CN108452323A - 一种纳米复合材料及其在示踪淋巴结中的应用 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种纳米复合材料，该纳米复合材料可用作淋巴结示踪剂，易被淋巴管中的巨噬细胞吞噬；被示踪的淋巴结显示黑色、并在激发光照射下显示出荧光，易被发现并清扫；结合近红外光辐照肿瘤及周围组织及近红外热成像仪对肿瘤及周围组织成像，可监控并消融未被发现的微小淋巴结，从而彻底清扫肿瘤组织周围淋巴结。所述纳米复合材料包括由内到外的内核和至少一层包覆层；所述内核为黑色；所述包覆层的每层中含有荧光材料、荧光染料、有机高分子聚合物中的至少一种。本申请还公开了上述纳米复合材料的制备方法，以及含有上述纳米复合材料和/或其中内核的淋巴结示踪剂。
Description
技术领域
本申请涉及一种化合物在示踪淋巴结中的应用，含有所述化合物的纳米复合材料，以及所述纳米复合材料的制备方法。
背景技术
淋巴转移是乳腺癌、胃癌等部分恶性肿瘤发生转移的主要途径，因此，在恶性肿瘤手术中，对肿瘤组织周围淋巴结的清除越来越重要。受累淋巴结是否能被彻底清除，对恶性肿瘤的愈后起着决定性作用。但是，淋巴结大小不一，微小淋巴结的直径在2mm左右，手术过程中很难直接用肉眼将其与正常组织区分，因此，手术中需要对恶性肿瘤周围的微小淋巴结进行示踪，从而将其有效清除。目前，临床主要以粒径为21nm左右的纳米炭悬浊液作为淋巴示踪剂，利用纳米炭被毛细淋巴管中巨噬细胞吞噬的特点，对微小淋巴结进行示踪与清扫。然而，商用纳米炭是通过将微小淋巴结染成黑色来与正常组织进行区分并清扫，而对于直径2mm的微小淋巴结来说，即使被染成黑色，由于手术环境光线、手术人员视力以及经验等原因，也同样存在被漏掉的可能。如果被漏掉的是受累的微小淋巴结，对于患者来说是致命的。
商用纳米炭悬浊液成分为纳米活性炭与分散剂聚乙烯吡咯烷酮，其纳米炭表面为负电荷，不能被巨噬细胞表面的清道夫受体和甘露糖受体等特异性识别并吞噬，因此，商用淋巴示踪剂被巨噬细胞吞噬的效率还有待进一步提高。此外，目前商用淋巴示踪剂被国外公司垄断、价格不菲，一支费用在2000-3000元，很难被普通大众所接受，因此，其临床推广受到限制。
因此，有必要开发出一种代替纳米炭来示踪淋巴结的新型示踪剂。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供一种纳米复合材料，该纳米复合材料可用作淋巴结示踪剂，易被淋巴管中的巨噬细胞吞噬；被示踪的淋巴结裸眼观察显示黑色、并在激发光照射下显示出荧光，易被发现并清扫；结合近红外光辐照肿瘤周围的组织及近红外热成像仪对肿瘤周围组织成像，可监控并消融微小淋巴结，从而彻底清扫肿瘤组织周围淋巴结。
所述纳米复合材料，其特征在于，包括由内到外的内核和至少一层包覆层；
所述内核为黑色；
所述包覆层的每层中含有荧光材料、荧光染料、有机高分子聚合物中的至少一种。
优选地，所述内核选自碳材料、金属氧化物、金属硫化物中的至少一种。
优选地，所述碳材料选自氧化石墨烯、碳纳米管、碳量子点中的至少一种。
优选地，所述金属氧化物选自金属氧化物半导体材料中的至少一种。进一步优选地，所述金属氧化物选自经过还原的金属氧化物半导体材料中的至少一种。更进一步优选地，所述金属氧化物选自黑TiO2纳米材料、黑ZrO2纳米材料、黑ZnO纳米材料中的至少一种。
优选地，所述金属硫化物为MoS2纳米材料和/或CuS纳米材料。
优选地，所述内核含有孔径为0.5nm～3nm的介孔。
优选地，所述内核的平均粒径为5nm～100nm。
优选地，所述内核的平均粒径为10nm～80nm。
优选地，所述内核的平均粒径为10nm～30nm。
作为一种实施方式，所述荧光材料选自上转换发光纳米材料中的至少一种。优选地，所述上转换发光纳米材料选自NaYF4:Er3+/Yb3+、NaYF4:Yb3+/Tm3+、NaYF4:Tm3+/Er3+、NaYF4:Yb3+/Tm3+/Er3+中的一种或任意几种组成的复合材料中的至少一种。
作为一种实施方式，所述荧光染料选自有机荧光染料中的至少一种。优选地，所述有机荧光染料选自吲哚菁绿(ICG)、N-羟基琥珀酰亚胺酯(Cy5.5)、N-羟基琥珀酰亚胺酯(Cy7)中的至少一种。
作为一种实施方式，所述有机高分子聚合物为巨噬细胞模式识别受体的配体分子和/或阳离子聚合物。
优选地，所述巨噬细胞模式识别受体的配体分子选自甘露聚糖、岩藻聚糖、壳寡糖、酵母甘露聚糖、透明质酸、透明质酸盐中的至少一种。
优选地，所述阳离子聚合物选自聚乙烯亚胺和/或聚乙烯胺。
优选地，所述纳米复合材料的粒径为25nm至100nm。
优选地，所述纳米复合材料的水合粒径为50nm至200nm。
作为一种实施方式，所述纳米复合材料还包括至少一层助包覆层；所述助包覆层中含有介孔非金属氧化物中的至少一种。
优选地，所述介孔非金属氧化物是介孔二氧化硅。
作为一种优选的实施方式，所述纳米复合材料包括由内到外的内核、助包覆层、至少一层包覆层。
根据本申请的又一方面，提供制备上述任意纳米复合材料的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a1)将内核分散于溶剂I中，得到分散液I；
b1)向分散液I中加入含有包覆层材料的液相，混合均匀得到分散液II；或向分散液I中加入含有生成包覆层材料原料的液相，混合反应后得到分散液II；
c1)分离得到分散液II中的固相；所得固相作为纳米复合材料；或
以所得固相代替步骤a1)中的内核，重复步骤a1)至步骤c1)，进行多层包覆。
优选地，步骤a1)中的内核含有介孔。
根据本申请的又一方面，提供含有助包覆层的纳米复合材料的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a2)将内核分散于溶剂I中，得到分散液I’；
b2)向分散液I’中加入表面活性剂、溶剂II、碱性物质，于50～70℃下加入具有式I所示结构式的化合物中的至少一种，混合不少于30min后，加入NH4NO3，于50℃-70℃下保温，分离得到固相A；将固相A分散于溶剂I中，得到分散液I；
式I中，R1、R2、R3、R4独立地选自C1-C10烷基。
c2)向分散液I中加入含有包覆层材料的液相，混合均匀得到分散液II；或向分散液I中加入含有生成包覆层材料原料的液相，混合反应后得到分散液II；
d2)分离得到分散液II中的固相B；所得固相B作为纳米复合材料；或
以所得固相B代替步骤a2)中的内核，重复步骤a2)至步骤c2)，进行多层包覆；或
以所得固相B代替步骤b2)中的固相A，重复步骤b2)至步骤c2)，进行多层包覆。
根据本领域的常规操作，在步骤b2)中，NH4NO3与CTAB的质量比为1：1-1：10。
优选地，在步骤b2)中，于55℃～65℃下加入具有式I所示结构式的化合物中的至少一种，混合30min-60min后，加入NH4NO3，于55℃-65℃保温。
本领域技术人员可以根据实际需要选择溶剂I的类型、内核材料与溶剂I的比例，以充分分散内核材料。优选地，所述溶剂I选自水、醇类中的至少一种。进一步优选地，所述溶剂I选自水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的至少一种。优选地，溶剂I的体积与内核材料的质量比例为0.5mL/mg～20mL/mg。进一步优选地，内核材料的质量与溶剂I的体积比例为2mL/mg～15mL/mg。
优选地，所述金属氧化物为经过氢还原法或铝还原得到的黑色金属氧化物。
优选地，所述分散在超声存在的条件下进行。
本领域技术人员可以根据实际需要，选择制备过程中内核与各包覆层材料的比例。优选地，向分散液I中加入含有包覆层材料的液相，混合均匀得到分散液II过程中，向分散液I中的内核与含有包覆层材料的液相中的包覆层材料的质量比为1:1～1:50。优选地，向分散液I中加入含有生成包覆层材料原料的液相，混合反应后得到分散液II过程中，分散液I中的内核与包覆层材料理论产量的质量比为1:5～1:10。所述包覆层材料的理论产量根据含有生产包覆层材料的原料的量计算得到。
优选地，所述含有包覆层材料的液相为含有有机荧光染料的水溶液，浓度为0.1mg/mL～20mg/mL。
作为一种实施方式，向分散液I中加入含有包覆层材料的液相，在10～30℃下搅拌不少于5小时后得到分散液II。进一步优选地，在室温下搅拌不少于12～36小时后得到分散液II。
作为一种实施方式，向分散液I中加入含有生成包覆层材料原料的液相，混合并在100～150℃下水热反应不少于30min后得到分散液II。
优选地，所述含有生成包覆层材料原料的液相中，为含有生成上转换发光纳米材料包覆层的原料。
作为一种具体的实施方式，向分散液I中加入含有生成包覆层材料原料的液相，混合反应后得到分散液II为向分散液I中依次加入：
①氯化钇水溶液；
②氯化镱水溶液、氯化铥水溶液、氯化铒水溶液中的至少一种；
③柠檬酸钠水溶液和氟化钠水溶液；
搅拌不少于30min后，并在100～150℃下水热反应不少于1～3小时后得到分散液II。
优选地，所述式I中，R1、R2、R3、R4为相同的基团；
R1、R2、R3、R4选自甲基、乙基、丙基、丁基。
优选地，步骤b2)中所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵；所述溶剂II选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的至少一种；所述碱性物质选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物中的至少一种。
本领域技术人员可根据实际需要，选择具有式I所示结构式的化合物的种类和计入量。
优选地，步骤b2)中具有式I所示结构式的化合物与步骤a2)中内核的质量比为1:1～1:50。
优选地，步骤b2)中具有式I所示结构式的化合物与步骤a2)中内核的比例为1μL/mg～3μL/mg。
根据本申请的又一方面，提供一种淋巴结示踪剂，含有上述任意内核、上述任意纳米复合材料、根据上述任意方法制备的纳米复合材料中的至少一种在示踪淋巴结中的应用。
优选地，所述内核为金属氧化物和/或金属硫化物。
进一步优选地，所述金属氧化物选自金属氧化物半导体材料中的至少一种。更进一步优选地，所述金属氧化物选自经过还原的金属氧化物半导体材料中的至少一种。再更进一步优选地，所述金属氧化物选自黑TiO2纳米材料、黑ZrO2纳米材料、黑ZnO纳米材料中的至少一种。
进一步优选地，所述金属硫化物为MoS2纳米材料和/或CuS纳米材料。本申请的有益效果包括但不限于：
(1)本申请所提供的纳米复合材料，可以作为新型淋巴结示踪剂使用。
(2)本申请所提供的纳米复合材料的制备方法，工艺简单易行，成本低廉，利于大规模工业化生产和市场推广。
(3)本申请所提供的淋巴结示踪剂，在恶性肿瘤手术过程中，与现有技术中的淋巴结示踪剂相比，更容易被淋巴管中的巨噬细胞吞噬；被示踪的淋巴结显示黑色、并在激发光照射下显示出荧光，更容易被发现并清扫。对于因疏忽而被遗漏的微小淋巴结，可通过近红外光辐照肿瘤周围的正常组织，利用光热转化原理将遗漏的微小淋巴结消融，并通过近红外热成像仪对肿瘤周围正常组织进行成像，监视被遗漏的微小淋巴结的清扫，从而达到肿瘤组织周围淋巴结的彻底清扫，为患者预后改善提供可靠保障。
附图说明
图1：a)为市售产品纳米炭的透射电镜图、b)为样品b-TiO2-透明质酸纳米复合材料的透射电镜图、c)为样品bTiO2-mSiO2-ICG-PEI纳米复合材料的透射电镜图、d)为bTiO2-mSiO2-ICG-PEI纳米复合材料的高分辨透射电镜图。
图2：为市售产品纳米炭、样品b-TiO2-透明质酸纳米复合材料、样品bTiO2-mSiO2-ICG-PEI纳米复合材料的水合粒径分布图。
图3：a)为巨噬细胞、b)为市售产品纳米炭孵育的巨噬细胞、c)为样品b-TiO2-透明质酸纳米复合材料孵育的巨噬细胞显微图片。比例尺25微米。
图4：a)为巨噬细胞、b)为市售产品纳米炭负载ICG后孵育的巨噬细胞、c)为样品bTiO2-mSiO2-ICG-PEI孵育的巨噬细胞激光共聚焦显微图片。比例尺为25微米。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。
如无特别说明，实施例中的原料均来自商业购买，各仪器均使用厂家推荐参数。
实施例中，透射电镜照片采用日本JEOL公司的JEOL2100HR型透射电镜拍摄。
实施例中，水合粒径采用英国Malvern公司的Nano ZS型仪器测量。
实施例中，显微镜采用Leica公司的DMI3000型倒置显微镜。
实施例中，激光共聚焦显微镜采用Leica公司的SP5型。
实施例中，超声分散采用宁波新芝生物科技股份有限公司的JY92-IIN型超声仪(超声探头)，超声频率为25KHz，超声功率为100W。
实施例1：内核纳米材料的制备
内核材料bTiO2-1的制备
根据文献(Energy Environ.Sci.,2013,6,3007–3014)中的方法，制备得到铝还原黑TiO2，记为内核bTiO2-1。
内核材料bTiO2-2的制备
取0.1mol/L四氯化钛(TiCl4)的盐酸溶液50mL，缓慢滴加于90mL超纯水中，冰浴条件下搅拌、水解8小时。水解结束后，将反应液置于透析袋中，于纯水中透析，每3小时换一次新水，共换水4次，获得TiO2前驱体溶液。取TiO2前驱体溶液100mL置于反应釜中，180℃加热10小时，得到TiO2纳米粒子。TiO2纳米粒子经60℃高温烘干后，获得TiO2纳米粒子粉末。取TiO2纳米粒子粉末100mg，置于高压氢气系统，压力20.0bar、温度220℃、氢化3天。反应结束后，获得氢化的黑TiO2纳米材料，记为内核bTiO2-2。
内核材料介孔bTiO2-3的制备
根据文献(Adv.Funct.Mater.2011,21,1717–1722)中的方法，制备得到介孔TiO2。取介孔TiO2纳米粒子粉末200mg，置于高压氢气系统，压力20.0bar、温度220℃、氢化5天。反应结束后，获得介孔黑TiO2纳米材料，记为内核bTiO2-3。
内核材料bZrO2的制备
取10mL锆酸四丁酯溶于50mL异丙醇中，得到溶液A。取2mL纯水、2mL浓硝酸溶于50mL异丙醇中，得到溶液B。将A溶液逐滴加入到B溶液中，搅拌2小时后将反应液置于反应釜中，200℃反应18小时。反应结束后，60℃将反应物加热烘干，获得ZrO2前驱体。将ZrO2前驱体研磨成粉末后，在600℃下煅烧5小时，获得ZrO2纳米粒子。取上述ZrO2纳米粒子粉末，置于高压氢气系统，压力20.0bar、温度220℃下氢化5天，获得氢化的黑ZrO2纳米粒子，记为内核bZrO2。
内核材料bMoS2的制备
根据文献(Nanoscale,2016,8,7861-7865)中的方法，制备得到黑色MoS2单层纳米片，记为内核bMoS2。
内核材料bCuS的制备
根据文献(ACS Nano,2016,10,10245-10257)中的方法，制备得到黑色CuS纳米粒子，记为内核bCuS。
内核材料GO的制备
根据文献(Biomaterials,2015,66,21-28)中的方法，制备氧化石墨烯，记为内核GO。
内核材料CNT的制备
根据文献(Cancer Letter,2016,383,243-249)中的方法，制备碳纳米管，记为内核CNT。
实施例2：样品bTiO2-1-透明质酸纳米复合材料的制备
取内核bTiO2-1纳米材料50mg，分散于200mL纯水中，超声波分散30分钟。然后加入1mg/mL的透明质酸溶液200ml，搅拌反应24小时。反应结束后，12000转/分钟，离心10min，去除多余的透明质酸，获得样品bTiO2-1-透明质酸复合纳米物。
实施例3：样品bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI纳米复合材料的制备
取内核bTiO2-1纳米材料50mg，溶于100mL纯水中，超声分散30分钟后，获得溶液A。向溶液A中加入100mg十六烷基三甲基溴化铵(简写为CTAB)，搅拌加热30分钟溶解CTAB。待CTAB溶解后，向反应体系加入3mL乙醇、150μL NaOH(浓度2M)，加热至70℃。向反应液中加入200μL正硅酸乙酯(TEOS)，搅拌反应1小时，然后加入NH4NO3 30mg，60℃保温1天后，经12000转/分钟离心水洗后，得到bTiO2-1-介孔硅复合材料。取bTiO2-1-介孔二氧化硅(简写为mSiO2)复合材料50mg分散到100mL的纯水中，超声分散10min，然后加入0.1mg/mL的吲哚菁绿(简写为ICG)溶液20ml避光搅拌反应24小时。反应结束后，通过离心去除多余的ICG，获得bTiO2-1-mSiO2-ICG纳米复合材料。将上述纳米复合材料分散于200mL纯水中。取聚乙烯亚胺(简写为PEI)500mg，溶于100mL纯水中。将含有bTiO2-1-mSiO2-ICG纳米材料的分散液逐滴加入到PEI水溶液中，避光搅拌反应24小时。反应结束后，12000转/分钟离心去除多余的PEI，获得样品bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI纳米复合材料。
实施例4：样品bTiO2-2-Cy5.5-甘露聚糖纳米复合材料的制备
取内核bTiO2-2纳米材料100mg分散于200mL纯水中，超声波分散30分钟。取Cy5.5100mg，溶于300mL超纯水中。将含有bTiO2-2纳米材料的水逐滴加入到Cy5.5溶液中，搅拌反应24小时，反应结束后，12000转/分钟离心30分钟，去除上清液中多余的Cy5.5，获得bTiO2-2-Cy5.5纳米复合材料。将bTiO2-2-Cy5.5纳米复合材料重悬于200mL纯水中，取甘露聚糖1000mg，溶于300mL超纯水中。将含有bTiO2-2-Cy5.5纳米复合材料的水逐滴加入到甘露聚糖溶液中，搅拌反应24小时，反应结束后，12000转/分钟离心30分钟，去除上清液中多余的甘露聚糖，获得样品bTiO2-2-Cy5.5-甘露聚糖纳米复合材料。
实施例5：样品bTiO2-2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-透明质酸纳米复合材料的制备
取内核bTiO2-2纳米材料50mg分散到100mL的水中，超声波分散30分钟。然后依次加入20mg/mL的氯化钇(YCl3)8.9mL、氯化镱(YbCl3)1mL、氯化铥(TmCl3)0.1mL。再加入20mg/mL的柠檬酸钠水溶液10mL和10mg/mL的氟化钠(NaF)水溶液40mL，并搅拌1小时。之后将混合溶液放入反应釜，在120℃下，水热反应2小时。反应结束后，将产物离心水洗数次，获得bTiO2-2-NaYF4:Yb3+/Tm3+纳米复合材料。将制备的bTiO2-2-NaYF4:Yb3+/Tm3+纳米复合材料50mg，分散于100mL水中。取透明质酸1000mg，溶于100mL乙醇中。将含有bTiO2-2-NaYF4:Yb3 +/Tm3+纳米复合材料的水分散液逐滴加入到透明质酸溶液中，搅拌反应24小时，使透明质酸充分包裹于bTiO2-2-NaYF4:Yb3+/Tm3+纳米复合材料表面。反应结束后，12000转/分钟离心除去多余的透明质，获得样品bTiO2-2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-透明质纳米复合材料。
实施例6：样品bTiO2-1-ICG-PEI纳米复合材料的制备
取内核bTiO2-1纳米材料190mg，分散于180mL纯水中，超声波分散10分钟。然后加入0.1mg/mL的吲哚菁绿(ICG)溶液20ml避光搅拌反应16小时。反应结束后，12000转/分钟离心去除多余的ICG，获得bTiO2-1-ICG纳米复合材料。将上述纳米复合材料分散于200mL超纯水中。取聚乙烯亚胺(PEI)1000mg，溶于100mL纯水中。将含有bTiO2-1-ICG纳米材料的分散液逐滴加入到PEI水溶液中，避光搅拌反应24小时，使PEI充分包裹于bTiO2-1-ICG纳米复合材料表面。反应结束后，12000转/分钟离心去除多余的PEI，获得样品bTiO2-1-ICG-PEI纳米复合材料。
实施例7：样品bZrO2-Cy7-岩藻聚糖纳米复合材料的制备
取内核bZrO2纳米粒子50mg，分散于200mL乙醇中，超声波分散0.5小时。取Cy710mg，溶于100mL乙醇中。将含有bZrO2纳米材料的乙醇逐滴加入到Cy7乙醇溶液中，搅拌反应24小时，使Cy7充分吸附于氢化ZrO2纳米材料表面。反应结束后，12000转/分钟离心30分钟，去除上清液中多余的Cy7，获得bZrO2-Cy7纳米复合材料。将bZrO2-Cy7重悬于300mL纯水中，取岩藻聚糖2000mg，溶于200mL纯水中。将含有bZrO2-Cy7纳米复合材料的水逐滴加入到岩藻聚糖溶液中，搅拌反应24小时，反应结束后，12000转/分钟离心30分钟，去除上清液中多余的岩藻聚糖，获得bZrO2-Cy7-岩藻聚糖纳米复合材料。
实施例8：样品bMoS2-ICG-岩藻聚糖纳米复合材料的制备
取内核bMoS2单层纳米片50mg，分散于200mL纯水中，超声波分散30分钟。然后加入0.1mg/mL的吲哚菁绿(ICG)溶液50ml避光搅拌反应24小时。反应结束后，12000转/分钟离心30min，去除反应体系中多余的ICG，获得bMoS2-ICG纳米复合材料。将上述纳米复合材料分散于300mL纯水中，获得含有bMoS2-ICG纳米复合材料的分散液。取岩藻聚糖2000mg，溶于100mL纯水中。将含有bMoS2-ICG纳米复合材料的分散液逐滴加入到岩藻聚糖水溶液中，避光搅拌反应24小时，使岩藻聚糖充分包裹于bMoS2-ICG纳米复合材料表面。反应结束后，12000转/分钟离心30min，纯水清洗2次，去除游离的岩藻聚糖，获得样品bMoS2-ICG-岩藻聚糖纳米复合材料。
实施例9：样品bCuS-ICG-甘露聚糖纳米复合材料的制备
取内核bCuS纳米粒子10mg，分散于100mL纯水中，超声分散10分钟后搅拌均匀。将1mg/mL ICG溶液10mL逐滴加入到硫化铜纳米粒子分散液中，搅拌24小时，使ICG充分吸附到硫化铜纳米粒子表面。结束后，12000转/分钟离心30min，去除游离的ICG，获得bCuS-ICG纳米复合材料。将获得的bCuS-ICG纳米复合材料分散于200mL纯水中，超声分散30min。取甘露聚糖100mg，溶于100mL纯水中。将甘露聚糖水溶液逐滴加入到bCuS-ICG纳米复合材料分散液中，搅拌24小时后，12000转/分钟离心30min，去除反应液中未吸附的甘露聚糖，获得样品bCuS-ICG-甘露聚糖纳米复合材料。
实施例10：样品GO-Cy5.5-聚乙烯亚胺纳米复合材料的制备
取内核GO氧化石墨烯20mg，分散于300mL纯水中，超声分散30分钟后搅拌均匀。将1mg/mLCy5.5溶液20mL逐滴加入到氧化石墨烯分散液中，搅拌24小时，使Cy5.5充分吸附到氧化石墨烯表面。反应结束后，12000转/分钟离心30min，去除游离的Cy5.5，获得氧化石墨烯-Cy5.5纳米复合材料。将获得的氧化石墨烯-Cy5.5纳米复合材料分散于300mL纯水中，超声分散30min。取聚乙烯亚胺200mg，溶于100mL纯水中。将聚乙烯亚胺水溶液逐滴加入到氧化石墨烯-Cy5.5纳米复合材料分散液中，搅拌24小时后，12000转/分钟离心30min，去除反应液中未吸附的聚乙烯亚胺，获得样品GO-Cy5.5-聚乙烯亚胺纳米复合材料。
实施例11：样品CNT-ICG-透明质酸纳米复合材料的制备
取内核CNT碳纳米管10mg，分散于200mL纯水中，超声分散30分钟后搅拌均匀。将1mg/mL吲哚菁绿(ICG)溶液10mL逐滴加入到碳纳米管分散液中，搅拌24小时，使吲哚菁绿吸附到碳纳米管表面。反应结束后，10000转/分钟离心20min，去除多余的吲哚菁绿，获得碳纳米管-吲哚菁绿复合材料。将获得的碳纳米管-吲哚菁绿复合材料分散于200mL纯水中，超声分散30min。取透明质酸200mg，溶于100mL纯水中。将透明质酸水溶液逐滴加入到碳纳米管-吲哚菁绿复合材料分散液中，搅拌24小时后，12000转/分钟离心30min，去除反应液中未包裹的透明质酸，获得样品CNT-ICG-透明质酸纳米复合材料。
实施例12：以含有介孔的内核bTiO2-3制备得到bTiO2-3-ICG-PEI纳米复合材料
取内核bTiO2-3纳米材料100mg，分散于280mL纯水中，超声波分散10分钟。然后加入0.5mg/mL的吲哚菁绿(ICG)溶液20ml避光搅拌反应16小时。反应结束后，12000转/分钟离心去除多余的ICG，获得bTiO2-3-ICG纳米复合材料。将上述纳米复合材料分散于300mL超纯水中。取聚乙烯亚胺(PEI)1000mg，溶于200mL纯水中。将含有bTiO2-3-ICG纳米材料的分散液逐滴加入到PEI水溶液中，避光搅拌反应24小时，使PEI充分包裹于bTiO2-3-ICG纳米复合材料表面。反应结束后，12000转/分钟离心去除多余的PEI，获得样品bTiO2-3-ICG-PEI纳米复合材料。
对比例1：市售产品纳米炭的制备
取市售产品纳米炭10ml，稀释分散于190mL纯水中，超声波分散10分钟。获得市售产品纳米炭分散液。
对比例2：样品纳米炭-ICG的制备
取对比例1制备的纳米炭分散液20ml，加入0.5mg/mL的吲哚菁绿(ICG)溶液20ml避光搅拌反应16小时。反应结束后，12000转/分钟离心去除多余的ICG，获得纳米炭-ICG纳米复合材料。
实施例13：样品的表征
对实施例1制备得到的内核材料、实施例2至实施例12、对比例1和对比例2制备得到的纳米复合材料分别分散于纯水中，进行透射电镜和动态光散射表征。
测得内核材料的平均粒径如表1所示。
采用美国麦克仪器公司ASAP 2020M型孔隙率分析仪对含有介孔的内核样品的介孔孔径进行测定，结果详见表1。
表1
| 内核样品 | 平均粒径(nm) | 介孔孔径(nm) |
| 纳米炭 | 21 | — |
| bTiO2-1 | 25 | — |
| bTiO2-2 | 20 | — |
| bTiO2-3 | 80 | 3 |
| bTiO2-1-mSiO2 | 100 | 0.5-1 |
| bZrO2 | 30 | — |
| bMoS2 | 10 | — |
| bCuS | 20 | — |
实施例2至实施例16制备得到的纳米复合材料，透射电镜结果显示，粒径范围在25nm至100nm；水合粒径范围在50nm至200nm之间。而对比例2制备得到的纳米复合材料，透射电镜结果显示，粒径范围在20nm至100nm；水合粒径范围在250nm至260nm之间。
以样品bTiO2-1-透明质酸纳米复合材料和样品bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI纳米复合材料为典型代表，其透射电镜照片分别如图1所示。由图1中的具备放大图可以看出，样品bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI中mSiO2层包含孔径0.5nm～1nm的介孔结构。
以样品bTiO2-1-透明质酸纳米复合材料和样品bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI为典型代表，其动态光散射表征得到的水合粒径分布如图2所示。
毛细淋巴管内皮细胞之间的间隙约为500nm，该间隙远远大于纳米复合材料的粒径，因此，复合纳米粒子可迅速渗入毛细淋巴管，被其中的巨噬细胞吞噬，聚集于淋巴结内，从而示踪淋巴结。
实施例14：纳米材料样品的细胞毒性
对实施例1和对比例1制备的内核材料、实施例2至实施例12和对比例2制备得到的纳米复合材料样品的细胞毒性分别进行了测定。具体步骤为：
分别将纳米复合材料样品分散于PBS缓冲液中，高温灭菌后待用。取对数生长期的人乳腺细胞MCF-10A，调整细胞浓度为1×105个/mL，分别接种于96孔细胞培养板中，每孔100μL，在5％CO2、37℃、饱和湿度的细胞培养箱中培养24小时。24小时后，弃掉培养板中的培养基，在培养板中分别加入新鲜培养液、分别含有实施例1和对比例1制备的内核材料、实施例2至实施例12和对比例2制备得到的纳米复合材料样品的培养液，在5％CO2、37℃、饱和湿度的细胞培养箱中孵育24小时。采用MTT法检测细胞毒性。
结果显示，实施例1制备的内核材料、实施例2至实施例12制备得到的纳米复合材料样品的所有处理组的细胞活性都保持在80％以上。对比例1和对比例2制备得到的样品对细胞活性都保持在80％以上，可见本申请的内核材料和纳米复合材料具有良好的生物相容性。
实施例15：纳米材料的巨噬细胞吞噬实验
以实施例2制备的b-TiO2-透明质酸纳米复合材料样品为典型代表，进行巨噬细胞吞噬实验，并与对比例1制备的样品进行巨噬细胞吞噬实验比较。具体步骤为：
取样品bTiO2-2、bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI、bTiO2-2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-透明质酸、纳米炭，以及纳米炭-ICG分别分散于PBS缓冲液中，制备成5mg/mL的分散液，高温灭菌待用。取对数生长期的小鼠巨噬细胞Raw264.7，调整细胞浓度为1×105个/mL，分别接种于24孔细胞培养板中，每孔1000μL，在5％CO2、37℃、饱和湿度的细胞培养箱中培养24小时。24小时过后，弃掉培养孔板中的培养基，在培养板中分别加入新鲜培养液、分别含有50μg/mL样品bTiO2-2、bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI、bTiO2-2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-透明质酸、纳米炭，以及纳米炭-ICG的培养液，在5％CO2、37℃、饱和湿度的细胞培养箱中孵育4小时。弃去原液，加入培养液。显微镜下观察巨噬细胞吞噬效果，bTiO2-2、bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI、bTiO2-2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-透明质酸、纳米炭，以及纳米炭-ICG，可以发现bTiO2-2、bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI和bTiO2-2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-透明质酸与纳米炭和纳米炭-ICG相比，bTiO2-2、bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI和bTiO2-2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-透明质酸孵育的巨噬细胞吞噬了更多的纳米粒子，证明本申请的复合纳米粒子能够更优地被巨噬细胞特异性摄取，从而提高淋巴结示踪的效率。
实施例16：纳米材料的巨噬细胞吞噬实验
以实施例3制备的bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI复合材料样品为典型代表，进行巨噬细胞吞噬实验的激光共聚焦显微镜观察，并与对比例2制备的样品纳米炭-ICG进行巨噬细胞吞噬实验比较，确认实施例15中荧光标记的纳米材料被巨噬细胞吞噬。具体步骤为：
取样品、bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI、bTiO2-2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-透明质酸，以及纳米炭-ICG分别分散于PBS缓冲液中，制备成5mg/mL的分散液，高温灭菌待用。取对数生长期的小鼠巨噬细胞Raw264.7，调整细胞浓度为1×105个/mL，分别接种于24孔细胞培养板中，每孔1000μL，在5％CO2、37℃、饱和湿度的细胞培养箱中培养24小时。24小时过后，弃掉培养孔板中的培养基，在培养板中分别加入新鲜培养液、含有样品bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI、bTiO2-2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-透明质酸，以及纳米炭-ICG的培养液，在5％CO2、37℃、饱和湿度的细胞培养箱中孵育4小时。弃去原液，加入培养液。激光共聚焦显微镜下观察巨噬细胞吞噬效果，bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI、bTiO2-2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-透明质酸，以及纳米炭-ICG，可以发现bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI和bTiO2-2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-透明质酸与纳米炭-ICG相比，bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI和bTiO2-2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-透明质酸孵育的巨噬细胞荧光粒子主要聚集于细胞质内，因此巨噬细胞吞噬了更多的纳米粒子，证明本申请的复合纳米粒子能够更优地被巨噬细胞特异性摄取，从而提高淋巴结示踪的效率。
实施例17：纳米材料的动物急性毒性
以样品bTiO2-2、实施例3制备的样品、实施例5制备的样品为典型代表，进行动物急性毒性测试，并与对比例1和对比例2制备的样品进行实验比较。具体步骤为：
分别取样品bTiO2-2、bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI、bTiO2-2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-透明质酸、纳米炭，以及纳米炭-ICG分散于PBS缓冲液中，配成浓度为5mg/mL的分散液，高温灭菌待用。取健康的昆明小鼠18只，分成3组，每组6只。通过尾静脉，分别给药200μg/kg的bTiO2-2、bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI、bTiO2-2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-透明质酸、纳米炭，以及纳米炭-ICG以及生理盐水。观察并记录动物在给药后24小时内的毒性症状及程度。24小时后，将小鼠处死，测定肝、肾功能相关的血清生化指标、并对心、肝、脾、肾、肺等主要脏器进行组织切片分析。结果显示，与对照组相比，本申请的纳米粒子处理的老鼠，血清生化指标没有明显差异，各脏器未见炎性病变。
实施例18：样品的淋巴结示踪实验
对实施例1制备的内核材料、实施例2至实施例12制备得到的纳米复合材料样品的淋巴结示踪性能进行测试，并与对比例1和对比例2制备的样品进行实验比较。具体步骤为：
分别取实施例1制备的内核材料、实施例2至实施例12、对比例1和对比例2制备得到的纳米复合材料样品分散于PBS缓冲液中，5mg/mL的分散液，高温灭菌待用。将100μL小鼠乳腺癌4T1细胞(1×106个细胞)注射昆明小鼠右侧乳腺脂肪垫。一周后，右侧乳腺长出肿瘤。取荷瘤小鼠9只，在肿瘤部位分别注射5mg/mL的实施例1制备的内核材料、实施例2至实施例12、对比例1和对比例2制备得到的纳米复合材料样品各100μL，注射1、2、8小时后，将小鼠右侧乳房肿瘤周围及下肢表皮解剖，观察肿瘤周围淋巴结染色情况。可以观察到，肿瘤周围淋巴结内均聚集大量的黑色纳米材料，并且显示本申请的纳米粒子较对比例的纳米粒子在组织中能够更有效地区分肿瘤组织和正常组织。
使用功率为0.3W/cm2的808nm近红外光照射肿瘤周围组织，肉眼可见样品bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI纳米复合材料注射的肿瘤周围有绿色荧光点，此即肿瘤周围的微小淋巴结。近红外光照射肿瘤及其周围组织后，用红外成像仪对注射有bTiO2-1、bTiO2-2、bTiO2-3、样品bTiO2-1-透明质酸纳米复合材料和样品bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI纳米复合材料的三只荷瘤小鼠的肿瘤及周围组织进行热成像。在bTiO2-1、bTiO2-2、bTiO2-3、样品bTiO2-1-透明质酸纳米复合材料和样品bTiO2-1-mSiO2-ICG-PEI纳米复合材料注射的荷瘤小鼠的肿瘤周围的微小淋巴结，由于聚集了大量的黑氧化钛而温度升高，在热成像仪上可显示出与背景温度明显差别的微小热点，此即肿瘤周围的微小淋巴结，随着照射时间的延长，微小淋巴结温度持续升高至完全消融，此方法可有效去除因淋巴结清扫不测底而存在的肿瘤转移风险。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
Claims (10)
1.一种纳米复合材料，其特征在于，包括由内到外的内核和至少一层包覆层；
所述内核为黑色；
所述包覆层的每层中含有荧光材料、荧光染料、有机高分子聚合物中的至少一种；
优选所述内核选自碳材料、金属氧化物、金属硫化物中的至少一种；
更优选所述碳材料选自氧化石墨烯、碳纳米管、碳量子点中的至少一种；
更优选所述金属氧化物选自黑TiO2纳米材料、黑ZrO2纳米材料、黑ZnO纳米材料中的至少一种；
更优选所述金属硫化物为MoS2纳米材料和/或CuS纳米材料。
2.根据权利要求1所述的纳米复合材料，其特征在于，所述内核含有孔径为0.5nm～3nm的介孔；
优选所述内核的平均粒径为5nm～100nm。
3.根据权利要求1所述的纳米复合材料，其特征在于，所述荧光材料选自上转换发光纳米材料中的至少一种；
优选所述上转换发光纳米材料选自NaYF4:Er3+/Yb3+、NaYF4:Yb3+/Tm3+、NaYF4:Tm3+/Er3+、NaYF4:Yb 3+/Tm3+/Er3+中的一种或任意几种组成的复合物中的至少一种；
优选所述荧光染料选自有机荧光染料中的至少一种；
优选所述有机荧光染料选自吲哚菁绿、N-羟基琥珀酰亚胺酯Cy5.5、N-羟基琥珀酰亚胺酯Cy7中的至少一种；
优选所述有机高分子聚合物为巨噬细胞模式识别受体的配体分子和/或阳离子聚合物；
优选所述巨噬细胞模式识别受体的配体分子选自甘露聚糖、岩藻聚糖、壳寡糖、酵母甘露聚糖、透明质酸、透明质酸盐中的至少一种；
优选所述阳离子聚合物为聚乙烯亚胺和/或聚乙烯胺。
4.根据权利要求1所述的纳米复合材料，其特征在于，所述纳米复合材料的粒径为25nm至100nm；
优选所述纳米复合材料的水合粒径为50nm至200nm。
5.根据权利要求1至4任一项所述的纳米复合材料，其特征在于，所述纳米复合材料还包括至少一层助包覆层；
所述助包覆层中含有介孔非金属氧化物中的至少一种；
优选所述介孔非金属氧化物是介孔二氧化硅；
更优选所述纳米复合材料包括由内到外的内核、助包覆层、至少一层包覆层。
6.制备权利要求1至4所述纳米复合材料的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a1)将内核分散于溶剂I中，得到分散液I；
b1)向分散液I中加入含有包覆层材料的液相，混合均匀得到分散液II；或向分散液I中加入含有生成包覆层材料原料的液相，混合反应后得到分散液II；
c1)分离得到分散液II中的固相；所得固相作为纳米复合材料；或
以所得固相代替步骤a1)中的内核，重复步骤a1)至步骤c1)，进行多层包覆。
7.制备权利要求5所述纳米复合材料的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a2)将内核分散于溶剂I中，得到分散液I’；
b2)向分散液I’中加入表面活性剂、溶剂II、碱性物质，于50～70℃下加入具有式I所示结构式的化合物中的至少一种，混合不少于30min后，加入NH4NO3，于50℃-70℃下保温，分离得到固相A；将固相A分散于溶剂I中，得到分散液I；
式I中，R1、R2、R3、R4独立地选自C1-C10烷基；
c2)向分散液I中加入含有包覆层材料的液相，混合均匀得到分散液II；或向分散液I中加入含有生成包覆层材料原料的液相，混合反应后得到分散液II；
d2)分离得到分散液II中的固相B；所得固相B作为纳米复合材料；或
以所得固相B代替步骤a2)中的内核，重复步骤a2)至步骤c2)，进行多层包覆；或
以所得固相B代替步骤b2)中的固相A，重复步骤b2)至步骤c2)，进行多层包覆。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述溶剂I选自水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的至少一种；和/或
所述金属氧化物为经过氢还原法或铝还原得到的黑色金属氧化物；和/或
所述分散在超声存在的条件下进行；和/或
向分散液I中加入含有包覆层材料的液相，在10～30℃下搅拌不少于5小时后得到分散液II；和/或
向分散液I中加入含有生成包覆层材料原料的液相，混合并在100～150℃下水热反应不少于30min后得到分散液II；和/或
所述含有生成包覆层材料原料的液相中，为含有生成上转换发光纳米材料包覆层的原料。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式I中，R1、R2、R3、R4为相同的基团；
R1、R2、R3、R4选自甲基、乙基、丙基、丁基；
和/或步骤b2)中所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵；
所述溶剂II选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的至少一种；
所述碱性物质选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物中的至少一种；
和/或步骤b2)中具有式I所示结构式的化合物与步骤a2)中内核的质量比为1:1～1:50。
10.一种淋巴结示踪剂，其特征在于，含有权利要求1至4任一项所述内核、权利要求1至5任一项所述纳米复合材料、根据权利要求6至9任一项所述方法制备的纳米复合材料中的至少一种；
优选所述内核为金属氧化物和/或金属硫化物；
更优选所述金属氧化物选自黑TiO2纳米材料、黑ZrO2纳米材料、黑ZnO纳米材料中的至少一种；所述金属硫化物为MoS2纳米材料和/或CuS纳米材料。
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Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109294577A (zh) * | 2018-09-30 | 2019-02-01 | 华南农业大学 | 一种NaYF4:Eu@CDs复合材料及其制备方法和应用 |
| CN109536531A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-03-29 | 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 | 以巨噬细胞为载体的纳米硫化铜粒子的制备方法 |
| CN109970044A (zh) * | 2019-04-18 | 2019-07-05 | 云南大学 | 一种蓝色荧光碳量子点的制备方法及应用 |
| CN110257804A (zh) * | 2019-07-02 | 2019-09-20 | 闽江学院 | 一种无电沉积制备金纳米管阵列的方法及其在增强近红外量子剪裁发光中的应用 |
| CN110448692A (zh) * | 2018-05-08 | 2019-11-15 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种纳米复合材料、其制备方法及在hifu增效剂中的应用 |
| CN111218127A (zh) * | 2020-01-07 | 2020-06-02 | 山东大学齐鲁医院 | 一种近红外荧光染料及其制备方法和应用 |
| CN111334279A (zh) * | 2018-12-19 | 2020-06-26 | Tcl集团股份有限公司 | 复合材料及其制备方法 |
| CN114377146A (zh) * | 2020-10-20 | 2022-04-22 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所慈溪生物医学工程研究所 | 一种纳米复合物及其制备方法与应用 |
| CN115887700A (zh) * | 2021-09-30 | 2023-04-04 | 吉林大学 | 吲哚菁绿介孔硅纳米颗粒显影剂及其制备方法与应用 |
| CN118384299A (zh) * | 2024-04-02 | 2024-07-26 | 江苏德威兰医疗器械股份有限公司 | 一种医用生物体体内内镜定位标记液及其制备和应用 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102961753A (zh) * | 2012-12-06 | 2013-03-13 | 东华大学 | 硫化铜/介孔二氧化硅核壳纳米材料及其制备方法和应用 |
| CN103030140A (zh) * | 2012-12-21 | 2013-04-10 | 郑州大学 | 透明质酸修饰的氧化石墨烯及其药物组合物的制备方法与应用 |
| CN104208725A (zh) * | 2014-09-15 | 2014-12-17 | 上海交通大学 | 活性炭纳米微球及其在肿瘤边界和淋巴结示踪中的应用 |
| CN104353075A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-02-18 | 郑州大学 | 一种水溶性磁性二氧化钛及其制备方法与应用 |
| CN104368003A (zh) * | 2014-11-14 | 2015-02-25 | 郑州大学 | 一种透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管的制备方法及其应用 |
| CN104801264A (zh) * | 2015-03-30 | 2015-07-29 | 浙江理工大学 | 一种多孔SiO2包覆纳米TiO2粒子的制备方法 |
| CN104826138A (zh) * | 2014-12-03 | 2015-08-12 | 上海师范大学 | 一种Cu3BiS3-PEG-FITC&Gd-DTPA多模式成像和光热治疗纳米材料的制备及其应用 |
-
2017
- 2017-02-21 CN CN201710092810.8A patent/CN108452323A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102961753A (zh) * | 2012-12-06 | 2013-03-13 | 东华大学 | 硫化铜/介孔二氧化硅核壳纳米材料及其制备方法和应用 |
| CN103030140A (zh) * | 2012-12-21 | 2013-04-10 | 郑州大学 | 透明质酸修饰的氧化石墨烯及其药物组合物的制备方法与应用 |
| CN104208725A (zh) * | 2014-09-15 | 2014-12-17 | 上海交通大学 | 活性炭纳米微球及其在肿瘤边界和淋巴结示踪中的应用 |
| CN104353075A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-02-18 | 郑州大学 | 一种水溶性磁性二氧化钛及其制备方法与应用 |
| CN104368003A (zh) * | 2014-11-14 | 2015-02-25 | 郑州大学 | 一种透明质酸修饰的Au掺杂二氧化钛纳米管的制备方法及其应用 |
| CN104826138A (zh) * | 2014-12-03 | 2015-08-12 | 上海师范大学 | 一种Cu3BiS3-PEG-FITC&Gd-DTPA多模式成像和光热治疗纳米材料的制备及其应用 |
| CN104801264A (zh) * | 2015-03-30 | 2015-07-29 | 浙江理工大学 | 一种多孔SiO2包覆纳米TiO2粒子的制备方法 |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110448692B (zh) * | 2018-05-08 | 2022-06-21 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种纳米复合材料、其制备方法及在hifu增效剂中的应用 |
| CN110448692A (zh) * | 2018-05-08 | 2019-11-15 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种纳米复合材料、其制备方法及在hifu增效剂中的应用 |
| CN109294577A (zh) * | 2018-09-30 | 2019-02-01 | 华南农业大学 | 一种NaYF4:Eu@CDs复合材料及其制备方法和应用 |
| CN109294577B (zh) * | 2018-09-30 | 2021-10-19 | 华南农业大学 | 一种NaYF4:Eu@CDs复合材料及其制备方法和应用 |
| CN111334279A (zh) * | 2018-12-19 | 2020-06-26 | Tcl集团股份有限公司 | 复合材料及其制备方法 |
| CN109536531A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-03-29 | 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 | 以巨噬细胞为载体的纳米硫化铜粒子的制备方法 |
| CN109970044A (zh) * | 2019-04-18 | 2019-07-05 | 云南大学 | 一种蓝色荧光碳量子点的制备方法及应用 |
| CN109970044B (zh) * | 2019-04-18 | 2022-09-16 | 云南大学 | 一种蓝色荧光碳量子点的制备方法及应用 |
| CN110257804A (zh) * | 2019-07-02 | 2019-09-20 | 闽江学院 | 一种无电沉积制备金纳米管阵列的方法及其在增强近红外量子剪裁发光中的应用 |
| CN111218127B (zh) * | 2020-01-07 | 2022-03-08 | 山东大学齐鲁医院 | 一种近红外荧光染料及其制备方法和应用 |
| CN111218127A (zh) * | 2020-01-07 | 2020-06-02 | 山东大学齐鲁医院 | 一种近红外荧光染料及其制备方法和应用 |
| CN114377146A (zh) * | 2020-10-20 | 2022-04-22 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所慈溪生物医学工程研究所 | 一种纳米复合物及其制备方法与应用 |
| CN115887700A (zh) * | 2021-09-30 | 2023-04-04 | 吉林大学 | 吲哚菁绿介孔硅纳米颗粒显影剂及其制备方法与应用 |
| CN118384299A (zh) * | 2024-04-02 | 2024-07-26 | 江苏德威兰医疗器械股份有限公司 | 一种医用生物体体内内镜定位标记液及其制备和应用 |
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