NO338306B1 - Antiviral fosfonatanalog, farmasøytisk preparat derav, anvendelse derav ved behandling av virus infeksjoner i et dyr, samt fremgangsmåte for å fremme en anti-viral effekt in vitro - Google Patents

Antiviral fosfonatanalog, farmasøytisk preparat derav, anvendelse derav ved behandling av virus infeksjoner i et dyr, samt fremgangsmåte for å fremme en anti-viral effekt in vitro Download PDF

Info

Publication number
NO338306B1
NO338306B1 NO20055591A NO20055591A NO338306B1 NO 338306 B1 NO338306 B1 NO 338306B1 NO 20055591 A NO20055591 A NO 20055591A NO 20055591 A NO20055591 A NO 20055591A NO 338306 B1 NO338306 B1 NO 338306B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
phosphonate
compounds
acid
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
NO20055591A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20055591L (no
NO20055591D0 (no
Inventor
David Oare
Aesop Cho
William John Watkins
William A Lee
Alan X Huang
Choung U Kim
Constantine G Boojamra
Lee S Chong
James M Chen
Xiaowu Chen
Maria Fardis
Haolun Jin
Richard L Mackman
Hyung-Jung Pyun
Sundaramoorthi Swaminathan
Jennifer R Zhang
Carina E Cannizzaro
Thorsten A Kirschberg
Ralph F Hirschmann
Christopher P Lee
David Y Markevitch
Vidya K Prasad
Adrian S Ray
Rosemarie Sherlock
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of NO20055591D0 publication Critical patent/NO20055591D0/no
Publication of NO20055591L publication Critical patent/NO20055591L/no
Publication of NO338306B1 publication Critical patent/NO338306B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/548—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/655354—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Område for oppfinnelsen
Oppfinnelsen angår forbindelser med formelen gitt nedenfor.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Forbedring av avleveringen av legemidler og andre midler til ønskede celler og vev har vært i fokus for betydelig forskning i mange år. Selv om forsøk har vært gjort på å utvikle effektive metoder for å importere biologisk aktive molekyler i celler, både in vivo og in vitro, har ingen vist seg å være fullstendig tilfredsstillende. Å optimalisere assosieringen av det inhiberende legemiddel med det intracellulære mål for legemidlet, samtidig som den intercellulære redistribusjon av legemidlet minimeres, f.eks. til naboceller, er ofte vanskelig eller uten virkning.
De fleste midler som i dag administreres til en pasient parenteralt, er ikke målrettet og resulterer i systemisk avlevering av midlet til celler og vev i kroppen hvor det er unødvendig og ofte uønsket. Dette kan resultere i uheldige bivirkninger av legemidlet, og ofte begrenser det den dose av et legemiddel (f.eks. glukokortikoider og andre anti-inflammatoriske legemidler) som kan bli administrert. For sammenligning, selv om oral administrasjon av legemidler generelt anses å være en hensiktsmessig og økonomisk metode for administrasjon, kan oral administrasjon resultere i enten (a) opptak av legemidlet gjennom cellebarrierer og vevs barriere r, f.eks. blod/hjerne, epitel, celle-membran, som resulterer i uønsket systemisk distribusjon, eller (b) temporært opphold av legemidler i fordøyelseskanalen. Følgelig håret hovedmål vært å utvikle metoder for spesifikk målretting av midler til celler og vev. Fordeler med slik behandling innbefatter å unngå de generelle fysiologiske virkninger av upassende avlevering av slike midler til andre celler og vev, så som uinfiserte celler.
Det er således et behov for terapeutiske antivirale midler med forbedrede farmakokinetiske egenskaper, f.eks. legemidler som har forbedret antiviral aktivitet og farmakokinetiske egenskaper, innbefattende forbedret oral biotilgjengelighet, sterkere virkning og lengre effektiv halveringstid in vivo.
Nye antivirale forbindelser bør ha færre bivirkninger, mindre kompliserte regler for dosering og være oralt aktive. Spesielt er det behov for et mindre tyngende doseringsregime, så som én pille én gang pr. dag.
Analysemetoder som gjør det mulig å bestemme nærvær, fravær eller mengder av viral inhibering, er av praktisk nytte ved søk etter antivirale midler, samt for diagnostisering av tilstedeværelse av tilstander forbundet med infeksjon.
J. Org. Chem. 1991, 56, 2642-2647 beskriver fosfonatnukleotid-analoger med potent aktivitet mot HIV, slik som (2R, 5R)-9-[2,5-dihydro-5-fosfonometoksy)-2-furanyl]-adenin ammonium salt.
J. Med. Chem. 1999, 42, 1320-1328 og 2002, 45,1313-1320 beskriver 2'-fluor-2',3' -umettede D-nukleosider som anti-HIV midler.
Sammenfatning av oppfinnelsen
Intracellulær målretting kan oppnås med fremgangsmåter og preparater som tillater akkumulering eller retensjon av biologisk aktive midler inne i celler. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fosfonatanalog av en antiviral forbindelse. Denne analogen er like anvendelige som moderforbindelsen og kan gi cellulær akkumulering av analogen.
Ved ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en ny forbindelse med aktivitet mot infeksiøse virus. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan inhibere slike virale RNA-polymeraser som hepatitt B-, hepatitt C-, polio-, coxsackie A- og B-, rhino-, echo-, kopper-, ebola- og vestnilviruspolymeraser. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan inhibere retrovirale RNA-avhengige RNA-polymeraser eller reversere transkriptaser og således inhibere replikasjon av viruset. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan være anvendelige til å behandle humane pasienter som er infisert med et humant retrovirus, så som hepatitt C.
Den foreliggende oppfinnelse angår generelt akkumulering eller retensjon av terapeutiske forbindelser inne i celler. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen å oppnå høye konsentrasjoner av aktive metabolittmolekyler i viralt infiserte celler (f.eks. infisert med HCV eller HIV). Slik effektiv målretting kan være anvendelig med en rekke terapeutiske formuleringer og prosedyrer.
Oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse med formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en farmasøytisk sammensetning omfattende en effektiv mengde av forbindelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og en farmasøytisk akseptabel eksipiens.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved medisinsk terapi (fortrinnsvis for anvendelse ved behandling av en viral infeksjon hos et dyr), samt for anvendelse ved behandling av en viral infeksjon hos et dyr (f.eks. et pattedyr).
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for å inhibere en viral infeksjon i en prøve in vitro, som omfatter å behandle en prøve mistenkt for å inneholde et virus, med en forbindelse eller et preparat ifølge oppfinnelsen.
Nærmere beskrivelse
Definisjoner
Med mindre annet er angitt, er de følgende ord og uttrykk slik de her er brukt ment å ha de følgende betydninger: Når det er brukt handelsnavn her, mener søkeren uavhengig å inkludere handelsnavnproduktet og den eller de aktive farmasøytiske bestanddel(er) i handelsnavnproduktet.
"Biotilgjengelighet" er den graden som det farmasøytisk aktive middel blir tilgjengelig i for målvevet etter midlets innføring i kroppen. Økning av biotilgjengeligheten av et farmasøytisk aktivt middel kan gi en mer virkningsfull og effektiv behandling for pasienter, ettersom mer av det farmasøytisk aktive middel, for en bestemt dose, vil være tilgjengelig i de tilsiktede vevsseter.
Uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" omfatter funksjonelle grupper eller rester i et molekyl som omfatter et fosfor som er 1) enkeltbundet til et karbon, 2) dobbeltbundet til et heteroatom, 3) enkeltbundet til et heteroatom, og 4) enkeltbundet til et annet heteroatom, hvor hvert heteroatom kan være likt eller forskjellig. Uttrykkene
"fosfonat" og "fosfonatgruppe" omfatter også funksjonelle grupper eller rester som omfatter et fosfor i den samme oksidasjonstilstand som fosforet beskrevet ovenfor, samt funksjonelle grupper eller rester som omfatter en prolegemiddelrest som kan skille seg fra en forbindelse slik at forbindelsen bibeholder et fosfor som har karakteristikaene beskrevet ovenfor. For
eksempel omfatter uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" funksjonelle fosfon-syre-, fosfonsyremonoester-, fosfonsyrediester-, fosfonamidat- og fosfontioatgrupper. Ved én bestemt utførelsesform av oppfinnelsen omfatter uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" funksjonelle grupper eller rester i et molekyl som omfatter et fosfor som er 1) enkeltbundet til et karbon, 2) dobbeltbundet til et oksygen, 3) enkeltbundet til et oksygen, og 4) enkeltbundet til et annet oksygen, samt funksjonelle grupper eller rester som omfatter en prolegemiddelrest som kan skille seg fra en forbindelse slik at forbindelsen bibeholder et fosfor som har slike karakteristika. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen omfatter uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" funksjonelle grupper eller rester i et molekyl som omfatter et fosfor som er 1) enkeltbundet til et karbon, 2) dobbeltbundet til et oksygen, 3) enkeltbundet til et oksygen eller nitrogen, og 4) enkeltbundet til et annet oksygen eller nitrogen, samt funksjonelle grupper eller rester som omfatter en prolegemiddelrest som kan skille seg fra en forbindelse slik at forbindelsen bibeholder et fosfor som har slike karakteristika.
Uttrykket "prolegemiddel" henviser, slik det her er brukt, til hvilken som helst forbindelse som når den administreres til et biologisk system, genererer legemiddelstoffet, det vil si den aktive bestanddel, som et resultat av én eller flere spontane kjemiske reaksjoner, enzymkatalyserte kjemiske reaksjoner, fotolyse og/eller metabolske kjemiske reaksjoner. Et prolegemiddel er således en kovalent modifisert analog til eller latent form av en terapeutisk aktiv forbindelse.
"Prolegemiddelrest" henviser til en labil funksjonell gruppe som skiller seg fra den aktive inhibitorforbindelse under metabolisme, systemisk, inne i en celle, ved hydrolyse, enzymatisk spalting eller ved hjelp av en annen prosess (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" i A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen og H. Bundgaard, red., Harwood Academic Publishers, s. 113-191). Enzymer som er i stand til å gi en enzymatisk aktiveringsmekanisme med fosfonatprolegemiddelforbindelsene ifølge oppfinnelsen, omfatter amidaser, esteraser, mikrobielle enzymer, fosfolipaser, kolinesteraser og fosfaser. Prolegemiddelrester kan tjene til å øke oppløselighet, absorpsjon og lipofilisitet for å optimalisere legemiddelavlevering, biotilgjengelighet og virkningsfullhet. En prolegemiddel-rest kan omfatte en aktiv metabolitt eller selve legemidlet.
Eksempelvise prolegemiddelrester omfatter de hydrolytisk følsomme eller labile acyloksymetylesterne -CH2OC(=0)R<9>og acyloksymetylkarbonatene -CH2OC(=0)OR<9>, hvor R<9>er C!-C6-alkyl, substituert C!-C6-alkyl, C6-C2o-aryl eller substituert C6-C2o-aryl. Acyloksyalkylesteren ble først brukt som en prolegemiddelstrategi for karboksylsyrer, og så anvendt på fosfater og fosfonater av Farquhar et al. (1983), J. Pharm. Sei., 72:324; se også US patentskrifter nr. 4 816 570, 4 968 788, 5 663 159 og 5 792 756. Deretter ble acyloksyalkylesteren brukt til å avlevere fosfonsyrer over cellemembraner og til å øke oral biotilgjengelighet. En nær variant av acyloksyalkylesteren, alkoksykarbonyloksyalkylesteren (karbonatet), kan også øke oral biotilgjengelighet som en prolegemiddelrest i forbindelsene i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen. En eksempelvis acyloksymetylester er pivaloyloksy-metoksy (POM), -CH2OC(=0)C(CH3)3. En eksempelvis acyloksymetylkarbonat-prolegemiddelrest er pivaloyloksymetylkarbonat (POC), -CH2OC(=0)OC(CH3)3.
Fosfonatgruppen kan være en fosfonatprolegemiddelrest. Prolegemiddelresten kan være sensitiv overfor hydrolyse, slik som en pivaloyloksymetylkarbonat(POC)- eller POM-gruppe. Alternativt kan prolegemiddelresten være sensitiv overfor enzymatisk potensiert spalting, slik som en laktatester- eller fosfonamidatestergruppe.
Arylestere av fosforgrupper, spesielt fenylestere, er rapportert å øke oral biotilgjengelighet (DeLambert et al. (1994), J. Med. Chem., 37:498). Fenylestere som inneholder en karboksylsyreester i ortostilling til fosfatet, er også blitt beskrevet (Khamnei og Torrence (1996), J. Med. Chem., 39:4109-4115). Benzylestere er rapportert å generere utgangsfosfonsyren. I noen tilfeller kan substituenter i orto- eller parastillingen akselerere hydrolysen. Benzylanaloger med en acylert fenol eller en alkylert fenol kan generere fenolforbindelsen gjennom virkningen av enzymer, f.eks. esteraser, oksidaser etc, som igjen gjennomgår spalting i den benzyliske C-O-binding slik at fosforsyren og kinonmetid-mellomproduktet genereres. Eksempler på denne klassen av prolegemidler er beskrevet av Mitchell et al. (1992), J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 2345; Glazier, WO 91/19721. Ytterligere andre benzylholdige prolegemidler er blitt beskrevet inneholdende en karboksylsyreesterholdig gruppe bundet til benzylmetylenet (Glazier, WO 91/19721). Tioholdige prolegemidler er rapportert å være anvendbare til den intracellulære avlevering av fosfonatlegemidler. Disse proesterne inneholderen etyltiogruppe hvor tiolgruppen er enten forestret med en acylgruppe eller kombinert med en annen tiolgruppe slik at det dannes et disulfid. Avestring eller reduksjon av disulfidet genererer det frie tiomellom-produkt, som deretter brytes ned til fosforsyren og episulfidet (Puech et al. (1993), Antiviral Res., 22:155-174; Benzaria et al. (1996), J. Med. Chem., 39:4958). Sykliske fosfonatestere er også blitt beskrevet som prolegemidler for fosforholdige forbindelser (Erion et al., US patentskrift nr. 6 312 662).
"Beskyttelsesgruppe" henviser til en rest i en forbindelse som maskerer eller endrer egenskapene til en funksjonell gruppe eller egenskapene til forbindelsen i sin helhet. Kjemiske beskyttelsesgrupper og strategier for beskyttelse/avbeskyttelse er godt kjent på fagområdet. Se f.eks. Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Beskyttelsesgrupper benyttes ofte til å maskere reaktiviteten til bestemte funksjonelle grupper, til å hjelpe på effektiviteten av ønskede kjemiske reaksjoner, f.eks. fremstilling og oppbrytning av kjemiske bindinger på en ordnet og planlagt måte. Beskyttelse av funksjonelle grupper i en forbindelse endrer andre fysikalske egenskaper ved siden av reaktiviteten til den beskyttede funksjonelle gruppe, slik som polariteten, lipofilisiteten (hydrofobisiteten) og andre egenskaper som kan måles ved hjelp av vanlige analytiske redskaper. Kjemisk beskyttede mellomprodukter kan i seg selv være biologisk aktive eller inaktive.
Beskyttede forbindelser kan også oppvise endrede og i noen tilfeller optimaliserte egenskaper in vitro og in vivo, slik som passering gjennom cellemembraner og resistens overfor enzymatisk nedbrytning eller sekvestrering. I denne rollen kan beskyttede forbindelser med påtenkte terapeutiske effekter henvises til som prolegemidler. En annen funksjon til en beskyttelsesgruppe er å omdanne opphavslegemidlet til et prolegemiddel, idet opphavslegemidlet frigjøres etter omdannelse av prolegemidlet in vivo. Ettersom aktive prolegemidler kan absorberes mer effektivt enn opphavslegemidlet, kan prolegemidler ha større styrke in vivo enn opphavslegemidlet. Beskyttelsesgrupper fjernes enten in vitro, i tilfellet med kjemiske mellomprodukter, eller in vivo, i tilfellet med prolegemidler. Med kjemiske mellomprodukter er det ikke spesielt viktig at de resulterende produkter etter avbeskyttelse, f.eks. alkoholer, er fysiologisk akseptable, selv om det generelt er mer ønskelig dersom produktene er farmakologisk ufarlige.
Enhver henvisning til hvilken som helst av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter også en henvisning til et fysiologisk akseptabelt salt derav. Eksempler på fysiologisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter salter avledet fra en passende base, slik som et alkalimetall (f.eks. natrium), et jordalkalimetall (f.eks. magnesium), ammonium og NX4<+>(hvor X er Ci-C4-alkyl). Fysiologisk akseptable salter av en forbindelse som har en aminogruppe, omfatter salter av organiske karboksyl sy re r, slik som eddiksyre, benzosyre, melkesyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, malonsyre, eplesyre, isetionsyre, laktobionsyre og ravsyre; slike organiske sulfonsyrer som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre; og slike uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre. Fysiologisk akseptable salter av en forbindelse som har en hydroksygruppe, omfatter anionet av forbindelsen i kombinasjon med et egnet kation, slik som Na<+>og NX4<+>(hvor X er uavhengig valgt fra H eller en C1-C4-alkylgruppe).
For terapeutisk anvendelse vil salter av aktive bestanddeler i forbindelsene ifølge oppfinnelsen vanligvis være fysiologisk akseptable, det vil si de vil være salter avledet fra en fysiologisk akseptabel syre eller base. Salter av syrer eller baser som ikke er fysiologisk akseptable, kan imidlertid også finne anvendelse, f.eks. ved fremstillingen eller rensingen av en fysiologisk akseptabel forbindelse. Alle salter, uansett om de er avledet fra en fysiologisk akseptabel syre eller base eller ikke, er innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
"Alkyl" er Ci-Cis-hydrokarbon som inneholder normale, sekundære, tertiære eller sykliske karbonatomer. Eksempler er metyl (Me, -CH3), etyl (Et, -CH2CH3), 1-propyl (n-Pr, n-propyl, -CH2CH2-CH3), 2-propyl (i-Pr, i-propyl, -CH(CH3)2), 1-butyl (n-Bu, n-butyl,
-CH2CH2CH2CH3), 2-metyl-l-propyl Q-Bu, hbutyl, -CH2CH(CH3)2), 2-butyl (s-Bu, s-butyl, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metyl-2-propyl (t-Bu, t-butyl, -C(CH3)3), 1-pentyl (n-pentyl, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentyl (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentyl (-CH(CH2CH3)2), 2-metyl-2-butyl (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metyl-2-butyl (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metyl-1-butyl (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metyl-l-butyl (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heksyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksyl (-CH(CH3)CH2CH2-CH2CH3), 3-heksyl (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metyl-2-pentyl (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metyl-2-pentyl (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metyl-2-pentyl (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metyl-3-pentyl (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metyl-3-pentyl (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetyl-2-butyl (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetyl-2-butyl (-CH(CH3)C(CH3)3).
"Alkenyl" er C2-C18-hydrokarbon som inneholder normale, sekundære, tertiære eller sykliske karbonatomer med minst ett sete for umettethet, det vil si en karbon-karbon-sp<2->dobbeltbinding. Eksempler omfatter etylen eller vinyl (-CH=CH2), allyl (-CH2CH=CH2), syklopentenyl (-C5H7), 5-heksenyl (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
"Alkynyl" er C2-C18-hydrokarbon som inneholder normale, sekundære, tertiære eller sykliske karbonatomer med minst ett sete for umettethet, det vil si en karbon-karbon-sp-trippelbinding. Eksempler omfatter acetylenisk (-OCH), propargyl (-CH2OCH) og 2,5-heksadiynyl (-CH2C=CHCH2C=CH).
"Alkylen" henviser til et mettet, forgrenet eller rettkjedet eller syklisk hydrokarbonradikal med 1-18 karbonatomer, og som har to enverdige radikalsentre avledet ved
fjerningen av to hydrogenatomer fra det samme eller to forskjellige karbonatomer i et opphavsalkan. Typiske alkylenradikaler omfatter, metylen (-CH2-), 1,2-etyl (-CH2CH2-), 1,3-propyl (-CH2CH2CH2-), 1,4-butyl (-CH2CH2CH2CH2-) og lignende.
"Alkenylen" henviser til et umettet, forgrenet eller rettkjedet eller syklisk hydrokarbonradikal med 2-18 karbonatomer, og som har to enverdige radikalsentre avledet ved fjerningen av to hydrogenatomer fra det samme eller to forskjellige karbonatomer i et opphavsalken. Typiske alkenylenradikaler omfatter 1,2-etylen (-CH=CH-).
"Alkynylen" henviser til et umettet, forgrenet eller rettkjedet eller syklisk hydrokarbonradikal med 2-18 karbonatomer, og som har to enverdige radikalsentre avledet ved fjerningen av to hydrogenatomer fra det samme eller to forskjellige karbonatomer i et opphavsalkyn. Typiske alkynylenradikaler omfatter acetylen (-OC-), propargyl (-CH2OC-) og 4-pentynyl (-CH2CH2CH2C=CH-).
"Aryl" betyr et enverdig, aromatisk hydrokarbonradikal med 6-20 karbonatomer avledet ved fjerningen av ett hydrogenatom fra ett enkelt karbonatom i et aromatisk opphavsringsystem. Typiske arylgrupper omfatter radikaler avledet fra benzen, substituert benzen, naftalen, antracen, bifenyl og lignende.
"Arylalkyl" henviser til et asyklisk alkylradikal hvor ett av hydrogenatomene bundet til et karbonatom, vanligvis et terminalt eller sp<3->karbonatom, er erstattet med et arylradikal. Typiske arylalkylgrupper omfatter benzyl, 2-fenyletan-l-yl, naftylmetyl, 2-naftyletan-l-yl, naftobenzyl, 2-naftofenyletan-l-yl og lignende. Arylalkylgruppen omfatter 6-20 karbonatomer, f.eks. har alkylresten, inkludert alkanyl-, alkenyl- eller alkynylgrupper,
i arylalkylgruppen 1-6 karbonatomer, og arylresten har 5-14 karbonatomer.
"Substituert alkyl", "substituert aryl" og "substituert arylalkyl" betyr henholdsvis alkyl, aryl og arylalkyl, hvor ett eller flere hydrogenatomer hver uavhengig av hverandre er erstattet med en ikke-hydrogensubstituent. Typiske substituenter omfatter -X,
-R, -O", -OR, -SR, -S", -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, = N2, -N3, NC(=0)R, -C(=0)R, -C(=0)NRR -S(=0)20", -S(=0)2OH, -S(=0)2R, -OS(=0)2OR, -S(=0)2NR, -S(=0)R, -OP(=0)02RR, -P(=0)02RR, -P(=0)(0")2, -P(=0)(OH)2, -C(=0)R, -C(=0)X, -C(S)R, -C(0)OR, -C(0)0", -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, hvor hver X uavhengig av hverandre er et halogen: F, Cl, Br eller I, og hver R er uavhengig -H, alkyl, aryl, heteroring, beskyttelsesgruppe eller prolegemiddelrest. Alkylen-, alkenylen- og alkynylengrupper kan også være substituert på en lignende måte.
"Heteroring" omfatter, slik det her er brukt, som eksempel disse heteroringene som er beskrevet av Paquette, Leo A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), særlig kapitlene 1, 3, 4, 6, 7 og 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 til nå), særlig bindene 13, 14, 16, 19 og 28; og J. Am. Chem. Soc. (1960), 82:5566. Ved én bestemt utførelsesform av oppfinnelsen omfatter "heteroring" en "karboring", som definert
her, hvor ett eller flere (f.eks. ett, to, tre eller fire) karbonatomer er blitt erstattet med et heteroatom (f.eks. O, N eller S).
Eksempler på heteroringer omfatter som eksempel pyridyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl (piperidyl), tiazolyl, tetrahydrotiofenyl, svoveloksidert tetrahydrotiofenyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, tianaftalenyl, indolyl, indolenyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, dekahydrokinolinyl, oktahydroisokinolinyl, azocinyl, triazinyl, 6H-l,2,5-tiadiazinyl, 2H,6H-l,5,2-ditiazinyl, tienyl, tiantrenyl, pyranyl, isobenzofuranyl, kromenyl, xantenyl, fenoksatinyl, 2H-pyrrolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, lH-indazolyl, purinyl, 4H-kinolizinyl, ftalazinyl, naftyridinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4aH-karbazolyl, karbazolyl, p-karbolinyl, fenantridinyl, akridinyl, pyrimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, furazanyl, fenoksazinyl, isokromanyl, kromanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, indolinyl, isoindolinyl, kinuklidinyl, morfolinyl, oksazolidinyl, benzotriazolyl, benzisoksazolyl, oksindolyl, benzoksazolinyl, isatinoyl og bis-tetrahydrofuranyl:
Som eksempel kan karbonbundne heteroringer være bundet i 2-, 3-, 4-, 5-eller 6-stilling i et pyridin, 3-, 4-, 5- eller 6-stilling i et pyridazin, 2-, 4-, 5- eller 6-stilling i et pyrimidin, 2-, 3-, 5- eller 6-stilling i et pyrazin, 2-, 3-, 4- eller 5-stilling i et furan, tetrahydrofuran, tiofuran, tiofen, pyrrol eller tetrahydropyrrol, 2-, 4- eller 5-stilling i et oksazol, imidazol eller tiazol, 3-, 4- eller 5-stilling i et isoksazol, pyrazol eller isotiazol, 2- eller 3-stilling i et aziridin, 2-, 3- eller 4-stilling i et azetidin, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8- i et kinolin, eller 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stilling i et isokinolin. Enda mer vanlig omfatter karbonbundne heteroringer 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 5-pyridyl, 6-pyridyl, 3- pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyrazinyl, 5-pyrazinyl, 6-pyrazinyl, 2-tiazolyl, 4- tiazolyl eller 5-tiazolyl.
Som eksempel kan nitrogenbundne heteroringer være bundet i 1-stilling i et aziridin, azetidin, pyrrol, pyrrolidin, 2-pyrrolin, 3-pyrrolin, imidazol, imidazolidin, 2-imidazolin, 3-imidazolin, pyrazol, pyrazolin, 2-pyrazolin, 3-pyrazolin, piperidin, piperazin, indol, indolin, lH-indazol, 2-stilling i et isoindol eller isoindolin, 4-stilling i et morfolin og 9-stilling i et karbazol eller p-karbolin. Enda mer vanlig omfatter nitrogenbundne heteroringer 1-aziridyl, 1-azetidyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl og 1-piperidinyl.
"Karboring" henviser til en mettet, umettet eller aromatisk ring som har 3-7 karbonatomer som en enring, 7-12 karbonatomer som en toring og opptil ca. 20 karbonatomer som en flerring. Monosykliske karboringer har vanligvis 3-6 ringatomer, enda mer vanlig 5 eller 6 ringatomer. Bisykliske karboringer har vanligvis 7-12 ringatomer, f.eks. arrangert som et bisyklo[4,5]-, -[5,5]-, -[5,6]- eller -[6,6]-system, eller 9 eller 10 ringatomer arrangert som et bisyklo[5,6]- eller -[6,6]-system. Eksempler på monosykliske karboringer omfatter syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, 1-syklopent-l-enyl, 1-syklopent-2-enyl, l-syklopent-3-enyl, sykloheksyl, 1-sykloheks-l-enyl, l-sykloheks-2-enyl, 1-sykloheks-3-enyl, fenyl, spiryl og naftyl.
"Kjedeledd" eller "ledd" henviser til en kjemisk gruppe som omfatter en kovalent binding eller en kjede eller gruppe med atomer som kovalent knytter en fosfonatgruppe til et legemiddel. Kjedeledd innbefatter deler av substituenter A<1>og A<3>, som innbefatter grupper som: repeterende enheter av alkyloksy (f.eks. polyetylenoksy, PEG, polymetylenoksy) og alkylamino (f.eks. polyetylenamino, "Jeffamine"), og disyreestere og amider innbefattende suksinat, suksinamid, diglykolat, malonat og kaproamid.
Uttrykket "kiral" henviser til molekyler som har egenskapen ikke-overlagrings-barhet for speilbildepartneren, mens uttrykket "akiral" henviser til molekyler som lar seg overlagre på sin speilbildepartner.
Uttrykket "stereoisomerer" henviser til forbindelser som har identisk kjemisk konstitusjon, men atskiller seg med hensyn til ordningen av atomene eller gruppene i rommet.
"Diastereomer" henviser til en stereoisomer med to eller flere kiralitetssentre, og hvis molekyler ikke er speilbilder av hverandre. Diastereomerer har forskjellige fysikalske egenskaper, f.eks. smeltepunkter, kokepunkter, spektralegenskaper og reakti vitete r. Blandinger av diastereomerer kan separere under analytiske fremgangsmåter med høy oppløsning, slik som elektroforese og kromatografi.
"Enantiomerer" henviser til to stereoisomerer av en forbindelse som er ikke-overlagringsbare speilbilder av hverandre.
Uttrykket "behandling" eller "behandle", i den utstrekning det vedrører en sykdom eller tilstand, omfatter forhindring av sykdommen eller tilstanden fra å oppstå, inhibering av sykdommen eller tilstanden, eliminering av sykdommen eller tilstanden og/eller lindring av ett eller flere symptomer på sykdommen eller tilstanden.
Stereokjemiske definisjoner og konvensjoner som er brukt her, følger generelt S.P. Parker, red., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, New York; og Eliel, E. og Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds
(1994), John Wiley & Sons, Inc., New York. Mange organiske forbindelser foreligger i optisk aktive former, det vil si de har evnen til å rotere planet til planpolarisert lys. Ved beskrivelse av en optisk aktiv forbindelse anvendes forstavelsene D og L, eller R og S, for å betegne den absolutte konfigurasjon til molekylet rundt dets kirale senter eller sentre. Forstavelsene d og I, eller (+) og (-), anvendes for å betegne rotasjonstegnet til planpolarisert lys ved hjelp av forbindelsen, idet (-) eller I betyr at forbindelsen er levorotatorisk. En forbindelse med forstavelsen (+) eller d er dekstrorotatorisk. For en bestemt kjemisk struktur er disse stereoisomerene identiske, bortsett fra at de er speilbilder av hverandre. En bestemt stereoisomer kan også henvises til som en enantiomer, og en blanding av slike isomerer kalles ofte en enantiomer blanding. En 50:50-blanding av enantiomerer henvises til som en racemisk blanding eller et racemat som kan oppstå når det ikke har vært noen stereoutvelgelse eller stereospesifisitet i en kjemisk reaksjon eller prosess. Uttrykkene "racemisk blanding" og "racemat" henviser til en ekvimolar blanding av to enantiomerarter som ikke har optisk aktivitet.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen også en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved behandling eller forhindring av symptomene eller virkningene av viral infeksjon hos et infisert dyr, som omfatter å administrere til dyret et farmasøytisk preparat eller en farmasøytisk formulering som omfatter en effektiv mengde av nevnte forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen også en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved behandling eller forhindring av symptomene eller virkningene av viral infeksjon hos et infisert dyr, som omfatter å administrere til dyret et farmasøytisk preparat eller en farmasøytisk formulering som omfatter nevnte forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen også en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved behandling eller forhindring av symptomene eller virkningene av viral infeksjon hos et infisert dyr, som omfatter å administrere til dyret et farmasøytisk kombinasjonspreparat eller en kombinasjonsformulering som omfatter en effektiv mengde av nevnte forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og en andre forbindelse som har antivirale egenskaper.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen også et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av nevnte forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og en farmasøytisk akseptabel eksipiens.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen også en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i en fremgangsmåte for å inhibere et viralt enzym, som omfatter det trinn å bringe prøven som er mistenkt for å inneholde de viralt infiserte celler eller vev, i kontakt med nevnte forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen også en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved behandling eller forhindring av symptomene eller virkningene av en viral infeksjon hos et dyr, som omfatter å administrere til dyret en formulering som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av nevnte forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen også anvendelsen av nevnte forbindels, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for å fremstille et medikament for behandling av viral infeksjon.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen også nevnte forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som er i stand til å akkumulere i humane
PBMC.
Biotilgjengeligheten av forbindelsen eller en intracellulær metabolitt av forbindelsen i humane PBMC er forbedret sammenlignet med den korresponderende analog som mangler fosfonatgruppen. For eksempel er i én utførelsesform halveringstiden forbedret med minst ca. 50 %, i en annen utførelsesform er halveringstiden forbedret med minst ca. 100 %, og i en annen utførelsesform er halveringstiden forbedret med mer enn 100 %.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen også et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av nevnte forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, en farmasøytisk akseptabel eksipiens og en terapeutisk effektiv mengde av en AIDS-behandlingsagens valgt blant en HIV-inhibitoragens, en infeksjons-hindrende agens og en immunmodulator.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen også et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av nevnte forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, en farmasøytisk akseptabel eksipiens og en terapeutisk effektiv mengde av en HIV-proteaseinhibitor.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen også et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av nevnte forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, en farmasøytisk akseptabel eksipiens og en terapeutisk effektiv mengde av en reverstranskriptaseinhibitor.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen også et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av nevnte forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, en farmasøytisk akseptabel eksipiens og en terapeutisk effektiv mengde av en ikke-nukleosidreverstranskriptaseinhibitor.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen også et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av nevnte forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, en farmasøytisk akseptabel eksipiens og en terapeutisk effektiv mengde av en HIV-integraseinhibitor.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen også en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som omfatter å kombinere nevnte forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og en farmasøytisk akseptabel eksipiens.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen også forbindelsen ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved å inhibere RNA-avhengig RNA-polymerase, som omfatter å administrere til et pattedyr med behov for slik behandling en terapeutisk effektiv mengde av nevnte forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen også forbindelsen ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved behandling av en HCV infeksjon, som omfatter å administrere til et pattedyr med behov for slik behandling en terapeutisk effektiv mengde av nevnte forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen også forbindelsen ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved behandling av en lidelse som påvirker hvite blodceller, som omfatter å administrere nevnte forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, til en pasient med behov for målretting på hvite blodceller.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen også forbindelsen ifølge oppfinnelsen for anvendelse i en fremgangsmåte for å akkumulere en RNA-avhengig RNA-polymeraseinhibitorforbindelse inne i en hvit blodcelle, hvor fremgangsmåten omfatter å administrere til en prøve et preparat som omfatter nevnte forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Intracellulær målretting
Fosfonatgruppen i forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan spaltes trinnvis in vivo etter at de har nådd det ønskede virkningssted, det vil si inne i en celle. Én virknings-mekanisme inne i en celle kan innebære en første spalting, f.eks. med esterase, slik at det oppnås et negativt ladet "innelåst" mellomprodukt. Spalting av en terminal estergruppe i en forbindelse ifølge oppfinnelsen gir således et ustabilt mellomprodukt som frigir et negativt ladet "innelåst" mellomprodukt.
Etter passering inne i en celle kan intracellulær enzymatisk spalting eller modifikasjon av fosfonat- eller prolegemiddelforbindelsen resultere i en intracellulær akkumulering av den spaltede eller modifiserte forbindelse ved hjelp av en "innfangings"-mekanisme. Den spaltede eller modifiserte forbindelse kan så bli "innelåst" i cellen ved hjelp av en signifikant endring i ladning, polaritet eller en annen endring i fysisk egenskap som reduserer hastigheten ut av cellene for den spaltede eller modifiserte forbindelse i forhold til hastigheten som den kommer inn i cellen med som fosfonatprolegemiddel. Andre mekanismer som kan gi en terapeutisk virkning, kan også finnes. Enzymer som er i stand til en enzymatisk aktiveringsmekanisme med fosfonatprolegemiddelforbindelsene ifølge oppfinnelsen, innbefatter amidaser, esteraser, mikrobielle enzymer, fosfolipaser, kolinesteraser og fosfataser.
I utvalgte tilfeller hvor legemidlet er av nukleosidtype, så som i tilfellet zidovudin og tallrike andre retrovirale agenser, er det kjent at legemidlet aktiveres in vivo ved fosforylering. Slik aktivering kan forekomme i det foreliggende system ved enzymatisk omdannelse av det "innelåste" mellomprodukt med fosfokinase til det aktive fosfonatdifosfat og/eller ved fosforylering av selve legemidlet etter at det er frigjort fra det "innelåste" mellomprodukt, som beskrevet ovenfor. I ethvert tilfelle vil legemidlet av den opprinnelige nukleosidtype bli samlet via derivatene ifølge denne oppfinnelsen til de aktive fosforylerte forbindelser.
Av det foregående vil det være åpenbart at mange forskjellige legemidler kan bli derivatisert i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Tallrike slike legemidler er spesifikt nevnt her. Imidlertid er det underforstått at diskusjonen om legemiddelfamilier og deres spesifikke medlemmer for derivatisering i henhold til denne oppfinnelsen ikke er ment å være uttømmende, men kun illustrerende.
Akkumulering i celler
I én utførelsesform tilveiebringes forbindelser som er i stand til å akkumulere i humane PBMC (perifere enkjernede blodceller). PBMC henviser til blodceller som har runde lymfocytter og monocytter. Fysiologisk er PBMC kritiske komponenter i mekanismen mot infeksjon. PBMC kan bli isolert fra heparinisert helblod fra normale friske donorer, eller "buffy coats", ved å benytte sentrifugering med standard densitetsgradient og oppsamling fra grenseflaten, vasket (f.eks. fosfatbufret saltvann) og lagret i frysemedium. PBMC kan dyrkes i flerbrønnsplater. På forskjellige tidspunkter under dyrkingen kan supernatanten enten bli fjernet for bedømmelse eller celler kan bli høstet og analysert (Smith, R. et al.
(2003), Blood, i02(7):2532-2540).
Typisk viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen forbedret intracellulær halveringstid for forbindelsene eller for intracellulære metabolitter av forbindelsene i humane PBMC sammenlignet med analoger av forbindelsene som ikke har fosfonatet eller fosfonatprolegemidlet. Typisk er halveringstiden forbedret med minst ca. 50 %, mer typisk minst i området 50-100 %, enda mer typisk minst ca. 100 %, mer typisk enda mer enn ca. 100 %.
I én utførelsesform av oppfinnelsen er den intracellulære halveringstid for en metabolitt av forbindelsen i humane PBMC forbedret i sammenligning med en analog av forbindelsen som ikke har fosfonatet eller fosfonatprolegemidlet. I slike krav kan metabolitten bli generert intracellulært, f.eks. generert inne i humane PBMC. Metabolitten kan være et produkt av spalting av et fosfonatprolegemiddel inne i humane PBMC. Fosfonatprolegemidlet kan bli spaltet og danne en metabolitt som har minst én negativ ladning ved fysiologisk pH. Fosfonatprolegemidlet kan bli spaltet enzymatisk inne i humane PBMC og danne et fosfonat som har minst ett aktivt hydrogenatom i form av P-OH.
Stereoisomerer
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har kirale sentre, f.eks. kirale karbon- eller fosforatomer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter således racemiske blandinger av alle stereoisomerer, innbefattende enantiomerer, diastereomerer og atropisomerer. I tillegg innbefatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen anrikede eller oppløste optiske isomerer i hvilke som helst eller alle asymmetriske, kirale atomer. Med andre ord er de kirale sentrene som er åpenbare ut fra avbildningene, tilveiebrakt som de kirale isomerer eller racemiske blandinger. Både racemiske og diastereomere blandinger, samt de individuelle optiske isomerer som er isolert eller syntetisert, og som er hovedsakelig fri for sine enantiomere eller diastereomere partnere, alle innenfor omfanget av oppfinnelsen. De racemiske blandingene separeres til sine individuelle, hovedsakelig optisk rene, isomerer ved å anvende velkjente teknikker, slik som f.eks. separasjon av diastereomere salter dannet med optisk aktive hjelpestoffer, f.eks. syrer eller baser, fulgt av omdannelse tilbake til de optisk aktive substanser. I de fleste tilfeller syntetiseres den ønskede optiske isomer ved hjelp av stereos pes if ikke reaksjoner, idet man begynner med den passende stereoisomer av det ønskede utgangsmaterialet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også eksistere som tautomere isomerer i bestemte tilfeller. Selv om bare én delokalisert resonansstruktur kan bli avbildet, er alle slike former omfattet innenfor omfanget av oppfinnelsen. For eksempel kan enamin-tautomerer eksistere for purin-, pyrimidin-, imid-azol-, guanidin-, amidin- og tetrazol-systemer, og alle deres mulige tautomere former er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Salter oa hydrater
Preparatene ifølge denne oppfinnelsen innbefatter eventuelt salter av forbindelsene her, spesielt farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter som f.eks. inneholder Na<+>, Li<+>, K<+>, Ca<+2>og Mg<+2>. Slike salter kan innbefatte dem oppnådd ved å kombinere passende kationer, slik som alkali- og jordalkalimetallioner eller ammoniumioner og kvaternære aminoioner, med en syrean ion rest, typisk en karboksyl sy re. Enverdige salter er foretrukket dersom det er ønsket et vannoppløselig salt.
Metallsalter fremstilles typisk ved å omsette metallhydroksidet med en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen. Eksempler på metallsalter som fremstilles på denne måten, er salter som inneholder Li<+>, Na<+>og K<+>. Et mindre oppløselig metallsalt kan utfelles fra oppløsningen av et mer oppløselig salt ved tilsetning av den egnede metallforbindelse.
I tillegg kan salter dannes fra syreaddisjon av bestemte organiske og uorganiske syrer, f.eks. HCI, HBr, H2S04, H3P04, eller organiske sulfonsyrer, til basiske sentre, typisk aminer, eller til syregrupper. Endelig skal det forstås at preparatene her omfatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen i den uioniserte samt zwitterioniske form, og kombinasjoner med støkiometriske mengder vann, slik som i hydrater.
Også innbefattet innenfor omfanget av denne oppfinnelsen er saltene av moderforbindelsene med én eller flere aminosyrer. Hvilken som helst av aminosyrene som er beskrevet ovenfor, er egnet, spesielt de naturlig forekommende aminosyrer som finnes som proteinkomponenter, selv om aminosyren typisk er en som bærer en sidekjede med en basisk eller sur gruppe, f.eks. lysin, arginin eller glutaminsyre, eller en slik nøytral gruppe som glysin, serin, treonin, alanin, isoleucin eller leucin.
Fremgangsmåter for inhiberina av virale infeksjoner
Et annet aspekt av oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter for å inhibere virale infeksjoner, som omfatter det trinn å behandle en prøve eller et individ som antas å ha behov for slik inhibering, med et preparat ifølge oppfinnelsen.
Preparater ifølge oppfinnelsen kan virke som inhibitorer for virale infeksjoner, eller som mellomprodukter for slike inhibitorer, eller ha andre anvendelser, som beskrevet nedenfor. Inhibitorene kan binde seg til steder på overflaten eller i et hulrom i en celle som har en unik geometri. Preparater som binder en celle, kan binde med varierende grader av reverserbarhet. De forbindelsene som binder hovedsakelig irreversibelt, er ideelle kandidater for anvendelse ved denne fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Så snart preparatene som binder hovedsakelig irreversibelt er merket, er de anvendelige som prober for deteksjon av virus. Følgelig angår oppfinnelsen fremgangsmåter for å detektere virus i en prøve eller hos et individ som mistenkes for å inneholde et virus, omfattende trinnene: behandling av en slik prøve eller et slikt individ med et preparat som innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen bundet til en markør; og observasjon av effekten av prøven på aktiviteten til markøren. Egnede markører er godt kjent på det diagnostiske området og innbefatter stabile frie radikaler, fluoroforer, radioisotoper, enzymer, kjemiluminescerende grupper og kromogener. Forbindelsene her er merket på konvensjonell måte ved å anvende funksjonelle grupper, slik som hydroksyl eller amino.
Innen rammen for oppfinnelsen vil prøver som mistenkes for å inneholde et virus, innbefatte naturlige eller kunstig fremstilte materialer, slik som levende organismer; vevs- eller cellekulturer; biologiske prøver, slik som prøver av biologisk materiale (blod, serum, urin, cerebrospinalvæske, tårer, sputum, saliva, vevsprøver og lignende); laboratorieprøver; mat-, vann- eller luftprøver; bioproduktprøver, slik som ekstrakter av celler, særlig rekombinante celler som syntetiserer et ønsket glykoprotein; og lignende. Typisk vil prøven mistenkes å inneholde en organisme som induserer en viral infeksjon, ofte en patogen organisme, slik som et tumorvirus. Prøver kan være inneholdt i hvilket som helst medium, inkludert vann og blandinger av organisk oppløsningsmiddel og vann. Prøver innbefatter levende organismer, slik som mennesker, og menneskefremstilte materialer, slik som cellekulturer.
Behandlingstrinnet ifølge oppfinnelsen omfatter å tilsette preparatet ifølge oppfinnelsen til prøven, eller det omfatter å tilsette en forløper for preparatet til prøven. Til-setningstrinnet omfatter hvilken som helst administreringsmetode, som beskrevet ovenfor.
Om ønsket kan antivirusaktiviteten hos en forbindelse ifølge oppfinnelsen bli observert etter anvendelse av preparatet ved hjelp av hvilken som helst fremgangsmåte, inkludert direkte og indirekte metoder for detektering av slik aktivitet. Kvantitative, kvalitative og semikvantitative metoder for bestemmelse av slik aktivitet er alle tatt i betraktning. Typisk anvendes en av kartleggingsmetodene beskrevet ovenfor. Imidlertid er hvilken som helst annen metode, slik som observasjon av de fysiologiske egenskapene til en levende organisme, også anvendelig.
Farmasøytiske formuleringer
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen formuleres med konvensjonelle bærere og eksipienser som vil bli valgt i henhold til vanlig praksis. Tabletter vil inneholde eksipienser, glidemidler, fyllstoffer, bindemidler og lignende. Vandige formuleringer fremstilles i steril form, og når de er ment for avlevering på annen måte enn oral administrering, vil de generelt være isotoniske. Alle formuleringer vil eventuelt inneholde slike eksipienser som dem angitt i Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Eksipienser innbefatter askorbinsyre og andre antioksidanter, slike chelateringsmidler som EDTA, slike karbohydrater som dekstrin, hydroksyalkylcellulose, hydroksyalkylmetyl-cellulose, stearinsyre og lignende. pH i formuleringene varierer fra ca. 3 til ca. 11, men er vanligvis ca. 7-10.
Selv om det er mulig å administrere de aktive ingrediensene alene, kan det være foretrukket å tilføre dem som farmasøytiske formuleringer. Formuleringene ifølge oppfinnelsen, både for veterinærmedisinsk og human bruk, omfatter minst én aktiv ingrediens, som definert ovenfor, sammen med én eller flere akseptable bærere for denne, og eventuelt andre terapeutiske ingredienser. Bæreren eller bærerne må være "akseptable" i den betydning at de er kompatible med de andre ingrediensene i formuleringen og fysiologisk uskadelige for mottakeren.
Formuleringene innbefatter dem som er egnet for de ovenfor nevnte administreringsveier. Formuleringene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseringsform og kan fremstilles ved hjelp av hvilken som helst av fremgangsmåtene som er vel kjent innen farmasien. Teknikker og formuleringer finnes generelt i Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Slike fremgangsmåter innbefatter det trinn å bringe den aktive ingrediens i assosiasjon med bæreren som består av én eller flere tilsatte ingredienser. Generelt fremstilles formuleringene ved jevnt og intimt å bringe den aktive ingrediens i assosiasjon med flytende bærere eller findelte, faste bærere eller begge deler, og så om nødvendig forme produktet.
Formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse som er egnet for oral administrering, kan foreligge som diskrete enheter, slik som kapsler, poser eller tabletter som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive ingrediens; som et pulver eller granuler; som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en flytende olje-i-vann-emulsjon, eller en flytende vann-i-olje-emulsjon. Den aktive ingrediens kan også administreres som en bolus, latverge eller pasta.
En tablett lages ved hjelp av pressing eller støping, eventuelt med én eller flere tilsatte ingredienser. Pressede tabletter kan fremstilles ved pressing i en egnet maskin av den aktive ingrediens i en frittflytende form, slik som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, preserveringsmiddel, overflateaktivt middel eller dispergeringsmiddel. Støpte tabletter kan lages ved å støpe i en egnet maskin en blanding av den pulverformige aktive ingrediens fuktet med et inert, flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt bli overtrukket eller rillet opp og eventuelt formulert slik at det oppnås sakte eller kontrollert frigivelse av den aktive ingrediens.
For administrering til øyet eller andre utvendige vev, f.eks. munn og hud, påføres formuleringene fortrinnsvis som en topisk salve eller krem som inneholder den eller de aktive ingrediens(ene) i en mengde på f.eks. 0,075-20 vekt% (innbefattende aktiv(e) ingrediens(er) i et område mellom 0,1 og 20 % i trinn på 0,1 vekt%, slik som 0,6 vekt%, 0,7 vekt% etc), fortrinnsvis 0,2-15 vekt%, og mest foretrukket 0,5-10 vekt%. Når de aktive ingredienser er formulert i en salve, kan de benyttes enten i en parafinisk eller vannblandbar salvebasis. Alternativt kan de aktive ingrediensene formuleres i en krem med en olje-i-vann-krembase.
Om ønsket kan vannfasen i krembasen innbefatte f.eks. minst 30 vekt% av en flerverdig alkohol, det vil si en alkohol som har to eller flere hydroksylgrupper, slik som propylenglykol, butan-l,3-diol, mannitol, sorbitol, glyserol og polyetylenglykol (inkludert PEG 400) og blandinger derav. De topiske formuleringene kan om ønsket innbefatte en forbindelse som forsterker absorpsjonen eller penetreringen av den aktive ingrediens gjennom huden eller andre påvirkede områder. Eksempler på slike dermale penetrerings-forsterkere innbefatter dimetylsulfoksid og beslektede analoger.
Oljefasen i emulsjonene ifølge denne oppfinnelsen kan utgjøres av kjente ingredienser på kjent måte. Selv om fasen kan omfatte kun et emulgeringsmiddel (for øvrig kjent som emulgator), er det ønskelig at den omfatter en blanding av minst én emulgator med et fett eller en olje, eller både et fett og en olje. Fortrinnsvis er det inkludert en hydrofil emulgator sammen med en lipofil emulgator som virker som stabilisator. Det er også foretrukket å innbefatte både en olje og et fett. Sammen vil emulgatoren(e) med eller uten stabilisator(er) utgjøre den såkalte emulgerende voks, og voksen sammen med oljen og fettet utgjør den såkalte emulgerende salvebase som danner den oljedispergerte fase i kremformuleringene.
Emulgatorer og emulsjonsstabilisatorer som er egnet for anvendelse i formuleringen ifølge oppfinnelsen, innbefatter "Tween 60", "Span 80", cetostearylalkohol, benzylalkohol, myristylalkohol, glyserylmonostearat og natriumlaurylsulfat.
Valget av egnede oljer eller fett til formuleringen er basert på å oppnå de ønskede kosmetiske egenskaper. Kremen bør fortrinnsvis være et vaskbart produkt som ikke er fett og ikke setter flekker, og som har egnet konsistens for å unngå lekkasje fra tuber eller andre beholdere. Det kan anvendes rettkjedede eller kjedeforgrenede, mono-eller dibasiske alkylestere, slik som diisoadipat, isocetylstearat, propylenglykoldiester av kokosfettsyrer, isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat, butylstearat, 2-etylheksyl-palmitat eller en blanding av kjedeforgrenede estere kjent som "Crodamol CAP", hvor de tre sistnevnte er foretrukne estere. Disse kan anvendes alene eller i kombinasjon, avhengig av de nødvendige egenskaper. Alternativt kan det anvendes lipider med høyt smeltepunkt, slik som hvit, myk parafin og/eller flytende parafin eller andre mineraloljer.
Farmasøytiske formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, og eventuelt andre terapeutiske midler. Farmasøytiske formuleringer som inneholder den aktive ingrediens, kan være i hvilken som helst form som er egnet for den påtenkte administreringsmetode. Når de anvendes for oral bruk, kan det for eksempel fremstilles tabletter, pastiller, drops, vann- eller oljesuspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjoner, harde eller myke kapsler, siruper eller eliksirer. Preparater ment for oral bruk kan fremstilles i henhold til hvilken som helst metode som er kjent på fagområdet for fremstillingen av farmasøytiske preparater, og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler, innbefattende søtningsmidler, smaksstoffer, fargestoffer og preserveringsmidler, for å tilveiebringe et spiselig preparat. Tabletter som inneholder den aktive ingrediens i blanding med en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel eksipiens som er egnet for fremstilling av tabletter, er akseptable. Disse eksipiensene kan f.eks. være inerte fortynningsmidler, slik som kalsium- eller natriumkarbonat, laktose, laktosemonohydrat, krysskarmellose-natrium, povidon, kalsium- eller natriumfosfat; granulerings- og desintegreringsmidler, slik som maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, slik som cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, gelatin eller akasie; og smøremidler, slik som magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tabletter kan være uten overtrekk eller de kan ha overtrekk påført med kjente teknikker, innbefattende mikroinnkapsling, for å forsinke desintegrering og adsorpsjon i den gastrointestinale kanal, og derved tilveiebringe en vedvarende virkning over en lengre periode. For eksempel kan det anvendes et tids-forsinkende materiale, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, alene eller sammen med en voks.
Formuleringer for oral anvendelse kan også være i form av harde gelatinkapsler hvor den aktive ingrediens er blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive ingrediens er blandet med vann eller et oljemedium, slik som peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
Vandige suspensjoner ifølge oppfinnelsen inneholder de aktive materialer i blanding med eksipienser som er egnet for fremstillingen av vandige suspensjoner. Slike eksipienser innbefatter et oppslemmingsmiddel, slik som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragantgummi og akasiegummi, og slike dispergerings- eller fuktemidler som et naturlig forekommende fosfatid (f.eks. lecitin), et kondensasjonsprodukt av et alkylenoksid og en fettsyre (f.eks. polyoksyetylenstearat), et kondensasjonsprodukt av etylenoksid og en lang-kjedet, alifatisk alkohol (f.eks. heptadekaetylenoksycetanol), et kondensasjonsprodukt av etylenoksid og en delester avledet fra en fettsyre og et heksitolanhydrid (f.eks. polyoksyetylensorbitanmonooleat). Den vandige suspensjon kan også inneholde ett eller flere preserveringsmidler, slik som etyl- eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargestoffer, ett eller flere smaksstoffer og ett eller flere søtningsstoffer, slik som sukrose eller sakkarin.
Oljesuspensjoner kan formuleres ved å suspendere den aktive ingrediens i en vegetabilsk olje, slik som arakisolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje, slik som flytende parafin. De orale suspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, slik som bievoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtningsmidler, slik som dem angitt ovenfor, og smaksstoffer kan tilsettes for å tilveiebringe et tiltalende oralt preparat. Disse preparatene kan konserveres ved tilsetningen av en antioksidant, slik som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granuler ifølge oppfinnelsen som er egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetningen av vann, utgjør den aktive ingrediens i blanding med et dispergerings- eller fuktemiddel, et oppslemmingsmiddel og ett eller flere preserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler er eksemplifisert ved dem som er beskrevet ovenfor. Ytterligere eksipienser, f.eks. søtnings-, smaks- og fargestoffer, kan også være til stede.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, slik som olivenolje eller arakisolje, en mineralolje, slik som flytende parafin, eller en blanding av disse. Egnede emulgeringsmidler innbefatter naturlig forekommende gummier, slik som akasiegummi og tragantgummi, naturlig forekommende fosfatider, slik som soyabønnelecitin, estere eller delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, slik som sorbitanmonooleat, og kondensasjonsprodukter av disse delesterne med etylenoksid, slik som polyoksyetylensorbitanmonooleat. Emulsjonen kan også inneholde søtnings- og smaksstoffer. Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsstoffer, slik som glyserol, sorbitol eller sukrose. Slike formuleringer kan også inneholde et lindrende middel, et preserveringsmiddel, et smaks-middel eller et fargemiddel.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan være i form av et sterilt, injiserbart preparat, slik som en steril, injiserbar vann- eller oljesuspensjon. Denne suspen-sjonen kan formuleres i henhold til den kjente teknikk ved å anvende de egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler som er blitt nevnt ovenfor. Det sterile, injiserbare preparat kan også være en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, slik som en oppløsning av 1,3-butandiol, eller fremstilt som et lyofilisert pulver. Blant de akseptable bærerne og oppløsningsmidlene som kan anvendes, er vann, Ringers oppløsning og isotonisk natriumkloridoppløsning. I tillegg kan sterile, faste oljer passende anvendes som et oppløsningsmiddel eller oppslemmingsmedium. For dette formål kan det anvendes hvilken som helst blandet fast olje, innbefattende syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan likeledes slike fettsyrer som oljesyre anvendes ved fremstillingen av injiserbare preparater.
Mengden av aktiv ingrediens som kan kombineres med bærermaterialet for å fremstille en enkelt doseringsform, vil variere avhengig av verten som behandles og den bestemte administreringsmåte. For eksempel kan en formulering for tidsavhengig frigivelse for oral administrering til mennesker inneholde ca. 1-1000 mg aktivt materiale kompoundert med en passende og hensiktsmessig mengde bærermateriale som kan variere fra ca. 5 til ca. 95 vekt% av hele preparatet (vekt:vekt). Det farmasøytiske preparat kan fremstilles for å oppnå lett målbare mengder for administrering. For eksempel kan en vannløsning ment for intravenøs infusjon inneholde fra ca. 3 til 500^g av den aktive ingrediens pr. milliliter oppløsning slik at det kan foretas en infusjon med en egnet volum-hastighet på ca. 30 ml/time.
Formuleringer som er egnet for administrering til øyet, innbefatter øyedråper hvor den aktive ingrediens er oppløst eller oppslemmet i en egnet bærer, spesielt et vandig oppløsningsmiddel forden aktive ingrediens. Den aktive ingrediens er fortrinnsvis til stede i slike formuleringer i en konsentrasjon på 0,5-20 vekt%, fortrinnsvis 0,5-10 vekt%, særlig ca. 1,5 vekt%.
Formuleringer som er egnet for topisk administrering i munnen, innbefatter sugetabletter som innbefatter den aktive ingrediens i en smaksbasis, vanligvis sukrose og akasie eller tragant; pastiller som omfatter den aktive ingrediens i en inert basis, slik som gelatin og glyserol, eller sukrose og akasie; og munnvann som omfatter den aktive ingrediens i en egnet flytende bærer.
Formuleringer for rektal administrering kan foreligge som stikkpiller med en egnet basis som innbefatter f.eks. kakaosmør eller et salisylat.
Formuleringer som er egnet for intrapulmonal eller nasal administrering, har en partikkelstørrelse f.eks. i området 0,1-500 (innbefattende partikkelstørrelser i et område mellom 0,1 og 500 i slike trinnvise som 0,5, 1, 30^m, 35 etc.) som administreres ved hurtig inhalasjon gjennom nasalpassasjen eller ved inhalasjon gjennom munnen slik at formuleringen når alveolsekkene. Egnede formuleringer innbefatter vann-eller oljeoppløsninger av den aktive ingrediens. Formuleringer som er egnet for aerosol-eller tørrpulveradministrering, kan fremstilles i henhold til konvensjonelle metoder og kan avleveres sammen med andre terapeutiske midler, slik som forbindelser som hittil har vært brukt ved behandling eller profylakse av virale infeksjoner, som beskrevet nedenunder.
Formuleringer som er egnet for vaginal administrering, kan foreligge som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayformuleringer som i tillegg til den aktive ingrediens inneholder slike bærere som er kjent på fagområdet for å være passende.
Formuleringer som er egnet for parenteral administrering, innbefatter vandige og ikke-vandige, sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostater og oppløste stoffer som gjør formuleringen isotonisk sammen med blodet til den påtenkte mottaker; og vandige og ikke-vandige, sterile suspensjoner som kan innbefatte oppslemmingsmidler og fortykningsmidler.
Formuleringene kan foreligge i endose- eller flerdosebeholdere, f.eks. forseglede ampuller og medisinglass, og kan lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av den sterile, flytende bærer, f.eks. vann for injeksjon, umiddelbart før bruk. Uforberedte injeksjonsoppløsninger og suspensjoner fremstilles av sterile pulvere, granuler og tabletter av den typen som er beskrevet tidligere. Foretrukne enhetsdoserings-formuleringer er de som inneholder en daglig dose eller daglig enhetsunderdose, som angitt ovenfor, eller en passende fraksjon derav, av den aktive ingrediens.
Det bør forstås at i tillegg til ingrediensene som er spesielt nevnt ovenfor, kan formuleringene ifølge denne oppfinnelsen innbefatte andre stoffer som er vanlige på fagområdet med hensyn til den aktuelle type formulering, f.eks. kan slike som er egnet for oral administrering, innbefatte smaksstoffer.
Med oppfinnelsen tilveiebringes videre veterinærpreparater som omfatter minst én aktiv ingrediens, som definert ovenfor, sammen med en veterinærmessig bærer.
Veterinærmessige bærere er materialer som kan anvendes for det formål å administrere preparatet, og de kan være faste, flytende eller gassformige materialer som for øvrig er inerte eller akseptable innen veterinærfaget, og som er kompatible med den aktive ingrediens. Disse veterinærpreparater kan administreres oralt, parenteralt eller ved hjelp av hvilken som helst annen ønsket vei.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også formuleres for å oppnå regulert frigivelse av den aktive ingrediens og tillate mindre hyppig dosering eller en forbedring i den farmakokinetiske profil eller toksisitetsprofil hos den aktive ingrediens. Følgelig tilveiebringes med oppfinnelsen også preparater som omfatter én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, formulert for vedvarende eller regulert frigivelse.
Den effektive dose av den aktive ingrediens avhenger i det minste av hvilken tilstand som blir behandlet, toksisitet, om forbindelsen blir anvendt profylaktisk (lavere doser) eller mot en aktiv viral infeksjon, avleveringsmetoden og den farmasøytiske formulering, og dosen vil bli bestemt av legen som benytter konvensjonelle dose-eskaleringsstudier. Dosen kan forventes å være fra ca. 0,0001 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, vanligvis fra ca. 0,01 til ca. 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag, mer vanlig fra ca. 0,01 til ca. 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag, enda mer vanlig fra ca. 0,05 til ca. 0,5 mg/kg kroppsvekt pr. dag. For eksempel kan den daglige aktuelle dose for et voksent menneske med ca. 70 kg kroppsvekt være i området fra 1 mg til 1000 mg, fortrinnsvis mellom 5 mg og 500 mg, og kan være i form av en enkelt dose eller flere doser.
Administrerinasruter
Én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen (her henvist til som de aktive ingrediensene) administreres ved hjelp av hvilken som helst rute som er passende for tilstanden som skal behandles. Egnede ruter innbefatter oral, rektal, nasal, topisk (innbefattende bukkal og sublingual), vaginal og parenteral (innbefattende subkutan, intramuskulær, intravenøs, intradermal, intratekal og epidural) og lignende. Det vil forstås at den foretrukne rute kan variere med f.eks. tilstanden til mottakeren. En fordel med forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er at de er oralt biotilgjengelige og kan doseres oralt.
Kombinasjonsterapi
Aktive ingredienser ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med andre aktive ingredienser. Slike kombinasjoner velges basert på tilstanden som skal behandles, kryssreaktiviteter mellom ingredienser og kombinasjonens farmakoegenskaper. Ved behandling av en viral infeksjon kan preparatene ifølge oppfinnelsen f.eks. kombineres med andre midler som er effektive ved behandling av en viral infeksjon (slik som andre antivirale midler).
Det er også mulig å kombinere enhver forbindelse ifølge oppfinnelsen med én eller flere andre aktive ingredienser i en enhetsdoseringsform for simultan eller sekvensiell administrering til en pasient. Kombinasjonsterapien kan administreres som et simultant eller sekvensielt regime. Ved administrering sekvensielt kan kombinasjonen administreres i to eller flere administreringer.
Kombinasjonsterapien kan medføre "synergi" og "synergistisk virkning", det vil si at virkningen som oppnås når de aktive ingrediensene anvendes sammen, er større enn summen av virkningene som et resultat av å anvende forbindelsene separat. En synergistisk virkning kan oppnås når de aktive ingredienser er: (1) koformulert og administrert eller avlevert simultant i en kombinert formulering; (2) avlevert alternerende eller i parallell som separate formuleringer; eller (3) ved et annet regime. Når de avleveres ved en alterneringsterapi, kan en synergistisk virkning oppnås når forbindelsene administreres eller avleveres sekvensielt, f.eks. i separate tabletter, piller eller kapsler, eller som ulike injeksjoner i separate sprøyter. Under alterneringsterapi vil generelt en effektiv dose av hver aktiv ingrediens bli administrert sekvensielt, det vil si i serie, mens ved kombinasjonsterapi blir effektive doser av to eller flere aktive ingredienser administrert sammen.
Metabolitter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
Innen rammen for denne oppfinnelsen faller også metabolske produkter in vivo av forbindelsene beskrevet her. Slike produkter kan være et resultat f.eks. av oksidasjon, reduksjon, hydrolyse, amidering, forestring og lignende av den administrerte forbindelse, først og fremst på grunn av enzymatiske prosesser. Oppfinnelsen innbefatter følgelig forbindelser dannet ved en prosess som innbefatter å bringe en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen i kontakt med et pattedyr i en tilstrekkelig tidsperiode til å oppnå et metabolsk produkt av forbindelsen. Slike produkter blir typisk identifisert ved å fremstille en radiomerket (f.eks. C<14>eller H<3>) forbindelse ifølge oppfinnelsen, administrere denne parenteralt i en detekterbar dose (f.eks. mer enn ca. 0,5 mg/kg) til et slikt dyr som rotte, mus, marsvin, ape eller et menneske, og tillate tilstrekkelig tid til at metabolisme skjer (typisk fra ca. 30 sekunder til 30 timer) og isolere omdannelsesproduktene fra urin, blod eller andre biologiske prøver. Disse produktene isoleres lett, ettersom de er merket (andre isoleres ved å anvende antistoffer som er i stand til å binde epitoper som overlever i metabolitten). Metabolittstrukturene bestemmes på konvensjonell måte, f.eks. med MS-eller NMR-analyse. Generelt utføres analyser av metabolitter på samme måte som ved konvensjonelle studier av legemiddelmetabolisme, som er vel kjent for fagfolk på området. Omdannelsesproduktene er, så lenge de ikke ellers finnes in vivo, anvendelige i diagnostiske analyser for terapeutisk dosering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, selv om de i seg selv ikke har noen antiviral aktivitet.
Resepter og fremgangsmåter for å bestemme stabiliteten av forbindelser i gastrointestinale surrogatsekresjoner er kjent. Forbindelser er her definert som stabile i fordøyelseskanalen når mindre enn ca. 50 mol% av de beskyttede gruppene avbeskyttes i surrogattarmsaft eller -magesaft med inkubering i 1 time ved 37 °C. Selv om forbindelsene er stabile i fordøyelseskanalen, betyr ikke dette at de ikke kan hydrolyseres in vivo. Fosfonatprolegemidlene ifølge oppfinnelsen vil typisk være stabile i fordøyelsessystemet, men hydrolyseres i vesentlig grad til primærlegemidlet i fordøyelseskanalen, leveren eller annet metabolsk organ, eller inne i celler generelt.
Antiviral aktivitet
Den antivirale aktivitet av en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan måles ved å anvende standard kartleggingsprotokoller som er kjent. For eksempel kan den antivirale aktivitet hos en forbindelse bli målt ved analyse i en cellekultur ved å benytte følgende generelle protokoll.
Analyse med antiviral cellekultur
Analysen er basert på kvantifisering av den antivirale virkning ved en kolori-metrisk deteksjon av levedyktige virusinfiserte celler i nærvær eller fravær av testede inhibitorer. Den forbindelsesinduserte celledød bestemmes ved å anvende et metabolsk substrat 2,3-bis(2-metoksy-4-nitro-5-sulfofenyl)-2H-tetrazolium-5-karboksanilid (XTT), som blir omdannet kun av intakte celler til et produkt med spesifikke absorpsjonskarakteristika, som beskrevet av Weislow, O.S., Kiser, R., Fine, D.L., Bader, J., Shoemaker, R.H. og Boyd, M.R. (1989), J. Nati. Cancer Inst., 81, 577.
Analvseprotokoll for bestemmelse av EC^n
1. MT2-celler holdes i RPMI-1640-medium supplert med 5 % føtalt bovinserum og antibiotika. 2. Celler infiseres med det virale middel i 3 timer ved 37 °C ved å anvende virus-inokulum tilsvarende en infeksjonsmultiplisitet lik 0,01. 3. De infiserte celler fordeles i en 96-brønners plate (20 000 celler i 100^l/brønn), og det tilsettes varierende konsentrasjoner av den testede inhibitor i triplikat (100^l/brønn i kulturmedium). Ubehandlede infiserte og ubehandlede blindinfiserte kontrollceller innbefattes.
4. Cellene inkuberes i 5 dager ved 37 °C.
5. Det fremstilles en oppløsning av forbindelsen (6 ml pr. analyseplate) i en konsentrasjon på 2 mg/ml i fosfatbufret saltvann med pH 7,4. Oppløsningen varmes i vannbad i 5 minutter ved 55 °C. Det tilsettes 50^1 N-metylfenazoniummetasulfat (5^g/ml) pr. 6 ml av XTT-oppløsningen.
6. Det fjernes 100^1 medium fra hver brønn i analyseplaten.
7. Det tilsettes 100^1 av XTT-substratoppløsningen pr. brønn, og dette inkuberes ved 37 °C i 45-60 minutter i en C02-inkubator. 8. Det tilsettes 20^1 med 2 % Triton X-100 pr. brønn for å inaktivere viruset. 9. Absorbansen avleses ved 450 nm, og det trekkes fra bakgrunnsabsorbansen ved 650 nm. 10. Prosent absorbans i forhold til ubehandlet kontrollprøve tegnes opp, og EC50-verdien bestemmes for den legemiddelkonsentrasjon som resulterer i en 50 % beskyttelse av de infiserte celler.
Cytotoksisiteten hos en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan bestemmes ved å anvende følgende generelle protokoll.
Cvtotoksisitetsanalvse med cellekultur ( bestemmelse av CC^n)
Analysen er basert på bestemmelse av cytotoksisk virkning av testede forbindelser ved å anvende et metabolsk substrat.
Analvseprotokoll for bestemmelse av CC^n
1. MT2-celler holdes i RPMI-1640-medium supplert med 5 % føtalt bovinserum og antibiotika. 2. Cellene fordeles i en 96-brønners plate (20 000 celler i 100^1 pr. brønn), og det tilsettes varierende konsentrasjoner av den testede forbindelse i triplikat (100^l/brønn). Det innbefattes ubehandlet kontroll prøve.
3. Cellene inkuberes i 5 dager ved 37 °C.
4. Det fremstilles XTT-oppløsning (6 ml pr. analyseplate) i mørke i en konsentrasjon på 2 mg/ml i fosfatbufret saltvann med pH 7,4. Oppløsningen varmes i vannbad ved 55 °C i 5 minutter. Det tilsettes 50^1 N-metylfenazoniummetasulfat (5^g/ml) pr. 6 ml av XTT-oppløsningen. 5. Det fjernes 100^1 medium fra hver brønn i analyseplaten, og det tilsettes 100^1 av XTT-substratoppløsningen pr. brønn. Dette inkuberes ved 37 °C i 45-60 minutter i en C02-inkubator. 6. Det tilsettes 20^1 av 2 % Triton X-100 pr. brønn for å stoppe den metabolske omdannelse av XTT. 7. Absorbansen avleses ved 450 nm, og det trekkes fra bakgrunnen ved 650 nm. 8. Prosent absorbans i forhold til ubehandlet kontrollprøve tegnes opp, og CC50-verdien bestemmes for den legemiddelkonsentrasjon som resulterer i en 50 % inhibering av celleveksten. Det tas i betraktning at absorbansen er direkte proporsjonal med celleveksten.
Eksempler på fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Preparatene fremstilles ved hjelp av hvilken som helst av de anvendbare teknikker innen organisk syntese. Mange slike teknikker er godt kjent på fagområdet. Mange av de kjente teknikkene er imidlertid belyst i Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, New York), vol. 1, lan T. Harrison og Shuyen Harrison, 1971; vol. 2, lan T. Harrison og Shuyen Harrison, 1974; vol. 3, Louis S. Hegedus og Leroy Wade, 1977; vol. 4, Leroy G. Wade jr., 1980; vol. 5, Leroy G. Wade jr., 1984; og vol. 6, Michael B. Smith; samt March, J., Advanced Organic Chemistry, 3. utg. (John Wiley & Sons, New York, 1985), Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, i 9 bind, Barry M. Trost, sjefredaktør (Pergamon Press, New York, trykt i 1993).
Flere eksemplifiserte fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er gitt nedenfor. Disse fremgangsmåtene er ment å illustrere aktuelle typer fremgangsmåter, men er ikke ment å begrense rammen for anvendelige fremgangsmåter.
Generelt vil reaksjonsbetingelsene, slik som temperatur, reaksjonstid, oppløsningsmidler, opparbeidingsprosedyrer og lignende, være slike som er vanlige på fagområdet for den bestemte reaksjon som utføres. Referansematerialet det henvises til, sammen med materialet angitt i referansene, inneholder detaljerte beskrivelser av slike betingelser. Typisk vil temperaturene være -100 °C til 200 °C, oppløsningsmidler vil være aprotiske eller protiske, og reaksjonstider vil være 10 sekunder til 10 dager. Opparbeidelse består typisk i å inaktivere eventuelle uomsatte reagenser, fulgt av fordeling mellom et sjiktsystem av vann og organisk oppløsningsmiddel (ekstraksjon) og fraskillelse av laget som inneholder produktet.
Oksidasjons- og reduksjonsreaksjoner utføres typisk ved temperaturer nær romtemperatur (ca. 20 °C), selv om temperaturen ved metallhydridreduksjoner ofte reduseres til 0 °C til -100 °C, oppløsningsmidler er typisk aprotiske for reduksjoner og kan være enten protiske eller aprotiske for oksidasjoner. Reaksjonstider justeres for å oppnå de ønskede omdannelser.
Kondensasjonsreaksjoner utføres typisk ved temperaturer nær romtemperatur, selv om det for ikke-ekvilibrerende, kinetisk kontrollerte kondensasjoner også er vanlig med reduserte temperaturer (0 °C til -100 °C). Oppløsningsmidler kan være enten protiske (vanlig ved ekvilibreringsreaksjoner) eller aprotiske (vanlig ved kinetisk regulerte reaksjoner).
Standard synteseteknikker, slik som azeotrop fjerning av reaksjonsbiprodukter og anvendelse av vannfrie reaksjonsbetingelser (f.eks. inerte gassmiljøer), er vanlige på fagområdet og vil bli benyttet når det er hensiktsmessig.
Reaksionsskiemaer oa eksempler
Generelle aspekter ved disse eksemplifiserte fremgangsmåter er beskrevet nedenfor og i eksemplene. Hvert av produktene oppnådd i de følgende prosesser, blir eventuelt separert, isolert og/eller renset før anvendelse i de påfølgende prosesser.
Generelt vil reaksjonsbetingelsene, slik som temperatur, reaksjonstid, oppløsningsmidler, opparbeidingsprosedyrer og lignende, være slike som er vanlige på fagområdet for den bestemte reaksjon som utføres. Referansematerialet det henvises til, sammen med materialet angitt i referansene, inneholder detaljerte beskrivelser av slike betingelser. Typisk vil temperaturene være -100 °C til 200 °C, oppløsningsmidler vil være aprotiske eller protiske, og reaksjonstider vil være 10 sekunder til 10 dager. Opparbeidelse består typisk i å inaktivere eventuelle uomsatte reagenser, fulgt av fordeling mellom et sjiktsystem av vann og organisk oppløsningsmiddel (ekstraksjon) og fraskillelse av laget som inneholder produktet.
Oksidasjons- og reduksjonsreaksjoner utføres typisk ved temperaturer nær romtemperatur (ca. 20 °C), selv om temperaturen ved metallhydridreduksjoner ofte reduseres til 0 °C til -100 °C, oppløsningsmidler er typisk aprotiske for reduksjoner og kan være enten protiske eller aprotiske for oksidasjoner. Reaksjonstider justeres for å oppnå de ønskede omdannelser.
Kondensasjonsreaksjoner utføres typisk ved temperaturer nær romtemperatur, selv om det for ikke-ekvilibrerende, kinetisk kontrollerte kondensasjoner også er vanlig med reduserte temperaturer (0 °C til -100 °C). Oppløsningsmidler kan være enten protiske (vanlig ved ekvilibreringsreaksjoner) eller aprotiske (vanlig ved kinetisk regulerte reaksjoner).
Standard synteseteknikker, slik som azeotrop fjerning av reaksjonsbiprodukter og anvendelse av vannfrie reaksjonsbetingelser (f.eks. inerte gassmiljøer), er vanlige på fagområdet og vil bli benyttet når det er hensiktsmessig.
Uttrykkene "behandlet", "behandle", "behandling" og lignende betyr, når de er brukt i sammenheng med en kjemisk synteseoperasjon, å kontakte, blande, omsette, la reagere, bringe i kontakt og andre uttrykk som er vanlige på fagområdet for å angi at én eller flere kjemiske forbindelser behandles på en slik måte at de omdanne til én eller flere andre kjemiske forbindelser. Dette betyr at "behandling av forbindelse 1 med forbindelse 2" er synonymt med "la forbindelse 1 reagere med forbindelse 2", "bringe forbindelse 1 i kontakt med forbindelse 2", "omsette forbindelse 1 med forbindelse 2" og andre uttrykk som er vanlige innen organisk syntese for på rimelig måte å angi at forbindelse 1 ble "behandlet", "omsatt", "fikk reagere" etc. med forbindelse 2. For eksempel angir behandling den rimelige og vanlige måte som organiske kjemikalier får reagere på. Normale konsentrasjoner (0,01 M til 10 M, typisk 0,1 M til 1 M), temperaturer (-100 °C til 250 °C, typisk -78 °C til 150 °C, mer typisk -78 °C til 100 °C, enda mer typisk 0 °C til 100 °C), reaksjonskar (typisk glass, plast, metall), oppløsningsmidler, trykk, atmosfærer (typisk luft for oksygen-og vannufølsomme reaksjoner, eller nitrogen eller argon for oksygen- eller vannfølsomme) etc. er ment, med mindre annet er angitt. Kunnskapen om lignende reaksjoner som er kjent på fagområdet organisk syntese, anvendes ved utvelgelse av betingelsene og apparatur for "behandling" i en gitt prosess. Fagfolk på området organisk syntese velger særlig ut betingelser og apparatur som må forventes å medføre at de kjemiske reaksjoner i de be-skrevne prosesser går på en vellykket måte, basert på kunnskapen på fagområdet.
Modifikasjoner av hvert av de eksemplifiserte reaksjonsskjemaer og i eksemplene (heretter "eksemplifiserte reaksjonsskjemaer") leder til forskjellige analoger til de bestemte, eksempelvise materialer som fremstilles. I referansene ovenfor beskrives egnede organiske syntesemetoder som er anvendelige for slike modifikasjoner.
I hvert av de eksemplifiserte reaksjonsskjemaer kan det være fordelaktig å separere reaksjonsproduktene fra hverandre og/eller fra utgangsmaterialene. De ønskede produkter i hvert trinn eller serie av trinn blir separert og/eller renset (heretter separert) til den ønskede grad av homogenitet ved hjelp av teknikkene som er vanlige på fagområdet. Typisk innebærer slike separasjoner flerfaseekstraksjon, krystallisasjon fra et oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding, destillasjon, sublimasjon eller kromatografi. Kromatografi kan involvere en rekke metoder, innbefattende f.eks.: reversfase og normal-fase; størrelseseksklusjon; ionebytting; væskekromatografimetoder og -apparatut med høyt, middels og lavt trykk; analytiske småskalametoder; simulert lag i bevegelse (SMB) og preparativ tynn- eller tykksjiktkromatografi, samt teknikker med tynnsjikt- og hurtig-kromatografi i liten skala.
En annen klasse separasjonsmetoder innebærer behandling av en blanding med et reagens valgt til å binde seg til eller på annen måte gjøre separerbart et ønsket produkt, uomsatt utgangsmateriale, reaksjonsbiprodukt eller lignende. Slike reagenser innbefatter adsorpsjonsmidler eller absorpsjonsmidler, slik som aktivt karbon, molekyl-sikter, ionebyttermedier eller lignende. Alternativt kan reagensene være syrer i tilfellet med et basisk materiale, baser i tilfellet med et surt materiale, slike bindingsreagenser som antistoffer, bindingsproteiner, selektive chelatorer, slik som kroneetere, reagenser for væske-/væskeioneekstraksjon (LIX) eller lignende.
Utvelgelse av passende metoder for separasjon avhenger av typen materialer som er involvert, f.eks. kokepunkt og molekylvekt ved destillasjon og sublimasjon, tilstedeværelse eller fravær av polare funksjonelle grupper ved kromatografi, stabilitet til materialer i sure og basiske medier ved flerfaseekstraksjon og lignende. Fagfolk på området vil anvende teknikker som mest sannsynlig gir den ønskede separasjon.
En enkeltstereoisomer, f.eks. en enantiomer, hovedsakelig fri for sin stereoisomer, kan erholdes ved oppløsning av den racemiske blanding ved å anvende en slik metode som dannelse av diastereomerer, ved å benytte optisk aktive oppløsningsmidler (Stereochemistry of Carbon Compounds (1962), av E.L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C.H.
(1975), J. Chromatogr., 113:[ 3), 283-302). Racemiske blandinger av kirale forbindelser ifølge oppfinnelsen kan separeres og isoleres ved hjelp av hvilken som helst egnet metode, innbefattende: (1) dannelse av ioniske, diastereomere salter med kirale forbindelser og separasjon ved hjelp av fraksjonert krysta 11 ise ring eller andre metoder; (2) dannelse av diastereomere forbindelser med kirale derivatiserende reagenser, separasjon av diastereomerene og omdannelse til de rene stereoisomerer; og (3) separasjon av de hovedsakelig rene eller anrikede stereoisomerer direkte under kirale betingelser.
Under metode (1) kan diastereomere salter dannes ved omsetning av enantiomert rene, kirale baser, slik som brucin, kinin, efedrin, stryknin, oc-metyl-p-fenyletylamin (amfetamin) og lignende med asymmetriske forbindelser som bærer sur funksjonalitet, slik som karboksylsyre og sulfonsyre. De diastereomere salter kan bli brakt til å separere ved hjelp av fraksjonen krystallisering eller ionekromatografi. For separasjon av de optiske isomerer av aminoforbindelser kan tilsetning av kirale karboksyl- eller sulfonsyrer, slik som kamfersulfonsyre, vinsyre, mandelsyre eller melkesyre, resultere i dannelse av de diastereomere saltene.
Alternativt omsettes ved hjelp av metode (2) substratet som skal oppløses med en enantiomer av en kiral forbindelse for å danne et diastereomerpar (Eliel, E. og Wilen, S. (1994), Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., s. 322). Diastereomerforbindelser kan dannes ved å omsette asymmetriske forbindelser med enantiomert rene, kirale derivatiseringsreagenser, slik som mentylderivater, fulgt av separasjon av diastereomerene og hydrolyse for å oppnå det frie, enantiomert anrikede xanten. En fremgangsmåte for å bestemme optisk renhet innebærer å fremstille kirale estere, slik som en mentylester, f.eks. (-)mentylklorformiat, i nærvær av base, eller Mosher-ester, oc-metoksy-a-(trifluormetyl)fenylacetat (Jacob III (1982), J. Org. Chem., 47:4165), av den racemiske blanding, og analysere NMR-spekteret for nærvær av de to atropisomere diastereomerer. Stabile diastereomerer av atropisomere forbindelser kan separeres og isoleres ved hjelp av normal- og reversfasekromatografi ved å følge fremgangsmåtene for separering av atropisomere naftylisokinoliner (Hoye, T., WO 96/15111). Ved hjelp av metode (3) kan en racemisk blanding av to enantiomerer separeres ved kromatografi under anvendelse av en kiral, stasjonær fase (Chiral Liquid Chromatography (1989), W.J. Lough, red., Chapman og Hall, New York, Okamoto (1990), J. of Chromatogr., 5.23:375-378). Anrikede eller rensede enantiomerer kan bli påvist ved metoder som anvendes til å påvise andre kirale molekyler med asymmetriske karbonatomer, slik som optisk rotasjon og sirkulær dikroisme.
Eksempler
Generell del
Et antall eksemplifiserte fremgangsmåter for fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen er gitt her, f.eks. i eksemplene nedenfor. Disse fremgangsmåtene er ment å illustrere typen av slike fremstillinger. Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes som mellomprodukter til fremstillingen av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen. For eksempel er omdannelser mellom forskjellige fosfonatforbindelser ifølge oppfinnelsen illustrert nedenfor.
Interne omdannelser mellom fosfonatene R- link- Pør^ OR1) ?, R- link- P( Q)( OR1)( OH) og R-link- PfOHOm,
Det følgende reaksjonsskjema 32 beskriver fremstillingen av fosfonatestere med den generelle formel R-link-P(0)(OR<1>)2, hvor gruppene R<1>kan være like eller forskjellige. R<1->gruppene bundet til en fosfonatester eller til forløpere for denne kan endres ved å anvende etablerte kjemiske omdannelser. De interne omdannelsesreaksjonene mellom fosfonater er illustrert i reaksjonsskjema S32. Gruppen R i reaksjonsskjema 32 representerer understrukturen, det vil si legemiddel-"skjelettet" som substituenten link-P(0)(OR<1>)2er bundet til, enten i forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller i forløpere for disse. På det punktet i synteseveien hvor det utføres en intern fosfonatomdannelse, kan bestemte funksjonelle grupper i R beskyttes. Metodene som anvendes for en bestemt fosfonatomdannelse, avhenger av typen til substituenten R<1>og av substratet som fosfonatgruppen er bundet til. Fremstillingen og hydrolysen av fosfonatestere er beskrevet i Organic Phosphorus Compounds, G.M. Kosolapoff, L. Maeir, red., Wiley, 1976, s. 9ff.
Generelt oppnås syntese av fosfonatestere ved å koble et nukleofilt amin eller en nukleofil alkohol til den tilsvarende aktiverte elektrofile fosfonatforløper. For eksempel er klorfosfonataddisjon på 5'-hydroksygruppen i nukleosid en godt kjent metode for fremstilling av nukleosidfosfatmonoestere. Den aktiverte forløper kan fremstilles ved hjelp av flere godt kjente metoder. Klorfosfonater som kan anvendes til syntese av prolegemidlene, fremstilles fra den substituerte 1,3-propandiol (Wissner et al. (1992), J. Med Chem., 35:1650). Klorfosfonater lages ved oksidasjon av de tilsvarende klorfosfolaner (Anderson et al. (1984), J. Org. Chem., 49:1304), som fås ved omsetning av den substituerte diol med fosfortriklorid. Alternativt lages klorfosfonatmidlet ved å behandle substituerte 1,3-dioler med fosforoksyklorid (Patois et al. (1990), J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1577). Klorfosfonattyper kan også genereres in situ fra tilsvarende sykliske fosfitter (Silverburg et al. (1996), Tetrahedron Lett., 37:771-774), som igjen enten kan lages fra klorfosfolan- eller fosforamidatmellomprodukt. Fosforfluoridatmellomprodukt fremstilt enten fra pyrofosfat eller fosforsyre kan også virke som forløper ved fremstilling av sykliske prolegemidler (Watanabe et al. (1988), Tetrahedron lett., 29:5763-66).
Fosfonatprolegemidler ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles fra den frie syre ved hjelp av Mitsunobu-reaksjoner (Mitsunobu (1981), Synthesis, 1; Campbell (1992), J. Org. Chem., 57:6331) og andre syrekoblingsreagenser inkludert karbodiimider (Alexander et al. (1994), Collect. Czech. Chem. Commun., 59:1853; Casara et al. (1992), Bioorg. Med. Chem. Lett., 2:145; Ohashi et al. (1988), Tetrahedron Lett., 29:1189) og benzotriazolyloksytris-(dimetylamino)fosfoniumsalter (Campagne et al. (1993), Tetrahedron Lett., 34:6743).
Arylhalogenider gjennomgår Ni<+2->katalysert reaksjon med fosfittderivater, hvorved man får arylfosfonatholdige forbindelser (Balthazar et al. (1980), J. Org. Chem. 45:5425). Fosfonater kan også fremstilles fra klorfosfonatet i nærvær av en palladiumkatalysator ved å anvende aromatiske triflater (Petrakis et al. (1987), J. Am. Chem. Soc, J09:2831; Lu et al. (1987), Synthesis, 726). Ved en annen fremgangsmåte fremstilles aryl-fosfonatestere fra arylfosfater under anioniske omordningsbetingelser (Melvin (1981), Tetrahedron Lett., 22:3375; Casteel et al. (1991), Synthesis, 691). N-alkoksyarylsalter med alkalimetallderivater av syklisk alkylfosfonat tilveiebringer generelt syntese for heteroaryl-2-fosfonatlinkere (Redmore (1970), J. Org. Chem., 35:4114). Disse ovenfor nevnte fremgangsmåter kan også utledes til forbindelser hvor W<5->gruppen er en heteroring. Sykliske 1,3-propanylprolegemidler av fosfonater syntetiseres også fra fosfondisyrer og substituerte propan-l,3-dioler ved å anvende et slikt sammenkoblingsreagens som 1,3-disykloheksylkarbodiimid (DCC) i nærvær av en base (f.eks. pyridin). Andre karbodiimid-baserte sammenkoblingsmidler, slik som 1,3-diisopropylkarbodiimid eller vannoppløselig reagens, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDCI), kan også benyttes til syntesen av sykliske fosfonatprolegemidler.
Omdannelsen av en fosfonatdiester S32.1 til den tilsvarende fosfonatmonoester S32.2 (reaksjonsskjema 32, reaksjon 1) utføres ved hjelp av en rekke metoder. For eksempel omdannes esteren S32.1 hvor R<1>er en aralkylgruppe, slik som benzyl, til monoesterforbindelsen S32.2 ved omsetning med en slik tertiær, organisk base som diazabisyklooktan (DABCO) eller kinuklidin, som beskrevet i J. Org. Chem., 1995, 60, 2946. Omsetningen utføres i et slikt inert hydrokarbonoppløsningsmiddel som toluen eller xylen, ved ca. 110 °C. Omdannelsen av diesteren S32.1 hvor R<1>er en arylgruppe, slik som fenyl, eller en alkenylgruppe, slik som allyl, til monoesteren S32.2 utføres ved behandling av esteren S32.1 med en slik base som vandig natriumhydroksid i acetonitril eller litium-hydroksid i vandig tetrahydrofuran. Fosfonatdiestere S32.1 hvor en av gruppene R<1>er aralkyl, slik som benzyl, og den andre er alkyl, omdannes til monoesterne S32.2 hvor R<1>er alkyl ved hydrogenering, f.eks. ved å anvende en palladium-på-karbon-katalysator. Fosfonatdiestere hvor begge gruppene R<1>er alkenyl, slik som allyl, omdannes til monoesteren S32.2 hvor R<1>er alkenyl ved behandling med klortris(trifenylfosfin)rhodium (Wilkinsons katalysator) i vandig etanol ved refluks, eventuelt i nærvær av diazabisyklooktan, f.eks. ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Chem. (1973), 38, 3224, til spaltingen av allylkarboksylater.
Omdannelsen av en fosfonatdiester S32.1 eller en fosfonatmonoester S32.2 til den tilsvarende fosfonsyre S32.3 (reaksjonsskjema 32, reaksjonene 2 og 3) kan utføres ved omsetning av diesteren eller monoesteren med trimetylsilylbromid, som beskrevet i J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1979), 739. Omsetningen utføres i et slikt inert oppløsnings-middel som f.eks. diklormetan, eventuelt i nærvær av et slikt silyleringsmiddel som bis-(trimetylsilyl)trifluoracetamid, ved omgivelsestemperatur. En fosfonatmonoester S32.2 hvor R<1>er aralkyl, slik som benzyl, omdannes til den tilsvarende fosfonsyre S32.3 ved hydrogenering over en palladiumkatalysator, eller ved behandling med hydrogen klorid i et eterisk oppløsningsmiddel, slik som dioksan. En fosfonatmonoester S32.2 hvor R<1>er alkenyl, slik som f.eks. allyl, omdannes til fosfonsyren S32.3 ved omsetning med Wilkinsons katalysator i et vandig, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i 15 % vandig acetonitril, eller i vandig etanol, f.eks. ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Heiv. Chim. Acta. (1985), 68:618. Palladiumkatalysert hydrogenolyse av fosfonatestere S32.1 hvor R<1>er benzyl, er beskrevet i J. Org. Chem. (1959), 24:434. Platinakatalysert hydrogenolyse av fosfonatestere S32.1 hvor R<1>er fenyl, er beskrevet i J. Amer. Chem. Soc.
(1956), 78:2336.
Omdannelsen av en fosfonatmonoester S32.2 til en fosfonatdiester S32.1 (reaksjonsskjema 32, reaksjon 4) hvor den nyinnførte R<1->gruppe er alkyl, aralkyl, haloalkyl, slik som kloretyl, eller aralkyl, utføres ved hjelp av en rekke reaksjoner hvor substratet S32.2 omsettes med en hydroksyforbindelse R<1>OH, i nærvær av et sammenkoblingsmiddel. Vanligvis er den andre fosfonatestergruppen forskjellig fra den første innførte fosfonatestergruppen, det vil si R<1>etterfølges av innføringen av R<2>hvor hver av R<1>og R<2>er alkyl, aralkyl, haloalkyl, slik som kloretyl, eller aralkyl (reaksjonsskjema 32, reaksjon 4a), hvorved S32.2 omdannes til S32.1a. Egnede sammenkoblingsmidler er dem anvendt til fremstillingen av karboksylatestere, og omfatter et slikt karbodiimid som disykloheksylkarbodiimid, i hvilket tilfelle reaksjonen fortrinnsvis utføres i et basisk, organisk oppløsningsmiddel, slik som pyridin, eller (benzotriazol-l-yloksy)tripyrrolidinfosfoniumheksafluorfosfat (PYBOP, Sigma), i hvilket tilfelle omsetningen utføres i et polart oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid, i nærvær av en tertiær, organisk base, slik som diisopropyletylamin, eller Aldritiol-2 (Aldrich), i hvilket tilfelle omsetningen utføres i et basisk oppløsningsmiddel, slik som pyridin, i nærvær av et triarylfosfin, slik som trifenylfosfin. Alternativt utføres omdannelsen av fosfonatmonoesteren S32.2 til diesteren S32.1 ved anvendelse av Mitsunobu-reaksjonen, som beskrevet ovenfor (reaksjonsskjema 7). Substratet omsettes med hydroksyforbindelsen F^OH i nærvær av dietylazodikarboksylat og et slikt triarylfosfin som trifenylfosfin. Alternativt omdannes fosfonatmonoesteren S32.2 til fosfonatdiesteren S32.1, hvor den innførte F^-gruppe er alkenyl eller aralkyl, ved omsetning av monoesteren med halogenidet R<1>Br, hvor R<1>er alkenyl eller aralkyl. Alkyleringsreaksjonen utføres i et polart, organisk oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid eller acetonitril, i nærvær av en slik base som cesiumkarbonat. Alternativt omdannes fosfonatmonoesteren til fosfonatdiesteren i en totrinns fremgangsmåte. I det første trinnet omdannes fosfonatmonoesteren S32.2 til kloranalogen RP(0)(OR<1>)CI ved omsetning med tionylklorid eller oksalylklorid og lignende, som beskrevet i Organic Phosphorus Compounds, G.M. Kosolapoff, L. Maeir, red., Wiley, 1976, s. 17, og det således erholdte produkt RP(0)(OR<1>)CI omsettes så med hydroksyforbindelsen ^OH i nærvær av en slik base som trietylamin, hvorved man får fosfonatdiesteren S32.1.
En fosfonsyre R-link-P(0)(OH)2omdannes til en fosfonatmonoester RP(0)(OR<1>)(OH) (reaksjonsskjema 32, reaksjon 5) ved hjelp av metodene som er beskrevet ovenfor for fremstillingen av fosfonatdiesteren R-link-P(0)(OR<1>)2, S32.1, bortsett fra at bare én molar andel av komponenten ^OH eller R<1>Br anvendes. Dialkylfosfonater kan fremstilles i henhold til metodene ifølge Quast et al. (1974), Synthesis, 490; Stowell et al.
(1990), Tetrahedron Lett., 3261; US 5 663 159.
En fosfonsyre R-link-P(0)(OH)2, S32.3, omdannes til en fosfonatdiester R-link-P(0)(OR<1>)2, S32.1 (reaksjonsskjema 32, reaksjon 6), ved hjelp av en sammenkoblingsreaksjon med hydroksyforbindelsen Rk^H i nærvær av et slikt sammenkoblingsmiddel som Aldritiol-2 (Aldrich) og trifenylfosfin. Omsetningen utføres i et slikt basisk oppløsningsmiddel som pyridin. Alternativt omdannes fosfonsyrer S32.3 til fosfonsyreestere S32.1, hvor R<1>er aryl, ved hjelp av en sammenkoblingsreaksjon, f.eks. under anvendelse av disykloheksylkarbodiimid i pyridin ved ca 70 °C. Alternativt omdannes fosfonsyrer S32.3 til fosfonsyreestere S32.1, hvor R<1>er alkenyl, ved hjelp av en alkyleringsreaksjon. Fosfonsyren omsettes med alkenylbromidet R<1>Br i et slikt polart, organisk oppløsnings- middel som acetonitriloppløsning, ved reflukstemperatur i nærvær av en slik base som cesiumkarbonat, hvorved man får fosfonsyreesteren S32.1.
Referanseeksempel 1. Syntese av representative forbindelser med formler 5 og 6
I eksempel 4 omsettes glykal 4.9 (oppnådd som beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 1972, 94, 3213) med fenylselenylklorid, fulgt av behandling med de respektive fosfonatalkoholer 4.10 i nærvær av sølvperklorat (J. Org. Chem., 1991, 56, 2642-2647). Oksidasjon av det resulterende klorid ved å anvende hydrogenperoksid, fulgt av aminolyse av uracil ved å anvende triazol, 2-klorfenyldiklorfosfat, pyridin og ammoniakk (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2567), gir L-Fd4C-fosfonatderivatet 4.12. Hydrogenering over 10 % Pd/C gir L-FddC-derivatet 4.13.
For eksempel omsettes glykal 4.9 med fenylselenylklorid og behandles deretter med AgCI04og dietylfosfonometanol (tilgjengelig fra Aldrich), og dette gir forbindelse 4.14. Behandling av 4.14 med H202og NaHC03i 1,4-dioksan fulgt av triazol, 2-klorfenyldiklorfosfat i pyridin med ammoniakk gir fluorcytosinderivatet 4.15. Hydrogenering ved 1 atm. over 10 % Pd/C gir derivatet 4.16.
Referanseeksempel 2. Syntese av representative forbindelser med formel 9
Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som illustrert ovenfor. Forbindelser 5.4, fremstilt som beskrevet i WO 00/09531, US 6 395 716 og US 6 444 652, kan bli omdannet til glykal 5.11 i henhold til fremgangsmåten rapportert i J. Am. Chem. Soc, 1972, 94, 3213. Glykal 5.11 behandles så med IBr i nærvær av alkohol 5.12 for å oppnå mellomproduktet 5.13 (se J. Org. Chem., 1991, 56, 2642). Jodidet av mellomprodukt 5.13 kan bli behandlet med AgOAc for å oppnå acetatet 5.14, som kan bli deacetylert i nærvær av katalytisk natriummetoksid i metanol. Behandling av dette produkt med DEAD og PPh3i nærvær av eddiksyre, fulgt av en ny avbeskyttelse med katalytisk natriummetoksid i metanol, vil gi mellomproduktet 5.15, som er representert ved formel 9. Fosfonatmellomproduktene 5.15 kan bli omdannet til andre utførelsesformer av oppfinnelsen i henhold til prosedyrer som er kjent av fagfolk på området.
For eksempel kan forbindelse 5.8 bli omdannet til glykal 5.16 i henhold til
prosedyrene rapportert i J. Am. Chem. Soc, 1972, 94, 3213. Glykal 5.16 behandles så med IBr i nærvær av dietylfosfonometanol for å oppnå mellomproduktet 5.17 (se J. Org. Chem., 1991, 56, 2642). Mellomprodukt 5.17 behandles så med AgOAc, fulgt av avbeskyttelse med katalytisk NaOMe i MeOH for å oppnå 5.18. Denne forbindelse omdannes så til epimer 5.19 med en Mitsunobu-reaksjon med DEAD/PPh3og HOAc in THF, fulgt av en andre katalytisk
NaOMe/MeOH-avbeskyttelse. På ethvert punkt av syntetiseringssekvensen hvor det er hensiktsmessig, kan fosfonatgruppen bli omdannet til et fosfonat med den ønskede substi-tusjon.
Referanseeksempel 3. Syntese av representative forbindelser med formel 26
Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som illustrert ovenfor. Fosfonatsubstituerte analoger 25.3 fremstilles ved å omsette glykal 25.8 (oppnådd som beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 1972, 94, 3213; i noen tilfeller kan nukleosidbasene behøve beskyttelse på forhånd) med de respektive fosfonatalkoholer 25.9, fulgt av behandling med jodmonobromid (J. Org. Chem., 1991, 56, 2642-2647). Eliminering av det resulterende jodid fulgt av reduksjon med palladium på karbon gir det ønskede produkt 25.3.
For eksempel blir dihydrofuran 25.10 oppløst i CH2CI2og kombinert med 3,5 ekvivalenter dietyl(hydroksymetyl)fosfonat. Den resulterende oppløsning behandles med 2 ekvivalenter jodmonobromid ved -25 °C. Det resulterende fosfonatjodid behandles med DBU og reduseres under hydrogeneringsbetingelser, hvilket gir det ønskede produkt 25.12. Ved å følge fremgangsmåten ovenfor, men anvende andre fosfonatreagenser 25.9 i stedet for 25.11, oppnås de korresponderende produkter 25.3 som bærer forskjellige kjedegrupper.
Referanseeksempel 4. Syntese av representative forbindelser med formel 27
Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som illustrert ovenfor. Fosfonatsubstituerte analoger 26.2 fremstilles ved å omsette glykal 26.3 (oppnådd som beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 1972, 94, 3213) med fenylselenylklorid, fulgt av behandling med de respektive fosfonatalkoholer 26.4 i nærvær av sølvperklorat (J. Org. Chem., 1991, 56, 2642-2647). Oksidasjon av det resulterende klorid med hydrogenperoksid, fulgt av aminolysebehandling av uracil ved å anvende triazol, 2-klorfenyldiklorfosfat, pyridin og ammoniakk (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2567) og reduksjon med palladium på karbon, gir det ønskede produkt 26.2.
For eksempel blir 26.3 oppløst i CH2CI2behandlet med 1 ekvivalent fenylselenylklorid ved -70 °C, fulgt av behandling med sølvperklorat i nærvær av dietyl-(hydroksymetyl)fosfonat for å danne selenid 26.7. Fosfonatet omdannes til d4CP-analogen ved først å foreta oksidasjon med hydrogenperoksid, fulgt av omdannelse av uracilgruppen til et cytosin, og til sist hydrogenering til det ønskede produkt 26.8. Ved å følge fremgangsmåten ovenfor, men anvende andre fosfonatreagenser 26.4 i stedet for 26.6, oppnås de korresponderende produkter 26.2 som bærer forskjellige kjedegrupper.
I noen tilfeller kan omdannelser til de ønskede forbindelser kreve bruk av egnede beskyttende grupper for aminogruppen på cytosinet. Likeledes kan det ved å anvende forskjellige naturlige og unaturlige baser med passende beskyttende grupper, fremstilles andre analoger som inneholder en rekke baser.
Referanseeksempel 5. Syntese av representative forbindelser med formel 73
Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som illustrert ovenfor. De ønskede fosfonatsubstituerte analoger fremstilles ved først å omsette glykal 67.3 (oppnådd som beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 1972, 94, 3213) med fenylselenylklorid, fulgt av behandling med de respektive fosfonatalkoholer 67.4 i nærvær av sølvperklorat (J. Org. Chem., 1991, 56, 2642-2647). Oksidasjon av det resulterende klorid ved anvendelse av hydrogenperoksid gir det ønskede fosfonat 67.2.
For eksempel blir 67.3, oppløst i CH2CI2, behandlet med 1 ekvivalent fenylselenylklorid ved -70 °C, fulgt av sølvperklorat i nærvær av dietyl(hydroksymetyl)-fosfonat (67.5). Fosfonatet omdannes til d4T-analogen 67.6 ved oksidasjon med hydrogenperoksid. Ved å følge fremgangsmåten ovenfor, men anvende andre fosfonatreagenser 67.4 i stedet for 67.5, oppnås de korresponderende produkter 67.2 som bærer andre kjedegrupper. I tillegg kan analoger inneholdende forskjellige baser fremstilles ved å starte med hensiktsmessig beskyttede glykaler (se eksempler i J. Am. Chem. Soc, 1972, 94, 3213).
Eksempel 258
I. Syntese av eksemplifiserte forbindelser ifølge oppfinnelsen
I de følgende reaksjonsskjemaer beskrives den generelle fremgangsmåte for fremstilling av 2'-fluor,2'-3'-didehydronukleosidskjelettet hos forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Metoder for innføring av fluor i 2'-stilling i ribonukleosider og nukleosid-analoger er beskrevet i US 5 824 793; US 5 859 233; Choo, H. et al., Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(3), 389-398; Moon, H. et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (2002) (15), 1800-1804; Lee, Kyeong, Choi, Y. et al., Journal of Medicinal Chemistry (2002), 45(6), 1313-1320; Lee, Kyeong, Choi, Yongseok, Hong, J. et al., Nucleosides & Nucleotides (1999), J8(4 & 5), 537-540; Lee, K. et al., Journal of Medicinal Chemistry (1999), 42(7), 1320-1328; Choi, Y. et al., Tetrahedron Letters (1998), 39(25), 4437-4440; Chen, Shu-Hui et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1998), 8(13), 1589-1594; Siddiqui, Maqbool et al., Tetrahedron Letters (1998), 39(13), 1657-1660; Nakayama, Toshiaki et al., Nucleic Acids Symposium Series (1991), 25 (Symp. Nucleic Acids Chem., 18, 1991), 191-2; Huang, Jai Tung et al., Journal of Medicinal Chemistry (1991), 34(5), 1640-6; Sterzycki, Roman, Z. et al., Journal of Medicinal Chemistry (1990), 33(8), 2150-7; Martin, Joseph A. et al., Journal of Medicinal Chemistry (1990), 33(8), 2137-45; Watanabe, Kyoichi et al., Journal of Medicinal Chemistry (1990), 33(8), 2145-50; Zemlicka et al., Journal of the American Chemical Society (1972), 94(9):3213-3218.
Reaksjonsskjemaer 556 (A-F) viser synteserutene som er blitt benyttet til å fremstille de eksemplifiserte utførelsesformer vist der.
A. Reaksjonsskjema 556-A
(-)-enantiomeren av adenosin 556-A.l ble tritylert i N-6 i det adenin-eksosykliske amin og 5'-hydroksylet med overskudd av trityl(Tr, trifenylmetyl, Ph3C)klorid med dimetylaminopyridin i pyridin, hvilket ga bis-trityl 556-A.2 som ble behandlet med trifluoreddiksyreanhydrid i diklormetan og DMAP, hvilket ga 556-A.3 (reaksjonsskjema 556-A). 2'-triflatgruppen ble byttet med fluorid ved å anvende tetrabutylammoniumfluorid i THF ved romtemperatur, hvilket ga 556-A.4.

Claims (8)

1. Forbindelse,karakterisert vedformelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en farmasøytisk akseptabel eksipiens og forbindelsen ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og eventuelt andre terapeutiske midler.
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, hvor det også omfatter en terapeutisk effektiv mengde av et middel for behandling av AIDS, valgt blant HIV-inhibitormiddel, anti-infektivt middel og immunmodulator.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, hvor HIV-inhibitormidlet er en HIV-proteaseinhibitor.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, hvor HIV-inhibitormidlet er en nukleosidreverstranskriptaseinhibitor.
6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, hvor HIV-inhibitormidlet er en ikke-nukleosidreverstranskriptaseinhibitor.
7. Fremgangsmåte for å fremme en anti-viral effekt in vitro,karakterisert vedat den omfatter kontakte en prøve med behov for slik behandling med forbindelsen i følge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
8. Forbindelsen ifølge krav 1 for anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle en virus infeksjon i et dyr.
NO20055591A 2003-04-25 2005-11-25 Antiviral fosfonatanalog, farmasøytisk preparat derav, anvendelse derav ved behandling av virus infeksjoner i et dyr, samt fremgangsmåte for å fremme en anti-viral effekt in vitro NO338306B1 (no)

Applications Claiming Priority (92)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46532203P 2003-04-25 2003-04-25
US46560803P 2003-04-25 2003-04-25
US46560003P 2003-04-25 2003-04-25
US46569003P 2003-04-25 2003-04-25
US46556103P 2003-04-25 2003-04-25
US46555003P 2003-04-25 2003-04-25
US46569803P 2003-04-25 2003-04-25
US46563003P 2003-04-25 2003-04-25
US46555303P 2003-04-25 2003-04-25
US46546903P 2003-04-25 2003-04-25
US46555903P 2003-04-25 2003-04-25
US46568403P 2003-04-25 2003-04-25
US46558403P 2003-04-25 2003-04-25
US46555403P 2003-04-25 2003-04-25
US46553703P 2003-04-25 2003-04-25
US46540803P 2003-04-25 2003-04-25
US46528903P 2003-04-25 2003-04-25
US46560203P 2003-04-25 2003-04-25
US46572003P 2003-04-25 2003-04-25
US46554403P 2003-04-25 2003-04-25
US46559803P 2003-04-25 2003-04-25
US46546303P 2003-04-25 2003-04-25
US46566703P 2003-04-25 2003-04-25
US46568703P 2003-04-25 2003-04-25
US46537703P 2003-04-25 2003-04-25
US46540003P 2003-04-25 2003-04-25
US46547803P 2003-04-25 2003-04-25
US46563303P 2003-04-25 2003-04-25
US46558703P 2003-04-25 2003-04-25
US46559103P 2003-04-25 2003-04-25
US46563403P 2003-04-25 2003-04-25
US46564903P 2003-04-25 2003-04-25
US46575903P 2003-04-25 2003-04-25
US46564703P 2003-04-25 2003-04-25
US46534703P 2003-04-25 2003-04-25
US46561003P 2003-04-25 2003-04-25
US46574203P 2003-04-25 2003-04-25
US46584403P 2003-04-25 2003-04-25
US46582103P 2003-04-25 2003-04-25
US46569603P 2003-04-25 2003-04-25
US46554803P 2003-04-25 2003-04-25
US49079903P 2003-07-29 2003-07-29
US49534503P 2003-08-15 2003-08-15
US49534103P 2003-08-15 2003-08-15
US49527303P 2003-08-15 2003-08-15
US49553903P 2003-08-15 2003-08-15
US49543003P 2003-08-15 2003-08-15
US49580503P 2003-08-15 2003-08-15
US49548503P 2003-08-15 2003-08-15
US49534903P 2003-08-15 2003-08-15
US49539303P 2003-08-15 2003-08-15
US49569603P 2003-08-15 2003-08-15
US49563103P 2003-08-15 2003-08-15
US49596403P 2003-08-15 2003-08-15
US49534403P 2003-08-15 2003-08-15
US49534303P 2003-08-15 2003-08-15
US49531703P 2003-08-15 2003-08-15
US49533403P 2003-08-15 2003-08-15
US49568403P 2003-08-15 2003-08-15
US49560003P 2003-08-15 2003-08-15
US49563303P 2003-08-15 2003-08-15
US49545303P 2003-08-15 2003-08-15
US49563003P 2003-08-15 2003-08-15
US49549003P 2003-08-15 2003-08-15
US49568703P 2003-08-15 2003-08-15
US49567103P 2003-08-15 2003-08-15
US49561603P 2003-08-15 2003-08-15
US49534203P 2003-08-15 2003-08-15
US49538703P 2003-08-15 2003-08-15
US49527503P 2003-08-15 2003-08-15
US49542503P 2003-08-15 2003-08-15
US49527703P 2003-08-15 2003-08-15
US49539203P 2003-08-15 2003-08-15
US49576303P 2003-08-15 2003-08-15
US49563203P 2003-08-15 2003-08-15
US49576003P 2003-08-15 2003-08-15
US49577203P 2003-08-15 2003-08-15
US49559203P 2003-08-15 2003-08-15
US49538803P 2003-08-15 2003-08-15
US49556403P 2003-08-15 2003-08-15
US49527803P 2003-08-15 2003-08-15
US49560203P 2003-08-15 2003-08-15
US49549103P 2003-08-15 2003-08-15
US51024503P 2003-10-10 2003-10-10
US51425803P 2003-10-24 2003-10-24
US51420203P 2003-10-24 2003-10-24
US51394803P 2003-10-24 2003-10-24
US51526603P 2003-10-29 2003-10-29
US51947603P 2003-11-12 2003-11-12
US52434003P 2003-11-20 2003-11-20
US53259103P 2003-12-23 2003-12-23
PCT/US2004/013063 WO2004096286A2 (en) 2003-04-25 2004-04-26 Antiviral phosphonate analogs

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20055591D0 NO20055591D0 (no) 2005-11-25
NO20055591L NO20055591L (no) 2006-01-20
NO338306B1 true NO338306B1 (no) 2016-08-08

Family

ID=33425965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20055591A NO338306B1 (no) 2003-04-25 2005-11-25 Antiviral fosfonatanalog, farmasøytisk preparat derav, anvendelse derav ved behandling av virus infeksjoner i et dyr, samt fremgangsmåte for å fremme en anti-viral effekt in vitro

Country Status (18)

Country Link
US (5) US7429565B2 (no)
EP (2) EP1628685B1 (no)
JP (2) JP5069463B2 (no)
AT (1) ATE490788T1 (no)
AU (1) AU2004233898B2 (no)
CA (1) CA2523083C (no)
CY (1) CY1118836T1 (no)
DK (1) DK1628685T3 (no)
EA (1) EA014685B1 (no)
HK (1) HK1085944A1 (no)
IL (1) IL170894A (no)
MX (1) MXPA05011297A (no)
NO (1) NO338306B1 (no)
NZ (1) NZ542342A (no)
PL (1) PL1628685T3 (no)
PT (1) PT1628685E (no)
SG (1) SG182849A1 (no)
WO (1) WO2004096286A2 (no)

Families Citing this family (210)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
JP2003007697A (ja) * 2001-06-21 2003-01-10 Hitachi Kokusai Electric Inc 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
EP1628685B1 (en) 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
RU2358979C2 (ru) 2003-05-30 2009-06-20 Фармассет, Инк. Модифицированные фторированные аналоги нуклеозида
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
AU2011218664B2 (en) * 2004-07-27 2014-08-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
PL216369B1 (pl) * 2004-07-27 2014-03-31 Gilead Sciences Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV
KR101177590B1 (ko) 2004-09-14 2012-08-27 파마셋 인코포레이티드 2'-플루오로-2'-알킬 치환되거나 또는 다른 선택적으로치환된 리보퓨라노실 피리미딘 및 퓨린 및 그 유도체의제조
WO2006037090A2 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Purdue Research Foundation Drug-phosphate conjugates as prodrugs
US8101745B2 (en) 2004-12-16 2012-01-24 The Regents Of The University Of California Lung-targeted drugs
EP1863500A2 (en) 2005-03-29 2007-12-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c therapies
ITRM20050391A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti analoghi della 6-tioguanosina trifosfato, loro uso in campo medico e procedimento per la loro preparazione.
KR101294467B1 (ko) 2005-07-25 2013-09-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 거대고리형 억제제
CA2616314A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv
AU2006301966A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Array Biopharma, Inc. Compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication
US8895531B2 (en) * 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
RU2008152171A (ru) 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
JP2010515760A (ja) 2007-01-12 2010-05-13 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体
WO2008100447A2 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
AP2009005057A0 (en) 2007-05-10 2009-12-31 Array Biopharma Inc Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
TW200942243A (en) 2008-03-05 2009-10-16 Biocryst Pharm Inc Antiviral therapeutic agents
EP2265626B1 (en) * 2008-03-18 2019-05-15 LCB Pharma Inc Nucleotide analogues with quaternary carbon stereogenic centers and methods of use
WO2009142842A2 (en) 2008-04-15 2009-11-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
EA020659B1 (ru) 2008-04-23 2014-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. 1'-замещённые карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TW201012814A (en) * 2008-07-01 2010-04-01 Centocor Ortho Biotech Products L P Cyclopropyl polymerase inhibitors
PE20110219A1 (es) * 2008-07-08 2011-03-31 Gilead Sciences Inc Sales del compuesto n-[(s)({[(2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il]oxi}metil)fenoxifosfinoil]-l-alaninato de etilo como inhibidores de vih
WO2010064146A2 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Chiralgen, Ltd. Method for the synthesis of phosphorus atom modified nucleic acids
PA8852101A1 (es) * 2008-12-08 2010-07-27 Medivir Ab Nucleótidos uracil ciclopropílicos
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
KR20110104074A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 파마셋 인코포레이티드 퓨린 뉴클레오시드의 합성
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
KR101150254B1 (ko) 2008-12-26 2012-06-12 한미사이언스 주식회사 신규 중간체 및 이를 활용한 엔테카비르 제조방법
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
KR101885383B1 (ko) 2009-07-06 2018-08-03 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 신규한 핵산 프로드러그 및 그의 사용 방법
CA2773773C (en) 2009-09-21 2019-04-23 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
CA2794671C (en) 2010-03-31 2018-05-01 Gilead Pharmasset Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
TWI515000B (zh) 2010-04-01 2016-01-01 伊迪尼克製藥公司 用於治療病毒感染之化合物及醫藥組合物
KR102108864B1 (ko) 2010-07-19 2020-05-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법
SI2595980T1 (sl) 2010-07-22 2014-11-28 Gilead Sciences, Inc. Postopki in sestavki za zdravljenje paramyxoviridae virusnih infekcij
AU2011305655B2 (en) 2010-09-22 2015-11-05 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
EP2620428B1 (en) 2010-09-24 2019-05-22 Wave Life Sciences Ltd. Asymmetric auxiliary group
WO2012075140A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmasset, Inc. Compounds
JP2014514295A (ja) 2011-03-31 2014-06-19 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
AR086492A1 (es) * 2011-05-19 2013-12-18 Gilead Sciences Inc Procedimientos e intermediarios para preparar agentes anti-hiv
AU2012278976B2 (en) 2011-07-06 2017-05-11 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
JP6128529B2 (ja) 2011-07-19 2017-05-17 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッドＷａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． 官能化核酸の合成のための方法
US9334300B2 (en) * 2011-08-01 2016-05-10 Mbc Pharma, Inc. Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
CN106166160A (zh) 2011-09-16 2016-11-30 吉利德制药有限责任公司 用于治疗hcv的组合物
AR089650A1 (es) 2011-10-14 2014-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
CN104114570B (zh) * 2011-10-14 2016-08-31 齐多夫定生产和商业协会封闭式股份公司 作为人免疫缺陷病毒hiv-1产生的选择性抑制剂的氨基甲酰基膦酸酯盐
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP2794630A4 (en) 2011-12-22 2015-04-01 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE
WO2013142124A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US8859098B2 (en) * 2012-05-18 2014-10-14 Lord Corporation Acrylic adhesion promoters
SG11201407674TA (en) 2012-05-22 2014-12-30 Idenix Pharmaceuticals Inc D-amino acid compounds for liver disease
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
AR091156A1 (es) 2012-05-25 2015-01-14 Jansen R & D Ireland Nucleosidos de espirooxetano de uracilo
DK2872485T3 (da) 2012-07-13 2021-03-08 Wave Life Sciences Ltd Asymmetrisk hjælpegruppe
EP2890704B1 (en) 2012-08-31 2018-02-28 Novartis AG 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
TR201809048T4 (tr) 2012-10-08 2018-07-23 Centre Nat Rech Scient Hcv enfeksiyonu için 2'-kloro nükleosit analogları.
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US20140212491A1 (en) 2013-01-31 2014-07-31 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
AU2014225052B2 (en) * 2013-03-08 2016-11-10 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nucleoside phosphoramidate compound and use thereof
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014143643A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Acyclic nucleoside phosphonate diesters
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP4005560A1 (en) 2013-08-27 2022-06-01 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
SG10201912897UA (en) 2014-01-16 2020-02-27 Wave Life Sciences Ltd Chiral design
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (no) 2014-06-20 2018-06-23
US20160067255A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
EA036391B1 (ru) 2014-09-15 2020-11-05 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Нуклеотидные аналоги
TWI740546B (zh) 2014-10-29 2021-09-21 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
JP6621755B2 (ja) 2014-10-29 2019-12-18 学校法人東京理科大学 ユーシェアリライド類の製造方法
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
CN107428693B (zh) 2014-12-24 2020-05-29 吉利德科学公司 用于hiv治疗的异喹啉化合物
TWI699355B (zh) 2014-12-24 2020-07-21 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
SG11201705192PA (en) 2014-12-24 2017-07-28 Gilead Sciences Inc Fused pyrimidine compounds for the treatment of hiv
BR112017013858A2 (pt) 2014-12-26 2018-02-27 Univ Emory n4-hidroxicitidina e derivados e usos antivirais relacionados aos mesmos
WO2016134058A1 (en) * 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Combinations useful to treat hepatitis c virus
EP3722297A1 (en) 2015-03-04 2020-10-14 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
KR102363946B1 (ko) 2015-03-06 2022-02-17 아테아 파마슈티컬즈, 인크. HCV 치료를 위한 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오로-2'-β-C-치환된-2-변형된-N6-치환된 퓨린 뉴클레오티드
SI3466490T1 (sl) 2015-04-02 2020-12-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične spojine karbamoilpiridona in njihova farmacevtska uporaba
CA2995004A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
WO2017048956A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
MA52371A (fr) 2015-09-16 2021-09-22 Gilead Sciences Inc Méthodes de traitement d'infections dues aux coronaviridae
AU2016330895A1 (en) 2015-09-30 2018-05-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds and combinations for the treatment of HIV
LT3390441T (lt) 2015-12-15 2021-11-10 Gilead Sciences, Inc. Žmogaus imunodeficito virusą neutralizuojantys antikūnai
US10390758B2 (en) * 2016-03-24 2019-08-27 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for triage and subsequent escalation based on biosignals or biometrics
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
UY37367A (es) 2016-08-19 2018-03-23 Gilead Sciences Inc Nuevos compuestos para uso en el tratamiento de una infección viral y composiciones de los mismos
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
KR102493872B1 (ko) 2016-09-02 2023-01-30 다이서나 파마수이티컬, 인크. 4'-포스페이트 유사체 및 이를 포함하는 올리고뉴클레오타이드
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
AU2017318601B2 (en) 2016-09-02 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
EP4088725A1 (en) 2016-09-07 2022-11-16 ATEA Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for the treatment of a virus from the picornaviridae family
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
WO2018064080A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating hiv infection
US10266558B2 (en) * 2016-10-07 2019-04-23 Alexandre Vasilievich Ivachtchenko Macroheterocyclic nucleoside derivatives and their analogues, production and use thereof
EP3532478B1 (en) 2016-10-27 2021-05-26 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of darunavir free base
TWI820984B (zh) 2017-01-31 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
UA127407C2 (uk) 2017-02-01 2023-08-16 Атеа Фармасеутікалс, Інк. Гемісульфатна сіль нуклеотиду для лікування спричиненого вірусом гепатиту с захворювання
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
CN116036112A (zh) 2017-03-14 2023-05-02 吉利德科学公司 治疗猫冠状病毒感染的方法
WO2018193999A1 (ja) 2017-04-17 2018-10-25 国立大学法人京都大学 光学活性な２－アミノ－ホスホノアルカン酸、光学活性な２－アミノ－ホスホノアルカン酸塩、及びこれらの水和物
CA3178212A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
WO2018230479A1 (ja) * 2017-06-13 2018-12-20 大原薬品工業株式会社 ヌクレオシド系抗がん剤又は抗ウィルス剤の５'位シリルエーテル誘導体
AR112257A1 (es) 2017-06-21 2019-10-09 Gilead Sciences Inc Anticuerpos multiespecíficos dirigidos al vih-1 gp120 y cd3 humana, composiciones que los comprende, ácido nucleico, vector y célula huésped relacionados, método para producirlos, método para detectar células que expresan gp120 y cd3, kit de anticuerpos, fragmentos de anticuerpo que se une a gp120 y método para producirlos
CN111093627B (zh) 2017-07-11 2024-03-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
US10688112B2 (en) 2017-07-13 2020-06-23 Emory University Lipid disulfide prodrugs and uses related thereto
EP3960740B1 (en) 2017-08-01 2023-11-15 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) vanillate for treating viral infections
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
TW202024061A (zh) 2017-08-17 2020-07-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
WO2019084020A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF TREATING PATIENTS CO-INFECTED BY A VIRUS AND TUBERCULOSIS
KR102626210B1 (ko) 2017-12-07 2024-01-18 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
JP7098748B2 (ja) 2017-12-20 2022-07-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する２’３’環状ジヌクレオチド
AU2018392213B2 (en) 2017-12-20 2021-03-04 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
EP3752495B1 (en) 2018-02-15 2023-07-19 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection
AR114631A1 (es) 2018-02-16 2020-09-30 Gilead Sciences Inc Métodos e intermedios para preparar compuestos de piridina
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
JP2021521118A (ja) 2018-04-10 2021-08-26 アテア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 肝硬変を伴うｈｃｖ感染患者の治療
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
PL237998B1 (pl) 2018-05-28 2021-06-28 Narodowy Inst Lekow Fosfonowe pochodne kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie
WO2020010107A1 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Gilead Sciences, Inc. Antibodies that target hiv gp120 and methods of use
KR20210033492A (ko) 2018-07-16 2021-03-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 치료를 위한 캡시드 억제제
TWI766172B (zh) 2018-07-30 2022-06-01 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
WO2020072656A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
CA3116347A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
CN113227089A (zh) 2018-10-31 2021-08-06 吉利德科学公司 作为hpk1抑制剂的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
CN109761984B (zh) * 2019-02-27 2020-07-07 河南师范大学 不对称氢转移合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CN113574063A (zh) 2019-03-07 2021-10-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 3’3’-环二核苷酸及其前药
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
PL3938047T3 (pl) 2019-03-22 2022-11-07 Gilead Sciences, Inc. Zmostkowane tricykliczne związki karbamoilopirydonowe i ich zastosowanie farmaceutyczne
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
WO2020214647A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
CA3137119A1 (en) 2019-05-09 2020-11-12 Aligos Therapeutics, Inc. Modified cyclic dinucleoside compounds as sting modulators
TW202231277A (zh) 2019-05-21 2022-08-16 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
CR20210687A (es) 2019-06-25 2022-03-03 Gilead Sciences Inc PROTEÍNAS DE FUSIÓN FLT3L-Fc Y MÉTODOS DE USO
US11795210B2 (en) 2019-07-16 2023-10-24 Gilead Sciences, Inc. HIV vaccines and methods of making and using
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
KR20220106165A (ko) 2019-11-26 2022-07-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 예방을 위한 캡시드 억제제
JP2023509881A (ja) 2019-12-24 2023-03-10 カルナバイオサイエンス株式会社 ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
AU2021214911A1 (en) 2020-01-27 2022-07-21 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating SARS CoV-2 infections
AU2021225809B2 (en) 2020-02-24 2023-08-24 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds for treating HIV infection
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
US11613553B2 (en) 2020-03-12 2023-03-28 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing 1′-cyano nucleosides
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
EP4132651A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
EP4153181A1 (en) 2020-05-21 2023-03-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
WO2021243157A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Gilead Sciences, Inc. Remdesivir treatment methods
BR112022026321A2 (pt) 2020-06-24 2023-01-17 Gilead Sciences Inc Análogos de 1'-ciano nucleosídeo e usos dos mesmos
JP2023533915A (ja) 2020-06-25 2023-08-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの治療のためのカプシド阻害剤
CA3186054A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Daniel H. BYUN Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
WO2022047065A2 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
KR20230079137A (ko) 2020-09-30 2023-06-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 가교된 트리사이클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 이의 용도
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CN116437958A (zh) 2020-11-11 2023-07-14 吉利德科学公司 鉴定对采用gp120 CD4结合位点导向的抗体的疗法敏感的HIV患者的方法
FI4196479T3 (fi) 2021-01-19 2024-01-17 Gilead Sciences Inc Substituoituja pyridotriatsiiniyhdisteitä ja niiden käyttöjä
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
KR20240023629A (ko) 2021-06-23 2024-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2022271650A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CR20230585A (es) 2021-06-23 2024-02-19 Gilead Sciences Inc Compuestos Moduladores de Diacilglicerol Quinasa.
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4389750A1 (en) 2021-08-20 2024-06-26 Shionogi & Co., Ltd. Nucleoside derivatives and prodrugs thereof having viral growth inhibitory action
CA3235937A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
US20230203071A1 (en) 2021-12-03 2023-06-29 Zhimin Du Therapeutic compounds for hiv virus infection
TW202342447A (zh) 2021-12-03 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 用於ｈｉｖ病毒感染之治療性化合物
EP4320128A1 (en) 2022-03-02 2024-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
TW202400172A (zh) 2022-04-06 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2024006982A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
WO2024044477A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0468866A1 (en) * 1990-07-24 1992-01-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel carbocyclic analogs of certain nucleosides
WO2002057425A2 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase

Family Cites Families (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4649041A (en) 1983-07-20 1987-03-10 Warner-Lambert Company Magnesium trisilicate suitable for preparation of medicament adsorbates of antinauseants
DK159431C (da) * 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US5455339A (en) 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
IE63869B1 (en) 1986-11-06 1995-06-14 Res Dev Foundation Aerosols containing liposomes and method for their preparation
FR2611203B1 (fr) 1987-02-20 1989-06-09 Sturtz Georges Analogues gem-diphosphoniques d'amethopterine (methotrexate) et de derives deaza-n-10 amethopterine. leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5631370A (en) 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US5466793A (en) 1988-03-01 1995-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Process for preparing 2', 3'- dideoxyinosine
ZA894534B (en) 1988-06-20 1990-03-28 Merrell Dow Pharma Novel neplanocin derivatives
CA2001715C (en) 1988-11-14 1999-12-28 Muzammil M. Mansuri Carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5744600A (en) 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
JP2722673B2 (ja) * 1989-05-31 1998-03-04 住友化学工業株式会社 光学活性なアシルビフェニル誘導体の製造法
DE4003574A1 (de) 1990-02-07 1991-08-08 Bayer Ag Neue dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als renininhibitoren in arzneimitteln
JPH0690744B2 (ja) 1990-05-24 1994-11-14 四国旅客鉄道株式会社 乗車券類発売機
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
ATE133678T1 (de) 1990-07-04 1996-02-15 Merrell Dow Pharma 9-purinyl-phosphonsäurederivate
US5177064A (en) 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
US6087482A (en) 1990-07-27 2000-07-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5223618A (en) * 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
ES2118069T3 (es) 1990-09-14 1998-09-16 Acad Of Science Czech Republic Profarmacos de fosfonatos.
US5672697A (en) 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
DE4111730A1 (de) 1991-04-10 1992-10-15 Knoll Ag Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
EP0531597A1 (en) 1991-09-12 1993-03-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
DE4138584A1 (de) * 1991-11-23 1993-05-27 Hoechst Ag Carbocyclische phosphonat-nucleotidanaloge, deren herstellung und verwendung
GB9126144D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 British Bio Technology Compounds
FR2692265B1 (fr) 1992-05-25 1996-11-08 Centre Nat Rech Scient Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters.
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DE4308096A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Ag Prodrug-Derivate von Enzyminhibitoren mit Hydroxylgruppen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US5654286A (en) 1993-05-12 1997-08-05 Hostetler; Karl Y. Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same
CA2126601A1 (en) * 1993-06-29 1994-12-30 Mitsubishi Chemical Corporation Phosphonate-nucleotide ester derivatives
EP0708760A1 (en) 1993-07-14 1996-05-01 Novartis AG Cyclic hydrazine compounds
EP0715725B1 (en) * 1993-08-24 1998-02-04 Akzo Nobel N.V. Ophthalmic lenses
US5656745A (en) * 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
CA2171743C (en) 1993-09-17 2007-11-20 Norbert W. Bischofberger Nucleotide analogs
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5493030A (en) 1994-02-18 1996-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-substituted derivatives of mycophenolic acid
US5854227A (en) 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
WO1997011092A1 (fr) 1994-04-07 1997-03-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives de phosphates de cyclosporine et composition medicinale
JP3155009B2 (ja) 1994-09-26 2001-04-09 塩野義製薬株式会社 イミダゾール誘導体
EP0789695A2 (en) 1994-11-04 1997-08-20 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds inhibiting and detecting hiv protease
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
ES2097703B1 (es) 1995-04-12 1997-12-01 Decox S L Una nueva composicion estimulante de la actividad cerebral basada en alcaloides de nucleo de eburnamenina, y sus metodos de preparacion.
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
AU6299496A (en) 1995-06-29 1997-01-30 Novo Nordisk A/S Novel substituted azabicyclic compounds
US5750493A (en) 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5684143A (en) 1996-02-21 1997-11-04 Lynx Therapeutics, Inc. Oligo-2'-fluoronucleotide N3'->P5' phosphoramidates
US5859233A (en) 1996-02-21 1999-01-12 Lynx Therapeutics, Inc. Synthons for synthesis of oligonucleotide N3-P5 phosphoramidates
RU2106353C1 (ru) 1996-03-19 1998-03-10 Корпорация "С энд Ти Сайенс энд Текнолоджи Инк." Соли 5'-н-фосфоната 3'- азидо-3'-дезокситимидина, являющиеся специфическими ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1 и вич-2
US5874577A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Medichem Research, Inc. Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
JP4033494B2 (ja) 1996-07-26 2008-01-16 ギリヤド サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヌクレオチドアナログ
KR20000029952A (ko) * 1996-08-13 2000-05-25 미우라 아끼라 포스포네이트뉴클레오티드화합물
AU4892897A (en) 1996-09-17 1998-04-14 Amur Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid drug derivatives
DE69729877T2 (de) 1996-10-09 2005-07-14 Pharmasset, Ltd. Mycophenol bisphosponatverbindungen
ATE261944T1 (de) 1996-12-26 2004-04-15 Shionogi & Co Verfahren zur herstellung von carbamoylsubstituierten imidazolderivaten
AU1810399A (en) 1997-12-10 1999-06-28 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Method for synthesizing
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US6174888B1 (en) 1998-05-28 2001-01-16 Novartis Ag 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydropyrrolo[3,2-D]pyrimidin-4-ones
AU4125099A (en) 1998-06-01 1999-12-20 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
TWI260322B (en) 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
JP5063837B2 (ja) 1999-03-05 2012-10-31 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 新規リン含有プロドラッグ
DE19912636A1 (de) * 1999-03-20 2000-09-21 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel
US6258831B1 (en) 1999-03-31 2001-07-10 The Procter & Gamble Company Viral treatment
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
DE19927689A1 (de) 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Orale Darreichungsformen zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
WO2001000622A1 (en) 1999-06-25 2001-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of carbamate inhibitors of impdh
US6581606B2 (en) 1999-07-06 2003-06-24 The Rx Files Corporation Method, apparatus and system for use in treating patient with a drug having an antineoplastic effect to optimize therapy and prevent an adverse drug response
US6593292B1 (en) 1999-08-24 2003-07-15 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
GB9920872D0 (en) 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
IL131887A0 (en) 1999-09-14 2001-03-19 Dpharm Ltd Phospholipid prodrugs of anti-proliferative drugs
CA2393410C (en) 1999-12-03 2011-10-11 Karl Y. Hostetler Phosphonate compounds
AU2335801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Merck Frosst Canada & Co. Aromatic phosphonates as protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b) inhibitors
CA2396713A1 (en) 1999-12-22 2001-07-05 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel bisamidate phosphonate prodrugs
CN1426418A (zh) 2000-02-29 2003-06-25 三菱制药株式会社 膦酸酯核苷酸化合物
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1446213A (zh) 2000-06-13 2003-10-01 盐野义制药株式会社 含丙烯酮衍生物的药用组合物
FR2810322B1 (fr) 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
NZ535408A (en) 2000-07-21 2006-09-29 Gilead Sciences Inc Method for selecting prodrugs of phosphonate nucleotide analogues
US6420586B1 (en) 2000-08-15 2002-07-16 University Of Kansas Amino acid-derived cyclic phosphonamides and methods of synthesizing the same
DE60124117T8 (de) 2000-09-08 2007-05-31 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Aminothiazol-derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von motorischen störungen des kolons
RU2188203C2 (ru) 2000-10-05 2002-08-27 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" 2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидин-5'[(этоксикарбонил)(этил)фосфонат]- ингибитор репродукции вируса иммунодефицита человека
GB0028429D0 (en) * 2000-11-22 2001-01-10 Astrazeneca Ab Therapy
JP2005502580A (ja) 2000-12-15 2005-01-27 フアーマセツト・リミテツド フラビウィルス感染治療用抗ウィルス薬
CN1238363C (zh) 2000-12-28 2006-01-25 橘生药品工业株式会社 吡喃葡糖氧基吡唑衍生物及其在药物中的应用
PL363321A1 (en) 2001-01-31 2004-11-15 Warner-Lambert Company Llc Method for carbamoylating alcohols
EP1864967A1 (en) 2001-02-12 2007-12-12 Wyeth Method for preparing O-desmethyl-venlafaxine
US6962684B2 (en) 2001-05-31 2005-11-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Activated alumina formed body and method for producing the same
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
KR20020097384A (ko) 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
NZ530098A (en) 2001-06-20 2006-02-24 Nuevolution As Templated molecules and methods for using such molecules
EP1408984B1 (de) * 2001-07-20 2008-10-22 BioAgency AG Organo-phosphorverbindungen zur aktivierung von gamma/delta-t-zellen
ES2330089T3 (es) 2001-08-17 2009-12-04 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Derivado de 3-fenoxi-4-piridazinol y composicion herbicida que lo contiene.
JP2005508924A (ja) 2001-08-30 2005-04-07 三菱ウェルファーマ株式会社 抗ウイルス剤
ES2258652T3 (es) 2001-11-29 2006-09-01 Pfizer Products Inc. Sales de succinato de 5,8,14-triazatetraciclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno y composiciones farmaceuticas de los mismos.
WO2003050129A1 (en) 2001-12-07 2003-06-19 Eli Lilly And Company Use of phosphonate nucleotide analogue for treating hepatitis b virus infections
RS46404A (en) 2001-12-12 2006-10-27 Pfizer Products Inc. Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyul-pyridin-3- yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide,its preparation and its use against cancer
HU230216B1 (hu) 2001-12-21 2015-10-28 Eisai Inc. Eljárás alkoholok és fenolok vízoldható foszfonooximetil-származékai előállítására
US20030198666A1 (en) 2002-01-07 2003-10-23 Richat Abbas Oral insulin therapy
KR101004224B1 (ko) 2002-02-01 2010-12-27 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 인 함유 화합물 및 이의 용도
US7465718B2 (en) 2002-02-08 2008-12-16 Conforma Therapeutics Corporation Ansamycins having improved pharmacological and biological properties
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
AU2003216523A1 (en) 2002-03-18 2003-10-08 Mitsubishi Pharma Corporation Treatment of pre-core hepatitis b virus mutant infections
WO2003087090A2 (en) 2002-04-10 2003-10-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical,Inc. Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators
US6872827B2 (en) 2002-04-26 2005-03-29 Chembridge Research Laboratories, Inc. Somatostatin analogue compounds
US20050239054A1 (en) 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
MXPA04010527A (es) 2002-04-26 2004-12-13 Gilead Sciences Inc Acumulacion celular de analogos de fosfonato de los compuestos inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (vih).
US7127348B2 (en) * 2002-09-20 2006-10-24 M7 Visual Intelligence, Lp Vehicle based data collection and processing system
CA2499819A1 (en) 2002-09-30 2004-04-08 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these
US20040157793A1 (en) 2002-11-12 2004-08-12 Stuyver Lieven J. Modified nucleosides as antiviral agents
EP1653976A4 (en) 2003-02-19 2009-07-29 Univ Yale ANTIVIRAL NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS, IN PARTICULAR HIV INFECTIONS
BRPI0409680A (pt) * 2003-04-25 2006-04-18 Gilead Sciences Inc análogos de fosfonato anti-cáncer
EP1628685B1 (en) 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7417055B2 (en) 2003-04-25 2008-08-26 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitory phosphonate analogs
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2004096233A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
CN101410120A (zh) 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US7427636B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
MXPA05011289A (es) 2003-04-25 2006-01-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de fosfato que tienen actividad inmunomoduladora.
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2004096237A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
KR20060028632A (ko) 2003-04-25 2006-03-30 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항염증 포스포네이트 화합물
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
EP1626950A4 (en) 2003-05-23 2007-05-23 Transform Pharmaceuticals Inc SERTRALINZUSAMMENSETZUNGEN
CA2798163A1 (en) 2003-06-16 2004-12-23 Ajinomoto Co., Inc. Inosine derivatives and production methods therefor
US7579332B2 (en) 2003-07-30 2009-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
EP1658276B1 (en) 2003-08-18 2012-10-10 H. Lundbeck A/S Trans-1(6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine
US7427624B2 (en) 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
CA2543144A1 (en) 2003-10-24 2005-05-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US20080287471A1 (en) 2003-12-22 2008-11-20 Maria Fardis 4'-Substituted Carbovir And Abacavir-Derivatives As Well As Related Compounds With Hiv And Hcv Antiviral Activity
CA2548951A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
EP1550665A1 (en) 2003-12-26 2005-07-06 Ajinomoto Co., Inc. A process for the production of purine nucleoside compounds
US7404949B2 (en) 2004-03-15 2008-07-29 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Methods and compositions useful to prevent in-grown hair arising from shaving
CA2570389A1 (en) 2004-06-17 2005-12-29 Osteologix A/S Treatments comprising strontium for rheumatic and arthritic diseases and pain
PL216369B1 (pl) 2004-07-27 2014-03-31 Gilead Sciences Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV
US20060181714A1 (en) 2004-07-29 2006-08-17 Coherix, Inc Method for processing multiwavelength interferometric imaging data
US20060069060A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Sanjeev Redkar Salts of decitabine
US7154505B2 (en) 2004-11-11 2006-12-26 Stonecube Limited Method of and apparatus for generating a representation of an object
KR20060080817A (ko) 2005-01-06 2006-07-11 씨제이 주식회사 시부트라민의 디카복실산염
MY148074A (en) 2005-05-10 2013-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant
MX2008001609A (es) 2005-08-04 2008-02-19 Novartis Ag Sales de vildagliptina.
DE102005041860A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen
CA2632540A1 (en) 2005-12-16 2007-07-05 Wyeth Lyophilized compositions of a triazolopyrimidine compound
US20060223820A1 (en) 2006-03-21 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
LT2487166T (lt) 2007-02-23 2016-11-10 Gilead Sciences, Inc. Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai
US20090163449A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Eastman Chemical Company Sulfo-polymer powder and sulfo-polymer powder blends with carriers and/or additives
PE20110219A1 (es) 2008-07-08 2011-03-31 Gilead Sciences Inc Sales del compuesto n-[(s)({[(2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il]oxi}metil)fenoxifosfinoil]-l-alaninato de etilo como inhibidores de vih
EP2305680A3 (en) 2009-09-30 2011-05-18 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol
US20140094609A1 (en) 2012-10-03 2014-04-03 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor
US20140094485A1 (en) 2012-10-03 2014-04-03 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0468866A1 (en) * 1990-07-24 1992-01-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel carbocyclic analogs of certain nucleosides
WO2002057425A2 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GUMINA G ET AL "ADVANCES IN ANTIVIRAL AGENTS FOR HEPATITIS B VIRUS", Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 2001, vol. 12, n. Supplement 1, 93-117, xp009038411, ISSN:0956-3202, Dated: 01.01.0001 *
KIM CU ET AL "REGIOSPESIFIC AND HIGHLY STEREOSELECTIVE ELECROPHILIC ADDITION TO FURANOID GLYCALS SYNTHESIS OF PHOSPHONATE NUCLETOTIDE ANALOGUES WITH POTENT ACTIVITY AGAINST HIV", J.of Organic Chemistry, American Chemical Society, 1991, vol. 56, n. 8, 2642-2647, xp002301628, Dated: 01.01.0001 *
PARANG KET AL "NOVEL APPROACHES FOR DESIGNING 5'-O-ESTER PRODRUGS OF 3'-AZIDO-2',3'-DIDEOXYTHYMIDINE (AZT)", Current Medicinal Chemistry, 2000, vol. 7, n. 10, 995-1039, xp009038285, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2359833A1 (en) 2011-08-24
NO20055591L (no) 2006-01-20
PT1628685E (pt) 2011-03-16
HK1085944A1 (en) 2006-09-08
US20130316969A1 (en) 2013-11-28
WO2004096286A3 (en) 2005-06-16
JP5069463B2 (ja) 2012-11-07
PL1628685T3 (pl) 2011-05-31
US20090275535A1 (en) 2009-11-05
AU2004233898B2 (en) 2010-12-23
SG182849A1 (en) 2012-08-30
US8022083B2 (en) 2011-09-20
EA014685B1 (ru) 2010-12-30
US20110288053A1 (en) 2011-11-24
NZ542342A (en) 2009-05-31
US20150025039A1 (en) 2015-01-22
AU2004233898A1 (en) 2004-11-11
US20050215513A1 (en) 2005-09-29
EP1628685A2 (en) 2006-03-01
CY1118836T1 (el) 2018-01-10
DK1628685T3 (da) 2011-03-21
EP1628685B1 (en) 2010-12-08
ATE490788T1 (de) 2010-12-15
JP2007238621A (ja) 2007-09-20
NO20055591D0 (no) 2005-11-25
US8871785B2 (en) 2014-10-28
CA2523083C (en) 2014-07-08
US7429565B2 (en) 2008-09-30
EA200501680A1 (ru) 2006-04-28
JP2006524711A (ja) 2006-11-02
US9139604B2 (en) 2015-09-22
WO2004096286A2 (en) 2004-11-11
IL170894A (en) 2014-03-31
CA2523083A1 (en) 2004-11-11
MXPA05011297A (es) 2006-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO338306B1 (no) Antiviral fosfonatanalog, farmasøytisk preparat derav, anvendelse derav ved behandling av virus infeksjoner i et dyr, samt fremgangsmåte for å fremme en anti-viral effekt in vitro
NO20180243A1 (no) Antivirale forbindelser
US8268802B2 (en) Anti-proliferative compounds, compositions, and methods of use thereof
NO336469B1 (no) Forbindelser med HIV-proteaseaktivitet, farmasøytisk preparat derav og anvendelse derav ved fremstillingen av et medikament for behandling eller forebyggelse av symptomene eller virkningene av HIV-infeksjon.
CA2533966A1 (en) Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
AU2004309418B2 (en) 4&#39;-substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with HIV and HCV antiviral activity
WO2007002808A1 (en) Anti-nonmelanoma carcinoma compounds, compositions, and methods of use thereof
ES2357770T3 (es) Análogos de fosfonatos antivirales.
AU2011224011A1 (en) Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds