KR20190014525A - 면역 조절 단백질과 종양 항원을 결합하는 이중특이적 결합 단백질 - Google Patents

면역 조절 단백질과 종양 항원을 결합하는 이중특이적 결합 단백질 Download PDF

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요시코 아카마츠
패트리샤 컬프
찰스 엠. 포사이스
핑 와이. 후앙
데이비드 파워스
앨런 에프. 왈
쉬밍 예
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애브비 바이오테라퓨틱스 인크.
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Abstract

본 발명은 두 항원에 결합하는 이중특이적 단백질, 뿐만 아니라 이의 조성물, 용도 및 제조 방법을 제공한다.

Description

면역 조절 단백질과 종양 항원을 결합하는 이중특이적 결합 단백질
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/342,393호(2016년 5월 27일자로 출원됨) 및 제62/414,897호(2016년 10월 31일자로 출원됨)의 35 U.S.C. § 119(e) 하에 이익을 청구하며, 그 내용은 본원에 참조로서 편입된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자 제출되며, 전체가 본 명세서에 참조로 포함되는 서열 목록을 포함한다. 2017년 5월 17일자로 생성된 상기 ASCII 복사본은 명칭이 381493-284WO_SL.txt이며, 크기가 674,449 바이트이다.
기술분야
본 출원은 특히, 신규한 이중특이적 결합 단백질, 상기 신규한 단백질을 포함하는 조성물, 상기 단백질을 코딩하는 핵산, 및 이를 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다.
암 치료법은 수술, 방사선 및 화학요법을 포함한 광범위한 치료 방법을 포함한다. 다양한 접근법은 암을 치료하기 위해 의료 종사자가 이용할 수 있는 광범위한 치료선택을 허용하지만, 현존하는 치료법은 다수의 단점들로 고통받고 있는데, 예컨대 정상적이고 건강한 세포보다 암 세포를 표적화하는 선택성이 결여되어 있고, 암에 의한 치료에 대한 저항성이 생성된다.
정상 세포보다 우선적으로 암세포의 세포 과정을 방해하는, 표적 치료제를 기반으로 한 최근 접근법은 방사선 치료와 같은 비-표적 치료법에 비해 부작용이 적은 화학요법을 유도했다.
암 면역요법, 특히 암세포의 증식을 막거나 암세포를 죽이기 위해 숙주의 면역계의 T 세포를 활성화시키는 약물의 개발은 현존하는 치료 표준을 보완하는 유망한 치료법으로 부상했다. 예를 들어, Miller, 등 Cancer Cell, 27, 439-449 (2015)를 참조한다. 상기 면역요법은 암세포를 죽이기 위해 면역계를 조절하는데 사용되는 항체의 개발을 포함한다. 예를 들어, 절제불가능한 또는 전이성 흑색종 및 전이성 비-소세포 폐암과 같은 질병을 치료하기 위해 항-PD-1 차단 항체인 펨브롤리주맙(Keytruda®) 및 니볼루맙(Opdivo®)이 미국 및 유럽 연합에서 승인되었다. CTLA-4와 같은 면역억제 단백질을 억제하려는 노력은 트레멜리무맙 및 이필리무맙(Yervoy®)과 같은 항-CTLA-4 항체의 개발 및 임상 평가를 이끌어냈다.
기존의 치료 표준을 보완하기 위한 대안적인 접근법과 추가적인 암 치료법이 필요하다.
본 발명은 2개의 항원을 특이적으로 결합할 수 있는 이중특이적 결합 단백질을 제공한다. 결합 단백질은 일반적으로 면역글로불린의 가변 경쇄 및 가변 중쇄 영역 또는 도메인에 상응하는 가변 경쇄 및 가변 중쇄 영역 또는 도메인을 포함한다. 결합 단백질의 적어도 하나의 항원 결합 잔기는 scFv로서 당 업계에 공지된 단일 사슬 형태이다. 일부 구현예에서, 다른 항원 결합 잔기는 IgG를 포함한다. 다른 구현예에서, 다른 항원 결합 잔기는 scFv를 포함한다.
따라서, 이중특이적 결합 단백질은 디설파이드 결합을 통해 함께 연결된 2개의 폴리펩타이드를 포함할 수 있으며, 각각의 폴리펩타이드는 각각의 N- 및 C-말단에 제1 scFv 영역 및 제2 scFv 영역을 포함한다. 2개의 scFv 영역은 상이한 항원에 특이적으로 결합한다. 각 폴리펩타이드의 제1 및 제2 scFv 영역 사이에는 면역글로불린의 힌지, CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 서열이 있다.
대안적으로, 이중특이적 결합 단백질은 각 CH3 도메인의 C-말단에 연결된 scFv 영역을 갖는 IgG를 포함할 수 있다. 이 경우, IgG의 Fab 영역의 가변 중쇄 및 경쇄는 하나의 항원에 특이적으로 결합하고, C-말단 scFv 영역은 제2 항원에 특이적으로 결합하는 상이한 가변 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
상기한 바와 같이, 이중특이적 결합 단백질은 2개의 도메인을 통해 2개의 상이한 항원에 결합할 수 있는데, N-말단의 한 도메인을 통해 항원 X에 결합하고, C-말단의 다른 도메인을 통해 항원 Y에 결합한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 예를 들어, 면역 수용체를 활성화하기 위해 면역조절 단백질의 제1 도메인 및 종양 항원의 제2 도메인과 결합한다. 하나의 특정 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 제1 도메인을 통해 결합함으로써 CD40을 작용시키고, 제2 도메인을 통해 종양 항원 메소텔린과 결합한다. 또 다른 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 제1 도메인을 통해 결합함으로써 4-1BB를 작용시키고, 제2 도메인을 통해 메소텔린과 결합한다. 이러한 경우, 이중특이적 결합 단백질은 종양 미세환경에서 면역 반응의 표적-특이적 활성화를 제공한다. 종양 미세환경에서 면역조절 단백질의 조건적 활성화는 전신 독성을 피할 수 있으며, 잠재적으로 더 많은 투여량 및 면역 항암제의 보다 넓은 적용을 가능하게 한다.
일 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 하기 화학식 I의 2개의 폴리펩타이드를 포함한다:
X―H―Fc―L―scFvY (I),
상기 식에서,
X는 scFvX 또는 Fab 영역이며, 여기서 X는 제1 항원에 특이적으로 결합하고, scFvY는 제2 항원에 특이적으로 결합하고,
H는 힌지 영역이고,
Fc는 면역글로불린의 CH2 및 CH3 영역을 포함하고,
scFvX 및 scFvY는 각각 독립적으로 단일 사슬 가변 단편이며, 및
L은 폴리펩타이드 링커이다.
일부 구현예에서, 2개의 항원 중 하나는 면역조절 단백질이고, 다른 하나는 종양 항원이다. 일부 구현예에서, X가 Fab 영역일 때, 제1 항원은 종양 항원이고, 제2 항원은 면역조절 단백질이다. 일부 구현예에서, X가 Fab 영역일 때, 제1 항원은 면역조절 단백질이고, 제2 항원은 종양 항원이다.
이중특이적 결합 단백질에 혼입된 VH 및 VL 사슬은 선재 항체, 새로 생성된 항체 및 VH 및 VL 사슬 라이브러리를 포함하는 다수의 공급원으로부터 유도될 수 있다. 이중특이적 결합 단백질에 혼입될 수 있는 VH 및 VL 사슬의 특정 예시적 구현예뿐만 아니라 CD40 또는 4-1BB와 같은 면역조절 단백질 및 종양 항원, 예컨대 메소텔린, 넥틴-4, 전립선-특이적 막 항원(PSMA), B7-H4 또는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)가 참조 항체와 결합하기 위해 경쟁하는 이중특이적 결합 단백질의 특정 예시적인 구현예가 상세한 설명 부분에 제공된다.
본 발명의 폴리펩타이드를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산이 본 명세서에 제공되며, 핵산을 포함하는 벡터도 제공된다. 또한, 개시된 폴리펩타이드를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터로 형질전환된 원핵 및 진핵 숙주 세포뿐만 아니라 뉴클레오타이드 서열을 발현하도록 조작된 진핵(예를 들어, 포유류) 숙주 세포가 본 명세서에 제공된다. 숙주 세포를 배양하고 폴리펩타이드를 회수함으로써 폴리펩타이드를 생산하는 방법이 또한 제공되며, 하기 상세한 설명에서 추가로 논의된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 이중특이적 결합 단백질을 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 일반적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 이중특이적 결합 단백질 및/또는 이의 염, 및 하나 이상의 부형제, 담체 또는 희석제를 포함한다.
이중특이적 단백질은 면역조절 단백질 및 종양 항원과 같은 2개의 항원에 특이적으로 결합하고, 종양 미세 환경 내에서 면역 세포를 활성화시켜 항종양 활성을 달성한다. 따라서, 본 발명은 고형 종양으로 진단된 대상체, 예컨대 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 치료적 이득을 제공하는데 효과적인 본 명세서에 기재된 유효량의 이중특이적 결합 단백질을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 대상체는 새로 진단된, 재발된, 또는 재발 및 불응성일 수 있는 다수의 고형 종양 중 하나로 진단될 수 있다. 이중특이적 결합 단백질은 전형적으로 약 0.005 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 범위의 용량으로 정맥내 주입으로서 투여된다. 이중특이적 결합 단백질은 전형적으로 정맥내 주입으로서, 주 2회, 주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 7주마다 1회 또는 8주마다 1회 투여된다.
이중특이적 결합 단백질은 단일 치료제(단일 요법)로서 또는 다른 치료제에 대한 보조제로서 또는 다른 치료제와 함께, 전형적으로는 필수적이지는 않지만 고형 종양의 치료에 사용되는 것과 병용하여 투여될 수 있다. 치료제는 전형적으로 승인된 용량, 투여 경로 및 투여 빈도로 사용될 것이지만, 더 적은 용량으로 사용될 수 있다.
이중특이적 결합 단백질은 정맥내 주입 및/또는 주사, 종양내 주사 및 피하 주사를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 다양한 투여 경로 또는 투여 방식을 통해 투여될 수 있다. 투여되는 양은 당해 분야에 잘 공지된 바와 같이, 투여 경로, 투여 스케줄, 치료되는 암의 단계, 및 환자의 연령 및 체중과 같은 다른 파라미터에 좌우될 것이다. 치료적 이득을 제공할 것으로 예상되는 특정 예시적인 투여 스케쥴은 상세한 설명에 제공된다.
본원에 제시된 데이터를 기초로, 본원에 기재된 이중특이적 결합 단백질이 고형 종양으로 진단된 대상체에게 치료적 이득을 제공할 것으로 기대된다.
도 1a 내지 1b는 본 발명의 이중특이적 결합 단백질 포맷의 표현을 도시한다. 도 1a는 scFv 영역을 갖는 본 발명의 이중특이적 결합 단백질의 예시적인 구현예를 도시하며; 도 1b는 IgG 영역 및 scFv 영역을 갖는 본 발명의 이중특이적 결합 단백질의 예시적인 구현예를 도시한다.
도 2a 내지 2b는 종양 항원의 존재하에 면역조절 단백질을 표적화할 때 조건적 활성화를 제공하지 않는 이중특이적 결합 단백질의 표현을 도시한다. 도 2a는 이중 가변 도메인 면역글로불린(DVD-Ig)을 도시하며; 도 2b는 교차형 이중 가변 도메인 단백질(CO-DVD)을 도시한다.
도 3a 내지 3g는 항-CD40 항체 가변 도메인의 예시적인 아미노산 서열을 나타낸다. CDR 아미노산 서열은 굵게 표시하였다. 도 3a 내지 3c는 마우스 항-인간 CD40 항체 가변 도메인의 아미노산 서열을 도시하고; 도 3a는 muAb1 내지 muAb3을 도시하고; 도 3b는 muAb4 내지 muAb7을 도시하고; 도 3c는 muAb8 내지 muAb10을 도시한다. 도 3d 내지 3g는 인간화 항-인간 CD40 항체 가변 도메인의 아미노산 서열을 도시하며; 도 3d는 muAb6 및 muAb8로부터 유래된 항체를 나타내며; 도 3e는 muAb8 및 muAb9로부터 유래된 항체를 나타내며; 도 3f는 muAb9로부터 유래된 항체를 나타내며; 및 도 3g는 muAb9로부터 유래된 추가의 항체를 나타낸다.
도 4a 내지 4e는 항-메소텔린 항체 가변 도메인의 예시적인 아미노산 서열을 도시한다. CDR 아미노산 서열은 굵게 표시하였다. 도 4a는 HuAb17 및 HuAM1 내지 HuAM4로부터의 서열을 나타내며; 도 4b는 HuAM5 내지 HuAM9로부터의 서열을 나타내며; 도 4c는 HuAM11 내지 HuAM18로부터의 서열을 나타내며; 도 4d는 HuAM19, HuAM21 및 HuAM15 변이체로부터의 서열을 나타내며; 도 4e는 MSLN76923 및 HuAM15 변이체로부터의 서열을 나타낸다.
도 5a 내지 5c는 상이한 암 세포주에서 증가하는 양의 CA125의 존재하에 항-메소텔린 항체 HuAM5, HuAM11 및 HuAM16의 결합을 나타낸다. 도 5a는 OVCAR-3 난소 암 세포 결과를 도시하며; 도 5b는 SW1990 췌장암 세포 결과를 도시하며; 도 5c는 SN12C 신장 암 세포 결과를 도시한다.
도 6a 및 도 6b는 상이한 세포주에서 가용성 CA125를 갖거나 갖지 않는 상이한 농도의 항-메소텔린 항체 HuAM5, HuAM11 및 HuAM16의 결합 곡선을 도시한다. 도 6a는 메소텔린을 발현하는 293개의 세포에서의 결과를 도시하며; 도 6b는 OVCAR-3 난소 암 세포에서의 결과를 도시한다.
도 7a 내지 7g는 예시적인 항-4-1BB 항체 가변 도메인의 아미노산 서열을 도시한다. 도 7a는 래트 TABBY101 내지 TABBY103으로부터의 서열을 도시한다. 도 7b는 래트 TABBY104 내지 TABBY106으로부터의 서열을 도시한다. 도 7c는 래트 TABBY107 내지 TABBY108로부터의 서열을 도시한다. 도 7d는 인간화 항체의 서열을 도시한다. 도 7e는 추가의 인간화 항체를 도시한다. 도 7f는 마우스 TABBY1.1 내지 TABBY5로부터의 서열을 도시한다. 도 7g는 마우스 TABBY6 내지 TABBY10으로부터의 서열을 도시한다. CDR 아미노산 서열은 굵게 표시하였다.
도 8a 내지 8h는 CD40 및 메소텔린에 대한 예시적인 이중특이적 결합 단백질의 아미노산 서열을 도시한다. 도 8a는 LB-1 및 h24를 나타내며; 도 8b는 h26 및 B37을 나타내며; 도 8c는 B38 및 B39를 나타내며; 도 8d는 B40 및 B41을 나타내며; 도 8e는 B42 및 B43을 나타내며; 도 8f는 B44 및 B45를 나타내며; 도 8g는 B46 및 V6-2를 나타내며; 도 8h는 V6-5 및 V6-6을 나타낸다. CD40 CDR은 굵게 표시되어 있으며; 메소텔린 CDR은 굵은 밑줄로 표시되며; 불변 영역은 이탤릭체 점선 밑줄로 표시된다.
도 8i 내지 8m은 4-1BB 및 메소텔린에 대한 예시적인 이중특이적 결합 단백질의 아미노산 서열을 도시한다. 도 8i는 hu106MSLN-1 및 hu106MSLN-2를 나타내며; 도 8j는 hu106MSLN-3 및 hu106MSLN-4를 나타내며; 도 8k는 hu106MSLN-5 및 hu106MSLN-6을 나타내며; 도 8l은 hu107MSLN-1 및 hu107MSLN-2를 나타내며; 도 8m은 hu107MSLN-3 및 hu107MSLN-4를 나타낸다. 4-1BB CDR은 굵게 표시되어 있으며; 메소텔린 CDR은 굵은 밑줄로 표시되며; 불변 영역은 이탤릭체 점선 밑줄로 표시된다.
도 9a 내지 9b는 메소텔린의 존재하에 본 명세서의 이중특이적 결합 단백질에 의한 면역 세포(수지상 세포 및 B 세포)의 활성화를 도시한다. 검정색 막대는 메소텔린이 없는 HEK293 세포("293S")와 함께 배양된 면역 세포의 결과를 나타내며; 중공 막대는 세포-표면 인간 메소텔린을 발현하는 HEK293 세포("293S huMSLN")와 함께 배양된 면역 세포에 대한 결과를 나타낸다. 도 9a는 y-축 상의 수지상 세포(DC)에서의 IL-12p70 수준을 나타내며; 도 9b는 y-축 상의 분당 카운트(CPM)로 B 세포 증식을 나타낸다.
도 10a 내지 10l은 면역조절 단백질 CD40 또는 4-1BB 및 종양 항원인 넥틴-4, EGFR, B7-H4 또는 PSMA에 대한 항체 가변 도메인 또는 상응하는 이중특이적 단백질의 아미노산 서열을 도시한다. 도 10a는 넥틴-4, EGFR 또는 PSMA에 대한 예시적인 항체 가변 도메인의 아미노산 서열을 도시한다. CDR 아미노산 서열은 굵게 표시하였다.
도 10b는 CD40 및 넥틴-4에 결합하는 예시적인 이중특이적 결합 단백질의 아미노산 서열을 도시한다. CD40 CDR은 굵게 표시되어 있으며; 넥틴-4 CDR은 굵은 밑줄로 표시되며; 불변 영역은 이탤릭체 점선 밑줄로 표시된다.
도 10c는 CD40 및 PSMA에 결합하는 예시적인 이중특이적 결합 단백질 R89 및 R90의 아미노산 서열을 도시한다. 도 10d는 CD40 및 EGFR에 결합하는 예시적인 이중특이적 결합 단백질 A16 및 A17의 아미노산 서열을 도시한다. CD40 CDR은 굵게 표시되어 있으며; 종양항원 CDR은 굵은 밑줄로 표시되며; 불변 영역은 이탤릭체 점선 밑줄로 표시된다.
도 10e 내지 10g는 B7-H4에 대한 예시적인 뮤린 및 인간화 항체 가변 도메인의 아미노산 서열을 도시한다. 도 10e는 마우스 182.19.1, 인간화 182.19.1 및 마우스 182.17.1을 나타내고; 도 10f는 마우스 182.10.21 및 182.17.1, 182.19.1 및 182.10.21의 인간화 버전을 나타내고; 도 10g는 마우스 181.23.1 및 182.10.21 및 181.23.1의 인간화 버전을 도시한다. CDR 아미노산 서열은 굵게 표시하였다.
도 10h 내지 10i는 4-1BB 및 B7-H4에 결합하는 예시적인 이중특이적 단백질의 아미노산 서열을 도시한다. 도 10h는 Hu106B7H4-1 및 Hu106B7H4-2를 나타내고; 도 10i는 Hu106B7H4-3 및 Hu106B7H4-4를 나타낸다. 4-1BB CDR은 굵게 표시되어 있으며; B7-H4 CDR은 굵은 밑줄로 표시된다.
도 10j는 PSMA에 대한 예시적인 항체 가변 도메인의 아미노산 서열을 도시한다. 도 10k는 PSMA에 대한 항체 가변 도메인의 추가의 서열을 도시한다. CDR 아미노산 서열은 굵게 표시하였다.
도 10l은 4-1BB 및 PSMA에 결합하는 예시적인 이중특이적 단백질의 아미노산 서열을 도시한다. 4-1BB CDR은 굵게 표시되어 있으며; PSMA CDR은 굵은 밑줄로 표시된다.
도 11a 내지 11b는 다양한 B 세포 공동-배양에서 CD40 및 넥틴-4 또는 PSMA를 결합시키는 이중특이적 결합 단백질의 효과를 나타낸다. 도 11a는 단독으로 배양된 B 세포(상부 그래프), HEK293 세포와 함께 공동-배양된 B 세포(중간 그래프), 및 넥틴-4를 발현하는 HEK293 세포와 공동-배양된 B 세포(하부 그래프)에서, CD40 및 넥틴-4에 결합하는 이중특이적 단백질 R87의 효과를 이소타입 대조군, 항-CD40 항체 huAb6-1, 또는 항-넥틴-4 항체 66.3과 비교하여 나타낸다. 도 11b는 4T1 세포와 배양된 B 세포(상부 그래프), 및 PSMA를 발현하는 4T1 세포와 공동-배양된 B 세포(하부 그래프)에서, CD40 및 PSMA에 결합하는 이중특이적 단백질 R89의 효과를 이소타입 대조군, 항-CD40 항체 huAb6-1, 또는 항-PSMA 항체 SAM3.1과 비교하여 나타낸다.
도 12a 내지 12b는 FACS 분석에서 4-1BB 및 메소텔린에 결합하는 이중특이적 결합 단백질의 효과를 나타낸다. 도 12a는 hu106MSLN-1 내지 hu106MSLN-4의 효과를 나타내며; 도 12b는 hu107MSLN-1 내지 hu107MSLN-4의 효과를 나타낸다. 그래프는 4-1BB를 발현하는 HEK293 세포(상부 그래프) 또는 메소텔린을 발현하는 HEK293 세포(하부 그래프)의 존재하의 결합을 나타낸다.
도 13은 NF-κB에 의해 유도된 루시페라제 유전자 발현에 의해 측정된 메소텔린에 결합하는 4-1BB 이중특이적 단백질의 작용 활성을 나타낸다. 상부 그래프는 Fc 가교제의 존재하에 HEK293 세포에서 형질감염된 4-1BB에 대한 효과를 나타내며; 하부 그래프는 Fc 가교제가 없는 효과를 나타낸다.
도 14a 내지 14b는 세포-표면 메소텔린이 있거나, 없는 HEK293 세포의 존재하에 메소텔린에 결합하는 4-1BB 이중특이적 단백질의 활성을 나타낸다. 상부 그래프는 메소텔린을 발현하는 HEK293 세포에서의 효과를 나타내며; 하부 그래프는 모조 형질감염체를 갖는 HEK293 세포에서의 효과를 나타낸다. 도 14a는 hu106MSLN-1 내지 hu106MSLN-4의 효과를 나타내며; 도 14b는 hu107MSLN-1 내지 hu107MSLN-4의 효과를 나타낸다.
도 15a 내지 15c는 4-1BB 및 메소텔린에 결합하는 본 발명의 이중특이적 결합 단백질에 의한 조건적 CD8+ T 세포 활성화를 나타낸다. 도 15a는 메소텔린을 발현하는 CT26 세포(상부 그래프)의 존재하에, 또는 메소텔린이 없는 CT26 세포(하부 그래프)의 존재하에, 분당 카운트(cpm)로 CD8+ T 세포 증식 효과를 나타내며; 도 15b는 메소텔린을 발현하는 CT26 세포(상부 그래프)의 존재하에, 또는 메소텔린이 없는 CT26 세포(하부 그래프)의 존재하에, CD8+ T 세포로부터 인터페론-γ 분비를 나타낸다. 도 15c는 메소텔린(상부 그래프) 또는 PC3 세포(하부 그래프)를 발현하는 PC3 세포의 존재하에 CD8+ T 세포로부터 인터페론-감마 분비에 대한 이중특이적 단백질 투여의 효과를 나타낸다.
도 15d 내지 15e는 4-1BB 및 PSMA에 결합하는 화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질의 효과를 나타낸다. 도 15d는 마우스 PSMA를 발현하는 CT26 세포(상부 그래프) 또는 마우스 4-1BB를 발현하는 HEK293 세포(하부 그래프)의 존재하에 결합을 나타내는 FACS 분석에서 예시적인 이중특이적 단백질의 효과를 나타낸다. 도 15e는 세포 표면 PSMA를 갖거나 갖지 않는 CT26 세포의 존재 하에서의 예시적인 이중특이적 단백질의 NFB 활성화에 의해 측정된 작용 활성을 나타내며: 상부 그래프는 마우스 PSMA를 발현하는 CT26 세포에서의 효과를 나타내며; 하부 그래프는 모조 형질감염체를 갖는 CT26 세포에서의 효과를 나타낸다.
도 16은 메소텔린을 발현하는 PC3 종양 세포와 DC 및 T 세포의 공동-배양에서 이소타입 대조군 항체와 비교하여 CD40 및 메소텔린에 결합하는 화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질의 효과를 나타낸다.
도 17a 내지 도 17b는 마우스 PC3 암 세포 모델에서 CD40 및 메소텔린("MSLN"), PSMA 또는 넥틴-4에 결합하는 화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질의 효과를 나타낸다. 도 17a는 메소텔린을 발현하는 PC3 종양에서 이중특이적 결합 단백질 h24의 효과(상부 그래프) 및 PSMA를 발현하는 PC3 종양에서 이중특이적 결합 단백질 R89의 효과(하부 그래프)를 나타낸다. 도 17b는 넥틴-4를 발현하는 PC3 종양에서 이중특이적 결합 단백질 R87의 효과(상부 그래프) 및 메소텔린 발현이 없는 PC3 종양에서 이중특이적 결합 단백질 h24의 효과(하부 그래프)를 나타낸다.
도 18은 메소텔린을 발현하는 4T1 동족 종양("4T1 MSLN")을 보유한 마우스내 종양 체적에 대한 항-CD40 항체 1C10 및 이중특이적 결합 단백질 LB-1의 효과를 나타낸다.
도 19는 메소텔린을 발현하는 4T1 동족 종양을 보유한 마우스에서 간 효소 ALT 수준(mg/dL)에 대한 항-CD40 항체 1C10, 항-메소텔린 항체 MOR06626 또는 이중특이적 결합 단백질 LB-1의 투여 효과를 나타낸다.
도 20은 5 mg/kg의 항-CD40 항체 1C10 mIgG1("1C10"), 마우스 IgG1("이소타입"), 및 이중특이적 결합 단백질 LB-1("LB-1")을 투여한 후, 마우스에서 인터류킨-6("IL-6”), 종양 괴사 인자-α("TNFa”), 케라티노사이트 화학자극체("KC”), 인터페론 감마-유도된 단백질 10("IP-10") 및 인터페론-감마에 의해 유도된 모노카인("MIG”)에 대한 효과를 나타낸다.
도 21은 CT26-PSMA 종양을 갖는 동족 면역적격성 Balb/c 마우스에서 종양 체적에 대한 항 4-1BB 항체, 항 4-1BB 항-PSMA 결합 단백질 또는 이소타입 대조군의 반복 투여의 효과를 나타낸다. muIgG1 불변 영역 및 T252M 돌연변이("hu106-1 mIgG1 T252M"), 이중특이적 결합 단백질 Hu106mPSMA-3 또는 Hu106mPSMA-4, 또는 이소타입 대조군 TIB191 mIgG1을 갖는 항 4-1BB 항체 hu106-1을 총 3회 투여하였다. 투여는 화살표로 나타낸 바와 같이 접종 후 18일, 20일 및 22일에 수행하였다. Y-축은 종양 체적(mm3)을 나타내며, x-축은 접종후 일수를 나타낸다.
도 22a 및 22b는 CT26-PSMA 종양을 갖는 동족 면역적격성 Balb/c 마우스에서 항-4-1BB 항체, 항-4-1BB 항-PSMA 결합 단백질 또는 이소타입 대조군의 반복 투여 후의 개별 동물의 종양 체적을 나타낸다. 도 22a는 TIB191 mIgG1(상부 그래프) 및 항-4-1BB 항체 hu106-1mIgG1 T252M(하부 그래프)을 투여한 동물의 데이터를 나타낸다. 도 22b는 항-4-1BB 항-PSMA 결합 단백질 Hu106mPSMA-3(상부 그래프) 및 Hu106mPSMA-4(하부 그래프)를 투여한 동물의 데이터를 나타낸다. 투여는 화살표로 나타낸 바와 같이 접종 후 18일, 20일 및 22일에 수행하였다. Y-축은 종양 체적(mm3)을 나타내며, x-축은 접종후 일수를 나타낸다.
도 23a 및 23b는 CT26-PSMA 종양을 갖는 동족 면역적격성 Balb/c 마우스에서 항-4-1BB 항체, 항-4-1BB 항-PSMA 결합 단백질 또는 이소타입 대조군의 반복 투여 후의 혈청 사이토카인 수준을 나타낸다. 도 23a는 단핵구 화학유인물질 단백질-1("MCP-1", 상부 그래프) 및 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자("GM-CSF", 하부 그래프)의 혈청 수준을 나타낸다. 도 23B는 인터류킨-6("IL-6", 상부 그래프) 및 케라티노사이트 화학유인물질("KC", 하부 그래프)의 혈청 수준을 나타낸다. Y-축은 혈청 사이토카인 수준(pg/mL)을 나타내고, x-축은 대조군 항체 TIB191 mIgG1, 항-4-1BB 항체 hu106-1 mIgG1 T252M, 결합 단백질 Hu106mPSMA-3 또는 Hu106mPSMA-4를 나타낸다.
도 23c는 CT26-PSMA 종양을 갖는 동족 면역적격성 Balb/c 마우스에서 항 4-1BB 항체, 항 4-1BB 항-PSMA 결합 단백질 또는 이소타입 대조군의 반복 투여 후의 마우스 간 샘플내 CD45+ 염색을 나타낸다. Y-축은 % CD45+ 염색을 나타내고, x-축은 대조군 항체 TIB191 mIgG1, 항-4-1BB 항체 hu106-1 mIgG1 T252M, 결합 단백질 Hu106mPSMA-3 또는 Hu106mPSMA-4를 나타낸다.
7.1 약어
본 명세서에 기술된 이중특이적 결합 단백질, 및 폴리뉴클레오타이드는 많은 구현예에서 각각의 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 기술된다. 달리 명시하지 않는 한, 폴리펩타이드 서열은 N→C 배향으로 제공되며; 폴리뉴클레오타이드 서열은 5'→3' 배향으로 제공된다. 폴리펩타이드 서열의 경우, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 유전적으로 인코딩된 아미노산에 대한 통상의 3-문자 또는 1-문자 약어가 사용된다.
Figure pct00001
특정 서열은 특정 부류(예를 들어, 지방족, 소수성 등)에 속하는 아미노산 잔기를 특정하는 구조식에 의해 정의된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 유전적으로 코딩된 아미노산이 속하는 다양한 부류가 하기 표 2에 기재되어있다. 일부 아미노산은 하나 이상의 부류에 속할 수 있다. 설프하이드릴기를 함유한 시스테인 및, 구조적으로 제한된 프롤린은 부류를 지정하지 않는다.
Figure pct00002
7.2 정의
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용과 관련하여 사용되는 과학적 및 기술적 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 가져야한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 결합 단백질 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat EU 명명법에 따라 행해진다.
7.3 이중특이적 결합 단백질
7.3.1. 이중특이적 포맷
이해를 돕기 위해, 이중특이적 결합 단백질의 2가지 예시적 구현예가 도 1a 내지 1b에 예시되어 있다. 도 1a를 참조하면, 하나의 예시적인 구현예는 디설파이드 결합(17)을 통해 함께 연결된 2개의 폴리펩타이드를 포함한다. 각각의 폴리펩타이드는 각각의 폴리펩타이드 링커(12a 또는 12b)에 의해 함께 연결된 VH 영역(10a 또는 10b) 및 각각의 VL 영역(14a 또는 14b)을 포함한다. VH(10a), VL(14a) 및 링커(12a)는 함께 본 명세서에서 scFva로 지칭되는 단일 사슬 가변 단편(scFv)을 구성한다. 유사하게, VH(10b), VL(14b) 및 링커(12b)는 scFvb를 구성한다. VL 영역(14a 또는 14b)은 힌지 영역(각각, 16a 또는 16b)에 융합되며, 차례로 Fc 영역에 융합되며, CH3 도메인(각각 20a 또는 20b)에 융합된 CH2 도메인(각각 18a 또는 18b)을 포함한다. scFva X 또는 scFvb X 영역은 동일하거나 상이한 항원에 결합할 수 있지만, 많은 구현예에서 동일한 항원에 결합한다. 예시된 바와 같이, scFva X 및 scFvb X는 제1 항원(항원 X)에 특이적으로 결합한다.
도 1a의 결합 단백질은, 가변 사슬 링커(각각 26a 또는 26b)를 통해 함께 연결된 제2 VL 영역(24a 또는 24b)(즉, VL Y) 및 제2 VH 영역(각각 28a 또는 28b)(즉, VH Y)을 포함하는 제2 scFv, scFvY를 포함한다. VH(28a)와 함께, 가변 사슬 링커(26a) 및 VL(24a)는 링커(22a)를 통해 CH3 도메인(20a)의 C-말단에 부착된 scFv, scFva Y를 구성한다. 유사하게, VH(28b)와 함께, 가변 사슬 링커(26b) 및 VL(24b)는 링커(22b)를 통해 CH3 도메인(20b)의 C-말단에 부착된 scFvb Y를 구성한다. 2개의 잔기 scFva Y 또는 scFvbY는 동일하거나 상이한 항원에 결합할 수 있지만, 많은 구현예에서 동일한 항원에 결합한다. 일부 구현예에서, scFva Y 및 scFvb Y는 제2 항원(항원 Y)에 특이적으로 결합한다.
도 1b를 참조하면, 다른 예시적 구현예는 각 CH3 도메인(20a 또는 20b)의 C-말단에서 링커(22a 또는 22b)를 통해 각각의 scFv에 연결된 IgG를 포함한다. IgG 부분은 2개의 VH(10a 또는 10b) 및 2개의 VL(14a 또는 14b) 도메인을 포함하며, 각각은 상응하는 CH1(30a 또는 30b) 및 CL(32a 또는 32b) 영역에 부착된다. 당 업계에 공지된 바와 같이, IgG CH1 영역(30a 또는 30b)은 상응하는 힌지(각각, 16a 또는 16b)에 부착되며, 차례로 Fc 영역에 융합되며, CH3 도메인(20a 또는 20b)에 융합된 CH2 도메인(18a 또는 18b)을 포함한다. CH3 도메인(20a 또는 20b)의 각각의 C-말단은 scFv의 VL(24a 또는 24b)에 각각 연결되는 링커(22a 또는 22b)이다. VL(24a 또는 24b)는 링커(26a 또는 26b)를 통해 VH(28a 또는 28b)에 각각 연결된다.
Fab 도메인을 구성하는 CH1 영역(30a 및 30b) 및 CL 영역(32a 및 32b)은 독립적으로 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 영역일 수 있다. CH1 영역(30a 및 30b)은 동일하거나 상이할 수 있지만, 많은 구현예에서 동일하다. 유사하게, CL 영역들(32a 및 32b)은 동일하거나 상이할 수 있지만, 많은 구현예에서 동일하다.
VL 및 VH 영역 각각을 연결하는 링커(12a 또는 12b)는 동일하거나 상이할 수 있지만, 대부분의 구현예에서 동일하다. 유사하게, 링커(26a 또는 26b)는 동일하거나 상이할 수 있지만, 대부분의 구현예에서 동일하고, 링커(12a 또는 12b)와 동일할 수 있다. 일부 구현예에서, 링커(12a 또는 12b)는 동일하다. 일부 구현예에서, 링커(26a 또는 26b)는 동일하다. VH 및 VL 사슬을 연결시키는데 유용한 링커에 대한 특정 서열은 이후 섹션에서 제공된다.
도 1a에 나타낸 바와 같이, scFva X 및 scFvb X는 제1 항원(항원 X)에 특이적으로 결합한다. VH 사슬(10a 또는 10b)(즉, VH X) 및 VL 사슬(각각 14a 또는 14b)(즉, VL X)에 의해 결합 특이성 및 친화성이 부여된다. 본 발명 및 도 1a에 도시된 특정 구현예의 결합 단백질에서, VH(14a 및 14b)를 포함하는 각각의 CDR은 전체 VH 사슬에서와 같이, 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 구현예에서, VH(14a 및 14b)는 동일하고, VL(10a 및 10b)는 동일하다.
유사하게, scFva Y 및 scFvb Y는 제2 항원(항원 Y)에 특이적으로 결합한다. VH 사슬(28a 또는 28b)(즉, VH Y) 및 VL 사슬(각각 24a 또는 24b)(즉, VL Y)에 의해 결합 특이성 및 친화성이 부여된다. 본 발명 및 도 1a에 도시된 특정 구현예의 결합 단백질에서, VH(28a 및 28b)를 포함하는 각각의 CDR은 전체 VH 사슬에서와 같이, 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 구현예에서, VH(28a 및 28b)는 동일하고, VL(24a 및 24b)는 동일하다.
당 업계에 공지된 바와 같이, 각각의 VH 사슬은 VH CDR#1, VH CDR#2, 및 VH CDR#3으로서 본 명세서에서 (N→C 순서로) 언급되는 3개의 상보성 결정 영역("CDR")을 가지며, 및 각 VL 사슬은 VL CDR#1, VL CDR#2, 및 VL CDR#3으로서 본 명세서에서 (N→C 순서로) 언급되는 3개의 CDR을 갖는다. 관심의 특정 항원을 결합시키는데 유용한 특정 예시적인 CDR, VH 및 VL 서열이 후술되는 섹션에 제공된다.
본 발명의 이중특이적 결합 단백질, 예를 들어 화학식(I)의 이중특이적 결합 단백질을 구성하는 scFv 영역은 함께 항원에 특이적으로 결합하는 VH 및 VL 영역을 포함한다. 이중특이적 결합 단백질에 혼입된 VH 및 VL 영역 및 CDR은 선재 항체, 새로 생성된 항체 및 VH 및 VL 사슬 라이브러리, CDR 라이브러리 또는 합성 서열을 포함하는 다수의 공급원으로부터 유도될 수 있다. scFv 내의 VH 및 VL 사슬은 VH 및 VL 영역의 항원 결합 성질을 현저하게 간섭하지 않는 폴리펩타이드 링커에 의해 연결된다. scFv 영역은 VH―VL 또는 VL―VH 배향(N→C 방향)을 가질 수 있고, 배향은 scFvX와 scFvY간에 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, N-말단 및 C-말단 모두에서 scFv 영역을 포함하는 이중특이적 결합 단백질에서, 가변 사슬의 배향은 VH X―VL X 및 VL Y―VH Y; VH X―VL X 및 VH Y―VL Y; VL X―VH X 및 VL Y―VH Y; 또는 VL X―VH X 및 VH Y―VL Y일 수 있다. 상기 기술된, 및 도 1a에 도시된 예에서, 이중특이적 결합 단백질은 VH X―VL X 및 VL Y―VH Y의 가변 사슬 배향을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 세포-표면 종양 항원의 존재하에 면역조절 단백질의 활성화를 제공하고, 세포-표면 종양 항원의 부재 하에서 면역조절 단백질의 활성화를 감소시키거나 최소화시키거나 활성화시키지 않는 조건적 활성화를 나타낸다. 대조적으로, 도 2a 및 2b에 도시된 이중특이적 결합 단백질은, 조건적 활성화를 제공하지 않는다. 도 2a는 2개의 항원에 특이적으로 결합하는 2개의 가변 영역 1 및 2가 IgG 불변 영역에 융합되기 전에 직렬로 연결되는, 이중 가변 도메인 면역글로불린(DVD-Ig) 포맷의 일 구현예를 도시한다. 도 2b는 2개의 항원에 특이적으로 결합하는 가변 영역 1 및 2가 긴 링커 영역에 의해 직렬로 연결되고 또한 IgG 불변 영역에 융합되는 교차형 이중 가변 도메인(CO-DVD) 포맷의 이중특이적 단백질을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본원의 이중특이적 결합 단백질은 단일 사슬 가변 단편 VH 사슬과 VL 사슬을 연결시키는 링커를 포함하며, 링커는 각각의 경우 독립적으로 하기 표의 서열 중 하나로부터 선택된 서열에 상응하는 서열을 갖는다:
Figure pct00003
단일 사슬 가변 단편 VH 사슬과 VL 사슬을 연결하는 링커는 발현, 용해도, 안정성(예를 들어, 낮은 응집체 수준, 낮은 응집 속도, 보다 높은 용융 온도 및/또는 보다 긴 혈장 반감기) 및/또는 본원의 이중특이적 결합 단백질의 역가를 증가시키도록 선택될 수 있다.
당 업계에 공지된 바와 같이, 힌지 영역(16a 및 16b)은 가변 영역(14a 및 14b)을 CH2 도메인(18a 및 18b)과 각각 연결한다. IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 힌지 영역뿐만 아니라 당 업계에 공지된 변이 힌지 영역이 사용될 수 있다.
힌지 영역 변이체는 특정 특성을 최적화하기 위해 본 명세서의 이중특이적 결합 단백질에서 사용될 수 있다. 예시적인 예에서, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 힌지 영역 내의 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실은 단편화 및/또는 응집의 수준 또는 속도를 감소시키기 위해 도입될 수 있다. 이러한 변형은 예를 들어 Cohen, S. L. 등. Journal of the American Chemical Society, 129 (22), 6976-6977 (2007)에 기술되어 있다. 특정 구현예에서, 본원의 이중특이적 결합 단백질은 변이체 IgG1, IgG2 또는 IgG4, 예를 들어, 아미노산 치환 C219S 및/또는 C220S를 포함하는 IgG1 또는 IgG2 힌지 영역을 포함한다. 미국 특허 출원 제2010/0226925호를 참조한다. 또 다른 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 아미노산 치환 S228P를 포함하는 IgG4 힌지 영역을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "불변 영역"은 인간 IgG1에서 D356E 및 L358M, 또는 A431G와 같은 항체의 천연 불변 영역, 알로타입 또는 천연 변이체를 포함한다. 예를 들어, Jefferis and Lefranc, MAbs, 1(4): 332-338 (Jul-Aug 2009)을 참조한다. 경쇄 불변 영역은 카파 (κ)경 영역 또는 람다 (λ) 영역일 수 있다. λ 경 영역은 공지된 서브 타입 중 임의의 것, 예를 들어 λ1, λ 2, λ3, 또는 λ4일 수 있다. 일부 구현예에서, λ 경 영역은 상응하는 야생형 서열과 비교하여 C-말단 잔기 절단을 갖는다. 예를 들어, Shen 등, MAbs, 5(3): 418-431 (5월-6월 2013)을 참조한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 카파 (κ) 경 영역을 포함한다.
IgG의 단편결정화 가능한(Fc) 영역에서 표준적으로, CH2 도메인(18a 및 18b)는 각각의 CH3 도메인(20a 및 20b)와 융합된다. 당업계에 공지된 바와 같이, IgG1, IgG2, 또는 IgG4 불변 영역, 뿐만 아니라 변이형 불변 영역으로부터의 CH3 영역은 동일하거나 상이할 수 있지만, 많은 구현예에서 동일하다.
예시적인 불변 영역 변이체는 잔기 234 및 237(EU 넘버링 사용)이 알라닌으로 치환된 "돌연변이체 3"(미국 특허 제5,834,597호의 도 4에 도시되어 있음)에 상응한다. 돌연변이체 3("M3"으로도 공지되어 있음) 변이체는 많은 이소타입, 예를 들어 IgG2에서 사용될 수 있다.
S228P를 갖는 다른 예시적인 불변 영역 변이체, 즉 세린 잔기가 프롤린으로 치환된 변이체를 IgG4에 사용될 수 있다. Angal, S. 등 Molecular Immunology, 30, 105-108 (1993) and Bloom, J.W. 등 Protein Science, 6: 407-514 (1997)를 참조한다.
본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 적어도 하나의 불변 영역-매개된 생물학적 효과기 기능을 변경하도록 그의 서열이 변형된 단백질일 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 변형되지 않은 결합 단백질과 비교하여 적어도 하나의 불변 영역-매개된 생물학적 효과기 기능을 감소시키도록 변형될 수 있으며, 예를 들어, Fc 수용체(FcγR)에 대한 감소된 결합을 포함한다. FcγR 결합은 FcγR 상호작용에 필요한 특정 영역에서 항체 단백질의 면역글로불린 불변 영역 세그먼트를 돌연변이시킴으로써 감소될 수 있다(예를 들어, Canfield and Morrison, 1991, J. Exp. Med. 173:1483-1491; 및 Lund 등, 1991, J. Immunol. 147:2657-2662 참조). FcγR 결합의 감소는 또한 FcγR상호작용에 의존하는 다른 효과기 기능, 예컨대 옵소닌화, 식균작용 및 항원-의존성 세포의 세포독성("ADCC")을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 상응하는 야생형 CH2 또는 Fc 영역의 결합과 비교하여 FcγRIIB에 대한 결합을 증가시키고, 및/또는 FcγRIIIA에 대한 결합을 감소시키는 아미노산 치환을 포함하는 변형된(또는 변이체) CH2 도메인 또는 전체 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 본 발명의 결합 단백질은 모노머 또는 멀티머(예를 들어, 다이머 또는 테트라머) 일 수 있으며, 각 모노머성 단위는 하나 이상의 CH2 또는 Fc 도메인을 포함한다. 변이체 CH2 또는 변이체 Fc 도메인은 예를 들어, 미국 특허 출원 제2014/0377253호에 기재되어 있다. 변이체 CH2 또는 변이체 Fc 도메인은 전형적으로 위치 263, 위치 266, 위치 273 및 위치 305에서 하나 이상의 치환을 포함하며, Fc 도메인에서 잔기의 넘버링은 Kabat에서와 같이 EU 인덱스의 넘버링이다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 야생형 CH2 도메인에 비해 V263L, V266L, V273C, V273E, V273F, V273L, V273M, V273S, V273Y, V305K, 및 V305W로부터 선택된 하나 이상의 치환을 포함한다. 특정 구현예에서, CH2 도메인의 하나 이상의 치환은 인간 IgG1의 CH2 도메인에 비해, V263L, V273E, V273F, V273M, V273S, 및 V273Y로부터 선택된다. 예를 들어, IgG1 CH2 도메인의 하나 이상의 치환은 V273E일 수 있다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 아미노산 치환 V263L을 포함하는 변이체 IgG1 CH2 도메인을 포함한다.
상응하는 야생형 CH2 또는 Fc 영역의 결합과 비교하여, FcγRIIB에 대한 결합을 증가 및/또는 FcγRIIIA에 대한 결합을 감소시킬 수 있는 변이체 CH2 또는 변이체 Fc 도메인의 다른 예는 Vonderheide, 등 Clin. Cancer Res., 19(5), 1035-1043 (2013)에서 찾아볼 수 있는 것들, 예컨대 S267E 또는 S267E/L328F를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 예를 들어, FcRn 상호작용과 관련된 특정 영역에서 면역글로불린 불변 영역 세그먼트를 돌연변이시킴으로써 태아 Fc 수용체, FcRn에 대한 그의 결합 친화도를 증가 또는 감소시키는 변형을 포함할 수 있다(예를 들어, WO 2005/123780 참조). 특정 구현예에서, IgG 부류의 이중특이적 결합 단백질은 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 250, 314 및 428 중 적어도 하나가 단독으로, 또는 그의 임의의 조합으로, 예컨대, 위치 250 및 428, 또는 위치 250 및 314, 또는 위치 314 및 428, 또는 위치 250, 314 및 428에서 치환되도록 돌연변이되며, 위치 250 및 428에서의 치환은 특정 조합이다. 위치 250에 대해, 치환된 아미노산 잔기는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 라이신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 발린, 트립토판 또는 티로신을 포함하지만 이에 한정되지 않는 트레오닌 이외의 임의의 아미노산 잔기일 수 있다. 위치 314에 대해, 치환된 아미노산 잔기는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 라이신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신을 포함하지만 이에 제한되지 않는 류신 이외의 임의의 아미노산 잔기일 수 있다. 위치 428에 대해, 치환된 아미노산 잔기는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 라이신, 류신, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신을 포함하지만 이에 한정되지 않는 메티오닌 이외의 임의의 아미노산 잔기일 수 있다. Fc 효과기 기능을 변형시키는 것으로 알려진 예시적인 치환은 Fc 치환 T250Q와 조합하여 발생할 수 있는 Fc 치환 M428L이다. 적합한 아미노산 치환의 추가적인 특정 조합이 미국 특허 제7,217,797호의 표 1에 확인되어있다. 상기 돌연변이는 이중특이적 결합 단백질을 분해로부터 보호하고 반감기를 증가시키는 FcRn에 대한 결합을 증가시킨다.
CH3 도메인(20a 및 20b)과 그 각각의 가변 사슬(24a 및 24b)을 연결하는 폴리펩타이드 링커(22a 및 22b)는 불변 영역을 scFvY와 융합하도록 선택될 수 있고, 동일하거나 상이할 수 있지만 대부분의 구현예에서는 동일하다. 단일 사슬 가변 단편을 포함하는 가변 영역과 Fc 영역내 CH3 도메인을 연결하는 링커는 발현, 용해도, 안정성(예를 들어, 낮은 단편화 수준, 낮은 단편화 속도, 낮은 응집체 수준, 낮은 응집 속도, 보다 높은 용융 온도 및/또는 보다 긴 혈장 반감기) 및/또는 본원의 이중특이적 결합 단백질의 역가를 증가시키도록 선택될 수 있다. Fc 영역을 폴리펩타이드의 다른 기능적 부분과 연결시키는 링커는 예를 들어, 미국 특허 출원 제2014/0044711호에 개시되어 있다. 예시적인 링커는 당 업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 Shan, J. 등 Journal of Immunology 1999; 162: 6589-6595에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 본원의 이중특이적 결합 단백질은 Fc 영역과 가변 영역을 연결시키는 링커를 포함하며, 링커는 하기 표의 서열 중 하나로부터 선택된 서열에 상응하는 서열을 갖는다:
Figure pct00004
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 하기 화학식 I의 2개의 폴리펩타이드를 포함한다:
X―H―Fc―L―scFvY (I),
상기 식에서,
X는 scFvX 또는 Fab 영역이며, 여기서 X는 제1 항원에 특이적으로 결합하고, scFvY는 제2 항원에 특이적으로 결합하고,
H는 힌지 영역이고,
Fc는 면역글로불린의 CH2 및 CH3 영역을 포함하고,
scFvX 및 scFvY는 각각 독립적으로 단일 사슬 가변 단편이며, 및
L은 폴리펩타이드 링커이다.
일부 구현예에서, 2개의 항원 중 하나는 면역조절 단백질이고, 다른 하나는 종양 항원이다. 일부 구현예에서, X가 Fab 영역일 때, 제1 항원은 종양 항원이고, 제2 항원은 면역조절 단백질이다. 다른 구현예에서, X가 Fab 영역일 때, 제1 항원은 면역조절 단백질이고, 제2 항원은 종양 항원이다. 일부 구현예에서, L은 SEQ ID NOS:251 및 253-262 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, X는 scFvX이다. 다른 구현예에서, X는 Fab 영역이다.
일부 구현예에서, scFvX는 화학식(V) 또는(VI)의 구조를 갖는다:
VH X―LX―VL X― (V),
VL X―LX― VH X― (VI),
상기 식에서, VH X는 가변 중쇄이고, VL X는 가변 경쇄이고, LX는 폴리펩타이드 링커이다. 일부 구현예에서, LX는 SEQ ID NOS:301-306 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, scFvY는 화학식(VII) 또는(VIII)의 구조를 갖는다:
―VL Y―LY―VH Y (VII),
― VH Y―LY―VL Y (VIII),
상기 식에서, VH Y는 가변 중쇄이고, VL Y는 가변 경쇄이고, LY는 폴리펩타이드 링커이다. 일부 구현예에서, LY는 SEQ ID NOS:301-306 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식(I)의 이중특이적 결합 단백질은 하기 기술된 바와 같이 화학식(II)의 2개의 폴리펩타이드, 화학식(III)의 2개의 폴리펩타이드, 또는 화학식(IV)의 2개의 폴리펩타이드를 포함한다.
일 구현예에서, 화학식 (II)의 폴리펩타이드가 제공된다:
scFvX ―H―Fc―L―scFvY (II),
상기 식에서 L은 폴리펩타이드 링커이고,
H는 힌지 영역이고,
Fc는 면역글로불린의 CH2 및 CH3 영역을 포함하고,
scFvX 및 scFvY는 각각 독립적으로 단일 사슬 가변 단편이며,
scFvX는 제1 항원에 특이적으로 결합하고,
scFvY는 제2 항원에 특이적으로 결합하고, 및
두 항원 중 하나는 면역조절 단백질이고, 다른 하나는 종양 항원이다.
일부 구현예에서, L은 SEQ ID NOS:251 및 253-262 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, scFvX는 화학식(V) 또는(VI)의 구조를 갖는다:
VH X―LX―VL X― (V),
VL X―LX― VH X― (VI),
상기 식에서, VH X는 가변 중쇄이고, VL X는 가변 경쇄이고, LX는 폴리펩타이드 링커이다. 일부 구현예에서, LX는 SEQ ID NOS:301-306 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, scFvY는 화학식(VII) 또는(VIII)의 구조를 갖는다:
―VL Y―LY―VH Y (VII),
― VH Y―LY―VL Y (VIII),
상기 식에서, VHY는 가변 중쇄이고, VL Y는 가변 경쇄이고, LY는 폴리펩타이드 링커이다. 일부 구현예에서, LY는 SEQ ID NOS:301-306 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는다.
또 다른 양태에서, 화학식 (III)의 폴리펩타이드가 제공된다:
Fab―H―Fc―L―scFvY (III),
상기 식에서,
L은 폴리펩타이드 링커이고,
H는 힌지 영역이고,
Fc는 면역글로불린의 CH2 및 CH3 영역을 포함하고,
Fab는 단편 항원-결합 영역이며,
scFvY는 단일 사슬 가변 단편이며,
Fab는 제1 항원에 특이적으로 결합하고, 및
scFvY는 제2 항원에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 제1 항원은 종양 항원이고, 제2 항원은 면역조절 단백질이다. 일부 구현예에서, 제1 항원은 면역조절 단백질이고, 제2 항원은 종양 항원이다. 일부 구현예에서, L은 SEQ ID NOS:251 및 253-262 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, scFvY는 화학식(VII) 또는(VIII)의 구조를 갖는다:
―VL Y―LY―VH Y (VII),
― VH Y―LY―VL Y (VIII),
상기 식에서, VHY는 가변 중쇄이고, VL Y는 가변 경쇄이고, LY는 폴리펩타이드 링커이다. 일부 구현예에서, LY는 SEQ ID NOS:301-306 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 (IV)의 폴리펩타이드가 제공된다:
VH―CH1―H―Fc―L―scFvY (IV),
상기 식에서,
L은 폴리펩타이드 링커이고,
VH―CH1은 VL-CL을 포함하는 펩타이드와 결합할 때, 제1 항원에 특이적으로 결합하고,
CH1은 CH1 불변 도메인이고,
CL은 경쇄 불변 도메인이며,
VH는 가변 중쇄이고,
VL은 가변 경쇄이고,
H는 힌지 영역이고,
Fc는 면역글로불린의 CH2 및 CH3 영역을 포함하고,
scFvY는 단일 사슬 가변 단편이며, 및
scFvY는 제2 항원에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 제1 항원은 종양 항원이고, 제2 항원은 면역조절 단백질이다. 일부 구현예에서, 제1 항원은 면역조절 단백질이고, 제2 항원은 종양 항원이다. 일부 구현예에서, L은 SEQ ID NOS:251 및 253-262 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, scFvY는 화학식(VII) 또는(VIII)의 구조를 갖는다:
―VL Y―LY―VH Y (VII),
― VH Y―LY―VL Y (VIII),
상기 식에서, VHY는 가변 중쇄이고, VL Y는 가변 경쇄이고, LY는 폴리펩타이드 링커이다. 일부 구현예에서, LY는 SEQ ID NOS:301-306 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 본질적으로 유전적으로 조작된 및/또는 다르게 변형된 모노클로널 항체의 단편 또는 부분을 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 결합 단백질은 면역글로불린의 불변 영역의 전부 또는 일부를 포함한다. 일부 구현예에서, 불변 영역은: IgA(예를 들어, IgA1 또는 IgA2), IgD, IgE, IgG(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4), 및 IgM으로부터 선택된 이소타입이다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 하나 이상의 이소타입으로부터의 하나 이상의 불변 영역을 포함한다. 예시적인 예에서, 이중특이적 결합 단백질은 힌지 및 IgG1로부터의 CH2 영역 및 IgG4로부터의 CH3 영역을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 불변 영역을 포함한다.
본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 유도체화될 수 있다. 유도체화된 결합 단백질은 전형적으로 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질 분해성 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 결합에 의해 변형된다. 특정 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신(tunicamycin)의 대사 합성 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 공지된 기술에 의해 수많은 화학적 변형 중 임의의 것이 수행될 수 있다. 또한, 유도체는 하나 이상의 비-천연 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, Wolfson, 2006, Chem. Biol. 13(10):1011-2를 참조한다.
본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 예를 들어 Jung 및 Pl
Figure pct00005
ckthun, 1997, Protein Engineering 10:9, 959-966; Yazaki 등, 2004, Protein Eng. Des Sel. 17(5): 2004 17; 및 미국 특허 출원 제2007/0280931호에 기재된 바와 같이 그의 CDR 중 하나 이상에 삽입된 하나 이상의 아미노산을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 도 8a 내지 8h에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NOS: 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 419, 420, 및 421 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 401의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 402의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 403의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 404의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 405의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 406의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 407의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 408의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 409의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 410의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 411의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 412의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 419의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 420의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 421의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 도 8i 내지 8m에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NOS: 431-440 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 431의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 432의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 433의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 434의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 435의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 436의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 437의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 438의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 439의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 440의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 도 10b 내지 10d에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NOS: 413-418 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 413의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 414의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 415의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 416의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 417의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 418의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 도 10h 내지 10i에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NOS: 441-444 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 441의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 442의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 443의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 444의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 도 10l에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 445의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 446의 아미노산 서열을 포함한다.
이중특이적 결합 단백질이 Fab 영역 및 scFv 영역을 포함하는 경우, 결합 단백질은 2개의 폴리펩타이드, 예를 들어, 화학식(III)의 폴리펩타이드를 포함하며, 각각은 2개의 아미노산 서열: 경쇄, 예를 들어, 화학식(IV)의 폴리펩타이드와 같은 중쇄로의 디설파이드 브릿지에 의해 공유 결합된 VL-CL를 포함하는 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄는 카파 경 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄는 람다 경 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄는 SEQ ID NO: 371 또는 372의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄는 SEQ ID NOS: 351-370 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 371에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 351에 따른 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 371에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 352에 따른 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 371에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 353에 따른 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 371에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 354에 따른 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 371에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 355에 따른 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 371에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 356에 따른 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 371에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 357에 따른 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 371에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 358에 따른 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 371에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 359에 따른 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 371에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 360에 따른 중쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 372에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 361에 따른 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 372에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 362에 따른 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 372에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 363에 따른 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 372에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 364에 따른 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 372에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 365에 따른 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 372에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 366에 따른 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 372에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 367에 따른 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 372에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 368에 따른 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 372에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 369에 따른 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 372에 따른 경쇄 및 SEQ ID NO: 370에 따른 중쇄를 포함한다.
이중특이적 결합 단백질은 2개의 상이한 항원에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 양 항원의 존재는 원하는 생물학적 반응, 예를 들어 생화학적 신호의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)을 수행하기 위해 요구된다. 상기 구현예에서, 생물학적 반응은 두 항원이 모두 존재할 때 선택된 생물학적 환경, 예를 들어, 종양 미세환경에서 수행된다. 일부 구현예에서, 생화학적 신호의 조절은 선택적 생물학적 효과, 예를 들어 종양 미세환경에서 선택적으로 면역계의 활성화를 제공한다. 일부 구현예에서, 생화학적 신호의 조절은 전신 독성의 더 큰 회피를 제공한다.
본 명세서에 기재된 이중특이적 결합 단백질은 일반적으로 인간 항원에 특이적으로 결합한다. 다른 종, 예를 들어, 마우스 또는 원숭이, 예를 들어, 사이노몰구스 원숭이로부터의 항원과의 결합에 대한 교차 반응성은 동물 모델에서 생물학적 활성을 시험할 수 있는 능력과 같은 이점을 제공할 수 있다. 상기 동물 모델 시험은 이중특이적 결합 단백질을 스크리닝하여 생물학적 활성에 대한 성질, 예를 들어 선호하는 약물동태학을 선택하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 사이노몰구스 항원에 결합한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 마우스 항원에 결합한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 시험관내 검정법에서 결합하는 것에 대해 기준 항체와 경쟁한다. 기준 항체는 제1 항원 또는 제2 항원과 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 기준 항체는 본 명세서에 기재된 항체 중 임의의 하나이다. 일부 구현예에서, 기준 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 인간화 또는 인간 버전이다.
경쟁에 대한 분석은 방사성 물질 라벨링 면역분석법(RIA), 효소-결합 면역흡착 분석법(ELISA), 샌드위치 ELISA, 형광 활성화 세포 분류(FACS) 분석법 및 표면 플라스몬 공명 분석법을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
기준 항체와 시험 결합 단백질 사이의 항체 경쟁 분석을 수행할 때(종 또는 이소타입에 상관없이), 형광물질, 바이오틴 또는 효소(또는 심지어 방사성) 표지와 같은 검출가능한 표지로 기준을 먼저 표지하여, 후속 식별을 가능하게 할 수 있다. 이 경우, 관심의 항원(즉, 제1 항원 또는 제2 항원)을 발현하는 세포가 표지되지않은 시험 결합 단백질과 함께 배양되고, 표지된 기준 항체가 첨가되고, 결합된 표지의 강도가 측정된다. 시험 결합 단백질이 중첩 에피토프에 결합함으로써 표지된 기준 항체와 경쟁하는 경우, 시험 결합 단백질없이 수행된 대조군 반응과 비교하여 강도가 감소될 것이다.
이 분석의 특정 구현예에서, 분석 조건(예를 들어, 세포의 특정 밀도) 하에서 최대 결합의 80%를 생성하는 표지된 기준 항체의 농도("conc80%")가 먼저 측정되고, 표지되지 않은 시험 결합 단백질의 10X conc80% 및 표지된 기준 항체의 conc80%를 사용하여 경쟁 분석이 수행된다.
본 명세서에 기재된 경쟁 분석에서 결합 억제는 억제 상수, 또는 하기 식에 따라 계산된 Ki로 표시될 수 있다:
Ki = IC50/(1 + [기준 Ab 농도]/Kd),
상기 식에서, IC50은 기준 항체의 결합시 50% 감소를 산출하는 시험 결합 단백질의 농도이고, 및 Kd는 기준 항체의 해리 상수로서 관심의 항원에 대한 친화성의 척도이다. 본 명세서에 기재된 결합 단백질과 경쟁하는 항체는 본 명세서에 기재된 분석 조건 하에서 10pM 내지 1000nM의 Ki를 가질 수 있다.
다양한 구현예에서, 시험 결합 단백질은 사용된 특정 분석 조건 하에서 최대 결합의 80%인 기준 항체 농도에서, 및 기준 항체 농도보다 10배 높은 시험 결합 단백질 농도에서, 기준 항체의 결합을 적어도 약 20% 또는 그 이상, 예를 들어 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 그 이상 감소시키는 경우, 또는 상기 값들 중 임의의 값 사이의 백분율 범위까지 감소시키는 경우, 기준 항체와 경쟁하는 것으로 간주된다.
시험 결합 단백질이 관심의 항원과 결합하기 위해 본 명세서에 기술된 바와 같은 기준 항체와 경쟁하는지의 여부를 평가하는데 유용한 특정 분석 및 분석 조건은 실시예 3에 제공된다. 항체 경쟁은 섹션 8.3.3.3에서 4-1BB 리간드 경쟁을 측정하기 위해 기재된 방법과 유사한 방식으로 측정될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 2개의 상이한 항원에 결합할 수 있고, 다른 것의 존재 하에 조건적으로 하나를 활성화시킬 수 있다. 일 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 면역조절 단백질에 결합하여, 예를 들어 면역 수용체 및 종양 항원을 활성화시킨다. 하나의 특정 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 종양 항원 메소텔린에 결합될 때 CD40에 작용하고, 메소텔린의 부재하에 감소된 CD40 작용 활성을 나타낸다. 또 다른 특정 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 종양 항원 메소텔린에 결합될 때 4-1BB에 작용하고, 메소텔린의 부재하에 감소된 4-1BB 작용 활성을 나타낸다. 또 다른 특정 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 종양 항원 B7-H4에 결합될 때 4-1BB에 작용하고, B7-H4의 부재하에 감소된 4-1BB 작용 활성을 나타낸다. 이러한 경우, 이중특이적 결합 단백질은 종양 미세환경에서 면역 반응의 표적-특이적 조건적 활성화를 제공한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 이중특이적 단백질은 고형 종양으로 진단된 대상체를 치료하기 위해 종양 세포에 대한 면역 반응의 표적-특이적 조건적 활성화를 개시하는데 사용될 수 있다.
조건적 활성화를 결정하기 위한 분석은 당 업계에 공지되어 있다. 면역조절 단백질 및 종양 항원에 결합하는 이중특이적 단백질에 의한 예시적인 예에서, 종양 항원에 의한, 및 종양 항원 없이, 면역조절 단백질 활성을 비교함으로써 조건적 활성화를 결정할 수 있다. 상기 경우에, 조건적 활성화는 예를 들어 종양 항원이 존재할 때 그 부재와 비교하여 활성화의 증가에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 면역조절 단백질 활성은 종양 항원 존재 하에서 활성이 부재시와 비교하여, 적어도 약 5배, 예컨대 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 18, 20, 25, 30, 40, 50, 70, 80, 100, 200, 400, 500, 700, 800, 또는 1000배 이상 증가한다. 일부 구현예에서, 면역조절 단백질 활성은 종양 항원 존재 하에서 활성이 부재시와 비교하여, 적어도 약 10000배 미만, 예컨대 5000, 2000, 1000, 800, 600, 500, 300, 200 또는 100배 이하 증가한다. 특정 구현예에서, 분석은 섹션 8.1.2에 기재된 분석이다. 다른 구현예에서, 분석은 섹션 8.3.3에 기재된 분석이다.
7.3.2. 면역조절 결합 단백질
일부 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질, 예를 들어 화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질은 종양 괴사 인자 수용체(TNFR) 및 CD28 계열 단백질로부터 선택된 면역조절 단백질에 선택적으로 결합한다. TNFR 상과 단백질은 CD27(S152, Tp55, TNFR 상과 구성원 7), CD30, CD40(p50, Bp50), CD95, HVEM(CD270, TNFSF14, TR2, ATAR), 4-1BB(CD137, ILA, TNFR 상과 구성원 9), TRAILR1(CD120a, DR4, Apo2, CD261, TNFR 상과 구성원 10a), TRAILR2(DR5, KILLER, TRICK2A, TRICKB, CD262, TNFR 상과구성원 10b), TNFR2(CD120b) 및 TACI(CD267)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. CD28 수용체 패밀리 구성원은 CD28, ICOS, PD-1 및 CTLA-4를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 하나의 특정 구현예에서, 면역조절 단백질은 CD40이다. 또 다른 특정 구현예에서, 면역조절 단백질은 4-1BB이다.
예시적인 구현예에서, 면역조절 단백질이 CD40이고 X가 scFvX인 경우, 화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질은 CD40에 결합하는 scFvX 및 종양 항원에 결합하는 scFvY를 포함한다. 특정 구현예에서, 면역조절 단백질이 CD40이고 X가 scFvX인 경우, 화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질은 종양 항원에 결합하는 scFvX 및 CD40에 결합하는 scFvY를 포함한다. 특정 구현예에서, 면역조절 단백질이 4-1BB이고 X가 scFvX인 경우, 화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질은 4-1BB에 결합하는 scFvX 및 종양 항원에 결합하는 scFvY를 포함한다. 특정 구현예에서, 면역조절 단백질이 4-1BB이고 X가 scFvX인 경우, 화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질은 종양 항원에 결합하는 scFvX 및 4-1BB에 결합하는 scFvY를 포함한다. 특정 구현예에서, 면역조절 단백질이 CD40이고 X가 Fab인 경우, 화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질은 종양 항원에 결합하는 Fab 및 CD40에 결합하는 scFvY를 포함한다.
예시적인 구현예에서, 면역조절 단백질이 CD40인 경우, 화학식 (II)의 폴리펩타이드는 CD40에 결합하는 scFvX 및 종양 항원에 결합하는 scFvY를 포함한다. 특정 구현예에서, 면역조절 단백질이 CD40인 경우, 화학식 (II)의 폴리펩타이드는 종양 항원에 결합하는 scFvX 및 CD40에 결합하는 scFvY를 포함한다. 특정 구현예에서, 면역조절 단백질이 4-1BB인 경우, 화학식 (II)의 폴리펩타이드는 4-1BB에 결합하는 scFvX 및 종양 항원에 결합하는 scFvY를 포함한다. 특정 구현예에서, 면역조절 단백질이 4-1BB인 경우, 화학식 (II)의 폴리펩타이드는 종양 항원에 결합하는 scFvX 및 4-1BB에 결합하는 scFvY를 포함한다.
예시적인 구현예에서, 면역조절 단백질이 CD40인 경우, 화학식 (III)의 폴리펩타이드는 종양 항원에 결합하는 Fab 및 CD40에 결합하는 scFvY를 포함한다. 특정 구현예에서, 면역조절 단백질이 4-1BB인 경우, 화학식 (III)의 폴리펩타이드는 종양 항원에 결합하는 Fab 및 4-1BB에 결합하는 scFvY를 포함한다. 특정 구현예에서, 면역조절 단백질이 4-1BB인 경우, 화학식 (III)의 폴리펩타이드는 4-1BB에 결합하는 Fab 및 종양 항원에 결합하는 scFvY를 포함한다.
예시적인 구현예에서, 면역조절 단백질이 CD40인 경우, 화학식 (IV)의 폴리펩타이드는 VL-CL을 포함하는 펩타이드와 조합할때 종양 항원에 결합하는 VH-CH1, 및 CD40에 결합하는 scFvY를 포함한다. 특정 구현예에서, 면역조절 단백질이 4-1BB인 경우, 화학식 (IV)의 폴리펩타이드는 VL-CL을 포함하는 펩타이드와 조합할때 종양 항원에 결합하는 VH-CH1, 및 4-1BB에 결합하는 scFvY를 포함한다. 특정 구현예에서, 면역조절 단백질이 4-1BB인 경우, 화학식 (IV)의 폴리펩타이드는 VL-CL을 포함하는 펩타이드와 조합할때 4-1BB에 결합하는 VH-CH1, 및 종양 항원에 결합하는 scFvY를 포함한다.
일부 용도에 있어서, 면역조절 단백질에 대한 친화성을 갖는 이중특이적 결합 단백질을 갖는 것이 바람직하다 치료 용도와 같은 특정 용도를 위해, 친화성, 예를 들어 적어도 약 3000 nM의 KD가 바람직하다. 특정 친화성이 요구되는 용도를 위해, 이중특이적 결합 단백질은 적어도 약 3000 nM, 또는 그 이상, 예를 들어, 적어도 약 2000 nM, 1000 nM, 900 nM, 800 nM, 700 nM, 600 nM, 500 nM, 400 nM, 300 nM, 250 nM, 200 nM, 150 nM, 100 nM, 90 nM, 80 nM, 70 nM, 40 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM, 7 nM, 6 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 또는 그 이상의 친화도를 갖는 면역조절 단백질과 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 면역조절 단백질에 대한 KD는 상기 값 중 임의의 2개를 경계로 하는 범위, 예를 들어 약 1 내지 약 5000 nM, 예컨대 10 내지 3000, 50 내지 3000, 100 내지 2000, 1 내지 1000, 20 내지 2000, 30 내지 3000 또는 약 100 내지 3000 nM이다.
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 시험관내 검정법에서 CD40을 발현하는 세포에서 인간 CD40(SEQ ID NO: 271)에 결합하는 것에 대해 기준 항체와 경쟁한다. 기준 항체는 본 명세서에 기술된 또는 당업계에 공지된 임의의 항-CD40 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 기준 항체는 표 1 내지 4에 제공된 항체이다. 특정 구현예에서, 기준 항체는 항체 AD163.9.3 ("muAb1"); 항체 AD166.4.4 ("muAb2"); 항체 AD175.14.11 ("muAb3"); 항체 AD163.10.7 ("muAb4"); 항체 AD165.1.2 ("muAb5"); 항체 AD163.162.1 ("muAb6"); 항체 AD163.27.12 ("muAb7"); 항체 AD163.7.2 ("muAb8"); 항체 AD164.14.6 ("muAb9"); 및 항체 AD164.76.2 ("muAb10")로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 기준 항체는 표 1 내지 4에 제공된 항체의 인간화 버전이다. 일부 구현예에서, 기준 항체는 muAb1, muAb1, muAb2, muAb3, muAb4, muAb5, muAb6, muAb7, muAb8, muAb9, 또는 muAb10의 인간화 버전이다. 일부 구현예에서, 기준 항체는 SEQ ID NOS: 310 또는 311에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 320에 따른 경쇄를 갖는 huAb9-5이다. 또 다른 구현예에서, 기준 항체는 SEQ ID NOS: 312 또는 313에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 320에 따른 경쇄를 갖는 huAb9-5 V273E이다. 또 다른 구현예에서, 기준 항체는 SEQ ID NOS: 314 또는 315에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 320에 따른 경쇄를 갖는 huAb9-5 V273Y이다. 또 다른 구현예에서, 기준 항체는 SEQ ID NOS: 312 또는 313에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 321에 따른 경쇄를 갖는 huAb9 A2I이다. 또 다른 구현예에서, 기준 항체는 SEQ ID NOS: 312 또는 313에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 322에 따른 경쇄를 갖는 huAb9 A2V이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 하기 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함)로부터 선택된 VH 서열을 포함하는 면역조절 단백질 결합 영역을 포함한다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
및 상응하는 VL 서열의 아미노산 서열은 하기 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함)로부터 선택된다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
일부 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질, 예를 들어 화학식 (I)의 단백질이 인간에게 투여하는데 적합하다. 특정 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 인간화 면역조절 단백질 결합 도메인을 포함한다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 하기 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함)로부터 선택된 VH 서열을 포함하는 면역조절 단백질 결합 영역을 포함한다:
Figure pct00012
Figure pct00013
및 상응하는 VL의 아미노산 서열은 하기 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함)로부터 선택된다:
Figure pct00014
Figure pct00015
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 하기의 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CD40 결합 도메인을 갖는다:
Figure pct00016
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 10에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 41에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 11에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 41에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 12에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 41에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 13에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 42에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 14에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 42에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 15에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 42에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 16에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 43에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 17에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 43에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 18에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 43에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 16에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 44에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 17에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 44에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 17에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 49에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 17에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 50에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 17에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 51에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 18에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 44에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 22에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 48에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 22에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 49에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 23에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 48에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 23에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 49에 따른 VL을 포함하는 CD40 결합 도메인을 갖는다.
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 시험관내 검정법에서 4-1BB를 발현하는 세포에서 인간 4-1BB(SEQ ID NO: 273)와 결합하는 것에 대해 기준 항체와 경쟁한다. 기준 항체는 본 명세서에 기술된 또는 당업계에 공지된 임의의 항-4-1BB 항체일 수 있다. 특정 구현예에서, 기준 항체는 항체 TABBY101 ("TABBY101"), 항체 TABBY102("TABBY102"), 항체 TABBY103("TABBY103"), 항체 TABBY104("TABBY104"), 항체 TABBY105("TABBY105"), 항체 TABBY106("TABBY106"), 항체 TABBY107("TABBY107"), 항체 TABBY108("TABBY108"), 항체 TABBY1.1("TABBY1.1"), 항체 TABBY3("TABBY3"), 항체 TABBY5("TABBY5"), 항체 TABBY6("TABBY6"), 항체 TABBY9("TABBY9"), 및 항체 TABBY10("TABBY10")으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 기준 항체는 TABBY106이다. 또 다른 구현예에서, 기준 항체는 TABBY107이다. 일부 구현예에서, 기준 항체는 TABBY106, TABBY107, 또는 TABBY108의 인간화 버전이다. 특정 구현예에서, 기준 항체는 SEQ ID NOS: 330 또는 331에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 334에 따른 경쇄를 갖는 hu106-1-hIgG1이다. 또 다른 구현예에서, 기준 항체는 SEQ ID NOS: 332 또는 333에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 335에 따른 경쇄를 갖는 hu107-1-hIgG1이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 하기 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함)로부터 선택된 VH 서열을 포함하는 면역조절 단백질 결합 영역을 포함한다:
Figure pct00017
Figure pct00018
및 상응하는 VL 서열의 아미노산 서열은 하기 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함)로부터 선택된다:
Figure pct00019
Figure pct00020
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 61에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 81에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 62에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 82에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 63에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 83에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 64에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 84에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 65에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 85에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 66에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 86에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 67에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 87에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 68에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 88에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 하기 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함)로부터 선택된 VH 서열을 포함하는 면역조절 단백질 결합 영역을 포함한다:
Figure pct00021
Figure pct00022
및 상응하는 VL 서열의 아미노산 서열은 하기 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함)로부터 선택된다:
Figure pct00023
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 73에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 96에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 74에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 97에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 75에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 98에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 76에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 99에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 77에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 100에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 78에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 101에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질, 예를 들어 화학식 (I)의 단백질이 인간에게 투여하는데 적합하다. 특정 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 인간화 면역조절 단백질 결합 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 하기 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함)로부터 선택된 VH 서열을 포함하는 면역조절 단백질 결합 영역을 포함한다:
Figure pct00024
및 상응하는 VL 서열의 아미노산 서열은 하기 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함)로부터 선택된다:
Figure pct00025
Figure pct00026
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 하기의 CDR의 아미노산 서열을 갖는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다:
Figure pct00027
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NOS: 69-72 중 어느 하나에 따른 VH 및 SEQ ID NOS: 89-95 중 어느 하나에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 69에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 89에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 69에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 90에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 70에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 90에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 69에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 91에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 69에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 92에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 69에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 93에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 70에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 89에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 70에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 91에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 70에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 92에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 70에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 93에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 71에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 94에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 71에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 95에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 72에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 94에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 72에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 95에 따른 VL을 포함하는 4-1BB 결합 도메인을 갖는다.
본 명세서의 섹션 7.3.2에 기술된 면역조절 결합 영역에서의 VH 또는 VL 서열의 특정 돌연변이는 본 발명의 범위 내에서 이중특이적 결합 단백질을 제공한다고 당업자에 의해 이해될 것이다. 돌연변이는 면역조절 단백질에 대한 유의한 활성을 유지하면서 본 명세서에 개시된 바와 같은 VH 또는 VL 서열로부터의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 섹션 7.3.2에 기재된 VH 서열 중 어느 하나에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 VH 서열을 포함한다. 이중특이적 결합 단백질은 섹션 7.3.2에 기재된 VH 서열 중 어느 하나와 비교하여 최대 8개, 최대 7개, 최대 6개, 최대 5개, 최대 4개, 최대 3개 또는 최대 2개의 돌연변이를 갖는 VH 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 섹션 7.3.2에 기재된 VH 서열 중 어느 하나와 비교하여 5개 이하, 4개, 이하, 3개 이하, 또는 2개 이하의 돌연변이를 갖는 VH 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 섹션 7.3.2에 기재된 VL 서열 중 어느 하나에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 VL 서열을 포함한다. 이중특이적 결합 단백질은 섹션 7.3.2에 기재된 VL 서열 중 어느 하나와 비교하여 최대 8개, 최대 7개, 최대 6개, 최대 5개, 최대 4개, 최대 3개 또는 최대 2개의 돌연변이를 갖는 VL 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 섹션 7.3.2에 기재된 VL 서열 중 어느 하나와 비교하여 5개 이하, 4개, 이하, 3개 이하, 또는 2개 이하의 돌연변이를 갖는 VL 서열을 포함할 수 있다.
7.3.3. 종양 항원 결합 단백질
또 다른 양태에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 종양 항원에 선택적으로 결합한다.　 세포-표면 종양 항원은 본 명세서에 기술된 임의의 고형 종양을 포함하는 고형 종양의 세포막 상에 발현된다.　 적절한 종양 항원은 CSF1R, Ly86, MS4A7, CD74, CCR5, COL7A1, LOX, LRRC15, SERPINE1, TGFBR1, VEGF-A, VEGFR, ANGPTL4, EGLN, IFI6, KISS1R, PDK1, CADM1, COL6A3, KRT33A, LUM, WNT5A, MMP14, CDCP1, PDGFRA, ADGRE1, MHC-부류 II, HLA-DR, TCRαβ, TCRγδ, PD-1, PD-L1, CTLA-4, MUC1, MUC16, CA15-3, CA19-9, CA-195, CA-549, 카텝신-D, CEACAM5, CEACAM6, ERBB2, EGFR, ENO2, ALPP, PLP1, DLL3, SLC34A2, PTK7, B7-H3, LIV-1, STEAP1, TACSTD2, GPNMB, 5T4, CD142, TIM1, CDH3, LGR5, LYPD3, TGDF1, B7-H4, 메소텔린, 넥틴-4, 및 PSMA를 포함한다.　 일부 구현예에서, 종양 항원은 메소텔린, B7-H4, 넥틴-4, PSMA, PD-L1, EGFR 및 VEGFR로부터 선택된다.　 특정 구현예에서, 종양 항원은 메소텔린, B7-H4, 넥틴-4, PSMA 및 EGFR로부터 선택된다.
일부 용도에 있어서, 종양 항원에 대한 높은 친화성을 갖는 이중특이적 결합 단백질을 갖는 것이 바람직하다 치료 용도와 같은 특정 용도를 위해, 친화성, 예를 들어 적어도 약 100 nM의 KD가 바람직하다. 특정 친화성이 요구되는 용도를 위해, 이중특이적 결합 단백질은 적어도 약 100 nM, 또는 그 이상, 예를 들어, 적어도 약 90 nM, 80 nM, 70 nM, 60 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM, 7 nM, 6 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0.1 nM, 0.01 nM, 또는 그 이상의 친화도를 갖는 종양 항원과 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 종양 항원에 대한 KD는 상기 값 중 임의의 2개, 예를 들어 약 0.1 내지 약 100 nM, 예컨대 1 내지 100, 0.1 내지 50, 2 내지 90, 또는 약 0.1 내지 80 nM이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 CD40에 대하여 친화성을 가지며, CD40에 작용하며, 메소텔린에 대해 높은 친화성을 갖는다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 CD40에 대하여 친화성을 가지며, CD40에 작용하며, 전립선-특이 막 항원(PSMA)에 대해 높은 친화성을 갖는다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 CD40에 대하여 친화성을 가지며, CD40에 작용하며, 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 대해 높은 친화성을 갖는다. 부가적인 특정 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 CD40에 대하여 친화성을 가지며, CD40에 작용하며, 넥틴-4에 대해 높은 친화성을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 4-1BB에 대하여 친화성을 가지며, 4-1BB에 작용하며, 메소텔린에 대해 높은 친화성을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 4-1BB에 대하여 친화성을 가지며, 4-1BB에 작용하며, B7-H4에 대해 높은 친화성을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 4-1BB에 대하여 친화성을 가지며, 4-1BB에 작용하며, PSMA에 대해 높은 친화성을 갖는다.
면역조절 단백질 및 종양 항원에 결합하는 결합 단백질의 친화도는 당 업계에 공지된 기술 또는 본 명세서에 기재된 기술, 예컨대 예를 들어, ELISA, 등온 적정 열량계(ITC), 표면 플라스몬 공명 또는 형광 편광 분석을 사용하여 측정될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 CD40 및 메소텔린에 결합한다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 CD40 및 전립선-특이 막 항원(PSMA)에 결합한다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 CD40 및 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 결합한다. 부가적인 특정 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 CD40 및 넥틴-4에 결합한다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 4-1BB 및 메소텔린에 결합한다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 4-1BB 및 B7-H4에 결합한다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 4-1BB 및 PSMA에 결합한다.
예시적인 구현예에서, 면역조절 단백질이 CD40이고 X가 scFvX인 경우, 화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질은 CD40에 결합하는 scFvX 및 메소텔린에 결합하는 scFvY를 포함한다. 특정 구현예에서, 면역조절 단백질이 CD40이고 X가 scFvX인 경우, 화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질은 메소텔린에 결합하는 scFvX 및 CD40에 결합하는 scFvY를 포함한다. 특정 구현예에서, 면역조절 단백질이 CD40이고 X가 Fab인 경우, 화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질은 메소텔린에 결합하는 Fab 및 CD40에 결합하는 scFvY를 포함한다.
예시적인 구현예에서, 면역조절 단백질이 CD40인 경우, 화학식 (II)의 폴리펩타이드는 CD40에 결합하는 scFvX 및 메소텔린에 결합하는 scFvY를 포함한다. 특정 구현예에서, 면역조절 단백질이 CD40인 경우, 화학식 (II)의 폴리펩타이드는 메소텔린에 결합하는 scFvX 및 CD40에 결합하는 scFvY를 포함한다.
예시적인 구현예에서, 면역조절 단백질이 CD40인 경우, 화학식 (III)의 폴리펩타이드는 메소텔린에 결합하는 Fab 및 CD40에 결합하는 scFvY를 포함한다.
예시적인 구현예에서, 면역조절 단백질이 CD40인 경우, 화학식 (IV)의 폴리펩타이드는 VL-CL을 포함하는 펩타이드와 조합할때 메소텔린에 결합하는 VH-CH1, 및 CD40에 결합하는 scFvY를 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 시험관내 검정법에서 메소텔린을 발현하는 세포에서 인간 메소텔린에 결합하는 것에 대해 기준 항체와 경쟁한다. 기준 항체는 본 명세서에 기술된 또는 당업계에 공지된 임의의 항-메소텔린 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 기준 항체는 표 2-1에 제공된 항체이다. 특정 구현예에서, 기준 항체는 항체 HuAb17("HuAb17"); 항체 HuAM1("HuAM1"); 항체 HuAM2("HuAM2"); 항체 HuAM3("HuAM3"); 항체 HuAM4("HuAM4"); 항체 HuAM5("HuAM5"); 항체 HuAM6("HuAM6"); 항체 HuAM7("HuAM7"); 항체 HuAM8("HuAM8"); 항체 HuAM9("HuAM9"); 항체 HuAM11("HuAM11"); 항체 HuAM12("HuAM12"); 항체 HuAM13("HuAM13"); 항체 HuAM14("HuAM14"); 항체 HuAM15("HuAM15"); 항체 HuAM17("HuAM17"); 항체 HuAM18("HuAM18"); 항체 HuAM19("HuAM19"); 및 항체 HuAM21("HuAM21")로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 기준 항체는 HuAM15이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질, 예를 들어 화학식 (I)의 단백질이 인간에게 투여하는데 적합하다. 특정 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 인간 종양 항원-결합 도메인을 포함한다. 또 다른 특정 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 하기 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함)로부터 선택된 VH 서열을 포함하는 종양 항원 결합 영역을 포함한다:
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
및 상응하는 VL 서열의 아미노산 서열은 하기 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함)로부터 선택된다:
Figure pct00031
Figure pct00032
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 하기의 CDR의 아미노산 서열을 갖는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다:
Figure pct00033
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 107에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 136에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 108에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 137에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 109에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 137에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 110에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 137에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 111에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 137에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 112에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 137에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 113에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 137에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 114에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 137에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 115에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 138에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 116에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 137에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 117에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 139에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 118에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 137에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 119에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 139에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 117에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 137에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 120에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 137에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 119에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 137에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 120에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 141에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 121에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 137에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 122에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 137에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 123에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 140에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 124에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 137에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 129에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 143에 따른 VL을 포함하는 메소텔린 결합 도메인을 갖는다.
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 시험관내 검정법에서 넥틴-4를 발현하는 세포에서 인간 넥틴-4에 결합하는 것에 대해 기준 항체와 경쟁한다. 기준 항체는 본 명세서에 기술된 또는 당업계에 공지된 임의의 항-넥틴-4 항체일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 하기의 VH 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함):
Figure pct00034
및 VL 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함)을 포함하는 넥틴-4 결합 영역을 포함한다:
Figure pct00035
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 시험관내 검정법에서 표피 성장 인자 수용체를 발현하는 세포에서 인간 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 결합하는 것에 대해 기준 항체와 경쟁한다. 기준 항체는 본 명세서에 기술된 또는 당업계에 공지된 임의의 항-EGFR 항체일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 하기의 VH 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함):
Figure pct00036
및 하기의 VL 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함)을 포함하는 EGFR 결합 영역을 포함한다:
Figure pct00037
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 시험관내 검정법에서 전립선-특이 막 항원을 발현하는 세포에서 인간 전립선-특이 막 항원(PSMA)에 결합하는 것에 대해 기준 항체와 경쟁한다. 기준 항체는 본 명세서에 기술된 또는 당업계에 공지된 임의의 항-PSMA 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 기준 항체는 본 발명에 기재된 바와 같은 항-PSMA 항체의 인간화 버전, 예를 들어, 도 10a, 10j 및 10k에 도시된 VH 및 VL 서열을 갖는 항체이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 하기 서열로부터 선택된 VH 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함)을 포함하는 PSMA 결합 영역을 포함한다:
Figure pct00038
Figure pct00039
및 상응하는 VL 서열의 아미노산 서열은 하기 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함)로부터 선택된다:
Figure pct00040
Figure pct00041
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 191에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 201에 따른 VL을 포함하는 PSMA 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 192에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 202에 따른 VL을 포함하는 PSMA 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 193에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 203에 따른 VL을 포함하는 PSMA 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 194에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 204에 따른 VL을 포함하는 PSMA 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 195에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 205에 따른 VL을 포함하는 PSMA 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 196에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 206에 따른 VL을 포함하는 PSMA 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 197에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 207에 따른 VL을 포함하는 PSMA 결합 도메인을 갖는다.
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 시험관내 검정법에서 B7-H4를 발현하는 세포에서 B7-H4에 결합하는 것에 대해 기준 항체와 경쟁한다. 기준 항체는 본 명세서에 기술된 또는 당업계에 공지된 임의의 항-B7-H4 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 기준 항체는 본 발명에 기재된 바와 같은 항-B7-H4 항체의 인간화 버전, 예를 들어, 도 10e 내지 10g에 도시된 VH 및 VL 서열을 갖는 항체이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 하기 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함)로부터 선택된 VH 서열을 포함하는 B7-H4 결합 영역을 포함한다:
Figure pct00042
Figure pct00043
및 상응하는 VL 서열의 아미노산 서열은 하기 서열(CDR 서열은 굵은 글씨로 표시함)로부터 선택된다:
Figure pct00044
Figure pct00045
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 211에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 221에 따른 VL을 포함하는 B7-H4 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 212에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 222에 따른 VL을 포함하는 B7-H4 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 216에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 225에 따른 VL을 포함하는 B7-H4 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 218에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 228에 따른 VL을 포함하는 B7-H4 결합 도메인을 갖는다.
일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NOS: 213, 214, 215, 217, 또는 219에 따른 VH 및 SEQ ID NOS: 223, 224, 226, 227, 229, 또는 230에 따른 VL을 포함하는 B7-H4 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 213에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 223에 따른 VL을 포함하는 B7-H4 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 214에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 224에 따른 VL을 포함하는 B7-H4 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 215에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 223에 따른 VL을 포함하는 B7-H4 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 217에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 226에 따른 VL을 포함하는 B7-H4 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 217에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 227에 따른 VL을 포함하는 B7-H4 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 219에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 229에 따른 VL을 포함하는 B7-H4 결합 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NO: 219에 따른 VH 및 SEQ ID NO: 230에 따른 VL을 포함하는 B7-H4 결합 도메인을 갖는다.
본 명세서의 섹션 7.3.3에 기술된 종양 항원 결합 영역에서의 VH 또는 VL 서열의 특정 돌연변이는 본 발명의 범위 내에서 이중특이적 결합 단백질을 제공한다고 당업자에 의해 이해될 것이다. 돌연변이는 종양 항원에 대한 유의한 활성을 유지하면서 본 명세서에 개시된 바와 같은 VH 또는 VL 서열로부터의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 섹션 7.3.3에 기재된 VH 서열 중 어느 하나에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 VH 서열을 포함한다. 이중특이적 결합 단백질은 섹션 7.3.3에 기재된 VH 서열 중 어느 하나와 비교하여 최대 8개, 최대 7개, 최대 6개, 최대 5개, 최대 4개, 최대 3개 또는 최대 2개의 돌연변이를 갖는 VH 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 섹션 7.3.3에 기재된 VH 서열 중 어느 하나와 비교하여 5개 이하, 4개, 이하, 3개 이하, 또는 2개 이하의 돌연변이를 갖는 VH 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 섹션 7.3.3에 기재된 VL 서열 중 어느 하나에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 VL 서열을 포함한다. 이중특이적 결합 단백질은 섹션 7.3.3에 기재된 VL 서열 중 어느 하나와 비교하여 최대 8개, 최대 7개, 최대 6개, 최대 5개, 최대 4개, 최대 3개 또는 최대 2개의 돌연변이를 갖는 VL 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 섹션 7.3.3에 기재된 VL 서열 중 어느 하나와 비교하여 5개 이하, 4개, 이하, 3개 이하, 또는 2개 이하의 돌연변이를 갖는 VL 서열을 포함할 수 있다.
이중특이적 결합 단백질의 추가적인 번역-후 변형은 글리코실화를 포함할 수 있다. 일반적인 바이안테너리 복합체는 2개의 N-아세틸글루코사민(GlcNAc), 3개의 만노스, 및 α-6 만노스와 α-3 만노스에 β-1,2 결합되어 2개의 안테나를 형성하는 2개의 GlcNAc 잔기를 갖는 핵심 구조로 구성될 수 있다. 하나 이상의 푸코스(Fuc), 갈락토스(Gal), 고 만노스 글리칸 Man-5 또는 Man-9, 이등분 GlcNAc, N-아세틸뉴라민산(NANA) 또는 N-글리콜릴뉴라민산(NGNA) 잔기를 포함하는 시알산이 코어에 부착될 수 있다. N-연결된 글리코폼은 G0(코어 바이안테너리 글리코실화 구조를 갖는 단백질), G0F(푸코실화된 G0), G0F GlcNAc, G1(하나의 갈락토스 잔기를 갖는 코어 글리코실화 구조를 갖는 단백질), G1F(푸코실화 G1), G2(2개의 갈락토스 잔기를 갖는 코어 글리코실화 구조를 갖는 단백질) 및/또는 G2F(푸코실화 G2)를 포함할 수 있다.
7.4. 핵산 및 발현 시스템
본 발명은 본 발명의 이중특이적 결합 단백질에 대한 면역글로불린 경쇄 및 중쇄 유전자를 코딩하는 핵산 분자, 폴리펩타이드 단편 또는 이의 성분, 상기 핵산을 포함하는 벡터, 및 본 발명의 이중특이적 결합 단백질을 생산할 수 있는 숙주 세포를 포함한다.
본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 숙주 세포에서 면역글로불린 경쇄 및 중쇄 유전자의 재조합 발현에 의해 제조될 수 있다. 결합 단백질을 재조합적으로 발현시키기 위해, 숙주 세포는 경쇄 및/또는 중쇄가 숙주 세포에서 발현되고 선택적으로, 숙주 세포가 배양된 배지로 분비되도록 결합 단백질의 면역글로불린 경쇄 및/또는 중쇄를 코딩하는 DNA 단편을 갖는 하나 이상의 재조합 발현 벡터로 형질감염되고, 그 배지로부터 결합 단백질이 회수될 수 있다. 표준 재조합 DNA 방법론을 사용하여 결합 단백질 중쇄 및/또는 경쇄 유전자를 얻고, 이들 유전자를 재조합 발현 벡터에 도입하고 벡터를 숙주 세포, 예컨대 분자 클로닝; A Laboratory Manual, Second Edition (Sambrook, Fritsch and Maniatis (eds), Cold Spring Harbor, N. Y., 1989), 분자 생물학의 현 프로토콜(Ausubel, F.M. 등, eds., Greene Publishing Associates, 1989) 및 미국 특허 제4,816,397호에 기술된 것들로 도입한다.
상기 이중특이적 결합 단백질을 코딩하는 핵산을 생성하기 위해, 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 코딩하는 DNA 단편이 먼저 수득된다. 이들 DNA는 예를 들어 중합효소 연쇄 반응(PCR)을 사용하여 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 코딩하는 생식계열 DNA 또는 cDNA의 증폭 및 변형에 의해 수득될 수 있다. 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 생식계열 DNA 서열은 당 업계에 공지되어있다.(예를 들어, "VBASE" 인간 생식계열 서열 데이터베이스; Kabat, E.A. 등, 1991, 관심의 면역학적 단백질의 서열, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson 등, 1992, J. Mol. Biol. 22T:116-198; 및 Cox 등, 1994, Eur. J. Immunol. 24:827-836 참조, 각각의 내용은 본 명세서에 참고로 포함됨).
일단 이중특이적 결합 단백질-관련 VH 및 VL 절편을 코딩하는 DNA 단편이 수득되면, 이들 DNA 단편은 표준 재조합 DNA 기술, 예를 들어 가변 영역 유전자를 전장 결합 단백질 사슬 유전자로, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 전환시키기 위해, 추가 조작될 수 있다. 이들 조작에서, VL- 또는 VH-코딩 DNA 단편은 또 다른 단백질을 코딩하는 또 다른 DNA 단편, 예컨대 결합 단백질 불변 영역 또는 유연성 링커에 작동가능하게 연결된다. 이와 관련하여 사용되는 바와 같이 용어 "작동가능하게 연결된"은, 2 개의 DNA 단편에 의해 코딩된 아미노산 서열이 골격내(in-frame) 유지되도록 2 개의 DNA 단편이 접합됨을 의미한다.
VH 영역을 코딩하는 단리된 DNA는, VH-코딩 DNA를 중쇄 불변 영역(CH1, CH2, CH3 및 CH4)을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 연결함으로써 전장 중쇄 유전자로 전환될 수 있다. 인간 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당 업계에 공지되어있으며(예를 들어, Kabat, E.A., 등, 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 참조), 및 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역일 수 있지만, 특정 구현예에서는 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 불변 영역이다. Fab 단편 중쇄 유전자에 대해, VH-코딩 DNA는 단지 중쇄 CH1 불변 영역을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 연결될 수 있다.
VL 영역을 코딩하는 단리된 DNA는, VL-코딩 DNA를 경쇄 불변 영역, CL을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 연결함으로써 전장 경쇄 유전자(뿐만 아니라 Fab 경쇄 유전자)로 전환될 수 있다. 인간 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당 업계에 공지되어있으며(예를 들어, Kabat, 등, 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 참조), 및 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있지만, 특정 구현예에서는 카파 불변 영역이다. scFv 유전자를 생성하기 위해, VH- 및 VL-코딩 DNA 단편은 가요성 링커를 코딩하는 또 다른 단편, 예를 들어 아미노산 서열(Gly4~Ser)3(SEQ ID NO: 301)을 코딩하는 다른 단편에 작동 가능하게 연결되어, VH 및 VL 서열은 가요성 링커에 의해 결합된 VL 및 VH 영역을 갖는 인접 단일 사슬 단백질로서 발현될 수 있다(예를 들어, Bird 등, 1988, Science 242:423-426; Huston 등, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty 등, 1990, Nature 348:552-554 참조).
본 발명의 이중특이적 결합 단백질을 발현시키기 위해, 유전자가 전사 및 번역 제어 서열에 작동가능하게 연결되도록, 전술한 바와 같이 수득된 부분 또는 전장 경쇄 및 중쇄를 코딩하는 DNA가 발현 벡터에 삽입된다. 이러한 문맥에서, 용어 "작동가능하게 연결된"은 결합 단백질 유전자가 벡터 내로 연결되어 벡터 내의 전사 및 번역 제어 서열이 결합 단백질 유전자의 전사 및 번역을 조절하는 의도된 기능을 수행하도록 하는 것을 의미한다. 발현 벡터 및 발현 제어 서열은 사용된 발현 숙주 세포와 양립할 수 있도록 선택된다. 결합 단백질 경쇄 유전자, 존재한다면, 및 결합 단백질 중쇄 유전자는 별개의 벡터에 삽입될 수 있거나, 보다 전형적으로 두 유전자는 동일한 발현 벡터에 삽입된다.
이중특이적 결합 단백질 유전자는 표준 방법(예를 들어, 결합 단백질 유전자 단편 및 벡터상의 상보적 제한 부위의 결찰, 또는 제한 부위가 존재하지 않는 경우 평활 말단 결찰)에 의해 발현 벡터에 삽입된다. 이중특이적 결합 단백질-관련 경쇄 또는 중쇄 서열을 삽입하기 전에, 발현 벡터는 이미 결합 단백질 불변 영역 서열을 보유할 수 있다. 예를 들어, 이중특이적 결합 단백질-관련 VH 및 VL 서열을 전장 결합 단백질 유전자로 전환시키는 하나의 접근법은 각각 VH 세그먼트가 벡터 내의 CH 세그먼트(들)에 작동 가능하게 연결되고, VL 세그먼트가 벡터 내의 CL 세그먼트에 작동가능하게 연결되도록, 이미 중쇄 불변 및 경쇄 불변 영역을 코딩하는 발현 벡터에 삽입하는 것이다. 부가적으로 또는 대안적으로, 재조합 발현 벡터는 숙주 세포로부터 결합 단백질 사슬의 분비를 용이하게 하는 신호 펩타이드를 코딩할 수 있다. 결합 단백질 사슬 유전자는 신호 펩타이드가 결합 단백질 사슬 유전자의 아미노 말단에 인-프레임(in-frame)으로 연결되도록 벡터에 클로닝될 수 있다. 신호 펩타이드는 면역글로불린 신호 펩타이드 또는 이종 신호 펩타이드(즉, 비-면역글로불린 단백질로부터의 신호 펩타이드)일 수 있다.
결합 단백질 사슬 유전자 이외에, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서 결합 단백질 사슬 유전자의 발현을 제어하는 조절 서열을 보유한다. 용어 "조절 서열"은 결합 단백질 사슬 유전자의 전사 또는 번역을 제어하는 프로모터, 인핸서 및 기타 발현 제어 요소(예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 조절 서열은 예를 들어 Goeddel, Gene Expression Technology : Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA, 1990에 기술되어있다. 조절 서열의 선택을 포함하는 발현 벡터의 디자인은 형질전환될 숙주 세포의 선택, 목적하는 단백질의 발현 수준 등의 인자에 좌우될 수 있음이 당업자에 의해 인식될 것이다. 포유 동물 숙주 세포 발현을 위한 적절한 조절 서열은 사이토메갈로바이러스(CMV)(예컨대, CMV 프로모터/인핸서), 시미안 바이러스 40(SV40)(예컨대, SV40 프로모터/인핸서), 아데노바이러스(예를 들어, 아데노바이러스 주요 후행 프로모터(AdMLP)) 및 폴리오마에서 유래된 프로모터 및/또는 인핸서와 같은, 포유동물 세포에서 높은 수준의 단백질 발현을 지시하는 바이러스 요소를 포함한다. 바이러스 조절 요소 및 그의 서열의 추가 설명을 위해, 예를 들어 Stinski의 미국 특허 제5,168,062호, Bell 등의 미국 특허 제4,510,245호, 및 Schaffner등의 미국 특허 제4,968,615호를 참조한다.
이중특이적 결합 단백질 유전자 및 조절 서열 이외에, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포내 벡터(예를 들어, 복제 기원) 및 선별 마커 유전자에서 벡터의 복제를 조절하는 서열과 같은 추가 서열을 보유할 수 있다. 선별 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선택을 용이하게 한다(예를 들어, Axel 등의 미국 특허 제4,399,216호; 제4,634,665호; 및 제5,179,017호를 참조). 예를 들어, 전형적으로 선별 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포에서 G418, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트와 같은 약물에 대한 내성을 부여한다. 적합한 선별 마커 유전자는 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR) 유전자(메토트렉세이트 선택/증폭을 갖는 DHFR- 숙주 세포에 사용) 및 네오 유전자(G418 선별)를 포함한다. 경쇄 및 중쇄의 발현을 위해, 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 발현 벡터가 표준 기술에 의해 숙주 세포 내로 형질감염된다. 용어 "트랜스펙션"의 다양한 형태는 외인성 DNA를 원핵 또는 진핵 숙주 세포로 도입하기 위해 일반적으로 이용되는 광범위한 기술, 예를 들어, 전기천공, 리포펙션, 인산-칼슘 침전, DEAE-덱스트란 트랜스펙션 등을 포함하는 것으로 의도된다.
원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 본 발명의 이중특이적 결합 단백질을 발현시키는 것이 가능하다. 특정 구현예에서, 결합 단백질의 발현은 적절하게 접혀지고 면역학적으로 활성인 결합 단백질의 최적 분비의 진핵 세포, 예를 들어, 포유동물 숙주 세포에서 수행된다. 본 발명의 재조합 결합 단백질을 발현하기 위한 예시적인 포유동물 숙주 세포는 차이니즈 햄스터 난소(CHO 세포)(Urlaub and Chasin, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220에 기술된 DHFR- CHO 세포, Kaufman and Sharp, 1982, Mol. Biol.159:601-621에 기술된 DHFR 선별 마커와 함께 사용됨), NSO 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포를 포함한다. 결합 단백질 유전자를 코딩하는 재조합 발현 벡터를 포유동물 숙주 세포로 도입하는 경우, 이중특이적 결합 단백질은 숙주 세포에서의 이중특이적 결합 단백질의 발현 또는, 숙주 세포가 성장하는 배양 배지로의 결합 단백질의 분비를 허용하기에 충분한 기간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생성된다. 결합 단백질은 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수될 수 있다. 숙주 세포는 또한 Fab 단편 또는 scFv 분자와 같은 온전한 결합 단백질의 일부를 생성하는데 사용될 수 있다. 상기 절차에서의 변형이 본 발명의 범위 내에 있음이 이해된다. 예를 들어, 본 발명의 이중특이적 결합 단백질의 경쇄 또는 중쇄(둘 다는 아님)를 코딩하는 DNA에 의해 숙주 세포를 형질감염시키는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 재조합 DNA 기술을 이용하여 면역조절 단백질 및/또는 종양 항원에 대한 결합에 필수적이지 않은 경쇄 및 중쇄 중의 어느 하나 또는 둘 다를 인코딩하는 DNA 중 일부 또는 모두를 제거할 수 있다. 이러한 절두된(truncated) DNA 분자로부터 발현된 분자가 또한 본 발명의 결합 단백질에 포함된다.
본 발명의 이중특이적 결합 단백질의 재조합 발현을 위해, 숙주 세포는 본 발명의 2개의 발현 벡터, 중쇄 유래 폴리펩타이드를 코딩하는 제1 벡터 및 경쇄 유래 폴리펩타이드를 코딩하는 제2 벡터로 공동-형질감염될 수 있다. 두 벡터는 동일한 선별 마커를 포함할 수 있거나, 각각 별도의 선별 마커를 포함할 수 있다. 대안적으로, 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드 모두를 코딩하는 단일 벡터가 사용될 수 있다.
이중특이적 결합 단백질의 하나 이상의 부분을 코딩하는 핵산, 추가의 변형 또는 돌연변이가 코딩 서열에 도입되어, 예를 들어 상이한 CDR 서열을 갖는 결합 단백질, Fc 수용체에 대한 감소된 친화도를 갖는 결합 단백질, 또는 상이한 하위부류의 결합 단백질을 코딩하는 핵산을 생성할 수 있다.
본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 또한 화학 합성(예를 들어, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., 1984 The Pierce Chemical Co., Rockford, Ill.에 기재된 방법에 의해) 제조될 수 있다. 변이 결합 단백질은 또한 세포-없는 플랫폼을 사용하여 생성될 수 있다(예를 들어, Chu 등, Biochemia No. 2, 2001 (Roche Molecular Biologicals) 및 Murray 등, 2013, Current Opinion in Chemical Biology, 17:420-426를 참조함).
7.5. 이중특이적 결합 단백질의 정제
일단 본 발명의 폴리펩타이드가 재조합 발현에 의해 생성되면, 단백질의 정제를 위한 당 업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환, 친화도, 특히 단백질 A 또는 단백질 G 선택 후 친화도 및 사이징 컬럼 크로마토그래피), 원심분리, 분별 용해도, 또는 단백질 정제를 위한 임의의 다른 표준 기술, 또는 이들 기술들의 임의의 조합에 의해 정제될 수 있다. 또한, 본 발명의 폴리펩타이드 또는 이의 단편은 정제를 용이하게 하기 위해 본원에 기술된 또는 그렇지 않으면 당 업계에 공지된 이종 폴리펩타이드 서열에 융합될 수 있다. 폴리펩타이드는 단량체 또는 이량체로서, 예를 들어 2개의 폴리펩타이드를 포함하는 이중특이적 결합 단백질로서 정제될 수 있다. 예를 들어, 폴리펩타이드는 정화, 단백질 A 크로마토그래피 및 바이러스 불활성화를 포함하는 일련의 단계에 의해 정제될 수 있다.
일단 분리되면, 이중특이적 결합 단백질은, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피(예를 들어, Fisher, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology(Work and Burdon, eds., Elsevier, 1980)), 크기-배제 크로마토그래피,(예를 들어, 부틸 세파로스 하이 퍼포먼스(GE Healthcare Life Sciences) 와 같은 지방족 가교 아가로스 배지와의) 소수성 상호작용 크로마토그래피, 하이드록시아파타이트 크로마토그래피(예를 들어, CaPure-HA(Tosoh Bioscience LLC) 또는 CHT 세라믹 하이드록시아파타이트 타입 I(Bio-Rad Laboratories, Inc.) 지지체) 또는 겔 여과 크로마토그래피(예를 들어, SuperdexTM 75 컬럼(Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden))를 사용) 참조)에 의해 추가 정제될 수 있다. 당해 기술 분야에 공지된 다양한 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 플로우 스루(flow through) 또는 결합-및-용리 모드, 구배 용출을 사용하여 이중특이적 결합 단백질의 제조물을 정제할 수 있다. 특정 구현예에서, CD40 및 메소텔린에 결합하는 이중특이적 결합 단백질은 pH가 6.7±0.1로 유지되는 하이드록시아파타이트 크로마토그래피에 의해 정제된다.
본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 또한 예를 들어, 활성탄 여과, 막 여과(예를 들어, 폴리에테르설폰과 같은 다공성 친수성 중합체를 통한 멸균 여과, Q 막 여과 또는 S 막 여과)를 포함하는 하나 이상의 여과를 통해 정제될 수 있다. 예를 들어, 활성탄 여과는 활성탄 내의 넓은 표면적 또는 기공 크기를 사용하여 흐름 스트림에서 불순물을 흡착한다. Q 막 여과는 표면에 4차 암모늄 이온이 있는 음이온 교환막을 사용하여 고도로 음으로 대전된 종을 보유한다. 대조적으로, S 막 여과는 황산염 이온이 있는 양이온 교환 막을 사용하여 고도로 양으로 대전된 불순물을 보유한다.
표준 최종 마무리 기술, 예컨대 나노여과 및 디아필트레이션(diafiltration) 또는 임의의 최종 마무리 기술의 임의의 조합은 정제된 이중특이적 결합 단백질을 제공하기 위한 추가 정제에 사용될 수 있다.
7.6. 제약 조성물
본 명세서에 기재된 이중특이적 결합 단백질은 단백질 및 하나 이상의 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 조성물의 형태일 수 있다. 상기 조성물은 동물에서의 용도 또는 인간에서의 약제학적 용도와 같은 특정 용도를 위해 제형화될 수 있다. 조성물의 형태(예를 들어, 건조 분말, 액체 제형 등) 및 사용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체는 결합 단백질의 의도된 용도 및 치료 용도에 따라 투여 방식에 좌우될 것이다.
치료적 용도를 위해, 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 멸균된 제약 조성물의 일부로서 공급될 수 있다. 이 조성물은 임의의 적합한 형태일 수 있다(대상체, 예를 들어, 인간 대상체, 즉 환자에게 투여하는 바람직한 방법에 좌우됨). 제약 조성물은 경구, 경피, 피하, 비강내, 정맥내, 근육내, 종양내, 경막내, 국소 또는 국부와 같은 다양한 경로로 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 경우의 투여에 가장 적합한 이중특이적 결합 단백질, 대상체, 질병의 성질 및 중증도 및 대상체의 신체 상태에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 제약 조성물은 정맥내 또는 피하로 투여될 것이다.
제약 조성물은 투여량 당 본 명세서에 기재된 소정량의 이중특이적 결합 단백질을 함유하는 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있다. 단위 투여량에 포함된 결합 단백질의 양은 당해 분야에 잘 공지된 다른 인자뿐만 아니라 치료되는 질환에 좌우될 것이다. 이러한 단위 투여 형태는 단일 투여에 적합한 양의 결합 단백질을 함유하는 동결 건조 분말의 형태, 또는 액체의 형태일 수 있다. 건조 분말 단위 투여 형태는 주사기, 적당한 양의 희석제 및/또는 투여에 유용한 기타 성분과 함께 키트에 포장될 수 있다. 액체 형태의 단위 투여 형태는 단일 투여에 적합한 양의 결합 단백질이 사전-충전된 주사기의 형태로 편리하게 공급될 수 있다.
제약 조성물은 또한 다중 투여에 적합한 양의 이중특이적 결합 단백질을 함유하는 벌크 형태로 공급될 수 있다.
제약 조성물은 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 약학적으로-허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제(이들 모두는 본원에서 "담체"로 지칭됨), 즉 완충제, 안정화제, 방부제, 등장화제, 비-이온성 제제, 항산화제 및 기타 다양한 첨가제와 원하는 정도의 순도를 갖는 이중특이적 결합 단백질을 혼합함으로써 동결 건조 제형 또는 수용액으로서 저장하기 위해 제조될 수 있다. Remington?s Pharmaceutical Sciences, 16th edition (Osol, ed. 1980)을 참조한다. 이러한 첨가제는 사용된 용량 및 농도에서 수혜자에게 무독성이어야 한다.
7.7. 사용 방법
7.7.1. 치료적 이득
전술한 바와 같이, 다양한 고형 종양에 대해, 하나 이상의 종양 항원은 종양 세포의 표면 상에 발현되지만, 비-암성 세포의 표면 상에서는 발현되지 않거나 최소로 발현된다. 본 명세서에서 제공된 데이터는 면역조절 단백질에 작용하는(agonize) 본 명세서에 기재된 이중특이적 결합 단백질이 세포-표면 종양 항원과 결합하여 생체내에서 이러한 고형 종양에 대해 강력한 항-종양 활성을 발휘한다는 것을 입증한다. 따라서, 이중특이적 결합 단백질 및/또는 이중특이적 결합 단백질을 포함하는 제약 조성물은 고형 종양을 치료하기 위해 치료적으로 사용될 수 있다.
일반적으로, 상기 방법은 고형 종양을 갖는 인간 환자에게 면역조절 단백질에 작용하고 세포-표면 종양 항원에 결합하여 치료적 이득을 제공하는 유효량의 이중특이적 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함한다. 결합 단백질로 치료될 수 있는 고형 종양은 부신암, 방광암, 뼈암, 뇌암(예를 들어, 신경교종), 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 안암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암(예를 들어, 비-소세포 폐암, 예컨대 비-편평 비-소세포 폐암, 폐 선암, 중피종), 림프종(예를 들어, B 세포 림프종), 흑색종(예를 들어, 발전성 악성 흑색종), 구강암, 난소암(예를 들어, 백금-저항성 난소암, 나팔관암, 원발성 복막암), 췌장암, 음경암, 전립선암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암 및 질암을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 뇌암, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택된다. 암은 종양 항원을 발현하는 종양 세포로 이루어질 수 있고, 종양 항원을 발현하지 않는 종양 세포로 이루어진 암, 또는 일부는 종양 항원을 발현하고, 일부는 그렇지 않는 종양 세포로 이루어진 암으로 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 임상적 이익을 제공하는 것으로 공지된 표준 요법(예를 들어, 백금-기초 요법)에서 진행되는, 진행성 고형 종양이거나, 그렇지 않으면 환자는 표준 요법으로 치료될 수 없다(예를 들어, 환자는 표준 요법에서 활성 성분에 대하여 알레르기가 있음). 특정 구현예에서, 이중특이적 단백질 결합 메소텔린은 임상적 이익을 제공하는 것으로 알려진 표준 요법 또는 표준 요법으로 달리 치료할 수 없는 환자에서 진행성 메소텔린-양성 진행성 고형 종양을 치료하는데 사용된다. 특정 구현예에서, 이중특이적 단백질 결합 메소텔린은 폐 선암종, 중피종, 췌장암 또는 난소암을 치료하는데 사용된다. 특정 구현예에서, 이중특이적 단백질 결합 메소텔린은 비-편평 비-소세포 폐암, 중피종, 췌장암 또는 난소암을 치료하는데 사용된다. 특정 구현예에서, 이중특이적 단백질 결합 메소텔린은 임상적 이익을 제공하는 것으로 알려진 표준 요법 또는 표준 요법으로 달리 치료할 수 없는 환자에서 진행되는, 국소 진행성 또는 전이성 질환을 갖는 난소암을 치료하는데 사용된다. 특정 구현예에서, 이중특이적 단백질 결합 메소텔린은 임상적 이익을 제공하는 것으로 알려진 표준 요법 또는 표준 요법으로 달리 치료할 수 없는 환자에서 진행성 국소 진행성 또는 전이성 질환을 갖는 비-소세포 폐암을 치료하는데 사용된다. 특정 구현예에서, 백금-기초 치료(또는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)-활성화 또는 티로신 키나제(TK)-활성화 돌연변이, 또는 미분화 림프종 키나제(ALK) 재배열을 각각 포함하는 종양에 대한, EGFR 억제제, TK 억제제 또는 ALK 억제제)를 투여한 후 진행된 국소 진행성 또는 전이성 질환을 갖는 비-편평 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 이중특이적 단백질 결합 메소텔린이 사용된다. 특정 구현예에서, 이중특이적 단백질 결합 메소텔린은 화학요법과 병용하여, 또는 항-CTLA-4 길항제 항체와 조합하여, 단일 약제로서 항-PD-1 또는 항-PD-L1 길항제 모노클로날 항체와 같은 면역요법을 받은 후에 진행된 국소 진행성 또는 전이성 질환을 갖는 비-편평 비-소세포 폐암을 치료하는데 사용된다. 특정 구현예에서, 이중특이적 단백질 결합 EGFR은 결장직장암, 두경부암, 비-소세포 폐암 또는 아교모세포종을 치료하는데 사용된다. 특정 구현예에서, 이중특이적 단백질 결합 PSMA는 전립선 암을 치료하는데 사용된다. 특정 구현예에서, 이중특이적 단백질 결합 B7-H4는 유방암 또는 난소암을 치료하는데 사용된다.
암은 새로 진단되어 치료에 순진하지 않거나, 내성이거나, 재발하거나, 불응성이거나, 재발 및 불응성이거나, 전이성 형태의 고형 종양일 수 있다. 마우스 이종이식 모델(도 17a-17b) 및 뮤린 동족 종양 모델(도 18)의 생체내 데이터는 이중특이적 결합 단백질이 현저한 항 종양 효과를 나타내는 것을 보여준다. 부가적으로, 도 19 및 20의 생화학적 바이오마커는, 공지된 뮤린 항체 1C10의 동일한 투여량과 비교하여 이중특이적 결합 단백질의 투여시 감소된 간 독성 및 낮은 사이토카인 방출을 나타낸다.
상기 논의된 바와 같이, 본원에 개시된 이중특이적 결합 단백질은 면역학적 반응을 활성화시킨다. 따라서, 변경된 면역계를 갖는 환자는 치료에서 제외될 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 하기 기준 중 하나 이상을 충족시킨 후에 제외된다: (1) 지난 2년 내에 활성 또는 이전에 입증된 자가면역 질환(염증성 장 질환, 체강 질환, 베게너 증후군을 포함하지만, 이에 한정되지 않음). (소아기 아토피 또는 천식, 백반증, 탈모증, 하시모토 증후군, 그레이브스 병, 또는 전신 치료를 필요로 하지 않는 건선(과거 2년 이내)이 있는 대상체는 제외되지 않는다); (2) 원발성 면역결핍, 골수 이식, 만성 림프구성 백혈병, 고형 장기 이식 또는 결핵에 대한 이전 임상 진단의 병력; (3) 응고병증 또는 혈소판 장애의 병력; (4) 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 만성 또는 활동성 B형 간염 또는 C형을 갖는 대상체(B형 간염 또는 C형 간염의 병력이 있고 항-바이러스 요법을 받은 후 치료법을 기록한 대상체)에 대한 양성 결과가 확인됨; (5) 면역 요법(CTLA-4, PD-L1, 또는 PD-1에 대한 약제를 포함하지만, 이에 한정되지 않음)을 받는 동안 이전의 3등급 이상의 면역-매개된 신경독성 또는 폐렴 이전, 또는 3개월 이내에 해결되지 않거나 무증상이 된 면역요법을 받는 동안 임의의 다른 이전의 3등급 이상의 면역-매개된 이상 반응; (6) 이중특이적 결합 단백질의 첫 번째 투여 28일 전에 생백신 감수성 백신 접종.
본 발명의 이중특이적 결합 단백질은 단독으로(단일요법) 또는 다른 항암 요법 및/또는 표적화되거나 표적화되지않은 항암제에 보조제로 또는 이들과 함께 투여될 수 있다. 이중특이적 결합 단백질 단일 요법으로 투여될 때, 하나 이상의 이중특이적 결합 단백질이 사용될 수 있다. 단일 요법으로 투여되거나 또는 다른 요법 또는 제제에 보조제로 또는 이들과 함께 투여되든지간에, 이중특이적 결합 단백질의 양은 전체 치료 요법이 치료적 이득을 제공하도록 투여된다.
치료적 이득은 환자에서 암을 치료하기 위한 이중특이적 결합 단백질의 사용이 임의의 치료법 (적절한 경우) 또는 공지된 치료 표준에 비해 입증된 임의의 임상적 이득을 얻는 것을 의미한다.　 임상적 이득은 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 평가할 수 있다. 일 구현예에서, 임상적 이득은 객관적 반응 속도(ORR)(RECIST 버전 1.1을 사용하여 측정됨), 응답 지속 시간(DOR), 무-진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)에 기초하여 평가된다. 일부 구현예에서, 완전한 반응은 치료적 이득을 나타낸다. 일부 구현예에서, 부분 반응은 치료적 이득을 나타낸다. 일부 구현예에서, 안정한 질병은 치료적 이득을 나타낸다. 일부 구현예에서, 전체 생존의 증가는 치료적 이득을 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료적 이득은 질병 진행에 대한 시간의 개선 및/또는 증상 또는 삶의 질의 개선을 구성할 수 있다.　 다른 구현예에서, 치료적 이득은 질병 조절의 증가된 기간을 의미하지 않고, 오히려 삶의 질을 개선시키는 증상 부담을 현저하게 감소시킨다.　 당업자에게 명백한 바와 같이, 이중특이적 결합 단백질 단독(단일 요법)을 사용하거나 또는 다른 항암 요법 및/또는 표적화되거나 또는 표적화되지 않은 항-암 치료제에 보조제로 또는 이와 함께 사용하여 치료적 이득을 관찰할 수 있다.
전형적으로, 치료적 이득은 암에 대한 새로운 치료에 대한 반응을 측정하도록 고안된 표준 임상 시험을 사용하여 평가된다. 본 명세서에 기재된 이중특이적 결합 단백질의 치료적 이득을 평가하기 위해, 하기 시험들 중 하나 또는 조합이 사용될 수 있다: (1) 고형 종양에서의 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1, (2) 면역-관련 RECIST(irRECIST), (3) 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 성능 상태, (4) 면역-관련 반응 기준(irRC), (5) 종양 항원의 평가로 평가할 수 있는 질병, (6) 검증된 환자 보고 결과 척도, 및/또는 (7) 전체 생존 및 무진행 생존에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 평가.
종양 부담 변화의 평가는 암 치료제의 임상적 평가의 중요한 특징이다. 종양 수축(객관적 반응)과 질병 진행의 발달까지의 시간 모두 암 임상 시험의 중요한 종점이다. RECIST(고형 종양의 반응 평가 기준)로 공지되어 있는 표준화된 반응 기준은 2000년에 발표되었다. 2009년에 업데이트(RECIST 1.1)가 배포되었다. RECIST 기준은 결과 측정이 해부학적 종양 부담의 평가와 임상 진행 과정의 변화를 기반으로 하기 때문에 전형적으로, 객관적 반응이 기본 연구 종점인 임상 시험에서 뿐만 아니라, 안정적인 질병, 종양 진행 또는 진행 분석까지의 시간을 평가하는 임상 시험에서 사용된다. 표 3는 본 명세서에 기술된 이중특이적 결합 단백질과 같은 연구 약물에 대한 객관적인 종양 반응을 결정하는데 사용된 반응 기준의 정의를 제공한다.
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본 명세서에 기술된 이중특이적 결합 단백질의 치료적 이득을 결정하는데 사용될 수 있는 2차 결과 측정은 객관적인 반응 속도(ORR), 무 진행 생존(PFS), 전반적인 생존(OS), 전체 반응의 지속 기간(DOR) 및 반응 심도(DpR)를 포함한다. ORR은 완전한 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)을 얻은 참가자의 비율로 정의된다. PFS는 이중특이적 결합 단백질의 첫 번째 투여일부터 질병의 진행 또는 사망 중 어느 것이 먼저 발생한 시간으로 정의된다. OS는 질병의 진단 날짜 또는 치료 시작 시점으로부터 암과 같은 질병의 진단을 받은 환자가 아직 생존하는 지의 시간의 길이로 정의된다. DOR은 참가자의 초기 CR 또는 PR에서 질병 진행 시간까지의 시간으로 정의된다. DpR은 기준선 종양 하중과 비교한 최대 반응 지점에서 관찰된 종양 수축률의 백분율로 정의된다. ORR과 PFS의 임상 종말점은 위에서 설명한 RECIST 1.1 기준에 따라 결정될 수 있다.
면역요법 치료를 받는 암 환자에게 특정한 임상 평가를 위해 사용될 수 있는 부가적인 기준은 표준화된 면역-관련 RECIST(irRECIST) 기준을 포함한다. 예를 들어, Nishino, M. 등 Eur. J. Radiol., 84(7), pages 1259-1268 (2015 July)을 참조한다. 상기 가이드라인은 잠재적인 면역조절 효과를 고려하여 상기 RECIST 1.1 기준을 수정했다. 표 4는 본 명세서에 기술된 이중특이적 결합 단백질과 같은 면역조절 약물에 대한 객관적인 종양 반응을 결정하는데 사용된 반응 기준의 정의를 제공한다.
Figure pct00047
표 5의 성능 상태(Performance Status)의 ECOG 척도는 환자 자신의 능력, 일상 활동 및 신체 능력의 측면에서 환자의 기능 수준을 설명하기 위해 사용된다. 이 척도는 현재 ECOG-ACRIN Cancer Research Group의 일부인 동부 협동 종양 그룹(ECOG)에 의해 개발되어 1982년에 발표되었다.
Figure pct00048
항체-기반 암 치료법과 같은 면역치료제에 대한 반응을 완전히 특성화하기 위해 및 결정하기 위해 사용될 수있는 또 다른 기준은 2009년 고형 종양의 측정을 위해 개발된 면역-관련 반응 기준(irRC)이며, 2013년에 업데이트되었다. 예를 들어, Wolchok, 등 Clin. Cancer Res. 2009; 15(23): 7412-7420 and Nishino, 등 Clin. Cancer Res. 2013; 19(14): 3936-3943을 참조한다. 업데이트된 irRC 기준은 전형적으로 종양 부담에 대한 본 명세서에 기재된 이중특이적 결합 단백질과 같은 면역요법제의 효과를 평가하는데 사용되며, 표 6에 따른 반응을 정의한다.
Figure pct00049
고형 종양을 치료하기 위한, 본 명세서에 기술된 이중특이적 결합 단백질의 사용으로부터 야기된 하나의 예시적인 치료적 이득은 단일 요법으로 투여되든지 또는 다른 요법 또는 제제에 보조적으로 또는 이와 함께 투여되든지 완전한 반응이다. 고형 종양을 치료하기 위한, 본 명세서에 기술된 이중특이적 결합 단백질의 사용으로부터 야기된 또 다른 예시적인 치료적 이득은 단일 요법으로 투여되든지 또는 다른 요법 또는 제제에 보조적으로 또는 이와 함께 투여되든지 부분적인 반응이다.
검증된 환자보고 결과 척도는 또한 특정 보고 시스템을 통해 각 환자에 의해 제공된 응답을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 질병에 중점을 두기보다는 그러한 결과 척도는 만성 질환을 관리하는 동안 유지된 기능과 관련이 있다. 검증된 환자가 보고한 결과 척도의 한 비-제한적인 예는 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)의 PROMIS® (Patient Reported Outcomes Measurement Information System)이다. 예를 들어, 성인 암 환자를 위한 PROMIS® Physical Function Instrument는 상지(예를 들어, 손재주), 하지(예를 들어, 걷기 또는 이동) 및 중간 영역(예를 들어, 목, 등 운동)의 기능에 대한 자체-보고 기능을 평가할 수 있으며, 심부름과 같은 일상적인 일상 활동을 포함한다.
카플란-마이어 곡선(Kaplan and Meier, J. Am. Stat. Assoc. 1958; 53(282): 457-481)은 또한 표준 치료와 비교하여 이중특이적 결합 단백질 치료를 겪는 암 환자의 전반적인 생존 및 무 진행 생존을 산정하는데 사용될 수 있다.
7.7.2. 보조 치료법
이중특이적 결합 단백질은 항-암 특성을 갖는 다른 제제 또는 치료제에 보조로, 또는 함께 사용될 수 있다. 보조적으로 사용되는 경우, 이중특이적 결합 단백질 및 다른 제제는 단일 조합 약제학적 제형으로 함께 제형화될 수 있거나, 단일 배위 투여 요법 또는 상이한 투여 요법 중 하나에서 제형화되고 별도로 투여될 수 있다. 이중특이적 결합 단백질에 보조적으로 또는 이중특이적 결합 단백질과 함께 투여된 제제는 전형적으로 이중특이적 결합 단백질에 대한 보체 활성을 가지므로 항체 및 다른 제제는 서로 악영향을 미치지 않을 것이다.
이중특이적 결합 단백질에 보조적으로 또는 이중특이적 결합 단백질 항체와 함께 투여될 수 있는 제제는 알킬화제, 혈관생성 억제제, 항체, 항대사물질, 항분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 억제제, 아폽토시스 촉진제(예를 들어, Bcl-2 계열 억제제), 세포사멸 수용체 경로의 활성화제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE(이중특이성 T 세포 인게이저(Engager)) 항체, 항체 약물 접합체, 생물학적 반응 조절제, 사이클린-의존성 키나제 억제제, 세포주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, DVD, 백혈병 바이러스성 종양유전자 동족체(ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 충격 단백질 (HSP)90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 호르몬 요법, 면역물질, 세포자멸 단백질 억제제의 억제제(IAP), 인터칼레이팅 항생제, 키나제 억제제, 키네신 억제제, Jak2 억제제, 라파마이신 (mTor)의 포유동물 표적 억제제, 마이크로RNA, 미토겐-활성화된 세포외 신호-조절 키나제 억제제, 비-스테로이드성 항-염증성 약물(NSAIDs), 폴리 ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 백금 화학요법제, 브루턴의 티로신 키나제(BTK) 억제제(예를 들어, 이브루티닙, 아칼라브루티닙), 폴로-형 키나제(PlK) 억제제, 포스포이노시타이드-3 키나제(PI3K) 억제제, 프로테아좀 억제제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 레티노이드/삼각근 식물 알칼로이드, 작은 억제 리보핵산(siRNA), 토포이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 뿐만 아니라 상기 제제들 중 하나 이상의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
면역물질의 예는 인터페론, 면역 체크포인트 억제제 및 다른 면역-강화제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, ACTIMMUNE® (인터페론 감마-1b) 또는 인터페론 감마-n1, 이들의 조합 등을 포함한다. 면역 체크포인트 억제제는 PD-1(예를 들어, 펨브롤리주맙 및 니볼루맙), PD-L1(예를 들어, 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, MEDI4736, MSB0010718C 및 MPDL3280A), 및 CTLA4(세포독성 림프구 항원 4; 예를 들어, 이필리무맙, 트레멜리무맙)을 타겟팅하는 항체를 포함한다. 면역-강화제는 T 세포를 활성화시키는 항-OX40 작용제 항체를 포함한다.
이중특이적 결합 단백질은 또한 방사선 요법의 효능을 향상시키는데 사용될 수 있다. 방사선 요법의 예는 외부 빔 방사선 요법, 내부 방사선 요법(즉, 근접 치료) 및 전신 방사선 요법을 포함한다.
7.8. 투여량 및 투여 요법
투여되는 이중특이적 결합 단백질의 양은 치료된 고형 종양의 특정 유형, 치료되는 고형 종양의 단계, 투여 방식, 투여 빈도, 원하는 치료적 이득 및 환자의 연령, 체중 및 기타 특성과 같은 기타 변수 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 다양한 인자들에 좌우될 것이다. 투여의 특정 모드 및 빈도에 대한 치료적 이득을 제공하는데 효과적인 투여량의 결정은 당업자의 능력 내에 있다.
치료적 이득을 제공하는데 효과적인 투여량은 초기에 생체내 동물 모델 또는 임상 시험에서 추정될 수 있다. 다양한 질병에 적합한 동물 모델이 당 업계에 공지되어 있다.
본 명세서에 개시된 이중특이적 결합 단백질은 치료될 질환에 적합한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 이중특이적 결합 단백질은 전형적으로 비경구적으로, 즉 주입, 피하, 근육내, 정맥내(IV), 피내, 척수강내, 볼루스, 종양내 주사 또는 경막외로 투여될 것이다((Shire 등, 2004, J. Pharm. Science 93, 1390-1402)). 일 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 바이알에서 동결건조된 분말로서 제공된다. 투여 전에, 동결건조된 분말을 주사를 위한 멸균 수(SWFI) 또는 다른 적합한 매질로 재구성하여, 이중특이적 결합 단백질을 함유하는 용액을 제공한다. 생성된, 재구성된 용액을 식염수 또는 다른 적합한 매질로 추가로 희석하고, IV 주입을 통해, 7일마다 2회, 7일마다 1회, 14일마다 1회, 21일마다 1회, 28일마다 1회, 35일마다 1회, 42일마다 1회, 49일마다 1회, 또는 56일마다 1회 투여한다. 일부 구현예에서, 제1 사이클 동안, 주입은 90분에 걸쳐 일어난다. 일부 구현예에서, 후속적 주입은 60분에 걸쳐 일어난다.
일부 구현예에서, CD40에 작용하는 항-메소텔린 이중특이적 결합 단백질은 2개의 폴리펩타이드를 포함하며, 각각은 SEQ ID NOS: 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 419, 420, 및 421 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
한 예시적인 구현예에서, CD40에 작용하는 항-메소텔린 이중특이적 결합 단백질은 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 5.0 mg/kg로 28일마다 1회 투여된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, CD40에 작용하는 항-메소텔린 이중특이적 결합 단백질은 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 5.0 mg/kg로 21일마다 1회 투여된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, CD40에 작용하는 항-메소텔린 이중특이적 결합 단백질은 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 5.0 mg/kg로 14일마다 1회 투여된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, CD40에 작용하는 항-메소텔린 이중특이적 결합 단백질은 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 5.0 mg/kg로 7일마다 1회 투여된다.
다른 화학요법제와 같은 다른 약제에 보조제로, 또는 이와 함께 투여될 때, 이중특이적 결합 단백질은 다른 제제와 동일한 스케쥴로 또는 상이한 스케줄에 따라 투여될 수 있다. 동일한 스케줄에서 투여될 때, 이중특이적 결합 단백질은 다른 제제의 전후, 또는 동시에 투여될 수 있다. 이중특이적 결합 단백질이 간호 표준에 보조적으로 또는 간호 표준과 함께 투여되는 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 표준 치료의 시작 전에, 예를 들어 치료 요법의 표준을 시작하기 전에 하루, 수일, 1주, 수주, 1개월 또는 심지어 수개월 동안 개시될 수 있다.
한 예시적인 구현예에서, 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 이중특이적 결합 단백질이 니볼루맙(OPDIVO®)에 보조적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 CD40 및 메소텔린에 결합한다. 특정 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NOS: 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 419, 420, 및 421 중 임의의 하나, 예를 들어, 서열목록에 열거된 것으로부터 선택된 동일한 아미노산 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드를 포함하는 이중특이적 결합 단백질이다. 이중특이적 결합 단백질은 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 5.0 mg/kg로 14일마다 1회 IV 주입으로 투여된다. 니볼루맙은 2주마다 1회 60분에 걸쳐 3 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 질환 진행 또는 환자가 더 이상 용인할 수 없을 때까지 보조적 이중특이적 결합 단백질/니볼루맙 요법이 계속된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 이중특이적 결합 단백질이 니볼루맙(OPDIVO®)에 보조적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 CD40 및 메소텔린에 결합한다. 특정 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NOS: 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 419, 420, 및 421 중 어느 하나이며, 예를 들어, 서열목록에 열거된 것으로부터 선택된 동일한 아미노산을 갖는 2개의 폴리펩타이드를 포함하는 이중특이적 결합 단백질이다. 이중특이적 결합 단백질은 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 5.0 mg/kg로 21일마다 1회 IV 주입을 통해 투여된다. 니볼루맙은 2주마다 1회 60분에 걸쳐 3 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 질환 진행 또는 환자가 더 이상 용인할 수 없을 때까지 보조적 이중특이적 결합 단백질/니볼루맙 요법이 계속된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 이중특이적 결합 단백질이 니볼루맙(OPDIVO®)에 보조적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 CD40 및 메소텔린에 결합한다. 특정 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NOS: 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 419, 420, 및 421 중 어느 하나이며, 예를 들어, 서열목록에 열거된 것으로부터 선택된 동일한 아미노산을 갖는 2개의 폴리펩타이드를 포함하는 이중특이적 결합 단백질이다. 이중특이적 결합 단백질은 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 5.0 mg/kg로 28일마다 1회 IV 주입을 통해 투여된다. 니볼루맙은 2주마다 1회 60분에 걸쳐 3 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 질환 진행 또는 환자가 더 이상 용인할 수 없을 때까지 보조적 이중특이적 결합 단백질/니볼루맙 요법이 계속된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 이중특이적 결합 단백질이 펨브롤리주맙(Keytruda®)에 보조적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 CD40 및 메소텔린에 결합한다. 특정 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NOS: 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 419, 420, 및 421 중 어느 하나이며, 예를 들어, 서열목록에 열거된 것으로부터 선택된 동일한 아미노산을 갖는 2개의 폴리펩타이드를 포함하는 이중특이적 결합 단백질이다. 이중특이적 결합 단백질은 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 5.0 mg/kg로 14일마다 1회 IV 주입을 통해 투여된다. 펨브롤리주맙은 3주마다 1회 30분에 걸쳐 2 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 질환 진행 또는 환자가 더 이상 용인할 수 없을 때까지 보조적 이중특이적 결합 단백질/펨브롤리주맙 요법이 계속된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 이중특이적 결합 단백질이 펨브롤리주맙(Keytruda®)에 보조적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 CD40 및 메소텔린에 결합한다. 특정 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NOS: 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 419, 420, 및 421 중 어느 하나이며, 예를 들어, 서열목록에 열거된 것으로부터 선택된 동일한 아미노산을 갖는 2개의 폴리펩타이드를 포함하는 이중특이적 결합 단백질이다. 이중특이적 결합 단백질은 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 5.0 mg/kg로 21일마다 1회 IV 주입을 통해 투여된다. 펨브롤리주맙은 3주마다 1회 30분에 걸쳐 2 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 질환 진행 또는 환자가 더 이상 용인할 수 없을 때까지 보조적 이중특이적 결합 단백질/펨브롤리주맙 요법이 계속된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 이중특이적 결합 단백질이 펨브롤리주맙(Keytruda®)에 보조적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 CD40 및 메소텔린에 결합한다. 특정 구현예에서, 이중특이적 결합 단백질은 SEQ ID NOS: 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 419, 420, 및 421 중 어느 하나이며, 예를 들어, 서열목록에 열거된 것으로부터 선택된 동일한 아미노산을 갖는 2개의 폴리펩타이드를 포함하는 이중특이적 결합 단백질이다. 이중특이적 결합 단백질은 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 5.0 mg/kg로 28일마다 1회 IV 주입을 통해 투여된다. 펨브롤리주맙은 3주마다 1회 30분에 걸쳐 2 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 질환 진행 또는 환자가 더 이상 용인할 수 없을 때까지 보조적 이중특이적 결합 단백질/펨브롤리주맙 요법이 계속된다.
당업자라면 알 수 있는 바와 같이, 전술한 다양한 약제에 대한 권장 투여량은 환자 반응을 최적화하고 치료적 이득을 최대화하기 위해 조정될 필요가 있을 수 있다.
8. 실시예
본 명세서에 기재된 이중특이적 결합 단백질의 예시적인 구현예의 특정 특징 및 특성을 강조하는 하기 실시예는 설명의 목적으로 제공되는 것일뿐 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1 - 항-CD40 항체의 생성 및 특징화
8.1.1. 마우스 항-인간 CD40 하이브리도마의 생성
인간 CD40을 과발현하는 마우스 3T12 세포로 Balb/C 마우스 또는 SJL 마우스를 복강내 면역화시켜 모노클로널 항체를 생성시켰다. 비장을 수확하고, 비장 세포를 다발성 골수종 세포주인 Ns0과 융합시켰다. 아미놉테린을 사용하여 하이브리도마를 선택하였다. 작용 활성을 갖는 항-CD40 항체를 발현하는 선택된 하이브리도마를 스크리닝하고, 서브클로닝하여, 개별 클론을 단리하였다.
8.1.2. CD40 분석
작용 활성을 갖는 항체를 스크리닝하기 위해, NF-kB 경로 자극, 단핵구 활성화, DC 활성화 및 인간 CD40 리간드(SEQ ID NO: 272)(CD40L) 경쟁을 포함하는 기능적 분석 패널이 개발되었다. 이러한 분석에서, 항-인간 CD40 G28-5 (마우스 IgG1) (Biolegend)는 양성 대조군으로서 포함되었으며, 이소타입 정합된 마우스 항체 (muIgG1)는 음성 대조군으로서 포함되었다.
8.1.2.1. HEK-블루 TM CD40 NF-κB 리포터 분석
인간 CD 40 및 NFλ-B 리포터 유전자를 안정적으로 발현하는 HEK-블루TM 293 CD40 세포주(InVivogen)는 DMEM, 30 μg/mL 블라스티시딘 및 100 μg/mL 제오신을 보충한 10% 열-불활성화된 태아 소 혈청(FBS)에서 유지하였다. HEK-블루TM CD40 세포의 표면 상에서 CD40의 활성화는 NFλB의 활성화 및 이후의 배아 알칼리성 포스파타제(SEAP)의 분비로 이어지는 신호전달 캐스케이드를 유발한다. 작용제 항-CD40을 함유하는 하이브리도마 상청액을 2.5x105/mL의 HEK-블루TM CD40 세포와 함께 배양하여, 비색 효소 검정에 의해 측정된 SEAP의 생산을 자극하였다. 따라서, SEAP의 수준은 하이브리도마 상청액내 항-CD40의 활성에 상응하였다.
8.1.2.2. 단핵구 활성화 분석
단핵구 세포주 THP1-XBlue 세포(InVivogen)를 사용하여 단핵구 활성 분석을 수행하였다. 이 세포주는 NFλ-B 및 AP-1-유도성 SEAP 리포터 유전자를 안정하게 발현하고, 10% 열-불활성화된 FBS 및 200 μg/mL 제오신과 함께 RPMI 1640에서 유지시켰다 이 분석에서 5x105/mL THP1-XBlue 세포를 먼저 40 ng/mL IFNη 에서 24시간 동안 프라이밍한 다음, 추가 24시간 동안 시험 샘플과 함께 배양했다. 작용제 항-CD40 유도된 SEAP 활성을 효소 분석법으로 모니터링하였다. 스크리닝 결과 및 예시 활성은 표 1-1에 정리되어 있다.
8.1.2.3. 일차 DC IL-12p70 생산 분석
또한 단핵구-유래된 수지상 세포(moDC)를 활성화시키는 능력에 대해 항-CD40 클론을 스크리닝하였다. IL-12p70 생산에 의해 활성화를 모니터링하였다. 간단히 말하면, 프릿(frit)(15 mL) 아래에 피콜-파크 플러스(Ficoll-Paque Plus)를 함유하는 Leucosep (Greiner Bio One) 튜브에, 동일한 양의 PBS로 희석된 건강한 사람 공여체로부터의 전혈을 첨가하였다. 그후, 혈액을 브레이크없이 1,000g에서 15분간 원심 분리하였다. PBMC를 수집하고, PBS로 1회 세척하고, 실온에서 1300 rpm으로 5분간 원심분리하고, RPMI 1640으로 1회 세척하였다. 세포를 배양 배지(RPMI 1640+10% 열-불활성화 FBS)에 재현탁시켰다. StemCell의 농축 키트를 사용하여 PBMC로부터 단핵구를 분리한 다음 10 ng/mL GM-CSF와 20 ng/mL IL-4가 보충된 StemSep 무혈청 배지에서 37℃, 5% CO2에서 6 일간 배양하였다. DC 분화를 유지하는 것을 돕기 위해 3일째에 새로운 GM-CSF와 IL-4를 배양물에 첨가했다. 배양 6일 후, 단핵구-유래된 미성숙 DC를 FACS 분석하여, 미성숙 DC 표현형: Lin-, CD80/CD86+, HLA-DR+, CD11c+를 확인하였다. 미성숙 moDC를 IFNγ로 프라이밍하고, GM-CSF 및 IL-4가 보충된 StemSep 무혈청 배지에서 48시간 동안 항-CD40을 함유하는 샘플로 자극하였다. 배양 상등액을 수확하고, 상업적으로 입수가능한 ELISA 키트에 의해 IL-12p70 생산에 대해 분석하였다. 스크리닝 결과 및 대표 활성은 표 1-1에 정리되어 있다.
Figure pct00050
8.1.3. 뮤린 항-CD40 항체의 가변 영역 시퀀싱 및 인간화
표준 PCR 기술을 사용하여 10개의 모노클로널 항체(표 1-2)의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 코딩하는 cDNA 서열을 각각 하이브리도마 AD163.9.3, AD166.4.4, AD175.14.11, AD163.10.7, AD165.1.2, AD163.162.1, AD163.27.12, AD163.7.2, AD164.14.6, 및 AD164.76.3으로부터 클로닝하고, 표준 DNA 시퀀싱 기술을 사용하여 시퀀싱하였다. 전체 아미노산 서열은 도 3a 내지 3c에 나타나 있다.
Figure pct00051
항체 V 영역의 인간화는 Queen, C. 등에 의해 설명된대로 수행하였으며(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989; 86:10029-10033), 수득된 항체의 서열은 표 1-3에 정리되어 있다. CDR의 정준 구조(canonical structures)는 Huang 등에 따라 결정하였다(Methods, 2005; 36:35-42). 동일하거나 가장 유사한 CDR 정준 구조를 갖는 인간 가변성 생식세포계 서열이 동정되고, 적당한 인간 VH, VL 및 J 세그먼트 서열을 선택하여 항-CD40 가변 영역에 대한 프레임워크를 제공하였다. 컴퓨터 모델이 CDR과의 중요한 접촉을 제안한 프레임워크 위치에서, 뮤린 항-CD40 V 영역으로부터의 아미노산은 원래의 인간 프레임워크 아미노산으로 대체되었다(역-돌연변이). 전체 아미노산 서열은 도 3d 내지 3g에 나타나 있다.
Figure pct00052
항-CD40 클론 AD163.162.1을 상기 기재된 방법에 따라 인간화시켰다. AD163.162.1의 인간화 버전은 huAb6-1, huAb6-2 및 huAb6-3이었다. 항체 huAb6-1은 프레임워크 역-돌연변이 M48I, V67A, I69L 및 A71V를 갖는 VH(SEQ ID NO: 10)를 가졌다. 항체 huAb6-2는 프레임워크 역-돌연변이 M48I 및 A71V를 갖는 VH(SEQ ID NO: 11)를 가졌다. 항체 huAb6-3은 VH(SEQ ID NO: 12) 프레임워크 역-돌연변이 M48I 및 A71V를 가질 뿐만 아니라 VH CDR 생식계열화(germlining)는 N60A, K64Q 및 D65G를 변화시켜, 인간 생식세포계 서열과의 동일성을 증가시켰다. 항체 huAb6-1, huAb6-2 및 huAb6-3은 프레임워크 역-돌연변이 A43S, L46R, L47W 및 F71Y를 갖는 VL(SEQ ID NO: 41)을 가졌다.
항-CD40 클론 AD163.7.2의 인간화 버전은 huAb8-1, huAb8-2 및 huAb8-3이었다(도 3d, 3e). 항체 huAb8-1은 프레임워크 역-돌연변이 M48I, V67A, I69L, A71V, K73R, Y91F, 및 R94S를 갖는 VH(SEQ ID NO: 13)을 가졌다. 항체 huAb8-2는 프레임워크 역-돌연변이 M48I, V67A, I69L, A71V, K73R, Y91F, 및 R94S 뿐만 아니라 VH CDR C59S 돌연변이를 갖는 VH(SEQ ID NO: 14)를 가졌다. 항체 huAb8-3는 프레임워크 역-돌연변이 M48I, A71V 및 R94S를 갖는 VH(SEQ ID NO: 15)를 가졌다. 항체 huAb8-1, huAb8-2 및 huAb8-3은 모두 프레임워크 역-돌연변이 A43S 및 Y87F를 갖는 VL(SEQ ID NO: 42)을 가졌다.
항-CD40 클론 AD164.14.6은 인간화되어, huAb9-1, huAb9-2, huAb9-3, huAb9-4, huAb9-5 및 huAb9-6을 제공하였다. 항체 huAb9-1 및 huAb9-4는 프레임워크 역-돌연변이: I48M, V67I 및 V71R을 갖는 VH(SEQ ID NO: 16)를 나타냈다. 항체 huAb9-2 및 huAb9-5는 프레임워크 역-돌연변이 I48M 및 V71R을 갖는 VH(SEQ ID NO: 17)를 가졌다. 항체 huAb9-3 및 huAb9-6은 프레임워크 역-돌연변이: I48M 및 V71R를 갖는 VH(SEQ ID NO: 18)를 가질 뿐만 아니라 2개의 CDR 생식계열은 T30S 및 N65S를 변화시켜, 인간 생식세포계 서열과의 동일성을 증가시켰다. 항체 huAb9-1, huAb9-2 및 huAb9-3은 프레임워크 역-돌연변이: I2A, Y36F 및 Y87F를 갖는 VL(SEQ ID NO: 43)을 가졌다. 항체 huAb9-4, huAb9-5 및 huAb9-6은 프레임워크 역-돌연변이: I2A를 갖는 VL(SEQ ID NO: 44)을 가졌다.
클론 AD164.14.6은 VL의 프레임워크 역-돌연변이 I2A를 되돌림으로써, 경쇄의 두번째 위치에서 발견된 신호 펩타이드 절단 부위를 제거하도록 추가로 변형시켰다. 프레임워크 돌연변이 A2I 및 A2V를 각각 함유하는 항체 huAb9 A2I(SEQ ID NO: 50) 및 huAb9 A2V(SEQ ID NO: 51)는 원하지 않은 절단 산물의 형성을 방지하였다.
본 실시예의 인간화 항체는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역으로 생성하였다. C-말단 라이신은 인간 IgG1 중쇄의 단백질 발현 후 번역 후 프로세싱에 의해 부분적으로 절단될 수 있다. 따라서, huAb9-5는 SEQ ID NO: 310 또는 311에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 320에 따른 경쇄를 가졌다. 항체 huAb9-5는 또한 각각 SEQ ID NOS: 312 또는 313 및 SEQ ID NOS: 314 또는 315에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 320에 따른 경쇄에 상응하는 중쇄 불변 영역에서 V273E 및 V273Y 아미노산 돌연변이에 의해 생성되었다. 항체 huAb9 A2I 및 huAb9 A2V는 인간 IgG1 V273E 중쇄 불변 영역으로 생성하였다. 따라서, huAb9 A2I는 SEQ ID NOS: 312 또는 313에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 321에 따른 경쇄를 가졌다. 이와 유사하게, huAb9 A2V는 SEQ ID NOS: 312 또는 313에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 322에 따른 경쇄를 가졌다.
8.1.4. 인간화 항체의 NF-κB 활성화, CD40 결합 동역학, 종 교차-반응성 및 에피토프 부류
본 발명의 인간화 항-CD40 항체에 의한 NFλB 활성화는 HEK-블루TM CD40 NFλB 리포터 세포에서 평가하였다. 활성화는 OD655에서 측정된 SEAP(분비된 배아 알칼리성 포스파타제) 리포터 유전자 활성으로 나타냈다. 측정된 최대 OD655 및 최대-반 활성화의 농도(EC50)는 표 1-4에 정리되어 있다.
Figure pct00053
본 발명의 인간화 항-CD40 항체의 결합 친화력을 표면 플라스몬 공명 및 FACS 분석에 의해 분석하였다.
CD40 결합 동력학은 BIAcore T200 장치에 의한 표면 플라스몬 공명 분석에 의해 분석하였다(표 1-5). 간단히 말하면, 염소 항-마우스 Fc 항체(Pierce) 또는 염소 항-인간 Fc(Pierce)를 CM5 센서 칩 상에 고정시킨 후, 시험 표면상의 항-CD40 항체를 포획하였다. 이어서, 인간 CD40(Creative BioMart) 또는 사이노몰구스(cyno) CD40(Creative BioMart)의 세포외 도메인의 가용성 형태를 주사하고, 결합 및 해리를 측정하였다.
표면 플라스몬 공명 데이터는 인간화 huAb8-1 및 huAb9-5 항체가 그들의 모체 클론 AD163.7.2 또는 클론 AD164.14.6과 유사한 결합 친화도(KD)를 유지함을 나타냈으며, 인간 또는 사이노몰구스 CD40과 유사한 결합을 보였다(표 1-5).
Figure pct00054
인간화 항-CD40 항체는 또한 인간 또는 사이노몰구스 CD40에 의해 안정하게 형질감염된 HEK293 세포 뿐만 아니라 사이노몰구스 또는 인간 PBMC 유래의 B 세포 상의 세포-표면 CD40에 대한 결합을 평가하였다. 인간화 항-CD40 항체를 HEK293 형질감염체와 함께 얼음 위에서 15분 동안 배양하고, 형광-접합된 항-인간 2차 항체에 의해 결합을 검출하였다(Jackson ImmunoResearch). 세포의 FACS 분석은 인간화 항체가 인간 및 사이노몰구스 CD40 안정 세포주에 결합함을 확인했다. 마우스 또는 개 CD40으로 수행된 유사한 실험에서는 결합이 관찰되지 않았다.
항-CD40 항체는 또한 일차 인간 및 사이노몰구스 CD40-발현 세포에 결합하는 그들의 능력에 대해 평가하였다. 인간 또는 사이노몰구스 혈액으로부터 분리된 PBMC를 형광 염료 CF640R에 접합된 항-CD40 항체와 함께 배양하였다. FACS 분석 후, 데이터는 FlowJo(FlowJo, LLC) 소프트웨어에 의해 분석하였다. 이러한 결과는 인간 및 사이노몰구스 PBMC 모두에서 유래한 원발성 CD40-양성 세포에 결합된 인간화 항체임을 입증한다.
본 발명의 인간화 항체의 에피토프 분류는 또한 항-CD40 및 CD40 복합체가 플레이트-결합된 인간 CD40L에 결합하는 것을 측정하는 ELISA 분석에 의해 확인되었다(SEQ ID NO: 272). 증가량의 인간화 항-CD40 항체 또는 인간 IgG1 대조군 항체를 1 μg/mL의 CD40-huFc 융합 단백질과 함께 배양하고, CD40L로 코팅된 플레이트에 첨가하였다. 코팅되지않은 플레이트로부터의 신호는 배경으로 정의하였다. 인간화 항체 huAb8-3 및 huAb8-1은 CD40과 CD40L의 상호작용을 차단하였으며; huAb6-1 및 huAb6-2는 CD40-CD40L 상호작용에 대한 최소의 영향을 나타냈다. huAb9-5 및 huAb9-6에 대한 데이터는 항체가 CD40L에 대한 CD40 결합을 강화시킴을 시사하였다.
8.1.5. 항-CD40 항체의 Fc 영역을 변형시킴으로써 FcγRIIB 결합 강화
FcγRIIB 결합을 강화시키기 위해 Fc 영역을 변형시킴으로써 CD40의 보다 큰 작용 활성을 달성할 수 있다(Li and Ravetch, Science, 2011; 333:1030-1034; and White, 등, J. Immunol, 2011; 187:1754-1763). 인간 IgG1 불변 영역의 위치 273에 있는 2개의 돌연변이 V273E 및 V273Y를 인간화 항-CD40 항체에 도입하였다. Fcη 수용체에 대한 결합에 대한 Fc 돌연변이의 영향을 FACS 분석 및 항체-의존 세포-매개된 세포독성(ADCC)에 의해 모니터링하였다.
F 또는 V 다형성을 갖는 FcηRI(CD64), FcγRIIA(CD32A), FcγRIIB(CD32B), 및 FcγRIIIA를 포함하는, 상이한 인간 Fcγ 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포와 함께 항-CD40 인간 IgG1 항체 및 그의 Fc 변이체의 증가량을 배양하였다. 결합은 형광-접합된 항-인간 F(ab')2 특이적 이차 항체로 검출하였다(Jackson ImmunoResearch). 돌연변이 V273E 또는 V273Y는 FcγRIIB 결합을 유지 또는 강화시키면서 FcγRIIIA와의 결합을 감소시켰다.
표준 프로토콜을 사용하여, 인간화 항-CD40 항체의 Fc 변이체의 ADCC를 측정하였다(Law 등, 2005, Cancer Res. 65:8331-8). 돌연변이 V273E 또는 V273Y는 CD40-발현 세포에서 인간 IgG1 Fc에 의해 매개되는 ADCC 활성을 감소시켰다.
8.1.6. Fc 변형을 가진 항-인간 CD40의 시험관내 작용제 활성
항-CD40 Fc 변이체의 작용 활성은 B 세포 증식, DC에 의한 IL-12p70 생산 및 동종이형성 DC 및 T 세포 혼합 배양에서의 IFcγ 생산을 자극하는 능력에 대해 평가되었다.
8.1.6.1. B 세포 증식
인간 B 세포는 부정 선택을 통해 B 세포 농축 키트(StemCell Technologies)에 의해 농축되었다. 정제된 B 세포를 AIM-V 무 혈청 배지(GIBCO)에서 5×105/mL, 200 μL/웰로 96 웰 플레이트에 시딩하였다. 연속 희석된 항-CD40 항체를 첨가하고, B 세포와 함께 6일 동안 배양하였다. 배양의 마지막 16시간 동안, 1 μCi의 H3TdR을 배양액의 각 웰에 첨가하고, B 세포 증식을 H3TdR 혼입에 의해 결정하였다. H3TdR 혼입과 관련된 방사능을 분당 카운트(CPM)로서 섬광 계수기로 기록하였다. 대응하는 인간 IgG1 야생형 항체와 비교하여, 항-CD40 인간 IgG1 Fc 변이체 V273E 및 V273Y는 B 세포 활성화의 증진을 나타내었다.
8.1.6.2. DC IL-12p70 생산
미성숙 DC는 먼저 인간 PBMC로부터 정제된 단핵구로부터 유도되고 IL-4 및 GM-CSF로 처리하였다. DC 성숙과 IL-12p70 생산은 IFNγ에 의해 프라이밍된 후에 항-CD40 항체에 의해 유도되었다. 항-CD40 항체 huAb6-1, huAb8-1 및 huAb9-5의 야생형 인간 IgG1 버전은 DC를 자극하여 IL-12p70을 생산하는 강력한 활성을 나타냈다. V273E 또는 V273Y Fc 돌연변이 버전은 DC 활성화에 대한 효능을 유지하거나 향상시켰다.
8.1.6.3. 동종이계 DC 및 T 세포 공동-배양물
수지상 세포(5×103)를 먼저 상기 설명한 방법을 사용하여 단핵구로부터 유도한 다음, 다른 공여체로부터 정제한 1×105 T 세포와 혼합하였다. 야생형 인간 IgG1 불변 영역 또는 이들의 Fc 변이체 V273Y를 갖는 다양한 양의 항-CD40 항체 huAb6-1, huAb8-1, huAb9-5를 DC 및 T 세포 공동-배양물에 첨가하였다. 배양 4일 후, 상등액을 수집하고 IFNγ을 ELISA로 측정하였다.
항-CD40 항체 huAb6-1, huAb8-1, 및 huAb9-5는 자가 DC 및 T 세포 동시-배양물에서 IFNγ 생성을 증가시켰다. IFNγ의 생성은 T 세포의 활성화 및 잠재적인 T 세포-매개 세포독성을 나타낸다. HuAb9-5 및 huAb8-1은 T 세포 자극에 있어서 huAb6-1보다 더 강력했다.
8.1.7. 항-인간 CD40 항체의 생체내 항-종양 활성
야생형 인간 IgG1 또는 Fc 변이체를 갖는 인간화 항-CD40 항체 huAb6-1, huAb8-1 및 huAb9-5는 전립선 암 이종이식, PC3을 갖는 NSG 마우스에서 종양 성장을 억제하는 능력에 대하여 평가하였다.
NSG 마우스에게 PC3 세포(1×106), 정제된 T 세포(5×105) 및 자가 DC(1×105)의 혼합물을 피하로 접종하였다. 2mg/kg의 항-CD40 항체 또는 대조군 항체의 단일 투여량을 접종 직후 복강내 주사하였다. 종양의 양은 매일 캘리퍼스로 측정했다. huAb6-1, huAb8-1, huAb9-5를 포함하는 항-CD40 항체 및 상응하는 V273E 또는 V273Y Fc 변이체는 PC3 종양 성장을 억제하였다.
실시예 2 - 항-메소텔린 항체의 생성 및 특징화
8.2.1. 완전 인간 항-인간 메소텔린 항체의 생성
완전한 인간 항- 메소텔린 항체는 시험관내 RNA 디스플레이 기술(Hseh, C-M., Kutskova, Y.A. 및 Memmott, J. E., 미국 특허 출원 제US2010/0105569호) 및 후속 친화력 성숙을 통해 생성되어 항-메소텔린 항체 HuAb17을 제공하였다.
서열 정렬은 메소텔린 항체 HuAb17이 인간 생식계열 VH1-46/JH4 및 IGLV3-1/Jk2에 대하여 가장 높은 동일성을 공유함을 나타냈다. 메소텔린에 대한 HuAb17의 친화성을 향상시키기 위해, 과잉돌연변이된 CDR 잔기가 생식계열 VH1-46 및 IGLV3-1에 대해 높은 동일성을 공유하는 IgBLAST 데이터베이스 내의 다른 인간 항체 서열로부터 동정되었다. 상응하는 HuAb17 CDR 잔기는 표면 발현에 적합한 scFv 포맷으로 3개의 항체 라이브러리를 생성하기 위해 상기 과잉돌연변이된 CDR 위치에서 낮은 퇴행성을 갖는 프라이머로 PCR에 의한 제한된 돌연변이 유발을 가하였다. 제1 라이브러리는 VH CDR #1 및 VH CDR #2(Kabat 넘버링)의 잔기 30, 31, 33, 34, 50, 53, 56 및 58에서의 돌연변이를 함유하였으며; 제2 라이브러리는 VH CDR #3의 잔기 95 내지 100d에서의 돌연변이를 함유하였으며; 제3 라이브러리는 3개의 VL CDR의 잔기 27, 30, 31, 33, 52, 53 및 93 내지 96에서의 돌연변이를 함유하였다. HuAb17을 인간 생식계열 프레임워크 서열에 더 가깝게 정렬시키기도록 추가로 돌연변이시키기 위해, VH 위치 D27Y 및 V55G에서의 바이너리 변성이 도입되었다. 또한, 하기 위치는 생식계열이었다: 위치 13, 37, 74, 76, 82a, 84, 91, 및 94에서의 VH; 및 위치 20 및 100에서의 VL. HuAb17 라이브러리는 자성, 이후 형광 활성화된 세포 분류에 의해 저농도의 비오티닐화 메소텔린에 대해 표시 및 선별되었다. 모체 HuAb17 및 이의 친화도 성숙 변이체는 표 2-1에 열거되어 있다. 각 클론의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이 도 4a 내지 4e에 나타나 있다.
Figure pct00055
8.2.2. 메소텔린 결합 동역학 및 완전 인간 항- 메소텔린 항체의 종 교차-반응성
상기 방법을 사용하여 표면 플라스몬 공명에 의해 인간 및 사이노몰구스 메소텔린에 대한 결합 친화도에 대해 완전 인간 항-메소텔린 항체를 측정하였다. 인간 항-메소텔린 모체 항체 HuAb17의 결합 동역학과 인간 및 사이노몰구스 메소텔린에 대한 이의 친화도 성숙 변이체는 표 2-2에 정리되어 있다.
Figure pct00056
8.2.3. Ca125의 존재하에 친화도 성숙 인간 항- 메소텔린의 시험관내 결합
메소텔린은 중피종, 난소암 및 췌장암을 포함하는 일부 고형 종양에서 높게 발현되며, 종종 다른 종양 항원인 CA125(MUC16)와 함께 공동-발현된다. 메소텔린은 CA125와 상호작용하여 세포 부착을 매개할 수 있다고 보고되었다(Rump A., et. al., J. Biol. Biochem. 2004, 279: 9190-9198). 본 명세서에 기재된 항-메소텔린 항체가 CA125가 풍부한 종양 미세환경에서 메소텔린에 결합할 수 있는지를 결정하기 위해, 내인성 CA125 발현이 있거나 없는 종양 세포주에서 항-메소텔린 친화도 성숙 변이체의 결합을 측정하였다.
항-메소텔린 친화도 성숙 변이체의 결합은 난소 암 세포주 OVCAR3, 췌장암 세포주 SW1990 및 신장암 세포주 SN12C에서 FACS로 측정하였다. OVCAR3과 SW1990은 모두 CA125를 발현하지만, SN12C 세포에서의 CA125 발현은 검출되지 않았다. SN12C 및 OVCAR3에 대한 반최대 결합의 최대 결합 및 농도는 표 2-3에 요약되어 있으며, 이는 CA125 발현과 함께(CA125+) 또는 없이(CA125-) 내인성 메소텔린 발현을 갖는 메소텔린 양성 종양 세포주에서 인간 항-메소텔린 친화도 성숙 항체의 결합 동역학을 나타낸다.
Figure pct00057
항-메소텔린 항체 결합에 대한 용해성 CA125의 영향을 측정하기 위해, 증가량의 용해성 CA125와 함께 미리 배양한 암세포에 최적-이하 농도의 항체(0.5 μg/mL)를 첨가했다. CA125의 존재하에 항체의 메소텔린 결합은 형광-접합된 염소-항-인간 이차 항체로 검출하였다. 도 5a 내지 5c에 도시된 바와 같이, 대표적인 항-메소텔린 친화도 성숙 변이체는 증가량의 용해성 CA125 존재하에 상이한 종양 세포주에 대해 일관된 결합을 나타냈다. OVCAR3 세포, 및 메소텔린을 안정하게 발현하는 HEK293 세포에 대한 항-메소텔린 친화도 성숙 변이체의 결합 곡선은 또한 용해성 CA125의 존재 하에 유의적으로 이동하지 않았다(도 6a-6b).
실시예 3 - 항-4-1BB 항체의 생성 및 특징화
8.3.1. 래트 및 마우스 하이브리도마 기술을 통한 항-4-1BB 항체
래트 및 마우스를 당 업계에 공지된 방법에 따라 면역화시켰다(E. Harlow, D. Lane. 항체: 실험 매뉴얼, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1998)). 재조합 마우스 4-1BB-ECD-인간 Fc 융합체 또는 마우스 4-1BB-ECD-his 단백질을 면역원으로 사용하였다. 항-혈청 역가를 측정하고 항원-특이적 항체를 스크리닝하기 위해 인간 및 마우스 4-1BB를 발현하는 인간 세포주를 사용하였다. 스프라그-덜리(Sprague-Dawley) 래트를 기본 및 부스트 면역 모두를 위한 Gerbu MM 보조제(Cooper-Casey Corporation)의 존재하에 주사마다 동물 당 10㎍ 단백질을 함유하는 용량으로 호크(hock)에서 면역화시켰다. 카운터 종 4-1BB에 대한 면역 반응을 증가시키기 위해, 최종 부스트를 위해 인간과 마우스 4-1BB-ECD-his 단백질의 혼합물로 동물을 추가로 부스트하였다.
8.3.2. 하이브리도마 융합 및 스크리닝
뮤린 골수종 세포주인 NS0의 세포를 융합 직전에 대수 단계에 도달하도록 배양하였다. 사지 및 사타구니 림프절을 각 마우스로부터 제거하고, 단일 세포 현탁액을 무균 방식으로 제조하였다. 림프구를 당 업계에 공지된 방법에 따라 골수종 세포와 융합시켰다(E. Harlow, D. Lane. 항체 A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1998); Kohler G. and Milstein C., Nature, 256:495-497 (1975); BTX Harvard Apparatus (Holliston, MA, US) ECM 2001 기술 매뉴얼). 융합된 하이브리드 세포를 DMEM/10% FBS/HAT 배지의 96-웰 플레이트에 분배하였다. 재조합 인간 4-1BB 또는 마우스 4-1BB를 발현하는 인간 세포주를 사용하여, 생존한 하이브리도마 콜로니의 상등액을 세포-기반 스크리닝하였다.
검출을 위해 인간 4-1BB, 사이노몰구스 4-1BB, 및 마우스 4-1BB 및 염소 항-래트 IgG-PE(Jackson Immunochemicals) 또는 염소 항-마우스 IgG-PE(Jackson Immunochemicals)를 발현하는 인간 세포주를 사용하여 히트를 확장시키고, 결합 특이성을 FACS에 의해 확인하였다. 세포주의 클론성을 보장하기 위해 웰당 하나의 세포를 96 웰 세포 배양 플레이트에 넣음으로써 MoFlo(Beckman)를 사용하여 히트 선택물을 서브클로닝하였다. 인간 4-1BB 단백질, 사이노몰구스 4-1BB 또는 마우스 4-1BB를 발현하는 인간 세포주를 사용하여 FACS에 의해 특이적으로 상기 생성된 콜로니를 스크리닝하였다. 각 모노클로날 항체의 이소타입은 래트 모노클로날 이소타이핑 키트(Serotec) 또는 마우스 이소타이핑 키트(Roche)를 사용하여 결정하였다. 대상 항체를 생산하는 하이브리도마 클론을 정제하고, 표면 플라스몬 공명, 효능(NFκB 리포터 분석) 및 리간드 경쟁(ELISA)에 의해 친화도를 추가로 특성화하였다. 예시적인 뮤린 항체 TABBY1.1 내지 TABBY10, 또는 래트 항체 TABBY101 내지 TABBY108의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열을 도 7a 내지 7c 및 7f 내지 7g에 나타낸다.
8.3.3.4-1BB 분석
8.3.3.1. 4-1BB NF-κB 리포터
pLenti-NFκB- 루시퍼라제 벡터로 이전에 형질도입된 HEK293 세포를 Lipofectamine 2000(Invitrogen, Grand Island, NY, USA)을 사용하여 인간, 사이노몰구스 또는 마우스 4-1BB 단백질을 발현하는 플라스미드로 형질감염시켰다. 리포터 세포의 표면 상에서 4-1BB의 활성화는 NFkB의 활성화 및 이후의 루시퍼라제의 발현으로 이어지는 신호전달 캐스케이드를 유발한다. 세포를 해동시키고, 5x105 세포/mL에서 재현탁하고, 50 ㎕/웰(웰 당 25,000 세포)의 96 웰 포맷 백색/투명 바닥 플레이트(Thermo Fisher)에 직접 플레이팅하였다. 정제된 항체 제제의 용량 적정을 50 μL/웰로 30, 10, 3.33, 1.11, 0.37 또는 0.12 μg/mL로 2회에 걸쳐 첨가하였다. 가교 결합제를 50 μL/웰의 배지 또는 120, 40, 13.33, 4.44, 1.48 또는 0.49 μg/mL로 2회에 걸쳐 첨가하였다. 하기 시약을 가교제로 사용하였다: 염소 항-마우스 IgG Fc(Jackson Immunochemicals), 염소 항-인간 IgG Fc(Jackson Immunochemicals), 또는 염소 항-래트 IgG Fc(Jackson Immunochemicals). 재조합 인간(Abbvie, 6 μg/mL) 또는 마우스 4-1BB 리간드(R&D, 6 μg/mL), TNFα(R&D, 60 ng/mL) 또는 성장 배지를 세포주 각각에 대한 최대 및 최소 루시퍼라제 활성을 위한 대조군 웰에 첨가하였다. 분석 플레이트를 37℃에서 밤새 배양하고, 루시퍼라제 활성을 75 μL/웰의 BriteLite Substrate(Perkin Elmer)의 상대 발광(RLU)으로 측정하였다. 데이터는 하기와 같이 백분율 리간드 활성으로 플롯되었다:
% 상대 활성 = ((샘플의 RLU - 배지의 RLU)/(리간드의 RLU - 배지의 RLU)) × 100.
8.3.3.2. 4-1BB FACS 결합
시험 항체의 종 특이성 및 상대적인 결합 친화도를 측정하기 위해, 막 상에 4-1BB를 외인성으로 발현시키는 세포주를 생성시켰다. HEK293 세포를 인간, 사이노몰구스 또는 마우스 4-1BB 단백질을 발현하는 플라스미드로 형질감염시켰다. MoFlo 분류기(Beckman)에서 안정적으로 높은 발현 개체군을 분류하고, 500μg/mL G418을 함유하는 DMEM, 10 % 태아 소 혈청에서 유지시켰다. 분석을 위해, 세포를 트립신으로 해리시키고, 5x106 세포/mL에서 재현탁한 다음 50 μL/well(250,000 세포/웰)에서 500 μL 폴리프로필렌 플레이트(Nunc)로 옮겼다. 시험 항체를 20, 10, 5, 2.5, 1.25, 0.625, 0.312, 0.156, 0.078, 0.039, 0.0195, 0.00976 μg/mL(50 μL/웰, 단핵구)의 적절한 웰에 첨가하고, 실온에서 20분간 배양했다. 웰당 250 μL/PBS(Hyclone)로 세포를 2회 세척하였다. PE-표지된 검출 항체를 스톡 1:250 희석으로, 50 μL/웰에 첨가하고, 실온에서 20분 동안 배양하였다. 하기 검출 항체들을 사용하였다: 염소 항-래트 IgG-PE(Southern Biotech), 염소 항-마우스 IgG-PE(Southern Biotech) 또는 염소 항-인간 IgG-PE(Southern Biotech). 세포를 한 번 세척하고, 1% 포름알데히드를 함유하는 PBS로 고정시켰다. 플레이트를 FACSCalibur(Becton Dickinson)에서 형광분석하였다.
8.3.3.3. 4-1BB 리간드 경쟁
항-4-1BB 항체가 4-1BB 리간드(4-1BBL)와 결합을 위해 경쟁하는 능력을 평가하기 위해, ELISA 분석법을 개발하였다. Immunlon 4 플레이트(Dynatec)를 실온에서 하룻밤 동안 탄산염-중탄산염 완충액(Pierce) 내 0.5 μg/mL(Jackson Immunochemicals)에서 특이적인 염소 항-인간 IgG Fc로 코팅하였다. 플레이트를 세척하고, 마우스(R&D Systems) 또는 인간 4-1BB-Fc(R&D Systems) 단백질을 0.2 μg/m로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 세척하고, 시험 항체를: 10, 5, 2.5, 1.25, 0.625, 0.3125, 0.156, 0.078, 0.039, 0.0195, 0.00976, 또는 0 μg/mL로 2회 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음 용액을 웰에서 제거하였다. 각 웰에 인간 4-1BBL(SEQ ID NO: 274)(R&D Systems, 0.02 μg/mL로) 또는 마우스 4-1BBL(R&D Systems, 0.04 μg/mL로)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 세척하고, 비오티닐화 항-인간 4-1BBL(R&D Systems) 또는 비오티닐화 항-마우스 4-1BBL(R&D Systems) 제제를 0.05 μg/mL로 첨가하여, 분석 플레이트에서 4-1BBL의 존재하에 검출하였다. 플레이트를 세척하고, 1:5000 희석으로 Avidin-HRP(Jackson Immunochemicals)에 의해 복합체를 검출하고, 실온에서 30분 동안 배양하였다. 플레이트를 세척하고, TMB 기질(BioFx)을 각 웰에 100㎕/웰로 첨가하였다. 배양 5분 후, TMB 정지 완충제(BioFx)를 50 ㎕/웰로 첨가하였다. 플레이트를 Spectramax(Molecular Devices)에서 650nM에서 판독하였다. 데이터는 하기와 같이 최대 백분율(4-1BBL) 결합으로 플롯하였다:
% 최대 결합도 = (샘플의 OD650)/(0 μg/mL 항체에서 OD650)×100.
8.3.3.4. 가교제에 의한 CD8+ T 세포 분석
인간 PBMC를 Ficoll-paque 원심분리에 의해 버피 코트로부터 정제하고, 그후 CD8+ T 세포를 CD8+ T 세포 음성 선택 키트(StemCell Technologies)를 사용하여 PBMC로부터 정제하였다. 　CD8+ T 세포를 AIM-V 배지에 재현탁시켰다. 항체도 이 배지에서 제조하였다. 　배양기에서 96-웰 평면 바닥 플레이트를 배양기에서 2시간동안 PBS내 100 μL의 OKT3 0.5 μg/mL으로 코팅하고, 그 플레이트를 AIM-V로 2회 세척하였다.　그 플레이트에 웰당 50 μL CD8+ T 세포(2x105)를, 50 μL 4-1BB 항체(30 μg/mL 또는 원하는 농도 구배), 및 50 μL 염소 항-인간 IgG, Fc 특이적 항체(120 μg/mL 또는 사용된 4-1BB 항체의 양의 4배)와 함께 첨가하였다.　 플레이트를 72시간 동안 배양한 후, Luminex에 의한 사이토카인 분석을 위해 50 μL의 상등액을 채취하였다. 플레이트에 웰당 50 μL AIM-V/0.5 μCi 3H를 첨가하고, 그 혼합물을 6시간동안 배양하여, 티미딘 혼입(증식)을 측정하였다.
대안적으로, CHOK1-FcγR 형질감염체 또는 가교제로서 PC3-MSLN과 함께, 조사된 세포(2x104/웰)를 실험 전날에 96-웰 플레이트에 완전 배지로 두었다. CD8+ T 세포 및 항체 구배를 AIM-V 배지에서 제조하였다.　 웰의 배지를 1 μg/mL OKT3을 함유하는 100 μL CD8+ T 세포(2x105/웰) 및 100 μL 4-1BB 항체로 대체하였다.　 플레이트를 배양하고, 사이토카인 방출 및 증식에 대한 분석을 상기와 같이 수행하였다.
8.3.4. 래트 항-4-1BB 항체의 결합 데이터
4-1BB에 대한 예시적인 항체가 생성되었고, 상응하는 VH 및 VL 서열에 대한 아미노산 서열은 도 7a 내지 7c에 나타나 있다.
래트 항체 TABBY101 내지 TABBY108 모두 표 3-1에 나타낸 바와 같이 표면 플라스몬 공명(Biacore)에 의해 입증된 바와 같이 뮤린 4-1BB에 대한 결합을 나타냈다.
Figure pct00058
부가적으로, 뮤린 항체 TABBY1.1 내지 TABBY10은 표 3-2에 나타난 바와 같이 Biacore에 의한 인간 4-1BB에 대한 결합을 나타내었다.
Figure pct00059
실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표면 플라스몬 공명 분석에 의해 내인성 인간 4-1BB 및 그의 각각의 EC50에 대한 예시적인 항체의 결합을 측정하였다. 표 3-3은 4-1BB 항체 TABBY106-rIgG1 및 TABBY107-rIgG1(즉, 래트 IgG1 불변 영역 및 람다 및 카파 경쇄를 가짐)은 문헌 4-1BB 항체 3H3 및 1D8과 상이한 결합 프로파일을 나타냈다. 3H3 및 1D8과 대조적으로, 현재 개시된 항체는 인간 4-1BB에 대한 결합을 나타냈다. 또한, 4-1BB 항체 TABBY106-rIgG1 및 TABBY107-rIgG1은 뮤린 4-1BB에 결합하였다.
Figure pct00060
부가적으로, 예시적인 4-1BB 뮤린 항체 TABBY106-rIgG1 및 TABBY107-rIgG1은 또한 문헌 4-1BB 항체 3H3 및 1D8과 대조적으로 사이노몰구스 4-1BB에 결합한다. 데이터는 표 3-4에 정리되어 있다.
Figure pct00061
래트 항체 TABBY101 내지 TABBY108을 상기 기술된 Biacore 분석에 따라 인간 4-1BB에 대한 인간 4-1BB 리간드와의 경쟁적 결합에 대해 시험하였다. 항체는 인간 4-1BB에 결합하기 위해 인간 4-1BB 리간드와 경쟁하지 않았다.
실시예 4 - CD40 및 메소텔린에 결합하는 이중특이적 결합 단백질의 설계 및 시험관내 평가
8.4.1. 이론적 근거 및 분자 설계
종양 표적화 항-CD40 결합 단백질은 이상적으로 종양 세포의 막 상에 있는 종양 항원에 결합할 때 CD40을 활성화시켜야한다. 종양 항원 결합은 CD40 다중화를 활성화시키고 하류 신호전달을 개시하기 위한 가교결합을 제공할 수 있다. 이러한 결합 단백질은 종양 항원이 존재하지 않을 때 최소의 CD40 작용 활성을 나타내야 한다. 세포 표면 종양 항원에 결합하면, 결합 단백질은 CD40 작용제 활성을 증가시킬 것이다. 이를 위해, 상이한 이중특이적 결합 단백질 포맷을 시험하였다.
하나의 포맷은 2 개의 가변(V) 도메인을 동시에 포함하고, 링커에 의해 연결되고, 종래의 항체의 불변 영역이 이어지는, 이중 가변 도메인 면역글로불린(DVD-Ig)(도 2a)이었다. CD40/종양 항원 DVD-Ig를 구축하기 위해, 종양 항원에 대한 V-도메인을 분자의 아미노(N)-말단의 외부 도메인에 위치시킨 반면, CD40에 대한 V-도메인을 내부 도메인에 두었다. DVD-Ig 내 중쇄(VH) 및 경쇄(VL) 상의 2개의 V-도메인은 항체에서 자연발생하는 힌지 영역에 기초하여 설계된, GS 링커, 즉, VH에 대한 GGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 346) 및 VL에 대한 GGSGGGGSG (SEQ ID NO: 347), 또는 긴(L) 또는 짧은(S) 링커에 의해 연결되었다(Wu, C 등, Nature Biotechnology, 25: 1290-1297 (2007)). 링커는 이전에 기재되어 있다(예를 들어, in Jakob, 등 mAbs, 5(3): 358-363 (2013)). 중쇄 긴 링커는 아미노산 서열 ASTKGPSVFPLAP(SEQ ID NO: 342)를 갖고, 및 짧은 링커는 서열 ASTKGP(SEQ ID NO: 343)를 갖는다. 장쇄의 경우, 긴 링커는 아미노산 서열 TVAAPSVFIFPP(SEQ ID NO: 344)를 갖고, 및 짧은 링커는 서열 TVAAP(SEQ ID NO: 345)를 갖는다. 따라서, DVD 단백질은 가변 중쇄 및 가변 경쇄의 링커 조합으로 기술될 수 있으며, 예를 들어, "LS"는 가변 중쇄 "긴" 사슬 링커 및 가변 경쇄 "짧은" 사슬 링커를 포함한다.
따라서, 각각 상이한 링커 조합 DVD-LL, DVD-LS, DVD-SL, DVD-SS, DVD-GS를 갖는 DVD 결합 단백질의 패널이 huAb8-1 또는 huAb9-5로부터 적응된 VH 및 VL을 갖는 항-CD40 도메인 및 항-MSLN 항체 HuAM15로부터 적응된 VH 및 VL을 갖는 항-MSLN 도메인을 갖는, 인간 IgG2 또는 인간 IgG1 V273E 불변 영역 상에 생성되었다.
도 2b의 구조에 따른 CO-DVD 이중특이적 단백질은 또한 PCT 공보에 따라 구성되었다(CO-DVD에 대한 논의는 WO 2013/101972).
시험된 제3 이중특이적 포맷은 도 1a에 도시된 화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질이었다. 이 포맷에서, 항체 가변 도메인은 단일 사슬 Fv(scFv)(VH 및 VL 도메인이 가요성 링커에 의해 연결된 항원 결합 도메인)로 나타내었다. 하나의 scFv는 분자의 N-말단에 위치하고, 이어서 IgG 불변 영역의 힌지, CH2 영역 및 CH3 영역이 뒤따른다. 두 번째 scFv를 CH3 영역과 scFv를 연결하는 링커(SEQ ID NO: 251)와 함께 C-말단에 위치시켰다. CD40 및 종양 항원에 대한 scFv는 N- 또는 C-말단에 위치하였다.
화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질은 인간 IgG2, 인간 IgG1 V273E 또는 V273Y 불변 영역의 아미노(N-) 또는 카복실(C-) 말단에서 CD40 scFv로 생성하였다(표 4-1). 표 4-1의 결합 단백질의 아미노산 서열은 도 8a 내지 8g에 나타나 있다.
Figure pct00062
8.4.2. CD40 이중특이적 결합 단백질의 메소텔린-의존성 활성의 평가
조건적 활성을 갖는 분자는 메소텔린의 존재하에 선택적으로 활성되도록 설계되었으므로 메소텔린의 부재 하에서는 활성이 낮거나 최소한이었다. 본 실시예의 목적을 위해, 메소텔린의 존재시 활성은 메소텔린의 부재시와 비교하여 효능 및 크기면에서 적어도 5 배의 증진을 나타내야한다.
메소텔린-의존 조건적 활성을 갖는 분자를 동정하기 위해, 상이한 포맷의 이중특이적 결합 단백질을 먼저 CD40 및 MSLN 표적에 대한 결합에 대해 시험하였다. 이후에, CD40/메소텔린 이중특이적 결합 단백질은 메소텔린 발현이 없는 메소텔린-발현 HEK293 세포 또는 모체 293 세포와 함께 공동-배양될 때 B 세포 및 수지상 세포를 활성화시키는 능력에 대해 평가되었다. 상기한 바와 같이, B 세포 활성화를 B 세포 증식에 의해 모니터링하고, DC 활성화를 IL-12p70 생산에 의해 모니터링하였다. 또한, CD23, CD83 및 CD86과 같은 세포 표면 활성화 제조기는 DC뿐만 아니라 B 세포에 대한 유동세포계측기에 의해 모니터링하였다. 이 실험에서, 항-CD40 항체를 양성 대조군으로 사용하고, hIgG에 정합된 이소타입을 음성 대조군으로 사용하였다.
상기 논의된 바와 같이 구성된 DVD-Ig 이중특이적 단백질 DVD-LL, DVD-LS, DVD-SL, DVD-SS 및 DVD-GS를 CD40 또는 MSLN에 대한 결합에 대해 먼저 시험하고, 결합 분석시 결합 친화도를 입증하였다. DVD-Ig 분자는 메소텔린-양성 세포의 존재 또는 부재 하에서 시험관내 면역 세포 활성화에 대해 시험하였다. DVD-Ig 단백질 중 어느 것도 메소텔린-의존성 B 세포 또는 수지상 세포 활성화를 나타내지 않았다. 메소텔린의 존재 하에서, 상기 분자는 거의 또는 전혀 활성을 갖지 않았다. 예시적인 CO-DVD 이중특이적 단백질은 전술한 바와 같이 CD40 및 메소텔린에 특이적인 가변 도메인으로 구성되었지만, 유의한 항-메소텔린 결합을 나타내지 않았다.
표 4-1에 기재된 화학식 (I)의 몇몇 이중특이적 결합 단백질은 CD40 및 MSLN(표 4-2) 모두에 대한 결합을 입증하고, DC 및 B 세포의 MSLN-의존성 CD40 활성화를 나타내는 그들의 능력에 대해 평가하였다. 화학식 (I)의 이중특이적 단백질이 메소텔린없이 HEK293 세포와 공동-배양된 DC로부터 IL-12p70 방출을 거의 또는 전혀 자극하지 않은 반면, 동일한 단백질이 메소텔린을 발현하는 HEK293 세포와의 DC 공동-배양으로부터 유의한 IL-12p70 방출을 자극하였다(도 9a). 유사하게, 화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질은 B 세포가 HEK293 모체 세포와 공동-배양될 때 음성 대조군 인간 IgG에 의해 측정된 바와 같이 B 세포 증식을 자극하는데 최소 활성을 나타냈다. 메소텔린을 발현하는 HEK293 세포와 함께 공동-배양하였을 때 항-CD40 항체 huAb8-1 또는 huAb9-5와 비교하여 화학식 (I)의 단백질이 B 세포의 유의한 증식을 자극하였다(도 9b).
Figure pct00063
시험관내 면역 세포에서의 화학식 (I)의 예시적인 이중특이적 결합 단백질 B40(SEQ ID NO: 406)의 활성화 증진의 요약을 표 4-3에 나타내었다. 세포 표면 MSLN에 결합시, B40은 활성화 마커(CD23 및 CD86)의 유도 및 B 세포 증식에 의해 측정된 B-세포 활성화를 유도하고, 인터류킨(IL)-12　p70에 의해 측정된 단핵구-유도된 수지상 세포(moDC) 활성화 및 CD83 발현을 유도하였다. MSLN의 부재하에, B40은 B-세포 활성화 유도에 유의하게 덜 효과적이었고, 작용성 항-CD40 항체 huAb9 A2I와 비교하여 moDC에 대한 검출가능한 효과를 나타내지 않았다. 예를 들어 CD86 분석 판독결과를 갖는 B 세포 분석에서 볼 수 있는 바와 같이, 이중특이적 결합 단백질 B40은 메소텔린("-MSLN")의 부재하에 B-세포로부터(메소텔린 EC50 = 1.4 nM), 세포-표면 메소텔린("+MSLN")을 발현하는 HEK293 세포와 함께 공동-배양된 B-세포까지(메소텔린 EC50 = 0.035 nM) EC50이 감소하는 것으로 나타났다. 이와 유사하게, 단핵구-유도된 수지상 세포("moDC")에서, 분석 판독결과에 의해, 메소텔린 EC50은 메소텔린의 부재하에 검출불가능한 상태로부터(즉, 활성이 측정되지 않음) 메소텔린을 발현하는 HEK293 세포의 존재하에 서브나노몰 효능[EC50 = 0.15 nM (CD83) 및 EC50 = 0.44 nM (IL-12p70)]으로 되었다.
Figure pct00064
화학식 (I)의 추가의 예시적인 이중특이적 결합 단백질이 구성되고 평가되었다. 단백질의 가변 도메인 구조는 표 4-4에 제공되어 있다. 예시적인 단백질 V6-2(SEQ ID NO: 419), V6-5(SEQ ID NO: 420) 및 V6-6(SEQ ID NO: 421)은 도 8g 내지 8h에 도시된 바와 같이 전장 아미노산 서열을 가졌다. 또한, 단백질 V6-3, V6-7, V6-11 및 V6-14를 구성하는 두 폴리펩타이드 각각에 대한 서열은 각각 SEQ ID NOS: 422-425 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열이었다. 예시된 예에서, scFvX 및 scFvY는 도시된 바와 같이(N→C 방향으로) 가변 사슬 방향을 가지며, 각각의 경우 scFvY에 대한 불변 영역 사이의 링커는 SEQ ID NO: 262이었다. 또한, CH2 불변 도메인은 V263L 또는 V273E 치환을 갖는 IgG1 변이체이다.
Figure pct00065
메소텔린 및 CD40에 결합하는 예시적인 이중특이적 단백질에 대한 결합 데이터를 표 4-5 및 표 4-6에 나타낸 표면 플라스몬 공명에 의해 측정하였다. 결합 단백질 V5-3, V6-6, 및 V6-8은 인간 또는 사이노몰구스 원숭이에서 유래된 메소텔린 및 CD40에 대한 결합을 입증했다.
Figure pct00066
Figure pct00067
세포-표면 메소텔린을 발현하는 HEK293 세포와 함께 동시-배양된, 실시예 1에 기술된 수지상 세포 분석에서 화학식 (I)의 예시적인 이중특이적 단백질에 의한 CD40의 조건적 활성화의 결과를 표 4-7에 나타내었다. 이중특이적 결합 단백질 V6-2, V6-5 및 V6-6은 IL-12p70의 생성에 의해 측정된 바와 같이 메소텔린의 존재 하에서 수지상 세포의 활성화를 입증하였다.
Figure pct00068
8.4.3. Fab 및 scFv 영역을 갖는 이중특이적 결합 단백질의 설계 및 생성
Fab 영역 및 scFv 영역을 갖는, 도 1b에 도시된 포맷과 유사한 화학식 (I)의 예시적인 이중특이적 결합 단백질을 제조하고 평가하였다(표 4-8). Fab 영역은 메소텔린 항체 HuAM15(단백질 CF1 내지 CF10) 및 MSLN76923(단백질 CF11 내지 CF20)으로부터 유래되었다. CH2 불변 영역 변이체 V273E 및 V263L 모두를 제조하였다. 모든 경우에, CD40 항체 유래 scFv 영역의 배향은 VH→VL(N→C 방향)이었고, Fc 영역과 scFv 사이의 링커는 SEQ ID NO: 262이었다. 따라서, 하기 표 4-8에 나타낸 단백질 CF1 내지 CF20에 대한 중쇄는 각각 SEQ ID NOS: 351 내지 370 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다. CF1 내지 CF10에 대한 상응하는 경쇄는 SEQ ID NO: 371에 따른 서열을 포함하고 CF11 내지 CF20에 대한 서열은 SEQ ID NO: 372에 따른 서열을 포함한다.
Figure pct00069
예시적인 결합 데이터는 Fab 영역 결합 메소텔린 및 scFv 영역 결합 CD40을 갖는 이중특이적 단백질에 대한 표면 플라스몬 공명을 사용하여 결정하였다. 인간 CD40 및 인간 메소텔린에 대한 데이터는 표 4-9에, 사이노몰구스 CD40 및 사이노몰구스 메소텔린에 대한 데이터는 표 4-10에 나타낸다. 단백질 CF1, CF3 및 CF19는 인간 CD40 및 인간 메소텔린 모두에 대해 중요한 결합 친화도를 제공한다(KD < 4.0 X 10-7 M). 세 단백질은 또한 사이노몰구스 CD40에 중요한 결합을 제공한다(KD < 1.5 X 10-7 M). 또한, HuAM15에서 유래한 이중특이적 결합 단백질(CF1 및 CF3)은 사이노몰구스 메소텔린에 유의하게 결합하였지만(KD < 2.9 X 10-10 M), 항체 MSLN76923에서 유래한 가변 영역을 갖는 CF19 단백질은 사이노몰구스 메소텔린에 결합하지 않거나 단지 약하게 결합하였다.
Figure pct00070
Figure pct00071
Fab 영역 및 scFv 영역을 갖는 예시적인 이중특이적 결합 단백질은 또한 수지상 세포에서 세포-표면 메소텔린의 존재하에 CD40의 조건적 활성화를 나타낸다. 표 4-11은 수지상 세포의 메소텔린-의존성 활성화를 나타내는, 메소텔린 Fab 영역 및 CD40 scFv 영역을 갖는 상기 예시적인 이중특이적 결합 단백질로 수득된 데이터를 요약한다. 이중특이적 결합 단백질 CF1, CF3, CF4, CF5 및 CF9는 IL-12p70의 생산에 의해 측정된 수지상 세포의 조건적 활성화를 입증한다.
Figure pct00072
실시예 5 - 예시적인 Cd40 / 메소텔린 이중특이적 결합 단백질의 생산 및 정제
하기 프로토콜은 본 명세서에 기술된 바와 같은 CD40 및 메소텔린에 결합하는 화학식 (I)의 예시적인 이중특이적 결합 단백질, 예를 들어 SEQ ID NOS: 401-412 중 임의의 하나의 생산 및 정제에 적용가능하다. 세포 은행의 동결된 바이알을 해동시키고, 성장 배지로 희석하고, 원심분리하여 저온보존 배지를 제거한다. 그 후, 세포를 6 mM 글루타민(Gln)이 보충된 신 성장 배지인 GIA-1(Life Technologies Gibco의 화학적으로 한정된 배지)에 재현탁한다. 세포 현탁액은 36℃에서 5% CO2 하에서 배양한다. 110L 종자 생물반응기의 접종을 위한 충분한 바이오매스에 적절한 크기의 세포 배양 용기에서 일정한 간격으로 신선한 배지를 첨가하여 용적을 조정한다. 종자 생물반응기로부터의 배양액을 사용하여 3000L 단기-충진 생물반응기를 접종하였다. 종자 및 단기-충진 생물반응기 모두에서, 온도와 DO는 각각 36℃ 및 40%의 설정 점에서 제어된다. 또한, 두 생물 반응기 모두에서 CO2 또는 수산화나트륨을 첨가하여 6.9의 pH 설정점을 유지한다. 배양물은 미리 결정된 생존가능한 세포 밀도에 도달할 때까지 짧은-충전 단계에 머물러 있다.
생산 배양은 공급물-회분식(fed-batch) 공정으로서 3000L 생물반응기에서 수행된다. 생산 배지(6 mM Gln으로 보충된 GIA-1)를 짧은-충전 배양물에 첨가하여, 생산 단계를 개시한다. 온도는 36℃의 설정점에서 시작하여, 정의된 조건에서 33℃로 이동한다. DO는 40 %의 설정 점에서 유지된다. CO2 또는 수산화나트륨을 첨가하여 6.9의 pH 설정점을 유지한다. 기포 저감을 위해 소포제를 필요에 따라 첨가한다.
미리 결정된 생균 밀도에서, 공급 배지(1.5X JCL-5, Life Technologies Gibco의 화학적으로 정의된 공급 배지)의 볼루스 첨가물을 소정의 공급 스케쥴에 따라 미리 정해진 용적으로 생물반응기에 첨가한다. 글루코스 농도가 미리 결정된 농도 이하로 떨어지면 40 % 글루코스 공급 용액도 생산 생물반응기에 첨가한다. 생산 생물반응기의 수확은 세포 생존력이 70 %에 도달할 때, 또는 생산 생물반응기 단계 시작 후 또는 14 일 중 먼저 발생하는 시점에 개시된다.
조 세포 배양물은 정화, 단백질 A 크로마토그래피, 바이러스 불활성화, Q 막 여과 및 하이드록시아파타이트 크로마토그래피를 거친다. 부분적으로 정제된 물질은 나노여과, 한외여과 및 투석여과에 의해 추가로 정제되어, 약제학적 부형제의 첨가에 의해 제형화되는 약물 물질을 제공한다. 그런 다음 약물 물질을 병에 담아 저장한다.
조 세포 배양물을 냉각시킨 다음, 연속적인 디스크 스택 원심분리기를 통해 압력을 전달하였다. 원심분리액은 원심분리기에서 심층 필터 및 Sartorius Sartopore 2 연마 필터로 직접 흐른다. 배양액을 처리한 후, 깊이 필터 및 최종 필터를 완충액으로 플러싱하여 결합 단백질을 수집한다. 조합된 여액을 수집하고, 2℃ 내지 12℃에서 저장한다.
단백질 A 크로마토그래피는 MabSelect SuRe 컬럼으로 달성된다. 사용하기 전에, 평형화 완충액을 사용하여 MabSelect SuRe 컬럼에서 보관 후 헹굼 단계를 수행한다. 칼럼을 평형시키고, 냉각된 정화된 수확물을 칼럼에 직접 로딩한다. 전형적인 사이클 당 최대 컬럼 하중은 수지 1 리터 당 생성물 40g이다. 로딩 후, 칼럼 상에서 2 회 세척한 후, 50 mM 아세트산, pH 3.0으로 용출시킨다. 용리액 수집은 OD를 기준으로 시작 및 종료된다. 사이클 사이에서 칼럼은 용출 후 세척되고, 평형 완충액으로 재생되고, 재생후 다음 사이클 동안 평형화되기 전에 0.2M 수산화 나트륨으로 세척된다.
단백질 A 용출물의 pH는 인산을 사용하여 3.5±0.1로 조정되고, 30 내지 60분 동안 유지된다. 바이러스 불활성화된 단백질 A 용출액은 아르기닌과 트리스로 중화한다. 그후, 이 물질을 Millipore X0HC 필터와 CR40 활성탄소 필터로 직렬로 통과시킨 다음, Sartorius Sartopore 2 필터를 통과시킨다. Q 막 필터는 Sartorius Sartopore 2 필터 다음에 라인으로 배치된다. 제2 Sartorius Sartopore 2는 Q 막 다음에 위치한다. 적재가 끝난 후, 필터를 128 CV 이상의 완충액 Q막으로 플러싱하여, 필터에 남아있는 모든 생성물을 회수한다. Q 여과액 및 세척액을 수집하고, 2℃ 내지 25℃에서 저장한다.
CaPure 하이드록시아파타이트 컬럼은 결합-및-용리 모드로 조작한다. 컬럼을 200cm/hr의 선형 유속에서 5 컬럼 부피에 대해 10 mM 인산 나트륨, pH 6.7로 평형시킨다. 이중특이적 결합 단백질을 포함하는 Q 필터 유속 풀은 100 cm/hr 및 약 30 g/L 용량으로 컬럼 상에 직접 로딩한다. 로딩 후, 칼럼을 3 컬럼 부피의 평형 완충액으로 세척한 다음, 25 mM 인산 나트륨, 114 mM 염화나트륨, pH 6.7의 용리 완충액으로 용출시킨다.
나노여과는 Sartorius Sartopore 2 0.1 μm 전처리 필터, 이어서 Planova 20N 바이러스 필터를 사용하여 수행하였다. 필터 트레인을 생성물의 바이러스 여과 전에 주사용수 및 10 mM 인산 나트륨, pH 6.7로 헹군다. 그런 다음 하이드록시아파타이트 컬럼 용리액을 플라노바 필터에서 14 psig 입구 압력을 목표로 필터 트레인을 통해 펌핑한다.
나노여과물을 표적 농도로 농축한 후, 18℃ 내지 25℃에서 10디아용적(diavolume)의 투석여과 완충액, 10 mM 인산염, pH 7.5에 의해 수행된 30 kD Millipore Pellicon 3 Ultracel 재생 셀룰로오스 막을 이용한 투석여과를 수행하였다. 투석여과 후, 보유물을 수집하고, 시스템을 투석여과 완충액으로 세정한다. 그후, 잔류물을 부형제 용액에 의해 최종 제형으로 희석한다.
실시예 6 - CD40 및 다른 종양 항원에 결합하는 화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질의 설계 및 시험관내 평가
추가적인 종양 항원에 대한 결합 도메인을 화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질에서 CD40 활성화를 유도하는 능력에 대해 평가하였다. 종양 항원인 넥틴-4(클론 66.3), PSMA(클론 SAM3.1) 및 EGFR(클론 G30Y)에 대한 도메인을 각각 사용하여 CD40/넥틴-4, CD40/PSMA 및 CD40/EGFR 이중특이적 결합 단백질을 구축하였다. 모든 경우에 있어서, 이중특이적 분자 내의 CD40 도메인은 항-인간 CD40 인간화 항체 huAb6-1(클론 AD163.162.1) 로부터 적응시켰다(표 6-1). 모든 실시예에서, CD40 도메인은 VH→VL 방향에서 huAb6-1이고, CH3 도메인과 scFv를 연결하는 링커는 SEQ ID NO: 251을 포함하고, 불변 영역은 V273Y 치환을 갖는 인간 IgG1로부터 유도된다. scFv 내 종양 항원 가변 도메인의 배향이 표시된다(N→C 방향). 표 6-1의 아미노산 서열은 도 10b 내지 10d에 나타나 있다.
Figure pct00073
화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질의 예시적인 예에서, CD40 및 넥틴-4에 결합하는 예시적인 결합 단백질 R87(도 11a)뿐만 아니라 CD40 및 PSMA에 결합하는 예시적인 이중특이적 단백질 R89(도 11b)에 의해 B 세포 활성화 증진이 관측된다. 도 11a는 B 세포 단독(상부 그래프) 또는 HEK293 세포와 배양된 B 세포(중간 그래프)와 함께 배양했을때 R87이 이소타입 정합 음성 대조군과 유사하게 최소의 B 세포 증식을 유도한다는 것을 보여준다. B 세포가 넥틴-4를 발현하는 HEK293 세포와 배양되었을 때(아래 그래프), R87은 B 세포 증식을 항-CD40 항체 huAb6-1에 의해 자극된 것보다 유의하게 높은 수준으로 증가시켰다. 이와 유사하게, 도 11b에서, R89는 PSMA 없이 4T1 세포와의 공동-배양에서 B 세포 증식을 거의 또는 전혀 일으키지 않지만, PSMA를 발현하는 4T1 세포와 B 세포를 공동-배양할 때 B 세포 증식을 유의하게 증가시켰다.
실시예 7 - 4-1BB 및 종양 항원에 결합하는 화학식 (I)의 이중특이적 단백질의 설계 및 시험관내 평가
항-4-1BB 래트 항체 TABBY106 및 TABBY107을 당 업계에 공지된 방법에 따라 인간화시켜, 도 7d 내지 7e에 도시된 가변 중쇄 및 경쇄를 갖는 인간화 항체를 제공하였다. 항체 가변 영역은 퀸(Queen) 등에 의해 기재된 구조-유도법을 사용하여 인간화시켰다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989; 86:10029-10033). 설치류 CDR 영역에 대한 수용체로서 사용되는 인간 V 영역 프레임워크는 서열 상동성에 기초하여 선택하였으며, 가변 영역의 상동성 모델은 실 리코(silico)로 구성되었다. CDR 영역과 접촉할 것으로 예측된 V 영역의 아미노산은 다른 위치의 설치류 항체의 상응하는 잔기로 치환되었다.
항체 hu106-1은 SEQ ID NO: 69의 VH 및 SEQ ID NO: 89의 VL을 갖는 반면, hu107-1은 SEQ ID NO: 71의 VH 및 SEQ ID NO: 94의 VL을 갖는다. hu106-1 및 hu107-1은 모두 L234A 및 L235A 변이체를 갖는 인간 IgG1 불변 영역을 나타낸다. 인간화 hu107-1은 실시예 3에서 기술된 바와 같이 래트 TABBY107의 표면 플라스몬 공명과 비교하여 표면 플라즈몬 공명(표 7-1)에 의해 유사한 결합 프로파일을 나타냈다.
Figure pct00074
상기 논의된 항-메소텔린 항체에 대한 아미노산 서열과 함께, 인간화 항-4-1BB 항체의 VH 및 VL로부터 4-1BB 및 메소텔린에 결합하는 화학식 (I)의 예시적인 단백질을 생성하였다. 예시적인 결합 단백질에 대한 아미노산 서열을 도 8i 내지 8m에 나타낸다.
예시적인 결합 데이터는 인간화 4-1BB 및 인간화 MSLN 결합 영역을 포함하는 화학식 (I)의 이중특이적 단백질에 대한 표면 플라스몬 공명을 사용하여 결정하였다(표 7-2). 인간, 사이노몰구스 원숭이 및 마우스 4-1BB에 대한 교차-반응성은 인간 메소텔린에 대한 결합뿐만 아니라 유지되었다.
Figure pct00075
내인성 인간 4-1BB 및 메소텔린에 대한 예시적인 결합 단백질의 결합 활성 및 이들 각각의 EC50은, 0.05 nM, 0.14 nM, 0.4 nM, 1.2 nM, 3.7 nM, 11 nM, 33 nM 및 100 nM의 시험 결합 단백질 농도를 사용하여 인간 4-1BB 또는 메소텔린으로 형질감염된 HEK293 세포에 대한 FACS 결합으로 입증되었다. 인간 4-1BB(상부 그래프) 또는 메소텔린(하부 그래프)을 발현하는 HEK293 세포를 사용하였다(도 12a-12b). 상이한 huIgG1 불변 영역을 갖는 hu106-1의 VH 및 VL 과 공유하는 항-4-1BB 항체 hu106 IgG1 또는 hu106 V273E("106.1x1x," 상부 왼쪽, 각각 인간 IgG1 또는 huIgG1 V273E 변이체로), 또는 상이한 huIgG1 불변 영역을 갖는 hu107-1의 VH 및 VL과 공유하는 hu107 V273E("107.1x1x," 하부 그래프, huIgG1 V273E로), 또는 메소텔린 항체 HuAM15(상부 오른쪽)를 대조군으로 사용하였다. 4-1BB 및 메소텔린 모두에 있어서, 본 발명의 예시적인 결합 단백질은 원하는 표적에 대한 결합을 입증한다.
NF-κB에 의해 유도된 루시퍼라제 리포터 유전자 및 인간 4-1BB에 의해 형질감염된 EK293 세포에서, 4-1BB 및 메소텔린에 대한 화학식 (I)의 예시적인 이중특이적 결합 단백질은 4-1BB 수용체의 클러스터링을 돕기 위해 Fc 가교결합제의 존재 하에서만 4-1BB 작용제 활성을 나타내었고(상부 그래프), Fc 가교결합제, 염소 항-인간 Fc 항체의 부재하에 활성을 나타내지 않았다(하부 그래프)(도 13). NF-κB HEK293 세포 분석은 실시예 3에 기재된 4-1BB NF-κB 리포터 분석에 따라 수행하였다.
4-1BB 및 메소텔린에 결합하는 화학식 (I)의 예시적인 이중특이적 결합 단백질은 NF-κB의 세포-표면 인간 메소텔린-의존성 활성화를 입증한다. 도 14a 및 도 14b에 도시된 바와 같이, 모의 형질감염체로 처리된 HEK293 세포에서 이중특이적 결합 단백질을 투여할 때 활성화가 거의 관측되지 않거나 활성화가 관측되지 않은 반면(하부 그래프), 이중특이적 결합 단백질이 세포-표면 메소텔린을 발현하는 HEK293 세포에서 NF-κB의 활성화를 나타냈다(상부 그래프).
부가적으로, 4-1BB 및 메소텔린 모두에 결합하는 화학식 (I)의 예시적인 이중특이적 결합 단백질은 또한 CD8+ T 세포의 4-1BB-매개된 특이적 활성화를 유도할 수 있다. 도 15a-15b에 도시된 바와 같이, 실시예 3에 기재된 분석법에 따라 T-세포 증식(도 15a) 또는 인터페론-감마 생성(도 15b)에 의해 CD8+ T 세포의 활성화를 측정하였고, 메소텔린을 발현하지 않는 CT26 세포를 함유하는 공동-배양물에 존재하지 않는 메소텔린을 발현하는 CT26 세포의 존재하에 CD8+ T 세포의 조건적 활성화를 입증한다. 유사한 방식으로, 메소텔린을 발현하는 PC3 세포(상부 그래프)의 존재하에 4-1BB 및 메소텔린에 결합하는 이중특이적 단백질에 의해 CD8+ T 세포가 자극되었지만, PC3 세포 단독에서는 자극되지 않았다(하부 그래프)(도 15c).
항-마우스 PSMA 항체에 대한 아미노산 서열과 함께, 인간화 항-4-1BB 항체의 VH 및 VL로부터 4-1BB 및 PSMA에 결합하는 화학식 (I)의 예시적인 단백질을 생성하였다. 항-PSMA 항체에 대한 아미노산 서열을 도 10a, 10j, 및 10k에 도시하였으며, 예시적인 결합 단백질에 대한 아미노산 서열을 도 10l에 도시하였다.
화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질은 4-1BB 및 PSMA에 결합하였으며, NF-κB의 세포-표면 마우스 PSMA-의존성 활성화를 입증하였다. 도 15d 내지 15e에 도시된 바와 같이, 이중특이적 결합 단백질은 세포-표면 PSMA를 발현하는 HEK293 세포내 NF-κB의 활성화를 나타냈다(도 15d). 부가적으로, hu106mPSMA-1 및 hu106mPSMA-2는 PSMA를 발현하는 CT26 세포의 존재 하에 CD8+ T 세포에서 활성화를 나타냈지만, PSMA를 발현하지 않는 CT26 세포를 함유하는 공동-배양액에서는 그렇지 않았다(도 15e).
항-B7-H4 항체에 대한 아미노산 서열과 함께, 인간화 항-4-1BB 항체의 VH 및 VL로부터 4-1BB 및 B7-H4에 결합하는 화학식 (I)의 예시적인 이중특이적 단백질을 생성하였다. 항-B7-H4 항체에 대한 아미노산 서열을 도 10e 내지 10g에 도시하였으며, 예시적인 결합 단백질에 대한 아미노산 서열을 도 10h 내지 10i에 도시하였다.
도 2a에 따른 DVD-Ig 포맷의 이중특이적 결합 단백질은 hu106-1의 4-1BB 가변 도메인 및 HuAM15의 메소텔린 도메인으로 생성되었다. 그러나, 4-1BB DVD-Ig 이중특이적 단백질은 상기 기술된 화학식 (I)의 이중특이적 결합 단백질과 대조적으로, CD8+ T 세포와 공동-배양된 메소텔린을 발현하는 CT26에서 CD8+ T 세포의 조건적 활성화를 나타내지 않았다.
실시예 8 - CD40/종양 항원 이중특이적 단백질은 암세포 배양에서 시험관내 항종양 활성을 나타낸다
화학식 (I)의 예시적인 이중특이적 결합 단백질은 배양물에서 종양 세포의 살해를 매개하는 조건적 면역 활성화를 입증하였다. MSLN을 발현하는 종양 세포 주를 죽이기 위해 T 세포를 유도하기 위해 인간의 자가 moDC를 자극하는데 있어서의 예시적인 CD40/MSLN 이중특이적 결합 단백질의 능력을 시험하는 분석을 수행하였다. 이 분석에서, MSLN 및 녹색 형광 단백질(GFP)을 안정적으로 발현하는 PC3 종양 세포를 자가 DC 및 T 세포와 함께 배양하고, 대조군 또는 이중특이적 분자로 처리하였다. 4일동안 처리한 후, 녹색 형광에 기초하여 생 세포를 정량화하였다. 이소타입 정합된 음성 대조군 항체와 비교하여 CD40 및 메소텔린 모두에 결합하는 예시적인 이중특이적 결합 단백질로 처리된 배양에서 생존가능 세포수가 적어짐은 화학식 (I)의 CD40/MSLN 이중특이적 결합 단백질이 시험관내 항종양 활성을 나타냄을 시사하였다.
실시예 9 - CD40/종양 항원 이중특이적 단백질은 예방적 암 모델에서 생체내 항종양 활성을 나타낸다
CD40 및 종양 항원에 결합하는 화학식 (I)의 이중특이적 단백질은 예방적 암 동물 모델에서 세포-표면 종양 항원을 발현하는 종양 세포의 성장을 방지하는 것으로 나타났다. 예시적인 이중특이적 결합 단백질은 동종 종양 항원을 발현하는 PC3 이종이식 종양의 성장을 억제할 수 있는 능력에 대해 평가하였다. NSG 마우스에 정제된 T 세포(5x105), 자가 Dc(1x105), 및 PC3-MSLN, PC3-넥틴-4, 또는 PC3-PSMA 세포(1x106)의 혼합물을 피하 접종하였다. 1Mg/kg의 항-CD40 항체 또는 대조군 항체의 단일 투여량 또는 1 mg/kg의 화학식 (I)의 이중특이적 단백질을 접종 직후 복강내 주사하였다. 종양의 양은 매일 캘리퍼스로 측정했다. 각 데이터 포인트는 8 마리의 동물 그룹의 평균 종양 체적을 나타낸다.
도 17a-17b에 도시된 바와 같이, CD40 및 메소텔린(MSLN), PSMA 또는 넥틴-4에 결합하는 예시적인 결합 단백질은 이소타입 대조군과 비교하여 각각의 세포-표면 항원을 발현하는 PC3 인간 전립선 암 종양의 성장을 예방하는데 더 강력한 효과를 나타내었다. MSLN을 발현하는 PC3 세포(도 17a, 상부 그래프) 및 넥틴-4를 발현하는 PC3 세포(도 17b, 상부 그래프)를 갖는 모델 모두에서, 이중특이적 단백질 h24 및 R87은 각각, 항-CD40 항체 huAb6-1과 비교하여 보다 우수한 또는 유사한 항 종양 활성을 나타내었다. 이중특이적 단백질 B89 결합 CD40 및 PSMA는 상응하는 항-CD40 항체 huAb6-1(도 17a, 하부 그래프)에서 관측된 것보다 우수한 항 종양 활성을 제공하였다. 대조적으로, 메소텔린을 발현하지 않는 PC3 세포(도 17b, 하부 그래프)에서, 이중특이적 결합 단백질 h24는 이소타입 대조군 항체와 통계적으로 상이하지 않은 효과를 나타내었다.
실시예 10 - 마우스 동종 종양 모델에서의 예시적인 CD40/메소텔린 이중특이적 단백질의 평가
CD40/MSLN 이중특이적 단백질이 치료 창을 향상시킬 수 있는지 여부를 시험하기 위해, 뮤린 CD40 및 MSLN을 표적으로하는 개념-입증 화학식 (I) 분자 LB-1을 생성하였다. LB-1은 1C10(마우스 CD40에 결합하는 작용제 항-CD40 모노클로날 항체)로부터 유래된 N-말단 scFv(VH→VL), 이후 뮤린 IgG1 힌지, 중쇄 CH2/CH3, 및 인간 및 뮤린 MSLN 모두에 대한 교차-반응성을 갖는 항-MSLN 모노클로날 항체 클론 MOR06626(미국 특허 출원 제2011/0027268호 참조)으로부터 유래된 C-말단 scFv 도메인(VH→VL)을 함유한다. LB-1의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 400)은 도 8a에 나타나 있다.
마우스 이중특이적 화학식 (I) 단백질 LB-1의 결합 데이터를 하기 표 10-1에 정리되어 있다. LB-1은 각각 뮤린 IgG1(mIgG1)을 갖는 항체 1C10 및 MOR06626과 비교하여 CD40 및 메소텔린에 대한 EC50 결합의 일부 감쇠를 나타내지만, 각 표적에 대해 최대 결합이 보존되었다.
Figure pct00076
8.10.1. CD40/ 메소텔린 이중특이적 단백질 LB-1은 마우스 동종 종양 모델에서 생체내 항종양 활성을 나타낸다
MSLN을 안정적으로 발현하는 뮤린 종양 세포주 4T1(4T1-MSLN)을 사용하여 동종 면역학적 Balb/c 마우스에서 종양을 확립하였다. 화학식 (I)의 예시적인 이중특이적 결합 단백질 LB-1의 효능 및 독성을 4T1-MSLN 동족 마우스 모델에서 항-CD40 1C10 mIgG1과 비교하였다. 4T1-MSLN 종양(50 mm3)을 보유한 마우스를 5 mg/kg의 뮤린 이소타입 대조군, 5 mg/kg의 항-MSLN 항체 MOR06626 mIgG1, 및 각각 1.25, 2.5 및 5 mg/kg의 3개의 투여 그룹을 갖는 항-CD40 항체 1C10 mIgG1 및 이중특이적 단백질 LB-1의 8개의 그룹으로 무작위 분류하였다. 투여는 3주 동안 1qw(즉, 1주일에 1회 투여)로 무작위로 시작되었다. 혈액 샘플은 2차 투여 후 24 시간에 채취하여 ALT 수준의 VetScan 분석을 받았다. 혈청 사이토카인은 Luminex® 사이토카인 멀티플렉스 분석(Millipore)에 의해 측정하였다.
항-CD40 항체 1C10 mIgG1 및 이중특이적 결합 단백질 LB-1 모두는 용량 의존적으로 4T1-MSLN 종양 성장을 억제한 반면, 항-MSLN 항체 MOR06626 mIgG1은 항체 이소타입과 비교할만한 항 종양 활성을 가졌다(도 18). 5 mg/kg 용량에서, 이중특이적 결합 단백질 LB-1 및 항-CD40 항체 1C10 mIgG1 모두는 이소타입 대조군에 비해 현저히 높은 종양 성장 억제를 나타냈다.
8.10.2. CD40/메소텔린 이중특이적 단백질 LB-1은 문헌에서 보고된 항-CD40 항체 1C10과 비교하여 감소된 생체내 독성을 나타낸다
상기 실험에서, 세포 표면 메소텔린의 존재하에 CD40을 활성화시킨 예시적인 이중특이적 단백질 LB-1은 동일한 용량에서 항-CD40 항체 1C10에 비해 개선된 간 독성을 보였다. 5 mg/kg의 유효 용량 수준에서, 항-CD40 항체 1C10은 혈액순환시에 간 효소 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 농도가 상승함에 따라 간 독성을 유발하였다. 동일한 용량 수준에서, 이중특이적 화학식(I)의 분자 LB-1은 혈액 순환에서 ALT의 상승을 일으키지 않으면서 항-종양 효능을 달성하였다. 도 19에 도시된 바와 같이, 마우스 간에서 상승된 ALT 수준으로 측정한 바와 같이, 이중특이적 단백질 LB-1의 간 독성은 5 mg/kg에서의 항체 1C10의 간 독성보다 낮다.
또한, 각각 5 mg/kg에서, 이중특이적 결합 단백질 LB-1은 동일한 용량의 항-CD40 항체 1C10의 투여시 입증된 상승된 혈청 사이토카인 수준을 나타내지 않았다. 도 20에 도시된 바와 같이, 인터류킨-6(IL-6) 및 TNF-α(TNFa)(왼쪽), 뿐만 아니라 케라티노사이트 화학자극체(KC), 인터페론 감마-유도된 단백질 10(IP-10) 및 인터페론-감마에 의해 유도된 모노카인(MIG)(오른쪽)의 상승된 사이토카인 수준을 LB-1 또는 대조군 마우스 IgG1의 투약과 비교하여 1C10으로 관측하였다.
추가의 약동학 분석은 항-CD40 항체 1C10 및 이중특이적 단백질 LB-1이 순환하는 B 세포를 활성화시킨 반면, LB-1은 혈액 순환에 덜 효과적이었고, 그의 활성은 종양 배수 림프절에 더 국한되는 것으로 나타났음을 보여주었다. 또한, 이중특이적 단백질 LB-1은 항원 제시 세포의 종양-국소 활성화에 기인한 종양 특이적 T-세포 반응을 증진시켰다(데이터는 나타내지 않음).
실시예 11 - Balb/c 마우스 종양 모델에서의 예시적인 4-1BB/PSMA 이중특이적 단백질의 평가
화학식 (I)의 예시적인 이중특이적 단백질 Hu106mPSMA-3(SEQ ID NO: 447) 및 Hu106mPSMA-4(SEQ ID NO: 448)는 각각 마우스 4-1BB 및 PSMA 모두에 대한 결합을 나타냈다. 결과적으로 그들은 표적 약력을 입증하기 위해 생체내 실험에서 추가 평가를 위해 선택되었다. 섹션 8.3.3.2에 기술된 분석에 따라 수득된 4-1BB FACS 결합 데이터는 하기 표 11-1에 정리되어 있다. muIgG1 불변 영역("hu106-1 mIgG1") 을 갖는 항-4-1BB 항체 hu106-1및 불변 영역내에 T252M을 보유하는 hu106-1 mIgG1("hu106-1 T252M mIgG1"), 뿐만 아니라 항-4-1BB 결합 단백질 Hu106mPSMA-3 및 Hu106mPSMA-4는 모두 약 1nM의 시험관내 결합을 나타냈다.
Figure pct00077
단백질 정제만을 단순화하기 위해, hu106-1mIgG1 T252M, Hu106mPSMA-3 및 Hu106mPSMA-4 모두는 CH2 도메인에서 T252M 아미노산 치환을 함유하여, 단백질 A에 대한 친화도를 증진시켰다. Nagaoka, M. 등 Protein Eng., vol. 16(4), pages 243-245 (2003)를 참조한다. Hu106mPSMA-4는 이전의 결합 단백질이 추가적인 아미노산 치환 N297A를 보유한다는 점에서 Hu106mPSMA-3과 상이했다. 이 돌연변이는 이전에 마우스 FcγR에 대한 항-CD3 항체의 결합을 감소시키는 것으로 나타났다. Chao, 등 Immunological Investigations, vol. 38, pages 76-92 (2009)를 참조한다. 상기 표 11-1의 hu106-1 mIgG1과 hu106-1 T252M mIgG1의 비교에 의해 예시된 바와 같이, 돌연변이는 FACS에 의한 4-1BB 결합에 최소한의 영향을 미쳤다.
4-1BB 및 PSMA에 결합하는 원형 이중특이적 단백질은 또한 FACS에 의해 측정되고 하기 표 11-2에 정리된 바와 같은 항-PSMA 특성을 입증하였다. 이중특이적 단백질 Hu106mPSMA-3 및 Hu106mPSMA-4의 PSMA 결합 활성은 L234A/L235A 이중 돌연변이("mIgG2a AA")를 갖는 뮤린 IgG2a 이소타입을 갖는 PSMA 항체 SAM103의 PSMA 결합 활성과 유사하였다.
Figure pct00078
PSMA를 안정적으로 발현하는 뮤린 종양 세포주 CT26(CT26-PSMA)을 사용하여 동종 면역학적 Balb/c 마우스에서 종양을 확립하였다. 화학식 (I)의 예시적인 이중특이적 결합 단백질 Hu106mPSMA-3 및 Hu106mPSMA-4의 효능 및 독성을 CT26-PSMA 동족 마우스 모델에서 항-4-1BB 항체 hu106-1 mIgG1 T252M과 비교하였다. CT26-PSMA 종양(100 mm3)을 보유한 마우스를 이중특이적 단백질의 보다 높은 분자량을 고려하여, 다음 그룹들(그룹당 n = 8): 10 mg/kg의 뮤린 이소타입 대조군 그룹, 10 mg/kg의 항-4-1BB 항체 hu106-1 mIgG1 T252M, 각각 10.7mg/kg의 이중특이적 단백질 Hu106mPSMA-3 및 Hu106mPSMA-4에 대한 그룹으로 무작위화하였다. 접종 후 18, 20 및 22일에 총 3회 항체 또는 결합 단백질의 투여를 수행하였다. 혈액 샘플은 3차 투여 후 24 시간에 채취하여 ALT 수준의 VetScan 분석을 받았다. 혈청 사이토카인은 Luminex® 사이토카인 멀티플렉스 분석(Millipore)에 의해 측정하였다.
이소타입 항체 TIB191 mIgG1을 10 mg/kg으로 3회 투여한 후, CT26-PSMA 종양은 종양 성장 속도에 큰 변화없이 계속 성장하였다(도 21). 대조적으로, 항 4-1BB 항체 hu106-1mIgG1 T252M 또는 이중특이적 결합 단백질 Hu106mPSMA-3 또는 Hu106mPSMA-4로 처리한 마우스 그룹은 모두 이소타입 처리와 비교하여, 종양 성장 속도의 감소에 의해 측정된 생체내 효능을 나타냈다. 개별 동물로부터의 데이터는 이소 타입으로 처리된 동물에 대한 효능의 일정한 부족을 나타내지만(도 22a, 상부 그래프), 항체 hu106-1mIgG1 T252M(도 22a, 하부 그래프) , 또는 이중특이적 단백질 Hu106mPSMA-3(도 22b, 상부 그래프)로 처리된 마우스의 종양 성장 속도의 감소를 나타냈다. 또한, 8마리의 동물 중 6마리가 이중특이적 단백질 Hu106mPSMA-4(도 22b, 하부 그래프)로 처리한 후 종양 성장 속도에서 감쇠를 나타냈다.
항체 또는 결합 단백질의 3차 및 최종 투여후 단핵구 화학유인물질 단백질-1("MCP-1"), 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자("GM-CSF"), 인터류킨-6("IL-6"), 및 케라티노사이트 화학유인물질("KC")의 혈청 수준에 의해 전 염증성 사이토카인 방출을 측정하였다(도 23a 및 23b). 항체 hu106-1 mIgG1 T252M의 처리와 비교하여, 이중특이적 단백질 Hu106mPSMA-3 또는 Hu106mPSMA-4의 처리 후 혈청 MCP-1, GM-CSF, IL-6 및 KC의 수준이 더 낮았다. 상기 전 염증성 사이토카인에 대해, 이중특이적 단백질 처리 후의 혈청 사이토카인 수준은 이소타입으로 처리한 후 사이토카인의 혈청 수준과 유사하였다.
마우스 간 샘플을 잠재적 간 독성의 지표로서 CD45+ 면역 세포 침윤에 대해 평가하였다. 마우스의 간 샘플을 채취하여, 처리하고 파라핀 블록에 임베딩하기 위해 밤새 10% 포르말린에 고정시켰다.　 슬라이드를 블록으로부터 잘라 내고, 면역조직화학에 의해 래트 항-마우스 CD45 Ab(Becton Dickenson, #550539)로 염색하였다. 염색된 슬라이드를 스캔하고, 각 스캔된 이미지 상의 CD45 양성 면역 세포를 HALO 이미지 분석(Indica Labs, Corrales, NM, USA)으로 정량화했다.
간(그룹당 n = 7-9)을 26일째에 수집하여 독성을 암시할 수 있는 면역 세포 침윤을 평가하였다. 항체 hu106-1 mIgG1 T252M으로 처리된 그룹과 비교하여, Hu106mPSMA-3 및 Hu106mPSMA-4로 처리된 마우스의 간에서 CD45+ 면역 세포 침윤이 감소하였다(도 23c).
9. 구현예.
1. 하기 화학식 (I)의 2개의 폴리펩타이드를 포함하는 이중특이적 결합 단백질:
X―H―Fc―L―scFvY (I),
(상기 식에서, X는 scFvX 또는 Fab 영역이며, X는 제1 항원에 특이적으로 결합하고, scFvY는 제2 항원에 특이적으로 결합하고, H는 힌지 영역이고,
Fc는 면역글로불린의 CH2 및 CH3 영역을 포함하고, L은 폴리펩타이드 링커이고, scFvX 및 scFvY는 각각 독립적으로 단일 사슬 가변 단편이며, 상기 두 항원 중 하나는 면역조절 단백질이고, 다른 하나는 종양 항원이다.)
2. 구현예 1에 있어서, 상기 면역조절 단백질이 종양 괴사 인자 수용체 상과 단백질 및 CD28 계열 단백질로부터 선택된 하나의 단백질인, 이중특이적 결합 단백질.
3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 상기 면역조절 단백질이 CD40, 4-1BB, TNFR2, ICOS, TRAILR1, 및 TRAILR2로부터 선택되는, 이중특이적 결합 단백질.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 종양 항원이 세포-표면 종양 항원인, 이중특이적 결합 단백질.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 종양 항원은 뇌암, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암 및 전립선암으로부터의 항원인, 이중특이적 결합 단백질.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 종양 항원이 메소텔린, 넥틴-4, 표피 성장 인자 수용체, 전립선-특이적 막 항원 및 B7-H4로부터 선택되는, 이중특이적 결합 단백질.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, X가 scFvX인, 이중특이적 결합 단백질.
8. 구현예 7에 있어서, 제1 항원이 면역조절 단백질이고, 제2 항원은 종양 항원인, 이중특이적 결합 단백질.
9. 구현예 7 또는 8에 있어서, scFvX 또는 scFvY 가 하기로부터 선택되는 VH 영역:
Figure pct00079
Figure pct00080
및 하기로부터 선택되는 VL 영역을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질:
Figure pct00081
Figure pct00082
10. 구현예 7 또는 8에 있어서, scFvX 또는 scFvY 가 하기로부터 선택되는 VH 영역:
Figure pct00083
및 하기로부터 선택되는 VL 영역을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질:
Figure pct00084
11. 구현예 7 내지 10 중 어느 하나에 있어서, scFvX 또는 scFvY가 하기로부터 선택되는 VH 영역:
Figure pct00085
Figure pct00086
및 하기로부터 선택되는 VL 영역을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질:
Figure pct00087
12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NOS: 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 419, 420, 및 421 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
13. 하기 화학식 (II)의 폴리펩타이드:
scFvX ―H―Fc―L―scFvY (II),
(상기 식에서 L은 폴리펩타이드 링커이고, H는 힌지 영역이고, Fc는 면역글로불린의 CH2 및 CH3 영역을 포함하고, scFvX 및 scFvY는 각각 독립적으로 단일 사슬 가변 단편이며, scFvX는 제1 항원에 특이적으로 결합하고, scFvY는 제2 항원에 특이적으로 결합하고, 및 두 항원 중 하나는 면역조절 단백질이고, 다른 하나는 종양 항원이다).
14. 구현예 13에 있어서, 제1 항원이 면역조절 단백질이고, 제2 항원은 종양 항원인, 폴리펩타이드.
15. 구현예 13 또는 14에 있어서, 상기 면역조절 단백질이 CD40 또는 4-1BB인, 폴리펩타이드.
16. 구현예 13 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 종양 항원이 메소텔린, 넥틴-4, 표피 성장 인자 수용체, 전립선-특이적 막 항원 및 B7-H4로부터 선택되는, 폴리펩타이드.
17. 구현예 13 내지 16 중 어느 하나에 있어서, scFvX가 화학식(V) 또는(VI)의 구조를 갖는, 폴리펩타이드:
VH X―LX―VL X― (V),
VL X―LX― VH X― (VI),
(상기 식에서, VH X는 가변 중쇄이고, VL X는 가변 경쇄이고, LX는 폴리펩타이드 링커이다).
18. 구현예 13 내지 17 중 어느 하나에 있어서, scFvX가 화학식 (VII) 또는 (VIII)의 구조를 갖는, 폴리펩타이드:
―VL Y―LY―VH Y (VII),
― VH Y―LY―VL Y (VIII),
(상기 식에서, VH Y는 가변 중쇄이고, VL Y는 가변 경쇄이고, LY는 폴리펩타이드 링커이다).
19. 구현예 13 내지 18 중 어느 하나에 있어서, scFvX가 화학식 (V)의 구조를 갖고, 및 ―scFvY가 화학식 (VII)의 구조를 갖는, 폴리펩타이드.
20. 구현예 13 내지 19 중 어느 하나에 있어서, VH X의 아미노산 서열이 하기이고: EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGYSITSNYYWNWIRQPPGKGLEWMGYIRYDGSNNYNPSLKNRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARLDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 17); 및
VL X의 아미노산이 하기인, 폴리펩타이드: DAVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLENTNGNTFLNWYLQKPGQSPQLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQVTHVPFTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 44).
21. 구현예 13 내지 20 중 어느 하나에 있어서, VH Y의 아미노산 서열이 하기이고: EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGDTFKRYYVHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGVSTTYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAEVRGSGFNYFGMDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 120); 및
VL Y의 아미노산 서열이 하기인, 폴리펩타이드: SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDKLGDKYASWYQQKPGQSPVLVIYQDNRRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSDTYVFGTGTKVTVL (SEQ ID NO:137).
22. 구현예 13 내지 21 중 어느 하나에 있어서, L이 하기를 포함하는 아미노산 서열을 갖는, 폴리펩타이드: VDGASSPVNVSSPSVQDI (SEQ ID NO:251); VDGASSPVNVGSPSVQDI (SEQ ID NO:253); GASSPVNVSSPSV (SEQ ID NO:254); GGGGSGGGNGTGSGGGGS (SEQ ID NO:255); LSAGGHGGLDNDTSAFHL (SEQ ID NO:256); SDKTHTSPPSPAPESSGG (SEQ ID NO:257); VTTTDFQIQTEMAATMET (SEQ ID NO:258); DFLPTTAQPTKKSTLKKR (SEQ ID NO:259); TESRSPPAENEVSTPMQA (SEQ ID NO:260); GGGGSGGGNGSGSGGGGS (SEQ ID NO:261); 또는 GGGGSGGGSGGGSGGGGS (SEQ ID NO:262).
23. 구현예 13 내지 22 중 어느 하나에 있어서, LX 및 LY는 각각 하기를 포함하는 아미노산 서열을 갖는, 폴리펩타이드: GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:301); GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:302); GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:303); GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:304); GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:305); 또는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:306).
24. 하기 화학식 (III)의 폴리펩타이드:
Fab―H―Fc―L―scFvY (III),
(상기 식에서, L은 폴리펩타이드 링커이고, H는 힌지 영역이고, Fc는 면역글로불린의 CH2 및 CH3 영역을 포함하고, Fab는 단편 항원-결합 영역이며, scFvY는 단일 사슬 가변 단편이며, Fab는 제1 항원에 특이적으로 결합하고, scFvY는 제2 항원에 특이적으로 결합하고, 및 제1 항원은 종양 항원이고, 제2 항원은 면역조절 단백질이다).
25. 하기 화학식 (IV)의 폴리펩타이드:
VH―CH1―H―Fc―L―scFvY (IV),
(상기 식에서, L은 폴리펩타이드 링커이고, VH―CH1은 VL―CL을 포함하는 펩타이드와 결합할 때, 제1 항원에 특이적으로 결합하고, CH1은 CH1 불변 도메인이고, CL은 경쇄 불변 도메인이며, H는 힌지 영역이고, Fc는 면역글로불린의 CH2 및 CH3 영역을 포함하고, VH는 가변 중쇄이고, VL은 가변 경쇄이고, scFvY는 단일 사슬 가변 단편이며, scFvY는 제2 항원에 특이적으로 결합하고, 및 제1 항원은 종양 항원이고, 제2 항원은 면역조절 단백질이다).
26. 구현예 24 또는 25에 있어서, ―scFvY 가 하기 화학식 (VII) 또는 (VIII)의 구조를 갖는, 폴리펩타이드:
―VL Y―LY―VH Y (VII),
― VH Y―LY―VL Y (VIII),
(상기 식에서, VH Y는 가변 중쇄이고, VL Y는 가변 경쇄이고, LY는 폴리펩타이드 링커이다).
27. 구현예 26에 있어서, VH Y의 아미노산 서열이 하기이고: EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGYSITSNYYWNWIRQPPGKGLEWMGYIRYDGSNNYNPSLKNRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARLDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:17); 및 VL의 아미노산 서열이 하기인, 폴리펩타이드: DAVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLENTNGNTFLNWYLQKPGQSPQLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQVTHVPFTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:44).
28. 구현예 26 또는 27에 있어서, L은 하기를 포함하는 아미노산 서열을 갖는, 폴리펩타이드: VDGASSPVNVSSPSVQDI (SEQ ID NO:251); VDGASSPVNVGSPSVQDI (SEQ ID NO:253); GASSPVNVSSPSV (SEQ ID NO:254); GGGGSGGGNGTGSGGGGS (SEQ ID NO:255); LSAGGHGGLDNDTSAFHL (SEQ ID NO:256); SDKTHTSPPSPAPESSGG (SEQ ID NO:257); VTTTDFQIQTEMAATMET (SEQ ID NO:258); DFLPTTAQPTKKSTLKKR (SEQ ID NO:259); TESRSPPAENEVSTPMQA (SEQ ID NO:260); GGGGSGGGNGSGSGGGGS (SEQ ID NO:261); 또는 GGGGSGGGSGGGSGGGGS (SEQ ID NO:262).
29. 구현예 26 내지 28 중 어느 하나에 있어서, LY는 하기를 포함하는 아미노산 서열을 갖는, 폴리펩타이드: GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:301); GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:302); GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:303); GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:304); GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:305); 또는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:306).
30. 구현예 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 Fc가 IgG1, IgG2, 또는 IgG4로부터의 CH2 영역을 포함하는, 폴리펩타이드.
31. 구현예 30에 있어서, CH2 영역은 아미노산 치환 V263L 또는 V273E를 포함하는 변이체 인간 IgG1인, 폴리펩타이드.
32. 구현예 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, H는 아미노산 치환 C220S를 포함하는 변이체 IgG1 힌지인, 폴리펩타이드.
33. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, Fc는 아미노산 치환 D356E 및 L358M을 포함하는, 폴리펩타이드.
34. 구현예 1 내지 구현예 12 중 어느 하나의 이중특이적 결합 단백질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
35. 구현예 1 내지 구현예 12 중 어느 하나의 이중특이적 결합 단백질을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산.
36. 구현예 35의 핵산을 포함하는 벡터.
37. 구현예 36의 벡터로 형질전환된 원핵 숙주 세포.
38. 구현예 36의 벡터로 형질전환된 진핵 숙주 세포.
39. 구현예 35의 핵산을 발현하도록 조작된 진핵 숙주 세포.
40. 구현예 39에 있어서, 포유동물 숙주 세포인, 진핵 숙주 세포.
41. 이중특이적 결합 단백질을 제조하는 방법으로서, (a) 구현예 38 또는 구현예 39의 숙주 세포를 배양하는 단계 및 (b) 단백질을 회수하는 단계를 포함하는, 방법.
42. 면역계를 활성화시키는 방법으로서, 구현예 1 내지 구현예 12 중 어느 하나의 이중특이적 결합 단백질, 또는 구현예 34에 따른 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
43. 암을 치료하는 방법으로서, 구현예 1 내지 구현예 12 중 어느 하나의 이중특이적 결합 단백질, 또는 구현예 34에 따른 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
본원에 인용된 모든 공보, 특허, 특허 출원 및 기타 문헌은 각각의 개별 공보, 특허, 특허 출원 또는 기타 문헌이 모든 목적을 위해 참고로 포함되도록 개별적으로 표시되는 경우와 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 통합된다.
다양한 특정 구현예가 도시되고 기술되었지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> ABBVIE BIOTHERAPEUTICS INC. <120> BISPECIFIC BINDING PROTEIN BINDING AN IMMUNOMODULATORY PROTEIN AND A TUMOR ANTIGEN <130> 381493-284WO <150> US 62/342,393 <151> 2016-05-27 <150> US 62/414,897 <151> 2016-10-31 <160> 448 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Thr Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Arg Gly Thr Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial 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Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Trp Pro Gly Asn Gly Gly Thr Phe Tyr Gly Glu Lys Phe 50 55 60 Met Gly Arg Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Pro Asp Tyr Ser Gly Asp Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 130 135 140 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Val Met Leu Thr Gln Pro His Ser 145 150 155 160 Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys Thr Val Thr Ile Ser Cys Lys Leu Asn 165 170 175 Ser Gly Asn Ile Gly Ser Tyr Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro 180 185 190 Gly Ser Ser Pro Thr Thr Met Ile Tyr Arg Asp Asp Lys Arg Pro Asp 195 200 205 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser 210 215 220 Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr 225 230 235 240 Tyr Cys His Ser Tyr Asp Ser Thr Ile Thr Pro Val Phe Gly Gly Gly 245 250 255 Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Val Pro Arg Asp Ser Gly Cys Lys 260 265 270 Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro 275 280 285 Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Met Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr 290 295 300 Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser 305 310 315 320 Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg 325 330 335 Glu Glu Gln Phe Ala Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile 340 345 350 Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn 355 360 365 Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys 370 375 380 Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu 385 390 395 400 Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe 405 410 415 Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala 420 425 430 Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr 435 440 445 Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly 450 455 460 Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His 465 470 475 480 Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser 485 490 495 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys 500 505 510 Leu Val Glu Ser Glu Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ser Ser Met Lys 515 520 525 Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ala 530 535 540 Trp Val Arg Gln Val Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Asn Ile 545 550 555 560 Asn Tyr Asp Gly Thr Thr Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser Leu Lys Ser Arg 565 570 575 Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ile Leu Tyr Leu Gln Met 580 585 590 Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Val 595 600 605 Leu Asp Gly Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 610 615 620 Leu Ser Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 625 630 635 640 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 645 650 655 Gly Gly Ser Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala 660 665 670 Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val 675 680 685 Ser Tyr Met Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro 690 695 700 Trp Ile Tyr Arg Thr Tyr Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe 705 710 715 720 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met 725 730 735 Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Thr Tyr 740 745 750 Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 755 760 765

Claims (82)

  1. CD40에 결합할 수 있고, 메소텔린에 결합할 수 있는 이중특이적 결합 단백질로서, 화학식 (II)의 2개의 폴리펩타이드를 포함하는, 이중특이적 결합 단백질:
    scFvX ―H―Fc―L―scFvY (II),
    (상기 식에서,
    L은 폴리펩타이드 링커이고,
    H는 힌지 영역이고,
    Fc는 면역글로불린의 CH2 및 CH3 영역을 포함하고,
    scFvX 및 scFvY는 각각 독립적으로 단일 사슬 가변 단편이며,
    scFvX는 제1 항원에 특이적으로 결합하고,
    scFvY는 제2 항원에 특이적으로 결합하고, 및
    두 항원 중 하나는 CD40이고, 다른 하나는 메소텔린이다).
  2. 제1항에 있어서,
    scFvX가 화학식 (V) 또는 (VI)의 구조를 갖는, 이중특이적 결합 단백질:
    VH X―LX―VL X― (V),
    VL X―LX― VH X― (VI),
    (상기 식에서, VH X는 가변 중쇄이고, VL X는 가변 경쇄이고, LX는 폴리펩타이드 링커이다).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    ―scFvY가 하기 화학식 (VII) 또는 (VIII)의 구조를 갖는, 이중특이적 결합 단백질:
    ―VL Y―LY―VH Y (VII),
    ― VH Y―LY―VL Y (VIII),
    (상기 식에서, VH Y는 가변 중쇄이고, VL Y는 가변 경쇄이고, LY는 폴리펩타이드 링커이다).
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 SEQ ID NOS:251 및 253-262 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 갖는, 이중특이적 결합 단백질.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    LX 및 LY가 각각 SEQ ID NOS: 301-306 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 갖는, 이중특이적 결합 단백질.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    CD40에 결합하는 scFv는 SEQ ID NO:25에 따른 CDR-H1, SEQ ID NO:26에 따른 CDR-H2, 및 SEQ ID NO:27에 따른 CDR-H3을 갖는 VH, 및 SEQ ID NO:55에 따른 CDR-L1, SEQ ID NO:56에 따른 CDR-L2, 및 SEQ ID NO:57에 따른 CDR-L3을 갖는 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  7. 제6항에 있어서,
    CD40에 결합하는 scFv가 SEQ ID NOS:17-23 중 어느 하나에 따른 VH 및 SEQ ID NOS:44-51 중 어느 하나에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  8. 제7항에 있어서,
    CD40에 결합하는 scFv가 SEQ ID NO:17에 따른 VH 및 SEQ ID NO:44에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  9. 제7항에 있어서,
    CD40에 결합하는 scFv가 SEQ ID NO:18에 따른 VH 및 SEQ ID NO:44에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  10. 제7항에 있어서,
    CD40에 결합하는 scFv가 SEQ ID NO:17에 따른 VH 및 SEQ ID NO:49에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  11. 제7항에 있어서,
    CD40에 결합하는 scFv가 SEQ ID NO:17에 따른 VH 및 SEQ ID NO:50에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    메소텔린에 결합하는 scFv는 SEQ ID NO:241에 따른 CDR-H1, SEQ ID NO:242에 따른 CDR-H2, 및 SEQ ID NO:243에 따른 CDR-H3을 갖는 VH, 및 SEQ ID NO:244에 따른 CDR-L1, SEQ ID NO:245에 따른 CDR-L2, 및 SEQ ID NO:246에 따른 CDR-L3을 갖는 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  13. 제12항에 있어서,
    메소텔린에 결합하는 scFv가 SEQ ID NOS:107-128 중 어느 하나에 따른 VH 및 SEQ ID NOS:136-142 중 어느 하나에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  14. 제13항에 있어서,
    메소텔린에 결합하는 scFv가 SEQ ID NO:120에 따른 VH 및 SEQ ID NO:137에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  15. 제13항에 있어서,
    메소텔린에 결합하는 scFv가 SEQ ID NO:120에 따른 VH 및 SEQ ID NO:141에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    메소텔린에 결합하는 scFv가 SEQ ID NO:129에 따른 VH 및 SEQ ID NO:143에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NOS: 405, 406, 407, 408, 412, 419, 420, 및 421 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NO:405의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NO:406의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NO:407의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  21. 제17항에 있어서,
    상기 2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NO:408의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  22. 제17항에 있어서,
    상기 2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NO:412의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  23. 제17항에 있어서,
    상기 2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NO:419의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  24. 제17항에 있어서,
    상기 2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NO:420의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  25. 제17항에 있어서,
    상기 2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NO:421의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 이중특이적 결합 단백질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  27. 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 이중특이적 결합 단백질, 또는 제26항에 따른 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 선택적으로, 상기 암은 고형 종양인, 방법.
  28. 4-1BB에 결합할 수 있고, 전립선-특이 막 항원에 결합할 수 있는 이중특이적 결합 단백질로서, 화학식 (II)의 2개의 폴리펩타이드를 포함하는, 이중특이적 결합 단백질:
    scFvX ―H―Fc―L―scFvY (II),
    (상기 식에서,
    L은 폴리펩타이드 링커이고,
    H는 힌지 영역이고,
    Fc는 면역글로불린의 CH2 및 CH3 영역을 포함하고,
    scFvX 및 scFvY는 각각 독립적으로 단일 사슬 가변 단편이며,
    scFvX는 제1 항원에 특이적으로 결합하고,
    scFvY는 제2 항원에 특이적으로 결합하고, 및
    두 항원중 하나는 4-1BB이고, 다른 하나는 전립선-특이 막 항원이다).
  29. 제28항에 있어서,
    scFvX가 화학식 (V) 또는 (VI)의 구조를 갖는, 이중특이적 결합 단백질:
    VH X―LX―VL X― (V),
    VL X―LX― VH X― (VI),
    (상기 식에서, VH X는 가변 중쇄이고, VL X는 가변 경쇄이고, LX는 폴리펩타이드 링커이다).
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서,
    ―scFvY가 하기 화학식 (VII) 또는 (VIII)의 구조를 갖는, 이중특이적 결합 단백질:
    ―VL Y―LY―VH Y (VII),
    ― VH Y―LY―VL Y (VIII),
    (상기 식에서, VH Y는 가변 중쇄이고, VL Y는 가변 경쇄이고, LY는 폴리펩타이드 링커이다).
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 SEQ ID NOS:251 및 253-262 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 갖는, 이중특이적 결합 단백질.
  32. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    LX 및 LY가 각각 SEQ ID NOS: 301-306 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 갖는, 이중특이적 결합 단백질.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-1BB에 결합하는 scFv는 SEQ ID NO:280에 따른 CDR-H1, SEQ ID NO:281에 따른 CDR-H2, 및 SEQ ID NO:282에 따른 CDR-H3을 갖는 VH, 및 SEQ ID NO:283에 따른 CDR-L1, SEQ ID NO:284에 따른 CDR-L2, 및 SEQ ID NO:285에 따른 CDR-L3을 갖는 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  34. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-1BB에 결합하는 scFv가 SEQ ID NOS:69-72 중 어느 하나에 따른 VH 및 SEQ ID NOS:89-95 중 어느 하나에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  35. 제34항에 있어서,
    4-1BB에 결합하는 scFv가 SEQ ID NO:69에 따른 VH 및 SEQ ID NO:89에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  36. 제34항에 있어서, 4-1BB에 결합하는 scFv가 SEQ ID NO:71에 따른 VH 및 SEQ ID NO:94에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  37. 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    전립선-특이 막 항원에 결합하는 scFv가 SEQ ID NOS:191-197 중 어느 하나에 따른 VH 및 SEQ ID NOS:201-207 중 어느 하나에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  38. 제37항에 있어서,
    전립선-특이 막 항원에 결합하는 scFv가 SEQ ID NO:192에 따른 VH 및 SEQ ID NO:202에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  39. 제28항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NO:445-448 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NO:446의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  41. 제39항에 있어서,
    상기 2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NO:447의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  42. 제39항에 있어서,
    상기 2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NO:448의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  43. 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항의 이중특이적 결합 단백질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  44. 암을 치료하는 방법으로서, 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항의 이중특이적 결합 단백질, 또는 제43항에 따른 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 선택적으로, 상기 암은 고형 종양인, 방법.
  45. CD40에 결합할 수 있고, 메소텔린에 결합할 수 있는 이중특이적 결합 단백질로서, 화학식 (III)의 2개의 폴리펩타이드를 포함하는, 이중특이적 결합 단백질:
    Fab―H―Fc―L―scFvY (III),
    (상기 식에서,
    L은 폴리펩타이드 링커이고,
    H는 힌지 영역이고,
    Fc는 면역글로불린의 CH2 및 CH3 영역을 포함하고,
    Fab는 단편 항원-결합 영역이며,
    scFvY는 단일 사슬 가변 단편이며,
    Fab는 제1 항원에 특이적으로 결합하고,
    scFvY는 제2 항원에 특이적으로 결합하고, 및
    제1 항원은 메소텔린이고, 제2 항원은 CD40이다).
  46. 제45항에 있어서,
    ―scFvY가 하기 화학식 (VII) 또는 (VIII)의 구조를 갖는, 이중특이적 결합 단백질:
    ―VL Y―LY―VH Y (VII),
    ― VH Y―LY―VL Y (VIII),
    (상기 식에서, VH Y는 가변 중쇄이고, VL Y는 가변 경쇄이고, LY는 폴리펩타이드 링커이다).
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서,
    L이 SEQ ID NOS:251 및 253-262 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 갖는, 이중특이적 결합 단백질.
  48. 제46항에 있어서,
    LY가 SEQ ID NOS: 301-306 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 갖는, 이중특이적 결합 단백질.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    CD40에 결합하는 scFv는 SEQ ID NO:25에 따른 CDR-H1, SEQ ID NO:26에 따른 CDR-H2, 및 SEQ ID NO:27에 따른 CDR-H3을 갖는 VH, 및 SEQ ID NO:55에 따른 CDR-L1, SEQ ID NO:56에 따른 CDR-L2, 및 SEQ ID NO:57에 따른 CDR-L3을 갖는 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  50. 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    CD40에 결합하는 scFv가 SEQ ID NOS:17-23 중 어느 하나에 따른 VH 및 SEQ ID NOS:44-51 중 어느 하나에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  51. 제50항에 있어서,
    CD40에 결합하는 scFv가 SEQ ID NO:17에 따른 VH 및 SEQ ID NO:44에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  52. 제50항에 있어서,
    CD40에 결합하는 scFv가 SEQ ID NO:22에 따른 VH 및 SEQ ID NO:48에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  53. 제50항에 있어서,
    CD40에 결합하는 scFv가 SEQ ID NO:23에 따른 VH 및 SEQ ID NO:49에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  54. 제45항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    메소텔린에 결합하는 Fab가 SEQ ID NOS:107-129 중 어느 하나에 따른 VH 및 SEQ ID NOS:136-143 중 어느 하나에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  55. 제54항에 있어서,
    메소텔린에 결합하는 Fab가 SEQ ID NO:120에 따른 VH 및 SEQ ID NO:137에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  56. 제54항에 있어서,
    메소텔린에 결합하는 Fab가 SEQ ID NO:129에 따른 VH 및 SEQ ID NO:143에 따른 VL을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  57. 제45항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NOS:351-370 중 어느 하나의 중쇄 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO:371 또는 372의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  58. 제57항에 있어서,
    상기 2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NO:359의 중쇄 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO:371의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  59. 제57항에 있어서,
    상기 2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NO:360의 중쇄 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO:371의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  60. 제57항에 있어서,
    상기 2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NO:369의 중쇄 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO:372의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  61. 제57항에 있어서,
    상기 2개의 폴리펩타이드는 각각 SEQ ID NO:370의 중쇄 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO:372의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 결합 단백질.
  62. 제45항 내지 제61항 중 어느 한 항의 이중특이적 결합 단백질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  63. 암을 치료하는 방법으로서, 제45항 내지 제61항 중 어느 한 항의 이중특이적 결합 단백질, 또는 제62항에 따른 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 선택적으로, 상기 암은 고형 종양인, 방법.
  64. 하기 화학식 I의 2개의 폴리펩타이드를 포함하는 이중특이적 결합 단백질:
    X―H―Fc―L―scFvY (I),
    (상기 식에서,
    X는 scFvX 또는 Fab 영역이고,
    여기서 X는 제1 항원에 특이적으로 결합하고, scFvY는 제2 항원에 특이적으로 결합하고,
    H는 힌지 영역이고,
    Fc는 면역글로불린의 CH2 및 CH3 영역을 포함하고,
    L은 폴리펩타이드 링커이고,
    scFvX 및 scFvY는 각각 독립적으로 단일 사슬 가변 단편이며,
    두 항원 중 하나는 면역조절 단백질이고, 다른 하나는 종양 항원이고, 및
    이중특이적 결합 단백질은 면역조절 단백질을 활성화시킨다).
  65. 제64항에 있어서,
    상기 면역조절 단백질이 종양 괴사 인자 수용체 상과 단백질 및 CD28 계열 단백질로부터 선택된 하나의 단백질인, 이중특이적 결합 단백질.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서,
    상기 면역조절 단백질이 CD40, 4-1BB, TNFR2, ICOS, TRAILR1, 및 TRAILR2로부터 선택되는, 이중특이적 결합 단백질.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 종양 항원이 세포-표면 종양 항원인, 이중특이적 결합 단백질.
  68. 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 종양 항원은 뇌암, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암 및 전립선암으로부터의 항원인, 이중특이적 결합 단백질.
  69. 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 종양 항원이 메소텔린, 넥틴-4, 표피 성장 인자 수용체, 전립선-특이적 막 항원 및 B7-H4로부터 선택되는, 이중특이적 결합 단백질.
  70. 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 scFvX인, 이중특이적 결합 단백질.
  71. 제70항에 있어서,
    제1 항원이 면역조절 단백질이고, 제2 항원은 종양 항원인, 이중특이적 결합 단백질.
  72. 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 SEQ ID NOS:251 및 253-262 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 갖는, 이중특이적 결합 단백질.
  73. 제64항 내지 제72항 중 어느 한 항의 이중특이적 결합 단백질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  74. 암을 치료하는 방법으로서, 제64항 내지 제72항 중 어느 한 항의 이중특이적 결합 단백질, 또는 제73항에 따른 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 선택적으로, 상기 암은 고형 종양인, 방법.
  75. 제1항 내지 제25항, 제28항 내지 제42항, 제45항 내지 제61항 및 제64항 내지 제72항 중 어느 한 항의 이중특이적 결합 단백질을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산.
  76. 제74항의 핵산을 포함하는 벡터.
  77. 제76항의 벡터로 형질전환된 원핵 숙주 세포.
  78. 제76항의 벡터로 형질전환된 진핵 숙주 세포.
  79. 제75항의 핵산을 발현하도록 조작된 진핵 숙주 세포.
  80. 제79항에 있어서,
    포유동물 숙주 세포인, 진핵 숙주 세포.
  81. 이중특이적 결합 단백질의 제조 방법으로서, 하기를 포함하는, 방법: (a) 제 78항 또는 제 79항의 숙주 세포를 배양하는 단계 및 (b) 단백질을 회수하는 단계.
  82. 면역계를 활성화시키는 방법으로서, 제1항 내지 제25항, 제28항 내지 제42항, 제45항 내지 제61항 및 제64항 내지 제72항 중 어느 한 항의 이중특이적 결합 단백질, 또는 제26항, 제43항, 제62항 및 제73항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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