JP7179743B2 - 抗SIRPg抗体の新規の使用 - Google Patents
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Description
- 自己免疫疾患、具体的には関節リウマチ、1型糖尿病、ループス、乾癬、
- 慢性炎症性疾患、具体的には炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎、
- 慢性神経炎症性疾患、具体的には多発性硬化症、脳脊髄炎、
- 免疫性代謝疾患、具体的にはII型糖尿病、
- 全身性炎症により引き起こされる心血管疾患、具体的には粥状動脈硬化、及び
- 移植片機能障害、具体的には移植片対宿主疾患
からなる群から選択される、抗SIRPg抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗原結合抗体模倣物に関する。
EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFNIKDYYIHWVQQRTEQGLEWIGRIDPEDGETKYAPKFQDKATITADTSSNTAYLHLSSLTSEDTAVYYCARWGAYWGQGTLVTVSS (配列番号1)
CDR-H1: GFNIKDYY (配列番号2)
CDR-H2: IDPEDGET (配列番号3)
CDR-H3: ARWGAY (配列番号4)
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTLTCSASSSVSSSYLYWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAASYFCHQWSSYPRTFGAGTKLELK (配列番号5)
CDR-L1: SSVSSSY (配列番号6)
CDR-L2: STS (配列番号8)
CDR-L3: HQWSSYPRT (配列番号7)
- 上記で定義された少なくとも1種の抗ヒトSIRPg抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗原結合抗体模倣物と、
- 免疫療法剤、免疫抑制剤、抗生物質、及びプロバイオティクスからなる群から選択される少なくとも1種の第2の治療薬と
を含む、組合せ製品にも関する。
a.抗体、そのような抗体の抗原結合フラグメント又は模倣物の、SIRPgに結合する能力を(例えば、実施例で説明されている方法に従って)試験する工程;
b.抗体、そのような抗体の抗原結合フラグメント又は模倣物の、SIRPgへのCD47の結合を減少させる能力を(例えば、実施例で説明されている方法に従って)試験する工程;
c.抗体、そのような抗体の抗原結合フラグメント又は模倣物の、SIRPaに結合する能力を(例えば、実施例で説明されている方法に従って)試験する工程;
d.抗体、そのような抗体の抗原結合フラグメント又は模倣物の、SIRPaへのCD47の結合を減少させるか又は増加させる能力を(例えば、実施例で説明されている方法に従って)試験する工程
のうちの少なくとも1つを含むか、又はからなり、
任意選択により、
- ヒトSIRPgへのヒトCD47の結合を顕著に阻害し、具体的にはヒトSIRPaに特異的に結合し、より具体的には、ヒトSIRPaへのヒトCD47の結合を顕著に減少させる抗体、そのような抗体の抗原結合フラグメント又は模倣物を選択する工程
を含む方法に関する。
i)具体的には、ヒトSIRPaと交差反応しない抗ヒトSIRPg抗体又はその抗原結合フラグメントと共に、本発明の抗ヒトSIRPg抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗原結合抗体模倣物を使用して、前記対象の生体サンプル中におけるSIRPgの発現及び/又は発現レベルをインビトロで決定する工程
を含む方法にも関する。
- 具体的には本発明の抗ヒトSIRPg抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗原結合抗体模倣物により、対象のサンプル中におけるSIRPgの発現レベルを決定する工程と、
- このSIRPgの発現レベルを、非応答対象集団におけるSIRPgの発現レベルを表す値と比較する工程と
を含み、
対象のサンプル中におけるSIRPgのより高い発現レベルは、処置に応答する対象を示す、方法にも関する。
- 自己免疫疾患、具体的には関節リウマチ、I型糖尿病、ループス、乾癬、
- 慢性炎症性疾患、具体的には炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎、
- 慢性神経炎症性疾患、具体的には多発性硬化症、脳脊髄炎、
- 免疫性代謝疾患、具体的にはII型糖尿病、
- 全身性炎症により引き起こされる心血管疾患、具体的には粥状動脈硬化、並びに
- 移植片機能障害、具体的には移植片対宿主疾患
からなる群から選択される、方法にも関する。
- 自己免疫疾患、具体的には関節リウマチ、I型糖尿病、ループス、乾癬、
- 慢性神経炎症性疾患、具体的には多発性硬化症、脳脊髄炎
からなる群から選択される。
- 自己免疫疾患、具体的には関節リウマチ、I型糖尿病、ループス、乾癬、
- 慢性炎症性疾患、具体的には炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎、
- 慢性神経炎症性疾患、具体的には多発性硬化症、脳脊髄炎、
- 免疫性代謝疾患、具体的にはII型糖尿病、
- 全身性炎症により引き起こされる心血管疾患、具体的には粥状動脈硬化、並びに
- 移植片機能障害、具体的には移植片対宿主疾患
からなる群から選択され、
この抗SIRPg抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗原結合抗体模倣物を、免疫療法剤、免疫抑制剤、抗生物質、及びプロバイオティクスからなる群から選択される少なくとも1種の第2の治療薬と組み合わせて投与し、前記組合せでの投与は、同時、別々、又は逐次のいずれかである、方法に関する。
Blitz法によるSIRPgに対する抗体の親和性分析
方法:この方法を、Blitz(Forte Bio社;米国;参照番号C22-2 No 61010-1)により実施した。組換えhSIRPg-His(Sino Biologicals社、北京、中国;参照番号11828-H08H)を、30秒にわたり、Ni-NTAバイオセンサー(ホルテバイオ (Forte Bio社;米国;参照番号18-0029)中にヒスチジンテイルにより10μg/mlで固定した。次いで、120秒にわたり、20μg/mLで抗体を会合させた。120秒にわたり、キネティクス緩衝液(kinetics buffer)中で抗体の解離を行なった。Blitz pro 1.2ソフトウェアによりデータの解析を行ない、会合定数(ka)及び解離定数(kd)を算出し、親和性定数KD(ka/kd)を決定した。
SIRPgに対する抗体のELISA結合
方法:活性ELISAアッセイのために、hSIRPg-His(Sino Biologicals社、北京、中国;参照番号11828-H08H)を、炭酸緩衝液(pH9.2)中において1μg/mlでプラスチック上に固定し、精製済抗体を添加して結合を測定した。インキュベーション及び洗浄の後、ペルオキシダーゼで標識されたロバ抗ヒトIgG(Jackson Immunoresearch社;米国;参照番号709-035-149)を添加して、従来の方法により明らかにした。
SIRPgに対するCD47との競合のBlitz法:SIRPg+抗体+CD47
方法:この方法を、Blitz(Forte Bio社;米国;参照番号C22-2 No 61010-1)により実施した。第1の工程では、hSIRPg-His(Sino Biologicals社、北京、中国;参照番号11828-H08H)を、30秒にわたり、Ni-NTAバイオセンサー(Forte Bio社;米国;参照番号18-0029)中にヒスチジンテイルにより10μg/mlで固定した。第2の工程では、120秒にわたり、抗体を20μg/mL(飽和濃度)で添加した。次いで、120秒にわたり、抗体との競合下で、ヒトCD47Fc(Sino Biologicals社、北京、中国;参照番号12283-H02H)を100μg/mLで会合させた。120秒にわたり、キネティクス緩衝液中でCD47Fcの解離を行なった。Blitz pro 1.2ソフトウェアによりデータの解析を行ない、会合定数(ka)及び解離定数(kd)を算出し、親和性定数KD(ka/kd)を決定した。
ヒトCD3+T細胞の増殖
方法:健康なボランティアのバフィーコートからhPBMCを単離した。AutoMACS(Miltenyi社)を使用した陽性選択によりCD4 T細胞又はCD8 T細胞を選択し、96丸ウェルプレートに播種した(50000個の細胞/ウェル)。増幅シグナルが、3日の間に、1個のT細胞に対して1個のビーズの割合での、抗CD3/抗CD28のいずれかがコーティングされたマイクロビーズ(LifeTechnologies社)により生じたか、又は5日の間に、1個のmDCに対して5個のT細胞での、インビトロで生成された同種成熟樹状細胞により生じた。SIRPa/CD47経路及び/又はSIRPg/CD47経路を標的とする抗体を、飽和濃度(10μg/mL)で、この増殖試験の最初から添加した。増殖を、培養の最後の12時間の間でのH3-チミジンの取込みにより測定した。
SIRPaに対する抗体のバイオセンサー親和性測定
方法:組換えhSIRPa(Sino Biologicals社、北京、中国;参照番号11612-H08H)を、5μg/ml(500RU)でCM5センサーチップ(GeHealthcare社、フランス)中に固定し、40μl/分の流速にて様々な濃度で抗体をアプライした。BIAcore 3000(Biacore、GeHealthcare社)で分析を実施した。3分の会合期間(ka)、及びそれに続く10分の解離期間(kd)の後に値を測定して、親和性定数(KD)を決定した。
Blitz法によるSIPRaに対する抗体の親和性分析
方法:この方法を、Blitz(Forte Bio社;米国;参照番号C22-2 No 61010-1)により実施した。hSIRPa-His組換えタンパク質(Sino Biologicals社、北京、中国;参照番号11828-H08H)を、30秒にわたり、Ni-NTAバイオセンサー(Forte Bio社;米国;参照番号18-0029)中にヒスチジンテイルにより10μg/mlで固定した。次いで、120秒にわたり、20μg/mLで、抗SIRPa抗体(社内用の特異的抗体-SIRPa結合分析に関して陽性対照として使用する)及び抗SIRPg抗体LSB2.20を会合させた。120秒にわたり、キネティクス緩衝液中で抗体の解離を行なった。Blitz pro 1.2ソフトウェアによりデータの解析を行ない、会合定数(ka)及び解離定数(kd)を算出し、親和性定数KD(ka/kd)を決定した。
細胞蛍光測定によるヒト単球に対するSIRPa結合アッセイ
方法:ヒト単球に対する抗体の結合を測定するために、ヒトFc受容体結合阻害剤(BD pharmingen社;米国;参照番号564220)を室温で30分にわたり最初に添加し、ヒト単球上のヒトFc受容体をブロックしてバックグラウンドを低減させた。次いで、抗体を4℃で30分にわたりインキュベートし、洗浄した後、PEで標識された抗ヒトIgG Fc(Biolegend社;米国;参照番号409303)により4℃で30分にわたり染色した。サンプルを、BD LSRII又はCanto II細胞蛍光光度計(cytofluorometer)で分析した。
アンタゴニストELISAアッセイによるCD47と抗体との間の競合分析
方法:競合ELISAアッセイのために、組換えhSIRPa(Sino Biologicals社、北京、中国;参照番号11612-H08H)を、炭酸緩衝液(pH9.2)中において0.5μg/mlでプラスチック上に固定した。精製済抗体(様々な濃度)を、ビオチン化ヒトCD47Fc(AcroBiosystems interchim社;フランス;参照番号:#CD7-H82F6)の6μg/ml最終(固定濃度)と混合して、37℃で2時間にわたり競合結合を測定した。インキュベーション及び洗浄の後、ペルオキシダーゼで標識されたストレプトアビジン(Vector laboratoring社;米国;参照番号SA-5004)を添加してビオチン-CD47Fc結合を検出し、従来の方法により明らかにした。
ヒト化移植片対宿主疾患(GvHD)マウスモデルにおける抗SIRP抗体の効果(図10及び図11)。
方法:このマウスモデルは包括的な炎症性疾患を模倣する。この実験では、18匹の雄及び雌のNSG-SGM3マウス(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl Tg(CMV-IL3,CSF2,KITLG)1Eav/MloySzJ)(JACKSON Laboratory社により販売されている)を処置した。これらのマウスは、3種の同時注射された導入遺伝子(即ち、ヒトインターロイキン-3(IL-3)、ヒト顆粒球/マクロファージ刺激因子(GM-CSF)、及びヒト造血幹細胞因子(SF)遺伝子)を含み、それぞれは、ヒトサイトメガロウイスルのプロモーター/エンハンサー配列により駆動される。これらのマウスを、NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJマウス(ストック番号005557)バックグラウンドで維持する。これらのマウスは、ヒトIL-3、GM-CSF、及びSFの2~4ng/ml血清レベルを構成的に産生する。Il2rg-/-特異的NOD.SCIDバックグラウンドはヒト及びマウスの造血細胞の生着を支持し、ヒト赤血球生成を抑制し、ヒト骨髄造血を増強し、骨髄又は肝細胞の移植後のマウスにおけるヒトBリンパ球生成を減少させる。マウスは21~24週齢であった。
Claims (9)
- T細胞増殖及び/又はT細胞活性化が悪影響を及ぼす疾患又は障害の、特にヒト疾患又はヒト障害の、T細胞の増殖及び/又はT細胞の活性化を減少させるか又は阻害することによる予防及び/又は処置での使用のための、ヒト抗SIRPg抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗原結合抗体模倣物を含む医薬組成物であって、前記抗SIRPg抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗原結合抗体模倣物は、ヒトSIRPgへのヒトCD47の結合を阻害し、
前記T細胞増殖及び/又はT細胞活性化が悪影響を及ぼす疾患又は障害は、
- 移植片機能障害、特に移植片対宿主疾患
である、医薬組成物。 - 前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、陰性対照と比較してT細胞の増殖及び/又はT細胞の活性化を減少させるか、又は阻害し、特に前記T細胞の増殖の減少又は阻害が、20%超である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗SIRPg抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗原結合抗体模倣物が、ヒトSIRPaに特異的に結合しない、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 医薬としての同時の、別々の、又は逐次的な使用のための組合せ製品であって、
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の、少なくとも1種の抗ヒトSIRPg抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗原結合抗体模倣物を含む医薬組成物と、
- 免疫療法剤、免疫抑制剤、抗生物質、及びプロバイオティクスからなる群から選択される少なくとも1種の第2の治療薬と
を含む、組合せ製品。 - 前記免疫抑制剤が、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、ステロイド、抗TNF剤、抗IL-23剤からなる群から選択される、請求項4に記載の組合せ製品。
- T細胞増殖及び/又はT細胞活性化が悪影響を及ぼす疾患又は障害に罹患している対象の生体サンプルから前記対象中におけるSIRPg陽性細胞を決定するためのインビトロ又はエキソビボの方法であって、
i)請求項1から3のいずれか一項に規定の抗ヒトSIRPg抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗原結合抗体模倣物を使用して、特に、請求項3に規定の抗体又はその抗原結合フラグメント若しくは抗原結合抗体模倣物を使用して、前記対象の生体サンプル中におけるSIRPgの発現及び/又は発現レベルをインビトロ又はエキソビボで決定する工程
を含む方法。 - 対象におけるT細胞増殖及び/又はT細胞活性化が悪影響を及ぼす疾患又は障害の処置に対する応答を予測するバイオマーカーとしてSIRPgが使用されるインビトロ又はエキソビボの方法における、請求項1から3のいずれか一項に規定の少なくとも1種の抗ヒトSIRPg抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗原結合抗体模倣物のSIRPgの発現レベルの決定のための使用であり、特に、請求項3に規定の抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗原結合抗体模倣物の使用であって、
特に、前記T細胞増殖及び/又はT細胞活性化が悪影響を及ぼす疾患又は障害が、
- 移植片機能障害、特に移植片対宿主疾患
である、使用。 - T細胞増殖及び/又はT細胞活性化が悪影響を及ぼす疾患又は障害の処置に対する対象の応答であって、請求項1から3のいずれか一項に規定の抗ヒトSIRPg抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗原結合抗体模倣物、特に請求項3に規定の抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗原結合抗体模倣物による処置に対する対象の応答を予測する方法であって、
- 特に請求項1から3のいずれか一項に規定の抗ヒトSIRPg抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗原結合抗体模倣物、特に請求項3に規定の抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗原結合抗体模倣物により、対象、特にヒト対象から事前に得られたサンプル中におけるSIRPgの発現レベルを決定する工程と、
- 前記SIRPgの発現レベルを、非応答対象集団におけるSIRPgの発現レベルを表す値と比較する工程と
を含み、
前記対象の前記サンプル中におけるSIRPgのより高い発現レベルが、前記処置に応答する対象を示し、
特に、前記T細胞増殖及び/又はT細胞活性化が悪影響を及ぼす疾患又は障害が、
- 移植片機能障害、特に移植片対宿主疾患
である、方法。 - T細胞増殖及び/又はT細胞活性化が悪影響を及ぼす疾患又は障害の、特にヒト疾患又はヒト障害の予防及び/又は処置での使用のための医薬組成物の製造における、ヒト抗SIRPg抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗原結合抗体模倣物の使用であって、前記抗SIRPg抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗原結合抗体模倣物は、ヒトSIRPgへのヒトCD47の結合を阻害し、
前記T細胞増殖及び/又はT細胞活性化が悪影響を及ぼす疾患又は障害は、
- 移植片機能障害、特に移植片対宿主疾患
である、使用。
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