CN114796486B - 一种铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合抗癌纳米材料的制备方法及其应用 - Google Patents

一种铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合抗癌纳米材料的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种铂/二氧化钛@二氧化锰‑聚乙烯亚胺复合抗癌纳米材料及其制备方法和应用。该方法包括以下步骤：首先通过溶胶凝胶法得到纳米二氧化钛，掺杂Pt后对其进行表面氨基化，然后通过超声还原高锰酸钾，在二氧化钛表面形成片状二氧化锰；最后通过静电吸附在Pt/TiO2@MnO2表面包覆PEI得到复合材料。研究表明，本发明合成的复合材料，通过成分的协同能够高效特异性杀死癌细胞而对正常细胞没有毒害作用。

Description

一种铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合抗癌纳米材料 的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于纳米技术和癌症治疗领域，涉及基于纳米二氧化钛、二氧化锰的纳米复合材料。
背景技术
癌症是全世界人类死亡的主要原因之一,癌症患者数量正在迅速增加,迫切需要找到高效的治疗方法以提高癌症患者生存率。目前传统癌症治疗主要方法,包括手术、化疗和放疗等。传统方法虽不断改进,但仍存在一定不足，比如手术切除难以完全清除癌细胞以及无法治愈转移性肿瘤，化疗和放疗一定程度上可以有效杀死癌细胞,但同时会损伤正常组织带来副作用。此外,在长期化疗和放疗期间会使癌细胞会产生耐受性，降低治疗效率。因此,找到一个有效、安全和低成本的治疗方法变得极为需要。目前，基于此，出现了新型非侵入性的用于治疗恶性肿瘤的方法，包括光热疗法、光动力疗法、声动力疗法以及化学动力学疗法等。
以上新型方法都是依赖活性氧的强氧化性达到对肿瘤细胞的杀伤作用。在这些方法中化学动力学治疗又由于其高特异性和无需额外能量输入而被广泛研究。芬顿反应是化学动力学治疗的基础，该反应产生的·OH可氧化大多数有机污染物。而常规的芬顿反应是在酸性条件和H2O2的催化下，通常使用铁离子作为催化剂产生·OH。目前已知除Fe2+/Fe3+外，Mn2+/Mn3+，Cu+/Cu2+，Co2+/Co3+在内的几个离子对也表现出类芬顿活性。由于铁离子发生芬顿反应的条件较苛刻，单一治疗很难完全消除肿瘤，并且肿瘤细胞内过表达的谷胱甘肽对产生的活性氧(ROS)具有清除作用。基于此，本发明将化学动力学与声动力治疗联合，既能产生活性氧又能与胞内谷胱甘肽反应降低对活性氧的清除作用，以达到协同抗肿瘤的效果。
发明内容
针对单一材料活性氧产生效率低、抗癌活性不足，本发明提供铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合抗癌纳米材料，旨在提供一种高活性氧产量、对癌细胞具有较强杀伤作用的材料。
本发明第二目的在于，提供了铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合纳米材料(本发明也称为Pt-TiO2@MnO2-PEI,或者简称为P-T@M)在抗癌方面的应用。
本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。
一种铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合抗癌纳米材料的制备方法，包括掺杂铂的二氧化钛纳米颗粒以及二氧化锰纳米片及其应用，包括如下步骤：
(1)通过溶胶-凝胶法得到纳米二氧化钛，干燥后进行煅烧提高结晶性；
(2)对步骤(1)所得纳米二氧化钛进行掺铂改性，得到铂/二氧化钛；
(3)对步骤(2)所得铂/二氧化钛进行氨基化；
(4)将步骤(3)所得材料分散于水中，并向其中加入高锰酸钾溶液，在超声下反应，离心并用去离子水洗涤得到铂/二氧化钛@二氧化锰；
(5)将步骤(4)得到的材料分散于水中，加入聚乙烯亚胺，搅拌，离心，去离子水洗去多余聚乙烯亚胺，冷冻干燥得到铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺材料。
上述方法中，步骤(1)的具体步骤为：向无水乙醇溶解的钛酸四丁酯溶液中加入生长抑制剂，然后缓慢滴加乙醇溶液，滴加完毕后加入模板剂继续搅拌。
上述方法中，步骤(1)中，所述溶胶-凝胶合成中加入的乙醇溶液水醇体积比为1：10-1：30；所述溶胶-凝胶合成中加入的模板剂为0.1wt％聚丙烯酰胺，其分子量100万-1500万，优选分子量300万；所述煅烧温度为400-500℃。
上述方法中，步骤(2)中，所述掺铂所用原料为氯铂酸/水溶液，浓度为3-7mg/ml，优选浓度为5mg/ml。
上述方法中，步骤(2)的具体方法为：取步骤(1)合成的TiO2，加入无水甲醇，超声15min，加入H2PtCl6·6H2O水溶液搅拌，转入单口烧瓶中，回流。
上述方法中，步骤(3)的具体方法为：称取步骤(2)合成的Pt-TiO2，加入无水乙醇、去离子水以及浓氨水，混合搅拌，最后加入APTES3-氨丙基三乙氧基硅烷，室温下搅拌过夜。
上述方法中，步骤(4)中，所述高锰酸钾溶液浓度为10-40mg/ml；所述超声反应时间为1-3h。
上述方法中，步骤(5)中，所述聚乙烯亚胺为30-50％水溶液，分子量为50000-90000；所述搅拌时间为4-6h。所述聚乙烯亚胺优选50％水溶液，优选分子量为70000，材料干燥方式为冷冻干燥。
本发明还提供了一种根据上述方法制备得到的铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合纳米材料的应用，用于抗癌。
进一步地，所制备的铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合纳米材料的应用，用于制备杀伤三阴性乳腺癌细胞。
进一步地，本发明所制备的复合材料，能够在癌细胞内产生足够的活性氧，达到对癌细胞的杀伤作用，且施加超声后细胞内产生的活性氧量增加。
进一步地，本发明所制备的复合材料，能够有效消耗癌细胞内的谷胱甘肽，提高材料产生的活性氧对癌细胞的杀伤效率。
进一步地，本发明所制备的复合材料，能够有效杀伤癌细胞，并且施加超声后能达到化学动力学和声动力协同治疗，最大程度杀伤癌细胞。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
本发明成果合成了一种新型抗癌材料，且发现其具有良好的生物相容性，不会对正常细胞产生副作用，对三阴性乳腺癌细胞也具有很好的杀伤作用。同时将化学动力学与声动力治疗联合，达到了协同抗癌效果，实现了无创抗癌，具有良好的基础研究价值和应用潜能。
附图说明
图1为实施例1制备的铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合纳米材料的X射线粉末衍射图；
图2为实施例1制备的铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合纳米材料的透射电镜图；
图3为实施例2制备的铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合纳米材料的荧光光谱图；
图4为实施例3制备的铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合纳米材料胞内产生活性氧的倒置荧光显微图片；
图5为实施例4制备的铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合纳米材料的抗癌活性。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的具体实施作进一步说明，但本发明的实施和保护不限于此。需指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，视为可以通过市售购买得到的常规产品。
实施例1
Pt-TiO2@MnO2-PEI复合材料的合成。
步骤1：取2mL钛酸四丁酯、10mL无水乙醇、5mL冰醋酸于烧杯中搅拌半小时，记为a液；取3mL去离子水、75mL无水乙醇搅拌均匀，加入适量5％稀硝酸，调pH至约2.2，记为b液；搅拌下将b缓慢加入a，滴加完毕再加入10mL的0.1wt％聚丙烯酰胺，继续搅拌1h；产物在80℃过夜干燥，研磨后在马弗炉中450℃煅烧3h，得到白色二氧化钛粉末；
步骤2：称取0.1g步骤1合成的TiO2，加入25mL甲醇，超声15min，加入1mL浓度为5mg/mL的H2PtCl6·6H2O水溶液，搅拌30min，转入单口烧瓶中，80℃回流3h，13000rpm离心5min，去离子水洗涤三次，最后在60℃真空干燥；
步骤3：称取30mg步骤2合成的Pt-TiO2，加入10mL无水乙醇、0.5mL去离子水、0.5mL浓氨水，搅拌30min，最后加入0.5ml APTES(3-氨丙基三乙氧基硅烷)，室温下搅拌过夜，13000rpm下离心5min，无水乙醇洗三次、水洗三次，最后分散于水中待用；
步骤4：称取50mg步骤3中合成Pt-TiO2-NH2，加入15mL去离子水；称取300mg高锰酸钾溶于10mL去离子水；超声下将高锰酸钾溶液加入，反应2h，反应结束后13000rpm下离心5min，无水乙醇洗三次、水洗三次；
步骤5：称取10mg步骤4合成Pt-TiO2@MnO2、1g聚乙烯亚胺(分子量70000，50％水溶液)于烧杯中，加入10mL去离子水，室温下搅拌6h，13000rpm离心洗涤去除多余PEI,冷冻干燥得到Pt-TiO2@MnO2-PEI粉末；
实施例1中得到的复合材料的XRD如图1所示，可知合成的二氧化钛是锐钛矿晶型的，峰形尖锐结晶性较好，掺杂铂后结晶性提高，同时由于表面二氧化锰是无定形的片状故只有二氧化钛的特征峰。实施例1中得到的复合材料透射电镜如图2所示，可知合成的二氧化钛约20nm，掺杂铂后表面能看到明显的铂颗粒，二氧化呈片状覆盖在二氧化钛表面，最后得到复合材料的尺寸约为200nm。
实施例2
Pt-TiO2@MnO2-PEI复合材料的合成。
步骤1：取2mL钛酸四丁酯、10mL无水乙醇、5mL冰醋酸于烧杯中搅拌半小时，记为a液；取3mL去离子水、60mL无水乙醇搅拌均匀，加入适量5％稀硝酸，调pH至约2.2，记为b液；搅拌下将b缓慢加入a，滴加完毕再加入10mL的0.1wt％聚丙烯酰胺，继续搅拌1h；产物在80℃过夜干燥，研磨后在马弗炉中450℃煅烧3h，得到白色二氧化钛粉末；
步骤2：称取0.1g步骤1合成的TiO2，加入25mL甲醇，超声15min，加入2mL浓度为4mg/mL的H2PtCl6·6H2O水溶液，搅拌30min，转入单口烧瓶中，80℃回流3h，13000rpm离心5min，去离子水洗涤三次，最后在60℃真空干燥；
步骤3：称取30mg步骤2合成的Pt-TiO2，加入10mL无水乙醇、0.5mL去离子水、0.5mL浓氨水，搅拌30min，最后加入0.5ml APTES(3-氨丙基三乙氧基硅烷)，室温下搅拌过夜，13000rpm下离心5min，无水乙醇洗三次、水洗三次，最后分散于水中待用；
步骤4：称取40mg步骤3中合成Pt-TiO2-NH2，加入15mL去离子水；称取100mg高锰酸钾溶于10mL去离子水；超声下将高锰酸钾溶液加入，反应2h，反应结束后13000rpm下离心5min，无水乙醇洗三次、水洗三次；
步骤5：称取10mg步骤4合成Pt-TiO2@MnO2、1g聚乙烯亚胺(分子量80000，40％水溶液)于烧杯中，加入10mL去离子水，室温下搅拌6h，13000rpm离心洗涤去除多余PEI,冷冻干燥得到Pt-TiO2@MnO2-PEI粉末。
实施例3
Pt-TiO2@MnO2-PEI复合材料的合成。
步骤1：取2mL钛酸四丁酯、10mL无水乙醇、5mL冰醋酸于烧杯中搅拌半小时，记为a液；取3mL去离子水、90mL无水乙醇搅拌均匀，加入适量5％稀硝酸，调pH至约2.2，记为b液；搅拌下将b缓慢加入a，滴加完毕再加入10mL的0.1wt％聚丙烯酰胺，继续搅拌1h；产物在80℃过夜干燥，研磨后在马弗炉中450℃煅烧3h，得到白色二氧化钛粉末；
步骤2：称取0.1g步骤1合成的TiO2，加入25mL甲醇，超声15min，加入1mL浓度为6mg/mL的H2PtCl6·6H2O水溶液，搅拌30min，转入单口烧瓶中，80℃回流3h，13000rpm离心5min，去离子水洗涤三次，最后在60℃真空干燥；
步骤3：称取30mg步骤2合成的Pt-TiO2，加入10mL无水乙醇、0.5mL去离子水、0.5mL浓氨水，搅拌30min，最后加入0.5ml APTES(3-氨丙基三乙氧基硅烷)，室温下搅拌过夜，13000rpm下离心5min，无水乙醇洗三次、水洗三次，最后分散于水中待用；
步骤4：称取50mg步骤3中合成Pt-TiO2-NH2，加入15mL去离子水；称取400mg高锰酸钾溶于10mL去离子水；超声下将高锰酸钾溶液加入，反应2h，反应结束后13000rpm下离心5min，无水乙醇洗三次、水洗三次；
步骤5：称取10mg步骤4合成Pt-TiO2@MnO2、1g聚乙烯亚胺(分子量90000，30％水溶液)于烧杯中，加入10mL去离子水，室温下搅拌6h，13000rpm离心洗涤去除多余PEI,冷冻干燥得到Pt-TiO2@MnO2-PEI粉末。
实施例4
Pt-TiO2@MnO2-PEI产生活性氧性能验证。
步骤1：检测探针DCFH的配制：称取适量2,7-二氯荧光素，用乙醇溶解，配成1m母液；取0.5mL母液，加入2mL的0.01M的NaOH溶液，在室温下避光反应半小时；然后加入10mL的PBS中和NaOH，使DCFH的母液最终浓度为40μm，于-20℃冰箱避光保存；
步骤2：配置100m的H2O2溶液、10m NaHCO3溶液。
步骤3：以DCFH为活性氧探针，在pH 6.4下测定材料产生ROS能力，在2ml EP管中加入DCFH、H2O2、NaHCO3使其最终浓度为5μm、1m、0.5m，随后加入不同浓度梯度材料，反应20min，然后再超声反应10min，用荧光光谱仪测量在525nm处荧光强度。
实施例4中复合材料的荧光光谱如图3所示，材料在525nm有一个明显的特征峰，这是活性氧的特征峰，说明产生了活性氧，并且随着材料浓度的增加，荧光强度越大，说明产生的活性氧越多。以上结果说明本发明的复合材料能产生活性氧。
实施例5
细胞内产生的活性氧。
步骤1：选取三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231为模型细胞，设置四组实验(Pt-TiO2@MnO2-PEI、Pt-TiO2@MnO2-PEI+H2O2、Pt-TiO2@MnO2-PEI+US、Pt-TiO2@MnO2-PEI+H2O2+US)。将细胞以10×10^4/mL的密度接种于共聚焦培养皿中孵育24h贴壁；
步骤2：分别向步骤1中细胞加入含材料或材料和H2O2的无血清纯DMEM培养基共培养6h；
步骤3：吸出步骤2培养后的培养基，加入稀释好的DCFH-DA溶液(DCFH-DA:DMEM＝1:2000)共培养20min，对需要超声组施加超声10min，吸出培养基，并用无血清培养基清洗2-3次以洗去多余的探针，最后在倒置荧光下观察拍摄细胞内产生的ROS。
实施例5中细胞内产生的活性氧如图4所示。DCFH-DA本身没有荧光，可以自由穿过细胞膜。进入细胞后可以被细胞内酯酶水解生成DCFH，胞内的活性氧能够氧化无荧光的DCFH生成有荧光的DCF。如图4所示细胞内有绿色荧光说明存在活性氧，并且加了过氧化氢和施加超声组具有更多的绿色荧光，说明化学动力学和声动力结合能产生更多的活性氧。
实施例6
CCK-8表征Pt-TiO2@MnO2-PEI的高效抗癌活性。
步骤1：选取三阴性乳腺癌细胞(MDA-MB-231)为模型细胞，验证材料的抗癌性能，本实验设置共4组：①Pt-TiO2@MnO2-PEI；②Pt-TiO2@MnO2-PEI+H2O2；③Pt-TiO2@MnO2-PEI+US；④Pt-TiO2@MnO2-PEI+H2O2+US。将细胞以5000/0.1mL的密度接种于96孔板中孵育24h贴壁；
步骤2：将步骤1中细胞孵育贴壁后，吸出培养基，加入含不同浓度梯度材料(0、6、12、25、50、100、150、200μg/mL)或含H2O2的浓度梯度材料的新鲜培养基共培养，12h后对需要施加超声组(孔板间隙充满PBS以使超声更好的传导)超声10min，继续培养12h；
步骤3：将步骤2中细胞，吸出培养基，避光条件下加入现配的CCK-8溶液共培养1h，在多功能酶标仪下测量其在450nm处吸光值，并计算其细胞存活率。
实施例6中癌细胞存活率如图5所示，随着材料浓度的增加，细胞存活率降低，同时加入过氧化氢或者施加超声比单纯材料组存活率更低，同时加入过氧化氢和施加超声组存活率是四组中最低的，说明化学动力学和声动力治疗具有协同作用，能够增强对癌细胞的杀伤能力。
以上实施例仅为本发明较优的实施方式，仅用于解释本发明，而非限制本发明，本领域技术人员在未脱离本发明精神实质下所作的改变、替换、修饰等均应属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合抗癌纳米材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)通过溶胶-凝胶法得到纳米二氧化钛，干燥后进行煅烧提高结晶性；
(2)对步骤(1)所得纳米二氧化钛进行掺铂改性，得到铂/二氧化钛；
(3)对步骤(2)所得铂/二氧化钛进行氨基化；
(4)将步骤(3)所得材料分散于水中，并向其中加入高锰酸钾溶液，在超声下反应，离心并用去离子水洗涤得到铂/二氧化钛@二氧化锰；
(5)将步骤(4)得到的材料分散于水中，加入聚乙烯亚胺，搅拌，离心，去离子水洗去多余聚乙烯亚胺，冷冻干燥得到铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺材料。
2.根据权利要求1所述铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合抗癌纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)的具体步骤为：取2mL钛酸四丁酯、10mL无水乙醇、5mL冰醋酸于烧杯中搅拌半小时，记为a液；取3mL去离子水、60mL无水乙醇搅拌均匀，加入适量5％稀硝酸，调pH至约2.2，记为b液；搅拌下将b缓慢加入a，滴加完毕再加入10mL的0.1wt％聚丙烯酰胺，继续搅拌1h；产物在80℃过夜干燥，研磨后在马弗炉中450℃煅烧3h，得到白色二氧化钛粉末。
3.根据权利要求1所述铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合抗癌纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述掺铂所用原料为氯铂酸/水溶液，浓度为3-7mg/ml。
4.根据权利要求1所述铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合抗癌纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)的具体方法为：取步骤(1)合成的TiO2，加入无水甲醇，超声，加入H2PtCl6·6H2O水溶液搅拌，转入单口烧瓶中，回流。
5.根据权利要求1所述铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合抗癌纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(3)的具体方法为：称取步骤(2)合成的Pt-TiO2，加入无水乙醇、去离子水以及浓氨水，混合搅拌，最后加入APTES3-氨丙基三乙氧基硅烷，室温下搅拌过夜。
6.根据权利要求1所述铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合抗癌纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述高锰酸钾溶液浓度为10-40mg/ml；所述超声反应时间为1-3h。
7.根据权利要求1所述铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合抗癌纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述聚乙烯亚胺为30-50％水溶液，分子量为50000-90000；所述搅拌时间为4-6h。
8.一种由权利要求1-7任一项所述的制备方法制得的铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合纳米材料。
9.权利要求8所述的铂/二氧化钛@二氧化锰-聚乙烯亚胺复合纳米材料在制备杀伤三阴性乳腺癌细胞的抗癌纳米材料中的应用。
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