KR20190117670A - 항-SIRPg 항체의 새로운 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 면역치료요법의 분야에 관한 것이다. 본 발명은 자가면역 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 항-SIRPg 항체의 신규한 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 면역치료요법의 분야에 관한 것이다. 본 발명은 항-SIRPg 항체의 신규한 용도를 제공하며, 이는 자가면역 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 SIRPg에 대한 CD47의 결함을 억제한다.
신호-조절 단백질(SIRP)은 면역 및 중추 신경계에서 광범위하게 발현된 막투과 당단백질의 계열을 구성하며 상이한 신호를 형질도입한다.
SIRP 계열의 원형의 구성원은 SIRP-알파(또는 SIRPa, SIRPa, CD172a 또는 SHPS-1으로 지정됨)이다. 사람 SIRPa를 암호화하는 유전자는 다형성 유전자이고 몇가지 변이체가 사람 집단에서 설명되어 있다. 가장 일반적인 단백질 변이체는 SIRPa v1(수탁 번호 NP_542970 및 P78324) 및 SIRPa v2(수탁 번호 CAA71403)이다. SIRPa는 단핵구, 조직 대식구의 소집단, 과립구, 림프 조직내 수지 세포의 소세트, 일부 골수 조상 세포, 및 뉴우런에서 다양한 수준으로, 뇌의 시냅스가 풍부한 부위, 예를 들면, 소뇌 및 해마의 과립층에서 주목할만하게 높은 발현으로 발현된다. SIRPa는 CD47에 결합하여 대식구 및 수지 세포 기능을 조절하는 억제성 수용체일 뿐만 아니라 성장 인자 및 세포 부착에 의해 유도된 신호전달 경로이다.
SIRP 계열의 다른 구성원인, SIRP-감마(또한 SIRPg, SIRPγ, CD172g 또는 SIRP 베타 2 - 수탁 번호 NM_018556 또는 수탁 번호 Q9P1W8)가 후에 확인되었다. SIRPg는 많은 사람 조직내에서, 그러나 특히 T 세포의 표면에서 다양하게 발현된다. 저자는 SIRPg-CD47 상호작용이 세포-세포 부착을 매개하고, 슈퍼항원(super항원)-의존성 T-세포 매개된 증식을 향사시키며 T-세포 활성화를 동시-자극하는 것으로 결론짓고 있다(Piccio et al., Blood, 105:6, 2005). 그러나, 항-SIRPg 항체는 일부 조건에서 T 세포의 증식을 부분적으로 억제할 수 있는 것으로 여겨진다.
이러한 맥락에서, 본 발명은, 자가면역 장애 및/또는 염증성 질환 및/또는 이식 기능장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 사람 SIRPg에 대한 사람 CD47의 결합을 억제하는 항-SIRPg 항체의 신규한 용도를 제공한다.
일 국면에서, 본 발명은 T 세포가 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료시 이의 사용을 위한 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이다. 여기서 상기 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 사람 SIRPg에 대한 사람 CD47의 결합을 억제한다.
다른 국면에서, 본 발명은 T 세포 증식의 억제시 사용하기 위한 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이다. 다른 국면에서, 본 발명은 T 세포 활성화의 억제시 사용하기 위한 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이다. 다른 국면에서, 본 발명은 T 세포 활성화 및/또는 T 세포 증식의 억제시 이의 사용을 위한 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이식 후 또는 염증 질환 동안에 T 세포, 백혈구 및/또는 NK-세포의 확장의 감소시 사용하기 위한 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이식된 동물내 T 세포의 증식 및/또는 활성화를 억제함으로써, 이식된 동물, 특히 사람의 생존을 향상시키는 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이다.
다른 국면에서, 본 발명은 면역계 장애, 또는 염증 질환, 특히 이식체-대-숙주 질환(graft-versus-host disease(GVHD), 특히 급성 및/또는 만성 GVHD의 치료를 위한 항-SIRPg 항체의 용도에 관한 것이며, 여기서 T 세포의 활성화 및/또는 증식은 유해한 효과를 갖는다. 동종이계 이식은 공여체로부터의 세포 또는 기관의 유전적으로 상이한 수용체로의 이전을 포함한다. 이러한 이식 후 주요 임상적 합병증은 공여체 T 세포에 의해 매개된 면역학적 장애인, GVHD의 발달이다. 공여체 T 세포는 수용체에 대해 독성일 수 있으며 동종이식된 수용체의 다수의 기관 및 조직을 공격하여 손상을 입히는 잠재능을 가져서, 고 위험의 이병률 및 사망률을 야기한다. 항-SIRPg 항체의 사용은 GVHD 모델내에서 T 세포의 증식 및/또는 활성화를 감소시킨다. T-세포의 증식은 다양한 방법으로 측정할 수 있다. 예를 들면, T-세포의 증식은 본 출원의 실시예에서 기술된 바와 같은 H3-티미딘의 혼입으로 측정할 수 있다. 특히, 항-SIRPg 항체는 T-세포의 증식이 음성 대조군과 비교하여 적어도 20%, 보다 바람직하게는 적어도 50% 및 가장 바람직하게는 적어도 70%까지 감소시키는 경우 T-세포의 증식을 억제한다고 고려된다. 항-SIRPg 항체는면역-억제성 치료요법의 맥락내에서, 특히 이식 관련 GVHD 또는 수혈(transfusion) GVHD과 관련된 임상 상태를 예방하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다. 항-SIRPg 항체는 또한 GVHD에 대한 예방학적 치료에 사용될 수 있다. 다른 국면에서, 본 발명은 염증성 질환 진행을 지연시키기 위한 항-SIRPg 항체의 용도에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체 또는 재조합 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "모노클로날 항체"는 상이한 아미노산 서열의 혼합물을 함유하는 "폴리클로날" 항체 제제와는 대조적으로, 일반적인 중쇄 및 일반적인 경쇄 아미노산 서열을 공유하는 항체인, 항체 분자의 제제를 지칭하기 위해 의도된다. 모노클로날 항체는 파아지, 세균, 효모 도는 리보소옴 디스플레이와 같은 수개의 공지된 기술에 의해서 뿐만 아니라 하이브리도마-유래된 항체에 의해 예시된 전통적인 방법에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 용어 "모노클로날"은 하나의 핵산 클론으로부터 유래된 모든 항체를 지칭하는데 사용된다.
본 출원의 항체는 재조합 항체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "재조합 항체"는 재조합 수단에 의해 생산되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 항체, 예를 들면, 숙주 세포내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체; 재조합 조합 항체 라이브러리로부터 단리된 항체; 사람 면역글로불린 유전자로 인해 이식유전자성인 동물(예컨대, 마우스)로부터 단리된 항체; 또는 특수한 면역글로불린 서열(예를 들면, 사람 면역글로불린 유전자 서열)이 다른 DNA 서열과 조립된 임의의 다른 방식으로 생산되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 항체를 지칭한다. 재조합 항체는 예를 들면, 키메라 및 사람화된 항체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "키메라 항체"는 포유동물 종, 예를 들면, 마우스의 배선(germline)으로부터 유래된 가변성 도메인의 서열이 다른 포유동물 종, 예를 들면, 사람의 배선으로부터 유래된 불변 도메인의 서열로 이식된 항체를 지칭한다.
구현예에서, 본 발명의 항체는 사람화될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "사람화된 항체"는 다른 포유동물 종, 예를 들면, 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 사람 골격 서열 위에 이식된 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "항체의 항원-결합 단편"은 항체의 일부, 즉, 가능한 이의 천연 형태로 SIRPg에 대해 항원-결합능을 나타내는, 본 발명의 항체의 구조의 일부에 상응하는 분자를 의미하며; 이러한 단편은 특히 상응하는 4개 쇄 항체의 항원-결합 특이성과 비교하여 상기 항원에 대해 동일하거나 실질적으로 동일한 항원-결합 특이성을 나타낸다. 유리하게는, 항원-결합 단편은 상응하는 4-쇄 항체와 유사한 결합 친화성을 갖는다. 그러나, 상응하는 4-쇄 항체와 관련하여 감소된 항원-결합 친화성을 갖는 항원-결합 단편은 또한 본 발명내에 포함된다. 항원-결합능은 항체와 표적 단편 사이의 친화성을 측정함으로써 측정할 수 있다. 이러한 항원-결합 단편은 또한 항체의 "기능성 단편"으로서 지정될 수 있다.
항체의 항원-결합 단편은 CDR(상보성 결정 영역)으로 지정된 이들의 초가변 도메인 또는 항원에 대해 인식 부위를 포함하는 이의 부분(들), 즉, SIRPg의 세포외 도메인을 포함함으로써 항원 인식 특이성을 규정하는 단편이다.
4개 쇄 면역글로불린의 각각의 경새 및 중쇄 가변 도메인(각각 VL 및 VH)은 각각 VL-CDR1(또는 LCDR1), VL-CDR2(또는 LCDR2), VL-CDR3(또는 LCDR3) 및 VH-CDR1(또는 HCDR1), VH-CDR2(또는 HCDR2), VH-CDR3(또는 HCDR3)로 지정된 3개의 CDR을 갖는다.
기술자는 이와 관련하여 설정된 표준 정의, 예를 들면, 참고 번호매김 시스템, KABAT의 번호매김 시스템에 대해 참고하거나 IMGT "칼리어 드 펄(collier de perle)" 알고리즘에 의해 항체의 다양한 영역/도메인의 위치를 결정할 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 서열의 정의를 위해, 영역/도메인의 한계결정은 하나의 참고 시스템으로부터 다른 것으로 변할 수 있다. 따라서, 본 발명에서 정의된 바와 같은 영역/도메인은 항체의 다양한 도메인의 완전한 길이의 서열내 관심있는 서열의 길이 또는 국재화에 있어서, 대략 +/- 10%의 변화를 나타내는 서열을 포함한다.
4-쇄 면역글로불린, 항원-결합 단편의 구조를 기반으로하여, 항원-결합 단편은 따라서 이용가능한 데이타베이스 및 선행 분야에서 항원의 서열을 비교함으로써, 및 특히 이러한 서열내 기능성 도메인의 위치를 비교함으로써 정의될 수 있으며, 골격 및 불변 도메인의 위치가 항체의 다양한 부류, 특히 IgG, 특히 포유동물 IgG에 대해 잘 정의되어 있음에 주목한다. 이러한 변화는 또한 항체의 3-차원 구조와 관련된 데이타를 포함한다.
본 발명의 구체적인 구현예의 나열 목적을 위해, 상기 항체의 CDR을 포함하는 가변 도메인을 함유하는 항체의 항원 결합 단편은 Fv, dsFv, scFv, Fab, Fab', F(ab')2를 포함한다. Fv 단편은 소수성 상호작용에 의해 함께 연합된 항체의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진다; dsFv 단편에서, VH:VL 이종이량체는 이황화물 결합에 의해 안정화되고; scFv 단편에서, VL 및 VH 도메인 은 굴곡성 펩타이드 링커를 통해 서로 연결됨으로써 단일-쇄 단백질을 형성한다. Fab 단편은 항체의 파파인 분해에 의해 수득가능한 단량체성 단편이며; 이들은 이황화물 결합을 통해 함께 결합된, 전체 L 쇄, 및 H 쇄의 VH-CH1 단편을 포함한다. F(ab')2 단편은 힌지 이황화물 아래의 항체의 펩신 분해로 생산될 수 있으며; 이는 2개의 Fab' 단편, 및 추가로 면역글로불린 분자의 힌지 영역 중 일부를 포함한다. Fab' 단편은 힌지 영역내에서 이황화물 결합을 절단함으로써 F(ab')2 단편으로부터 수득가능하다. F(ab')2 단편은 2가인데, 즉, 이들은 천연의 면역글로불린 분자와 같은 2개의 항원 결합 부위를 포함하며; 다른 한편, Fv(Fab의 가변 부분을 구성하는 VHVL 이랑체(dimmer)), dsFv, scFv, Fab, 및 Fab' 단편은 1가인데, 즉, 이들은 단일의 항원-결합 부위를 포함한다. 본 발명의 이러한 염기성 항원-결합 단편은 함께 결합되어 다가 항원-결합 단편, 예를 들면, 디아보디, 트리보디 또는 테트라보디를 수득할 수 있다. 이러한 다가 항원-결합 단편은 또한 본 발명의 부분이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이특이적" 항체는 제1 항원에 대해 특이적인 적어도 하나의 영역(예컨대, 제1 항체의 가변 영역으로부터 유래된), 및 제2 항원에 대해 특이적인 적어도 제2 영역(예컨대, 제2 항체의 가변 영역으로부터 유래된)을 소유함으로써 2개의 상이한 항원을 인식하는 항체를 지칭한다. 이특이적 항체는 2개의 표적 항원에 특이적으로 결합함으로써 다특이적 항체의 하나의 유형이다. 2개 이상의 상이한 항원을 인식하는 다특이적 항체는 재조합 DNA 분자에 의해 생산될 수 있거나 임의의 편리한 방법에 의해 화학적으로 합성된 항체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이특이적 항체는 모든 항체 또는 항체의 접합체, 또는 2개의 상이한 항원을 인식할 수 있는 항체의 중합체 형태를 포함한다. 이특이적 항체는 이들의 2가 특성을 보유하도록 환원되거나 재형성된 항체 및 화학적으로 커플링되어 이들이 각각의 항원, 예를 들면, BiME(이특이적인 대식구 향상 항체), BiTE(이특이적인 T 세포 인게이저(cell engager)), DART(이중 친화성 재표저고하); DNL(독-앤-록(nd-lock)) DVD-Ig(이중 가변 도메인 면역글로불린)에 대해 수개의 항원 인식 부위를 가질 수 있다.
따라서, 본 발명의 이특이적인 항체는 SIRPg 및 제2 항원에 대해 지시된다.
구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체는 이특이적이다.
치료학적 항체를 개발하기 위한 수개의 시도는 Fc 영역을 가공하여 항체 특성을 최적화함으로써 이들에게 요구된 약리학적 활성에 보다 적합한 분자의 생성을 허용한다. 항체의 Fc 영역은 이의 혈청 반감기 및 효과기 기능, 예를 들면, 상보체-의존성 세포독성(CDC), 항체-의존성 세포 세포독성(ADCC) 및 항체-의존성 세포 식세포작용(ADCP)을 매개한다. CH2와 CH3 도메인 사이의 계면에 위치한 수개의 돌연변이, 예를 들어 T250Q/M428L 및 M252Y/S254T/T256E + H433K/N434F는 생체내(in vivo)에서 FcRn에 대한 결합 친화성 및 IgG1의 반감기를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 증가된 FcRn 결합과 개선된 반감기 사이에 직접적인 관계가 항상 존재하지는 않는다. 치료학적 항체의 효능을 개선시키기 위한 하나의 시도는 이의 혈청 내성을 증가시키는 것이며, 이에 의해 보다 높은 순환 수준, 드믄 투여 및 감소된 용량을 허용한다. Fc 영역을 가공하는 것이 항체의 효과기 기능을 감소시키거나 증가시키는 것이 바람직할 수 있다. 세포-표면 분자를 표적화하는 항체의 경우, 특히 면역 세포 상의 항체의 경우, 효과기 기능을 폐지하는 것이 요구된다. 역으로, 종양학 용도로 의도된 항체의 경우, 증가된 효과기 기능은 치료학적 활성을 개선시킬 수 있다. 4개의 사람 IgG 동형은 활성화 Fcγ 수용체(FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIIa), 억제성 FcγRIIb 수용체, 및 친화성이 상이한 상보체(C1q)의 제1 성분에 결합하여 매우 상이한 효과기 기능을 수득한다. FcγRs 또는 C1q에 대한 IgG의 결합은 힌지 영역 및 CH2 도메인내에 위치한 잔기에 의존한다. CH2 도메인의 2개의 영역은 FcγR 및 C1q 결합의 경우 중요하며, IgG2 및 IgG4 내에 독특한 영역을 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, "변형된(modified) 항체"는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 분자에 상응하며, 여기서 상기 모노클로날 항체 또는 이의 기능성 단편은 기능적으로 상이한 분자와 관련된다. 본 발명의 변형된 항체는 융합 키메라 단백질 또는 임의의 적합한 부착 형태, 예를 들면, 공유결합성 부착, 이식, 화학적 또는 생물학적 그룹 또는 분자, 예를 들면, PEG 중합체 또는 다른 보호성 그룹 또는 항체 또는 기능성 단편의 안전성 및/또는 반감기의 개선을 위한, 생체내 프로테아제 절단에 대한 보호에 적합한 분자와의 화학적 결합으로부터 생성된 융합성 키메라 단백질 또는 접합체일 수 있다. 유사한 기술을 사용하여, 특히 화학적 커플링 또는 이식에 의해, 변형된 항체를 생물학적으로 활성인 분자를 사용하여 제조할 수 있으며, 상기 활성 분자는 예를 들면, 독소, 특히, 슈도모나스 외독소 A, 식물 독소 리친 또는 사포린 독소의 A-쇄, 특히 치료학적 활성 성분, 사람 신체의 특이적인 세포 또는 조직에 대해 항체 또는 기능성 단편을 표적화하기에 적합한 벡터(특히 단백질 벡터 포함)이거나, 이는 특히 항체의 단편이 사용되는 경우, 표지 또는 링커와 연합될 수 있다. 항체 또는 이의 기능성 단편의 PEG화(PEGylation)는 특히 치료학적 적용을 위해, 사람에 대한 활성 물질의 전달 조건을 개선시키므로 특히 흥미로운 구현예이다. PEG화는 부위 특이적이어서 항체 또는 기능성 단편의 인식 부위와의 방해를 방지할 수 있으며, 고 분자량 PEG로 수행할 수 있다. PEG화는 항체의 서열내 존재하는 유리된 시스테인 잔기를 통해 또는 항체 또는 기능성 단편의 아미노산 서열내 첨가된 유리된 시스테인 잔기를 통해 달성할 수 있다.
구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체가 변형된다.
본 발명의 거대분자는 항체 및 이의 단편을 포함하지만 또한 본원에서 또한 항원-결합 항체 모사체로 명명된, 이러한 항체를 모사하는 항원에 결합하는 능력을 지닌 인공 단백질을 포함한다.
항원-결합 항체 모사체는 항원에 특이적으로 결합하지만, 항체와 구조적으로 관련되지 않은 유기 화합물이다. 이들은 일반적으로 인공 펩타이드 또는 분자량이 약 3 내지 20 kDa인 소 단백질이다. 핵산 및 소 분자는 때때로 또한 항체 모사체로 고려되지만, 이들로 구성된 인공 항체, 항체 단편 및 융합 단백질이 아니다. 항체를 능가하는 일반적인 장점은 보다 우수한 용해도, 조직 침투, 열 및 효고에 대한 안전성, 및 비교가능한 저 생산 비용이다. 항체 모사체는 치료 및 진단제로서 개발되고 있다. 항원-결합 항체 모사체는 또한 아피보디(affibody), 아필린(affilin), 아피머(affimer), 아피틴(affitin), DARPin, 및 모노보디(Monobody)를 포함하는 그룹 중에서 선택될 수 있다.
항원-결합 항체 모사체는 보다 바람직하게는 아피틴 및 앝티칼린을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 아피틴은 항원에 선택적으로 결합하는 능력을 지닌 인공 단백질이다. 이들은 고세균 도메인에 속하는 미생물인 설폴로부스 악시도칼다리우스(Sulfolobus acidocaldarius)에서 발견된, DNA 결합 단백질 Sac7d로부터 구조적으로 유래된다. Sac7d의 결합 표면 상의 아미노산을 무작위처리함으로써, 예컨대, Sac7d의 결합 계면의 11개 잔기의 무작위 치환에 상응하는 변이체를 생성함으로써, 아피틴 라이브러리를 생성하고 수득되는 단백질 라이브러리를 리보소옴 디스플레이 라운드에 적용함으로써, 친화성을 다양한 표적, 예를 들면, 펩타이드, 단백질, 바이러스 빛 세균에 대해 지시할 수 있다. 아피틴은 항체 모사체이며 생물공학에서 도구로서 개발되고 있다. 이들은 다양한 효소에 대해 특이적인 억제제로서 사용되어 왔다(Krehenbrink et al., J. mol. Biol., 383:5, 2008). 기술자는 당해 분야에 공지된 방법, 특히 특허원 제WO2008068637호 및 상기 인용된 공보에 개시된 바와 같은 방법을 사용하여 필요한 결합 특성을 지닌 아피틴, 특히 항원 디스플레이의 생성 및/또는 리보소옴 디스플레이 라이브러리의 생성 및 본원에 개시된 바와 같은 항원을 사용한 이들의 스크리닝을 용이하게 개발할 수 있다. 안티칼린은 항원, 단백질 또는 소 분자에 결합할 수 있는 인공 단백질이다. 이들은 천연적으로 결합 단백질의 계열인 사람 리포칼린으로부터 유래된 항체 모사체이다. 안티칼린은 크기가 약 180개 아미노산이고 질량이 약 20 kDa로 약 8배 더 작다(Skerra, Febs J., 275:11, 2008). 특히 특이적인 결합 특성을 지닌 안티칼린을 스크리닝 및 선택하도록 하는 안티칼린 파아지 디스플레이 라이브러리가생성되었다. 기술자는 당해 분야에 공지된, 특히 유럽 특허 제EP1270725 B1호, 미국 특허 제US8536307 B2호, Schlehuber and Skerra, Biophys. Chem., 96:2-3, 2002 및 상기 인용된 공보에 개시된 바와 같은 방법을 사용하여 필요한 결합 특성을 지닌 안티칼린, 특히 본원에 개시된 바와 같이 파아지 디스플레이 및/또는 리보소옴 디스플레이 라이브러리의 생성 및 항원을 사용한 스크리닝을 용이하게 개발할 수 있다. 안티칼린 및 아피틴은 둘 다 세균 발현 시스템을 포함하는 다수의 발현 시스템으로 생산할 수 있다. 따라서, 본 발명은 특히 SIRPg에 대한 결합과 관련하여, 본원에 기술된 항체의 특징을 지닌 아피틴, 안티칼린 및 다른 유사한 항체 모사체, SIRPg에 대한 CD47의 결합의 억제를 포함하며, 이들 모두는 본 발명의 거대분자로서 고려된다.
항체 또는 이의 단편에 대해 본원에 개시된 모든 구현예는 본 발명의 거대 분자, 특히 항원-결합 항체 모사체로 필요한 부분만 수정하여(mutatis mutandis) 이전된다(transpose).
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "에피토프"는 이에 대해 항체가 결합하는 항원의 부분을 의미한다. 단백질 항원의 에피토프는 2개의 범주, 구조적 에피토프 및 선형 에피토프로 나누어질 수 있다. 구조적 에피토프는 항원의 아미노산 서열의 불연속 단면에 상응한다. 선형 에피토프는 항원으로부터의 아미노산의 연속 서열에 상응한다.
본 발명에서, SIRPg 내에 존재하고 항-SIRPg 항체에 의해 결합된 펩타이드는 이러한 항체에 의해 구체적으로 인식된 에피토프의 구성성분이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "SIRPg"는 포유동물 종으로부터의 SIRPg, 바람직하게는 사람 SIRPg에 관한 것이다.
사람 SIRPg 단백질에 대한 참고 서열은 수탁 번호(Accession number) Q9P1W8 또는 NM 018556과 관련된 서열에 상응한다.
"항-SIRPg 항체"는 SIRPg에 대해 주목할만한 결합 친화성을 나타내며 SIRPa에 대해 적절한 결합 친화성을 나타낼 수 있거나 나타낼 수 없는 항체이고, 결합 친화성은 각각의 경우에 당해 분야에 공지된 방법 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 비아코어 분석(Biacore analysis), 블리츠 분석(Blitz analysis), ELISA 검정 또는 스캐챠드 플롯(Scatchard plot)에 의해 검출될 수 있다. "항-SIRPg 항체"는 또한 SIRPg에 대해 적절한 결합 친화성을 나타내고 CD47과 SIRPg 사이의 상호작용을 차단하는 항체로서 정의될 수 있다. 특수한 구현예에서, 이러한 항체는 또한 SIRPa에 대해 적절한 친화성 결합을 나타낼 수 있으며 CD47과 SIRPa 사이의 상호작용을 차단할 수 있다. "상호작용을 차단"하는 것은, 항체가 CD47/SIRPg 상호작용에서 길항제 효과를 가지며, 특수한 구현예에서 CD47/SIRPa 상호작용에서 길항제 효과를 가지는 것으로 이해될 수 있다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편과 에피토프(또는 에피토프를 포함하는 영역) 사이의 특이적인 결합은 항체가 특수한 단백질 또는 항원(본원에서: SIRPg)에 대해 적절한 친화성을 나타냄을 내포한다. "절절한 친화성" 또는 "특이적인 결합" 또는 "에 특이적으로 결합하는"은 친화성이 약 10-8 M (KD)이거나 더 강력한 결합을 포함한다. 바람직하게는, 결합은 결합 친화성이 10-8 M(KD) 내지 10-12 M(KD), 임의로 10-8 M(KD) 내지 10-10 M(KD), 특히 적어도 10-8 M(KD)인 경우 특이적인 것으로 고려된다. 결합 도메인이 표적과 특이적으로 반응하거나 이에 결합하는지의 여부는 특히 상기 결합 도메인과 표적 단백질 또는 항원의 반응을 상기 결합 도메인과 표적 단백질 이외의 단백질 또는 항원의 반응과 비교함으로써 용이하게 시험할 수 있다. 용어 "특이적인 결합" 또는 "에 특이적으로 결합하는"은 항체가 단일의 표적 분자를 인식하여 이에 결합함을 의미하는 것이 아니라, 항체가 다른 분자에 대해 이의 표적 분자에 대해 더 높은 결합 친화성을 가지고 특히 본원에서 상기 설병한 바와 같이 제공된 친화성 이상의 표적 분자에 대한 결합 친화성을 가짐을 의미하지는 않는다. 부정적 형태로 사용시, 용어 "특이적인 결합" 또는 "에 특이적으로 결합하는"은 항체가 친화성이 낮은 표적 분자를 인식하거나, 표적 분자를 인식하지 않음을, 즉, 항체와 표적 분자 사이의 결합이 특이적이지 않음을 의미한다. 바람직하게는, 결합은 결합 친화성이 10-8 M(KD) 미만인 경우 특이적이지 않는 것으로 인식된다. 이의 결합이 특이적으로 고려될 수 있는 것과 관련하여 비교된 분자는 특히 SIRPg 및 SIRPa이다.
친화성은 당해 분야의 기술자에게 잘 공지된 다양한 방법으로 측정할 수 있다. 이러한 방법은 비아코어 분석, 블리츠 분석 및 스캐챠드 플롯을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체는 특히 블리츠 분석에 의한, SIRPg에 대한 KD 값이 10-8 M 보다 작고, 바람직하게는 10-9 M보다 작다.
본 발명의 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체는 SIRPg에 대한 CD47의 결합을 유의적으로 억제하거나, 감소시키거나, 길항하거나, 이와 경쟁한다.
이러한 길항제 효과는 본 출원의 실시예에 정의된 바와 같은 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명에서, 항체(또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체)(또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체)가 블리츠에 의한 SIRPg 결합 경쟁 검정에서 CD47의 KD 값의 1 log보다 우수한, 바람직하게는 2 log 보다 우수한, 보다 바람직하게는 3 log보다 우수한, 가장 바람직하게는 4 log보다 우수한 증가를 유도하는 경우, 이러한 항체(또는 이의 항원 결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체)는 SIRPg에 대한 CD47의 결합을 억제하는 것으로 고려할 수 있다.
본 발명은 길항제 SIRPg 항체가 T 세포가 유해 효과를 갖는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방함으로써, 특히, 전신 염증 또는 이식체 기능부전에 의해 유발된 자가면역 질환, 만성 염증성 질환, 만성 신경염증성 질환, 면역-대사 질환, 심혈관 질환과 관련된 증상을 억제하거나, 이의 진행을 지연시키거나, 감소시킴을 포함하여 유용할 수 있따. 본 발명의 특수한 구현예에서, 이식 기능부전은 이식 거부를 포함하지 않는다.
T 세포가 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애는 따라서 T 세포 증식 및/또는 활성화가 유해한 효과를 갖는 임의의 질환 또는 장애를 포함한다.
길항제 SIRPg 항체가 T 세포의 증식을 감소시키거나 억제할 수 있늠을 고려할 때 이들은 면역억제 환경을 선호할 수 있고 자가면역 장애 또는 질환, 이식 기능부전, 또는 염증 질환의 치료에 유용할 수 있다. 더욱이, 면역 반응은 손상 또는 질환에 대한 숙주의 정상 및 보호 반응이지만, 이는 숙주 세포에 대해 향하는 경우 이는 바람직하지 않은 손상을 유발시킬 수 있다.
구현예에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방, 예를 들면, 질환 또는 장애의 발달의 지연에 있어서 이의 사용을 위한, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이다:
- 자가-면역 질환, 특히 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 루프스, 건선,
- 만성 염증성 질환, 특히 염증성 창자병, 예를 들면, 크론병(Crohn disesse) 및 궤양성 대장염,
- 만성 신경염증성 질환, 특히 다발 경화증, 뇌척수염,
- 면역-대사 질환, 특히 제II형 당뇨병,
- 전신 염증에 의해 유발된 심혈관 질환, 특히 죽상경화증, 및
- 이식체 기능부전, 특히, 이식체-대-숙주 질환.
특히, 상기 정의한 바와 같은 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 SIRPg-CD47 경로, 특히 T 세포 증식 및/또는 활성화를 억제한다.
SIRPg와 SIRPa 사이, 특히 CD47과 상호작용하는 영역의 서열의 유사성으로 인하여, 일부 항-SIRPg 항체는 또한 SIRPa에 결합하여 유사하고/하거나 보충적인 치료학적 효과를 나타낼 수 있다.
특수한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 이의 용도를 위한 상기 정의한 바와 같은 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이며, 여기서 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 SIRPa에 특이적으로 결합한다.
대안적으로, 본 발명자는 일부 항-SIRPg 항체가 SIRPg에 대해 특이적이며 따라서 SIRPa를 인식하지 않거나 이에 대해 특이적으로 결합하지 않음을 입증하였다. 따라서, 다른 특수한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 이의 용도를 위한, 상기 정의한 바와 같은 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체에 관한 것이며, 여기서 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체는 SIRPa에 특이적으로 결합하지 않으므로, CD47과 SIRPa 사이의 상호작용을 차단하지 않는다.
SIRPa는 단핵구, 조작 대식구, 과립구, 림프 조직내 수지 세포의 소세트, 일부 골수 선조 세포의 대부분의 소집단에서, 및 뉴우런 상에서 다양한 수준으로, 주목하게는 뇌의 시냅스가 풍부한 부위, 예를 들면, 소뇌 및 해마의 과립층에서 주목하게 고 발현으로 발현된다. 사람 SIRPa를 암호화하는 유전자는 다형성 유전자이며 수개의 변이체가 사람 집단에 기술되었다. 대부분의 일반적인 단백질 변이체는 SIRPa v1 및 v2(수탁 번호 NP_542970(P78324) 및 CAA71403)이다. 사람 SIRP에서 다형체는 표면-노출된 아미노산에서 변화를 유도하지만, 이는 CD47에 대한 결합에 영향을 미치지 않는다.
CD47과의 SIRPa 상호작용이 주로 기술되어 있으며 숙주 세포 식세포작용을 억제하는 하향조절 신호를 제공한다. CD47는 대부분의 건강한 세포에 의해 보다 낮은 수준에서 광범위하게 발현되지만 일부 암세포에서 또한 과발현된다. 따라서, CD47은 "나를 먹지 마세요" 신호로서 기능한다. CD47은 "나를 먹지 마세요(don't eat-me)" 신호로서 제공되며, 따라서, 대식세포에 의한 숙주 세포 식세포작용의 중요한 결정인자이며, 암 세포 청소에서 CD47-SIRPa 상호작용의 잠재적인 기여는 최근 수년 동안 집중적으로 연구되었다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "SIRPa"는 포유동물 종으로부터의 SIRPa 단백질, 바람직하게는 사람 SIRPa(예컨대, 수탁 번호s NP_542970(P78324) 및 CAA71403)을 지칭한다.
본 발명에 따라서, 항-SIRPg 항체는 SIRPg, 특히 사람 SIRPg에 특이적으로 결합하는 항체이지만, SIRPa, 특히 사람 SIRPa(시판되는 항체 LSB2.20로서 예시됨, Biolegend®로부터의 참고번호 336606), 또는 SIRPg 및 SIRPa에 결합하는 항체, 특히 사람 SIRPg 및 사람 SIRPa(시판되는 항체 Kwar23로서 예시됨, Creative Biolabs로부터의 참고 번호 TAB-453CT)가 아니다.
구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체는 특히 블리츠 분석에 의해, SIRPa에 대한 KD 값이 10-8 M 보다 작거나, 바람직하게는 10-9 M 보다 작다.
특수한 구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 모사체는 SIRPg에 대한 KD 값이 10-8 M 보다 작고, 바람직하게는 10-9 M 보다 작으며 SIRPa에 대한 KD 값이 10-8 M 보다 작다.
구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 SIRPa 동형 v1 및 v2 둘 다에 대해 특이적으로 결합한다.
특수한 구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 SIRPa v1에 특이적으로 결합한다.
특수한 구현예에서, 본 발명은 SIRPa v2에 특이적으로 결합하는 항-SIRPa 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이다.
특수한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 이의 용도를 위한 상기 정의한 바와 같은 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이며, 여기서 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 SIRPa에 특이적으로 결합하여 SIRPa에 대한 CD47의 결합을 감소시키고, 특히, 이는 SIRPa에 대한 기능성 길항제 또는 SIRPa에 대한 기능성 효능제이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "SIRPa의 기능성 길항제"는 SIRPa-CD47 경로를 억제할 수 있는 임의의 분자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "SIRPa이 기능성 효능제"는 SIRPa-CD47 경로를 활성화시킬 수 있는 임의의 분자를 지칭한다.
더욱이, 본 발명자는 골수-유래된 억제인자 세포(MDSC)가 세포독성 NK 세포 표현셩을 갖는 비-억제성 세포의 신규하고 예측하지 못한 세포로 분화할 수 있으며, 신호 조절 단백질 알파(SIRPa)가 이러한 분화의 경로를 엄격하게 제어함을 이미 입증하였다.
특히, SIRPa의 길항제는 골수-기원한 억제인자 세포의 비 억제성 세포로의 분화를 유도할 수 있으며 단핵구 골수-유래된 억제인자 세포(Mo-MDSC)를 비 억제성 세포로 분화시킴으로써 개선되거나 예방되기 쉬운 임의의 상태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본원에 정의된 바와 같이, "단핵구 골수-유래된 억제인자 세포(Mo-MDSC)의 비 억제성 세포로의 분화에 의해 개선되거나 예방되기 쉬운 상태"는 암, 감염성 질환, 외상, 자가면역 질환(예를 들면, 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 루푸스, 건선), 예방접종, 만성 염증성 질환(예를 들면, 염증성 창자병, 예를 들면, 크론병 및 괴양성 결장염), 패혈증성 소크, 만성 감염성 질환(예를 들면, 슈도모나스 또는 CMV), 섬유증, 죽상경화증 또는 이식체 기능부전, 예를 들면, 이식체-대-숙주 질환에 상응한다.
구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체는 SIRPa와 CD47 사이의 상호작용을 감소시킨다.
구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체는 SIRPa에 대한 CD47의 결합, 특히 사람 SIRPa에 대한 사람 CD47의 결합을 억제한다. SIRPa에 특이적으로 결합하여 사람 SIRPa에 대한 사람 CD47의 결합을 유의적으로 감소시키고 SIRPa의 기능성 길항제인 본 발명의 이러한 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체는 자가면역 질환의 예방 및/또는 치료 및/또는 이식체 기능부전, 예를 들면, 이식체-대-숙주 질환(여기서 골수-유래된 억제인자 세포의 존재는 유해하다)의 치료에 유용할 수 있다.
이러한 항체는 이중 길항제 SIRPg/SIRPa 항체에 상응한다. 이중 길항제 SIRPg/SIRPa 항체의 예는 항체 Kwar23(Creative Biolabs: 제품 번호: TAB-453CT)이다. 이러한 항체는 또한 참고 번호 제WO2015138600호 하에 발표된 특허원에 기술되어 있으며, 여기서 항체는 SIRPa에 결합한다고 개시되어 있다. 최초로, 본 발명자는 본원에 개시된 항체가 또한 SIRPg에 결합할 수 있으며 본 발명의 실시예에 설명된 바와 같이 CD47/SIRPg 상호작용을 파괴할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 본 발명자는 본 발명에서 최초로 SIRPg에 대한 결합능이 SIRPg-CD47 상호작용에서, 일부 항-SIRPa 항체, 특히 Kwar23 항체이 길항제 특성을 생성함을 입증한다. 이러한 항체는 SIRPg-CD47 상호작용에 있어서 이의 길항제 효과로 인하여 T 세포 증식의 억제제 활성일 수 있다. 본 발명의 특수한 구현예에서, 이러한 항체의 사용은 음성 대조군과 비교하여 T 세포의 증식을 감소시키거나 억제하며, 특히 T 세포의 증식의 감소 또는 억제는 20%를 초과한다.
KWAR23 가변 중쇄(VH)
EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFNIKDYYIHWVQQRTEQGLEWIGRIDPEDGETKYAPKFQDKATITADTSSNTAYLHLSSLTSEDTAVYYCARWGAYWGQGTLVTVSS(서열 번호: 1)
KWAR23 가변 중쇄의 CDR(IMGT로 정의됨)
CDR-H1: GFNIKDYY(서열 번호: 2)
CDR-H2: IDPEDGET(서열 번호: 3)
CDR-H3: ARWGAY(서열 번호: 4)
KWAR23 가변 경쇄(VL)
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTLTCSASSSVSSSYLYWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAASYFCHQWSSYPRTFGAGTKLELK(서열 번호: 5)
KWAR23 가변 경쇄의 CDR(IMGT로 정의됨)
CDR-L1: SSVSSSY(서열 번호: 6)
CDR-L2: STS(서열 번호: 8)
CDR-L3: HQWSSYPRT(서열 번호: 7)
특수한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 이의 사용을 위한 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이며, 여기서 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 SIRPa에 특이적으로 결합하여 SIRPa에 대한 CD47의 결합을 증가시킨다.
더욱이, SIRPa는 체크포인트 억제제(checkpoint inhibitor)로서 작용하여 대식구 분극화(macrophage polarization)에 관여한다. 특히, 활성화 SIRPa는 제2형 대식구와 관련된 대식구의 소염 기능을 유도하며(M2 형 고 대식세포 활성 = M (IL4)) 대식구의 억제 활성을 선호하는데, 이는 대식구의 소염 프로파일이 제1형 대식구의 소비로 수득되기 때문이다(M1 전-염증성 = M (IFNg)). 따라서, SIRPa의 효능제는 대식구의 M2 표현형 분극화를 선?고/하거나 전-염증성 M1-형 대식구 기능을 억제하고 특히 면역억제 치료요법을 위한 치료제에서 사용될 수 있다.
구현예에서, SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체는 SIRPa에 대한 CD47, 특히 사람 SIRPa에 대한 사람 CD47의 결합을 억제한다.
본 발명의 다른 국면에서, 본 발명자는 또한 SIRPg-CD47 상호작용의 길항제, 즉, 명칭 LSB2.20(Biolegend로부터의 참고 번호 336606) 하에 공지된 항체이고, SIRPg에 특이적으로 결합하지만 SIRPa에는 결합하지 않아 SIRPg/CD47 상호작용에서 길항제 특성을 갖는 것으로 확인된 항체를 대안적으로 선택하였다. 다시 말해서, LSB2.20은 SIRPa와 교차-반응하지 않는 것으로 입증되어 있다. 이러한 항체 또는 항원-결합 단편은 SIRPg 및 SIRPa 둘 다를 인식하는 교차-반응하는 항체보다 T 세포 증식의 억제에 있어 보다 강력한 효과를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 SIRPg에 대한 CD47의 결합을 억제하고/하거나 T-세포의 증식을 억제하고 SIRPa에 특이적으로 결합하지 않고/않거나 SIRPa에 대한 CD47의 결합을 억제하지 않는 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체, 특히 SIRPg에 대한 CD47의 결합을 억제하고, T-세포, 특히 CD4+ T 세포의 증식을 억제하며, SIRPa에 특이적으로 결합하지 않고 SIRPa에 대한 CD47의 결합을 억제하지 않는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체를 포함한다. T 세포의 증식의 억제는 이러한 항-SIRPg 항체가 항-CD47 항체 대신에 사용되는 경우 보다 중요할 수 있다. 본 발명의 특수한 구현예에서, 이러한 항체의 사용은 음성 대조군과 비교하여 T 세포의 증식을 감소시키거나 언게하며, 특히 T 세포의 증식의 감소 또는 억제는 20% 초과이고, 보다 바람직하게는 50% 초과이며, 가잔 바람직하게는 70% 초과이다.
특수한 구현예에서, 본 발명은 따라서, SIRPa에 특이적으로 결합하지 않는, 상기 정의한 바와 같은 이의 용도를 위한 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이다.
특수한 구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 모사체는 SIRPg에 대한 KD이 약 10-8 이하이고 SIRPa에 대한 KD 값이 10-8 보다 우수하다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 다양한 적합한 경로, 예컨대, 정맥내(IV), 피하(SC), 또는 근육내(IM)로 대상체에게 투여될 수 있다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 단독으로 또는 다른 치료제, 예컨대, 제2의 사람 모노클로날 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 함께 투여될 수 있다. 다른 예에서, 항체는 다른 제제, 예를 들면, 면역억제제, 적혈구생성-자극제(ESA)와 함께, 치료학적 세포 조성물 등과 조합하여 투여된다.
구현예에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 이의 용도를 위한 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이며, 여기서 항-SIRPg 항체 또는 항원-결합 단편은 제2의 치료제와 조합된다.
제2의 제제의 투여는 항-SIRPg 항체의 투여와 동시에 이루어지거나 동시에 이루어지지 않을 수 있다. 제2 제제의 특성에 따라서, 동시-투여는 또한, "콤보(combo)"로 또한 알려진 조합 약물의 형태로 제조될 수 있다. 콤보는 단일 용량형으로 조합된 2개 이상의 약제학적 성분을 포함하는 고정-용량 조합물이며, 이는 고정된 용량으로 제작되어 분포된다. 그러나 이러한 용량 요법 및/또는 투여 경로는 또한 상이할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 이러한 제2 치료제는 면역치료제, 면역억제제, 항생제 및 프로바이오틱스(probiotics)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 이러한 제2의 치료제는 사이클로스포린 A, 타크롤리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 라파마이신, 스테롤, 항-TNF 제제, 항-IL-23 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 면역억제제이다.
본 발명은 또한 특히 T 세포의 활성화 및/또는 증식이 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 동시, 별개 또는 연속 사용을 위해, 다음을 포함하는 조합 생성물에 관한 것이다:
- 상기 정의한 바와 같은 적어도 하나의 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체, 및
- 면역치료제, 면역억제제, 항생제 및 프로바이오틱스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 제2 치료제.
항체는 약 1 ng/kg의 체중 내지 약 30 mg/kg이 체중 이상의 유효 용량으로 제공될 수 있다. 구체적인 구현예에서, 투여량은 1 μg/kg 내지 약 20 mg/kg, 임의로 10 μg/kg 내지 10 mg/kg 또는 100 μg/kg 내지 5 mg/kg의 범위일 수 있다.
용어 "유효 용량" 또는 "유효 투여량" 또는 "유효량"은 목적한 효과를 달성하거나 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양으로 정의된다. 용어 "유효 용량"은 질환으로 이미 고생하는 환자에서 질환 또는 이의 합병증을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 정지시키는 양을 포함함을 의미한다. 이러한 사용에 효과적인 양 또는 용량은 치료되는 상태, 전달된 항체 작제물, 치료학적 내용 및 대상, 질환의 중증도, 선행 치료요법, 환자의 임상 병력 및 치료제에 대한 반응, 투여 경로, 크기(체중, 체표면 또는 기관 크기) 및/또는 환자의 상태(연령 및 일반적인 건강), 및 환자 자체의 면역계의 일반적인 상태에 의존할 것이다. 적절한 용량을 조절함으로써 이를 환자에게 1회 또는 일련의 투여에 걸쳐, 및 최적의 치료 효과를 수득하기 위하여 투여할 수 있다.
이러한 목적을 위한 투여는 필요에 따라, 예컨대, 매일, 주말에 2회, 매주, 1개월에 2회, 또는 재발하는 동안 필요할 때 반복할 수 있다.
일 국면에서, 본 발명은 다음의 단계 중 적어도 하나를 포함하거나 이로 이루어진, 본 발명의 항체, 이러한 항체의 항원-결합 단편 또는 모사체를 선택하는 방법에 관한 것이다:
a. 항체, 이러한 항체의 항원-결합 단편 또는 모사체의 SIRPg에 결합하는 능력을 시험하는 단계(예컨대, 실시예에서 기술하는 방법에 따라서);
b. 항체, 이러한 항체의 항원-결합 단편 또는 모사체의 SIRPg에 대한 CD47의 결합을 감소시키는 능력을 시험하는 단계(예컨대, 실시예에서 기술하는 방법에 따라서);
c. 항체, 이러한 항체의 항원-결합 단편 또는 모사체의 SIRPa에 결합하는 능력을 시험하는 단계(예컨대, 실시예에서 기술하는 방법에 따라서);
d. 항체, 이러한 항체의 항원-결합 단편 또는 모사체의 SIRPa에 대한 CD47의 결합을 감소시키거나 증가시키는 능력을 시험하는 단계(예컨대, 실시예에서 기술하는 방법에 따라서); 및
임의로 다음의 단계를 포함한다:
- 특히 사람 SIRPg에 대한 사람 CD47의 결합을 유의적으로 억제하고, 보다 특히 사람 SIRPa에 대한 사람 CD47의 결합을 유의적으로 감소시키는 항체, 이러한 항체의 항원-결합 단편 또는 모사체를 선택하는 단계.
본 발명의 특수한 구현예에서, 항체는 사람 SIRPa에 대한 사람 CD47의 결합을 유의적으로 증가시킨다.
일 국면에서, 본 발명은 또한 진단 시험, 특히 개별화된 의약, 보다 특히 동반 진단 시험에서 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체의 용도에 관한 것이다.
구현예에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체를 사용하는, 진단, 특히 개별화된 의약, 보다 특히 동반 진단 시험의 방법에 관한 것이다.
구현예에서, 본 발명은 진단 시험용 의약의 제조시, 특히 개별화된 의약에서, 보다 특히 동반 진단 시험에서 상기 정의한 바와 같은 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체의 용도에 관한 것이다.
국면에서, 본 발명은 또한 대상체의 생물학적 샘플에서 SIRPg의 발현 및/또는 발현 수준의 측정을 위한 수단으로서, 특히 사람 SIRPa와 교차 반응하지 않는 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 함께, 본 발명의 적어도 하나의 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다음 단계를 포함하여, 상기 대상체의 생물학적 샘플로부터 대상체에서 SIRPg 양성 세포를 측정하기 위한 시험관내(in vitro) 또는 생체외(ex vivo) 방법에 관한 것이다:
i) 본 발명의 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체, 특히 사람 SIRPa와 교차 반응하지 않는 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용하여 상기 대상체의 생물학적 샘플에서, SIRPg의 발현 및/또는 발현의 수준을 시험관내에서 측정하는 단계.
본 발명은 또한 SIRPg가 대상체내에서 치료에 대한 반응의 예측인 생물마커로서 사용되는 방법에서, 특히 사람 SIRPa와 교차 반응하지 않는 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 함께, 본 발명의 적어도 하나의 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다음 단계를 포함하여, 특히 본 발명의 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체, 특히 사람 SIRPa와 교차 반응하지 않는 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용한 치료에 대한 대상체의 반응을 예측하는 시험관내 방법에 관한 것이다:
- 특히 본 발명의 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체를 사용하여, 대상체의 샘플에서 SIRPg의 발현 수준을 측정하는 단계, 및
- SIRPg의 발현 수준을 반응하지 않은 대상체 집단내 SIRPg의 발현 수준의 대표적인 값에 대해 SIRPg의 발현 수준을 비교하는 단계,
여기서 대상체의 샘플 속에서 SIRPg의 보다 높은 발현 수준은 치료에 반응할 대상체에 대한 지표이다.
본 발명은 또한 T 세포 증식이 사람 대상체에서 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 대상체에게 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체를 투여함으로써 사람 SIRPg에 대한 사람 CD47의 결합을 억제함을 포함하고, 여기서 T 세포 증식이 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
- 자가-면역 질환, 특히 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 루프스, 건선,
- 만성 염증성 질환, 특히 염증성 창자병, 예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염,
- 만성 신경염증성 질환, 특히 다발 경화증, 뇌척수염,
- 면역-대사 질환, 특히 제II형 당뇨병,
- 전신 염증에 의해 유발된 심혈관 질환, 특히 죽상경화증, 및
- 이식체 기능부전, 특히, 이식체-대-숙주 질환.
본 발명의 특수한 구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체의 투여는 음성 대조군과 비교하여 T 세포의 증식을 20% 이상 감소시키거나 억제한다.
방법의 특수한 구현예에서, T 세포 증식이 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
- 자가-면역 질환, 특히 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 루프스, 건선,
- 만성 신경염증성 질환, 특히 다발 경화증, 뇌척수염.
방법의 특수한 구현예에서, T 세포 증식이 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애는 이식체 기능부전, 특히 이식체-대-숙주 질환이다.
방법의 특수한 구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체는 사람 SIRPa에 특이적으로 결합한다.
방법의 특수한 구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체는 사람 SIRPa에 대한 사람 CD47의 결합을 감소시킨다.
본 발명의 특수한 구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체는 서열 번호: 2, 서열 번호: 3 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR을 포함하는 가변 중쇄; 및 서열 번호: 6, 서열 번호: 8 및 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR을 포함하는 가변 경쇄, 특히 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 가지고; 보다 특히 항체는 Kwar23이다.
방법의 특수한 구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체는 사람 SIRPa에 특이적으로 결합하지 않고, 특히 항체는 LSB2.20이다.
방법의 특수한 구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체는 사람 SIRPa에 대한 사람 CD47의 결합을 증가시킨다.
본 발명은 또한 T 세포 증식이 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이며, 이러한 방법은 대상체에게 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체를 투여함으로써 사람 SIRPg에 대한 사람 CD47의 결합을 억제시킴을 포함하고, 여기서 T 세포 증식이 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
- 자가-면역 질환, 특히 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 루프스, 건선,
- 만성 염증성 질환, 특히 염증성 창자병, 예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염,
- 만성 신경염증성 질환, 특히 다발 경화증, 뇌척수염,
- 면역-대사 질환, 특히 제II형 당뇨병,
- 전신 염증에 의해 유발된 심혈관 질환, 특히 죽상경화증, 및
- 이식체 기능부전, 특히, 이식체-대-숙주 질환,
여기서 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체는 면역치료제, 면역억제제, 항생제 및 프로바이오틱스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 제2 치료제와 함께 투여되며, 상기 조합 투여는 동시, 별개 또는 연속적이다.
특수한 구현예에서, 면역억제제는 사이클로스포린 A, 타크롤리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 라파마이신, 스테로이드, 항-TNF 제제, 항-IL-23 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
방법의 특수한 구현예에서, 방법은 대상체에서 치료에 대한 반응의 시험관내 또는 생체외 예측을 포함하며, 상기 예측은 치료를 제공받거나 치료를 제공받을 대상체로부터의 샘플 속에서 SIRPg의 발현 수준을 측정함을 포함하고, 상기 발현은 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체로 측정되며, 상기 예측은 비-반응 집단 내 SIRPg의 발현 수준을 대표하는 값에 대한 SIRPg의 발현 수준의 비교를 더 포함하며, 여기서 대상체의 샘플 속에서 SIRPg의 보다 높은 발현 수준은 치료에 반응할 대상체에 대한 지표이다.
다음의 도면 및 실시예는 완전한 개시내용 및 본 발명의 제조 및 사용 방법에 대한 기술을 당해 분야의 통상의 기술자에게 제공하기 위해 제공되며, 본 발명자들이 이들의 발명으로 고려하는 것의 영역을 제한하거나 이들이 하기 실시예가 모두 또는 유일한 수행된 실험을 나타냄을 의도하지는 않는다. 본 발명이 이의 특수한 구현예를 참고로 기술되었지만, 당해 분야의 기술자는 본 발명의 취지 및 영역을 벗어나지 않고 다양한 변화가 이루어질 수 있고 등가물이 치환될 수 있음이 이해하여야 한다. 또한, 많은 변형이 특수한 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들, 본 발명의 목적, 취지 및 영역을 채책하기 위해 이루어질 수 있다. 모든 이러한 변형은 본원에 첨부된 청구범위의 영역내에 있는 것으로 의도된다.
도면 범례(FIGURE LEGENDS)
도 1. 사람 SIRPg 재조합 단백질에서 항체의 블리츠에 의한 친화성 검정. SIRPg-His 재조합 단백질을 NINTA 바이오센서에 고정시키고 나타낸 항체를 10 ㎍/ml에서 가하였다. 값을 120초의 연합 기간(ka) 에 이은 120초의 해리 기간(kd)으로 유추하여 친화성 상수(KD)를 결정하였다.
도 2. SIRPg에서 항체의 ELISA 검정에 의한 결합 검정(사람 SIRPg-His 코팅 및 항-사람 카파 검출). SIRP29의 고정된 SIRPg-His(△), Kwar23(o), LSB2-20(●) 및 gG4 Ab 대조군(■)에서 ELISA에 의한 평가. 발견은 당나귀 항-사람 항체로 수행하고 TMB 기질을 사용하여 450nm에서 비색계로 나타내었다.
도 3. 항- SIRP 항체와 함께 예비-항온처리된 사람 SIRPg 재조합 단백질에서 CD47의 블리츠에 의한 친화성 분석. SIRPg-His 재조합 단백질을 NINTA 바이오센서 위에 10μg/ml에서 고정시키고 나타낸 항체를 20μg/ml(포화 농도)에서 가하였다. 이후에, CD47Fc를 100μg/ml에서 가하고 친화성 값을 120초의 연합 기간(ka) 및 120초의 해리 기간(kd) 후 유추하여 친화성 상수(KD)를 결정하였다.
도 4. 수지 세포의 존재하에서 T 세포 (CD4 + 및 CD8 + 세포)의 동종이계 반응. 건강한 자원자로부터의 말초 혈액 단핵 세포로부터 단리된 사람 T 세포를 동종이계 수지 세포(DC)로 5T 세포 : 1 DC 비에서 5일 동안 자극시켰다. 항체를 배양 0일째에 가하였다. 증식은 배양 마지막 12시간 동안 H3-티미딘을 혼입시켜 측정하였다. αSIRPα(■)는 국제 특허원 제PCT/EP2017/059071호에 기술된 하우스내 항체(in house antibody), SIRPa에 대해 특이적인 항-SIRPa-항체에 상응하며, 이는 SIRPg에 결합하지 않는다. SE7C2(●)는 또한 SIRPa에 특이적으로 결합하는 항체에 상응한다. αCD47 #1(▲) 및 #2(▼)는 CD47에 결합하는 항체에 상응한다. αSIRPγ(◇)는LSB2.20에 상응한다. Kwar23(□)은 SIRPg 및 SIRPa에 결합하여, SIIRPg와 CD47사이의 상호작용을 파괴하는 항체에 상응한다. SIRP29(◇)는 SIRPa 및 SIRPg에 결합하지만 SIRPg와 CD47 사이의 상호작용을 파괴하지 않는(다시 말해서, CD47은 항체 SIRP29의 존재하에서 SIRPg에 결합할 수 있다) 항체에 상응한다.
도 5. 사람 SIRPa 재조합 단백질에서 항체의 비아코어에 의한 친화성 분석. SIRPa-His 재조합 단백질을 CM5 칩 위에 5μg/ml(500RU)에서 고정시키고 나타낸 항체를 상이한 농도에서 가하였다. 값은 3분의 연합 기간(ka)에 이은 10분의 해리 기간(kd) 후 측정하여 친화성 상수(KD)를 결정하였다.
도 6. 블리츠에 의한 사람 SIRPa 재조합 단백질에서 항-SIRPg 항체 LSB2.20의 결합 분석. SIRPa-His 재조합 단백질을 NINTA 바이오센서 위에 고정시키고 나타낸 항체를 20μg/ml에서 가하였다. 값은 120초의 연합 기간(ka)에 이은 120초의 해리 기간(kd) 후 유추하여 친화성 상수(KD)를 결정하였다. 항-SIRPa는 SIRPa에 결합하지만 SIRPg에 결합하지 않는 것으로 공지된 국제 특허원 제PCT/EP2017/059071호에 기술된 하우스내 항-SIRPa 항체에 상응한다.
도 7. 사람 단핵구에서 항체의 결합 분석(SIRPa 변이체 1에 대한 동형접합체(v1/v1)). SIRP29(△) 및 Kwar23(●)의 사람 단핵구 v1/v1(사람 Fc 수용체 결합 억제제 항체로 미리 염색됨)에서 사이노플루오로메트리(cytofluorometry)에 의한 분석. 발견은 CantoII 세포계산기에서 PE 표지된 마우스 항-사람 Fc mAb에서 수행하였고, 값은 염색된 단핵구의 퍼센트에 상응한다. ED50은 당해 검정에서 신호의 50%에 이르는 나타낸 항체의 농도이다.
도 8. SIRPa에서 항체와 CD47이 경쟁. 바이오티닐화된 CD47-Fc의 고정 농도(6μg/ml)로 항온처리된 상이한 농도에서 SIRP29(△) 및 Kwar23(○)의 고정된 SIRPa-His에서 ELISA에 의한 평가. 발견은 스트렙타비딘 퍼옥시다제를 사용하여 수행함으로써 CD47 분자를 검출하고 TMB 기질을 사용하여 450nm에서 비색계로 나타내었다. 제2 실험의 결과는 IC50 값으로 제공된다. IC50은 당해 검정에서 신호의 50%를 억제하는 나타낸 항체의 농도이다.
도 9. 항-SIRPγ 항체(LSB2.20) 또는 항-SIRPα항체(하우스내 항체)로 처리한 GvHD 마우스대 처리하지 않는 GvHD 마우스 모델의 생존율. 생존율 퍼센트를 대조군(○)과 처리된 마우스 사이에서 비교하였다. 치료된 마우스는 4.45 mg/Kg의 항-SIRPα 항체(x) 또는 5mg/kg의 항-SIRPγ 항체(■)의 복강내 주사를 21일째까지 주당 3회 제공받았다.
도 10. 사람화된 GvHD 마우스 모델에서 사람 혈액 백혈구의 표현형. A: 사람 백혈구 확장. 퍼센트는 항-hCD45 PeCy7 클론 H130-cat557748(희석 1/20) 및 항-mCD45 PerCpCy5.5 클론 30F11-cat550994(희석 1/50)을 각각 사용하여 총 백혈구(사람 CD45+ 세포 및 마우스 CD45+ 세포) 내에서 측정하였다. B: 사람 T-세포 확장. 퍼센트는 항-hCD3 FITC 클론 UCHT1-cat555332(희석 1/10)을 사용하여 측정하였다. C: NK-세포 확장. 퍼센트는 항-hCD56 Alexa 647 클론 B159-cat557711(희석 1/10)을 사용하여 측정하였다.
도 1. 사람 SIRPg 재조합 단백질에서 항체의 블리츠에 의한 친화성 검정. SIRPg-His 재조합 단백질을 NINTA 바이오센서에 고정시키고 나타낸 항체를 10 ㎍/ml에서 가하였다. 값을 120초의 연합 기간(ka) 에 이은 120초의 해리 기간(kd)으로 유추하여 친화성 상수(KD)를 결정하였다.
도 2. SIRPg에서 항체의 ELISA 검정에 의한 결합 검정(사람 SIRPg-His 코팅 및 항-사람 카파 검출). SIRP29의 고정된 SIRPg-His(△), Kwar23(o), LSB2-20(●) 및 gG4 Ab 대조군(■)에서 ELISA에 의한 평가. 발견은 당나귀 항-사람 항체로 수행하고 TMB 기질을 사용하여 450nm에서 비색계로 나타내었다.
도 3. 항- SIRP 항체와 함께 예비-항온처리된 사람 SIRPg 재조합 단백질에서 CD47의 블리츠에 의한 친화성 분석. SIRPg-His 재조합 단백질을 NINTA 바이오센서 위에 10μg/ml에서 고정시키고 나타낸 항체를 20μg/ml(포화 농도)에서 가하였다. 이후에, CD47Fc를 100μg/ml에서 가하고 친화성 값을 120초의 연합 기간(ka) 및 120초의 해리 기간(kd) 후 유추하여 친화성 상수(KD)를 결정하였다.
도 4. 수지 세포의 존재하에서 T 세포 (CD4 + 및 CD8 + 세포)의 동종이계 반응. 건강한 자원자로부터의 말초 혈액 단핵 세포로부터 단리된 사람 T 세포를 동종이계 수지 세포(DC)로 5T 세포 : 1 DC 비에서 5일 동안 자극시켰다. 항체를 배양 0일째에 가하였다. 증식은 배양 마지막 12시간 동안 H3-티미딘을 혼입시켜 측정하였다. αSIRPα(■)는 국제 특허원 제PCT/EP2017/059071호에 기술된 하우스내 항체(in house antibody), SIRPa에 대해 특이적인 항-SIRPa-항체에 상응하며, 이는 SIRPg에 결합하지 않는다. SE7C2(●)는 또한 SIRPa에 특이적으로 결합하는 항체에 상응한다. αCD47 #1(▲) 및 #2(▼)는 CD47에 결합하는 항체에 상응한다. αSIRPγ(◇)는LSB2.20에 상응한다. Kwar23(□)은 SIRPg 및 SIRPa에 결합하여, SIIRPg와 CD47사이의 상호작용을 파괴하는 항체에 상응한다. SIRP29(◇)는 SIRPa 및 SIRPg에 결합하지만 SIRPg와 CD47 사이의 상호작용을 파괴하지 않는(다시 말해서, CD47은 항체 SIRP29의 존재하에서 SIRPg에 결합할 수 있다) 항체에 상응한다.
도 5. 사람 SIRPa 재조합 단백질에서 항체의 비아코어에 의한 친화성 분석. SIRPa-His 재조합 단백질을 CM5 칩 위에 5μg/ml(500RU)에서 고정시키고 나타낸 항체를 상이한 농도에서 가하였다. 값은 3분의 연합 기간(ka)에 이은 10분의 해리 기간(kd) 후 측정하여 친화성 상수(KD)를 결정하였다.
도 6. 블리츠에 의한 사람 SIRPa 재조합 단백질에서 항-SIRPg 항체 LSB2.20의 결합 분석. SIRPa-His 재조합 단백질을 NINTA 바이오센서 위에 고정시키고 나타낸 항체를 20μg/ml에서 가하였다. 값은 120초의 연합 기간(ka)에 이은 120초의 해리 기간(kd) 후 유추하여 친화성 상수(KD)를 결정하였다. 항-SIRPa는 SIRPa에 결합하지만 SIRPg에 결합하지 않는 것으로 공지된 국제 특허원 제PCT/EP2017/059071호에 기술된 하우스내 항-SIRPa 항체에 상응한다.
도 7. 사람 단핵구에서 항체의 결합 분석(SIRPa 변이체 1에 대한 동형접합체(v1/v1)). SIRP29(△) 및 Kwar23(●)의 사람 단핵구 v1/v1(사람 Fc 수용체 결합 억제제 항체로 미리 염색됨)에서 사이노플루오로메트리(cytofluorometry)에 의한 분석. 발견은 CantoII 세포계산기에서 PE 표지된 마우스 항-사람 Fc mAb에서 수행하였고, 값은 염색된 단핵구의 퍼센트에 상응한다. ED50은 당해 검정에서 신호의 50%에 이르는 나타낸 항체의 농도이다.
도 8. SIRPa에서 항체와 CD47이 경쟁. 바이오티닐화된 CD47-Fc의 고정 농도(6μg/ml)로 항온처리된 상이한 농도에서 SIRP29(△) 및 Kwar23(○)의 고정된 SIRPa-His에서 ELISA에 의한 평가. 발견은 스트렙타비딘 퍼옥시다제를 사용하여 수행함으로써 CD47 분자를 검출하고 TMB 기질을 사용하여 450nm에서 비색계로 나타내었다. 제2 실험의 결과는 IC50 값으로 제공된다. IC50은 당해 검정에서 신호의 50%를 억제하는 나타낸 항체의 농도이다.
도 9. 항-SIRPγ 항체(LSB2.20) 또는 항-SIRPα항체(하우스내 항체)로 처리한 GvHD 마우스대 처리하지 않는 GvHD 마우스 모델의 생존율. 생존율 퍼센트를 대조군(○)과 처리된 마우스 사이에서 비교하였다. 치료된 마우스는 4.45 mg/Kg의 항-SIRPα 항체(x) 또는 5mg/kg의 항-SIRPγ 항체(■)의 복강내 주사를 21일째까지 주당 3회 제공받았다.
도 10. 사람화된 GvHD 마우스 모델에서 사람 혈액 백혈구의 표현형. A: 사람 백혈구 확장. 퍼센트는 항-hCD45 PeCy7 클론 H130-cat557748(희석 1/20) 및 항-mCD45 PerCpCy5.5 클론 30F11-cat550994(희석 1/50)을 각각 사용하여 총 백혈구(사람 CD45+ 세포 및 마우스 CD45+ 세포) 내에서 측정하였다. B: 사람 T-세포 확장. 퍼센트는 항-hCD3 FITC 클론 UCHT1-cat555332(희석 1/10)을 사용하여 측정하였다. C: NK-세포 확장. 퍼센트는 항-hCD56 Alexa 647 클론 B159-cat557711(희석 1/10)을 사용하여 측정하였다.
실시예
실시예
1.
블리츠
방법에 의한
SIRPg에
대한 항체의 친화성 검정
방법: 당해 방법은 블리츠(Fort
Bio; 미국; 참고 번호 C22-2 No 61010-1)를 사용하여 수행하였다. 재조합 hSIRPg-His(Sino Biologicals, 중국 베이징 소재; 참고 번호 11828-H08H)를 10 μg/ml에서 히스티딘 테일에 의해 Ni-NTA 바이오센서(Fort
Bio; 미국; 참고 번호 18-0029)내로 30초 동안 고정시켰다. 이후에, 항체를 120초 동안 20μg/mL에서 연합시켰다. 항체의 해리는 역학 완충액 속에서 120초 동안 이루었다. 데이타의 분석은 Blitz pro 1.2 소프트웨어를 사용하여 수행하였으며, 이는 연합 상수(ka) 및 해리 상수(kd)를 계산하고 친화성 상수 KD(ka/kd)를 측정하였다.
결과: 도 1에 나타낸 바와 같이, 선행 분야에서 항-SIRPa 항체인 것으로 공지된 항체 Kwar23 및 SIRP29는 또한 SIRPg에 대해 놀라운 친화성을 갖는다. LSB2.20은 SIRPg에 대해 강력한 친화성을 갖는다.
실시예
2.
SIRPg에서
항체의 ELISA 결합
방법: 활성 ELISA 검정을 위해, hSIRPg-His(Sino Biologicals, 중국 베이징 소재; 참고번호 11828-H08H)를 플라스틱 위에 1μg/ml에서 카보네이트 완충액(pH 9.2) 속에서 고정시키고 정제된 항체를 가하여 결합을 측정하였다. 항온처리 및 세척 후, 퍼옥시다제-표지된 당나귀 항-사람 IgG(Jackson Immunoresearch; 미국; 참고번호 709-035-149)를 가하고 통상의 방법으로 나타내었다.
결과: 도 2에 나타낸 바와 같이, 항체 SIRP29 및 Kwar23은 SIRPg에 대해 유의적인 결합을 나타낸다. 항체 LSB2.20은 SIRPg에 대해 매우 유의적인 결합을 나타낸다.
실시예 3. SIRPg: SIRPg + 항체 + CD47에 대해 CD47과의 블리츠 방법 경쟁
방법: 당해 방법은 블리츠(Fort
Bio; 미국; 참고번호 C22-2 No 61010-1)를 사용하여 수행하였다. 제1 단계에서, hSIRPg-His(Sino Biologicals, 중국 베이징; 참고번호 11828-H08H)를 10 μg/ml에서 히스티딘 테일에 의해 Ni-NTA 바이오센서(Fort
Bio; 미국; 참고번호 18-0029)내로 30초 동안 고정시켰다. 제2 단계에서, 항체를 20μg/mL(포화 농도)에서 120초 동안 가하였다. 이후에, 사람 CD47Fc((Sino Biologicals, 중국 베이징; 참고번호 12283-H02H)를 100 μg/mL에서, 항체와 경쟁시키면서 120초 동안 연합시켰다. CD47Fc의 해리는 역학적 완충액 속에서 120초 동안 이루었다. 분석 데이타는 Blitz pro 1.2 소프트웨어로 이루었고, 이는 연합 상수(ka) 및 해리 상수(kd)를 계산하고 친화성 상수 KD(ka/kd)를 측정하였다.
결과: 도 3에 나타낸 바와 같이, Kwar23은 SIRP29와는 대조적으로, SIRPg에 대한 CD47의 결합을 유의적으로 감소시켰다. 항체 둘 다는 동일한 표적(SIRPa 및 SIRPg)을 인식하였으며, SIRP29는 그럼에도 불구하고 CD47과 SIRPg의 상호작용에 영향을 갖지 않는데, 즉, 이는 CD47에 대한 SIRPg의 결합을 파괴하지 않는다.
실시예 4. 사람 CD3+ T 세포 증식
방법: hPBMC를 건강한 자원자의 연막(buffy coat)으로부터 단리하였다. CD4 또는 CD8 T 세포를 AutoMACS(Miltenyi)를 사용하여 양성 선택으로 선택하고 96-환저 웰 플레이트에 플레이트하였다(50 000 세포/웰). 증식 신호는 항-CD3/항-CD28 코팅된 마이크로비드(LifeTechnologies)에 1개의 T 세포에 대해 1개의 비드로 3일 동안, 또는 1 mDC에 대해 5개의 T 세포에서 실험실내 생성된 동종이계의 성숙한 수지 세포로 5일 동안 제공하였다. SIRPa/CD47 및/또는 SIRPg/CD47 경로를 표적화하는 항체는 포화 농도(10 μg/mL)에서 증식 시험 개시로부터 가하였다. 증식은 배양 마지막 12시간 동안 H3-티미딘을 혼입함으로써 측정하였다.
결과: 도 4에 나타낸 바와 같이, 항-CD47 항체는 사람 T-세포 증식(T-세포 증식의 대략 50% 억제)를 현저히 감소시킨다. SIRPa에 결합하지만 SIRPg에는 결합하지 않는 제PCT/EP2017/059071호에 개시된 하우스내 클론 항체뿐만 아니라 시판되는 항체 SE7C2는 T 세포의 증식에 어떠한 효과도 가지지 않는다. SIRPa-CD47 및 SIRPg-CD47 상호작용 둘다를 차단하는 Kwar23은 T 세포 증식을 억제한다. SIRPa 및 SIRPg 둘 다에 결합하지만 SIRPg와 CD47 사이의 상호작용을 파괴하지 않는 SIRP29 항체는 T 세포의 증식에서 어떠한 유의적인 효과도 가지지 않는다.
특이적인 항-SIRPg 항체 LSB2.20은 가장 강력한 효능, 즉, 약 75%이 억제로 T 세포 증식을 억제한다. 따라서, 항-SIRPg 항체는 항-CD47 항체 또는 SIRPa 만을 표적화하는 항체보다 T-세포의 증식을 억제하는데 보다 강력하다. SIRPa 및 SIRPg 둘 다를 표적화하고, CD47과 SIRPg 사이의 상호작용을 파괴하는 항체는, Kwar23과 같이, 또한 T-세포의 증식을 억제하지만 특정의 항-SIRPg 항체(즉, SIRPa에 결합하지 않는 항체)보다는 더 적은 정도로 억제한다. SIRPg의 T 세포내로의 세포내 실호전달의 결여로 인하여(참고: Piccio et al, Blood 2005), T 세포의 증식 및/또는 활성화는 CD47에 대한 SIRPg의 결합의 억제 및 T 세포에서 CD47 의존성 경로의 억제에 대해 특이적인 것으로 여겨진다. 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 항체의 사용은 CD4+ T 세포의 활성화 및/또는 증식을 향상시키지 않는다.
실시예 5. SIRPa에 대한 항체의 바이오센서 친화성 측정
방법: 재조합 hSIRPa(Sino Biologicals, 중국 베이징; 참고번호 11612-H08H)를 CM5 센서 칩(GeHealthcare; 프랑스) 내로 5μg/ml(500RU)에서 고정시키고 항체를 상이한 농도에서 40μl/min의 유동 속도로 적용하였다. 분석은 BIAcore 3000(Biacore, GeHealthcare)를 사용하여 수행하였다. 값은 3분의 연합 기간(ka) 에 이은 10분의 해리 기간(kd) 후 측정하여 친화성 상수(KD)를 결정하였다.
결과: 도 5에 나타낸 바와 같이, Kwar23 및 SIRP29는 SIRPa에 대해 강력한 친화성(KD)를 가지며, 이는 시판되는 항체 SE7C2 보다 더 우수하다.
실시예 6. 블리츠 방법에 의한 SIRPa에 대한 항체의 친화성 분석
방법: 당해 방법은 블리츠(Fort
Bio; 미국; 참고번호 C22-2 No 61010-1)를 사용하여 수행하였다. hSIRPa-His 재조합 단백질(Sino Biologicals, 중국 베이징; 참고번호 11612-H08H)를 10 μg/ml에서 히스티딘 테일에 의해 Ni-NTA 바이오센서(Fort
Bio; 미국; 참고번호 18-0029) 내로 30초 동안 고정시켰다. 이후에, 항-SIRPa 항체(하우스내 특이적인 항체 - SIRPa 결합 분석을 위한 양성 대조군으로 사용됨) 및 항-SIRPg 항체 LSB2.20를 20μg/mL에서 120초 동안 연합시켰다. 항체의 해리는 역학 완충액 속에서 120초 동안 이루었다. 데이타의 분석은 Blitz pro 1.2 소프트웨어로 이루었으며, 이는 연합 상수(ka) 및 해리 상수(kd)를 계산하고 친화성 상수 KD(ka/kd)를 결정하였다.
결과(도 5에 나열됨). 사람 LSB2.20은 양성 대조군 항-SIRPa 항체와 비교하여 사람 SIRPa 재조합 단백질에 결합하지 않는다. 따라서, 실시예 1의 실험의 결과과 관련하여, SIRPg에 대한 LSB2.20의 친화성이 SIRPg에 대한 Kwar23 및 SIRP29 항체의 친화성보다 더 약한 것으로 여겨지지만, LSB2.20은 SIRPg, 특히 사람 SIRPg에 특이적으로 결합한다. 이러한 실시예 및 실시예 1에 나타낸 결과의 조합은 LSB2.20이 SIRPg에 대해 특이적인 항체이며 SIRPa를 인식하지 않음을 입증한다.
실시예 7. 사이토플루오로메트리에 의한 사람 단핵구에서 SIRPa 결합 검정
방법: 사람 단핵구에서 항체의 결합을 측정하기 위하여, 사람 Fc 수용체 결합 억제제(BD pharmingen; 미국; 참고번호 564220)를 우선 30분 동안 실온에거 사하여 사람 단핵구에서 사람 Fc 수용체를 차단하여 배경을 감소시켰다. 이후에, 항체를 30분 동안 4℃에서 항온처리하고, 세척한 후 30분 동안 4℃에서 PE-표지된 항-사람 IgG Fc(Biolegend; 미국; 참고번호 409303)로 염색하였다. 샘플을 BD LSRII 또는 Canto II 사이토플루오로미터로 분석하였다.
결과: 도 7에 나타낸 바와 같이, 결과는 사람 단핵구에서 항체 Kwar23 및 SIRP29의 강력한 결합을 나타낸다.
실시예 8. 길항제 ELISA 검정에 의한 CD47과 항체 사이의 경쟁적 분석
방법: 경쟁적 ELISA 검정을 위해, 재조합 hSIRPa(Sino Biologicals, 중국 베이징; 참고번호 11612-H08H)를 플라스틱 위에 0.5μg/ml에서 카보네이트 완충액(pH9.2) 속에서 고정시켰다. 정제된 항체(상이한 농도)를 6μg/ml의 최종(고정 농도)의 바이오티닐화된 사람 CD47Fc(AcroBiosystems interchim; 프랑스; 참고번호: #CD7-H82F6)와 혼합하여 경쟁적 결합을 2 시간 동안 37℃에서 측정하였다. 항온처리 및 세척 후, 퍼옥시다제-표지된 스트렙타비딘(Vector laboratoring; 미국; 참고번호 SA-5004)을 가하여 바이오틴-CD47Fc 결합을 검출하고 통상의 방법으로 나타내었다.
결과: 도 8에 나타낸 바와 같이, 항체 Kwar23 및 SIRP29는 SIRPa-CD47 상호작용에 있어서 길항 활성을 갖는다.
실시예 9. 사람화된 이식체-대-숙주 질환(GvHD) 마우스 모델에서 항-SIRP 항체의 효과(도 10 및 도 11).
방법: 마우스 모델은 전반적인 염증 질환을 모사한다. 18마리의 수컷 및 암컷 NSG-SGM3 마우스(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl Tg(CMV-IL3,CSF2,KITLG)1Eav/MloySzJ)((JACKSON Laboratory에서 시판됨)을 본 실험에서 치료하였다. 이러한 마우스는 각각 사람 사이토메갈로바이러스 프로모터/인핸서 서열에 의해 구동된, 3개의 동시주사된 전이유전자, 사람 인터루킨-3 (IL-3), 사람 과립구/대식구-자극 인자(GM-CSF), 및 사람 스틸 인자(Steel factor)(SF) 유전자를 함유한다. 이러한 마우스를 NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ 마우스(스톡 번호 005557) 배경에 유지시킨다. 이러한 마우스는 2-4 ng/ml의 혈청 수준의 사람 IL-3, GM-CSF, 및 SF를 구성적으로 생산한다. Il2rg-/- 특이적인 NOD.SCID 배경은 사람 및 쥐 조혈 세포 확장을 뒷받침하며, 사람 적혈구생성을 억제하고, 사람 골수발생을 향상시키고, 골수 또는 간 세포의 이식 후 마우스에서 사람 B-림프구형성을 감소시킨다. 마우스는 21 내지 24주령이다.
마우스를 조사(감마 선: 6 수준에서 3분 동안 1,5 Gy)하고 복강내 주입한다. 이후에 마우스를 롬푼(Rompun)/케탈라(Ketalar)로 마취시킨 후 24시간 동안 조사한 후 건강한 공여체로부터의 사람 PBMC(45.106 hBPMC/마우스)를 주사한다. 이후에, 동물을 혐기 조건 속에서 유지시키고 주당 3회 중량 발달 및 임상 평가를 위해 모니터링하였다. 대조군 그룹(n=6)은 hPBMC의 주사 후 치료하지 않고 두었다. 제1 치료 그룹(n=6)에게 0 내지 21일 동안 및 주당 3회 5 mg/Kg의 LSB2.20 mAb(Biolegend, 항-SIRPg 항체)를 복강내 주사로 제공하였다. 제2 치료 그룹(n=6)에게는 0 내지 21일 동안 및 주당 3회 4.5 mg/Kg의 항-SIRPa mAb(제PCT/EP2017/059071호에 개시된 하우스내 클론)를 복강내 주사로 제공하였다. GvHD 진단은 20% 체중 손실시 마우스에 대해 제공하였다. 동물은 20% 이상의 체중 손실을 가진 것으로 밝혀졌고 0일째로부터 100일 후 생존하는 동물은 희생시켰다.
결과: 도 9에 나타낸 바와 같이, SIRPg에 대해 지시된 항체로 치료한 마우스는 대조군 마우스 및 항-SIRPa 항체로 치료한 마우스보다 더 오래 생존하였다. 21일째에, 항-SIRPg 항체로 치료한 마우스의 60% 이상이 생존한 반면, 대조군 마우스의 20% 미만이 생존하였다. 치료 중단 후(21일째에), 항-SIRPg 항체를 이미 제공받은 마우스는 GvHD를 발달시키기 시작하였다. 따라서, 항-SIRPg 항체는 치료 동안 중증 및 급성 GvHD로부터 마우스를 보호한다. 이러한 결과는 항-SIRPg 항체 또는 항-SIRPg 및 항-SIRPa 항체의 면역억제 효과를 입증한다. 도 10 패널 A에 나타낸 바와 같이, LSB2.20 항체로 치료한 마우스에서 총 사람 백혈구 확장은 치료 동안에 크게 감소한다. 21일째 치료의 종결 후, 백혈구의 확장이 재구성된다. 이는 SIRPg를 표적화하는 항체가 사람 백혈구 재구성을 차단하거나 방지하지 않고 치료시 생존을 연장시킴을 명확하게 나타낸다. 이는 항-SIRPg 치료가 사람 T 림프구 또는 NK 세포를 통해 사람 백혈구를 고갈시키지 않음을 입증한다(도 10, 패널 B 및 C). 이는 사람 T 림프구 활성화 및 기능(T 세포 증식을 억제함으로써 나타남)을 제어하는 길항 활성을 통한 항-SIRPg 항체의 생체내 효능을 입증한다. 이는 치료요법 10일 후 대조군 그룹에서 사람 T 세포의 과-축적에 의해 입증된다. 더욱이, SIRPa 및 SIRPg가 일반적인 표적 CD47을 공유하는 것으로 알려져 있음에도 불구하고, 항-SIRPg 항체는 항-SIRPa 항체보다 상이한 효과를 가지므로 둘 다는 상이한 기능을 가진다.
SEQUENCE LISTING
<110> OSE IMMUNOTHERAPEUTICS
<120> NEW USES OF ANTI-SIRPg ANTIBODIES
<130> IP20193703FR
<150> EP 17305184.8
<151> 2017-02-17
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<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KWAR23 variable heavy chain
<400> 1
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Ser Thr Ser
1
Claims (14)
- T 세포 증식이 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애, 특히 사람 질환 또는 사람 장애에서의 사용을 위한 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체로서,
상기 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 사람 SIRPg에 대한 사람 CD47의 결합을 억제하고,
상기 T 세포 증식이 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체:
- 자가-면역 질환, 특히 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 루프스, 건선,
- 만성 염증성 질환, 특히 크론병(Crohn disesse) 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 창자병(chronic bowel disease),
- 만성 신경염증성 질환, 특히 다발 경화증, 뇌척수염,
- 면역-대사 질환, 특히 제II형 당뇨병,
- 전신 염증에 의해 유발된 심혈관 질환, 특히 죽상경화증, 및
- 이식체 기능부전(transplant dysfunction), 특히, 이식체-대-숙주 질환. - 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 음성 대조군과 비교하여 T 세포의 증식을 감소시키거나 억제하고, 특히 T 세포의 증식의 감소 또는 억제가 20%를 초과하는, 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질환이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체:
- 자가-면역 질환, 특히 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 루프스, 건선, 및
- 만성 염증성 질환, 특히 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 창자병. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질환이 이식체 기능부전, 특히 이식체-대-숙주 질환인, 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체가 사람 SIRPa에 특이적으로 결합하는, 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체.
- 제5항에 있어서, 상기 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체가 사람 SIRPa에 대한 사람 CD47의 결합을 감소시키는, 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체가 서열 번호: 2, 서열 번호: 3 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR을 포함하는 가변 중쇄를 포함하고; 및 서열 번호: 6, 서열 번호: 8 및 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR을 포함하는 가변 경쇄를 포함하며, 특히 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 가지고; 보다 특히 항체가 Kwar23인, 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체가 사람 SIRPa에 특이적으로 결합하지 않는, 특히 항체가 LSB2.20인, 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체.
- 제8항에 있어서, 상기 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체가 사람 SIRPa에 대한 사람 CD47의 결합을 증가시키는, 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체.
- 의약으로서 동시, 별개 또는 연속 사용을 위한,
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 적어도 하나의 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체, 및
- 면역치료제, 면역억제제, 항생제 및 프로바이오틱스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 제2 치료제를 포함하는 조합 생성물(combination product). - 제10항에 있어서, 상기 면역억제제가 사이클로스포린 A, 타크롤리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 라파마이신, 스테로이드, 항-TNF 제제, 항-IL-23 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이의 사용을 위한 조합 생성물.
- i) 대상체의 생물학적 샘플에서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체, 특히 제8항 또는 제9항에서 정의한 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체를 사용하여 SIRPg의 발현 및/또는 발현의 수준을 시험관내(in vitro) 측정하는 단계를 포함하는, 상기 대상체의 생물학적 샘플로부터 대상체내 SIRPg 양성 세포를 측정하기 위한 시험관내 또는 생체외(ex vivo) 방법.
- SIRPg가 대상체에서 치료에 대한 반응의 예측인 생물마커로서 사용되는 시험관내 또는 생체외 방법에의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체의, 또는 제8항 또는 제9항에 정의한 바와 같은 항원 결합 항체 모사체의 용도.
- 하기를 포함하는, 특히 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체를 사용하여, 특히 제8항 또는 제9항에서 정의한 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체를 사용하여, 치료에 대한 대상체의 반응을 예측하는 시험관내 방법:
- 특히 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체를 사용하여, 특히 제8항 또는 제9항에서 정의한 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체를 사용하여, 대상체, 특히 사람 대상체로부터 미리 수득된 샘플에서 SIRPg의 발현 수준을 측정하는 단계, 및
- SIRPg의 발현 수준을 반응하지 않은 대상체 집단내 SIRPg의 발현 수준의 대표적인 값에 대해 비교하는 단계,
여기서 대상체의 샘플 속에서 SIRPg의 보다 높은 발현 수준은 치료에 반응할 대상체에 대한 지표임.
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