KR20240025013A - 항-ccr8 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항-CCR8 항체 및 항-CCR8 항체의 사용 방법에 관한 것이다. 본원에 기술된 항-CCR8 항체는 다양한 암 및 비정상적인 CCL1/CCR8 축 관련 신경병증성 통증과 같은 CCR8 및/또는 CCLl에 의해 매개되는 질환의 진단 및 치료에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 항-CCR8 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산, 상기 핵산을 포함하는 벡터 및 숙주 세포, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 생산하는 방법, 활성 성분으로서 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 약학적 조성물 및 CCR8 매개 질환의 치료에 있어서 상기 항체의 용도에 관한 것이다.
케모카인은 염증에서 세포 모집 및 활성화에 관여하는 저분자량 주화성 사이토가인 패밀리이다. 케모카인은 G 단백질 커플링 수용체인 케모카인 수용체에 결합하여 광범위한 세포 기능을 조절하고 그 기능을 발휘함으로써 면역 체계에서 다양한 세포 하위 집단의 주화성 및 활성화를 유발한다. 단백질 내 N-말단 시스테인 잔기의 위치에 따라, 케모카인은 CC, CXC, CX3C 및 XC를 포함한 다양한 클래스로 구분된다. CC 클래스의 케모카인은 처음 2개의 시스테인이 어떠한 아미노산으로도 분리되지 않는 CC 모티프를 함유하는 반면, CXC 클래스의 케모카인은 처음 2개의 시스테인이 무작위 아미노산으로 분리되는 CXC 모티프를 함유한다. 케모카인의 활성은 주로 백혈구 표면의 수용체와의 긴밀한 결합을 통해 매개된다.
정상적인 생리학적 조건에서, 케모카인 및 케모카인 수용체의 발현은 세밀하고 엄격하게 조절되는데, 케모카인 및 케모카인 수용체의 조절되지 않은 발현 및 활성화는 일반적으로 자가 면역 질환 또는 암과 같은 질환을 유발한다.
신체에는 암 발병을 예방하도록 설계된 많은 내재적 메커니즘이 있다. 이러한 측면에서 면역 체계는 유전적 돌연변이를 보유하는 세포를 소멸하는 데 핵심적인 역할을 하는 것으로 간주된다. 따라서, 암세포는 면역 체계의 세포가 인식하지 못하도록 일반적으로 부단히 진화하는 방식으로 지속적으로 존재한다고 추론된다. 특히, 말초 순환계 및 종양 미세 환경 내에서 증가된 수준의 조절 T 림프구(본원에서는 "Treg 세포"로 지칭될 수 있음)가 암 환자에서 관찰되는 면역 억제의 기초가 되는 것으로 나타났다. 증가된 수의 Treg 세포의 존재 또한 성공적인 암 면역 요법의 장벽으로 확인되었다.
CCR8(C-C 모티프 케모카인 수용체 8)은 주로 Treg 세포 및 Th2 세포에서 발현되지만, Th1 세포에서는 발현되지 않는다. 이러한 CCR8을 발현하는 CD4+ Foxp3+ Treg 세포(CCR8+ Treg 세포)의 하위 집합은 면역 억제의 주요 구동 요인이며, Treg 기능 및 억제에 매우 중요한 것으로 입증되었다. 이 밖에, CCR8은 여러 종양 유형에서 종양 상주 Treg 세포에 의해 선택적으로 상향 조절되는 특이적 마커이다. 많은 보고에 따르면, CCR8+ Treg 세포의 증가는 종양 탈출 메커니즘에 유익하다. 임상적으로 유방암, 위암, 난소암, 췌장암, 간암, 결장암 및 기타 많은 암 유형의 종양 미세 환경에서 Treg 세포의 증가는 불량한 예후와 관련이 있다. 메커니즘 측면에서, Treg 세포는 광범위한 항종양 면역 반응을 억제할 뿐만 아니라 종양 미세 환경에서 혈관 재생도 촉진한다. 종양 미세 환경의 암세포와 면역 세포는 CCL1(CCR8의 특이적 리간드)을 분비하여 CCR8+ Treg 세포를 종양 미세 환경으로 모집한다. CCR8은 또한 종양 미세 환경에서 Treg 증식 및 확장에 역할을 한다. CCR8 억제제는 종양에 침윤되는 Treg 세포를 감소시켜 종양 성장을 방지하는 것으로 나타났다. 따라서, CCR8은 암에 대한 잠재적인 치료 표적으로 간주된다.
CCR8은 척수 CCL1의 주요 공급원이기도 한 척수 뉴런에서 발현된다. CCL1은 CC 서브 패밀리의 잘 특성화된 케모카인이다. 이는 세포 표면 케모카인 수용체 CCR8과 상호작용하여 면역 세포를 흡인한다. CCL1 및 CCR8 뉴런 신호 전달은 당뇨병, 척수 손상 등에 의해 유발되는 신경병증성 통증에도 중요한 역할을 한다. 따라서, CCL1/CCR8 축은 당뇨병성 신경병증을 치료하는 약물 개발을 위한 유망한 신규 표적이다.
CCL1-CCR8 상호작용은 IgG4 관련 경화성 담관염(ISC)과 같은 IgG4 관련 질환(IgG4-RD)에서도 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다.
최근에 동정된 다른 CCR8 리간드는 β-케모카인 서브 패밀리로부터 유래된 케모카인인 CCL18이다. 원발성 쇼그렌 증후군 및 대조군 대상체와 비교하여, IgG4-RD 환자의 순측 타액선(LSG) 및 눈물샘에서 CCL18-CCR8 축은 특이적으로 상향 조절되었다. 다양한 세포의 주화성, 섬유증 유도 및 IgG4 생성 강화와 같은 중요한 병증 발생 역할을 기반으로 이러한 축은 IgG4-RD에서 잠재적인 신규 치료 표적이 될 수 있다.
다양한 질환의 발병 메커니즘에서 CCR8의 역할을 고려할 때, CCR8 활성을 억제하는 항체를 제조하는 것이 바람직하며, 상기 항체는 CCR8 매개 질환, 예를 들어 암, 신경병증성 통증, 자가 면역 췌장염, 호산구성 혈관중심성 섬유증, 섬유화 종격염, 배대성 수막염, 광범위한 세뇨관간질 침착을 동반한 특발성 저보체성 세뇨관간질 신염, 염증성 대동맥류, 염증성 가성종양, Kttner 종양(만성 경화성 시알라덴염), 종격동 섬유증, 미쿨리츠 증후군, 다초점 섬유경화증, 대동맥 주위염 및 동맥 주위염, 후복막 섬유증(오르몬드병(Ormond's disease)), 리델갑상선염(Riedel's thyroiditis), 경화성 장간막염, 경화성 췌장염 및 경화성 담관염 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 IgG4 관련 질환(IgG4-RD)의 치료에 사용될 수 있다.
요약하면, 당업계에는 인간에게 최소한의 부작용을 유발하면서 CCR8 신호 전달을 효과적으로 억제하는, 항-CCR8 항체를 포함하는 보다 효과적인 치료제가 필요하다.
본 발명의 목적은 CCR8을 특이적으로 발현하는 Treg 세포 등에 의해 매개되는 면역 억제를 억제하여 면역을 활성화시키는, CCR8에 특이적으로 결합하는 항-CCR8 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하는 것이다. 또한, 본원에 개시된 항-CCR8 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CCL1/CCR8 축을 조절하여 신경병증성 통증을 감소시킬 수 있다. 이러한 항체 또는 항원 결합 단편은 치료 또는 진단 목적을 위해 CCR8을 발현하는 세포를 표적화하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 발명자들은 또한 본원에 개시된 인간화 항체가 CCR8에 특이적으로 결합할 뿐만 아니라 강력한 CCL1-CCR8 신호 전달 차단 및 개선된 종 교차 반응성도 나타낸다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 다음과 같은 주요 이점을 포함한다.
(a) 본 발명에 따른 항체는 생물학적 활성 및 특이성이 우수하고, 세포 표면 CCR8에 대한 결합 친화도가 양호하여 CCR8을 표적으로 하는 항체로 사용될 수 있다.
(b) 본 발명에 따른 완전 인간 항체는 면역 항체와 동등한 활성을 가질 뿐만 아니라 면역원성도 낮다.
(c) 본 발명에 따른 항체는 CCLl에 의해 유도된 주화성을 억제하는 데 유의한 효과가 있을 뿐만 아니라 기타 비정상적인 CCL1/CCR8 축 관련 질환에도 적용된다.
제1 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 적어도 하나의 중쇄 가변 영역 및 적어도 하나의 경쇄 가변 영역을 포함하되, 상기 중쇄 가변 영역은,
a) 서열번호 2, 3 및 4; 또는
b) 서열번호 2, 3 및 10; 또는
c) 서열번호 2, 16 및 17; 또는
d) 서열번호 22, 23 및 24; 또는
e) 서열번호 32, 33 및 34; 또는
f) 서열번호 40, 41 및 42; 또는
g) 서열번호 47, 48 및 49; 또는
h) 서열번호 40, 3 및 55; 또는
i) 서열번호 58, 59 및 60; 또는
j) 서열번호 58, 3 및 63; 또는
k) 서열번호 2, 3 및 67; 또는
l) 서열번호 72, 73 및 74; 또는
m) 서열번호 58, 79 및 80; 또는
n) 서열번호 58, 83 및 84; 또는
o) 서열번호 58, 83 및 88; 또는로부터 선택되는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고,
상기 경쇄 가변 영역은,
a) 서열번호 6, 7 및 8; 또는
b) 서열번호 12, 7 및 14; 또는
c) 서열번호 19, 7 및 14; 또는
d) 서열번호 26, 20 및 27; 또는
e) 서열번호 30, 20 및 27; 또는
f) 서열번호 36, 37 및 38; 또는
g) 서열번호 44, 37 및 45; 또는
h) 서열번호 51, 52 및 53; 또는
i) 서열번호 6, 7 및 8; 또는
j) 서열번호 6, 7 및 14; 또는
k) 서열번호 65, 7 및 14; 또는
l) 서열번호 69, 70 및 13; 또는
m) 서열번호 76, 37 및 77; 또는
n) 서열번호 86, 7 및 14로부터 선택되는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하며,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CCR8에 특이적으로 결합하고; 상기 아미노산 서열 중 어느 하나는 1~5(또는 1, 2, 3)개의 아미노산의 선택적 첨가, 결실, 변형 및/또는 치환에 의해 형성되고 CCR8 결합 능력을 유지할 수 있는 유도 서열을 더 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
a) 서열번호 2, 3, 4, 6, 7 및 8; 또는
b) 서열번호 2, 3, 10, 12, 7 및 14; 또는
c) 서열번호 2, 16, 17, 19, 7 및 14; 또는
d) 서열번호 22, 23, 24, 26, 20 및 27; 또는
e) 서열번호 22, 23, 24, 30, 20 및 27; 또는
f) 서열번호 32, 33, 34, 36, 37 및 38; 또는
g) 서열번호 40, 41, 42, 44, 37 및 45; 또는
h) 서열번호 47, 48, 49, 51, 52 및 53; 또는
i) 서열번호 40, 3, 55, 6, 7 및 8; 또는
j) 서열번호 58, 59, 60, 6, 7 및 14; 또는
k) 서열번호 58, 3, 63, 65, 7 및 14; 또는
l) 서열번호 2, 3, 67, 69, 70 및 13; 또는
m) 서열번호 72, 73, 74, 76, 37 및 77; 또는
n) 서열번호 58, 79, 80, 6, 7 및 14; 또는
o) 서열번호 58, 83, 84, 86, 7 및 14; 또는
p) 서열번호 58, 83, 88, 86, 7 및 14로부터 선택되는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 중쇄는 중쇄 불변 영역을 더 포함하고, 및/또는 상기 경쇄는 경쇄 불변 영역을 더 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 항체의 3개의 HCDR 및 3개의 LCDR에 첨가, 결실, 변형 및/또는 치환된 아미노산의 수는 1~5(예: 1~3, 바람직하게는 1~2, 보다 바람직하게는 1)이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 항체의 중쇄 가변 영역은 인간 또는 인간화 프레임워크 영역을 더 포함하고, 및/또는 상기 항체의 경쇄 가변 영역은 인간 또는 인간화 프레임워크 영역을 더 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
a) 서열번호 1의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
b) 서열번호 9의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
c) 서열번호 15의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 18의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
d) 서열번호 21의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 25의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
e) 서열번호 28의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 29의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
f) 서열번호 31의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 35의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
g) 서열번호 39의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 43의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
h) 서열번호 46의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 50의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
i) 서열번호 54의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 56의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
j) 서열번호 57의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 61의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
k) 서열번호 62의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 64의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
l) 서열번호 66의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 68의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
m) 서열번호 71의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 75의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
n) 서열번호 78의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 81의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
o) 서열번호 82의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 85의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
p) 서열번호 87의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 89의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
q) 서열번호 90의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 91의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
r) 서열번호 92의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 93의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
s) 서열번호 94의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 95의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
t) 서열번호 96의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 97의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
u) 서열번호 92의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 98의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
v) 서열번호 92의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 99의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
w) 서열번호 100의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 101의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
x) 서열번호 102의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 103의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
y) 서열번호 104의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 105의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
z) 서열번호 106의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 107의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
aa) 서열번호 108의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 109의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
bb) 서열번호 110의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 111의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 항체는 단일클론 항체이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 항체는 이중사슬 항체 또는 단일 사슬 항체이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 항체는 전장 항체 단백질 또는 항원 결합 단편이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 항체는 재조합 항체이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 키메라성이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 항체는 이중 특이적 항체 또는 다중 특이적 항체이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 CCR8 특이적 항체는 (i) 단일 사슬 항체, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 힌지 영역이 결여된 1가 항체 또는 미니 항체; (ii) Fab, Fab' 또는 F(ab')2 단편; (iii) 완전 항체; 및 (iv) 인간 IgG Fc 도메인을 포함하는 항체로부터 선택된다.
바람직한 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 또는 인간화된 것이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 항체는 인간항-CCR8 항체이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1, 9, 15, 21, 28, 31, 39, 46, 54, 57, 62, 66, 71, 78, 82, 87, 90, 92, 94, 96, 100, 102, 104, 106, 108 또는 110과 적어도(≥) 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 서열번호 5, 11, 18, 25, 29, 35, 43, 50, 56, 61, 64, 68, 75, 81, 85, 89, 91, 93, 95, 97, 98, 99, 101, 103, 105, 107, 109 또는 111과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특히 바람직한 실시형태에서, 상기 CCR8 특이적 항체의 VH 사슬 및 VL 사슬은 서열번호 1 및 5; 또는 서열번호 9 및 11; 또는 서열번호 15 및 18; 또는 서열번호 21 및 25; 또는 서열번호 28 및 29; 또는 서열번호 31 및 35; 또는 서열번호 39 및 43; 또는 서열번호 46 및 50; 또는 서열번호 54 및 56; 또는 서열번호 57 및 61; 또는 서열번호 62 및 64; 또는 서열번호 66 및 68; 또는 서열번호 71 및 75; 또는 서열번호 78 및 81; 또는 서열번호 82 및 85; 또는 서열번호 87 및 89; 또는 서열번호 90 및 91; 또는 서열번호 92 및 93; 또는 서열번호 94 및 95; 또는 서열번호 96 및 97; 또는 서열번호 92 및 98; 또는 서열번호 92 및 99; 또는 서열번호 100 및 101; 또는 서열번호 102 및 103; 또는 서열번호 104 및 105; 또는 서열번호 106 및 107; 또는 서열번호 108 및 109; 또는 서열번호 110 및 111로부터 선택되는 상응한 VH 사슬 및 VL 사슬의 아미노산 서열과 각각 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95%, 보다 더 바람직하게는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본원에는 항체 또는 항원 결합 단편이 개시되며, 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 CCR8의 Y94 내지 K107로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프에서 인간 CCR8에 결합한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 항체 또는 항원 결합 단편이 개시되며, 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 CCR8의 Y94, L95, L96, D97, Q98, V100, T103, V104, M105 및 K107로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프에서 인간 CCR8에 결합한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 항체 또는 항원 결합 단편이 개시되며, 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 CCR8의 Y94, L95, L96, Q98, V100, T103, V104, M105 및 K107로부터 선택되는 하나의 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프에서 인간 CCR8에 결합한다.
기타 특히 바람직한 실시형태에서, 상기 CCR8 특이적 항체는 IgA, IgD, IgE, IgG 또는 IgM 항체이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 CCR8 특이적 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 및 합성 IgG로부터 선택되는 IgG이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 항체는 약물 접합체 형태이다.
제2 양태에서, 재조합 단백질(또는 폴리펩티드)을 제공하며, 상기 재조합 단백질(또는 폴리펩티드)은,
(i) 본 발명의 제1 양태에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
(ii) 발현 및/또는 정제에 도움이 되는 선택적 태그 서열을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 태그 서열은 6His 태그를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 재조합 단백질(또는 폴리펩티드)은 융합 단백질을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 재조합 단백질은 단량체, 이량체 또는 다량체이다.
제3 양태에서, 분리된 핵산을 제공하며, 상기 분리된 핵산은 제1 양태의 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편 또는 본 발명의 제2 양태의 재조합 단백질을 코딩한다.
제3 양태에서, 분리된 핵산을 제공하며, 상기 분리된 핵산은 제1 양태의 항체 또는 항원 결합 단편 또는 본 발명의 제2 양태의 재조합 단백질을 코딩한다.
제4 양태에서, 벡터를 제공하며, 상기 벡터는 상기 분리된 핵산을 포함하고, 상기 분리된 핵산은 제1 양태의 항체 또는 항원 결합 단편 또는 본 발명의 제2 양태의 재조합 단백질을 코딩한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 벡터는 박테리아 플라스미드, 파지, 효모 플라스미드, 식물 세포 바이러스, 아데노바이러스, 렌티바이러스, 레트로바이러스와 같은 포유동물 세포 바이러스, 또는 기타 벡터를 포함한다.
제5 양태에서, 항체 접합체를 제공하며, 상기 항체 접합체는,
(i) 본 발명의 제1 양태의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 본 발명의 제2 양태의 재조합 단백질 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 항체 모이어티; 및
(ii) 상기 항체 모이어티에 커플링된 커플링되고 검출 가능한 라벨, 약물, 독소, 사이토카인, 방사성 핵종, 효소 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 커플링 모이어티를 포함한다.
바람직한 예에서, 상기 항체 모이어티 및 상기 커플링 모이어티화학 결합 또는 링커를 통해 커플링된다.
제6 양태에서, 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 (i) 제1 양태의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제2 양태의 재조합 단백질, 제3 양태의 분리된 핵산(특히 DNA 또는 RNA), 제4 양태의 벡터, 제5 양태의 항체 접합체 또는 이들의 조합, 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 항체는 종양 침윤성 Treg 세포를 제거하는 작용이 있다.
제7 양태에서, 제1 양태의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제2 양태의 재조합 단백질, 제3 양태의 분리된 핵산(특히 DNA 또는 RNA), 제4 양태의 벡터, 제5 양태의 항체 접합체 또는 제7 양태의 약학적 조성물 또는 이들의 조합의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 CCR8 및/또는 CCLl에 의해 매개되는 질환의 치료 방법; 또는CCR8 및/또는 CCLl에 의해 매개되는 질환의 치료용 약물의 제조에 있어서 제1 양태의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제2 양태의 재조합 단백질, 제3 양태의 분리된 핵산(특히 DNA 또는 RNA), 제4 양태의 벡터, 제5 양태의 항체 접합체 또는 제7 양태의 약학적 조성물 또는 이들의 조합의 용도; 또는CCR8 및/또는 CCLl에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용되는 제1 양태의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제2 양태의 재조합 단백질, 제3 양태의 분리된 핵산(특히 DNA 또는 RNA), 제4 양태의 벡터, 제5 양태의 항체 접합체 또는 제7 양태의 약학적 조성물 또는 이들의 조합을 제공한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 CCR8 및/또는 CCLl에 의해 매개되는 질환은 암이다.
특히 바람직한 일 실시형태에서, 상기 암은 유방암, 위암, 난소암, 췌장암, 간암, 결장암 또는 췌장암이다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 질환은 비정상적인 CCL1/CCR8 축과 관련된다.
특히 바람직한 일 실시형태에서, 상기 비정상적인 CCL1/CCR8 축 관련 질환은 신경병증성 통증이다.
특히 바람직한 일 실시형태에서, 상기 신경병증성 통증은 당뇨병 또는 척수 손상에 의해 유발된다.
특히 바람직한 일 실시형태에서, 상기 질환은 IgG4 관련 질환이다.
특히 바람직한 일 실시형태에서, 상기 IgG4 관련 질환은 경화성 담관염, 자가 면역 췌장염, 호산구성 혈관중심성 섬유증, 섬유화 종격염, 배대성 수막염, 광범위한 세뇨관간질 침착을 동반한 특발성 저보체성 세뇨관간질 신염, 염증성 대동맥류, 염증성 가성종양, Kttner 종양(만성 경화성 시알라덴염), 종격동 섬유증, 미쿨리츠 증후군, 다초점 섬유경화증, 대동맥 주위염 및 동맥 주위염, 후복막 섬유증(오르몬드병), 리델갑상선염, 경화성 장간막염 또는 경화성 췌장염이다.
제8 양태에서, 대상체의 CCR8 수준을 결정하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 샘플을 얻는 단계; (b) 상기 샘플을 본 발명의 분리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉시키는 단계; 및 (c) 상기 대상체의 CCR8 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 상기 샘플은 조직 샘플 또는 혈액 샘플이고, 상기 조직 샘플은 암 조직 샘플일 수 있다.
제9 양태에서, (a) 진단 시약 또는 키트의 제조; 및/또는 (b) CCR8 관련 질환의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조를 위한 활성 성분의 용도를 제공하며, 상기 활성 성분은 제1 양태의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제2 양태의 재조합 단백질, 제3 양태의 분리된 핵산(특히 DNA 또는 RNA), 제4 양태의 벡터, 제5 양태의 항체 접합체 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
바람직한 실시형태에서, 상기 진단 시약은 테스트 스트립 또는 테스트 플레이트이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 CCR8 관련 질환은 암을 포함한다.
특히 바람직한 일 실시형태에서, 상기 암은 유방암, 위암, 난소암, 췌장암, 간암, 결장암 또는 췌장암이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 진단 시약 또는 키트는,
(i) 샘플 내 CCR8 단백질을 검출하고; 및/또는
(ii) 척수 뉴런 내 내인성 CCR8 단백질을 검출하며; 및/또는
(iii) CCR8 단백질을 발현하는 조절 T 림프구를 검출하는 데 사용된다.
바람직한 실시형태에서, 상기 항체는 항체-약물 접합체(ADC) 형태이다.
제10 양태에서, 샘플 내 CCR8 단백질의 시험관 내 검출(진단적 또는 비진단적 검출 포함) 방법을 제공하며, 상기 방법은,
(i) 상기 샘플을 시험관 내에서 본 발명의 제1 양태의 항체와 접촉시키는 단계; 및
(ii) 상기 샘플 내 CCR8 단백질의 존재를 나타내는 항원-항체 복합체의 형성을 검출하는 단계를 포함한다.
제11 양태에서, 키트를 제공하며, 상기 키트는,
(i) 본 발명의 항체를 1차 항체로서 함유하는 제1 용기; 및
(ii) 본 발명의 1차 항체에 저항하는 2차 항체를 함유하는 제2 용기를 포함한다.
제13 양태에서, 재조합 폴리펩티드의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은,
(i) 발현에 적합한 조건에서 본 발명의 제5 양태의 조작된 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
(ii) 상기 배양물로부터 제1 양태의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 제2 양태의 재조합 단백질인 재조합 폴리펩티드를 분리하는 단계를 포함한다.
도 1a 및 도 1b는 클론 103G4, 118H1, 101E4, 84B4, 170G6, 172E7, 2P15, 3C11, 3O20, 4M13, 2L15, 4D24, 1G17, 3F11, 3F6 및 4G19의 FACS 결합 분석에서, CCR8을 과발현하는 293F 세포(293F-CCR8)에 대한 항체 결합 능력을 도시하고; 도 1c 및 도 1d는 일부 클론의 FACS 결합 분석에서, 항체가 모 293F 세포에 결합하지 않는 것을 도시한다.
도 2a, 도 2b, 도 2c, 도 2d 및 도 2e는 각각 MDA-MB-231 이종 이식에서 항-CCR8 항체(즉, 항체 클론 84B4, 101E4, 170G6, 3C11, 2P15)의 항종양 효능 결과를 보여준다.
도 3은 마우스 CCR8 CHOK1에 대한 3F11hz4 및 3F11의 결합 친화도 결과를 보여준다.
도 4a, 도 4b, 도 4c, 도 4d 및 도 4e는 각각 293T 세포주 및 CHOK1 세포주를 사용한 FACS 결합 분석에서, 항체 3F11hz4가 인간 CCR8을 과발현하는 293T 세포(인간 CCR8-293T), 래트 CCR8을 과발현하는 293T 세포(래트 CCR8-293T), 개 CCR8을 과발현하는 293T 세포(개 CCR8-293T), 마우스 CCR8을 과발현하는 CHOK1 세포(마우스 CCR8-CHOK1) 및 게잡이원숭이 CCR8을 과발현하는 293T 세포(게잡이원숭이 CCR8-293T)에 대해 항체 결합 능력이 있음을 보여준다.
도 5a 및 도 5b는 돌연변이체 CCR8 293T에 대한 3F11hz4의 결합 친화도를 보여준다.
도 6a 및 도 6b는 hCCR4 293T 및 hCX3CR1 293T에 대한 3F11hz4의 결합 친화도 결과를 보여준다.
도 7은 HCC827 폐암 피하 종양(CD34 인간화 모델)에 대한 3F11hz4 항체의 항종양 효능을 보여준다.
도 8은 H22 간암 피하 종양(동계 모델)에 대한 3F11hz4 항체의 항종양 효능을 보여준다.
도 9는 LLC 폐암 피하 종양(동계 모델)에 대한 3F11hz4 항체의 항종양 효능을 보여준다.
도 10은 Treg 세포의 이동 테스트를 보여준다.
도 2a, 도 2b, 도 2c, 도 2d 및 도 2e는 각각 MDA-MB-231 이종 이식에서 항-CCR8 항체(즉, 항체 클론 84B4, 101E4, 170G6, 3C11, 2P15)의 항종양 효능 결과를 보여준다.
도 3은 마우스 CCR8 CHOK1에 대한 3F11hz4 및 3F11의 결합 친화도 결과를 보여준다.
도 4a, 도 4b, 도 4c, 도 4d 및 도 4e는 각각 293T 세포주 및 CHOK1 세포주를 사용한 FACS 결합 분석에서, 항체 3F11hz4가 인간 CCR8을 과발현하는 293T 세포(인간 CCR8-293T), 래트 CCR8을 과발현하는 293T 세포(래트 CCR8-293T), 개 CCR8을 과발현하는 293T 세포(개 CCR8-293T), 마우스 CCR8을 과발현하는 CHOK1 세포(마우스 CCR8-CHOK1) 및 게잡이원숭이 CCR8을 과발현하는 293T 세포(게잡이원숭이 CCR8-293T)에 대해 항체 결합 능력이 있음을 보여준다.
도 5a 및 도 5b는 돌연변이체 CCR8 293T에 대한 3F11hz4의 결합 친화도를 보여준다.
도 6a 및 도 6b는 hCCR4 293T 및 hCX3CR1 293T에 대한 3F11hz4의 결합 친화도 결과를 보여준다.
도 7은 HCC827 폐암 피하 종양(CD34 인간화 모델)에 대한 3F11hz4 항체의 항종양 효능을 보여준다.
도 8은 H22 간암 피하 종양(동계 모델)에 대한 3F11hz4 항체의 항종양 효능을 보여준다.
도 9는 LLC 폐암 피하 종양(동계 모델)에 대한 3F11hz4 항체의 항종양 효능을 보여준다.
도 10은 Treg 세포의 이동 테스트를 보여준다.
광범위하고 심층적인 연구 끝에, 발명자들은 예기치 않게 완전히 새로운 아미노산 서열을 갖는 완전 인간 CCR8 항체를 얻었다. 본 발명의 CCR8 항체는 CCR8 단백질에 대한 우수한 고친화도을 가지므로, 동종 면역 질환, 자가 면역 질환, 알레르기, 염증성 질환, 종양, 신경병증성 통증 또는 IgG4 관련 질환과 같은 CCR8 관련 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 이를 기반으로 완성되었다.
용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않으면, 본원에 사용된 특정 용어는 본 명세서에 기재된 바와 같은 의미를 갖는다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수형 "일(a)", "하나(an)" 및 "상기"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수형을 포함한다는 점에 유의해야 한다.
달리 명시하지 않는 한, 임의의 수치(예: 본원에 기술된 농도 또는 농도 범위)는 모든 경우에 "약"이라는 용어로 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 수치에는 일반적으로 나열된 값의 ± 10%가 포함된다. 예를 들어, 1 mg/mL의 농도에는 0.9 mg/mL 내지 1.1 mg/mL가 포함된다. 마찬가지로, 1% 내지 10%(w/v)의 농도 범위에는 0.9%(w/v) 내지 11%(w/v)가 포함된다. 문맥상 명백히 달리 규정하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 수치 범위의 사용은 가능한 모든 하위 범위, 그러한 범위 내의 정수 및 상기 값의 분수를 포함하여 해당 범위 내의 모든 개별 수치를 명시적으로 포함한다.
달리 지시하지 않는 한, 일련의 요소 앞의 "적어도"라는 용어는 상기 일련의 각 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 일상적인 실험만으로 본원에 기술된 본 발명의 구체적인 실시형태의 많은 등가물을 인식하거나 결정할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명에 포함되도록 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하다(comprises)", "포함하는(comprising)", "포괄하다(includes)", "포괄하는(including)", "갖는다(has)", "갖는(having)", "함유하다(contains)" 또는 "함유하는(containing)" 또는 이들의 임의의 다른 변형은 언급된 정수 또는 정수 그룹을 포함함을 시사하지만 다른 정수 또는 정수 그룹을 배제하지 않으며, 비배타적이거나 개방형으로 의도되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 일련의 요소를 포함하는 조성물, 혼합물, 과정, 방법, 물품 또는 기기는 반드시 해당 요소로 제한되는 것이 아니라 명시적으로 나열되지 않은 다른 조성물, 혼합물, 과정, 방법, 물품 또는 기기에 고유한 요소를 포함할 수 있다. 이 밖에, 달리 명시적으로 언급하지 않는 한, "또는"은 배타적이지 않은 포괄적인 "또는"을 의미한다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 A는 참(또는 존재함)이고 B는 거짓(또는 존재하지 않음)이며, A는 거짓(또는 존재하지 않음)이고 B는 참(또는 존재함)이며, A와 B 모두 참(또는 존재함)인 조건 중 하나를 충족한다.
본원에 사용된 바와 같이, 복수의 나열된 요소들 사이의 연결 용어 "및/또는"은 개별 옵션과 조합 옵션 모두를 포괄하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 두 요소가 "및/또는"으로 연결된 경우, 제1 옵션은 제1 요소가 적용되고 제2 요소는 적용되지 않음을 의미한다. 제2 옵션은 제2 요소가 적용되고 제1 요소는 적용되지 않음을 의미한다. 제3 옵션은 제1 요소와 제2 요소가 함께 적용됨을 의미한다. 이들 옵션 중 어느 하나는 상기 의미 내에 속하는 것으로 이해되어야 하므로, 본원에 사용된 용어 "및/또는"의 요구 사항을 충족한다. 상기 옵션 중 하나 이상의 동시 적용 역시 상기 의미 내에 속하는 것으로 이해되어야 하므로, 용어 "및/또는"의 요구 사항을 충족한다.
본원에 사용된 바와 같이, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "……로 구성된다(consists of)" 또는 이의 변형인 "……로 이루어진다(consist of)" 또는 "……로 구성된(consisting of)"은 나열된 정수 또는 정수 그룹이 포함되지만 추가 정수 또는 정수 그룹이 지정된 방법, 구조 또는 조성물에 추가될 수 없음을 지시한다.
본원에 사용된 바와 같이, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 용어 "실질적으로 ……로 구성된다(consists essentially of)" 또는 이의 변형인 "실질적으로 ……로 이루어진다(consist essentially of)" 또는 "실질적으로 ……로 구성된(consisting essentially of)"은 임의의 나열된 정수 또는 정수 그룹을 포함하며, 선택적으로 지정된 방법, 구조 또는 조성물의 실질적이거나 새로운 특성을 실질적으로 변경하지 않는 임의의 나열된 정수 또는 정수 그룹을 포함하도록 지시한다. 이는 M.P.E.P. § 2111.03을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, "대상체"는 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "포유동물"은 임의의 포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예에는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 원숭이, 인간 등이 포함되지만 이에 한정되지 않으며, 보다 바람직하게는 인간이다.
단어 "오른쪽", "왼쪽", "하부" 및 "상부"는 참조 도면에서의 방향을 나타낸다.
또한, 본원에 사용된 용어 "약", "대략", "대체적으로", "실질적으로" 및 유사한 용어들은 바람직한 발명의 부재의 치수 또는 특징을 언급할 때 설명되는 치수/특징이 엄격한 경계 또는 파라미터가 아니며, 당업자가 이해하는 바와 같이 기능적으로 동일하거나 유사한 작은 변형을 배제하지 않는다는 것을 나타냄을 이해해야 한다. 적어도 숫자 파라미터를 포함하는 이러한 언급은 해당 분야에서 허용되는 수학적 및 산업적 원리(예를 들어, 반올림, 측정 또는 기타 체계적 오류, 제조 공차 등)를 사용하여 최하위 숫자를 변경하지 않는 변형이 포함된다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열(예를 들어, 항-CCR8 항체 및 이들을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, CCR8폴리펩티드 및 이들을 코딩하는 CCR8폴리뉴클레오티드)의 맥락에서, 용어 "동일" 또는 "% 동일성"은 하기 서열 비교 알고리즘 중 하나를 사용하거나 육안 검사를 통해 측정하는 것과 같이 최대 대응을 위해 비교 및 정렬될 때 2개 이상의 서열 또는 하위 서열이 동일하거나 지정된 백분율의 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 갖는다는 것을 의미한다.
서열 비교의 경우, 일반적으로 하나의 서열을 참조 서열로 사용하여 테스트 서열을 이와 비교한다. 서열 비교 알고리즘을 사용할 때, 테스트 서열 및 참조 서열을 컴퓨터에 입력하고, 필요한 경우, 하위 서열 좌표를 지정하며, 서열 알고리즘 프로그램 파라미터를 지정한다. 그런 다음, 서열 비교 알고리즘은 지정된 프로그램 파라미터를 기반으로 참조 서열에 대한 하나 이상의 테스트 서열의 서열 동일성 백분율을 계산한다.
비교를 위한 서열의 최적 정렬은 예를 들어 Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)의 국소 상동성 알고리즘, Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)의 상동성 정렬 알고리즘, Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA85:2444 (1988)의 유사성 검색 방법, 이들 알고리즘의 컴퓨터화된 구현(위스콘신주 매디슨 575 사이언스 드라이브(575 Science Dr.)의 Genetics Computer Group 위스콘신 제네틱스 소프트웨어 패키지(Wisconsin Genetics Software Package)의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA) 또는 육안 검사(일반적으로 Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel 등 편집, Current Protocols, Greene Publishing Associates, Inc.와 John Wiley & Sons, Inc. 사이의 합작 회사, (1995년 증간) (Ausubel) 참조)에 의해 수행될 수 있다.
서열 동일성 및 서열 유사성 백분율을 결정하는 데 적합한 알고리즘의 예는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이며, 이들은 각각 Altschul 등 (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410 및 Altschul 등 (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402에 기재되어 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 국립 생명공학 정보 센터를 통해 공개적으로 입수 가능하다. 이러한 알고리즘은 먼저 질의 시퀀스에서 길이 w 의 짧은 단어들을 식별함으로써 높은 스코어링 시퀀스 쌍들(hsp 들)을 식별하는 단계를 포함한다. 이는 데이터베이스 시퀀스에서 동일한 길이의 단어와 정렬될 때 일부 양의 값 임계 점수(t)를 매칭하거나 만족시킨다. T는 이웃 점수 임계값으로 불린다(Altschul 등, 위와 동일함). 이 초기 이웃 워드 히트(hit)는 이를 함유하는 더 긴 HSP를 발견하기 위한 조사를 개시하기 위한 시드로서 작용한다. 이후, 워드 히트는, 누적 정렬 점수가 증가할 수 있는 한, 각각의 서열을 따라 방향 둘 다로 연장된다.
뉴클레오타이드 서열의 경우, 매개변수(M)(일치 잔기의 쌍에 대한 보상 점수; 항상 0 초과) 및 N(불일치 잔기에 대한 패널티 점수; 항상 0 미만)을 이용하여 누적 점수를 계산한다. 아미노산 서열의 경우, 누적 점수를 계산하기 위해 스코어링 매트릭스를 이용한다. 누적 정렬 점수가 이의 최대 성취된 값으로부터 분량(X)만큼 떨어질 때 각각의 방향에서의 워드 히트의 연장은 중단되거나; 하나 이상의 음의 점수의 잔기 정렬의 축적으로 인해 누적 점수는 0 이하가 되거나; 서열 중 어느 하나의 말단이 도달된다. BLASTN 프로그램(뉴클레오타이드 서열의 경우)은 디폴트로서 11의 워드 길이(W), 10의 예측치(E), M=5, N=-4 및 가닥 둘 다의 비교를 이용한다. 아미노산 서열의 경우, BLASTP 프로그램은 디폴트로서 3의 워드 길이(W), 10의 예측치(E) 및 BLOSUM62 스코어링 매트릭스(문헌[Henikoff & Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915 (1989)] 참조)를 이용한다.
서열 동일성 백분율을 계산하는 것 이외에, BLAST 알고리즘은 또한 2개의 서열 사이의 유사성의 통계 분석을 수행한다(예를 들어, 문헌[Karlin & Altschul, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 90:5873-5787 (1993)] 참조). BLAST 알고리즘에 의해 제공된 유사성의 일 측정치는 가장 작은 합계 확률(P(N))이고, 이것은 2개의 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열 사이의 일치가 우연히 발생하는 확률의 표시를 제공한다. 예를 들어, 기준 핵산에 대한 시험 핵산의 비교 시 가장 작은 합계 확률이 약 0.1 미만, 더 바람직하게는 약 0.01 미만 및 가장 바람직하게는 약 0.001 미만인 경우, 핵산은 기준 서열과 유사한 것으로 간주된다.
2개의 핵산 서열 또는 폴리펩티드가 실질적으로 동일하다는 추가 지시는 후술하는 바와 같이 제1 핵산에 의해 코딩된 폴리펩티드가 제2 핵산에 의해 코딩된 폴리펩티드와 면역 교차 반응성을 갖는다는 것이다. 따라서, 예를 들어, 하나의 폴리펩티드가 보존적 치환에 의해서만 제2 폴리펩티드와 다른 경우, 일반적으로 이 두 펩티드는 실질적으로 동일하다. 2개의 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 다른 지시는 2개의 분자가 엄격한 조건에서 서로 혼성화된다는 것이다.
본원에 사용된 용어 "폴리뉴클레오티드"는 뉴클레오티드 사슬로 정의된다. 이 밖에, 핵산은 뉴클레오티드의 중합체이다. 따라서, 본원에 사용된 핵산과 폴리뉴클레오티드는 상호 교환 가능하다. 당업자는 핵산이 폴리뉴클레오티드이고 폴리뉴클레오티드가 단량체성 "뉴클레오티드"로 가수분해될 수 있다는 상식을 가지고 있다. 단량체성 뉴클레오티드는 뉴크레오시드로 가수분해될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 폴리뉴클레오티드는재조합 수단(즉, 일반적인 클로닝 기술 및 PCRTM 등을 사용하여 재조합 라이브러리 또는 세포 게놈으로부터 핵산 서열을 클로닝하는 것)을 포함하지만 이에 국한되지 않는 당업계에서 이용 가능한 임의의 수단에 의해 획득된 모든 핵산 서열 및 합성에 의해 획득된 모든 핵산 서열 수단을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 상호 교환적으로 사용되며, 펩티드 결합에 의해 공유 연결된 아미노산 잔기로 구성된 화합물을 지칭한다. 단백질 또는 펩티드는 적어도 2개의 아미노산을 포함해야 하며, 단백질이나 펩타이드 서열을 구성할 수 있는 최대 아미노산 수에는 제한이 없다. 폴리펩티드는 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 2개 이상의 아미노산을 함유하는 임의의 펩티드 또는 단백질을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어는 예를 들어 당업계에서 펩티드, 올리고펩티드 및 올리고머로 일반적으로 지칭되는 단쇄, 및 당업계에서 단백질로 일반적으로 지칭되는 많은 유형의 장쇄를 의미한다. "폴리펩티드"에는 예를 들어 생물학적 활성 단편, 실질적으로 상동성인 폴리펩타이드, 올리고펩타이드, 동종이량체, 이종이량체, 폴리펩타이드의 변이체, 변형된 폴리펩타이드, 유도체, 유사체, 융합 단백질 등이 포함된다. 폴리펩티드에는 천연 펩티드, 재조합 펩티드, 합성 펩티드 또는 이들의 조합이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "항원 결합 단편"은 관심 항원에 결합하는 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄의 적어도 하나의 CDR을 함유하는 폴리펩티드 단편을 의미하며, 본원에 기술된 특히 바람직한 실시형태에서, 상기 항원은 C-C 모티프 케모카인 수용체 8(CCR8)이다. 이러한 양태에서, 본원에 기술된 항체의 항원 결합 단편은 CCR8에 결합하는 항체로부터 유래된 본원에 제시된 VH 및/또는 VL 서열의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 모두의 CDR을 포함할 수 있다. 본원에 기술된 CCR8 특이적 항체의 항원 결합 단편은 CCR8에 결합할 수 있다. 기타 실시형태에서, 항원 결합 단편의 결합은 하나 이상의 CCR8 리간드가 CCR8 수용체에 결합하는 것을 방지하거나 억제하여 리간드가 수용체에 결합함으로써 유발될 생물학적 반응을 방해한다. 특정 실시형태에서, 항원 결합 단편은 CCR8에 특이적으로 결합하고 및/또는 CCR8의 생물학적 활성을 억제하거나 조절한다.
용어 "항원"은 선택적 결합제(예: 항체)에 의해 결합될 수 있고 동물의 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 생산하기 위해 동물에서 사용될 수 있는 분자 또는 분자의 일부를 의미한다. 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다.
용어 "에피토프"는 면역글로불린 또는 T 세포 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 결정자, 바람직하게는 폴리펩티드 결정자를 포함한다. 에피토프는 항체가 결합하는 항원 영역이다. 특정 실시형태에서, 에피토프 결정자는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 또는 설포닐기와 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 그룹을 포함하며, 특정 실시형태에서 특정 3차원 구조적 특성 및/또는 특정 전하 특성을 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체는 단백질 및/또는 거대분자의 복잡한 혼합물 중에서 표적 항원을 우선적으로 인식할 때 항원에 특이적으로 결합하는 것으로 간주된다. 특정 실시형태에 따르면, 항체-항원 결합의 평형 해리 상수가 10-6 M 이하, 또는 10-7 M 이하, 또는 10-8 M 이하인 경우, 항체는 항원에 특이적으로 결합하는 것으로 간주될 수 있다. 일부 실시형태에서, 평형 해리 상수는 ≤10-9 M 또는 ≤10-10 M일 수 있다.
용어 "벡터"는 코딩 정보를 숙주 세포로 전달하기 위한 모든 분자(예: 핵산, 플라스미드 또는 바이러스)를 지칭하는 데 사용된다. 용어 "발현 벡터"는 숙주 세포의 형질전환에 적합하고 삽입된 이종 핵산 서열의 발현을 지시 및/또는 조절하는 핵산 서열을 함유하는 벡터를 의미한다. 발현에는 전사, 번역 및 RNA 스플라이싱(인트론이 존재하는 경우)과 같은 과정이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
C-C 모티프 케모카인 수용체 8(CCR8)
CCR8(이전에는 Cy6, CKR-L1 또는 TER1로도 지칭됨)은 흉선, 비장 등에서 발현되는 G 단백질 커플링 7-막횡단 CC 케모카인 수용체 단백질이다. 이 단백질을 코딩하는 유전자는 인간 염색체 3p21에 위치한다. 인간 CCR8은 355개의 아미노산으로 구성된다. CCL1은 CCR8의 내인성 리간드로 알려져 있다. 인간 CCR8 cDNA는 GenBank ACC No. M_005201.3으로 표시되는 뉴클레오티드 서열로 구성되고, 마우스 CCR8 cDNA는 GenBank ACC No. NM_007720.2로 표시되는 뉴클레오티드 서열로 구성된다.
본 발명의 CCR8에는 마우스, 래트, 햄스터, 기니아 피그, 개, 돼지 및 영장류 포유동물(원숭이 및 인간 포함)로부터 유래된 것들이 포함된다. 인간 CCR8이 바람직하다.
항체
본 발명은 총체적으로 분리된 항-CCR8 항체, 상기 항체를 코딩하는 핵산 및 발현 벡터, 상기 벡터를 함유하는 재조합 세포 및 상기 항체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한 상기 항체의 제조 방법 및 상기 항체를 사용하여 암을 비롯한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 항체는 CCR8에 대한 고친화성 결합, CCR8에 대한 높은 특이성, 단독으로 또는 다른 항암 요법과 병용하여 투여할 때 이를 필요로 하는 대상체 및 동물 모델에서 종양 성장을 억제하는 능력을 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 바람직한 기능적 특성을 갖는다.
일반적인 일 양태에서, 본 발명은 CCR8에 특이적으로 결합하는 분리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 넓은 의미로 사용되며, 단일클론 또는 다중클론 인간 항체, 인간화 항체, 복합 항체 및 키메라 항체, 항체 단편을 포함하는 면역글로불린 또는 항체 분자를 포함한다. 일반적으로, 항체는 특정 항원에 대해 결합 특이성을 나타내는 단백질 또는 펩티드 사슬이다. 항체 구조는 잘 알려져 있다. 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 5가지 주요 클래스(즉, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM)로 분류될 수 있다. IgA 및 IgG는 이소타입 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 세분화된다. 따라서, 본 발명의 항체는 5 가지 주요 부류 또는 상응하는 하위 부류 중 어느 하나에 속할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 항체는 IgGl, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다. 불변 도메인의 아미노산 서열에 기반하여, 척추동물 종의 항체 경쇄는 두 가지 별개의 유형(즉, κ 및 λ) 중 하나에 속할 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체는 κ 또는 λ 경쇄 불변 도메인을 함유할 수 있다. 특정 실시형태에 따르면, 본 발명의 항체는 래트 또는 인간 항체로부터의 중쇄 및/또는 경쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 및 경쇄 불변 도메인 외에도 항체에는 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역으로 구성된 항원 결합 영역도 포함되어 있으며, 상기 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은 각각 3개의 도메인(즉, 상보성 결정 영역 1-3; CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함한다. 경쇄 가변 영역 도메인은 대안적으로 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3으로 지칭되고, 중쇄 가변 영역 도메인은 대안적으로 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3으로 지칭된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "분리된 항체"는 항원 특이성이 다른 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 의미한다(예를 들어, CCR8에 특이적으로 결합하는 분리된 항체에는 CCR8에 결합하지 않는 항체가 실질적으로 없음). 또한, 분리된 항체는 실질적으로 기타 세포 재료 및/또는 화학 물질을 포함하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 얻은 항체를 의미하는 바, 즉 상기 집단을 구성하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 본 발명의 단일클론 항체는 하이브리도마 방법, 파지 디스플레이 기술, 단일 림프구 유전자 클로닝 기술 또는 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 단일클론 항체는 인간 중쇄 이식유전자 및 경쇄 이식유전자를 함유하는 게놈을 갖는 형질전환 비인간 동물(예: 형질전환 마우스 또는 래트)로부터 얻은 B 세포를 포함하는 하이브리도마로부터 생성될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항원 결합 단편"은 항체 단편, 예를 들어 디아바디, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 이황화물 안정화 Fv 단편(dsFv), (dsFv)2, 이중 특이성 dsFv(dsFv-dsFv1), 이황화물 안정화 디아바디(ds디아바디), 단일 사슬 항체 분자(scFv), 단일 도메인 항체(sdab), scFv 이량체(2가 디아바디), 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체 모이어티로부터 형성된 다중 특이적 항체, 카멜화된 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 2가 도메인 항체 또는 항원에 결합하지만 완전한 항체 구조를 포함하지 않는 기타 항체 단편을 의미한다. 항원 결합 단편은 모 항체 또는 모 항체 단편이 결합하는 것과 동일한 항원에 결합할 수 있다. 실시형태에 따르면, 항원 결합 단편은 경쇄 가변 영역, 경쇄 불변 영역 및 중쇄의 Fd 세그먼트가 포함한다. 기타 실시형태에 따르면, 항원 결합 단편은 Fab 및 F(ab')를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단일 사슬 항체"는 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역이 약 15 내지 약 20개의 아미노산으로 구성된 짧은 펩티드로 연결된 당업계의 통상적인 단일 사슬 항체를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단일 도메인 항체"는 용어는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역 또는 중쇄 가변 영역만을 포함하는 당업계의 통상적인 단일 도메인 항체를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 인간이 생성하는 항체 또는 당해 분야에 공지된 기술을 이용하여 제조된 인간이 생성하는 항체에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체를 의미한다. 인간 항체의 이러한 정의에는 완전한 또는 전장 항체, 이의 단편 및/또는 적어도 하나의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 항체가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "인간화 항체"는 인간 항체와의 서열 상동성을 증가시키도록 변형되어 항체의 항원 결합 특성은 유지되지만 인간에서의 항원성은 감소되는 비인간 항체를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "키메라 항체"는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이 2개 이상의 종으로부터 유래된 항체를 의미한다. 경쇄와 중쇄 모두의 가변 영역은 일반적으로 원하는 특이성, 친화성 및 효능을 갖는 하나의 포유동물 종(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼 등)에서 유래된 항체의 가변 영역에 해당하는 반면, 불변 영역은 다른 포유동물 종(예를 들어, 인간)에서 유래된 항체의 서열에 해당하여 해당 종에서 면역 반응을 유발하는 것을 방지한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "다중 특이적 항체"는 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 항체를 의미하며, 여기서 복수의 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고, 복수의 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 결합 특이성을 갖는다. 일 실시형태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 동일한 항원(예를 들어, 동일한 단백질(또는 다단백질의 하위 단위))에 있다. 일 실시형태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 중첩되거나 실질적으로 중첩된다. 일 실시형태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 중첩되지 않거나 실질적으로 중첩되지 않는다. 일 실시형태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 상이한 항원(예를 들어, 상이한 단백질(또는 다단백질의 상이한 하위 단위))에 있다. 일 실시형태에서, 다중 특이적 항체는 제3, 제4 또는 제5 면역글로불린 가변 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 다중 특이적 항체는 이중 특이적 항체 분자, 삼중 특이적 항체 분자 또는 사중 특이적 항체 분자이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이중 특이적 항체"는 2개 이하의 에피토프 또는 2개의 항원에 결합하는 다중 특이적 항체를 의미한다. 이중 특이적 항체는 제1 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 동일한 항원(예를 들어, 동일한 단백질(또는 다단백질의 하위 단위))에 있다. 일 실시형태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 중첩되거나 실질적으로 중첩된다. 일 실시형태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 상이한 항원(예를 들어, 상이한 단백질(또는 다단백질의 상이한 하위 단위))에 있다. 일 실시형태에서, 이중 특이적 항체는 제1 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열, 경쇄 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열, 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 이중 특이적 항체는 제1 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 이의 단편 및 제2 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, 이중 특이적 항체는 제1 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편 및 제2 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, 제1 에피토프는 CCR8에 위치하고, 제2 에피토프는 PD-l, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CTLA-4, EGFR, HER-2, CD19, CD20, CD33, CD47, CD73, 아펠린(apelin), DLL3, 클라우딘 18.2, TIP-l, CD3 및/또는 기타 종양 관련 면역 억제 인자 또는 표면 항원에 위치한다.
본원에서 항체와 관련하여 사용된 용어 "특이적으로 결합"은 특정 항원을 인식하지만 샘플 내 다른 분자를 실질적으로 인식하거나 결합하지 않는 항체를 의미한다. 예를 들어, 한 종으로부터의 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 하나 이상의 종으로부터의 항원에도 결합할 수 있다. 그러나 이러한 종간 반응성 자체가 항체의 특이성 분류를 변경하지는 않는다. 다른 예에서, 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 항원의 다양한 대립형질 형태에도 결합할 수 있다. 그러나 이러한 교차 반응성 자체가 항체의 특이성 분류를 변경하지는 않는다. 일부 경우에, 용어 "특이적으로 결합(specific binding)" 또는 "특이적으로 결합하는(specifically binding)"은 항체, 단백질 또는 펩티드와 제2 화학종의 상호작용을 지칭하는 데 사용될 수 있으며, 이는 상호작용 효과가 특정 구조(예를 들어, 항원 결정자 또는 에피토프)의 존재에 달려 있음을 의미하며; 예를 들어, 항체는 일반적인 단백질이 아닌 특정 단백질 구조를 인식하고 이에 결합한다. 항체가 에피토프 "A"에 특이적인 경우, 표지된 "A" 및 상기 항체를 포함하는 반응에서, 에피토프A(또는 표지되지 않은 유리 A)를 포함하는 분자의 존재는 상기 항체에 결합된 표지된 A의 양을 감소시킨다.
특정 실시형태에서, 본원에 기술된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 CDR에 대한 지지를 제공하고 각각과의 공간적 관계에 대해 CDR을 정의하는 중쇄 및 경쇄 프레임워크 영역(FR) 세트 사이에 각각 삽입된 중쇄 및 경쇄 CDR 세트를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "CDR 세트"는 중쇄 또는 경쇄 V 영역의 3개 고가변 영역을 의미한다. 중쇄 또는 경쇄의 N-말단에서 시작하여 이들 영역은 각각 "CDR1", "CDR2" 및 "CDR3"으로 표시된다. 따라서, 항원 결합 부위에는 중쇄 및 경쇄 V 영역 각각의 CDR 세트를 포함하여 6개의 CDR이 포함된다. 단일 CDR(예를 들어, CDR1, CDR2 또는 CDR3)을 함유하는 폴리펩티드는 본원에서 "분자 인식 단위"로 지칭된다. 많은 항원-항체 복합체의 결정학적 분석은 CDR의 아미노산 잔기가 결합된 항원과 광범위한 접촉을 형성하며, 가장 광범위한 항원 접촉은 중쇄 CDR3과의 접촉임을 입증하였다. 따라서, 분자 인식 단위는 주로 항원 결합 부위의 특이성을 담당한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "FR 세트"는 중쇄 또는 경쇄 V 영역의 CDR 세트의 CDR에 대한 프레임워크 역할을 하는 4개의 양태 아미노산 서열을 의미한다. 일부 FR 잔기는 결합된 항원과 접촉할 수 있지만; FR은 주로 V 영역을 항원 결합 부위로 접는 역할을 하며, 특히 CDR에 직접 인접한 FR 잔기에서는 더욱 그렇다. FR 내에서는 특정 아미노 잔기와 특정 구조적 특징이 매우 잘 보존되어 있다. 이러한 양태에서, 모든 V 영역 서열은 대략 90개 아미노산 잔기로 구성된 내부 이황화물 루프를 포함한다. V 영역이 결합 부위로 접히면 CDR은 항원 결합 표면을 형성하는 돌출된 루프 모티프로 나타난다. 정확한 CDR 아미노산 서열에 관계없이 CDR 루프의 접힘 모양을 특정 "표준" 구조로 영향을 미치는 FR의 보존된 구조 영역이 있다는 것이 일반적으로 인정된다. 이 밖에, 특정 FR 잔기는 항체 중쇄와 경쇄의 상호작용을 안정화시키는 비공유 도메인 간 접촉에 관여하는 것으로 알려져 있다.
면역글로불린 가변 영역의 구조 및 위치는 다음을 참조하여 결정될 수 있다. Kabat, E. A. 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 버전 4, US Department of Health and Human Services, 1987 및 이의 업데이트 버전(현재 인터넷(immuno.bme.nwu.edu)에서 입수 가능), Chothia, AbM 및 IMGT(예를 들어 Johnson 등, Nucleic Acids Res., 29:205-206 (2001); Chothia 및 Lesk, J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987); Chothia 등, Nature, 342:877-883 (1989); Chothia 등, J. Mol. Biol., 227:799-817 (1992); Al-Lazikani 등, J. Mol. Biol., 273:927-748 (1997) ImMunoGenTics (IMGT) numbering (Lefranc, M.-P., The Immunologist, 7, 132-136 (1999); Lefranc, M.-P. 등, Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 (2003)("IMGT" 넘버링 체계) 참조). 항원 결합 부위의 정의는 또한 다음 문헌에 기술되어 있다. Ruiz 등, Nucleic Acids Res., 28:219-221 (2000); 및 Lefranc, M. P., Nucleic Acids Res., 29:207-209 (2001); MacCallum 등, J. Mol. Biol., 262:732-745 (1996); 및 Martin 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:9268-9272 (1989); Martin 등, Methods Enzymol., 203:121-153 (1991); 및 Rees 등, Sternberg M. J. E. (편집), Protein Structure Prediction, Oxford University Press, Oxford, 141-172 (1996). 예를 들어, Kabat에 따르면, 중쇄 가변 도메인(VH)의 CDR아미노산 잔기는 31-35(HCDR1), 50-65(HCDR2) 및 95-102(HCDR3)로 넘버링되고; 경쇄 가변 도메인(VL)의 CDR아미노산 잔기는 24-34(LCDR1), 50-56(LCDR2) 및 89-97(LCDR3)로 넘버링된다. IMGT에 따르면, VH의 CDR아미노산 잔기는 대략 26-35(HCDR1), 51-57(HCDR2) 및 93-102(HCDR3)로 넘버링되고, VL의 CDR아미노산 잔기는 대략 27-32(LCDR1), 50-52(LCDR2) 및 89-97(LCDR3)(Kabat에 따라 넘버링됨)로 넘버링된다. IMGT에 따르면, IMGT/DomainGap Align 프로그램을 사용하여 항체의 CDR 영역을 결정할 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, IMGT 넘버링 체계에 따라 본원에 개시된 CDR 및 프레임워크 영역의 위치를 결정한다.
본원에 사용된 "항체 중쇄"는 자연 발생 형태의 모든 항체 분자에서 발견되는 두 가지 유형의 폴리펩티드 사슬 중 더 큰 것을 의미한다. 임의의 척추동물 종으로부터의 중쇄는 모두 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 이 다섯 가지 클래스(또는 이소형) 중 하나에 속할 수 있다. 이러한 클래스는 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로도 지정된다. 서열 및 기능적 차이에 따라 IgG 및 IgA 클래스는 하위 클래스로 추가로 분류된다. 인간는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2 하위 클래스를 발현한다.
본원에 사용된 "항체 경쇄"는 자연 발생 형태의 모든 항체 분자에서 발견되는 두 가지 유형의 폴리펩티드 사슬 중 더 작은 것을 의미한다. κ 및 λ 경쇄는 두 가지 주요 항체 경쇄 이소형을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "합성 항체"는 본원에 기술된 파지에 의해 발현되는 항체와 같이 재조합 DNA 기술을 사용하여 생성된 항체를 의미한다. 상기 용어는 또한 항체를 코딩하는 DNA 분자(또한 항체 단백질을 발현하는 상기 DNA 분자) 또는 항체를 특정하는 아미노산 서열의 합성에 의해 생성된 항체를 의미하는 것으로 해석되어야 하며, 여기서 상기 DNA 또는 아미노산 서열은 당업계에 사용 가능하고 잘 알려진 합성 DNA 또는 아미노산 서열 기술을 사용하여 얻어졌다.
본 발명의 항체는 N-말단 또는 C-말단에서 또 다른 단백질에 융합될 수 있다(Clinical Cancer Research, 2004, 10, 1274-1281). 융합할 단백질은 당업자가 적절히 선택할 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 분리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다. HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3의 폴리펩티드 서열은,
1. 서열번호 2, 3, 4, 6, 7 및 8; 또는
2. 서열번호 2, 3, 10, 12, 7 및 14; 또는
3. 서열번호 2, 16, 17, 19, 7 및 14; 또는
4. 서열번호 22, 23, 24, 26, 20 및 27; 또는
5. 서열번호 22, 23, 24, 30, 20 및 27; 또는
6. 서열번호 32, 33, 34, 36, 37 및 38; 또는
7. 서열번호 40, 41, 42, 44, 37 및 45; 또는
8. 서열번호 47, 48, 49, 51, 52 및 53; 또는
9. 서열번호 40, 3, 55, 6, 7 및 8; 또는
10. 서열번호 58, 59, 60, 6, 7 및 14; 또는
11. 서열번호 58, 3, 63, 65, 7 및 14; 또는
12. 서열번호 2, 3, 67, 69, 70 및 13; 또는
13. 서열번호 72, 73, 74, 76, 37 및 77; 또는
14. 서열번호 58, 79, 80, 6, 7 및 14; 또는
15. 서열번호 58, 83, 84, 86, 7 및 14; 또는
16. 서열번호 58, 83, 88, 86, 7 및 14로부터 선택되고,
여기서 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CCR8, 바람직하게는 인간 CCR8에 특이적으로 결합하며,
여기서 CDR의 위치는 IMGT 넘버링 체계에 따라 결정된다.
다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 분리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로, 상기 분리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1, 9, 15, 21, 28, 31, 39, 46, 54, 57, 62, 66, 71, 78, 82, 87, 90, 92, 94, 96, 100, 102, 104, 106, 108 또는 110 중 하나와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 이상(예: 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 서열번호 5, 11, 18, 25, 29, 35, 43, 50, 56, 61, 64, 68, 75, 81, 85, 89, 91, 93, 95, 97, 98, 99, 101, 103, 105, 107, 109 또는 111 중 하나와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 이상(예: 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명에서, 본 발명의 항체는 보존적 변이체를 더 포함하는데, 보존적 변이체는 본 발명의 항체의 아미노산 서열과 비교하여 최대 10개, 바람직하게는 최대 8개, 보다 바람직하게는 최대 5개, 가장 바람직하게는 최대 3개의 아미노산이 유사하거나 유사한 특성을 갖는 아미노산으로 대체되어 폴리펩티드를 형성하는 것을 의미한다. 이들 보존적 변이체 폴리펩티드는 바람직하게는 표 A에 따른 아미노산 치환에 의해 생성된다.
표 A
본 발명은 분리된 핵산에 관한 것으로, 상기 분리된 핵산은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩한다. 당업자는 단백질의 아미노산 서열을 변경하지 않고도 단백질의 코딩 서열을 변경(예를 들어, 대체, 결실, 삽입 등)할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 당업자는 단백질의 아미노산 서열을 변경하지 않고도 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산 서열을 변경할 수 있음을 이해할 것이다.
폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포 및 제조 방법
본 발명은 또한 본원에 개시된 임의의 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본원에는 CCR8에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 코딩하는 분리된 폴리뉴클레오티드가 개시되며, 여기서 상기 항체 또는 항체 단편은 서열번호 58, 79 및 80에 제시된 아미노산 서열을 갖는 3개의 경쇄 CDR; 및/또는 서열번호 6, 7 및 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 3개의 중쇄 CDR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에는 CCR8에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 코딩하는 분리된 폴리뉴클레오티드가 개시되며, 여기서 상기 항체 또는 항체 단편은 서열번호 58, 79 및 80에 제시된 아미노산 서열을 갖는 3개의 경쇄 CDR; 및 서열번호 6, 7 및 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 3개의 중쇄 CDR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에는 CCR8에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 코딩하는 분리된 폴리뉴클레오티드가 개시되며, 여기서 상기 항체 또는 항체 단편은 서열번호 96 및 97; 서열번호 78 및 81; 서열번호 90 및 91; 서열번호 92 및 93; 서열번호 94 및 95; 서열번호 92 및 98; 또는 서열번호 92 및 99로부터 선택되는 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명은 또한 벡터를 제공하며, 상기 벡터는 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 분리된 핵산 분자를 포함한다. 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 공지된 임의의 벡터, 예를 들어 플라스미드, 코스미드, 파지벡터 또는 바이러스 벡터를 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 벡터는 플라스미드와 같은 재조합 발현 벡터이다. 벡터에는 프로모터, 리보솜 결합 요소, 터미네이터, 인핸서, 선택 마커 및 복제 기원과 같은 발현 벡터의 통상적인 기능성을 확립하는 모든 요소가 포함될 수 있다. 프로모터는 구성적, 유도성 또는 억제성 프로모터일 수 있다. 핵산을 세포에 전달할 수 있는 많은 발현 벡터는 당업계에 공지되어 있으며, 세포에서 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 생성하기 위해 본원에서 사용될 수 있다. 통상적인 클로닝 기술 또는 인공 유전자 합성는 본 발명의 실시형태에 따른 재조합 발현 벡터를 생성하는 데 사용될 수 있다. 이러한 기술은 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명은 또한 숙주 세포를 제공하며, 상기 숙주 세포는 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 분리된 핵산 분자를 포함한다. 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 공지된 임의의 숙주 세포는 모두 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 재조합 발현에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 대장균(E. coli) TG1 또는 BL21 세포(예를 들어 scFv 또는 Fab 항체의 발현용), CHO-DG44 세포, 293F 세포, CHO-K1 세포 또는 HEK293 세포(예를 들어 전장 IgG 항체의 발현용)이다. 실시형태에 따르면, 통상적인 방법(예: 화학적 형질감염, 열 충격 또는 전기턴공)으로 재조합 발현 벡터가 숙주 세포 내로 형질전환되고, 상기 숙주 세포에서 숙주 세포 게놈에 안정적으로 통합되어 재조합 핵산이 효과적으로 발현되도록 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 생성 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 생성하는 조건에서 상기 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하는 단계, 및 상기 세포 또는 세포 배양물(예를 들어, 상층액으로부터)로부터 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 회수하는 단계를 포함한다. 발현된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 세포로부터 수확되고, 당업계에 공지된 통상적인 기술에 따라 본원에 기술된 바와 같이 정제될 수 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 폴리뉴클레오티드는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드 등을 발현하거나 발현하기에 적합한 게놈 서열, 게놈 외 및 플라스미드-인코딩된 서열 및 더 작은 조작된 유전자 세그먼트를 포함할 수 있다. 이러한 세그먼트는 자연적으로 분리되거나 당업자에 의해 합성적으로 변형될 수 있다.
당업자에 의해 또한 인식되는 바와 같이, 폴리뉴클레오티드는 단일 사슬(코딩 또는 안티센스) 또는 이중 사슬일 수 있으며 DNA(게놈, cDNA 또는 합성) 또는 RNA 분자일 수 있다. RNA 분자에는 인트론을 함유하고 DNA 분자에 일대일로 대응하는 HnRNA 분자, 및 인트론을 함유하지 않는 mRNA 분자가 포함될 수 있다. 추가적인 코딩 또는 비코딩 서열은 본 개시내용에 따른 폴리뉴클레오타이드 내에 존재할 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없으며, 폴리뉴클레오타이드는 기타 분자 및/또는 지지 재료에 연결될 수 있지만 반드시 그런 것은 아니다. 폴리뉴클레오티드는 자연 서열을 포함할 수 있거나 그러한 서열의 변이체 또는 유도체를 코딩하는 서열을 포함할 수 있다.
일반적으로, 폴리뉴클레오티드 변이체는 하나 이상의 치환, 첨가, 결실 및/또는 삽입을 함유할 것이며, 바람직하게는 변이체 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 항체의 결합 친화도가 본원에 구체적으로 제시된 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 항체에 비해 실질적으로 감소되지 않는다.
본원에 기술된 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편(코딩 서열 자체의 길이에 관계없이)은 다른 DNA 서열(예: 프로모터, 폴리아데닐화 신호, 추가 제한 효소 부위, 다중 클로닝 부위, 기타 코딩 영역 세그먼트 등)과 조합될 수 있어 전체 길이가 크게 다를 수 있다. 따라서, 거의 모든 길이의 핵산 단편이 사용될 수 있으며, 전체 길이는 바람직하게는 고려되는 재조합 DNA 프로토콜에서의 제조 및 사용의 용이성에 의해 제한되는 것으로 고려된다. 예를 들어, 약 10000, 약 5000, 약 3000, 약 2000, 약 1000, 약 500, 약 200, 약 100, 약 50개 염기쌍 등(모든 중간 길이 포함)의 총 길이를 가질 것으로 예상되는 예시적인 폴리뉴클레오티드 세그먼트가 유용하다.
부위 특이적 돌연변이 유발은 원하는 돌연변이에 대한 DNA 서열을 코딩하는 특정 올리고뉴클레오티드 서열과 충분한 수의 인접한 뉴클레오티드를 사용하여 충분한 크기와 서열 복잡성 서열의 프라이머를 제공함으로써, 통과된 결실 연결의 양측에 안정적인 이중 구조를 형성하여 돌연변이체의 생성을 가능하게 한다. 선택된 폴리뉴클레오티드 서열에 돌연변이를 적용하여 폴리뉴클레오티드 자체의 특성을 개선, 변경, 감소, 변형 또는 달리 변경하거나, 및/또는 코딩된 폴리펩티드의 특성, 활성, 조성, 안정성 또는 1차 서열을 변경할 수 있다.
항체 의존성 세포-매개 세포 독성(ADCC)
항체 의존성 세포-매개 세포 독성(ADCC)은 비특이적 세포독성 세포(예: 자연 살해(NK) 세포, 호중구 및 대식세포)가 표적 세포에 결합된 항체를 인식한 후 표적 세포의 용해를 유발하는 세포 매개 반응을 의미한다. 바람직한 실시형태에서, 이러한 세포는 인간 세포이다. 임의의 특정 작용 메커니즘으로 한정되기를 원하지 않지만, ADCC를 매개하는 이러한 세포 독성 세포는 일반적으로 Fc 수용체(FcR)를 발현한다. ADCC를 매개하는 데 사용되는 일차 세포인 NK 세포는 FcγRIII를 발현하는 반면, 단핵구는 FcγRI, FcγRII, FcγRIII 및/또는 FcγRIV를 발현한다. 조혈 세포에서의 FcR 발현은 Ravetch 및 Kinet, Annu. Rev. Immunol., 9:457-92 (1991)에 요약되어 있다. 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위해, 미국 특허 번호 5,500,362 또는 5,821,337에 설명된 것과 같은 시험관 내 ADCC 분석을 수행할 수 있다. 이러한 분석에 유용한 이펙터 세포에는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 NK 세포가 포함된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 표적 분자의 ADCC 활성은 생체 내(예를 들어, Clynes et al., PNAS(USA), 95:652-656(1998)에 개시된 것과 같은 동물 모델)에서 평가될 수 있다.
"이펙터 세포"는 하나 이상의 FcR을 발현하고 효과기 기능을 수행하는 백혈구이다. 바람직하게는, 세포는 적어도 FcγRI, FcγRII, FcγRIII 및/또는 FcγRIV를 발현하고 ADCC 효과기 기능을 수행한다. ADCC를 매개하는 인간 백혈구의 예에는 PBMC, NK 세포, 단핵구, 세포 독성 T 세포 및 호중구가 포함되고; 여기서 PBMC 및 NK 세포가 바람직하다. 바람직한 실시형태에서, 이펙터 세포는 인간 세포이다.
용어 "Fc 수용체" 또는 "FcR"는 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 설명하는 데 사용된다. 바람직한 FcR은 자연 서열 인간 FcR이다. 이 밖에, 바람직한 FcR은 IgG 항체(γ 수용체)에 결합하는 FcR이고, FcγRI, FcγRII, FcγRIII 및 FcγRIV 하위 클래스의 수용체를 포함하며, 이들 수용체의 대립유전자 변이체 및 가변 스플라이싱 형태를 포함한다. FcγRII 수용체는 FcγRIIA("활성화 수용체") 및 FcγRIIB("억제 수용체")를 포함하고, 이들은 주로 세포질 도메인이 다른 유사한 아미노산 서열을 갖는다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 세포질 도메인에 면역 수용체 티로신 활성화 모티프(ITAM)를 포함한다. 억제 수용체 FcγRIIB는 세포질 두메인에서 면역 수용체 티로신 억제 모티프(ITIM)를 갖는다(Daёron, Annu. Rev. Immunol., 15:203-234 (1997) 참조). FcR은 Ravetech 및 Kinet, Annu. Rev. Immunol., 9:457-92 (1991); Capel 등, Immunomethods, 4:25-34 (1994); 및 de Haas 등, J. Lab. Clin. Med., 126:330-41(1995)에 요약되어 있다. 본원의 용어 "FcR"은 향후 동정될 FcR을 포함하여 다른 FcR을 포함한다. 상기 용어는 모체 IgG를 태아로 전달하는 역할을 하는 신생아 수용체 FcRn을 포함한다(Guyer 등, Immunol., 117:587 (1976) 및 Kim 등, J. Immunol., 24:249 (1994)).
보체 의존성 세포 독성(CDC)
보체 의존성 세포 독성(CDC)은 보체 활성화를 개시하고 보체 존재 하에 표적을 절단하는 분자의 능력을 의미한다. 보체 활성화 경로는 동족 항원과 복합체를 이루는 분자(예를 들어, 항체)에 보체 시스템의 첫 번째 구성요소(C1q)가 결합함으로써 개시된다. 보체 활성화를 평가하기 위해, 예를 들어 Gazzano-Santaro 등, J. Immunol. Methods, 202:163 (1996)에 설명된 바와 같이 CDC 분석을 수행할 수 있다.
항체-약물 접합체(ADC)
본 발명은 또한 본 발명에 따른 항체에 기반한 항체-약물 접합체(ADC)를 제공한다.
일반적으로, 항체-약물 접합체는 항체 및 이펙터 분자를 포함하고, 여기서 상기 항체는 상기 이펙터 분자에 접합되며, 화학적 접합이 바람직하다. 바람직하게는, 이펙터 분자는 치료 활성 약물이다. 또한, 이펙터 분자는 독성 단백질, 화학요법 약물, 소분자 약물 또는 방사성 핵종 중 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 항체 및 이펙터 분자는 커플링제를 통해 결합될 수 있다. 커플링제의 예로는 비선택적 커플링제, 카르복실기를 이용한 커플링제, 펩타이드 사슬, 이황화 결합을 이용한 커플링제 중 임의의 하나 이상일 수 있다. 비선택적 커플링제는 글루타르알데히드와 같은 공유 결합을 통해 효과기 분자를 항체에 연결하는 화합물을 의미한다. 카르복실기를 이용하는 커플링제는 시스-아코니트산 무수물 커플링제(예: 시스-아코니트산 무수물) 및 아실히드라존 커플링제(커플링 부위는 아실히드라존임) 중 임의의 하나 이상일 수 있다.
항체의 특정 잔기(예: Cys 또는 Lys 등)를 사용하여 영상화제(예: 발색단 및 형광단), 진단제(예: MRI 조영제 및 방사성 동위원소), 안정제(예: 폴리(에틸렌 글리콜)) 및 치료제를 포함하여 다양한 작용기를 연결한다. 항체는 기능성 제제에 접합되어 항체-기능성 제제 접합체를 형성할 수 있다. 기능성 제제(예: 약물, 검출 시약, 안정제)는 항체에 접합(공유 연결)된다. 기능성 제제는 링커를 통해 직접적으로 또는 간접적으로 항체에 연결될 수 있다.
항체는 약물에 접합되어 항체-약물 접합체(ADC)를 형성할 수 있습니다. 일반적으로 ADC에는 약물과 항체 사이에 링커가 포함되어 있다. 링커는 분해성 또는 비분해성 링커일 수 있다. 일반적으로, 분해성 링커는 세포 내 환경에서 분해되기 쉬운데, 예를 들어, 링커는 표적 부위에서 분해되어 항체로부터 약물을 방출한다. 적합한 분해성 링커는 예를 들어 세포 내 프로테아제(예: 리소좀 또는 엔도솜 프로테아제)에 의해 분해될 수 있는 펩티딜 함유 링커를 비롯한 효소 분해성 링커; 또는 글루쿠로니다제에 의해 분해될 수 있는 글루쿠로나이드 함유 링커와 같은 당 링커를 포함한다. 펩티딜 링커는 예를 들어 발린-시트룰린, 페닐알라닌-리신 또는 발린-알라닌과 같은 디펩티드를 포함할 수 있다. 기타 적합한 분해성 링커는 예를 들어 pH 민감성 링커(예를 들어 히드라존 링커와 같이 5.5 미만의 pH에서 가수분해하는 링커) 및 환원 조건 하에서 분해되는 링커(예를 들어 이황화물 링커)를 포함한다. 비분해성 링커는 일반적으로 항체가 프로테아제에 의해 가수분해되는 조건에서 약물을 방출한다.
링커는 항체에 연결되기 전에 특정 아미노산 잔기와 반응할 수 있는 반응기를 갖고 있으며 반응기를 통해 연결을 구현한다. 티올-특이적 반응기가 바람직하며, 이는 예를 들어 말레이미드 화합물, 할로겐화(예: 요오드, 브롬 또는 염소 치환) 아미드, 할로겐화(예를 들어, 요오드, 브롬 또는 염소 치환) 에스테르, 할로겐화(예를 들어, 요오드, 브롬 또는 염소 치환) 메틸 케톤, 벤질 할로겐화물이 포함됩니다. (예를 들어, 요오드화물, 브롬화물 또는 염화물), 비닐 설폰, 피리딜 디설파이드, 수은 유도체(예를 들어, 3,6-디-(수은메틸)디옥산을 포함하고, 여기서 카운터 이온은 CH3COO-, Cl- 또는 NO3 -) 및 폴리메틸렌 디메틸 설파이드 티오설포네이트이다. 링커는 예를 들어 설포숙신이미드를 통해 항체에 연결된 말레이미드를 포함할 수 있다.
약물은 임의의 세포 독성, 세포 억제 또는 면역 억제 약물일 수 있다. 일 실시형태에서, 항체는 링커를 통해 약물과 연결되며, 약물에는 링커와 결합을 형성할 수 있는 작용기가 있다. 예를 들어, 약물은 링커와 결합을 형성할 수 있는 아미노, 카르복실, 티올, 하이드록실 또는 케톤기를 가질 수 있다. 약물이 링커에 직접 연결되면 약물은 항체에 연결되기 전에 반응기를 갖는다.
유용한 약물에는 예를 들어 항튜불린 약물, DNA 마이너 그루브 결합제, DNA 복제 억제제, 알킬화제, 항생제, 엽산 길항제, 항대사제, 화학감작제, 토포이소머라제 억제제, 빈카 알칼로이드 등이 포함된다. 특히 유용한 세포독성 약물의 예에는 DNA 작은 홈 결합제, DNA 알킬화제 및 튜불린 억제제가 포함되며; 대표적인 세포 독성 약물에는 예를 들어 아우리스타틴(auristatin), 캄프토테신, 도카마이신(docamycin/duocarmycin), 에토포시드, 메이탄신 및 메이탄시노이드(예를 들어, DM1 및 DM4), 탁산, 벤조디아제핀 또는 벤조디아제핀 함유 약물(예를 들어, 피롤로[1,4]벤조디아제핀(PBD), 인돌리노벤조디아제핀(indolinobenzodiazepine) 및 옥사졸리디노벤조디아제핀(oxazolidinobenzodiazepine)) 및 빈카 알칼로이드가 포함된다.
본 발명에서, 약물-링커는 간단한 단계 과정으로 ADC를 형성하는 데 사용될 수 있다. 기타 실시형태에서, 이작용성 링커 화합물은 2단계 또는 다단계 과정으로 ADC를 형성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 제1 단계에서 시스테인 잔기를 링커의 반응성 부분과 반응시킨 후 후속 단계에서 링커의 작용기와 약물을 반응시켜 ADC를 형성한다.
일반적으로, 링커의 작용기는 약물 부분의 적절한 반응기와 특이적으로 반응하도록 선택된다. 비제한적인 예로서, 아지드 기반 모이어티는 약물 모이어티의 반응성 알키닐 그룹과 특이적으로 반응하는 데 사용될 수 있다. 약물은 아지드와 알키닐기 사이의 1,3-쌍극성 고리화 첨가를 통해 링커에 공유 결합된다. 기타 유용한 작용기에는 예를 들어 케톤 및 알데히드(히드라지드 및 알콕시아민과의 반응에 적합); 포스핀(아지드와의 반응에 적합); 이소시아네이트 및 이소티오시아네이트(아민 및 알코올과의 반응에 적합); 및 N-히드록시숙신이미드 에스테르(아민 및 알코올과의 반응에 적합)와 같은 활성화된 에스테르가 포함된다. 이들 및 다른 접합 전략(예를 들어, Bioconjugation Technology, 2nd edition(Elsevier)에 설명된 전략)은 당업자에게 공지되어 있다. 당업자는 약물 모이어티와 링커 사이의 선택적 반응을 위해 상보쌍의 반응성 작용기가 선택되는 경우, 상보쌍의 각 구성원이 링커에 사용될 수 있고 약물에 사용될 수도 있음을 이해할 수 있다.
본 발명은 추가로 ADC의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 항체-약물 접합체(ADC)를 형성하기에 충분한 조건에서 항체를 약물-링커 화합물에 결합시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 방법은 항체-링커 접합체를 형성하기에 충분한 조건에서 항체를 이작용성 링커 화합물에 결합시키는 단계를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 본 발명에 따른 방법은 링커를 통해 약물 모이어티를 항체에 공유 연결시키기에 충분한 조건에서 항체-링커 접합체를 약물 모이어티에 결합시키는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체-약물 접합체(ADC)의 식은 다음과 같다.
Ab-(LU-D)p
상기 식에서,
Ab는 항체이고;
LU는 링커이며;
D는 약물이고;
아래 첨자 p 는 1부터 8로부터 선택되는 값이다.
약학적 조성물 및 기타 용도
CCL1/CCR8 신호 전달은 암, 염증성 질환, 당뇨병성 신경병증을 비롯한 여러 질환의 발병 메커니즘에서 중요한 경로이다. 특히, 본원에 기술된 항체는 예기치 않은 고친화도로 CCR8에 특이적으로 결합하고, 특정 실시형태에서는 CCR8 신호 전달을 차단하는 능력을 가져 CCLl에 의해 유도된 주화성을 억제한다. CCR8+ Treg 세포는 종양 탈출 메커니즘에 유익한 것으로 알려져 있다. 일부 양태에서, 본원에서는 CCR8+ Treg 세포 등에 의해 매개되는 면역 억제를 억제함으로써 대상체에 존재하는 종양에서 종양 침윤 조절 T 세포(TITR)의 수 또는 활성을 감소시키는 방법, 및 이러한 메커니즘을 통해 암을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 암에는 유방암, 위암, 난소암, 췌장암, 간암, 결장암, 췌장암 및 불량한 예후와 관련된 기타 많은 암 유형이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 본원에서는 대상체에게 항-CCR8 항체를 투여함으로써 대상체의 종양에서 T 이펙터 세포의 양을 증가시키는 방법을 제공한다. 세포 독성은 항체 의존성 세포-매개 세포 독성(ADCC) 또는 보체 의존성 세포 독성(CDC)일 수 있다. 제제는 항체(예를 들어, 펩티드) 소분자, 단백질-약물 접합체 또는 간섭 핵산일 수 있다. 또한, 본 발명은 또한 CCL1/CCR8 축을 조절하여 당뇨병성 신경병증, 척수 손상 및 IgG4 관련 질환(예: 경화성 담관염(ISC)) 등 질환을 치료할 수 있다. 예시적인 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 이들의 상보성 결정 영역(CDR)의 아미노산 서열.
본 발명은 또한 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 본 발명의 분리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약학적 조성물"은 본 발명의 활성 성분 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 제품을 의미하며, 여기서 활성 성분은 제1 양태의 분리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제2 양태의 재조합 단백질, 제3 양태의 분리된 핵산(특히 DNA 또는 RNA), 제4 양태의 벡터, 제6 양태의 항체 접합체, 제7 양태의 면역 세포 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 본 발명의 활성 성분 및 이를 함유하는 조성물은 또한 본원에 언급된 치료 적용을 위한 약물의 제조에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 대상체가 경험하는 질환 또는 장애의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 빈도 또는 중증도를 감소시키는 것을 의미한다.
투여량은 치료할 질환 또는 적응증의 유형 및 정도, 환자의 전반적인 건강, 항체의 생체 내 효능, 약학적 제제, 항체의 혈청 반감기 및 투여 경로와 같은 변수에 의해 결정된다.
투여 빈도는 투여 경로, 투여량, 항체 또는 융합 단백질의 혈청 반감기, 치료되는 질환과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 항체는 진단 테스트 및 분석과 같은 비치료 목적으로 사용된다. 예를 들어, 항체는 대상체의 샘플 내 CCR8 수준을 결정하는 데 사용될 수 있다. 샘플을 본 발명의 CCR8-특이적 항체와 접촉시켜 샘플 내 항체와 CCR8 사이의 면역 반응성을 검출하는 방법을 제공한다.
검출 적용 및 키트
본 발명에 따른 항체 또는 이의 ADC는 예를 들어 진단 정보를 제공하기 위한 검출 샘플에 사용하기 위한 검출 적용에 사용될 수 있다.
본 발명에서, 사용되는 검체(샘플)에는 세포, 조직 샘플 및 생검 검체가 포함된다. 본 발명에서 사용되는 용어 "생검"에는 당업자에게 알려진 모든 종류의 생검이 포함되어야 한다. 따라서, 본 발명에서 사용되는 생검 검체는 예를 들어 종양의 절제 샘플 및 내시경 방법 또는 장기 천자 또는 바늘 천자 생검에 의해 제조된 조직 샘플을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 샘플은 고정되거나 보존된 세포 또는 조직 샘플을 포함한다.
본 발명은 추가로 키트를 제공하며, 상기 키트는 본 발명에 따른 항체(또는 이의 단편)만을 포함하고; 본 발명의 바람직한 일 예에서, 상기 키트에는 용기, 설명서, 완충액 등이 추가로 포함된다. 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 항체는 테스트 플레이트에 고정될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 샘플 내 CCR8 단백질의 존재 또는 양을 검출함으로써 대상체의 CCR8 매개 질환을 진단한다.
본 발명은 항-CCR8 항체를 포함하는 암 예후 예측 또는 진단용 키트를 제공한다. 본 발명의 키트는 당업계에 공지된 ELISA용 도구 및/또는 시약을 추가로 포함할 수 있다. 필요한 경우, 본 발명의 키트에는 각종 성분을 혼합하기 위한 튜브, 웰 플레이트, 사용방법이 기재된 설명서 등이 추가로 포함될 수 있다.
본 발명은 다음 실시예를 참조하여 추가로 설명된다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위해 사용된 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 일반적으로 Sambrook 등, Molecular Cloning: Laboratory Manual (New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)에 기재된 것과 같은 통상적인 조건 또는 제조 업체에서 권장하는 조건에 따라 수행된다. 달리 명시하지 않는 한, 백분율 및 부는 중량을 기준으로 한 백분율 및 부를 의미한다. 세포주는 시판되거나 ATCC에서 구입한 기존 제품이며, 모든 플라스미드는 시판되는 제품이다.
세포주:
293F 세포주는 Thermo Fisher(R79007)에서 입수하여 Expi293 TM 발현 배지에서 배양하였다.
실시예 1. 항-CCR8 단일클론 항체의 생성
CCR8을 과발현하는 293F 세포로 SJL마우스를 면역화하여 항-CCR8 단일클론 항체를 개발하였다. 간략하게 말하면, 293F 세포를 퓨로마이신(2 μg/mL)을 함유하는 배지에서 선택된 폴리브렌(8 μg/mL)을 통해 CCR8을 코딩하는 렌티바이러스 벡터로 형질감염시키고, FACS를 통해 CCR8의 발현을 테스트하였다. CCR8에 대해 가장 큰 MFI를 가진 개별 클론을 선택하여 후속 연구에 사용하였다.
표준 방법으로 이러한 마우스의 비장 및 림프절 세포를 골수종 세포(SP20)와 융합시켜 독특한 항체를 생산하는 하이브리도마를 생성하였다. 세포 기반 ELISA를 통해 이러한 세포 풀로부터 생성된 항체를 함유하는 상층액과 CCR8을 과발현하는 세포의 반응성을 테스트하였다. 세포 기반 ELISA는 총제적으로 다음과 같이 수행되었다. 96웰 플레이트에 웰당 대략 3×104개의 293F-CCR8 세포를 접종하고, 밤새 배양한 후, 세포를 1×PBS-T로 세척하고, 그런 다음 4% 파라포름알데히드 용액 100 μL를 첨가하여 세포를 마이크로 플레이트에 고정하고 가교시켰다. 세포를 1×PBS-T로 2회 세척하였다. 그런 다음 세포를 하이브리도마 배양물(블랭크 및 양성 대조군 포함)로부터의 순수한 상층액과 함께 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 1×PBS-T로 4회 세척하였다. 그런 다음 세포를 염소 항-마우스 IgG 2차 항체(100 μL PBS에 1:10000으로 희석한 희석액)와 함께 37℃에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 1×PBS-T로 4회 세척하였다. 100 μL TMB를 96웰 플레이트에 첨가하였다. 10~12분 동안 인큐베이션한 후, 450 nm 파장에서 플레이트를 스캔하고 검출하였다.
그런 다음 형광 활성화 세포 분류(FACS)를 통해 이러한 양성 클론의 상층액을 확인하였다. FACS 분석은 총제적으로 다음과 같이 수행되었다. 샘플당 대략 5×105개의 293F-CCR8 세포를 제조하고, 이를 마우스 BD Fc Block으로 차단하였다. 세포를 96웰 둥근 바닥 폴리스티렌 플레이트에 분배하고, 하이브리도마 배양물로부터의 순수한 상층액과 함께 얼음 위에서 20~30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 PBS/0.5% BSA로 세척하고 원심분리하였다. 그런 다음 펠렛화된 세포 샘플을 FITC로 표지된 항-마우스 IgG의 2차 항체(100 μL PBS/0.5% BSA에 1:300으로 희석한 희석액)와 함께 얼음 위에서 30분 동안 인큐베이션한 후, PBS/0.5% BSA로 세척하고 원심분리하였다. 세포 펠렛을 PBS/0.5% BSA에 재현탁시키고, CYTOFLEX(Beckman)에서 샘플을 분석하였다. 일반적으로, 형질감염되지 않은 모 세포의 동일한 상층액을 테스트하여 반응성 항체가 CCR8을 특이적으로 인식하는지 확인하였다.
양성 풀을 동정하고 제한 희석을 통해 서브 클로닝을 수행하였다. 3회 융합 후, FACS에 의해 측정된 바와 같이 CCR8 과발현 세포를 특이적으로 인식하는 독특한 항체를 생성하는 9개의 클론이 얻어졌으며, 이들은 101E4, 172E7, 103G4, 118H1, 170G6, 84B4, 2P15, 3C11, 3O20, 4M13, 2L15, 4D24, 1G17, 3F11, 3F6 및 4G19이다. 하이브리도마는 그로부터 생성된 항체와 동일한 이름으로 지칭된다(예를 들어, 하이브리도마 84B4는 항체 84B4를 생성함). 모든 항-CCR8 항체 클론은 고친화도를 갖는 항체이며, 이들의 VH 및 VL의 아미노산 서열은 표 1에 나타내었다.
| 명칭 또는 영역 | 서열 | 서열번호/위치 |
| 101E4 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFSFNPYAMNWVRQGPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSENILYLQMNNLKTEDTAMYYCVRDYYGGRSSIGMDYWGHGTSVTVSS | 서열번호 1 |
| HCDR1 | GFSFNPYA | 서열번호 2 |
| HCDR2 | IRSKSNNYAT | 서열번호 3 |
| HCDR3 | VRDYYGGRSSIGMDY | 서열번호 4 |
| HFR1 | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAAS | 서열번호 1의 위치 1-25 |
| HFR2 | MNWVRQGPGKGLEWVAR | 서열번호 1의 위치 34-50 |
| HFR3 | YYADSVKDRFTISRDDSENILYLQMNNLKTEDTAMYYC | 서열번호 1의 위치 61-98 |
| HFR4 | WGHGTSVTVSS | 서열번호 1의 위치 114-124 |
| VL | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCLQHLEYPFTFGGGTKLELK | 서열번호 5 |
| LCDR1 | KSLLHSNGNTY | 서열번호 6 |
| LCDR2 | RMS | 서열번호 7 |
| LCDR3 | LQHLEYPFT | 서열번호 8 |
| LFR1 | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSS | 서열번호 5의 위치 1-26 |
| LFR2 | LYWFLQRPGQSPQLLIY | 서열번호 5의 위치 38-54 |
| LFR3 | NLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYC | 서열번호 5의 위치 58-93 |
| LFR4 | FGGGTKLELK | 서열번호 5의 위치 103-112 |
| 103G4 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVRPKGSLKLSCAASGFSFNPYALNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSENILYLQMNNLKTEDTAMYYCVKDYYGTRPSIGMDYWGQGTSVTVSS | 서열번호 9 |
| HCDR1 | GFSFNPYA | 서열번호 2 |
| HCDR2 | IRSKSNNYAT | 서열번호 3 |
| HCDR3 | VKDYYGTRPSIGMDY | 서열번호 10 |
| HFR1 | EVQLVESGGGLVRPKGSLKLSCAAS | 서열번호 9의 위치 1-25 |
| HFR2 | LNWVRQAPGKGLEWVAR | 서열번호 9의 위치 34-50 |
| HFR3 | YYADSVKDRFTISRDDSENILYLQMNNLKTEDTAMYYC | 서열번호 9의 위치 61-98 |
| HFR4 | WGQGTSVTVSS | 서열번호 9의 위치 114-124 |
| VL | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSRSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPHLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGAGTKLELK | 서열번호 11 |
| LCDR1 | RSLLHSNGNTY | 서열번호 12 |
| LCDR2 | RMS | 서열번호 7 |
| LCDR3 | MQHLEYPFT | 서열번호 14 |
| LFR1 | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSS | 서열번호 11의 위치 1-26 |
| LFR2 | LYWFLQRPGQSPHLLIY | 서열번호 11의 위치 38-54 |
| LFR3 | NLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYC | 서열번호 11의 위치 58-93 |
| LFR4 | FGAGTKLELK | 서열번호 11의 위치 103-112 |
| 118H1 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFSFNPYAMNWVRQAPGKGLEWIARIRSKSNNYAAYYADSVKDRFTISRDDSENILYLQMKNLITEDTAMYYCVRDYYGTRPSIGMDYWGRGTSVTVSS | 서열번호 15 |
| HCDR1 | GFSFNPYA | 서열번호 2 |
| HCDR2 | IRSKSNNYAA | 서열번호 16 |
| HCDR3 | VRDYYGTRPSIGMDY | 서열번호 17 |
| HFR1 | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAAS | 서열번호 15의 위치 1-25 |
| HFR2 | MNWVRQAPGKGLEWIAR | 서열번호 15의 위치 34-50 |
| HFR3 | YYADSVKDRFTISRDDSENILYLQMKNLITEDTAMYYC | 서열번호 15의 위치 61-98 |
| HFR4 | WGRGTSVTVSS | 서열번호 15의 위치 114-124 |
| VL | DIAMTQAAPSVFVTPGESVSISCRSSQSLLHSNGNTYLYWFLQRPGRSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTGFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGAGTKLELK | 서열번호 18 |
| LCDR1 | QSLLHSNGNTY | 서열번호 19 |
| LCDR2 | RMS | 서열번호 7 |
| LCDR3 | MQHLEYPFT | 서열번호 14 |
| LFR1 | DIAMTQAAPSVFVTPGESVSISCRSS | 서열번호 18의 위치 1-26 |
| LFR2 | LYWFLQRPGRSPQLLIY | 서열번호 18의 위치 38-54 |
| LFR3 | NLASGVPDRFSGSGSGTGFTLRISRVEAEDVGVYYC | 서열번호 18의 위치 58-93 |
| LFR4 | FGAGTKLELK | 서열번호 18의 위치 103-112 |
| 170G6 | ||
| VH | EVQLQQSGPVLVKPGASVKMSCKASGYTFTDNYMNWVKQSHGKSLEWIGVINPYNGVTRYNQKFRGKATLTADKSSSTAFMDLNSLTSEDSAVYYCSNSLSWGPGTTLTVSS | 서열번호 21 |
| HCDR1 | GYTFTDNY | 서열번호 22 |
| HCDR2 | INPYNGVT | 서열번호 23 |
| HCDR3 | SNSLS | 서열번호 24 |
| HFR1 | EVQLQQSGPVLVKPGASVKMSCKAS | 서열번호 21의 위치 1-25 |
| HFR2 | MNWVKQSHGKSLEWIGV | 서열번호 21의 위치 34-50 |
| HFR3 | RYNQKFRGKATLTADKSSSTAFMDLNSLTSEDSAVYYC | 서열번호 21의 위치 59-96 |
| HFR4 | WGPGTTLTVSS | 서열번호 21의 위치 102-112 |
| VL | DVVMTQSPLTLSVTIGQTASISCKSSQSLLDTDGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCWQGIHYPRTFGGGTKLEIK | 서열번호 25 |
| LCDR1 | QSLLDTDGKTY | 서열번호 26 |
| LCDR2 | LVS | 서열번호 20 |
| LCDR3 | WQGIHYPRT | 서열번호 27 |
| LFR1 | DVVMTQSPLTLSVTIGQTASISCKSS | 서열번호 25의 위치 1-26 |
| LFR2 | LNWLLQRPGQSPKRLIY | 서열번호 25의 위치 38-54 |
| LFR3 | KLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYC | 서열번호 25의 위치 58-93 |
| LFR4 | FGGGTKLEIK | 서열번호 25의 위치 103-112 |
| 172E7 | ||
| VH | EVQLQQSGPVLVKPGASVKMSCKASGYTFTDNYMNWMKQSHGKTLEWIGVINPYNGVTRYNQKFRDKATLTVDKSSSTAYMDLNSLTSEDSAVYYCSNSLSWGPGTSLTVSS | 서열번호 28 |
| HCDR1 | GYTFTDNY | 서열번호 22 |
| HCDR2 | INPYNGVT | 서열번호 23 |
| HCDR3 | SNSLS | 서열번호 24 |
| HFR1 | EVQLQQSGPVLVKPGASVKMSCKAS | 서열번호 28의 위치 1-25 |
| HFR2 | MNWMKQSHGKTLEWIGV | 서열번호 28의 위치 34-50 |
| HFR3 | RYNQKFRDKATLTVDKSSSTAYMDLNSLTSEDSAVYYC | 서열번호 28의 위치 59-96 |
| HFR4 | WGPGTSLTVSS | 서열번호 28의 위치 102-112 |
| VL | DVVMTQTPLTLSVTIGQAASISCKSSQSLVDSDGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCWQGIHYPRTFGGGTKLEII | 서열번호 29 |
| LCDR1 | QSLVDSDGKTY | 서열번호 30 |
| LCDR2 | LVS | 서열번호 20 |
| LCDR3 | WQGIHYPRT | 서열번호 27 |
| LFR1 | DVVMTQTPLTLSVTIGQAASISCKSS | 서열번호 29의 위치 1-26 |
| LFR2 | LNWLLQRPGQSPKRLIY | 서열번호 29의 위치 38-54 |
| LFR3 | KLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYC | 서열번호 29의 위치 58-93 |
| LFR4 | WGRGTSVTVSS | 서열번호 29의 위치 103-112 |
| 84B4 | ||
| VH | EVQLQQSGPVLVKPGASVKMSCKASGFTITDYYFNWVKQSHGKSLEWIGIINPYNGVARYKQKFKGKATLTVDKSSSTVYLEFSGLTSEDSAVYYCVRFVYGTTYDYAMDYWGQGTSVTVSS | 서열번호 31 |
| HCDR1 | GFTITDYY | 서열번호 32 |
| HCDR2 | INPYNGVA | 서열번호 33 |
| HCDR3 | VRFVYGTTYDYAMDY | 서열번호 34 |
| HFR1 | EVQLQQSGPVLVKPGASVKMSCKAS | 서열번호 31의 위치 1-25 |
| HFR2 | FNWVKQSHGKSLEWIGI | 서열번호 31의 위치 34-50 |
| HFR3 | RYKQKFKGKATLTVDKSSSTVYLEFSGLTSEDSAVYYC | 서열번호 31의 위치 59-96 |
| HFR4 | WGQGTSVTVSS | 서열번호 31의 위치 112-122 |
| VL | DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYVQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIK | 서열번호 35 |
| LCDR1 | QSIVHSNGNTY | 서열번호 36 |
| LCDR2 | KVS | 서열번호 37 |
| LCDR3 | FQGSHVPPT | 서열번호 38 |
| LFR1 | DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSS | 서열번호 35의 위치 1-26 |
| LFR2 | LEWYVQKPGQSPKLLIY | 서열번호 35의 위치 38-54 |
| LFR3 | NRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYC | 서열번호 35의 위치 58-93 |
| LFR4 | FGGGTKLEIK | 서열번호 35의 위치 103-112 |
| 2P15 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFSFNAYAMNWVRQAPGKGLEWVARMRSKSNYYATYYADSVKDRFTISRDDSESMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRQTYGSKDYAMDYWGQGTSVTVSS | 서열번호 39 |
| HCDR1 | GFSFNAYA | 서열번호 40 |
| HCDR2 | MRSKSNYYAT | 서열번호 41 |
| HCDR3 | VRQTYGSKDYAMDY | 서열번호 42 |
| HFR1 | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAAS | 서열번호 39의 위치 1-25 |
| HFR2 | MNWVRQAPGKGLEWVAR | 서열번호 39의 위치 34-50 |
| HFR3 | YYADSVKDRFTISRDDSESMLYLQMNNLKTEDTAMYYC | 서열번호 39의 위치 59-96 |
| HFR4 | WGQGTSVTVSS | 서열번호 39의 위치 112-122 |
| VL | DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYFHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPFTFGSGTKLEIK | 서열번호 43 |
| LCDR1 | QSLVHSNGNTY | 서열번호 44 |
| LCDR2 | KVS | 서열번호 37 |
| LCDR3 | SQSTHVPFT | 서열번호 45 |
| LFR1 | DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSS | 서열번호 43의 위치 1-26 |
| LFR2 | FHWYLQKPGQSPKLLIY | 서열번호 43의 위치 38-54 |
| LFR3 | NRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFC | 서열번호 43의 위치 58-93 |
| LFR4 | FGSGTKLEIK | 서열번호 43의 위치 103-112 |
| 3C11 | ||
| VH | EFQLQQSGPELVKPGASVKISCKTSGYSFTDYNINWVKQSNGKSLEWIGLINPNHGTTKSNQKFKGKATLTVDQSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARHDYDGAYWGQGTLVTVSA | 서열번호 46 |
| HCDR1 | GYSFTDYN | 서열번호 47 |
| HCDR2 | INPNHGTT | 서열번호 48 |
| HCDR3 | ARHDYDGAY | 서열번호 49 |
| HFR1 | EFQLQQSGPELVKPGASVKISCKTS | 서열번호 46의 위치 1-25 |
| HFR2 | INWVKQSNGKSLEWIGL | 서열번호 46의 위치 34-50 |
| HFR3 | KSNQKFKGKATLTVDQSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC | 서열번호 46의 위치 59-96 |
| HFR4 | WGQGTLVTVSA | 서열번호 46의 위치 106-116 |
| VL | DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLIHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTRAPWTFGGGTKLEIK | 서열번호 50 |
| LCDR1 | QSLIHSNGNTY | 서열번호 51 |
| LCDR2 | KIS | 서열번호 52 |
| LCDR3 | SQSTRAPWT | 서열번호 53 |
| LFR1 | DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSS | 서열번호 50의 위치 1-26 |
| LFR2 | LHWYLQKPGQSPKLLIY | 서열번호 50의 위치 38-54 |
| LFR3 | NRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFC | 서열번호 50의 위치 58-93 |
| LFR4 | FGGGTKLEIK | 서열번호 50의 위치 103-112 |
| 3O20 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCATSGFSFNAYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKSNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKTILYLQMNTLKTEDTAIYYCVRGGYHGNSAYFDVWGTGTSVTVSS | 서열번호 54 |
| HCDR1 | GFSFNAYA | 서열번호 40 |
| HCDR2 | IRSKSNNYAT | 서열번호 3 |
| HCDR3 | VRGGYHGNSAYFDV | 서열번호 55 |
| HFR1 | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCATS | 서열번호 54의 위치 1-25 |
| HFR2 | MNWVRQAPGKGLEWVGR | 서열번호 54의 위치 34-50 |
| HFR3 | YYADSVKGRFTISRDDSKTILYLQMNTLKTEDTAIYYC | 서열번호 54의 위치 61-98 |
| HFR4 | WGTGTSVTVSS | 서열번호 54의 위치 113-123 |
| VL | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCLQHLEYPFTFGSGTKLEIK | 서열번호 56 |
| LCDR1 | KSLLHSNGNTY | 서열번호 6 |
| LCDR2 | RMS | 서열번호 7 |
| LCDR3 | LQHLEYPFT | 서열번호 8 |
| LFR1 | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSS | 서열번호 56의 위치 1-26 |
| LFR2 | LYWFLQRPGQSPQLLIY | 서열번호 56의 위치 38-54 |
| LFR3 | NLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYC | 서열번호 56의 위치 58-93 |
| LFR4 | FGSGTKLEIK | 서열번호 56의 위치 103-112 |
| 4M13 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFSFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARMRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSESMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRGKDTSGSYAMDYWGQGTSVSVSS | 서열번호 57 |
| HCDR1 | GFSFNTYA | 서열번호 58 |
| HCDR2 | MRSKSNNYAT | 서열번호 59 |
| HCDR3 | VRGKDTSGSYAMDY | 서열번호 60 |
| HFR1 | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAAS | 서열번호 57의 위치 1-25 |
| HFR2 | MNWVRQAPGKGLEWVAR | 서열번호 57의 위치 34-50 |
| HFR3 | YYADSVKDRFTISRDDSESMLYLQMNNLKTEDTAMYYC | 서열번호 57의 위치 61-98 |
| HFR4 | WGQGTSVSVSS | 서열번호 57의 위치 113-123 |
| VL | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPHLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISKVETEDVGVYYCMQHLEYPFTFGSGTKLEIK | 서열번호 61 |
| LCDR1 | KSLLHSNGNTY | 서열번호 6 |
| LCDR2 | RMS | 서열번호 7 |
| LCDR3 | MQHLEYPFT | 서열번호 14 |
| LFR1 | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSS | 서열번호 61의 위치 1-26 |
| LFR2 | LYWFLQRPGQSPHLLIY | 서열번호 61의 위치 38-54 |
| LFR3 | NLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISKVETEDVGVYYC | 서열번호 61의 위치 58-93 |
| LFR4 | FGSGTKLEIK | 서열번호 61의 위치 103-112 |
| 2L15 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFSFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRADSESMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRGKDISVSYAMDYWGQGTSVTVSS | 서열번호 62 |
| HCDR1 | GFSFNTYA | 서열번호 58 |
| HCDR2 | IRSKSNNYAT | 서열번호 3 |
| HCDR3 | VRGKDISVSYAMDY | 서열번호 63 |
| HFR1 | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAAS | 서열번호 62의 위치 1-25 |
| HFR2 | MNWVRQAPGKGLEWVAR | 서열번호 62의 위치 34-50 |
| HFR3 | YYADSVKDRFTISRADSESMLYLQMNNLKTEDTAMYYC | 서열번호 62의 위치 61-98 |
| HFR4 | WGQGTSVTVSS | 서열번호 62의 위치 113-123 |
| VL | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLQHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVETEDVGVYYCMQHLEYPFTFGSGTKLEIK | 서열번호 64 |
| LCDR1 | KSLQHSNGNTY | 서열번호 65 |
| LCDR2 | RMS | 서열번호 7 |
| LCDR3 | MQHLEYPFT | 서열번호 14 |
| LFR1 | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSS | 서열번호 64의 위치 1-26 |
| LFR2 | LYWFLQRPGQSPQLLIY | 서열번호 64의 위치 38-54 |
| LFR3 | NLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVETEDVGVYYC | 서열번호 64의 위치 58-93 |
| LFR4 | FGSGTKLEIK | 서열번호 64의 위치 103-112 |
| 4D24 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFSFNPYAMNWVRQSPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSESMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRQGWVKRYFDVWGTGTTVTVSS | 서열번호 66 |
| HCDR1 | GFSFNPYA | 서열번호 2 |
| HCDR2 | IRSKSNNYAT | 서열번호 3 |
| HCDR3 | VRQGWVKRYFDV | 서열번호 67 |
| HFR1 | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAAS | 서열번호 66의 위치 1-25 |
| HFR2 | MNWVRQSPGKGLEWVAR | 서열번호 66의 위치 34-50 |
| HFR3 | YYADSVKDRFTISRDDSESMLYLQMNNLKTEDTAMYYC | 서열번호 66의 위치 61-98 |
| HFR4 | WGTGTTVTVSS | 서열번호 66의 위치 111-121 |
| VL | GNVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSGTYMHWYQQKSTTSPKLWIYDTSKLASGVPGRFSGSGSGNSYSLTISSMEAEDIATYYCFQGSGYPLTFGSGTKLEIK | 서열번호 68 |
| LCDR1 | SSGTY | 서열번호 69 |
| LCDR2 | DTS | 서열번호 70 |
| LCDR3 | FQGSGYPLT | 서열번호 13 |
| LFR1 | GNVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSAS | 서열번호 68의 위치 1-26 |
| LFR2 | MHWYQQKSTTSPKLWIY | 서열번호 68의 위치 32-48 |
| LFR3 | KLASGVPGRFSGSGSGNSYSLTISSMEAEDIATYYC | 서열번호 68의 위치 52-87 |
| LFR4 | FGSGTKLEIK | 서열번호 68의 위치 97-106 |
| 1G17 | ||
| VH | QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGYTFADYEMHWVKQTPVLGLEWIGAIDPETGRTAYNQKFKFKATLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRRAYWGGWGQGTTLTVSS | 서열번호 71 |
| HCDR1 | GYTFADYE | 서열번호 72 |
| HCDR2 | IDPETGRT | 서열번호 73 |
| HCDR3 | TRRAYWGG | 서열번호 74 |
| HFR1 | QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKAS | 서열번호 71의 위치 1-25 |
| HFR2 | MHWVKQTPVLGLEWIGA | 서열번호 71의 위치 34-50 |
| HFR3 | AYNQKFKFKATLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYC | 서열번호 71의 위치 61-98 |
| HFR4 | WGQGTTLTVSS | 서열번호 71의 위치 111-121 |
| VL | DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSSGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK | 서열번호 75 |
| LCDR1 | QSLVHSSGNTY | 서열번호 76 |
| LCDR2 | KVS | 서열번호 37 |
| LCDR3 | SQSTHVPYT | 서열번호 77 |
| LFR1 | DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSS | 서열번호 75의 위치 1-26 |
| LFR2 | LHWYLQKPGQSPKLLIY | 서열번호 75의 위치 32-48 |
| LFR3 | NRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFC | 서열번호 75의 위치 52-87 |
| LFR4 | FGGGTKLEIK | 서열번호 75의 위치 97-106 |
| 3F11 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFSFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNYYATYYADSVKDRFTISRDDSESMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRGRELGDYYAMDYWGQGTSVTVSS | 서열번호 78 |
| HCDR1 | GFSFNTYA | 서열번호 58 |
| HCDR2 | IRSKSNYYAT | 서열번호 79 |
| HCDR3 | VRGRELGDYYAMDY | 서열번호 80 |
| HFR1 | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAAS | 서열번호 78의 위치 1-25 |
| HFR2 | MNWVRQAPGKGLEWVAR | 서열번호 78의 위치 34-50 |
| HFR3 | YYADSVKDRFTISRDDSESMLYLQMNNLKTEDTAMYYC | 서열번호 78의 위치 61-98 |
| HFR4 | WGQGTSVTVSS | 서열번호 78의 위치 111-121 |
| VL | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPNRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGSGTKLEIK | 서열번호 81 |
| LCDR1 | KSLLHSNGNTY | 서열번호 6 |
| LCDR2 | RMS | 서열번호 7 |
| LCDR3 | MQHLEYPFT | 서열번호 14 |
| LFR1 | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSS | 서열번호 81의 위치 1-26 |
| LFR2 | LYWFLQRPGQSPQLLIY | 서열번호 81의 위치 32-48 |
| LFR3 | NLASGVPNRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYC | 서열번호 81의 위치 52-87 |
| LFR4 | FGSGTKLEIK | 서열번호 81의 위치 97-106 |
| 3F6 | ||
| VH | EVQFVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFSFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKSNNYATHYADSVKDRFIVSRDDSENILYLQMNNLKTEDTGMYYCVRGGNGIYGRNAMDNWGQGTSVTVSS | 서열번호 82 |
| HCDR1 | GFSFNTYA | 서열번호 58 |
| HCDR2 | IRTKSNNYAT | 서열번호 83 |
| HCDR3 | VRGGNGIYGRNAMDN | 서열번호 84 |
| HFR1 | EVQFVESGGGLVQPKGSLKLSCAAS | 서열번호 82의 위치 1-25 |
| HFR2 | MNWVRQAPGKGLEWVAR | 서열번호 82의 위치 34-50 |
| HFR3 | HYADSVKDRFIVSRDDSENILYLQMNNLKTEDTGMYYC | 서열번호 82의 위치 61-98 |
| HFR4 | WGQGTSVTVSS | 서열번호 82의 위치 111-121 |
| VL | DIVMTQAAPSVPVSPGESVSISCRSSKSLLHSSGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKLEIK | 서열번호 85 |
| LCDR1 | KSLLHSSGNTY | 서열번호 86 |
| LCDR2 | RMS | 서열번호 7 |
| LCDR3 | MQHLEYPFT | 서열번호 14 |
| LFR1 | DIVMTQAAPSVPVSPGESVSISCRSS | 서열번호 85의 위치 1-26 |
| LFR2 | LYWFLQRPGQSPQLLIY | 서열번호 85의 위치 32-48 |
| LFR3 | NLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYC | 서열번호 85의 위치 52-87 |
| LFR4 | FGGGTKLEIK | 서열번호 85의 위치 97-106 |
| 4G19 | ||
| VH | EVQFVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFSFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKSNNYATHYADSVTDRFIVSRDDSESMTYLQMNNLKTEDTGMYYCVRGGNGIYGRNTMDNWGQGTSVTVSS | 서열번호 87 |
| HCDR1 | GFSFNTYA | 서열번호 58 |
| HCDR2 | IRTKSNNYAT | 서열번호 83 |
| HCDR3 | VRGGNGIYGRNTMDN | 서열번호 88 |
| HFR1 | EVQFVESGGGLVQPKGSLKLSCAAS | 서열번호 87의 위치 1-25 |
| HFR2 | MNWVRQAPGKGLEWVAR | 서열번호 87의 위치 34-50 |
| HFR3 | HYADSVTDRFIVSRDDSESMTYLQMNNLKTEDTGMYYC | 서열번호 87의 위치 61-98 |
| HFR4 | WGQGTSVTVSS | 서열번호 87의 위치 111-121 |
| VL | DIVMTQTAPSVPVSPGESVSISCRSSKSLLHSSGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKLEIQ | 서열번호 89 |
| LCDR1 | KSLLHSSGNTY | 서열번호 86 |
| LCDR2 | RMS | 서열번호 7 |
| LCDR3 | MQHLEYPFT | 서열번호 14 |
| LFR1 | DIVMTQTAPSVPVSPGESVSISCRSS | 서열번호 89의 위치 1-26 |
| LFR2 | LYWFLQRPGQSPQLLIY | 서열번호 89의 위치 32-48 |
| LFR3 | NLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYC | 서열번호 89의 위치 52-87 |
| LFR4 | FGGGTKLEIQ | 서열번호 89의 위치 97-106 |
| 항체 (클론) |
영역(서열번호) | |||||||
| VH | VL | |||||||
| VH | CDR1 | CDR2 | CDR3 | VL | CDR1 | CDR2 | CDR3 | |
| 101E4 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 103G4 | 9 | 2 | 3 | 10 | 11 | 12 | 7 | 14 |
| 118H1 | 15 | 2 | 16 | 17 | 18 | 19 | 7 | 14 |
| 170G6 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 20 | 27 |
| 172E7 | 28 | 22 | 23 | 24 | 29 | 30 | 20 | 27 |
| 84B4 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 |
| 2P15 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 37 | 45 |
| 3C11 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 |
| 3O20 | 54 | 40 | 3 | 55 | 56 | 6 | 7 | 8 |
| 4M13 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 6 | 7 | 14 |
| 2L15 | 62 | 58 | 3 | 63 | 64 | 65 | 7 | 14 |
| 4D24 | 66 | 2 | 3 | 67 | 68 | 69 | 70 | 13 |
| 1G17 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 37 | 77 |
| 3F11 | 78 | 58 | 79 | 80 | 81 | 6 | 7 | 14 |
| 3F6 | 82 | 58 | 83 | 84 | 85 | 86 | 7 | 14 |
| 4G19 | 87 | 58 | 83 | 88 | 89 | 86 | 7 | 14 |
실시예 2. CCR8을 발현하는 세포에 대한 항-CCR8 항체의 결합 친화도
FACS를 통해 항-CCR8 항체의 친화도를 평가하였다. 293F-CCR8(세포 표면에 높은 수준으로 발현되는 CCR8을 가짐)을 결합 테스트에 사용하였다. 친화도 분석은 총제적으로 다음과 같이 수행되었다. 샘플당 대략 5×105개의 293F-CCR8 세포를 제조하고, 이를 인간 BD Fc Block으로 차단하였다. 테스트 항체를 PBS/0.5% BSA로 희석하였다(225 μg/mL에서 0.00381 μg/mL까지 1:3 계열 희석액). 형질감염된 세포를 형질감염되지 않은 모 세포와 함께 96웰 둥근 바닥 폴리스티렌 플레이트에 분배하고, 희석된 항체와 함께 얼음 위에서 20~30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 샘플을 PBS/0.5% BSA로 세척하고, 세포를 원심분리하였다. 펠렛화된 세포 샘플을 항-마우스 IgG-FITC의 2차 항체(100 μL PBS/0.5% BSA에서의 1:300 희석액)와 함께 얼음 위에서 30분 동안 인큐베이션한 후, PBS/0.5% BSA로 세척하고, 그런 다음 세포를 펠렛화하였다. 판독을 위해 세포 펠렛을 PBS/0.5% BSA에 재현탁하고, CYTOFLEX(Beckman)로 샘플을 분석하였다.
결과는 도 1에 도시된 바와 같이 이들 항체가 인간 CCR8을 과발현하는 293F 세포에 결합하지만, CCR8 과발현이 없는 세포에는 결합하지 않음을 보여준다. 도 1a 및 도 1b는 이들 항체가 CCR8을 과발현하는 293F 세포(293F-CCR8)에 대한 항체 결합 능력이 있지만, 293F 모 세포에 대한 결합 능력이 없음을 입증한다(도 1c 및 도 1d). 결합 능력을 나타내는 클론의 EC50은 표 3에 요약되어 있다.
| 클론 | 103G4 | 118H1 | 101E4 | 84B4 | 170G6 | 172E7 | 2P15 | 3C11 |
| EC50(nM) | 20.56 | 0.4664 | 0.4088 | 0.195 | 0.3021 | 6.989 | 0.3052 | 4.254 |
| 클론 | 3O20 | 4M13 | 2L15 | 4D24 | 1G17 | 3F11 | 3F6 | 4G19 |
| EC50(nM) | 1.293 | 0.775 | 0.8257 | 0.888 | 2.939 | 0.9572 | 2.293 | 4.487 |
실시예
3.
CCL1
-
CCR8
신호를 차단하는 항-
CCR8
항체
상기 항체 중 어느 것이 CCL1-CCR8 신호를 차단할 수 있는지 결정하기 위해 Tango-CCR8-Gal4-CHO-K1 세포를 구축하였다. 세포를 펠렛화하고 1×104개의 세포/70 μL/웰로 재현탁하였으며, 세포를 96웰 플레이트에 분배하고, 37℃에서 5% CO2, 기아 배지(F12K, 1% FBS, 1% 페니실린- 스트렙토마이신)에서6시간 동안인큐베이션하였으며, 테스트 항체를 첨가하여 1시간 동안 인큐베이션한 후, CCL1(R&D, 카탈로그 번호: 272-I)을 첨가하여 5% CO2에서 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다.
밤새 배양한 후, 세포를 ONE-Glo 작업 시약과 함께 암실의 실온에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 그런 다음 마이크로 플레이트 발광 판독기를 사용하여 560 nm에서 각 샘플의 상대 발광 단위(RLU)를 측정하고 기록하였다.
클론(예: 101E4, 170G6, 3O20, 4M13, 4D24, 3F11, 3F6)으로부터의 항체는 CCL1-CCR8 신호 전달을 강력하게 차단하였다. 각 클론으로부터의 항체의 신호 차단 능력은 표 4에 나타내었다.
| 클론 | Tango IC 50 (nM) |
| 103G4 | 0.83 |
| 118H1 | 1.43 |
| 101E4 | 0.27 |
| 84B4 | 1.86 |
| 172E7 | 2.01 |
| 2P15 | 1.87 |
| 3C11 | 4.08 |
| 170G6 | 0.33 |
| 3O20 | 0.45 |
| 4M13 | 0.47 |
| 2L15 | 1.23 |
| 4D24 | 0.67 |
| 1G17 | 1.82 |
| 3F11 | 0.27 |
| 3F6 | 0.51 |
| 4G19 | 2.61 |
실시예 4. 항-CCR8 항체의 항종양 효능 테스트
인간 말초 혈액 단핵 세포(hu-PBMC, Milestone Biotechnologies)로 재구성된 인간화 마우스에서 생체 내 항종양 효능을 평가하였다. 연구를 촉진하기 위해 MDA-MB-231 마우스 이종 이식 모델을 구축하였다. 인간 유방암 MDA-MB-231 세포(5×106/마우스)를 암컷 NCG마우스의 오른쪽 등 앞쪽 피부에 피하 접종하였다. 이식된 종양의 평균 크기가 80~100 mm3에 도달했을 때 종양 크기가 유사한 종양 보유 마우스를 선택하여 무작위로 그룹화하고, 건강한 기증자로부터 유래된 2×106개의 hu-PBMC를 꼬리 정맥을 통해 주사하였다. 1시간 후, 매주 1회씩 CCR8 항체를 마우스의 복강내로 주사하였다. 매주 2회씩 캘리퍼를 사용하여 종양 크기를 측정하고, 종양 크기를 V = 0.5a×b2 공식을 사용하여 부피(mm3)로 표시하였다. (a와 b는 각각 종양의 긴 직경과 짧은 직경을 나타냄). 도 2a~도 2e에 도시된 바와 같이, 클론 84B4, 101E4, 170G6, 3C11 및 2P15로부터의 항체는 유의한 항종양 작용을 나타냈으며, 여기서 P ≤0.001이다.
결과는 도 2에 나타내었다. 종양 성장 곡선에 따르면, 비히클 처리군과 비교하여, 항-CCR8 항체를 주사한 마우스군의 종양 성장은 유의하게 억제되었다(P < 0.001).
실시예 5. 게잡이원숭이 CCR8에 대한 항-CCR8 항체의 결합 능력
293F 세포를 퓨로마이신(2 μg/mL)을 함유하는 배지에서 선택된폴리브렌(8 μg/mL)을 통해 게잡이원숭이 CCR8을 코딩하는 렌티바이러스 벡터로 형질감염시키고, FACS를 통해 게잡이원숭이 CCR8의 발현을 테스트하였다.
게잡이원숭이 CCR8을 과발현하는 293F 세포주 및 모 293F 세포주를 사용하여 유세포 분석을 통해 게잡이원숭이 CCR8에 대한 항체의 특이적 결합을 연구하였다. 결과는 항체 84B4, 170G6, 172E7, 3C11, 3O20, 1G17, 3F11 및 4G19가 게잡이원숭이 CCR8을 발현하는 293F 세포에 결합하지만, 293F 세포에는 결합하지 않음을 보여준다.
실시예 6. 항체 3F11, 3O20 및 1G17의 인간화
선도 항체의 CDR을 선택된 인간 IgG 배선 프레임워크에 이식하여 항체 3F11, 3O20 및 1G17을 인간화하였다. 2개의 프레임워크(FR) 내 서열 유사성을 기반으로 인간 배선 IGHV3-73*01, IGKV2-28*01, IGHV1-46*01 및 IGKV2-30*02를 선택하였다. 대표적인 루프 구조와 사슬 인터페이스를 유지하기 위해, 인간 배선 프레임워크의 특정 잔기를 상응한 마우스 잔기로 역돌연변이시켰다(표 5).
컴퓨터 예측은 3F11의 CDR에 고위험 서열 감수성이 존재함을 시사한다. 예를 들어, 3F11의 CDR-L1 영역에는 NG 모티프가 존재한다. 경쇄 내 N33 위치의 감수성 돌연변이를 평가하여 VL의 잠재적인 탈아미드화 부위를 활성에 영향을 주지 않으면서 제거할 수 있는지 관찰하였다.
3F11, 3O20 및 1G17의 인간화로 단일클론 항체 3F11hz0, 3F11hz1, 3F11hz2, 3F11hz3, 3F11hz4, 3F11hz5 및 3F11hz6; 3O20hz0, 3O20hz1, 3O20hz2 및 3O20hz3; 및 1G17hz0, 1G17hz1, 1G17hz2 및 1G17hz3이 생성되었다.
| 3F11hz0 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFSFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNYYATYYADSVKDRFTISRDDSESMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRGRELGDYYAMDYWGQGTSVTVSS | 서열번호 78 |
| VL | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPNRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGSGTKLEIK | 서열번호 81 |
| 3F11hz1 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFSFNTYAMHWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNYYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRGRELGDYYAMDYWGQGTLVTVSS | 서열번호 90 |
| VL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGNTYLDWYLQKPGQSPQLLIYRMSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGQGTKLEIK | 서열번호 91 |
| 3F11hz2 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFSFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNYYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGRELGDYYAMDYWGQGTLVTVSS | 서열번호 92 |
| VL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGNTYLDWFLQKPGQSPQLLIYRMSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGQGTKLEIK | 서열번호 93 |
| 3F11hz3 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNYYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGRELGDYYAMDYWGQGTLVTVSS | 서열번호 94 |
| VL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGNTYLDWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGQGTKLEIK | 서열번호 95 |
| 3F11hz4 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFSFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNYYATYYAASVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGRELGDYYAMDYWGQGTLVTVSS | 서열번호 96 |
| VL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGQGTKLEIK | 서열번호 97 |
| 3F11hz5 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFSFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNYYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGRELGDYYAMDYWGQGTLVTVSS | 서열번호 92 |
| VL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYRMSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGQGTKLEIK | 서열번호 98 |
| 3F11hz6 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFSFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNYYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGRELGDYYAMDYWGQGTLVTVSS | 서열번호 92 |
| VL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSSGNTYLDWFLQKPGQSPQLLIYRMSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGQGTKLEIK | 서열번호 99 |
| 3O20hz0 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCATSGFSFNAYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKSNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKTILYLQMNTLKTEDTAIYYCVRGGYHGNSAYFDVWGTGTSVTVSS | 서열번호 54 |
| VL | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCLQHLEYPFTFGSGTKLEIK | 서열번호 56 |
| 3O20hz1 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFSFNAYAMHWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNNYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGGYHGNSAYFDVWGQGTLVTVSS | 서열번호 100 |
| VL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGNTYLDWYLQKPGQSPQLLIYRMSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQHLEYPFTFGQGTKLEIK | 서열번호 101 |
| 3O20hz2 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFSFNAYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKTTLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGGYHGNSAYFDVWGQGTLVTVSS | 서열번호 102 |
| VL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQHLEYPFTFGQGTKLEIK | 서열번호 103 |
| 3O20hz3 | ||
| VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFSFNAYAMHWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNNYATAYAASVKGRFTISRDDSKTTLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGGYHGNSAYFDVWGQGTLVTVSS | 서열번호 104 |
| VL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSQGNTYLDWFLQKPGQSPQLLIYRMSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQHLEYPFTFGQGTKLEIK | 서열번호 105 |
| 1G17hz0 | ||
| VH | QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGYTFADYEMHWVKQTPVLGLEWIGAIDPETGRTAYNQKFKFKATLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRRAYWGGWGQGTTLTVSS | 서열번호 71 |
| VL | DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSSGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK | 서열번호 75 |
| 1G17hz1 | ||
| VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFADYYMHWVRQAPGQGLEWMGAIDPETGRTAYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARRAYWGGWGQGTLVTVSS | 서열번호 106 |
| VL | DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVHSSGNTYLHWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPYTFGQGTKLEIK | 서열번호 107 |
| 1G17hz2 | ||
| VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFADYEMHWVRQAPGQGLEWIGIIDPETGRTSYAQKFQGRATLTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRRAYWGGWGQGTLVTVSS | 서열번호 108 |
| VL | DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVHSSGNTYLNWYQQRPGQSPRLLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSTHVPYTFGQGTKLEIK | 서열번호 109 |
| 1G17hz3 | ||
| VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFADYEMHWVRQAPGQGLEWMGAIDPETGRTAYAQKFQGRVTMTADRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRRAYWGGWGQGTLVTVSS | 서열번호 110 |
| VL | DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVHSSGNTYLHWYQQRPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSTHVPYTFGQGTKLEIK | 서열번호 111 |
모든 최적화된 항체는 인간 CCR8을 발현하는 293F에 결합하는 것으로 입증되었다. 항체 3F11, 3O20 및 1G17의 인간화 형태의 친화도 상수는 표 6에 나타내었다. 3F11hz4, 3O20hz2, 1G17hz3의 친화도는 키메라 항체(예: 3F11hz0, 3O20hz0, 1G17hz0)와 유사하거나 더 우수하였다.
| 클론 | EC 50 (nM) |
| 3F11hz0 | 0.3092 |
| 3F11hz1 | N.D.* |
| 3F11hz2 | 98.53 |
| 3F11hz3 | N.D. |
| 3F11hz4 | 0.1938 |
| 3F11hz5 | N.D. |
| 3F11hz6 | N.D. |
| 3O20hz03O20hz1 3O20hz2 3O20hz3 1G17hz0 |
0.1851 507.9 0.1348 241.1 0.4511 |
| 1G17hz1 | N.A.** |
| 1G17hz2 | 333.4 |
| 1G17hz3 | 0.4699 |
| * N.D.는 "미정"을 의미함 ** N.A.는 "비활성"을 의미함 |
|
그런 다음 실시예 5와 같이 FACS를 통해 3F11hz4, 3O20hz2, 1G17hz3이 마우스 CCR8 및 게잡이원숭이 CCR8과 교차 반응성을 갖는지 여부를 테스트하였다. 마우스 CCR8에 결합하는 인간화 항체 3F11hz4 및 3F11의 친화도는 도 3에 도시하였다. 인간화 후, 마우스 CCR8에 결합하는 3F11hz4의 친화도는 681.9 nM에서 1.926 nM으로 증가하였다. 인간화 후, 게잡이원숭이 CCR8에 결합하는 3O20hz2 및 1G17hz3의 친화도는 각각 6418 nM 및 3142 nM이었다. 3O20hz2 및 1G17hz3은 게잡이원숭이 CCR8에 대한 약한 결합 친화도를 나타내었다.
실시예 7. 인간화 항체의 칼슘 동원 분석
칼슘 동원 분석은 G 단백질 커플링 수용체 활성화 또는 억제와 관련된 칼슘 플럭스를 측정하기 위한 세포 기반 제2 메신저 분석이다. 형광 강도의 변화는 표적 수용체의 리간드 활성화에 응답하여 세포질로 방출되는 세포 내 칼슘의 양과 직접적으로 관련된다. 상기 분석을 통해 상기 인간화 항체 중 어느 것이 CCL1-CCR8 신호를 차단하는지 결정하였다.
칼슘 동원 분석에서는 인큐베이터(37℃, 5% CO2)의 완전 배지(DMEM 배지, 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 0.75 μg/mL퓨로마이신, 400 μg/mL G418)에서 계대된 hCCR8-Gqi5-293T 세포(Genomeditech에서 구축)를 사용하였다.
형광 막 투과성 칼슘 결합 염료(FLIPR Calcium 6분석키트)를 분석 완충액(1* Hank 균형 염 용액(HBSS)을 포함하는 HEPES 완충액 20 mM, pH 7.4)에 용해시켰다. 5 mM 프로베네시드를 함유한 염료 용액으로 로딩 완충액을 제조하였다. 프로베네시드를 1 N NaOH에서의 500 mM 스톡 용액으로 제조한 후, 사용하기 전에 HBSS 완충액에서 250 mM로 희석하였다.
대략 1.5*104개의 hCCR8-Gqi5-293T 세포를 384웰 플레이트에 접종하고, 37℃에서5% CO2, 25 μL 기아 배지(DMEM, 1% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신)에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 25 μL의 분석 완충액으로 기아 배지를 완전히 교체하고, 25 μL의 로딩 완충액을 원하는 웰에 첨가하였다. 염료를 첨가한 후, 세포 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 사용할 때까지 실온에 보관하였다. 12.5 μL의 분석 완충액에 원하는 농도(5×)의 화합물을 각 웰에 첨가하고, 실온에서 세포와 함께 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 마이크로 플레이트를 FLIPR 기기로 옮기고, 기기 사용자 가이드에 설명된 대로 칼슘 분석을 시작하였다. 분석 중에 CCL1을 함유하거나 함유하지 않은 12.5 μL의 분석 완충액을 첨가하였다. MAX 비율값을 항체 농도에 대해 플롯팅하고, GraphPad Prism에서 분석하여 농도 곡선을 생성하였다.
모든 인간화 항체는 CCL1-CCR8 신호 전달을 차단하였으며, 3F11hz4는 CCL1-CCR8 신호 전달을 가장 강력하게 차단하였다. 본원에 개시된 대표적인 항체의 신호 전달 차단 능력은 표 7에 나타내었다.
| 클론 | 칼슘 동원 IC 50 (nM) |
| 3F11hz4 | 4 |
| 3O20hz2 | 7.39 |
| 1G17hz3 | 25.3 |
실시예
8. 인간화 항체 안정성 검증
단일클론 항체는 본질적으로 단백질이고, 불안정한 문제가 발생하기 쉽다. 단일클론 항체의 안정성 테스트는 치료용 생체 분자로서의 개발 및 상업화를 위한 주요 규제 요건이다. 표 8에 나타낸 스트레스 조건에서 인간화 항체(예: 3F11hz4, 3O20hz2, 1G17hz3)의 안정성 및 활성을 테스트하였다.
| 스트레스 명칭 | 스트레스 조건 | 시점 및 테스트 항목 | |
| T0 | 테스트 | ||
| T0 | N/A | T0 | 친화도 칼슘 동원 분석 |
| 냉동/해동 | -80℃ 내지 RT | 5FT*** | |
| 산화 | 1% tBHP, 25℃ | 24h | |
| 온도 | 40℃ | 1W, 2W, 4W | |
*** 5FT는 5 번의 냉동/해동 주기를 의미함
실시예 2 및 7과 유사한 방식으로 서로 다른 시점에서 인간화 항체의 결합 친화도 및 칼슘 동원을 수행하였다. 결과는 표 9에 나타내었다. 3F11hz4는 다른 인간화 항체보다 우수한 안정성을 나타내었다.
| 인간화 항체 | 스트레스 조건 | 시점 | 친화도 EC 50 (nM) 비율 |
칼슘 동원 IC 50 (nM) 비율 |
| 3F11hz4 | T0 | T0 | 1 | 1 |
| 냉동/해동 | 5FT | 1.22 | 1.5 | |
| 산화 | 24h | 1.36 | 1.63 | |
| 40℃ | 1W | 1.34 | 1.31 | |
| 2W | 1.27 | 1.03 | ||
| 4W | 1.35 | 2.22 | ||
| 3O20hz2 | T0 | T0 | 1 | 1 |
| 냉동/해동 | 5FT | 1.22 | 1.37 | |
| 산화 | 24h | 2.13 | 1.42 | |
| 40℃ | 1W | 0.79 | 3.02 | |
| 2W | 1.14 | 0.98 | ||
| 4W | 1.65 | 1.86 | ||
| 1G17hz3 | T0 | T0 | 1 | 1 |
| 냉동/해동 | 5FT | 2.43 | 0.32 | |
| 산화 | 24h | 1.71 | 1.14 | |
| 40℃ | 1W | 0.91 | 3.07 | |
| 2W | 1.31 | 1.38 | ||
| 4W | 1.10 | 2.35 |
실시예
9.
3F11hz4와
293F/
CHOK1
래트
, 개, 마우스 및
게잡이원숭이
CCR8의
교차 반응성
293F 세포를 퓨로마이신(2 μg/mL)을 함유하는 배지로부터 선택되는 폴리브렌(8 μg/mL)을 통해 래트 및 개 CCR8을 코딩하는 렌티바이러스 벡터로 형질감염시키고, FACS를 통해 래트 및 개 CCR8의 발현을 테스트하였다. CHOK1 세포를 퓨로마이신(6 μg/mL)을 함유하는 배지로부터 선택되는 폴리브렌(8 μg/mL)을 통해 마우스 CCR8을 코딩하는 렌티바이러스 벡터로 형질감염시키고, FACS를 통해 마우스 CCR8의 발현을 테스트하였다.
인간, 래트, 개, 마우스 및 게잡이원숭이 CCR8을 과발현하는 293F 세포주 또는 CHOK1 세포주 및 모 293F 세포주 또는 CHOK1 세포주를 사용하고, 유세포 분석을 통해 인간, 래트, 개, 마우스 및 게잡이원숭이 CCR8에 대한 인간화 항체의 특이적 결합을 연구하였다.
결과는 도 4a~도 4e에 나타내었다. 결합 친화도에 따르면, 3F11hz4는 인간(도 4a), 래트(도 4b), 개(도 4c), 마우스(도 4d) 및 게잡이원숭이(도 4e) CCR8을 발현하는 HEK293/CHOK1 세포에 발현하지만 모 세포에는 결합하지 않는다.
실시예 10. 인간화 단일클론 항체의 에피토프 분석
인간, 래트, 개, 마우스 및 게잡이원숭이 CCR8 서열을 분석하였다. 결과는 인간, 래트, 개, 마우스 및 게잡이원숭이 CCR8의 ECD2 영역이 유사함을 보여주었다(표 10). 3F11hz4 인간화 항체가 ECD2에 결합한다고 가정하고, 293F 세포에서 ECD2의 각 돌연변이체를 일시적으로 발현시키고, 돌연변이체를 인간화3F11hz4 항체의 항체 용액과 반응시켜 결합 평가를 수행하였으며, 상기 항체 용액은 25 μg/mL에서 시작하여 3배 계열 희석을 14회 수행하여 제조되었다. 4℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, Alexa Fluor 488 친화성 순수 염소 항-인간 Ig(H+L)(Jackson, 109-545-003)과 반응시키고, 유세포 분석법으로 분석하였다. 연속 희석액의 최대 MFI가 100%라고 가정하고, 다음 공식에 따라 억제율을 계산하였다.
억제 % = (최대 MFI-MFI)/최대 MFI * 100%
결과는 도 5a~도 5b 및 표 11에 나타내었다. 인간 CCR8과 비교하여, CCR8의 97개 아미노산 돌연변이체는 EC50을 0.2335 nM에서 23.96 nM으로 증가시킬 수 있다.
| CCR8 | 인간 대 래트 | 인간 대 개 | 인간 대 마우스 | 인간 대 게잡이원숭이 |
| ECD1 | 59% | 71% | 60% | 77% |
| ECD2 | 100% | 93% | 92% | 93% |
| ECD3 | 59% | 84% | 65% | 97% |
| ECD4 | 60% | 67% | 60% | 94% |
| 돌연변이체 | 억제 EC50(nM) |
| hCCR8(Y94A) | 0.3064 |
| hCCR8(L95A) | 0.4588 |
| hCCR8(L96A) | 0.2796 |
| hCCR8(D97A) | 23.96 |
| hCCR8(Q98A) | 0.194 |
| hCCR8(V100A) | 0.2368 |
| hCCR8(T103A) | 0.3114 |
| hCCR8(V104A) | 0.3414 |
| hCCR8(M105A) | 0.3338 |
| hCCR8(K107A) | 0.22 |
| hCCR8 | 0.2335 |
실시예 11. 인간 CCR4 및 인간 CX3CR1에 대한 3F11hz4 인간화 항체의 결합에 관한 연구
CCR4 및 CX3CR1을 과발현하는 세포에 대한 3F11hz4 인간화 항체의 결합을 유세포 분석법으로 테스트하였다. 간략하게 말하면, 293F 세포를 퓨로마이신(2 μg/mL)을 함유하는 배지에서 선택된 폴리브렌(8 μg/mL)을 통해 인간 CCR4 및 CX3CR1을 코딩하는 렌티바이러스 벡터로 형질감염시키고, CCR4(Biolegend, 359408) 및 CX3CR1(Biolegend, 341610) 항체를 사용하여 FACS를 통해 인간 CCR4 및 CX3CR1의 발현을 테스트하였다. 293F 세포에서 인간 CCR4 및 CXCR1을 발현시키고 세포를 인간화 3F11hz4 항체의 항체 용액과 반응시켜 결합 평가를 수행하였으며, 상기 항체 용액은 25 μg/mL에서 시작하여 3배 계열 희석을 14회 수행하여 제조되었다. 4℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, Alexa Fluor 488 친화성 순수 염소 항-인간 Ig(H+L)(Jackson, 109-545-003) 과 반응시키고, 유세포 분석법으로 분석하였다.
도 6a~도 6b에 도시된 바와 같이, 인간화 3F11hz4 항체는 인간 CCR8을 발현하는 293F 세포(도 4a)에 결합하지만, 인간 CCR4(도 6a), 인간 CX3CR1(도 6b)을 발현하는 293F 세포 또는 293F 세포(도 4a)에는 결합하지 않는다.
실시예 12. 3F11hz4 인간화 항체와 기타 CCR8 항체의 비교
본원에 개시된 항체 3F11hz4 인간화 항체 및 기타 선행기술 CCR8 항체의 결합 친화도, 종 교차 반응성 및 신호 전달 차단에 대해 연구하였다. 관련 참조문헌에 따라 CCR8 항체를 생성하고 특성화하였다. 구체적으로, CHO 세포를 통해 Gilead(WO 2021163064), Shionogi(EP3903817A1), Surface(SRF-114) 및 Bayer(TPP-23411, WO 2021152186)의 CCR8 항체 서열을 발현하였다. 친화도(EC50), 종 교차 반응성 및 칼슘 동원(IC50)을 통해 다양한 항체를 비교하였다. 결과는 표 12에 나타내었다.
| 제품 | 구성 | 단계 수 | 결합 친화도 EC50(nM) | 종 교차 반응성 | 신호 차단 Ca2+(nM) |
| S-531011 | Shionogi | I/II 단계 | 0.2434 | 개/게잡이원숭이 | 예 |
| GS-1811 | Gilead | I 단계 | 0.29 | 없음 | 4.343±2.589 |
| SRF-114 | Surface/Vaccinex | 전임상 | 3.2 | 없음 | 179 |
| TPP-23411 | Bayer | 전임상 | 0.65 | 게잡이원숭이 | 비활성 |
| 3F11hz4 | Immunophage | 전임상 | 0.19±0.035 | 개/마우스/래트/게잡이원숭이 | 5.673±1.597 |
표 12에 나타낸 바와 같이, 3F11hz4는 결합 친화도, 종 교차 반응성 및 Ca2+ 신호 차단에서 장점을 보였다.
실시예 13. CD34 인간화 마우스에서 3F11hz4 항체의 항종양 효능
hu-HSC-NPG인간 면역 체계 마우스 모델의 제조 및 검출: 4주령 암컷 NPG 마우스에 X선 생체 방사선을 4~24 h 동안 조사하고, 제대혈 유래 CD34+ 조혈줄기세포를 꼬리정맥을 통해 주사하였다. 이식 후 16주 후에 안와를 통해 EDTA-Na2 항응고제 튜브로 혈액 샘플을 수집하였다. 유세포 분석법을 사용하여 동물의 말초 혈액에서 인간 CD45, CD3, CD4 및 CD8 양성 세포의 함량을 분석하여 이식된 인간 T 세포의 비율을 결정하였다. T 세포 생착률이 높은 Hu-HSC-NPG를 선택하여 종양 보유 모델을 구축하였다.
종양 접종: 폐암(HCC827)을 배양하여 충분한 수로 증식시킨 후 PBS 용액에 현탁시키고, 5×106개의 세포/0.2 ml의 용량으로 등 피하 부위에 주사하였다. 각 실험 라운드마다 총 45마리의 마우스를 접종하였고, 피하종양이 뚜렷하게 보일 때의 부피를 관찰하였다. 7~14일 후 피하 종양은 50~100 mm3까지 성장하였다. 너무 크거나 너무 작은 피하 종양이 있는 일부 마우스를 제거하고 각각 10마리의 마우스로 구성된 4개의 그룹으로 무작위로 나누었다. 분류는 다음과 같다. 제1 그룹: IgG1 10 mpk, iv, biw; 제2 그룹: CCR8-Ab-IgG1 1 mpk, iv, biw; 제3 그룹: CCR8-Ab-IgG1 3 mpk, iv, biw; 제4 그룹: CCR8-Ab-IgG1 10 mpk, iv, biw. 동물에게 CCR8 항체를 정맥내(I.V.) 주사하였다. 피하 종양의 성장 속도에 따라 항체를 주 2회 총 5~6회 투여하였다. 피하 종양 부피 및 마우스 체중을 매주 2회 측정하였다. 종양 부피 계산 공식: 부피 = 긴 직경×짧은 직경×짧은 직경/2.
통계 방법: 데이터 분석 GraphPad Prism 8.0 통계 분석 소프트웨어를 사용하여 CCR8 항체 치료군과 이소형 대조군 사이에 피하 종양 부피에 통계적 차이가 있는지 분석하였다. 먼저, 데이터의 정규 분포와 분산의 균질성을 검정하였다. 정규 분포(P > 0.20) 및 분산의 균질성(P > 0.10)이 충족되면, 일원분산분석법을 통해 여러 그룹 간의 비교를 검정하였고, P < 0.05일 때 통계적으로 유의한 것으로 간주하였으며; 정규 분포 또는 분산의 균질성이 충족되지 않으면, 비파라미터 검정의 kruskal-Wallis H 방법을 사용하여 분석하였다. 종양 부피 억제율(TGI)은 다음과 같이 계산되었다. TGI = 100%×[1-RTV(실험군)/RTV(대조군)].
결론: 피하 폐암(HCC827 세포주)에 대한 3F11hz4 항체의 용량 의존적 항종양 작용은 CD34 인간화 동물 모델에서 입증되었다(도 7).
실시예 14. 동계 모델에서 3F11hz4 항체의 항종양 효능
최소 및 최대 유효 용량을 탐색하기 위해 고형 종양 모델(예: 폐암 및 간암)에서 3F11hz4의 용량-효능 관계를 연구하였다.
마우스에서 폐암 및 간암의 동계 이식 종양 모델의 생체 내 효능 검증: 각 라운드의 실험을 위해 50마리의 8주령 암컷 마우스를 준비하였다. 1 × 106개의 마우스 폐암(LLC) 및 간암(H22) 세포를 200 μL PBS에서 마우스 복부 오른쪽에 피하 접종하였고, 접종일을 0일로 기록하였다. 4~7일 후 피하 종양은 50~100 mm3까지 성장하였다. 피하 종양의 부피에 따라 너무 크거나 너무 작은 피하 종양이 있는 일부 마우스를 제거하고 각각 10마리의 마우스로 구성된 4개의 그룹으로 무작위로 나누었다. 분류는 다음과 같다. 제1 그룹: mIgG2a 10 mpk, ip, biw; 제2 그룹: CCR8-Ab-mIgG2a 1 mpk, ip, biw; 제3 그룹: CCR8-Ab-mIgG2a 3 mpk, ip, biw; 제4 그룹: CCR8-Ab-mIgG2a 10 mpk, ip, biw. 동물에게 CCR8 항체를 복강내(I.P.) 주사하였다. 피하 종양의 성장 속도에 따라 항체를 주 2회 총 3~6회 투여하였다. 피하 종양 부피 및 마우스 체중을 매주 2회 측정하였다. 종양 부피 계산 공식: 부피 = 긴 직경×짧은 직경×짧은 직경/2. GraphPad 소프트웨어를 사용하여 CCR8 항체 치료군과 이소형 대조군 사이에 피하 종양 부피에 통계적 차이가 있는지 분석하였다.
결론: 피하 폐암(HCC827 세포주)에 대한 3F11hz4 항체의 용량 의존적 항종양 작용은 CD34 인간화 동물 모델(도 7) 및 마우스 간암(H22 세포주) 및 동계 마우스 폐암(LLC 세포주)(도 8 및 도 9)에서 입증되었다.
실시예 15. Treg 세포 이동 테스트
Treg 세포 이동 테스트: 마우스 H22 피하 종양의 CD4+CD25+Treg 세포를 자기 비드 분류 방법으로 농축하고 CCR8 항체 유세포 분석법을 사용하여 농축된 Treg 세포의 CCR8 발현율을 검출했으며, CCR8 발현율이 80% 이상일 때 이동 테스트를 수행하였다. CD4+CD25+Treg 세포를 기아 배지 1640 + 1% FBS(Ce) + 1% P/S로 3 h 동안 처리하였다. 세포를 수집하고, 원심분리로 계수하였으며, 1640 + 0.5% BSA 배지에서 2.66 × 106/mL로 재현탁시켰다. 이동 배지 1640 + 0.5% BSA + 1% P/S로 CCR8 항체 희석: 먼저, 10 mg/mL CCR8 항체 2 μL를 998 μL의 1640 + 0.5% BSA + 1% P/S 배지에 첨가하여 50 μg/mL로 희석하고; 5배, 6점의 구배 희석에 따라 CCR8 항체가 없는 양성 대조군을 설정하였다. 희석된 CCR8 항체 75 μL를 75 μL의 세포 현탁액과 혼합하여 37℃ 인큐베이터에 넣고 30 min 동안 인큐베이션하였다. CCL1을 이동 배지 1640 + 0.5% BSA + 1% P/S로 희석하였다(8개 웰당 1 mL). 10 ng/ mL CCL1 희석액 100 μL를 Transwell 플레이트의 아래층에 미리 첨가하였다. CCR8 항체와 함께 인큐베이션된 세포 75 μL를 Transwell 플레이트의 윗층에 첨가하였다. 37℃ 인큐베이터에서 3시간 동안 배양하였다. 유세포 분석을 통해 아래층의 세포 수를 계수하고, 고속을 60 ul/min 및 1 min으로 설정하였다. GraphPad Prism으로 데이터를 처리하여 Treg 세포 이동에 대한 CCR8 항체의 억제 정도를 분석하였다.
결론: H22 간암 피하 종양 조직으로부터 선택되는 Treg 세포를 사용하여 CCR8 항체가 Treg 세포의 이동을 억제할 수 있음을 검증하였다(도 10).
본 발명에 언급된 모든 문서는 각 개별 문서가 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도로 분 발명에 참조로 포함된다. 또한, 본 발명의 교시 내용을 읽은 후, 당업자는 본 발명에 대해 다양한 수정 및 변경을 가할 수 있으며, 이러한 등가물도 청구범위에 의해 한정된 범위 내에 속함을 이해해야 한다.
<110> NANJING IMMUNOPHAGE BIOTECH CO.,LTD
<120> ANTI-CCR8 ANTIBODIES AND USES THEREOF
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<210> 1
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of antibody 101E4
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Pro Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Glu Asn Ile
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Asp Tyr Tyr Gly Gly Arg Ser Ser Ile Gly Met Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly His Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 8
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<220>
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50 55 60
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<213> Artificial Sequence
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<400> 61
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Thr Tyr
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35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Asp Ser Glu Ser Met
65 70 75 80
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Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln His Ser
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<400> 84
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 88
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1 5 10 15
<210> 89
<211> 112
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 89
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<213> Artificial Sequence
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<400> 90
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<213> Artificial Sequence
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<400> 91
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<213> Artificial Sequence
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<400> 95
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<223> VH of antibody 3F11hz4
<400> 96
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Thr Tyr
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<220>
<223> VL of antibody 3F11hz4
<400> 97
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Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 98
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of antibody 3F11hz5
<400> 98
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of antibody 3F11hz6
<400> 99
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
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Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 100
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of antibody 3O20hz1
<400> 100
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ala Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Gly Gly Tyr His Gly Asn Ser Ala Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 101
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of antibody 3O20hz1
<400> 101
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 102
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of antibody 3O20hz2
<400> 102
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ala Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Thr Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Gly Gly Tyr His Gly Asn Ser Ala Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 103
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of antibody 3O20hz2
<400> 103
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 104
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of antibody 3O20hz3
<400> 104
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ala Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Thr Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Gly Gly Tyr His Gly Asn Ser Ala Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 105
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of antibody 3O20hz3
<400> 105
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Gln Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 106
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of antibody 1G17hz1
<400> 106
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ala Ile Asp Pro Glu Thr Gly Arg Thr Ala Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Ala Tyr Trp Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 107
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of antibody 1G17hz1
<400> 107
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Ser Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 108
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of antibody 1G17hz2
<400> 108
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asp Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Asp Pro Glu Thr Gly Arg Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Ala Tyr Trp Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 109
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of antibody 1G17hz2
<400> 109
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 110
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of antibody 1G17hz3
<400> 110
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asp Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ala Ile Asp Pro Glu Thr Gly Arg Thr Ala Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Ala Tyr Trp Gly Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 111
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of antibody 1G17hz3
<400> 111
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Ser Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Claims (36)
- 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 적어도 하나의 중쇄 가변 영역 및 적어도 하나의 경쇄 가변 영역을 포함하되,
상기 중쇄 가변 영역은,
a) 서열번호 58, 79 및 80; 또는
b) 서열번호 2, 3 및 4; 또는
c) 서열번호 2, 3 및 10; 또는
d) 서열번호 2, 16 및 17; 또는
e) 서열번호 22, 23 및 24; 또는
f) 서열번호 32, 33 및 34; 또는
g) 서열번호 40, 41 및 42; 또는
h) 서열번호 47, 48 및 49; 또는
i) 서열번호 40, 3 및 55; 또는
j) 서열번호 58, 59 및 60; 또는
k) 서열번호 58, 3 및 63; 또는
l) 서열번호 2, 3 및 67; 또는
m) 서열번호 72, 73 및 74; 또는
n) 서열번호 58, 83 및 84; 또는
o) 서열번호 58, 83 및 88로부터 선택되는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고,
상기 경쇄 가변 영역은,
a) 서열번호 6, 7 및 14; 또는
b) 서열번호 6, 7 및 8; 또는
c) 서열번호 12, 7 및 14; 또는
d) 서열번호 19, 7 및 14; 또는
e) 서열번호 26, 20 및 27; 또는
f) 서열번호 30, 20 및 27; 또는
g) 서열번호 36, 37 및 38; 또는
h) 서열번호 44, 37 및 45; 또는
i) 서열번호 51, 52 및 53; 또는
j) 서열번호 6, 7 및 8; 또는
k) 서열번호 65, 7 및 14; 또는
l) 서열번호 69, 70 및 13; 또는
m) 서열번호 76, 37 및 77; 또는
n) 서열번호 86, 7 및 14로부터 선택되는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하며,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CCR8에 특이적으로 결합하고; 상기 아미노산 서열 중 어느 하나는 1~5(또는 1, 2, 3)개의 아미노산의 선택적 첨가, 결실, 변형 및/또는 치환에 의해 형성되고 CCR8 결합 능력을 유지할 수 있는 유도 서열을 더 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
a) 서열번호 58, 79, 80, 6, 7 및 14; 또는
b) 서열번호 2, 3, 4, 6, 7 및 8; 또는
c) 서열번호 2, 3, 10, 12, 7 및 14; 또는
d) 서열번호 2, 16, 17, 19, 7 및 14; 또는
e) 서열번호 22, 23, 24, 26, 20 및 27; 또는
f) 서열번호 22, 23, 24, 30, 20 및 27; 또는
g) 서열번호 32, 33, 34, 36, 37 및 38; 또는
h) 서열번호 40, 41, 42, 44, 37 및 45; 또는
i) 서열번호 47, 48, 49, 51, 52 및 53; 또는
j) 서열번호 40, 3, 55, 6, 7 및 8; 또는
k) 서열번호 58, 59, 60, 6, 7 및 14; 또는
l) 서열번호 58, 3, 63, 65, 7 및 14; 또는
m) 서열번호 2, 3, 67, 69, 70 및 13; 또는
n) 서열번호 72, 73, 74, 76, 37 및 77; 또는
o) 서열번호 58, 83, 84, 86, 7 및 14; 또는
p) 서열번호 58, 83, 88, 86, 7 및 14로부터 선택되는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 중쇄는 중쇄 불변 영역을 더 포함하고, 및/또는 상기 경쇄는 경쇄 불변 영역을 더 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 항체의 중쇄 가변 영역은 인간 또는 인간화 프레임워크 영역을 더 포함하고, 및/또는 상기 항체의 경쇄 가변 영역은 인간 또는 인간화 프레임워크 영역을 더 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 폴리펩티드 서열은,
a) 서열번호 96의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 97의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
b) 서열번호 78의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 81의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
c) 서열번호 1의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
d) 서열번호 9의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
e) 서열번호 15의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 18의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
f) 서열번호 21의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 25의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
g) 서열번호 28의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 29의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
h) 서열번호 31의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 35의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
i) 서열번호 39의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 43의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
j) 서열번호 46의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 50의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
k) 서열번호 54의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 56의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
l) 서열번호 57의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 61의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
m) 서열번호 62의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 64의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
n) 서열번호 66의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 68의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
o) 서열번호 71의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 75의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
p) 서열번호 82의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 85의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
q) 서열번호 87의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 89의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
r) 서열번호 90의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 91의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
s) 서열번호 92의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 93의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
t) 서열번호 94의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 95의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
u) 서열번호 92의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 98의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
v) 서열번호 92의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 99의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
w) 서열번호 100의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 101의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
x) 서열번호 102의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 103의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
y) 서열번호 104의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 105의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
z) 서열번호 106의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 107의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
aa) 서열번호 108의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 109의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
bb) 서열번호 110의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 111의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터 선택되는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1, 9, 15, 21, 28, 31, 39, 46, 54, 57, 62, 66, 71, 78, 82, 87, 90, 92, 94, 96, 100, 102, 104, 106, 108 또는 110과 적어도(≥) 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 서열번호 5, 11, 18, 25, 29, 35, 43, 50, 56, 61, 64, 68, 75, 81, 85, 89, 91, 93, 95, 97, 98, 99, 101, 103, 105, 107, 109 또는 111과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체는 단일클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 이중 특이적 항체, 다중 특이적 항체 또는 이의 항체 단편인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제7항에 있어서,
상기 항체는 (i) 단일 사슬 항체, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 힌지 영역이 결여된 1가 항체 또는 미니 항체; (ii) Fab, Fab' 또는 F(ab')2 단편; (iii) 완전 항체; 및 (iv) 인간 IgG Fc 도메인을 포함하는 항체로부터 선택되는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제7항에 있어서,
상기 항체는 인간 또는 인간화된 것인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 CCR8에 결합할 수 있는 CCR8 특이적 항체인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제10항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 CCR8에 결합하고 CCL1-CCR8 신호 전달을 차단할 수 있는 CCR8 특이적 항체인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 CCR8의 Y94 내지 K107로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프에서 CCR8에 특이적으로 결합하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제12항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 CCR8의 Y94, L95, L96, D97, Q98, V100, T103, V104, M105 및 K107로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프에서 인간 CCR8에 특이적으로 결합하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제13항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 CCR8의 Y94, L95, L96, Q98, V100, T103, V104, M105 및 K107로부터 선택되는 하나의 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프에서 인간 CCR8에 특이적으로 결합하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 재조합 단백질로서,
상기 재조합 단백질은,
(i) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
(ii) 발현 및/또는 정제에 도움이 되는 선택적 태그 서열을 포함하는, 재조합 단백질. - 제1항 내지 제14 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 항원 결합 단편 또는 제15항에 따른 재조합 단백질을 코딩하는, 분리된 핵산 분자.
- 제16항에 따른 분리된 핵산 분자를 포함하는, 벡터.
- 제17항에 있어서,
상기 벡터는 박테리아 플라스미드, 파지, 효모 플라스미드, 식물 세포 바이러스, 아데노바이러스, 렌티바이러스 또는 레트로바이러스와 같은 포유동물 세포 바이러스를 포함하는, 벡터. - 게놈에 제16항에 따른 분리된 핵산 분자 또는 제17항에 따른 벡터를 포함하는, 조작된 숙주 세포.
- 제16항에 따른 분리된 핵산 분자의 단편 또는 이의 보체인 혼성화 프로브, PCR 프라이머 또는 시퀀싱 프라이머로서 사용하기에 충분한 분리된 폴리뉴클레오티드.
- 항체 접합체로서,
상기 항체 접합체는,
(i) 제1항 내지 제14 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 항원 결합 단편 또는 제15항에 따른 재조합 단백질 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 항체 모이어티; 및
(ii) 상기 항체 모이어티에 커플링되고, 검출 가능한 라벨, 약물, 독소, 사이토카인, 방사성 핵종, 효소 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 커플링 모이어티를 포함하는, 항체 접합체. - 약학적 조성물로서,
상기 약학적 조성물은 (i) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제15항에 따른 재조합 단백질, 제16항에 따른 분리된 핵산 분자, 제17항에 따른 벡터, 제21항에 따른 항체 접합체 또는 이들의 조합, 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물. - 제22항에 있어서,
상기 항-CCR8의 항체는 종양 침윤성 Treg 세포를 제거하는 작용이 있는, 약학적 조성물. - CCR8 및/또는 CCLl에 의해 매개되는 질환의 치료 방법으로서,
상기 방법은 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제15항에 따른 재조합 단백질, 제16항에 따른 분리된 핵산 분자, 제17항에 따른 벡터, 제21항에 따른 항체 접합체 또는 제22항에 따른 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제24항에 있어서,
상기 질환은 암인, 방법. - 제25항에 있어서,
상기 질환은 유방암, 위암, 난소암, 췌장암, 간암, 결장암 또는 췌장암인, 방법. - 제24항에 있어서,
상기 질환은 신경병증성 통증인, 방법. - 제27항에 있어서,
상기 신경병증성 통증은 당뇨병 또는 척수 손상에 의해 유발되는, 방법. - 제24항에 있어서,
상기 질환은 IgG4 관련 질환인, 방법. - 제29항에 있어서,
상기 IgG4 관련 질환은 IgG4 관련 경화성 담관염인, 방법. - 대상체의 CCR8 수준을 결정하는 방법으로서,
상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 샘플을 얻는 단계; (b) 상기 샘플을 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉시키는 단계; 및 (c) 상기 대상체의 CCR8 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 방법. - (a) 진단 시약 또는 키트의 제조; 및/또는 (b) CCR8 관련 질환의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조에서 활성 성분의 용도로서,
상기 활성 성분은 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제15항에 따른 재조합 단백질, 제16항에 따른 분리된 핵산 분자, 제17항에 따른 벡터, 제20항에 따른 항체 접합체 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 용도. - 제32항에 있어서,
상기 질환은 암인, 용도. - 제33항에 있어서,
상기 질환은 유방암, 위암, 난소암, 췌장암, 간암, 결장암 또는 췌장암인, 용도. - 검출 키트로서,
상기 검출 키트는,
(i) 제1항 내지 제14 중 어느 한 항에 따른 항체를 1차 항체로서 함유하는 제1 용기; 및
(ii) 상기 1차 항체에 저항하는 2차 항체를 함유하는 제2 용기를 포함하는, 검출 키트. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 재조합 폴리펩티드의 제조 방법으로서,
상기 방법은,
(i) 발현에 적합한 조건에서 조작된 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
(ii) 배양물로부터 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 재조합 단백질인 재조합 폴리펩티드를 분리하는 단계를 포함하는, 방법.
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