확한다. 설사, 유착, 장벽이 두꺼워지는 것 및 궤양화의 존재를 고려하는 월리스(Wallace) 기준을 사용하여 결장을 거시적으로 채점할 수 있다. 점막하층이 두꺼워지는 것, 단핵 세포로 점막하층 및 고유판이 침윤되는 것, 점액 고갈, 움 구조의 손실, 및 부종을 기초로 하는 채점 시스템인 아메호(Ameho) 기준을 사용하여 결장을 염증의 미시적 마커에 대해 또한 평가할 수 있다 (데이터는 제시되지 않음). 재조합 마우스 SIRPα-결합 단백질 (mCD47 C15G 퓨조바디)을 TNBS 결장염 유도 직전 및 24시간 후, 및 48시간 후 및 일부 동물에서는 72시간 후에 복강내 투여한다 (100 ㎍/마우스). 대조군 마우스에게는 포스페이트 완충 염수 단독 (PBS) 또는 대조군 IgG1을 제공한다.
결과
표 4에 기술된 바와 같은 SIRPα 결합 퓨조바디 (실시예 #4)의 결합 및 기타 기능적 특성이 하기 표 5에서 제시되고, 2가 CD47-Fc 융합물의 특성과 비교된다.
<표 5>
본 발명의 실시예의 중쇄의 기능적 특성이 표 6에서 열거된다.
<표 6>
염증성 폐 질환의 모델 ( OVA -천식)에서의 SIRP α 결합 퓨조바디의 생체내 효능
인간과 설치류 CD47/SIRPα 단백질 간의 종간 교차-반응성이 제공되지 않기 때문에 (제시되지 않음), 인간 SIRPα 결합 단백질에 유사하게 뮤린 SIRPα 결합 퓨조바디를 생성시켰다. 표준 절차에 의해 응집물이 없고 내독소가 없는 물질이 생성되도록 야생형 (서열 33) 또는 C15G-돌연변이 (서열 30) CD47 모이어티를 함유하는 SIRPα 결합 퓨조바디 (mCD47 퓨조바디: 중쇄 서열 34, 경쇄 서열 35, 또는 mCD47 C15G 퓨조바디: 중쇄 서열 31, 경쇄 서열 32)를 일시적인 포유동물 발현 시스템에서 인간 IgG 융합 단백질로서 생성시키고 정제하였다.
뮤린 SIRPα 결합 퓨조바디 (mCD47 C15G 퓨조바디 또는 mCD47 퓨조바디)로의 마우스 처치가 알레르기성 천식의 발달로부터 마우스를 강력하게 보호하였다. 도 6에 제시된 바와 같이, 2 × 100 ㎍/동물 복강내의 SIRPα결합 퓨조바디 중 하나로의 마우스 처치가 대조군과 비교하여 에어로졸 항원 챌린지 후에 기관지폐포 세척액 (BALF) 내의 전체 세포수, 뿐만 아니라 호산구, 중성구 및 림프구의 수를 강력하게 감소시켰다. 대조적으로, 관련이 없는 특이성을 지니는 인간 IgG1 또는 PBS로 처치된 대조군에서는, BALF 내로의 백혈구의 전격 침윤이 관찰되었다. 일반적으로 BALF 내로의 이러한 다양한 백혈구 부분집합의 유입은 염증성 폐 질환의 중증도와 강하게 상관되는 마커로 간주된다. 또한 이러한 모델은 인간 알레르기성 천식에서 나타나는 병리학의 측면들을 모방하는데 유용한 것으로 간주된다. 이러한 데이터는 a) 이러한 퓨조바디 단백질 양식이 생체내에서 활성이고, b) SIRPα 결합 퓨조바디가 강력한 생체내 효능을 매개하며, c) 일반적으로 세포성 CD47의 막횡단 루프의 C235에 대한 디술피드 가교를 형성하는 아미노산 (문헌 [Rebres et al. Biol Chem 2001])인 예를 들어 CD47의 C15가 강력한 생체내 효능에 필요하지 않다는 것을 입증한다.
염증성 결장 질환의 모델 ( TNBS 결장염)에서의 SIRP α 결합 퓨조바디의 생체내 효능
100 ㎍/동물 복강내의 뮤린 SIRPα 결합 퓨조바디 (mCD47 C15G 퓨조바디, 중쇄 서열 31, 경쇄 서열 32)의 3-4회 투여로의 마우스 처치가 통계학적으로 유의하게 감소된 체중 감소로 지시되는 바와 같은 TNBS에 의해 유발된 염증성 결장염의 중증도를 감소시켰다. 제7일에 TNBS로 질환을 재유도한 후, mCD47 C15G 퓨조바디로 처치된 동물이 체중을 PBS 또는 대조군 IgG 대조군보다 높게 유지하였다. 따라서, 뮤린 SIRPα-결합 단백질 (mCD47-C15G 퓨조바디)의 주사가 TNBS 결장염에서 질환 발달의 중증도를 활발하게 차단한다. 데이터는 시험 화합물이 3회 또는 4회 연속적으로 투여된 2회의 상이한 실험의 요약이다. n= 군 당 사용된 동물 마릿수.
본 발명을 실행하기 위한 유용한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
<표 7A>
<표 7B>
도 1. SIRP α 결합 퓨조바디의 예의 개략도
도 2. 종래 기술의 2가 SIRP α 결합 단백질 ( CD47 - Fc )에 비교된 재조합 SIRP α 결합 퓨조바디의 SIRP α 결합 활성.
2.2에 기술된 바와 같이, 고정된 SIRPα-Fc에 대한 2가 비오티닐화 SIRPα 결합 단백질 (CD47-Fc)의 결합과 경쟁하는 능력 면에서 SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4가 2가 SIRPα 결합 단백질과 비교된다. 2가 SIRPα 결합 단백질 (흑색 원)과 비교하여 SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4 (삼각형)가 >5배 더 강력하게 비오티닐화 CD47-Fc (5 nM로 사용됨)의 결합과 경쟁한다. 양쪽 경쟁물의 단일 CD47 모이어티의 친화도가 동일하기 때문에, 이러한 데이터는 종래 기술의 CD47-Fc 융합 단백질을 넘어서는 SIRPα 결합 퓨조바디의 결합력의 개선을 입증한다.
도 3. 세포성 SIRP α에 대한 재조합 SIRP α 결합 퓨조바디의 결합 활성.
SIRPα-의존적 세포 부착을 지지하는 능력 면에서 SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4가 비교된다. 형광 표지된 U937 세포를 정적인 조건 하에 30분 동안 다양한 농도의 고정된 SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4 또는 2가 SIRPα 결합 단백질 (CD47-Fc)에 부착시킨다. 느슨하게 부착되거나 결합되지 않은 세포를 유동성 전단력, 예를 들어 2.3에 기술된 바와 같은 반복된 세척 단계에 의해 제거한다. 데이터는 2가 SIRPα 결합 단백질 (CD47-Fc) (흑색 원)과 비교하여 SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4 (삼각형)가 >5배 더 강력하게 (표 5) SIRPα+ U937 세포의 확고한 부착을 지지한다는 것을 나타낸다. 두 경쟁물의 친화도가 동일하기 때문에, 이러한 데이터는 종래 기술의 CD47-Fc 융합 단백질을 넘어서는, 세포에 결합된 자신의 표적에 대한 SIRPα 결합 퓨조바디의 결합력의 개선을 입증한다.
도 4. 전혈 내의 인간 SIRP α+ 단핵구에 대한 SIRP α 결합 퓨조바디 (실시예 #4)의 특이적 결합 및 표지되지 않은 SIRP α 결합 단백질과의 경쟁.
SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4가, 예를 들어 CD47을 고도로 발현하는 적혈구의 존재 하에, 전혈 내의 CD14+ 단핵구에 효율적으로 결합한다. Ax647-플루오로크롬-표지된 SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4를 사용하여 인간 전혈에서의 유동 세포측정법에 의해 결합을 정량하였다 (2.4에서와 같은 방법). 표지되지 않은 SIRPα 결합 퓨조바디 (삼각형) 또는 종래 기술의 SIRPα 결합 단백질 (CD47-Fc) (흑색 원)에 의해 결합이 농도-의존적으로 차단된다. Ax647-플루오로크롬-표지된 SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4의 첨가 전에 혈액 샘플을 20 ㎍/㎖ 항-SIRPα 항체 (클론 148)로 처리했을 때 Ax647-플루오로크롬-표지된 SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4가 CD14+ 단핵구와 상호작용할 수 없었다. 림프구성 T 또는 B 세포에 대한 결합은 관찰되지 않았다 (제시되지 않음). 표지되지 않은 종래 기술의 2가 SIRPα 결합 단백질 (CD47-Fc)과의 명백하게 덜 강력한 경쟁 (약 20-50배 더 높은 IC50 값이 수득됨, 표 5)이 전혈 내의 인간 SIRPα+ 단핵구에 대한 SIRPα 결합 퓨조바디의 우수한 결합을 반영한다. 대조군 인간 IgG1 (사각형)은 CD14+ 단핵구에 대한 Ax647-플루오로크롬-표지된 SIRPα 결합 퓨조바디의 결합에 영향을 미치지 않았다.
도 5. SIRP α 결합 퓨조바디 실시예 # 4가 시험관내 단핵구-유래 인간 수지상 세포로부터의 시토카인 방출을 pM 효력으로 침묵화시킨다 .
GMSCF/IL4로 분화된 단핵구에서 유래된 수지상 세포를 SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4 또는 대조군으로서의 인간 IgG1의 존재 하에 SAC 입자 (스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주, 0.01％)로 밤새 자극한다. SIRPα 결합 퓨조바디 실시예 #4가 pM 효력으로 상청액 내로의 TNFα, IL6 및 IL12의 시토카인 방출을 차단하였다.
도 6. SIRP α 결합 퓨조바디의 뮤린 대용물이 인간 알레르기성 천식의 질환 파라미 터를 모방하는 모델인 항원-유발 폐 염증의 발달로부터 동물을 보호한다.
100 ㎍/동물의 뮤린 SIRPα 결합 퓨조바디 (mCD47 C15G 퓨조바디 (중쇄 서열 31, 경쇄 서열 32, 왼쪽 그래프) 또는 mCD47 퓨조바디 (중쇄 서열 33, 경쇄 서열 34, 오른쪽 그래프))의 2회 복강내 투여로의 마우스 처치가 대조군과 비교하여 에어로졸 항원 챌린지 후에 BALF 내의 전체 세포수, 뿐만 아니라 호산구 (eos), 중성구 (neu) 및 림프구 (lymp)의 수를 감소시켰다. 따라서, 둘 모두의 뮤린 SIRPα 결합 퓨조바디가 알레르기성 천식의 발달로부터 마우스를 강력하게 보호하였다. n= 군 당 사용된 동물 마릿수.
도 7. SIRP α 결합 퓨조바디의 뮤린 대용물이 인간 결장염의 병리학 측면을 모방하는 모델인 TNBS -결장염의 중증도를 감소시킨다.
100 ㎍/동물의 뮤린 SIRPα 결합 퓨조바디 (mCD47 C15G 퓨조바디 (중쇄 서열 31, 경쇄 서열 32))의 3-4회 복강내 투여로의 마우스 처치가 체중 감소에 의해 지시되는 바와 같은 TNBS에 의해 유발된 염증성 결장염의 중증도를 통계학적으로 유의하게 감소시켰다. 제7일에 TNBS로 질환을 재유도한 후, mCD47 C15G 퓨조바디로 처치된 동물이 체중을 PBS 또는 대조군 IgG 대조군보다 높게 유지하였다. 따라서, 뮤린 SIRPα-결합 단백질 (mCD47-C15G 퓨조바디)의 주사가 질환 발달의 중증도를 활발하게 차단한다. 데이터는 시험 화합물이 3회 또는 4회 연속적으로 투여된 2회의 상이한 실험의 요약이다. n= 군 당 사용된 동물 마릿수.
실시예
1. 본 발명의 SIRP α 결합 퓨조바디의 예
하기의 표 4는 개시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 코딩하는 DNA를 사용하여 재조합 방법에 의해 생산될 수 있는 본 발명의 SIRPα 결합 퓨조바디의 예를 제공한다.
중쇄 및/또는 경쇄를 코딩하는 DNA가 CD47 신호 서열의 코딩 서열을 추가로 포함할 수 있다 (예를 들어 서열 10 참조). 예를 들어 CD47 신호 서열이 중쇄 및 경쇄의 N-말단 부분에서 발현되어, 생산 세포 밖으로의 퓨조바디의 분비를 지시한다.
<표 4>
2. 친화도 결정
2.1. 1가 SIRP α에 대한 결합 검정 ( 비아코어 검정)
단량체성 인간 SIRPα-APP CD47의 1가 친화도를 비아코어 T100 장치를 예를 들어 사용하여 비아코어에 의해 평가할 수 있다. 표준 아민 커플링 절차를 적용하여 CM5 칩에 단백질 A를 고정한다. 기준물 역할을 하도록 유동 셀(cell) 1을 공백으로 고정시킨다. SIRPα 결합 단백질을 단백질 A의 Fc 결합 특성을 통해 고정시킨다. 1가 SIRPα, 예를 들어 APP 태그가 부착된 SIRPα V 도메인 단백질을 HEK293 세포에서 발현시킨다. APP-SIRPα를 1:2의 인자로 12회 연속적으로 희석한다. 출발 농도는 25 μM - 0.5 μM이다. 이어서 APP-SIRPα 농도 시리즈를 기준물 및 측정 유동 셀 상에 주입함으로써 친화도 데이터를 취득한다. 50 mM 시트레이트 용액에 의해 각각의 분석물 주입 후에 칩 표면을 재생시킨다.
SIRPα-APP와의 1가 상호작용이 3 μM의 KD로 측정되고, 이는 2가 SIRPα 결합 단백질 (CD47-Fc)을 사용하여 보고 (1-2 μM, 문헌 [Heatherley et al. 2008 Mol Cell]) 또는 측정 (3 μM)된 CD47 V-도메인과 SIRPα의 1가 상호작용과 유사한 친화도를 나타낸다.
별법적으로, 2가 재조합 SIRPα에 대한 SIRPα 결합 단백질의 결합을 비아코어에 의해 특성화할 수 있다. 이를 위해, 아세테이트 완충제 pH 4.5 내의 인간 SIRPα-Fc (10 ㎍/㎖, 알앤디 시스템즈(R&D systems), 영국)가 각각 EDC/NHS 또는 에탄올아민과 같은 표준 절차에 의한 표면 활성화/비활성화 후에 CM5 (카르복시메틸화 덱스트란 매트릭스)와 같은 비아코어 칩 상에 고정될 수 있다. 120s 동안의 접촉 시간, 240s 동안의 해리 시간 및 50 ㎕/분의 유속에 의해 평가할 수 있다. 각각의 분석물 주입 후, 칩을 젠틀(Gentle) 용리 완충제 (써모사이언티픽((ThermoScientific))로 재생시킬 수 있다.
2.2. SIRP α에 대한 재조합 CD47 -융합 단백질 결합과의 경쟁 검정
384-웰 마이크로타이터 플레이트 (눈크(Nunc))에서 실험을 수행한다. 고정된 인간 SIRPα-Fc 융합 단백질 (0.5 ㎍/㎖, 알앤디 시스템즈, 영국)을 CD47-ECD IgG1 Fc 융합 단백질 (CD47-Fc, 5 nM) 또는 비오티닐화 CD47 퓨조바디 (실시예 #4, 1 nM)로 이루어진 비오티닐화 SIRPα 결합 단백질의 혼합물 및 다양한 농도 (30 nM-0.003 nM)의 표지되지 않은 SIRPα 결합 단백질 또는 표지되지 않은 SIRPα 결합 퓨조바디와 함께 인큐베이션한다. 18시간 동안의 실온에서의 복합체 형성 후, 결합되지 않은 단백질을 철저한 세척에 의해 제거한다. 결합된 비오티닐화 CD47-융합 단백질을 스트렙타비딘-유로퓸 (퍼킨엘머(PerkinElmer) 시약)을 통해 검출한다. 표지인 Eu3 +을 VICTOR2 판독기 (퍼킨엘머)를 사용하여 해리-강화 시분할 형광측정법 (TRF)을 사용하여 측정한다.
2.3. U937 세포를 사용하는 플레이트-기반 세포 부착 검정
SIRPα를 발현하는 조직구 세포주인 U937 세포 (ATCC)를 표준 세포 배양 조건 하에 10％ 소 태아 혈청 및 항생제가 보충된 RPMI1640 (모두 인비트로젠(Invitrogen)으로부터의 것)에서 성장시킨다. 실험 전날에 세포를 1:1 분할시킨다. 세포를 수확하고 소 혈청 알부민 (BSA, 시그마(SIGMA))을 함유하는 포스페이트 완충 염수 (PBS, 시그마) (PBS/BSA) 내에 재현탁시킨다. 세포를 5 ㎍/㎖ BCECF-AM (인비트로젠) 또는 등가의 염료 예컨대 칼세인(Calcein) AM (인비트로젠)로 20분 동안 37℃에서 표지시킬 수 있다. 결합되지 않은 BCECF-AM을 세척 단계에 의해 제거한다. 세포를 계수하고, 0.5％ BSA가 보충된 RPMI 1640 내에 1×106개의 세포/㎖로 개수를 조정한다. 96웰 플레이트를 0.1 M NaHCO3/Na2CO3 완충제 내의 3 ㎍/㎖ 항-인간 Fc 염소 IgG (잭슨 이뮤노리서치 래버러토리즈(Jackson ImmunoResearch Laboratories))로 60 ㎕/웰로 밤새 코팅한다. 플레이트를 PBS로 2회 세척하고, 30분 동안 PBS 내의 1.5％ BSA (250 ㎕/웰)로 차단시킨 후, 다양한 농도의 SIRPα 결합 단백질 예컨대 가용성 SIRPα 결합 퓨조바디 또는 CD47-ECD IgG1 Fc 융합 단백질 (CD47-Fc, CD47 ECD의 Seq1) (CD47-Fc) (0.01 및 30 nM)과 함께 인큐베이션하였다. 실온에서의 2시간 후, 플레이트를 PBS/BSA로 2회 세척하고 나서, BCECF-표지 U937 세포 (100000개의 세포/웰)를 첨가하였다. 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 0.5％ BSA가 보충된 RPMI 1640을 사용하는 반복된 수동 또는 자동 세척 단계에 의해 U937 세포에 유동성 전단력을 적용하였다. 일반적으로, 느슨하게 부착되거나 결합되지 않은 세포를 제거하기 위해 4-5회의 세척 단계가 요구된다. 남아 있는 U937 부착성 세포의 형광을 VICTOR2 플레이트 판독기 (퍼킨엘머)를 사용하여 정량한다.
2.4 전혈 인간 세포 결합 검정
건강한 자원자로부터의 인간 혈액을 윤리 지침을 적용하여 Na-헤파린이 코팅된 진공채혈관 (벡톤디킨슨(BectonDickinson), BD) 내로 수집한다. 혈액을 96-웰의 딥(deep) 웰 폴리프로필렌 플레이트 (코스타(Costar)) 내로 분취하고, 얼음 상에서 최종 0.1％ w/v의 아지드화나트륨의 존재 하에 다양한 농도의 SIRPα 결합 단백질 예컨대 가용성 SIRPα 결합 퓨조바디 또는 CD47-ECD IgG1 Fc 융합 단백질 (CD47-Fc, CD47 ECD의 Seq1) (CD47-Fc)과 함께 인큐베이션한다. 플루오로크롬 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 647 (AX647)을 표지화 키트 (인비트로젠)을 사용하여 SIRPα 결합 단백질에 접합시킬 수 있다. AX647이 접합된 SIRPα 결합 단백질 예컨대 실시예 #4에 기재된 퓨조바디를 얼음 상에서 30분 동안 1-10 nM의 농도로 전혈 샘플에 첨가할 수 있다. 마지막 15분 동안, 표현형 세포 표면 마커에 대한 농도 최적화 항체를 첨가한다: CD14-PE (클론 MEM18, 이뮤노툴즈(Immunotools), 독일), CD3 Percp-Cy5.5 (클론 SK7, BD), CD16 FITC (클론 3G8, BD). 10× 부피의 팩스라이싱(FACSLYSING) 용액 (BD)의 첨가 및 10분 동안 실온에서의 인큐베이션에 의해 전혈을 용해시킨다. 샘플을 0.5％ 소 혈청 알부민 (시그마-알드리치(SIGMA-ALDRICH))을 함유하는 포스페이트-완충 용액으로 2× 세척한다. 용해 후 24시간 이내에 팩스 칸토(Facs Canto) II (BD) 상에서 샘플을 수득한다. 세포 부분집합을 단핵구 광 산란 프로파일에 따라, 그리고 CD14+ 및 CD3- 발현에 의해 게이팅한다. 이러한 세포 부분집합으로부터, 중앙값 형광 강도를 판독값으로 하여 형광 히스토그램을 그리고 통계학적으로 평가할 수 있다.
3. 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 1 균주 입자에 의해 자극된 염증유발 시토카인 방출의 억제를 측정하기 위한 수지상 세포 시토카인 방출 검정
말초혈 단핵구 (CD14+), 뿐만 아니라 단핵구-유래 수지상 세포 (DC)를 기술된 바와 같이 제조한다 (문헌 [Latour et al., J of Immunol, 2001: 167:2547]). >99％ 순도에 도달하도록 알로피코시아닌(APC)-표지 항-CD11c (B-ly6), 계통 마커인 CD3, CD14, CD15, CD16, CD19 및 CD56에 대한 FITC-표지 mAb들의 혼합물, 및 APC-Cy7-표지 CD4 (RPA-T4)를 사용함으로써 FACS Aria (BD 바이오사이언시즈)에 의해 CD11c+, 계통-로서 통상적인 DC가 단리된다. HB101 또는 X-VIVO15 무혈청 배지 내의 다양한 농도의 인간 SIRPα 결합 퓨조바디 (1 내지 10000 pM)의 존재 하에 1/40.000의 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 1 입자 (판소르빈)로 APC를 자극한다. 시토카인 (IL-1, IL-6, IL-10, IL-12p70, IL-23, IL-8 및 TNF-α) 방출을 24h 또는 48h 배양 상청액에서 ELISA에 의해 평가한다.
4. 폐 염증을 예방하기 위한 SIRP α-결합 단백질의 용도를 위한 염증성 폐 질환의 마우스 모델 ( OVA -천식)
암컷 BALB/c (6 내지 8주령)를 찰스 리버(Charles River)로부터 구입하고, 특정 병원체가 없는 조건 하에 유지시켰다. 제0일 및 제5일에, 인간 IgG1 골격에 융합된 C15G 돌연변이가 있는 뮤린 CD47 세포외 IgSF 도메인 (mCD47 C15G 퓨조바디) 또는 C15G 돌연변이가 없는 뮤린 CD47 세포외 IgSF 도메인 (mCD47 퓨조바디)을 함유하는 뮤린 SIRPα 결합 퓨조바디 (mCD47 퓨조바디: 중쇄 서열 34, 경쇄 서열 35, 또는 mCD47 C15G 퓨조바디: 중쇄 서열 31, 경쇄 서열 32), 또는 대조군 인간 IgG1 100 ㎍의 존재 하에, 또는 이의 부재 하에 (PBS 대조군), 1 mg 임젝트 앨럼(Imject Alum) (피어스(Pierce))에 흡착된 10 ㎍ OVA의 복강내 (IP) 주사에 의해 BALB/c 마우스를 감작하였다. 제12일, 제16일 및 제20일에, 0.5％ OVA 에어로졸 (시그마, 등급 V)을 30분 동안 마우스에 챌린지하였다. 마지막 챌린지 24시간 후 마우스를 희생시켰다. 기관지폐포 세척액 (BALF)을 0.5 ㎖ 생리식염수로 4회 수집하였다. 이러한 모델의 개략도가 도 6에서 도시된다.
BALF 내의 전체 세포를 항-CCR3, 항-B220 (알앤디 시스템즈, 영국) 및 항-CD3 (클론 145-2C11)으로 염색하고, 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. 모든 데이터를 FACSAria II (BD 바이오사이언시즈) 상에서 취득하였다. 언페어드(unpaired) 스튜던트 T 검정 및 비-모수 맨-휘트니(Mann-Whitney) U 검정을 사용하여 통계학적 분석을 수행하였다. ***P<0.001, **P<0.01, *P<0.05.
5. SIRP α-결합 단백질의 용도를 위한 결장염의 뮤린 동물 모델
트리니트로벤젠 술폰산 (TNBS) (2 또는 3 mg)을 50％ 에탄올에 용해시키고, 수컷 Balb/c 마우스 (WT 및 CD47 KO)의 결장 내로 3.5F 카테터를 통해 점적주입한다. 대조군 마우스에게는 에탄올 단독을 제공하였다. 1.5 mg의 TNBS를 마우스에게 점적주입함으로써 몇몇 동물 (도 7에 지시된 바와 같음)에서 제7일에 TNBS 결장염을 재유도한다. 마우스를 24시간마다 체중을 재었다. 마우스를 제14일에 희생시켰다. 혈청, 장간막 림프절 및 결장을 추가적인 분석을 위해 수확한다. 설사, 유착, 장벽이 두꺼워지는 것 및 궤양화의 존재를 고려하는 월리스(Wallace) 기준을 사용하여 결장을 거시적으로 채점할 수 있다. 점막하층이 두꺼워지는 것, 단핵 세포로 점막하층 및 고유판이 침윤되는 것, 점액 고갈, 움 구조의 손실, 및 부종을 기초로 하는 채점 시스템인 아메호(Ameho) 기준을 사용하여 결장을 염증의 미시적 마커에 대해 또한 평가할 수 있다 (데이터는 제시되지 않음). 재조합 마우스 SIRPα-결합 단백질 (mCD47 C15G 퓨조바디)을 TNBS 결장염 유도 직전 및 24시간 후, 및 48시간 후 및 일부 동물에서는 72시간 후에 복강내 투여한다 (100 ㎍/마우스). 대조군 마우스에게는 포스페이트 완충 염수 단독 (PBS) 또는 대조군 IgG1을 제공한다.
결과
표 4에 기술된 바와 같은 SIRPα 결합 퓨조바디 (실시예 #4)의 결합 및 기타 기능적 특성이 하기 표 5에서 제시되고, 2가 CD47-Fc 융합물의 특성과 비교된다.
<표 5>
본 발명의 실시예의 중쇄의 기능적 특성이 표 6에서 열거된다.
<표 6>
염증성 폐 질환의 모델 ( OVA -천식)에서의 SIRP α 결합 퓨조바디의 생체내 효능
인간과 설치류 CD47/SIRPα 단백질 간의 종간 교차-반응성이 제공되지 않기 때문에 (제시되지 않음), 인간 SIRPα 결합 단백질에 유사하게 뮤린 SIRPα 결합 퓨조바디를 생성시켰다. 표준 절차에 의해 응집물이 없고 내독소가 없는 물질이 생성되도록 야생형 (서열 33) 또는 C15G-돌연변이 (서열 30) CD47 모이어티를 함유하는 SIRPα 결합 퓨조바디 (mCD47 퓨조바디: 중쇄 서열 34, 경쇄 서열 35, 또는 mCD47 C15G 퓨조바디: 중쇄 서열 31, 경쇄 서열 32)를 일시적인 포유동물 발현 시스템에서 인간 IgG 융합 단백질로서 생성시키고 정제하였다.
뮤린 SIRPα 결합 퓨조바디 (mCD47 C15G 퓨조바디 또는 mCD47 퓨조바디)로의 마우스 처치가 알레르기성 천식의 발달로부터 마우스를 강력하게 보호하였다. 도 6에 제시된 바와 같이, 2 × 100 ㎍/동물 복강내의 SIRPα결합 퓨조바디 중 하나로의 마우스 처치가 대조군과 비교하여 에어로졸 항원 챌린지 후에 기관지폐포 세척액 (BALF) 내의 전체 세포수, 뿐만 아니라 호산구, 중성구 및 림프구의 수를 강력하게 감소시켰다. 대조적으로, 관련이 없는 특이성을 지니는 인간 IgG1 또는 PBS로 처치된 대조군에서는, BALF 내로의 백혈구의 전격 침윤이 관찰되었다. 일반적으로 BALF 내로의 이러한 다양한 백혈구 부분집합의 유입은 염증성 폐 질환의 중증도와 강하게 상관되는 마커로 간주된다. 또한 이러한 모델은 인간 알레르기성 천식에서 나타나는 병리학의 측면들을 모방하는데 유용한 것으로 간주된다. 이러한 데이터는 a) 이러한 퓨조바디 단백질 양식이 생체내에서 활성이고, b) SIRPα 결합 퓨조바디가 강력한 생체내 효능을 매개하며, c) 일반적으로 세포성 CD47의 막횡단 루프의 C235에 대한 디술피드 가교를 형성하는 아미노산 (문헌 [Rebres et al. Biol Chem 2001])인 예를 들어 CD47의 C15가 강력한 생체내 효능에 필요하지 않다는 것을 입증한다.
염증성 결장 질환의 모델 ( TNBS 결장염)에서의 SIRP α 결합 퓨조바디의 생체내 효능
100 ㎍/동물 복강내의 뮤린 SIRPα 결합 퓨조바디 (mCD47 C15G 퓨조바디, 중쇄 서열 31, 경쇄 서열 32)의 3-4회 투여로의 마우스 처치가 통계학적으로 유의하게 감소된 체중 감소로 지시되는 바와 같은 TNBS에 의해 유발된 염증성 결장염의 중증도를 감소시켰다. 제7일에 TNBS로 질환을 재유도한 후, mCD47 C15G 퓨조바디로 처치된 동물이 체중을 PBS 또는 대조군 IgG 대조군보다 높게 유지하였다. 따라서, 뮤린 SIRPα-결합 단백질 (mCD47-C15G 퓨조바디)의 주사가 TNBS 결장염에서 질환 발달의 중증도를 활발하게 차단한다. 데이터는 시험 화합물이 3회 또는 4회 연속적으로 투여된 2회의 상이한 실험의 요약이다. n= 군 당 사용된 동물 마릿수.
본 발명을 실행하기 위한 유용한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
<표 7A>
SEQUENCE LISTING
<110> Novartis Pharma AG
<120> SOLUBLE PROTEINS FOR USE AS THERAPEUTICS
<130> PAT053999
<150> US 61/289007
<151> 2009-12-22
<160> 92
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 504
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Glu Pro Ala Gly Pro Ala Pro Gly Arg Leu Gly Pro Leu Leu Cys
1 5 10 15
Leu Leu Leu Ala Ala Ser Cys Ala Trp Ser Gly Val Ala Gly Glu Glu
20 25 30
Glu Leu Gln Val Ile Gln Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala Ala Gly
35 40 45
Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr Ala Thr Ser Leu Ile Pro Val Gly
50 55 60
Pro Ile Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu Ile Tyr
65 70 75 80
Asn Gln Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser Asp Leu
85 90 95
Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser Ile Arg Ile Gly Asn Ile Thr
100 105 110
Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys Gly Ser
115 120 125
Pro Asp Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser Val
130 135 140
Arg Ala Lys Pro Ser Ala Pro Val Val Ser Gly Pro Ala Ala Arg Ala
145 150 155 160
Thr Pro Gln His Thr Val Ser Phe Thr Cys Glu Ser His Gly Phe Ser
165 170 175
Pro Arg Asp Ile Thr Leu Lys Trp Phe Lys Asn Gly Asn Glu Leu Ser
180 185 190
Asp Phe Gln Thr Asn Val Asp Pro Val Gly Glu Ser Val Ser Tyr Ser
195 200 205
Ile His Ser Thr Ala Lys Val Val Leu Thr Arg Glu Asp Val His Ser
210 215 220
Gln Val Ile Cys Glu Val Ala His Val Thr Leu Gln Gly Asp Pro Leu
225 230 235 240
Arg Gly Thr Ala Asn Leu Ser Glu Thr Ile Arg Val Pro Pro Thr Leu
245 250 255
Glu Val Thr Gln Gln Pro Val Arg Ala Glu Asn Gln Val Asn Val Thr
260 265 270
Cys Gln Val Arg Lys Phe Tyr Pro Gln Arg Leu Gln Leu Thr Trp Leu
275 280 285
Glu Asn Gly Asn Val Ser Arg Thr Glu Thr Ala Ser Thr Val Thr Glu
290 295 300
Asn Lys Asp Gly Thr Tyr Asn Trp Met Ser Trp Leu Leu Val Asn Val
305 310 315 320
Ser Ala His Arg Asp Asp Val Lys Leu Thr Cys Gln Val Glu His Asp
325 330 335
Gly Gln Pro Ala Val Ser Lys Ser His Asp Leu Lys Val Ser Ala His
340 345 350
Pro Lys Glu Gln Gly Ser Asn Thr Ala Ala Glu Asn Thr Gly Ser Asn
355 360 365
Glu Arg Asn Ile Tyr Ile Val Val Gly Val Val Cys Thr Leu Leu Val
370 375 380
Ala Leu Leu Met Ala Ala Leu Tyr Leu Val Arg Ile Arg Gln Lys Lys
385 390 395 400
Ala Gln Gly Ser Thr Ser Ser Thr Arg Leu His Glu Pro Glu Lys Asn
405 410 415
Ala Arg Glu Ile Thr Gln Asp Thr Asn Asp Ile Thr Tyr Ala Asp Leu
420 425 430
Asn Leu Pro Lys Gly Lys Lys Pro Ala Pro Gln Ala Ala Glu Pro Asn
435 440 445
Asn His Thr Glu Tyr Ala Ser Ile Gln Thr Ser Pro Gln Pro Ala Ser
450 455 460
Glu Asp Thr Leu Thr Tyr Ala Asp Leu Asp Met Val His Leu Asn Arg
465 470 475 480
Thr Pro Lys Gln Pro Ala Pro Lys Pro Glu Pro Ser Phe Ser Glu Tyr
485 490 495
Ala Ser Val Gln Val Pro Arg Lys
500
<210> 2
<211> 323
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Trp Pro Leu Val Ala Ala Leu Leu Leu Gly Ser Ala Cys Cys Gly
1 5 10 15
Ser Ala Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe
20 25 30
Cys Asn Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala
35 40 45
Gln Asn Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp
50 55 60
Ile Tyr Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp
65 70 75 80
Phe Ser Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala
85 90 95
Ser Leu Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr
100 105 110
Thr Cys Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu
115 120 125
Leu Lys Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Ile Leu
130 135 140
Ile Val Ile Phe Pro Ile Phe Ala Ile Leu Leu Phe Trp Gly Gln Phe
145 150 155 160
Gly Ile Lys Thr Leu Lys Tyr Arg Ser Gly Gly Met Asp Glu Lys Thr
165 170 175
Ile Ala Leu Leu Val Ala Gly Leu Val Ile Thr Val Ile Val Ile Val
180 185 190
Gly Ala Ile Leu Phe Val Pro Gly Glu Tyr Ser Leu Lys Asn Ala Thr
195 200 205
Gly Leu Gly Leu Ile Val Thr Ser Thr Gly Ile Leu Ile Leu Leu His
210 215 220
Tyr Tyr Val Phe Ser Thr Ala Ile Gly Leu Thr Ser Phe Val Ile Ala
225 230 235 240
Ile Leu Val Ile Gln Val Ile Ala Tyr Ile Leu Ala Val Val Gly Leu
245 250 255
Ser Leu Cys Ile Ala Ala Cys Ile Pro Met His Gly Pro Leu Leu Ile
260 265 270
Ser Gly Leu Ser Ile Leu Ala Leu Ala Gln Leu Leu Gly Leu Val Tyr
275 280 285
Met Lys Phe Val Ala Ser Asn Gln Lys Thr Ile Gln Pro Pro Arg Lys
290 295 300
Ala Val Glu Glu Pro Leu Asn Ala Phe Lys Glu Ser Lys Gly Met Met
305 310 315 320
Asn Asp Glu
<210> 3
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Cys Asn
1 5 10 15
Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
20 25 30
Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
35 40 45
Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp Phe Ser
50 55 60
Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala Ser Leu
65 70 75 80
Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
85 90 95
Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu Leu Lys
100 105 110
Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu
115 120
<210> 4
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Cys Asn
1 5 10 15
Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
20 25 30
Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
35 40 45
Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp Phe Ser
50 55 60
Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala Ser Leu
65 70 75 80
Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
85 90 95
Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu Leu Lys
100 105 110
Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn
115 120
<210> 5
<211> 455
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Cys Asn
1 5 10 15
Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
20 25 30
Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
35 40 45
Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp Phe Ser
50 55 60
Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala Ser Leu
65 70 75 80
Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
85 90 95
Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu Leu Lys
100 105 110
Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
245 250 255
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
325 330 335
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
340 345 350
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
355 360 365
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
370 375 380
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 6
<211> 231
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Cys Asn
1 5 10 15
Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
20 25 30
Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
35 40 45
Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp Phe Ser
50 55 60
Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala Ser Leu
65 70 75 80
Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
85 90 95
Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu Leu Lys
100 105 110
Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Arg Thr Val Ala
115 120 125
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
130 135 140
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
145 150 155 160
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
165 170 175
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
180 185 190
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
195 200 205
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
210 215 220
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 7
<211> 99
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
1 5 10 15
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
20 25 30
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
35 40 45
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
50 55 60
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
65 70 75 80
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
85 90 95
Lys Arg Val
<210> 8
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 9
<211> 232
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 10
<211> 1419
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 10
atgtggcccc tggtagcggc gctgttgctg ggctcggcgt gctgcggatc agctcagcta 60
ctatttaata aaacaaaatc tgtagaattc acgttttgta atgacactgt cgtcattcca 120
tgctttgtta ctaatatgga ggcacaaaac actactgaag tatacgtaaa gtggaaattt 180
aaaggaagag atatttacac ctttgatgga gctctaaaca agtccactgt ccccactgac 240
tttagtagtg caaaaattga agtctcacaa ttactaaaag gagatgcctc tttgaagatg 300
gataagagtg atgctgtctc acacacagga aactacactt gtgaagtaac agaattaacc 360
agagaaggtg aaacgatcat cgagctaaaa tatcgtgttg tttcatggtt ttctccaaat 420
gaaaattcag ctagcaccaa gggccccagc gtgttccccc tggcccccag cagcaagagc 480
accagcggcg gcacagccgc cctgggctgc ctggtgaagg actacttccc cgagcccgtg 540
accgtgtcct ggaacagcgg agccctgacc tccggcgtgc acaccttccc cgccgtgctg 600
cagagcagcg gcctgtacag cctgtccagc gtggtgacag tgcccagcag cagcctgggc 660
acccagacct acatctgcaa cgtgaaccac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 720
gtggagccca agagctgcga caagacccac acctgccccc cctgcccagc cccagaggca 780
gcgggcggac cctccgtgtt cctgttcccc cccaagccca aggacaccct gatgatcagc 840
aggacccccg aggtgacctg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaggaccc agaggtgaag 900
ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cacaacgcca agaccaagcc cagagaggag 960
cagtacaaca gcacctacag ggtggtgtcc gtgctgaccg tgctgcacca ggactggctg 1020
aacggcaagg aatacaagtg caaggtctcc aacaaggccc tgccagcccc catcgaaaag 1080
accatcagca aggccaaggg ccagccacgg gagccccagg tgtacaccct gcccccctcc 1140
cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtgtcc ctgacctgtc tggtgaaggg cttctacccc 1200
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaac ggccagcccg agaacaacta caagaccacc 1260
cccccagtgc tggacagcga cggcagcttc ttcctgtaca gcaagctgac cgtggacaag 1320
tccaggtggc agcagggcaa cgtgttcagc tgcagcgtga tgcacgaggc cctgcacaac 1380
cactacaccc agaagagcct gagcctgtcc cccggcaag 1419
<210> 11
<211> 747
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 11
atgtggcccc tggtagcggc gctgttgctg ggctcggcgt gctgcggatc agctcagcta 60
ctatttaata aaacaaaatc tgtagaattc acgttttgta atgacactgt cgtcattcca 120
tgctttgtta ctaatatgga ggcacaaaac actactgaag tatacgtaaa gtggaaattt 180
aaaggaagag atatttacac ctttgatgga gctctaaaca agtccactgt ccccactgac 240
tttagtagtg caaaaattga agtctcacaa ttactaaaag gagatgcctc tttgaagatg 300
gataagagtg atgctgtctc acacacagga aactacactt gtgaagtaac agaattaacc 360
agagaaggtg aaacgatcat cgagctaaaa tatcgtgttg tttcatggtt ttctccaaat 420
gaaaatcgta cggtggccgc tcccagcgtg ttcatcttcc cccccagcga cgagcagctg 480
aagagcggca ccgccagcgt ggtgtgcctg ctgaacaact tctacccccg ggaggccaag 540
gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag agcggcaaca gccaggagag cgtcaccgag 600
caggacagca aggactccac ctacagcctg agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac 660
tacgagaagc ataaggtgta cgcctgcgag gtgacccacc agggcctgtc cagccccgtg 720
accaagagct tcaacagggg cgagtgc 747
<210> 12
<211> 465
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Gly Asn
1 5 10 15
Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
20 25 30
Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
35 40 45
Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp Phe Ser
50 55 60
Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala Ser Leu
65 70 75 80
Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
85 90 95
Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu Leu Lys
100 105 110
Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
130 135 140
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
145 150 155 160
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
165 170 175
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
180 185 190
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
195 200 205
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
210 215 220
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
225 230 235 240
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
245 250 255
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
260 265 270
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
275 280 285
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
290 295 300
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
305 310 315 320
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
325 330 335
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
340 345 350
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
355 360 365
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
370 375 380
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
385 390 395 400
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
405 410 415
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
420 425 430
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
435 440 445
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455 460
Lys
465
<210> 13
<211> 241
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Gly Asn
1 5 10 15
Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
20 25 30
Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
35 40 45
Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp Phe Ser
50 55 60
Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala Ser Leu
65 70 75 80
Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
85 90 95
Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu Leu Lys
100 105 110
Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
130 135 140
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
145 150 155 160
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
165 170 175
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
180 185 190
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
195 200 205
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
210 215 220
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
225 230 235 240
Cys
<210> 14
<211> 1449
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 14
atgtggcccc tggtagcggc gctgttgctg ggctcggcgt gctgcggatc agctcagcta 60
ctatttaata aaacaaaatc tgtagaattc acgtttggta atgacactgt cgtcattcca 120
tgctttgtta ctaatatgga ggcacaaaac actactgaag tatacgtaaa gtggaaattt 180
aaaggaagag atatttacac ctttgatgga gctctaaaca agtccactgt ccccactgac 240
tttagtagtg caaaaattga agtctcacaa ttactaaaag gagatgcctc tttgaagatg 300
gataagagtg atgctgtctc acacacagga aactacactt gtgaagtaac agaattaacc 360
agagaaggtg aaacgatcat cgagctaaaa tatcgtgttg tttcatggtt ttctccaaat 420
gaaaatggag gtggtggatc tggaggtgga ggtagctcag ctagcaccaa gggccccagc 480
gtgttccccc tggcccccag cagcaagagc accagcggcg gcacagccgc cctgggctgc 540
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acctgccccc cctgcccagc cccagaggca gcgggcggac cctccgtgtt cctgttcccc 840
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gtgctgaccg tgctgcacca ggactggctg aacggcaagg aatacaagtg caaggtctcc 1080
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ctgacctgtc tggtgaaggg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaac 1260
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ttcctgtaca gcaagctgac cgtggacaag tccaggtggc agcagggcaa cgtgttcagc 1380
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cccggcaag 1449
<210> 15
<211> 777
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 15
atgtggcccc tggtagcggc gctgttgctg ggctcggcgt gctgcggatc agctcagcta 60
ctatttaata aaacaaaatc tgtagaattc acgtttggta atgacactgt cgtcattcca 120
tgctttgtta ctaatatgga ggcacaaaac actactgaag tatacgtaaa gtggaaattt 180
aaaggaagag atatttacac ctttgatgga gctctaaaca agtccactgt ccccactgac 240
tttagtagtg caaaaattga agtctcacaa ttactaaaag gagatgcctc tttgaagatg 300
gataagagtg atgctgtctc acacacagga aactacactt gtgaagtaac agaattaacc 360
agagaaggtg aaacgatcat cgagctaaaa tatcgtgttg tttcatggtt ttctccaaat 420
gaaaatggag gtggtggatc tggaggtgga ggtagccgta cggtggccgc tcccagcgtg 480
ttcatcttcc cccccagcga cgagcagctg aagagcggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 540
ctgaacaact tctacccccg ggaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 600
agcggcaaca gccaggagag cgtcaccgag caggacagca aggactccac ctacagcctg 660
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc ataaggtgta cgcctgcgag 720
gtgacccacc agggcctgtc cagccccgtg accaagagct tcaacagggg cgagtgc 777
<210> 16
<211> 454
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Cys Asn
1 5 10 15
Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
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Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
35 40 45
Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp Phe Ser
50 55 60
Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala Ser Leu
65 70 75 80
Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
85 90 95
Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu Leu Lys
100 105 110
Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
245 250 255
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260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
275 280 285
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Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
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Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
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Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
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355 360 365
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
370 375 380
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450
<210> 17
<211> 464
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Gly Asn
1 5 10 15
Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
20 25 30
Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
35 40 45
Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp Phe Ser
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Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala Ser Leu
65 70 75 80
Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
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Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu Leu Lys
100 105 110
Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
130 135 140
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
145 150 155 160
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
180 185 190
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
195 200 205
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225 230 235 240
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245 250 255
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
260 265 270
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
275 280 285
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
290 295 300
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
305 310 315 320
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
325 330 335
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
340 345 350
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
355 360 365
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
370 375 380
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
385 390 395 400
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
405 410 415
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
420 425 430
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
435 440 445
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455 460
<210> 18
<211> 455
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Cys Asn
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Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
20 25 30
Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
35 40 45
Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp Phe Ser
50 55 60
Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala Ser Leu
65 70 75 80
Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
85 90 95
Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu Leu Lys
100 105 110
Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
245 250 255
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
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Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
340 345 350
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
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Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
370 375 380
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Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 19
<211> 465
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Cys Asn
1 5 10 15
Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
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Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
35 40 45
Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp Phe Ser
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Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala Ser Leu
65 70 75 80
Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
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Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu Leu Lys
100 105 110
Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
130 135 140
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
145 150 155 160
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
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Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
195 200 205
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
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Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
245 250 255
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
260 265 270
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
275 280 285
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
290 295 300
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
305 310 315 320
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
325 330 335
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
340 345 350
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355 360 365
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
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Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
435 440 445
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455 460
Lys
465
<210> 20
<211> 241
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Cys Asn
1 5 10 15
Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
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Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
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Cys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
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<210> 22
<211> 232
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130 135 140
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165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 23
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Cys Asn
1 5 10 15
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20 25 30
Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
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65 70 75 80
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100 105 110
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115
<210> 24
<211> 448
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Cys Asn
1 5 10 15
Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
20 25 30
Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
35 40 45
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50 55 60
Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala Ser Leu
65 70 75 80
Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
85 90 95
Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu Leu Lys
100 105 110
Tyr Arg Val Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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260 265 270
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275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 25
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Cys Asn
1 5 10 15
Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
20 25 30
Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
35 40 45
Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp Phe Ser
50 55 60
Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala Ser Leu
65 70 75 80
Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
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Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu Leu Lys
100 105 110
Tyr Arg Val Val Ser Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
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Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
130 135 140
Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val
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Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln
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Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser
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Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His
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Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Met Pro Val Pro Ala Ser Trp Pro His Pro Pro Gly Pro Phe Leu Leu
1 5 10 15
Leu Thr Leu Leu Leu Gly Leu Thr Glu Val Ala Gly Glu Glu Glu Leu
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Gln Met Ile Gln Pro Glu Lys Leu Leu Leu Val Thr Val Gly Lys Thr
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys Gly Ser Pro Glu
115 120 125
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165 170 175
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Asp Gln Ser Ser Asp Ala Thr Pro Gly Pro Ala Ser Ser Leu Thr Ala
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Leu Leu Leu Ile Ala Val Leu Leu Gly Pro Ile Tyr Val Pro Trp Lys
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Gln Lys Thr
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
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65 70 75 80
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Mus musculus
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Thr Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Lys Ile Gly Gly Gly Gly Ser
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195 200 205
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145 150 155 160
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<211> 455
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
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435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 37
<211> 231
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Gly Asn
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Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
85 90 95
Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu Leu Lys
100 105 110
Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Arg Thr Val Ala
115 120 125
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
130 135 140
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
145 150 155 160
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
165 170 175
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
180 185 190
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
195 200 205
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
210 215 220
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 38
<211> 448
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Gly Asn
1 5 10 15
Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
20 25 30
Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
35 40 45
Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp Phe Ser
50 55 60
Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala Ser Leu
65 70 75 80
Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
85 90 95
Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu Leu Lys
100 105 110
Tyr Arg Val Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
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180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
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210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
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355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
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385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
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420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 39
<211> 224
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Gly Asn
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser
180 185 190
Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His
195 200 205
Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Gly Asn
1 5 10 15
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260 265 270
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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355 360 365
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370 375 380
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Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210> 41
<211> 236
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Gly Asn
1 5 10 15
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35 40 45
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115 120 125
Ser Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
130 135 140
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Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 42
<211> 453
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Gly Asn
1 5 10 15
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
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Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
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420 425 430
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Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 43
<211> 229
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Gly Asn
1 5 10 15
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Tyr Arg Val Val Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Thr Val Ala Ala Pro
115 120 125
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
130 135 140
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
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Asn Arg Gly Glu Cys
225
<210> 44
<211> 458
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
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1 5 10 15
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Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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165 170 175
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
180 185 190
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195 200 205
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Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
245 250 255
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
260 265 270
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
275 280 285
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
290 295 300
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
305 310 315 320
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
325 330 335
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
340 345 350
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
355 360 365
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
370 375 380
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
385 390 395 400
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
405 410 415
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
420 425 430
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
435 440 445
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 45
<211> 234
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Gly Asn
1 5 10 15
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35 40 45
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Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
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Tyr Arg Val Val Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
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<210> 46
<211> 470
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Gly Asn
1 5 10 15
Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
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100 105 110
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115 120 125
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145 150 155 160
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
225 230 235 240
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
245 250 255
Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305 310 315 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
325 330 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
340 345 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
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370 375 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385 390 395 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
405 410 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
420 425 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
435 440 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 47
<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Gly Asn
1 5 10 15
Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
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Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
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Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp Phe Ser
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Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala Ser Leu
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Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Thr Val Ala Ala
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
145 150 155 160
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
225 230 235 240
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245
<210> 48
<211> 463
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Gly Asn
1 5 10 15
Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
20 25 30
Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
35 40 45
Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp Phe Ser
50 55 60
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Gly Gly Gly Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
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Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
165 170 175
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
180 185 190
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
195 200 205
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
210 215 220
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
225 230 235 240
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
245 250 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
260 265 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
275 280 285
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
290 295 300
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
305 310 315 320
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
355 360 365
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115 120 125
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
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65 70 75 80
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100 105 110
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Lys
465
<210> 59
<211> 1395
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 59
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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ccaaatgaaa atggcggcgg cggatcccgt acggtggccg ctcccagcgt gttcatcttc 420
ccccccagcg acgagcagct gaagagcggc accgccagcg tggtgtgcct gctgaacaac 480
ttctaccccc gggaggccaa ggtgcagtgg aaggtggaca acgccctgca gagcggcaac 540
agccaggaga gcgtcaccga gcaggacagc aaggactcca cctacagcct gagcagcacc 600
ctgaccctga gcaaggccga ctacgagaag cataaggtgt acgcctgcga ggtgacccac 660
cagggcctgt ccagccccgt gaccaagagc ttcaacaggg gcgagtgc 708
<210> 85
<211> 1440
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 85
cagctactat ttaataaaac aaaatctgta gaattcacgt tttgtaatga cactgtcgtc 60
attccatgct ttgttactaa tatggaggca caaaacacta ctgaagtata cgtaaagtgg 120
aaatttaaag gaagagatat ttacaccttt gatggagctc taaacaagtc cactgtcccc 180
actgacttta gtagtgcaaa aattgaagtc tcacaattac taaaaggaga tgcctctttg 240
aagatggata agagtgatgc tgtctcacac acaggaaact acacttgtga agtaacagaa 300
ttaaccagag aaggtgaaac gatcatcgag ctaaaatatc gtgttgtttc atggttttct 360
ccaaatgaaa atggaggcgg aggatctggc ggcggaggaa gcggaggcgg cggaagtgga 420
gggggaggat cagggggagg aggatccagc gctagcacca agggccccag cgtgttcccc 480
ctggccccca gcagcaagag caccagcggc ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag 540
gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgtcc tggaacagcg gagccctgac ctccggcgtg 600
cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc ggcctgtaca gcctgtccag cgtggtgaca 660
gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc tacatctgca acgtgaacca caagcccagc 720
aacaccaagg tggacaagag agtggagccc aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc 780
ccctgcccag ccccagaggc agcgggcgga ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc 840
aaggacaccc tgatgatcag caggaccccc gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc 900
cacgaggacc cagaggtgaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc 960
aagaccaagc ccagagagga gcagtacaac agcacctaca gggtggtgtc cgtgctgacc 1020
gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag gaatacaagt gcaaggtctc caacaaggcc 1080
ctgccagccc ccatcgaaaa gaccatcagc aaggccaagg gccagccacg ggagccccag 1140
gtgtacaccc tgcccccctc ccgggaggag atgaccaaga accaggtgtc cctgacctgt 1200
ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc 1260
gagaacaact acaagaccac ccccccagtg ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac 1320
agcaagctga ccgtggacaa gtccaggtgg cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg 1380
atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc cagaagagcc tgagcctgtc ccccggcaag 1440
<210> 86
<211> 768
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 86
cagctactat ttaataaaac aaaatctgta gaattcacgt tttgtaatga cactgtcgtc 60
attccatgct ttgttactaa tatggaggca caaaacacta ctgaagtata cgtaaagtgg 120
aaatttaaag gaagagatat ttacaccttt gatggagctc taaacaagtc cactgtcccc 180
actgacttta gtagtgcaaa aattgaagtc tcacaattac taaaaggaga tgcctctttg 240
aagatggata agagtgatgc tgtctcacac acaggaaact acacttgtga agtaacagaa 300
ttaaccagag aaggtgaaac gatcatcgag ctaaaatatc gtgttgtttc atggttttct 360
ccaaatgaaa atggaggcgg aggatctggc ggcggaggaa gcggaggcgg cggaagtgga 420
gggggaggat cagggggagg aggatcccgt acggtggccg ctcccagcgt gttcatcttc 480
ccccccagcg acgagcagct gaagagcggc accgccagcg tggtgtgcct gctgaacaac 540
ttctaccccc gggaggccaa ggtgcagtgg aaggtggaca acgccctgca gagcggcaac 600
agccaggaga gcgtcaccga gcaggacagc aaggactcca cctacagcct gagcagcacc 660
ctgaccctga gcaaggccga ctacgagaag cataaggtgt acgcctgcga ggtgacccac 720
cagggcctgt ccagccccgt gaccaagagc ttcaacaggg gcgagtgc 768
<210> 87
<211> 1395
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 87
cagctactat ttaataaaac aaaatctgta gaattcacgt tttgtaatga cactgtcgtc 60
attccatgct ttgttactaa tatggaggca caaaacacta ctgaagtata cgtaaagtgg 120
aaatttaaag gaagagatat ttacaccttt gatggagctc taaacaagtc cactgtcccc 180
actgacttta gtagtgcaaa aattgaagtc tcacaattac taaaaggaga tgcctctttg 240
aagatggata agagtgatgc tgtctcacac acaggaaact acacttgtga agtaacagaa 300
ttaaccagag aaggtgaaac gatcatcgag ctaaaatatc gtgttgtttc atggttttct 360
ccaaatgaaa atggaggtgg tggatctgga ggtggaggta gctcagctag caccaagggc 420
cccagcgtgt tccccctggc ccccagcagc aagagcacca gcggcggcac agccgccctg 480
ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgag cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc 540
ctgacctccg gcgtgcacac cttccccgcc gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg 600
tccagcgtgg tgacagtgcc cagcagcagc ctgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 660
aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac aagagagtgg agcccaagag ctgcgacaag 720
acccacacct gccccccctg cccagcccca gagctgctgg gcggaccctc cgtgttcctg 780
ttccccccca agcccaagga caccctgatg atcagcagga cccccgaggt gacctgcgtg 840
gtggtggacg tgagccacga ggacccagag gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg 900
gaggtgcaca acgccaagac caagcccaga gaggagcagt acaacagcac ctacagggtg 960
gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggaata caagtgcaag 1020
gtctccaaca aggccctgcc agcccccatc gaaaagacca tcagcaaggc caagggccag 1080
ccacgggagc cccaggtgta caccctgccc ccctcccggg aggagatgac caagaaccag 1140
gtgtccctga cctgtctggt gaagggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1200
agcaacggcc agcccgagaa caactacaag accacccccc cagtgctgga cagcgacggc 1260
agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg gacaagtcca ggtggcagca gggcaacgtg 1320
ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg cacaaccact acacccagaa gagcctgagc 1380
ctgtcccccg gcaag 1395
<210> 88
<211> 1395
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 88
cagctactat ttaataaaac aaaatctgta gaattcacgt tttgtaatga cactgtcgtc 60
attccatgct ttgttactaa tatggaggca caaaacacta ctgaagtata cgtaaagtgg 120
aaatttaaag gaagagatat ttacaccttt gatggagctc taaacaagtc cactgtcccc 180
actgacttta gtagtgcaaa aattgaagtc tcacaattac taaaaggaga tgcctctttg 240
aagatggata agagtgatgc tgtctcacac acaggaaact acacttgtga agtaacagaa 300
ttaaccagag aaggtgaaac gatcatcgag ctaaaatatc gtgttgtttc atggttttct 360
ccaaatgaaa atggaggtgg tggatctgga ggtggaggta gctcagcctc caccaagggt 420
ccatcggtct tccccctggc accctcctcc aagagcacct ctgggggcac agcggccctg 480
ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc 540
ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 600
agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 660
aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagagagttg agcccaaatc ttgtgacaaa 720
actcacacat gcccaccgtg cccagcacct gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc 780
ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg 840
gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg 900
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acgccagcac gtaccgggtg 960
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag 1020
gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1080
ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg aggagatgac caagaaccag 1140
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1200
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1260
tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc 1320
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc 1380
ctgtctccgg gtaaa 1395
<210> 89
<211> 1392
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 89
caactactgt ttagtaacgt caactccata gagttcactt caggcaatga aactgtggtc 60
atcccttgca tcgtccgtaa tgtggaggcg caaagcaccg aagaaatgtt tgtgaagtgg 120
aagttgaaca aatcgtatat tttcatctat gatggaaata aaaatagcac tactacagat 180
caaaacttta ccagtgcaaa aatctcagtc tcagacttaa tcaatggcat tgcctctttg 240
aaaatggata agcgcgatgc catggtggga aactacactt gcgaagtgac agagttatcc 300
agagaaggca aaacagttat agagctgaaa aaccgcacgg tttcgtggtt ttctccaaat 360
gaaaagatcg gaggtggtgg atctggaggt ggaggtagct cagctagcac caagggcccc 420
agcgtgttcc ccctggcccc cagcagcaag agcaccagcg gcggcacagc cgccctgggc 480
tgcctggtga aggactactt ccccgagccc gtgaccgtgt cctggaacag cggagccctg 540
acctccggcg tgcacacctt ccccgccgtg ctgcagagca gcggcctgta cagcctgtcc 600
agcgtggtga cagtgcccag cagcagcctg ggcacccaga cctacatctg caacgtgaac 660
cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag agagtggagc ccaagagctg cgacaagacc 720
cacacctgcc ccccctgccc agccccagag gcagcgggcg gaccctccgt gttcctgttc 780
ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc agcaggaccc ccgaggtgac ctgcgtggtg 840
gtggacgtga gccacgagga cccagaggtg aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 900
gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagag gagcagtaca acagcaccta cagggtggtg 960
tccgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg ctgaacggca aggaatacaa gtgcaaggtc 1020
tccaacaagg ccctgccagc ccccatcgaa aagaccatca gcaaggccaa gggccagcca 1080
cgggagcccc aggtgtacac cctgcccccc tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtg 1140
tccctgacct gtctggtgaa gggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1200
aacggccagc ccgagaacaa ctacaagacc acccccccag tgctggacag cgacggcagc 1260
ttcttcctgt acagcaagct gaccgtggac aagtccaggt ggcagcaggg caacgtgttc 1320
agctgcagcg tgatgcacga ggccctgcac aaccactaca cccagaagag cctgagcctg 1380
tcccccggca ag 1392
<210> 90
<211> 720
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 90
caactactgt ttagtaacgt caactccata gagttcactt caggcaatga aactgtggtc 60
atcccttgca tcgtccgtaa tgtggaggcg caaagcaccg aagaaatgtt tgtgaagtgg 120
aagttgaaca aatcgtatat tttcatctat gatggaaata aaaatagcac tactacagat 180
caaaacttta ccagtgcaaa aatctcagtc tcagacttaa tcaatggcat tgcctctttg 240
aaaatggata agcgcgatgc catggtggga aactacactt gcgaagtgac agagttatcc 300
agagaaggca aaacagttat agagctgaaa aaccgcacgg tttcgtggtt ttctccaaat 360
gaaaagatcg gaggtggtgg atctggaggt ggaggtagcc gtacggtggc cgctcccagc 420
gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 480
ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 540
cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 600
ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 660
gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 720
<210> 91
<211> 1392
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 91
caactactgt ttagtaacgt caactccata gagttcactt catgcaatga aactgtggtc 60
atcccttgca tcgtccgtaa tgtggaggcg caaagcaccg aagaaatgtt tgtgaagtgg 120
aagttgaaca aatcgtatat tttcatctat gatggaaata aaaatagcac tactacagat 180
caaaacttta ccagtgcaaa aatctcagtc tcagacttaa tcaatggcat tgcctctttg 240
aaaatggata agcgcgatgc catggtggga aactacactt gcgaagtgac agagttatcc 300
agagaaggca aaacagttat agagctgaaa aaccgcacgg tttcgtggtt ttctccaaat 360
gaaaagatcg gaggtggtgg atctggaggt ggaggtagct cagctagcac caagggcccc 420
agcgtgttcc ccctggcccc cagcagcaag agcaccagcg gcggcacagc cgccctgggc 480
tgcctggtga aggactactt ccccgagccc gtgaccgtgt cctggaacag cggagccctg 540
acctccggcg tgcacacctt ccccgccgtg ctgcagagca gcggcctgta cagcctgtcc 600
agcgtggtga cagtgcccag cagcagcctg ggcacccaga cctacatctg caacgtgaac 660
cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag agagtggagc ccaagagctg cgacaagacc 720
cacacctgcc ccccctgccc agccccagag gcagcgggcg gaccctccgt gttcctgttc 780
ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc agcaggaccc ccgaggtgac ctgcgtggtg 840
gtggacgtga gccacgagga cccagaggtg aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 900
gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagag gagcagtaca acagcaccta cagggtggtg 960
tccgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg ctgaacggca aggaatacaa gtgcaaggtc 1020
tccaacaagg ccctgccagc ccccatcgaa aagaccatca gcaaggccaa gggccagcca 1080
cgggagcccc aggtgtacac cctgcccccc tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtg 1140
tccctgacct gtctggtgaa gggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1200
aacggccagc ccgagaacaa ctacaagacc acccccccag tgctggacag cgacggcagc 1260
ttcttcctgt acagcaagct gaccgtggac aagtccaggt ggcagcaggg caacgtgttc 1320
agctgcagcg tgatgcacga ggccctgcac aaccactaca cccagaagag cctgagcctg 1380
tcccccggca ag 1392
<210> 92
<211> 720
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 92
caactactgt ttagtaacgt caactccata gagttcactt catgcaatga aactgtggtc 60
atcccttgca tcgtccgtaa tgtggaggcg caaagcaccg aagaaatgtt tgtgaagtgg 120
aagttgaaca aatcgtatat tttcatctat gatggaaata aaaatagcac tactacagat 180
caaaacttta ccagtgcaaa aatctcagtc tcagacttaa tcaatggcat tgcctctttg 240
aaaatggata agcgcgatgc catggtggga aactacactt gcgaagtgac agagttatcc 300
agagaaggca aaacagttat agagctgaaa aaccgcacgg tttcgtggtt ttctccaaat 360
gaaaagatcg gaggtggtgg atctggaggt ggaggtagcc gtacggtggc cgctcccagc 420
gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 480
ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 540
cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 600
ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 660
gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 720
Claims (42)
- 2개 이상의 이종이량체의 복합체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체가
(i) 항체의 중쇄 불변 영역에 융합된 포유동물 결합 분자의 영역을 포함하는 제1 1가 단일 쇄 폴리펩티드; 및
(ii) 항체의 경쇄 불변 영역에 융합된 동일한 결합 분자의 영역을 포함하는 제2 1가 단일 쇄 폴리펩티드
로 본질적으로 이루어진 것인 가용성 단백질. - 2개 이상의 이종이량체의 복합체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체가
(i) 항체의 CH1 불변 중쇄 영역에 융합된 포유동물 결합 분자의 영역을 포함하는 제1 1가 단일 쇄 폴리펩티드; 및
(ii) 항체의 CL 불변 경쇄 영역에 융합된 동일한 결합 분자의 영역을 포함하는 제2 1가 단일 쇄 폴리펩티드
로 본질적으로 이루어진 것인 가용성 단백질. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 포유동물 결합 분자의 상기 영역이 동일한 것인 가용성 단백질.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물 결합 분자가 단백질, 시토카인, 성장 인자, 호르몬, 신호전달 단백질, 염증 매개물, 저분자량 화합물, 리간드, 세포 표면 수용체, 또는 이들의 단편인 가용성 단백질.
- 제4항에 있어서, 상기 포유동물 결합 분자가 단량체성 또는 단독중합체성 세포 표면 수용체의 세포외 도메인인 가용성 단백질.
- 제5항에 있어서, 상기 포유동물 단량체성 또는 단독중합체성 세포 표면 수용체가 IgSF 도메인을 포함하는 것인 가용성 단백질.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 포유동물 단량체성 세포 표면 수용체의 세포외 도메인이 CD47의 세포외 도메인인 가용성 단백질.
- 2개의 이종이량체의 복합체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체가
(i) 항체의 CH1 불변 중쇄 영역의 N-말단 부분에 융합된 제1 SIRPα 결합 도메인을 포함하는 제1 1가 단일 쇄 폴리펩티드; 및
(ii) 항체의 CL 불변 경쇄 영역의 N-말단 부분에 융합된 제2 SIRPα 결합 도메인을 포함하는 제2 1가 단일 쇄 폴리펩티드
로 본질적으로 이루어진 것인 가용성 단백질. - 2개의 이종이량체의 복합체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체가
(i) 항체의 중쇄 불변 영역에 융합된 제1 SIRPα 결합 도메인을 포함하는 제1 1가 단일 쇄 폴리펩티드; 및
(ii) 항체의 경쇄 불변 영역에 융합된 제2 SIRPα 결합 도메인을 포함하는 제2 1가 단일 쇄 폴리펩티드
로 본질적으로 이루어진 것인 가용성 단백질. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 1가 단일 쇄 폴리펩티드가 각각 CH1 불변 중쇄, 및 CL 불변 경쇄의 N-말단 부분에 융합된 것인 가용성 단백질.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 SIRPα 결합 도메인이 서로 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99％ 이상의 서열 동일성을 공유하는 것인 가용성 단백질.
- 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 비아코어(BiaCORE) 검정에서 측정시 4 μM 이하의 KD로 인간 SIRPα에 결합하는 가용성 단백질.
- 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 플레이트-기반 세포 부착 검정에서 측정시 2 nM 이하의 EC50으로 SIRPα+ 백혈구의 부착을 촉진하는 가용성 단백질.
- 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포의 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 코완(Cowan) 균주 입자에 의해 자극된 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 가용성 단백질.
- 제14항에 있어서, 수지상 세포 시토카인 방출 검정에서 측정시 0.2 nM 이하의 IC50으로 시험관내 생성된 단핵구-유래 수지상 세포에서의 스타필로코쿠스 아우레우스 코완 균주 입자에 의해 자극된 염증유발 시토카인 방출을 억제하는 가용성 단백질.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 이종이량체의 상기 제1 및 제2 단일 쇄 폴리펩티드가 디술피드 가교에 의해 공유적으로 결합된 것인 가용성 단백질.
- 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 이종이량체에서의 제1 및 제2 SIRPα 결합 도메인이 펩티드 링커의 부재 하에 각자의 불변 영역에 융합된 것인 가용성 단백질.
- 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 이종이량체에서의 제1 및 제2 SIRPα 결합 도메인이 펩티드 링커를 통해 각자의 불변 영역에 융합된 것인 가용성 단백질.
- 제18항에 있어서, 상기 펩티드 링커가 아미노산 5-20개로 제조된 것인 가용성 단백질.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 펩티드 링커가 글리신 및 세린 아미노산의 중합체, 바람직하게는 (GGGGS)n의 중합체이고, 여기서 n은 1 내지 4의 임의의 정수, 바람직하게는 2인 가용성 단백질.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 이종이량체로 본질적으로 이루어지고, 여기서 각각의 이종이량체의 상기 제1 단일 쇄 폴리펩티드가 이뮤노글로불린 불변부의 힌지 영역을 포함하고, 상기 2개 이상의 이종이량체가 상기 힌지 영역에서의 디술피드 가교에 의해 서로 안정적으로 회합된 것인 가용성 단백질.
- 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 CH1, CH2 및 CH3 영역이 ADCC 이펙터 기능이 감소된 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4의 상응하는 영역의 침묵 돌연변이체로부터 유래된 것인 가용성 단백질.
- 제8항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 SIRPα 결합 도메인이
(i) 인간 CD47의 세포외 도메인;
(ii) 서열 4의 폴리펩티드 또는 SIRPα 결합 특성을 보유하는 서열 4의 단편; 및
(iii) 서열 4에 대한 서열 동일성이 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99％ 이상이고 SIRPα 결합 특성을 보유하는 서열 4의 변이체 폴리펩티드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 가용성 단백질. - 제8항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 모든 SIRPα 결합 도메인이 동일한 아미노산 서열을 갖는 것인 가용성 단백질.
- 제24항에 있어서, SIRPα 결합 도메인의 상기 동일한 아미노산 서열이 서열 3, 서열 4, 서열 21 및 서열 23으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 가용성 단백질.
- 2개의 이종이량체를 포함하고, 여기서 상기 이종이량체가
(i) 서열 5의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 6의 제2 단일 쇄 폴리펩티드;
(ii) 서열 18의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 6의 제2 단일 쇄 폴리펩티드;
(iii) 서열 19의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 20의 제2 단일 쇄 폴리펩티드;
(iv) 서열 12의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 13의 제2 단일 쇄 폴리펩티드;
(v) 서열 24의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 25의 제2 단일 쇄 폴리펩티드;
(vi) 서열 36의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 37의 제2 단일 쇄 폴리펩티드;
(vii) 서열 38의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 39의 제2 단일 쇄 폴리펩티드;
(viii) 서열 40의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 41의 제2 단일 쇄 폴리펩티드;
(ix) 서열 42의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 43의 제2 단일 쇄 폴리펩티드;
(x) 서열 44의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 45의 제2 단일 쇄 폴리펩티드;
(xi) 서열 46의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 47의 제2 단일 쇄 폴리펩티드;
(xii) 서열 48의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 49의 제2 단일 쇄 폴리펩티드;
(xiii) 서열 50의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 51의 제2 단일 쇄 폴리펩티드;
(xiv) 서열 52의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 53의 제2 단일 쇄 폴리펩티드;
(xv) 서열 54의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 55의 제2 단일 쇄 폴리펩티드;
(xvi) 서열 56의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 57의 제2 단일 쇄 폴리펩티드;
(xvii) 서열 58의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 20의 제2 단일 쇄 폴리펩티드; 또는
(xviii) 서열 29의 제1 단일 쇄 폴리펩티드 및 서열 20의 제2 단일 쇄 폴리펩티드
를 포함하는 것인 가용성 단백질. - 제9항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제26항의 가용성 단백질의 상응하는 제1 및 제2 단일 쇄 폴리펩티드에 대한 서열 동일성이 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99％ 이상인 상기 제1 단일 쇄 및 제2 단일 쇄 폴리펩티드 서열을 포함하는 가용성 단백질.
- 제9항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제26항의 가용성 단백질의 상응하는 제1 및 제2 단일 쇄 폴리펩티드에 대한 서열 동일성이 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99％ 이상인 SIRPα 결합 도메인 서열을 포함하는 가용성 단백질.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 서열 10의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄; 및 서열 11의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄,
(ii) 서열 59의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄; 및 서열 60의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄,
(iii) 서열 61의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄; 및 서열 62의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄,
(iv) 서열 63의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄; 및 서열 64로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄,
(v) 서열 65의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄; 및 서열 66의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄,
(vi) 서열 67의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄; 및 서열 68의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄,
(vii) 서열 69의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄; 및 서열 70의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄,
(viii) 서열 71의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄; 및 서열 72의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄,
(ix) 서열 73의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄; 및 서열 74의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄,
(x) 서열 75의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄; 및 서열 76의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄,
(xi) 서열 77의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄; 및 서열 78의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄,
(xii) 서열 79의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄; 및 서열 80의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄,
(xiii) 서열 81의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄; 및 서열 82의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄,
(xiv) 서열 83의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄; 및 서열 84의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄,
(xv) 서열 85의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄; 및 서열 86의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄,
(xvi) 서열 87의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄; 및 서열 60의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄, 또는
(xvii) 서열 88의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄; 및 서열 60의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄
를 포함하는 가용성 단백질. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 또는 진단 도구로서 사용하기 위한 가용성 단백질.
- 제30항에 있어서, 자가면역 및 급성 및 만성 염증성 장애의 치료 또는 진단에서 사용하기 위한 가용성 단백질.
- 제31항에 있어서, Th2-매개 기도 염증, 알레르기성 장애, 천식, 염증성 장 질환 및 관절염으로 이루어진 군에서 선택된 치료에서 사용하기 위한 가용성 단백질.
- 제30항에 있어서, 허혈성 장애, 백혈병 또는 기타 암 장애의 치료에서 사용하기 위한 가용성 단백질.
- 제30항에 있어서, 조혈 줄기 이식 증가를 필요로 하는 대상체에서 조혈 줄기 이식을 증가시키는 것에서 사용하기 위한 가용성 단백질.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 가용성 단백질을 하나 이상의 제약상 허용되는 비히클과 조합하여 포함하는 제약 조성물.
- 제35항에 있어서, 하나 이상의 다른 활성 성분을 추가적으로 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 가용성 단백질의 한 이종이량체의 하나 이상의 단일 쇄 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산.
- 서열 10, 서열 11, 서열 59, 서열 60, 서열 61, 서열 62, 서열 63, 서열 64, 서열 65, 서열 66, 서열 67, 서열 68, 서열 69, 서열 70, 서열 71, 서열 72, 서열 73, 서열 74, 서열 75, 서열 76, 서열 77, 서열 78, 서열 79, 서열 80, 서열 81, 서열 82, 서열 83, 서열 84, 서열 85, 서열 86, 서열 87, 및 서열 88로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산을 포함하는 클로닝 또는 발현 벡터.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 가용성 단백질의 상기 이종이량체의 상기 제1 및 제2 단일 쇄 폴리펩티드 및 임의로 분비 신호를 코딩하는 핵산을 포함하는, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 가용성 단백질의 생산에 적절한 재조합 숙주 세포.
- 제39항에 있어서, 게놈 내로 안정적으로 통합된 서열 10, 서열 11, 서열 59, 서열 60, 서열 61, 서열 62, 서열 63, 서열 64, 서열 65, 서열 66, 서열 67, 서열 68, 서열 69, 서열 70, 서열 71, 서열 72, 서열 73, 서열 74, 서열 75, 서열 76, 서열 77, 서열 78, 서열 79, 서열 80, 서열 81, 서열 82, 서열 83, 서열 84, 서열 85, 서열 86, 서열 87, 및 서열 88의 핵산을 포함하는 재조합 숙주 세포.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 숙주가 포유동물 세포주인 재조합 숙주 세포.
- 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항의 숙주 세포를 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 가용성 단백질의 생산을 위한 적합한 조건 하에 배양하는 단계 및 상기 단백질을 단리하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 가용성 단백질의 생산 방법.
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