JP7538131B2 - 抗cd79b抗体、その抗原結合フラグメントおよびそれらの医薬用途 - Google Patents
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Description
本発明は、抗ヒトCD79B抗体およびその抗原結合フラグメント、抗CD79B抗体のCDR領域(複数可)を含むキメラ抗体およびヒト化抗体、抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物、ならびに抗がん剤、特にリンパ腫(DLBCL)を処置するための薬物または医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
悪性腫瘍(癌)は、心疾患に次いで世界第2位の死亡原因となっている。リンパ腫は、リンパ系造血器から生じる悪性腫瘍で、世界で最も多い血液の腫瘍である。中国におけるリンパ腫の発生率は近年増加傾向にあり、現在の発症率は人口10万人あたり約6.68件である。
本発明は、抗CD79B抗体またはその抗原結合フラグメント、それらをコードする核酸、ベクター、宿主細胞、抗体-薬物複合体およびその医薬組成物、ならびに癌、とりわけ血液の腫瘍の処置または遅延のためのそれらの使用法を提供する。
抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
その重鎖可変領域が、
(I) 配列番号7、配列番号8および配列番号9にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3;
(II) 配列番号13、配列番号14および配列番号15にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3;または
(III) 配列番号23、配列番号24および配列番号25にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3
を含み、および/あるいはその軽鎖可変領域が、
(I) 配列番号10、配列番号11および配列番号12にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3;
(II) 配列番号16、配列番号11および配列番号12にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3;または
(III) 配列番号26、配列番号11および配列番号12にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3
を含む、抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
(I) 配列番号7、配列番号8および配列番号9にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む、重鎖可変領域;および
配列番号10、配列番号11および配列番号12にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む、軽鎖可変領域;
(II) 配列番号13、配列番号14および配列番号15にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む、重鎖可変領域;および
配列番号16、配列番号11および配列番号12にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む、軽鎖可変領域;ならびに
(III) 配列番号23、配列番号24および配列番号25にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む、重鎖可変領域;および
配列番号26、配列番号11および配列番号12にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む、軽鎖可変領域
より選択される何れか1つを含む、抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
その重鎖可変領域が、
(I) 配列番号3に示す配列または配列番号3と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一性を有する配列;
(II) 配列番号5に示す配列または配列番号5と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一性を有する配列;または
(III) 配列番号17に示す配列または配列番号17と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一性を有する配列
を含み、および/あるいは
その軽鎖可変領域が、
(I) 配列番号4に示す配列または配列番号4と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一性を有する配列;
(II) 配列番号6に示す配列または配列番号6と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一性を有する配列;または
(III) 配列番号18に示す配列または配列番号18と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一性を有する配列
を含む、抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
その重鎖が、
(I) 配列番号19に示す配列または配列番号19と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一性を有する配列;または
(II) 配列番号21に示す配列または配列番号21と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一性を有する配列
を含み、および/あるいはその軽鎖が、
(I) 配列番号20に示す配列または配列番号20と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一性を有する配列;または
(II) 配列番号22に示す配列または配列番号22と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一性を有する配列
を含む、抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
本発明のさらなる態様を、以下に記載する:
[項1]
抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントであって、以下の(I)から(III):
(I) 配列番号7、配列番号8および配列番号9にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む、重鎖可変領域;および
配列番号10、配列番号11および配列番号12にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む、軽鎖可変領域;
(II) 配列番号13、配列番号14および配列番号15にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む、重鎖可変領域;および
配列番号16、配列番号11および配列番号12にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む、軽鎖可変領域;ならびに
(III) 配列番号23、配列番号24および配列番号25にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む、重鎖可変領域;および
配列番号26、配列番号11および配列番号12にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む、軽鎖可変領域
より選択される何れか1つを含む、抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメント。
[項2]
重鎖可変領域が、
配列番号3に示す配列または配列番号3と少なくとも90%、95%、98%もしくは99%同一性を有する配列;
配列番号5に示す配列または配列番号5と少なくとも90%、95%、98%もしくは99%同一性を有する配列;または
配列番号17に示す配列または配列番号17と少なくとも90%、95%、98%もしくは99%同一性を有する配列
を含み、および/あるいは
軽鎖可変領域が、
配列番号4に示す配列または配列番号4と少なくとも90%、95%、98%もしくは99%同一性を有する配列;
配列番号6に示す配列または配列番号6と少なくとも90%、95%、98%もしくは99%同一性を有する配列;または
配列番号18に示す配列または配列番号18と少なくとも90%、95%、98%もしくは99%同一性を有する配列
を含む、項1に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
好ましくは、抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域が、配列番号3に示される配列であり、かつ軽鎖可変領域が配列番号4に示される配列であるか;
好ましくは、抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域が、配列番号5に示される配列であり、かつ軽鎖可変領域が配列番号6に示さる配列であるか;または、
好ましくは、抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域が、配列番号17に示される配列であり、かつ軽鎖可変領域が配列番号18に示される配列である、
項1に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメント。
[項3]
マウス抗体、キメラ抗体、ヒト抗体またはヒト化抗体もしくはそれらのフラグメントである、項1または2に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメント。
[項4]
ヒト化抗体であり、その重鎖が、配列番号19に示す配列または配列番号19と少なくとも90%、95%、98%もしくは99%同一性を有する配列;または
配列番号21に示す配列または配列番号21と少なくとも90%、95%、98%もしくは99%同一性を有する配列
を含み、および/あるいは
その軽鎖が、配列番号20に示す配列または配列番号20と少なくとも90%、95%、98%もしくは99%同一性を有する配列;または
配列番号22に示す配列または配列番号22と少なくとも90%、95%、98%もしくは99%同一性を有する配列
を含む、項3に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
好ましくは、抗CD79B抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖が、配列番号19に示される配列であり、かつ軽鎖が配列番号20に示される配列であるか、または
好ましくは、抗CD79B抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖が、配列番号21に示される配列であり、かつ軽鎖が配列番号22に示される配列である、
項3に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメント。
[項5]
ヒト抗体の重鎖可変領域が、ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4の重鎖フレームワーク領域もしくはそれらの変異体を含み、
抗原結合フラグメントが、Fab、Fab’-SH、Fv、scFvおよび/または(Fab’)2 フラグメントからなる群より選択される、
項3または4に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
好ましくは、該ヒト化抗体の重鎖可変領域が、ヒトIgG1、IgG2もしくはIgG4の重鎖フレームワーク領域を含み、
より好ましくは、該ヒト化抗体の重鎖可変領域が、ヒトIgG1もしくはIgG2の重鎖フレームワーク領域を含む、
項3または4に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメント。
[項6]
抗体が、項1から5のいずれか一項に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、抗体-薬物複合体であって、
好ましくは、抗体-薬物複合体が、細胞毒性物質を含み、
より好ましくは、細胞毒性物質が、毒素、化学療法剤、抗生物質、放射性同位元素および核酸分解酵素からなる群より選択される、抗体-薬物複合体。
[項7]
項1から5のいずれか一項に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする、ポリヌクレオチド。
[項8]
項7に記載のポリヌクレオチドを含むベクターであって、真核生物発現ベクター、原核生物発現ベクターまたはウイルスベクターである、ベクター。
[項9]
項8に記載のベクターを含む宿主細胞であって、
好ましくは、該宿主細胞が、細菌細胞、酵母細胞または哺乳動物細胞であり、
より好ましくは、該宿主細胞が、大腸菌、ピキア酵母、チャイニーズハムスター卵巣細胞またはヒト胎児腎細胞293細胞である、宿主細胞。
[項10]
抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントの産生方法であって、抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントを項9に記載の宿主細胞中で発現させ、培地から該抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントを単離することを含む、産生方法。
[項11]
項1から5のいずれか一項に記載の抗CD79B抗体またはその抗原結合フラグメント、項6に記載の抗体-薬物複合体、項7に記載のポリヌクレオチド、項8に記載のベクターから選択されるいずれか1つあるいはそれらの何れかの組合せ、および要すれば、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、薬物または医薬組成物。
[項12]
薬物または医薬組成物の製造における、項1から5のいずれか一項に記載の抗CD79B抗体またはその抗原結合フラグメント、項6に記載の抗体-薬物複合体、項7に記載のポリヌクレオチド、項8に記載のベクターから選択されるいずれか1つの使用であって、ここで、該薬物または医薬組成物が、増殖性疾患の処置または増殖性疾患の進行の遅延のために用いられるものであって、
好ましくは、該増殖性疾患が、癌または腫瘍であり、
より好ましくは、該癌または腫瘍が、リンパ腫または白血病であり、
該リンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群より選択され、
該非ホジキンリンパ腫が、侵攻性非ホジキンリンパ腫、再発性侵攻性非ホジキンリンパ腫、再発性無痛性非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫および難治性無痛性非ホジキンリンパ腫からなる群より選択され、
該白血病が、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病および急性リンパ球性白血病からなる群より選択される、
使用。
[項13]
増殖性疾患の処置もしくは予防のため、または増殖性疾患の進行の遅延のための方法であって、
対象に治療的有効量または疾患遅延有効量の項1から5のいずれか一項に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメント、項6に記載の抗体-薬物複合体、項7に記載のポリヌクレオチド、項8に記載のベクター、項11に記載の医薬組成物あるいはそれらの組合せを投与することを含み、
好ましくは、該増殖性疾患が、癌または腫瘍であり、
より好ましくは、該癌または腫瘍が、リンパ腫または白血病であり、
該リンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群より選択され、
該非ホジキンリンパ腫が、侵攻性非ホジキンリンパ腫、再発性侵攻性非ホジキンリンパ腫、再発性無痛性非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫および難治性無痛性非ホジキンリンパ腫からなる群より選択され、
該白血病が、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病および急性リンパ球性白血病からなる群より選択される、
方法。
用語
本明細書の理解を容易にするために、特定の技術用語および科学用語を以下に具体的に定義する。本明細書中にこれと異なる定義が明確に記載されていない限り、本明細書で用いるすべての他の技術用語および科学用語は、本発明が関連する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
(1)ヒト免疫グロブリン遺伝子のトランスジェニック動物およびトランスクロモゾーム動物(例えばマウス)、またはそこから産生されたハイブリドーマから単離された抗体;
(2)抗体を発現するように形質転換した宿主細胞(トランスフェノーマなど)から単離された抗体;
(3)組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体;および
(4)ヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のDNA配列にスプライシングするために用いられる他の技術によって産生、発現、製造または単離された抗体。
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために組み込まれているが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
当技術分野で知られているオーバーラップ伸長PCR法により、抗体(軽鎖および重鎖を含む)および抗原を構築し、オーバーラップ伸長PCRで得られたDNAフラグメントを、2つの酵素切断部位HindIII/BstBIを用いて発現ベクターpEE6.4(Lonza Biologics)に挿入し、293F細胞(Invitrogen、カタログ番号 R790-07)で抗体および抗原を発現させた。得られた組換えタンパク質を、免疫またはスクリーニングに用いた。ヒトCD79B遺伝子配列はNCBI(NP_000617.1)に由来し、その細胞外領域(ECD)は159アミノ酸(Met1-Asp159)を含む。
ARSEDRYRNPKGSACSRIWQSPRFIARKRGFTVKMHCYMNSASGNVSWLWKQEMDENPQQLKLEKGRMEESQNESLATLTIQGIRFEDNGIYFCQQKCNNTSEVYQGCGTELRVMGFSTLAQLKQRNTLKDGIIMIQTLLIILFIIVPIFLLLDKDDSKAGMEEDHTYEGLDIDQTATYEDIVTLRTGEVKWSVGEHPGQEEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (配列番号1)。
> ヒトCD79B細胞外ドメイン (ECD)およびHisタグの融合タンパク質(ヒトCD79B ECD-His)のアミノ酸配列:
ARSEDRYRNPKGSACSRIWQSPRFIARKRGFTVKMHCYMNSASGNVSWLWKQEMDENPQQLKLEKGRMEESQNESLATLTIQGIRFEDNGIYFCQQKCNNTSEVYQGCGTELRVMGFSTLAQLKQRNTLKDGIIMIQTLLIILFIIVPIFLLLDKDDSKAGMEEDHTYEGLDIDQTATYEDIVTLRTGEVKWSVGEHPGQEHHHHHH (配列番号2)。
1.マウスの免疫化および血清力価の検出
ヒトCD79B細胞外ドメイン(ECD)およびヒトFc領域の融合タンパク質(ヒトCD79B ECD-hFc)、ならびにヒトCD79B細胞外ドメイン(ECD)およびHisタグの融合タンパク質(ヒトCD79B ECD-His)を免疫原として用いて、それぞれBalb/cマウスおよびSJLマウスに腹腔内注射して免疫し、マウスがヒトCD79Bの細胞外ドメイン(ECD)に対する抗体をインビボで産生するように刺激した。
1)腹腔内注射による免疫化。この免疫化に必要な抗原の量は、免疫化手順に従って計算した。タンパク質抗原をPBSで必要な抗原濃度に希釈した後、抗原を乳化させた。抗原およびアジュバントの乳化した混合物を、気泡を抜くことに注意しながら、2.0mLの滅菌注射器に移した。マウスの尾を右手で握り、マウスの頭と首の皮膚を左手の親指と人差し指で軽く握った。腹腔を上に向けて、マウスの右腹部の注射部位を75%アルコール綿で拭いた。抗原液をあらかじめ注射器に入れておき、針先の斜角を上に向け、マウスの頭部を下に向けた。針先を皮膚に水平に刺し、注射器をマウスの腹腔に対して45度の角度で刺し、抗原およびアジュバントの混合液をゆっくりと注射した。免疫化の完了後、少なくとも2時間観察した。
細胞融合は、マウスリンパ球と骨髄腫細胞SP2/0(ATCC, CCL-121(商標))の融合を自発的または人工的に促進誘導し、抗体分泌機能を有し、かつ無限に増殖可能なハイブリドーマ細胞にすることである。免疫化したマウス群のリンパ球と骨髄腫細胞をエレクトロフュージョン法を用いて融合させ、その後ハイブリドーマ細胞を抗体スクリーニングに用いた。
1)マウスモノクローナル抗体の作製および精製。抗体作製に用いたハイブリドーマ細胞を顕微鏡で観察した。70%以上に増殖し、細胞の状態が良好な時に細胞を回収し、Countstar IC1000セルカウンターで計数した。産生した培地で細胞濃度を1×105~5×105個/mLに調整し、ローラーボトルに移した。細胞を移したローラーボトルをローラーボトルインキュベーターに置き、37℃にて10~15日間培養した。細胞の増殖状況を毎日観察した。培地がオレンジ色かつ透明になった後、培養液を取り出して精製した。細胞上清をプロテインAカラムに通して抗体を精製し、この精製は常套法に従った。
実施例2で得られた高親和性ハイブリドーマモノクローナル細胞株を、可変領域のアミノ酸配列決定に供した。そして、ヒトおよびマウスのキメラ抗体(cAb)を組換え発現させた後、さらに抗体の同定を行った。抗体遺伝子の重鎖および軽鎖の可変領域を逆転写PCRで増幅させ、ベクターに連結させて塩基配列を決定し、モノクローナル抗体の軽鎖および重鎖の塩基配列を得た。まず、実施例2で良好な活性を示した単細胞株の全細胞RNAを、RNA精製キット(Qiagen社製、商品番号74134、手順は本明細書参照)を用いて抽出した。次に、cDNA合成キット(Invitrogen社、商品番号18080-051)を用いて、一本鎖cDNAを産生した、すなわち、オリゴdTプライマーcDNA逆転写を行った。これを鋳型として、PCR法により抗体軽鎖および重鎖可変領域配列を合成し、そのPCR産物をTAベクターpMD-18Tにクローニングした後、配列決定した。得られた抗体軽鎖および重鎖配列をそれぞれ発現ベクターにクローニングし(方法について実施例1参照)、組換えモノクローナル抗体を発現させ、活性を確認した後(方法について実施例2参照)、ヒト化を行った。
>マウスハイブリドーマモノクローナル抗体mAb015の重鎖可変領域:
QVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGSSFTSYGINWVKQRTGQGLEWIGEIFPRSGNTYYNEKFEGKATLTADKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYFCAKGDLGDFDYWGQGTTLTVSS(配列番号3)。
>マウスハイブリドーマモノクローナル抗体mAb015の軽鎖可変領域:
DFLMTQTPLSLPVRLGDQASISCRSSQSIVHSDGNTYFEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPWTFGGGTKLEIK(配列番号4)。
>マウスハイブリドーマモノクローナル抗体mAb017の重鎖可変領域:
QVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGYTFTTYGINWVKQRTGQGLEWIGEIYPRSGNIYYNEKFKGKATLTADKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYFCARGSDYDGDFAYWGQGTLVTVSA(配列番号5)。
>マウスハイブリドーマモノクローナル抗体mAb017の軽鎖可変領域:
DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHHDGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPWTFGGGTQLEIK(配列番号6)。
>マウスハイブリドーマモノクローナル抗体mAb016の重鎖可変領域:
QVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGYIFTNYGIIWVKQRTGQGLEWIGDIFPGSGNTYYNENFKGKATLTADKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYFCSRGELGDFDYWGQGTTLTVSS(配列番号17)。
>マウスハイブリドーマモノクローナル抗体mAb016の軽鎖可変領域:
VVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQNIVHSDGTTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPWTFGGGTKLEIK(配列番号18)。
実施例3で得られたマウス抗CD79Bモノクローナル抗体の軽鎖および重鎖の配列の相同性を抗体データベースに対してアライメントした後、ヒト化抗体モデルを構築した。このモデルに基づいて、復帰突然変異(back mutation)スクリーニングにより、最適なヒト化抗CD79Bモノクローナル抗体を好ましい分子として選択した。この方法は、まず、公開されているマウスFab結晶構造モデルデータベース(例えば、PDBデータベースなど)から、得られたマウス候補分子の結晶構造と類似または相同の結晶構造を検索し、高解像度(2.5Å以下など)のFab結晶構造を選択して、マウスFabモデルを構築した。マウス抗体の軽鎖および重鎖の配列をモデルの配列と比較した。モデルのマウス抗体の配列と一致する配列を残し、マウス抗体の構造モデルを得た。一致しないアミノ酸は、復帰突然変異の可能性のある部位であった。このマウス抗体の構造モデルをSwiss-pdb Viewerソフトウェアで実行し、エネルギーの最適化(最小化)を行った。モデル内の異なるアミノ酸位置(CDRを除く)を復帰突然変異させ、得られた(ヒト化)変異抗体をヒト化前の抗体と比較して活性を検出した。良好な活性を有するヒト化抗体を保持した。その後、CDR領域を、グリコシル化部位、脱アミド化部位、酸化部位の回避を含めて最適化した。上記の抗体は、遺伝子クローニング法および組換え発現法により、クローン化され、発現され、精製された。SPRなどによる検出を経て、最終的に最も優れた活性を保持するヒト化抗体hAb015およびhAb017を選択した。具体的なデータは表4を参照のこと。ヒト化抗体hAb015およびhAb017は、マウスモノクローナル抗体と同様の親和性および関連機能を維持していた。
>ヒト化抗体hAb015の重鎖配列:
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGSSFSSYGINWVKQAPGQGLEWIGEIFPRSGNTYYNEKFEGRATLTADKSTSTAYMELRSLRSEDTAVYYCAKGDLGDFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号19)。
>ヒト化抗体hAb015の軽鎖配列:
DFVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVHSDGNTYFEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号20)。
>ヒト化抗体hAb017の重鎖配列:
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYGINWVKQAPGQGLEWIGEIYPRSGNIYYNEKFKGKATLTADKSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARGSDYDGDFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号21)。
>ヒト化抗体hAb017の軽鎖配列:
DVVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVHHDGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号22)。
>ヒト化抗体hAb015の重鎖CDR1:
GSSFSSY(配列番号27)。
本発明のCD79B抗体が、ヒトCD79Bに結合した後、ヒトCD79Bとともに細胞内にエンドサイトーシスされるかどうかを調べるために、ヒトCD79Bタンパク質の発現レベルが高いDOHH-2細胞(DSMZ、ACC47)を用いて、エンドサイトーシス実験を行った。
Claims (22)
- 配列番号7または27、配列番号8および配列番号9にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む、重鎖可変領域;および
配列番号10、配列番号11および配列番号12にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む、軽鎖可変領域
を含む、抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 重鎖可変領域が、
配列番号3に示す配列または配列番号3と少なくとも90%、95%、98%もしくは99%同一性を有する配列を含み、および
軽鎖可変領域が、
配列番号4に示す配列または配列番号4と少なくとも90%、95%、98%もしくは99%同一性を有する配列を含む、
請求項1に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメント。 - マウス抗体、キメラ抗体またはヒト化抗体もしくはそれらのフラグメントである、請求項1に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ヒト化抗体であり、その重鎖が、配列番号19に示す配列または配列番号19と少なくとも90%、95%、98%もしくは99%同一性を有する配列を含み、および
その軽鎖が、配列番号20に示す配列または配列番号20と少なくとも90%、95%、98%もしくは99%同一性を有する配列を含む、請求項3に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 抗CD79B抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖が、配列番号19に示される配列であり、かつ軽鎖が配列番号20に示される配列である、請求項3に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ヒト抗体の重鎖可変領域が、ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4の重鎖フレームワーク領域もしくはそれらの変異体を含み、
抗原結合フラグメントが、Fab、Fab’-SH、Fv、scFvおよび/または(Fab’)2 フラグメントからなる群より選択される、
請求項3に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメント。 - ヒト化抗体の重鎖可変領域が、ヒトIgG1、IgG2もしくはIgG4の重鎖フレームワーク領域を含む、請求項6に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ヒト化抗体の重鎖可変領域が、ヒトIgG1もしくはIgG2の重鎖フレームワーク領域を含む、請求項7に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 抗体が、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、抗体-薬物複合体。
- 抗体-薬物複合体が、細胞毒性物質を含む、請求項9に記載の抗体-薬物複合体。
- 細胞毒性物質が、毒素、化学療法剤、抗生物質、放射性同位元素および核酸分解酵素からなる群より選択される、請求項10に記載の抗体-薬物複合体。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項12に記載のポリヌクレオチドを含むベクターであって、真核生物発現ベクター、原核生物発現ベクターまたはウイルスベクターである、ベクター。
- 請求項13に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 宿主細胞が、細菌細胞、酵母細胞または哺乳動物細胞である、請求項14に記載の宿主細胞。
- 宿主細胞が、大腸菌、ピキア酵母、チャイニーズハムスター卵巣細胞またはヒト胎児腎細胞293細胞である、請求項14に記載の宿主細胞。
- 抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントの産生方法であって、抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントを請求項14から16のいずれか一項に記載の宿主細胞中で発現させ、培地から該抗ヒトCD79B抗体またはその抗原結合フラグメントを単離することを含む、産生方法。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の抗CD79B抗体またはその抗原結合フラグメント、請求項9から11のいずれか一項に記載の抗体-薬物複合体、請求項12に記載のポリヌクレオチド、請求項13に記載のベクターから選択されるいずれか1つあるいはそれらの何れかの組合せ、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 薬物または医薬組成物の製造における、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗CD79B抗体またはその抗原結合フラグメント、請求項9から11のいずれか一項に記載の抗体-薬物複合体、請求項12に記載のポリヌクレオチド、請求項13に記載のベクターから選択されるいずれか1つの使用であって、ここで、該薬物または医薬組成物が、増殖性疾患の処置または増殖性疾患の進行の遅延のために用いられるものである、使用。
- 増殖性疾患が、癌または腫瘍である、請求項19に記載の使用。
- 癌または腫瘍が、リンパ腫または白血病である、請求項20に記載の使用。
- リンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群より選択され、
該非ホジキンリンパ腫が、侵攻性非ホジキンリンパ腫、再発性侵攻性非ホジキンリンパ腫、再発性無痛性非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫および難治性無痛性非ホジキンリンパ腫からなる群より選択され、
該白血病が、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病および急性リンパ球性白血病からなる群より選択される、
請求項21に記載の使用。
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