CN1620314A - 气体微球脂质体复合体 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了一种包含悬浮在介质中的气体微球脂质体复合体的制剂，其中所述气体微球脂质体复合体包含：充气微球；吸附在所述充气微球表面上的脂质和表面活性剂的至少一种；以及附着在所述脂质或表面活性剂上的充液脂质体。本发明还描述了制备所述制剂的方法以及它们在超声成象中的用途。本发明也包括所述制剂在治疗患者心脏病、炎症、感染、癌症或血栓栓塞性疾病中的用途。
Description
技术领域
本发明提供包括悬浮在介质中的气体微球脂质体复合体(MSLC)的制剂。所述气体微球脂质体复合体包括充气微球；至少一种吸附在充气微球表面上的脂质和表面活性剂；以及附着在脂质或表面活性剂上的充液脂质体。在所述充液脂质体的外表面可以结合靶向配体(即诊断用药靶向部分)，用于受体、酶、mRNA和其它相关生物标靶选择性成象的各种MSLC的定向释放。另外，在所述充液脂质体的内部体积中可以包括一种或多种药物(例如治疗药物和/或诊断用药)。如此，所述治疗药物或诊断用药可以被选择性地释放到病变器官或部位以便定位释放。通过在结合靶向各种MSLC的病变部位使用声能可以刺激加速药物的释放，由此以选择的方式提供局部高浓度的治疗药物或诊断用药。
背景技术
超声波成象用于对患者(例如哺乳动物)的体内结构成象，以有助于诊断和治疗。在超声波成象过程中，可以使用超声扫描仪来产生和接收声波。将超声扫描仪放置在身体表面的待成象部位，使扫描仪产生的声波直接对准待成象部位。然后所述扫描仪测定从下面的部位反射的声波，并将数据转变为图象。体内各结构的声特征(例如密度)一般取决于传送的速度和所述结构的密度。声特征的改变在不同物质之间的界面(即在固体、液体和气体之间的界面)最为明显。因此，当超声能量对准包括不同物质间界面的部位时，所述物质的不同的超声特征将产生不同的反射特征。因为不同结构间的界面提高了所得到的超声成象的质量，因此这将有助于提高在不同结构间的声特征的差异，并提高在超声成象过程中产生的图象质量。
一种可以影响超声成象质量的方法是将对照剂导入身体的脉管系统中，作为超声对照剂。当将所述对照剂注射进和灌注到微脉管系统中时，可以产生更清淅的图象。所述对照剂作为声波反射剂，有效地增强脉管系统和其它结构间的界面。
本领域熟知含有截留气体的液体和固体对照剂。参见美国专利第4,235,871号、美国专利第4,265,251号、美国专利第4,442,843号、美国专利第4,533,254号、美国专利第4,572,203号、美国专利第4,657,756号、美国专利第4,681,199号、美国专利第5,088,499号、美国专利第5,147,631号、美国专利第5,228,446号、美国专利第5,271,928号、美国专利第5,380,519号、美国专利第5,413,774号、美国专利第5,527,521号、美国专利第5,531,980号、美国专利第5,547,656号、美国专利第5,558,094号、美国专利第5,573,751号、美国专利第5,585,112号、美国专利第5,620,689号、美国专利第5,715,824号、美国专利第5,769,080号、欧洲专利0 122 624、欧洲专利727 225号、WO 96/40285；以及WO 99/65467。由于在气体微泡和所包围的液体之间的声音传递不同，由这些对照剂提供的微泡起到了声波反射器的作用。
在美国专利第4,572,203号中，Feinstein公开了由声处理某些粘性液体产生的、用作超声对照剂的直径大约为6-20微米的“微泡”。Feinstein也公开了含有金属的固体或半固体的微粒，例如玻璃或石墨，这类微粒不含截留空气，小到足以通过毛细血管，可作为超声对照剂。该专利也公开了由氨基酸聚合物基质(例如清蛋白)形成的微球，该微球含有磁性颗粒，例如其中嵌有磁铁矿(Fe3O4)。
在美国专利第4,265,251号中，Tickner公开了一些具有中空充气的内部间隙的糖类组合物“微泡”颗粒作为超声增强剂的用途。
在美国专利第4,442,843号、美国专利第4,657,756号和美国专利第4,681,119号中，Rasor等举例说明了固体物质微粒(直径1-50微米)的聚集体在超声成象中的用途，其中这种聚集体可溶于血液中，在颗粒间的空隙中含有气体，或在颗粒的表面吸附有气体，或含有气体成为所述颗粒内部结构的组成部分。使用以下固体物质：多种糖类、NaCl、柠檬酸钠、乙酸钠、酒石酸钠、CaCl2和AlCl3。
在EP 0122624中，Hilmann等提出采用包封有空气的、包括固体表面活性物质(包括多种有机脂质化合物)的微颗粒作为超声对照剂。也公开了表面活性物质颗粒和非表面活性物质颗粒的组合，其中非表面活性物质颗粒如氯化钠、柠檬酸钠、草酸钠、酒石酸钠和多种糖类。
在美国专利第5,147,631号中，Glajch等公开了包括截留气体或液体的无机物的多孔颗粒。所公开的物质包括了单体或聚合硼酸盐类、单体或聚合矾土类、单体或聚合碳酸盐类、单体或聚合硅石类、单体或聚合磷酸盐类；以及它们药学上可接受的有机或无机阳离子盐类。
Unger公开了全氟化碳充气微球(美国专利第5,547,656号和美国专利第5,527,521)用于诊断成象目的，以及充气的和充气态前体的脂质体组合物，或用于制备或使用这些对照剂的方法(美国专利第5,228,446号、美国专利第5,585,112号、美国专利第5,769,080号和美国专利第5,715,824号)，用于通用和诊断超声成象目的。
Unger在美国专利第5,088,499号中公开了充气脂质体的制备和它们作为超声对照剂的用途。这些充气脂质体包括含有气体的物质、气体前体化合物，该化合物可以由pH、温度或压力激活，以及其它固体和液体对照剂。
在以上由Unger所公开的物质中，所述包封气泡的脂质体膜被描述为众所周知的两亲性脂质膜(例如磷脂类)的单层或多层头对尾结构(参见表1)。如此，Unger的组合物为传统的脂质体，其中液体充填的内部由气体取代。
Quay已公开了使用低Q-因子(低扩散性)游离气体微泡作为超声对照剂的方法(美国专利第5,573,751号和美国专利第5,558,094)。在这些文献中，Quay公开了不同低扩散性气体的游离气体微泡，但没有公开任何这些微泡的结构或组成。
在美国专利第5,271,928号、美国专利第5,380,519号和美国专利第5,531,980号中，Schneider公开了各种微泡悬浮液，它们是细微气体的中空球体或小珠，并且通过表面活性剂而稳定。
在Schneider的微泡专利(‘928、‘519和‘980)中，公开的超声对照剂由在所述气体微泡周围的没有物质边界层的微泡所组成。根据Schneider所述，这些微泡“仅以挥发性的包膜为界”(美国专利第5,531,980号，第1栏)。
以上所述Schneider的有关微泡的公开内容(‘928、‘519和‘980)涉及制备基于微泡的超声对照剂的方法，但没有涉及这些微泡本身的优选的组成/结构。
Schneider的美国专利第5,413,774号公开了作为微球基超声对照剂的具有脂质体物质边界层的微泡，在所述微泡中还含有低溶解性气体。然而，该专利没有提供所述微泡的组成或结构的描述。此外，该专利所描述的制备基于这些微泡或微球的超声对照剂的方法采用所选择的低溶解性气体。
以上所述对照剂被建议用于血管系统的通用超声对照成象，并特别用于心脏成象。
身体的具体器官、系统或其它部位的成象有助于对许多特殊疾病状态的诊断。这样的实例包括直接方式的肿瘤成象、血块成象以及感染部位的成象。在欧洲专利申请EP 727225中，Quay等说明了包括细胞粘着分子(CAM)配体的组合物的用途，所述配体掺入到所需分子中形成偶联物。将所述CAM掺入到表面活性剂或清蛋白载体中并且还包括具有足够高的气压在体温下成为气体的化学品。
Unger(WO 96/40285)公开了含有气体的靶向脂质体，所述脂质体可以靶向体内特殊的组织，用于诊断成象或用于传递生物活性制剂。这些靶向物质由气体、脂质和打靶配体组成。
所有这些物质包括气体微球(或者称为微泡)的悬浮体或乳剂，它们可以是以下物质中的一种：1)游离微泡(即在所述微泡表面不具有固定的物质包膜)，它们通过在溶液中降低气-液界面表面张力的表面活性剂稳定，或2)具有可以使气体微球作为液体介质中的悬浮体稳定的边界层的纯囊泡。所有这些物质在实施上遇到的困难之一是所述相关的、声活性(acoustically-active)、直径大小范围为大约0.5μm-10μm的气体微泡具有不同于将它们悬浮的含水介质的密度。因此，这些微球将自然地快速离析出(即所述微泡悬浮液变为多相体系)。这就需要在混合后、微球出现离析之前快速使用所述对照物质。
在气体微球作为药物释放的载体使用时(参见Unger的WO96/40285和Quay的EP 0727225)，所述物质通过化学或物理吸附在脂质或聚合物的边界层上，将治疗部分结合在气体微球表面。这些物质在实施上的困难是有限数量的治疗药物可以吸附或结合到所述气体微球周围的表面物质上。
Allen等(美国专利第5,620,689号)公开了利用脂质体包封的化疗剂治疗B-细胞或T-细胞肿瘤的方法，所述化疗剂具有通过包封在所述脂质体上的聚乙二醇附着在脂质体表面的生物靶向基团。See等，WO 99/65467公开了制备充满直径小于200nm的脂质体的药物的方法。这些公开的内容代表了本领域一大类相似的脂质体药物传递的公开内容，所有这些药物含有单独的充液脂质体，而没有本文所提供的MSLC组合物形式的气体微球成分。
虽然以上所公开的这些对照剂已在使用，然而所产生的例如心肌组织的超声成象可能质量相对较差、变化大并且不能定量。至今所有诊断结果都多少有些令人失望。因此，仍然存在改进用于超声成象试剂的需要，所述试剂可通过增强体内血管间隙和组织间的对比度来提高超声成象的质量。当在稀含水悬浮液中，所述对照剂具有优异和稳定的声反应特性。另外，所述对照剂应该显示尽可能小的微球漂浮性和离析性。
已经并且继续需要通过改善人体内血管间隙和组织的轮廓来提高超声成象质量和清淅度的超声成象试剂。另外，对于许多显示对正常组织高毒性和得到差的治疗指数的药物而言，在控制其释放到病变部位方面需要改进。
发明概述
本发明提供用于增强超声成象对比度和用于超声促进药物释放的制剂。所述制剂提供稳定的气体微球(即细碎分散的气泡)的悬浮液，其在稀含水悬浮液中具有优异和稳定的声反应特性。与已知制剂比较，所述制剂可以以更高的水平将每一充气的微球的活性药物传递到指定的组织，从而获得在病变部位药物或基因具有高局部浓度的所需治疗效果。所述制剂具有好的超声散射特性，该特性使得在血管间隙中的超声反向散射信号选择性地增强。在血管间隙中的超声反向散射信号的增强提高了血管间隙与周围固体组织间的对比度。另外，所述制剂显示尽可能小的微球漂浮性和离析性。
本发明提供一种制剂，该制剂包括悬浮在介质中的气体微球脂质体复合体(MSLC)。所述气体微球脂质体复合体包括充气微球；吸附在充气微球表面上的脂质和表面活性剂中的至少一种；以及附着在脂质或表面活性剂上的充液脂质体。
本发明也提供对需要这种超声成象的患者(例如哺乳动物)进行超声成象的方法。所述方法包括给予该患者(例如哺乳动物)有效量的本发明制剂；允许足够的时间使充气微球复合体循环到达靶向区域；以及在患者(例如哺乳动物)身上完成超声成象。
本发明也提供治疗需要治疗的患者(例如哺乳动物)的心脏病、炎症、感染、癌症或血栓栓塞性疾病的方法。该方法包括给予该患者(例如哺乳动物)有效量的本发明制剂，其中一种或更多种充液脂质体独立包括治疗药物；允许足够的时间用于使所述气体微球复合体循环到达靶向区域；以及施加足够超声能量到患者(例如哺乳动物)体内的靶向区域，使治疗药物从所述微球脂质体复合体中释放到病变部位。
本发明也提供一种制备本发明制剂的方法。该方法包括使包含表面活性剂和脂质的至少一种的水溶液中的脂质体悬浮液与在25℃和1大气压下水溶解度小于大约1.0％体积的气体接触，并且充分混合以形成所述制剂。
本发明也提供一种制备本发明制剂的方法。该方法包括使包含至少一种治疗药物和至少一种表面活性剂或脂质的水溶液中的脂质体悬浮液与在25℃和1大气压下水溶解度小于大约1.0％体积的气体接触，并且充分混合所得悬浮液以形成所述制剂。
本发明也提供一种用于制备本发明制剂的试剂盒。所述试剂盒包括一种含有水溶液的容器，其中所述水溶液包括表面活性剂和脂质的至少一种，以及充液脂质体；以及将在25℃和1大气压下水溶解度小于大约1.0％体积的气体导入所述水溶液中的装置。
本发明也提供本发明的制剂在制备用于治疗需要治疗的患者(例如哺乳动物)的心脏病、炎症、感染、癌症或血栓栓塞性疾病的药物中的用途。所述制剂包括悬浮在介质中的气体微球脂质体复合体，其中所述气体微球脂质体复合体包括：充气微球；吸附在所述充气微球表面上的脂质和表面活性剂中的至少一种；以及附着在脂质或表面活性剂上的充液脂质体。
本发明也提供本发明的制剂在制备用于对需要超声成象的患者(例如哺乳动物)进行超声成象的药物中的用途。所述制剂包括悬浮在介质中的气体微球脂质体复合体，其中所述气体微球脂质体复合体包括：充气微球；吸附在所述充气微球表面上的脂质和表面活性剂中的至少一种；以及附着在脂质或表面活性剂上的充液脂质体。
本发明也提供本发明的制剂在制备用于对需要诊断成象的患者(例如哺乳动物)进行诊断成象的药物中的用途。所述制剂包括悬浮在介质中的气体微球脂质体复合体，其中所述气体微球脂质体复合体包括：充气微球；吸附在所述充气微球表面上的脂质和表面活性剂中的至少一种；以及附着在脂质或表面活性剂上的充液脂质体。
附图概述
图1示意充气脂质体。
图2示意本发明的单层气体微球脂质体复合体(MSLC)。
图3示意本发明的多层气体微球脂质体复合体(MSLC)。
本发明详述
参见图2和3，本发明提供分散在含水介质(2)中的气体微球脂质体复合体(MSLC)(1)。所述气体微球脂质体复合体(MSLC)(1)包括合适的惰性气体(4)的充气微球(3)。脂质(5)和/或表面活性剂(6)吸附在所述充气微球(3)的表面(12)上。各种充液脂质体(LFL)(7)附着到脂质(5)和/或表面活性剂(6)上。所述各种LFL(7)可以包括在各种LFL(7)的液体内部(10)的治疗药物(8)或诊断用药(9)。另外，打靶部分(11)可以附着到各种LFL(7)的表面(13)上。
本文所使用的“气体微球脂质体复合体(MSLC)”(1)指具有吸附到所述充气微球(3)外表面(12)上的脂质(5)和表面活性剂(6)的至少一种、并且也具有附着到所述脂质(5)或表面活性剂(6)上的充液脂质体(7)的充气微球(3)。
本文所使用的“表面活性剂”(6)指任何物质，包括离子或非离子物质，其使溶液内的界面张力降低。术语表面活性剂(6)包括分子量小于大约1,000的两亲分子和聚合物，它们可降低充气微球(3)与周围含水介质(2)间的界面张力。
本文所使用的“充液脂质体(LFL)”(7)指含有液体内部(10)(即内部体积的液体)的脂质体。各种充液脂质体(7)可以是单层(14)、双层(15)或多层(16)。各种充液脂质体(7)通常可以以连续的方式附着到所吸附液体或表面活性剂(6)上。每一种充液脂质体(7)可独立在其液体内部(10)中含有治疗药物(8)或诊断用药(9)。另外，每一种充液脂质体(7)可独立含有附着到所述充液脂质体(7)的表面(13)上的高亲合力的打靶部分(11)。
在本文中，对附着到脂质(5)或表面活性剂(6)包封的充气微球(3)表面上的充液脂质体(7)所用的“连续的”或“连接的”，是指覆盖着充液脂质体(7)的充气微球(3)外表面(12)的主要部分(例如至少大约50％)。
本文所使用的“打靶部分”指生物适合性有机分子、生物适合性无机分子、蛋白质、肽、肽模拟物(peptidomimetic)、多糖或其它对于受体、酶、mRNA或DNA具有高亲合性的分子。所述生物适合性有机分子、生物适合性无机分子、蛋白质、肽、肽模拟物、多糖或其它分子在体内相对于周围正常组织的病变部位中表达时被改变。另外，所述打靶部分主要连接或附着在所述充液脂质体(7)的表面上。
本文所使用的“高亲合性”指当以单一打靶部分和生物标靶(例如受体、酶、mRNA和DNA)的相互作用的解离常数Kd表示时，结合亲合性小于大约1μm。
本文所使用的“患者”指患有特定疾病或病症并需要对所述特定疾病或病症进行治疗的患者。合适的患者包括例如动物。合适的动物包括例如哺乳动物。合适的哺乳动物包括例如人。
本文所使用的“治疗”指对患者的疾病或病症的治疗并包括：(i)预防患者患上所述疾病或病症，特别是当所述患者具有所述疾病或病症的倾向，但还没有确诊为该病时；(ii)抑制所述疾病或病症，即抑制它的发展；和/或(iii)减轻所述疾病或病症，即使所述疾病或病症消退。
充气微球
本文所使用的“充气微球”是悬浮在介质中的微泡，其中所述微泡在大约介质的冰点以上和大约介质的沸点以下的温度、并且在大约0个大气压以上和大约5个大气压以下压力(例如标准温度和压力)下具有正常球体形状。
如图2和图3中所举例说明，所述气体微球脂质体复合体(1)(MSLC)包括充气微球(3)。所述充气微球(3)通常具有声活性。所述充气微球(3)在25℃和1个大气压下在水中的溶解度通常小于大约1.0％体积。另外，所述充气微球(3)的平均直径通常为大约0.1μm-10μm。所述充气微球(3)的平均直径优选为大约0.5μm-10μm。
所述充气微球(3)通常包括一种或者多种合适的惰性气体(4)。本发明合适的惰性气体(4)为超声对照剂领域所熟知。本发明所使用的合适的惰性气体(4)公开在例如以下专利文献中：Unger等(美国专利第5,547,656号、美国专利第5,527,521号、美国专利第5,228,446号、美国专利第5,585,112号、美国专利第5,769,080号、和美国专利第5,715,824号)；Qqay等(美国专利第5,573,751号和美国专利第5,558,094号)以及Schneider(美国专利第5,271,928号、美国专利第5,380,519号和美国专利第5,531,980号)。这些惰性气体可以包括气体和气体前体(即在降低压力或升高温度下转变为气相的液体)。优选的惰性气体(4)在患者(例如哺乳动物)体内血液中溶解度低，为非反应性、非代谢性和/或非毒性。用于本发明的合适的惰性气体(4)包括例如全氟化碳气体(例如(C2-C6)全氟化碳)、全氟醚、氮气和稀有气体(例如氦、氩和氖)。气体微球脂质体复合体(MSLC)
所述气体微球脂质体复合体(1)包括充气微球(3)；吸附在所述充气微球(3)的外表面(12)上的脂质(5)和表面活性剂(6)中的至少一种；以及附着在所述脂质(5)或表面活性剂(6)上的充液脂质体(7)。所述气体微球脂质体复合体(1)(MSLC)的平均直径通常为大约0.1μm-10μm。优选所述气体微球脂质体复合体(1)的平均直径为大约0.2μm-4μm。所述气体微球脂质体复合体(1)的密度通常为所述介质(2)的大约0.90-1.10。所述气体微球脂质体复合体(1)(MSLC)可以作为两种或更多种气体微球脂质体复合体(1)的聚集体形式存在。所述聚集体的直径通常为大约1μm-100μm。
脂质和表面活性剂
如图2和图3所举例说明，所述气体微球脂质复合体(MSLC)(1)包括吸附在所述充气微球(3)外表面(12)上的脂质(5)和表面活性剂(6)中的至少一种。所述脂质(5)或表面活性剂(6)可以作为单分子层、双分子层或多分子层在所述充气微球(3)外表面(12)上存在。所述表面活性剂(6)快速吸附到所述充气微球(3)外表面(12)上，并由此降低低溶解度惰性气体(4)或各种气体的表面张力。另外，表面活性剂(6)所产生的界面可以粘附各种LFL(7)。
表面活性剂(6)可以是任何合适的非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或阴离子表面活性剂。合适的非离子表面活性剂包括例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素、明胶、黄原胶、果胶和葡聚糖。合适的阳离子表面活性剂包括例如四烷基铵、四烷基鏻或其合适的盐。合适的阳离子表面活性剂包括例如四己基铵、四癸基铵、四丁基铵、四己基鏻、四癸基鏻、四丁基鏻、四苯基鏻和其合适的盐。合适的阴离子表面活性剂包括例如烷基磺酸根、烷基羧酸根和其合适的盐。合适的阴离子表面活性剂包括例如十二烷基硫酸根、十六烷基硫酸根、十二烷基羧酸根、十六烷基羧酸根和其合适的盐。
合适的脂质(5)包括例如磷脂、糖脂、甘油三酯和脂肪酸。合适的磷脂包括例如二棕榈酰磷脂酰胆碱氯化物、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰胆碱。
各种充液脂质体(LFL)
如图2和图3所举例说明，所述气体微球脂质体复合体(1)(MSLC)包括附着在脂质(5)或表面活性剂(6)上的各种充液脂质体(7)(LFL)。各种充液脂质体(7)的存在稳定了表面活性剂或包封的脂质包封的充气微球(3)。一种或更多种充液脂质体(7)通常包括来自悬浮液的介质(2)(即介质(2))的液体。优选每一种充液脂质体(7)通常包括来自所述悬浮液的介质(2)的液体。来自所述充液脂质体(7)的液体内部(10)(即内部体积)的悬浮液介质(2)的液体的存在提供了具有接近(例如在大约20％以内)悬浮液的介质(2)的密度的微球组成，从而使微球漂浮性和/或离析降到最小。
各种LFL(7)在充液内部体积中可以含有一种或多种药物(例如治疗药物(8)和/或诊断用药(9))。因为所述各种LFL(7)附着在表面活性剂包封的或脂质包封的充气微球(3)上，所述各种LFL(7)在内部气体的超声刺激下将破裂，从而在患病的器官或组织内释放出一种或多种药物(例如治疗药物(8)和/或诊断用药(9))。但是，所述各种充液脂质体(7)本身具有有限的声活性。
各种LFL(7)附着在所述表面活性剂包封的或脂质包封的充气微球(3)上，并使它们稳定。因此，这使具有与悬浮液介质(2)的密度相接近(例如在大约20％内)的密度的各种MSLC(1)的气体微球漂浮和/或离析降到最小。这也使气体微球悬浮液在制备后适当的时期内(例如最长可达大约30分钟)具有相对均匀的粒径分布(例如大约1μm-5μm)。
各种充液脂质体(7)通常占据了大约50％以上的微球表面积。所述各种充液脂质体(7)也通常以基本连续的方式附着到吸附的脂质(5)或表面活性剂(6)上。这种定向为各种MSLC(1)提供了突出的浮力特性，当在稀释的水悬浮液中时，其提供具有优异和可再现的声反应特性的相对稳定的悬浮液。
各种LFL(7)的大小较为重要。所述充液脂质体(7)的直径应优选小于所述充气微球(3)的直径大约10％。对于大多数体内超声成象或药物释放剂而言，各种MSLC(1)的直径的最有利变化范围是总体直径为大约1μm-5μm，并且由直径小于100nm的充液脂质体(7)制备。较大的充液脂质体(7)(例如直径大于0.2μm)形成的各种MSLC(1)的总体直径超出体内毛细血管的直径。这将产生与毛细血管栓塞有关的危险以及随之而来的与阻塞血液到组织的微循环有关的生物毒性。因此，更优选利用直径小于大约100nm的各种LFL(7)以产生各种适当大小的MSLC(1)，以便安全用于活体患者(例如哺乳动物)。每一种充液脂质体(7)的直径通常为大约10nm-200nm。优选每一种充液脂质体(7)的直径为大约20nm-100nm。另外，每一种充液脂质体(7)的直径通常比充气微球(3)的直径小大约10％。
如图2和图3所举例说明，一种或多种LFL(7)可以在所述充液内部体积内包括一种或多种合适的药物(例如治疗药物(9)和/或诊断用药(9))。每一种充液脂质体(7)可以在其液体内部(10)独立包括一种或多种药物(例如治疗药物(8)和/或诊断用药(9))。当各种LFL(7)附着在表面活性剂包封的或脂质包封的充气微球(3)表面时，可经超声刺激破裂，并在患病器管或组织内以局部和浓缩方式释放出一种或多种治疗药物(例如治疗药物(8))。高能量超声通常可以引起充气微球(3)膨胀并快速收缩，其最后引致气泡破裂。超声能量被充气微球(3)截获将引起MSLC(1)散开并破裂，随后，释放出一种或多种附着在MSLC(1)表面、包含在各种LFL(7)内部的药物(例如治疗药物(8))。
合适的治疗药物(8)的种类包括例如抗凝药、溶栓药、抗肿瘤药和抗炎药。合适的特殊治疗药物(8)公开在例如PCT/US99/13682中，包括例如多柔比星、环磷酰胺、阿酶素、甲氨蝶呤、吉西他滨、诺维本、顺铂、组织型纤溶酶原激活剂、引替瑞林、罗昔非班、密都锭和依那西普。在本发明的优选的用于超声刺激药物释放的实施方案中，在所述各种LFL(7)溶液中各种MSLC(1)包括高亲合性打靶部分(11)和治疗药物(例如治疗药物(8))，以便使每一气态微泡释放的药物的治疗指数和数量达到最大限度。
合适的诊断用药(9)类型包括例如X-射线对照剂和MRI对照剂。合适的特殊的诊断用药(9)包括例如非离子碘化X-射线对照剂、离子碘化X-射线对照剂、含钆MRI对照剂、含铁MRI对照剂和含锰MRI对照剂。
在各种LFL中所使用的诊断用药(9)应该使一种MSLC组合物可以达到超声成象增强作用(例如反向散射)和X-射线或MRI成象增强作用。
为了一种或多种药物(例如治疗药物(8)和/或诊断用药(9))靶向输送到所选择的病变部位，本发明的各种LFL(7)可以转化为具有高亲合性的打靶部分(11)，其共价地连接或吸附在所述各种LFL(7)的表面(13)上。这样，所述充液脂质体(7)通常可具有一种或更多种附着在所述充液脂质体(7)的表面(13)上的高亲合性的打靶部分(11)。这样使得各种LFL(7)能够对体内病变部位提供超声对照增强作用。这些通过在各种LFL(7)上提供配体完成，其中所述配体对于在疾病部位功能异常细胞中过量表达或变更的受体、酶、mRNA或DNA具有高亲合性。或者，这些附着在各种LFL(7)上的打靶部分(11)可以结合到正常组织受体上，以便正常组织的选择性成象，与缺乏中各种LFL(7)的靶的受体的邻近疾病组织的缺乏声增强形成对比。一种或多种LFL(7)可以在内部液体介质(10)中包括一种或多种来自悬浮液介质(2)的合适的诊断用药(9)。
可以结合到各种LFL(7)的表面(13)、用于引导MSLC(1)到病变特殊部位的合适的高亲合性打靶部分(11)已有公开。参见例如Unger(PCT/US96/09938)、Allen(美国专利第5,620,689号)和Quay(EP0727225)，这些专利提供了许多生物打靶部分的实例，所述打靶部分可以结合到引导超声成象剂或药物释放组合物的表面活性剂(6)或脂质(5)成分中。它们其中有肿瘤特殊抗体、受体特殊肽类和肽模拟物如细胞粘着分子等。
合适的特殊打靶部分(11)包括例如1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-环(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-苯丙氨酸-赖氨酸)-十二烷酸酯；DPPE-PEG3400-环(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-苯丙氨酸-赖氨酸)-十二烷酸酯；1-(1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺)-α，ω-二羰基PEG3400-2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)(3S，6R，7S)4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基]羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺；和1-(1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺)-α，ω-二羰基PEG3400-[7-(N-羟基氨基甲酰基)(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基]-N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}甲酰胺。
本发明所使用的充液脂质体(7)是本领域已知的。在本发明所使用的用于制备脂质体的优选原料是磷脂类，它们可以是阳离子、阴离子或两性离子，并可以以混合物使用。一些来源存在于脂质体的组合物和制剂中。例如，参见New(R.R.C.New，编辑，
Liposomes，a practical approach，Oxford University Press，Oxford，UK，1990)、Tyrrell(“New Aspects of Liposomes”，D.A.Tyrrell，T.D.Heath，C.M.Colley & B.E.Ryman，Biochimica & Biophysica Acta，457(1976)，259-302)、Schneider(美国专利第4,224,179号)、Woodie(MC Woodie andD.Papahadjopoulos，
Methods in Enzymology 171，193，1989)。特别是，Papahadjopoulos(美国专利第4,235,871号)已经公开了制备含有治疗药物的各种LFL的方法。
MSLC平均大小分布和稳定性的控制
可以通过不同的参数，例如溶液中脂质的浓度、各种LFL的直径、包含在组合物中聚合物表面活性剂例如聚二乙醇(PEG)的分子量，以及所使用的聚合物的浓度来控制各种MSLC的大小和稳定性。
1.溶液中磷脂的浓度
改变脂质浓度可以控制充液脂质体的大小分布和稳定性，并且，反过来，可以调节在悬浮液中所形成并稳定的MSLC的大小。在悬浮液中稳定的各种MSLC的平均大小与初始的各种LFL的浓度和大小成正比。由于各种LFL的数量和大小取决于有效的脂质(例如磷脂)的数量，因此所述初始脂质浓度将直接影响在悬浮液中稳定的MSLC分布的数量的大小。
2.LFL的直径
悬浮液中的各种MSLC的大小与脂质(例如磷脂)的浓度无关，但可以通过物理方式改变LFL的大小而变化。LFL的大小可以通过例如挤压或超声方法改变，这些方法在脂质体科学中是熟知的(参见例如R.R.C.New，编辑，
Liposomes，a practical approach，OxfordUniversity Press，Oxford，UK，1990)。如前所述，LFL大小的改变将引起各种MSLC大小分布的改变(即小于大约100nm大小范围的较小的各种LFL将产生小于大约10μm的较小的各种MSLC)。
3.组合物中所使用的表面活性剂的分子量
在制剂中的聚合物表面活性剂(离子或非离子型)的分子量强可以用于影响所形成的各种MSLC的平均直径。例如，聚二乙醇(PEG，共价结合在组合物中的其它成分/脂质或在溶液中作为游离PEG加入)的高分子量，可以在气体导入系统时稳定较大的含有各种MSLC的气态微泡。例如，通过将PEG的分子量从500变化到10,000，可以调节MSLC的直径。
4.聚合物的浓度
可以通过改变在脂质体悬浮液中聚合物表面活性剂的浓度控制MSLC的大小。增加在组合物中聚合物的浓度通常导致悬浮液中各种MSLC的平均大小和/或浓度的增加。
气体微球脂质体复合体的制备
可以通过混合低水溶解度的气体与在悬浮液中含有表面活性剂和充液脂质体的水溶液来制备本文所述的气体微球脂质体复合体(MSLC)。所述过程可以通过机械混合、超声波或将气体高速注射到含有表面活性剂和各种LFL的液体中完成。
为了形成初始的各种LFL，可以将磷脂悬浮在大容量水溶液中，所述水溶液还可含有表面活性物质，以及非水成分，如甘油或丙二醇，或悬浮助剂如多糖、蛋白质或合成聚合物，条件是这些成分为胃肠外可接受(即非毒性)。用于制备在本发明中使用的各种LFL的方法已经由Woodle(M.C.Woodle和D.Papahadjopoulos，
Methods in Enzymology 171，193，1989)公开。
如果需要MSLC具有生物打靶性，则各种LFL可具有共价结合或吸附到充液脂质体表面的高亲合性打靶部分。所述打靶部分可以吸附到MSLC表面，或更优选作为磷脂酯共价附着到LFL上或附着到MSLC的PEG成分上(参见Allen美国专利第5,620,689号)。在将各种MSLC用于超声刺激药物释放的情况下，通过在含有表面活性剂、包括药物的含水介质中制备各种脂质体，随后经混合或用合适的惰性气体声处理所述介质，可以制备各种在脂质体内部液体体积中包括治疗药物的LFL。
对于超声成象和超声剌激的药物释放，控制LFL直径在小于大约100nm大小范围内对于形成和稳定各种MSLC在所需大小范围(例如直径大于大约0.5μm并小于大约10μm)是重要的。用于控制各种LFL大小的方法已经在文献中分开(参见例如R.R.C.New编辑，Liposomes，a practical approach，Oxford University Press，Oxford，UK，1990，第36-85页)。如Cook等(美国专利第4,533,254号)所公开的用于制备所需大小的各种LFL的微流化态化技术特别有效。
结构的检测
为了证实存在所述新结构(命名为气体微球脂质体复合体(MSLC))，制备在实施例1中所述的脂质体系统，并使用四种技术：光学显微镜、透射电镜术、荧光探针和软X-射线显微镜进行分析。这些技术提供了宏观结构(大小大于大约1μm)、微观结构(10nm到大约1000nm)和化学系统的微环境(分子水平)的信息。
光学显微镜
光学显微镜可以在微米范围内确定物体的大小和形状。因此，使用1000X显微镜可以观察直径在大约1-10μm范围内的MSLC组合物，并可以放大到大约1-10mm直径的大小。使用光学显微镜显示出各种MSLC为球形，并且直径为大约1-10μm的范围。
制备出MSLC悬浮液后(例如如在实施例1中所述)，使用注射器(B-D5cc注射器和精密导管221/2 G针头；0.70mm×40mm)从小瓶中缓慢抽取出大约0.5mL样品。将该样品放置在Hanging Drop载玻片(直径18mm；深度0.5mm)上并覆盖盖玻片。然后在盖玻片上滴加一滴显微镜油。用装备有10X目镜和油浸无色100X物镜的OlympusBHA-P显微镜(提供1000X的总体放大倍数)检验所述样品。所得到的图象显示小于1μm-大于10μm大小范围的球形物体。各种直径大于大约2μm的充气MSLC显然是较小大小的初始MSLC单元的聚集体。
电子显微镜
使用透射电镜术(TEM)证实在各种MSLC表面存在各种LFL。透射电镜术使用电子光束照射样品。所述电子光束在高真空下操作并可以增强到1,000,000X。高真空和电子束都可以破坏所研究的系统。因此，为了使许多样品可以得到检测，必须将它们制薄、干燥并通常含有对比染色剂。
用于检测脂质体结构的一种技术是负染色法。负染色法增强了被包围或包埋在电子致密物质中样品结构的成象。在将气体和包括表面活性剂-脂质体混合物的含水系统混合前及混合后，分别在TEM下使用磷钨酸(PTA)作为染色剂检测样品，以证明形成了MSLC。
在将表面活性剂-LFL系统与气体混合(“非激活”样品)混合前，将六滴预激活系统加入到1ml0.3％PTA染色剂中并轻轻振动。将该混合物静置5分钟，然后将一滴所述混合物涂到载网平板上。将所述载网在一片滤纸上风干30分钟，然后将它转移载网负载箱中，用于TEM研究。
将一滴MSLC样品(与气体混合以后)加入到1mL 0.3％PTA染色剂中并轻轻混合。然后将一滴上述液体涂到载网上。经“灯芯”效应和风干将多余的液体除去。
TEM图象显示所述组合物(与全氟化碳气体混合前)含有大约50nm-100nm的脂质体。混合后的MSLC悬浮液(与全氟化碳气体混合后)的TEM图象显示各种MSLC为大约300nm-1000nm，包括具有脂质或表面活性剂外层的充气微球空隙，沿着表面上具有大约50nm-100nm的脂质体单元。
荧光分析
荧光探针实验用于研究脂质体系统的一般化学特性。荧光探针是一种荧光团，典型的如芘，它定位在脂质体的特殊范围内并通过产生荧光发射响应能量光子。所述发射可以用于确定微环境极性(micropolarity)和系统中荧光团的局部浓度。
为了进行这个实验，将芘注射进对照介质(不含表面活性剂或充液脂质体的溶液)的小瓶中、表面活性剂和充液脂质体(与全氟化碳气体混合前)的小瓶中，以及含有各种MSLC的悬浮液(在所述组合物与全氟丙烷高速混合后)的小瓶中，以对比芘荧光光谱。所使用的对照介质由80％氯化钠溶液(9％NaCl)、10％丙二醇和10％甘油混合物组成。如实施例1所述制备MSLC悬浮液。
研究结果显示在对照介质中芘的微环境极性与溶于纯水环境中的芘一致。在表面活性剂/充液脂质体系统(与气体混合前)中芘的微环境极性与溶于各种LFL脂质膜中的芘一致。将全氟化碳气体与表面活性剂/充液脂质体系统高速机械混合后，所述芘的局部浓度随着在TEM实验中所观察到的脂质体聚集体系统例如MSLC结构的出现而增加。
软X-射线显微镜
软X-射线是具有大约100-1000eV能量的X-射线。这些能量将与低Z原子如碳和氧的K壳吸附边缘相匹配，或与如钙原子的L壳边缘相匹配。这些X-射线的波长在1-10nm范围内，而那些可见光的波长为350-700nm。这使得可以得到非常高分辨率的图象。软X-射线显微镜提供高分辨率而避免样品遭到破坏；所述X-射线对样品几乎没有影响。
使用软X-射线显微镜技术研究MSLC悬浮液。在两个氮化硅膜之间制备样品。该膜在200微米厚9mm×9mm的硅构架中具有100nm的厚度和3mm×3mm的大小。在湿测试池的每一侧固定一个膜后，使用注射器将非常小的一滴(小于大约5μL，但是不是确定的容量)MSLC物质放置在所述任一片膜上。对于这些实验没有稀释或预处理样品。下一步，将湿测试池的两部分放在一起并用螺丝钉固定在一起。用可见光显微镜核查所述样品两层膜之间的层厚度。如果所述层厚度不合适则可调整螺丝钉以便得到合适的厚度。将一小滴水放到湿测试池的储藏槽中以防止样品的蒸发。用小片胶布将储藏槽密封，然后将湿测试池安装在显微镜中。
软X-射线显微镜的测试结果表明，与全氟丙烷气体高速混合后的系统含有大约300nm-500nm的各种MSLC，基本上沿着整个界面的表面含有具有大约50nm-100nm充液脂质体单元。
各种MSLC可被作为用于诊断超声所使用的通用目的的超声对照剂。它们也可经修饰以含有连接或吸附在所述MSLC表面的充液脂质体的生物打靶部分，以便提供在体内各种MSLC的选择性定位。各种生物靶向的MSLC可用于特殊疾病过程的靶向对比超声成象。另外，这些生物靶向的MSLC可用于药物的局部传递，所述药物包封在充液脂质体中，当各种MSLC在体内受超声能量激发可释放出来。
所述制剂可以通过灌注或注射，经静脉内或腹膜内给药。所述制剂的溶液可以在水中、任选与无毒的表面活性剂混合制备。分散剂可以在含有甘油、液体聚乙二醇或其它合适的肠胃外稀释剂的水溶液中制备。
合适的用于注射或灌注的药用剂型可包括无菌水溶液、分散剂或无菌散剂，所述散剂包括适合当场配制成无菌可注射或可灌注溶液或分散液的制剂，任选被包封在脂质体中。在所有情况下，最终的剂型应该是无菌、液体的并且在制备和贮藏条件下稳定。液体载体或溶媒是药学上可接受的稀释剂，例如水、乙醇、多羟基化合物(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)等。可以例如通过形成脂质体、通过维持所需的粒径下(在分散体的情况下)或通过使用表面活性剂保持合适的流动性。在许多情况下，优选包括等渗剂例如糖类、缓冲剂或氯化钠。通过使用如明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或类似的悬浮助剂等试剂可以制备可注射组合物的长期悬浮液。
通过掺入以上所述所需的成分、随后经过滤消毒制备无菌可注射溶液。当使用无菌粉末用于制备无菌注射液时，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，可得到活性成分及任何已经存在于无菌过滤溶液中的其它所需成分的散剂。
将所述微球脂质体复合体(MSLC)以在基本为含水介质中含有大约103-109微球脂质体复合体的悬浮液形式注射到患者或人体内。当达到使各种MSLC循环到全身的充足时间后，使用超声成象仪(例如常规临床使用的超声成象仪)成象或(具有较高能量或重复声波作用的脉冲)干扰MSLC，以在疾病部位或在重要器官例如心脏或肿瘤或炎症部位释放出治疗药物。
作为对比成象剂的本发明制剂的性能可以使用本领域熟知的药理学模型确定。例如参考Villanueva等(Villanueva，F.S.，Glasheen，W.P.，Sklenar，J.，Kaul，S.
Cirulation，
88，596-604(1993))。
作为治疗药物的本发明制剂的性能可以使用本领域熟知的药理学模型确定。例如参考Unger(PCT/US961/09938)(WO96/40285)。
现在通过以下非限定性实施例对本发明作出举例说明。
通用目的的诊断性MSLC对比剂的制备
实施例1
制备包括溶于水(最终容量为100ml)中的甘油(10ml)和NaCl(680±2mg)的盐水甘油溶液(100ml)。在100ml容量瓶中，将DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)(40.0mg)、MPEG500 DPPE(二棕榈酰磷脂酰乙醇胺)(30.0mg)和DPPA(4.5mg)与丙二醇(10ml)混合，将所述容量瓶放置在热水浴(70℃)中并超声处理15分钟，直至所述溶液澄清。然后加入盐水/甘油溶液使所述混合物终体积为100ml，将该悬浮液充分混合。将悬浮液(1.6ml)转移到2ml硼硅酸盐玻璃管瓶中。将上部空间用全氟丙烷气体吹扫，将管瓶加塞并密封。所述瓶塞是West Gray V 50 lyo 13mm，4416/50弹性配方。所述密封圈是可轻轻撕掉的铝密封条。使用IONOS Ionomix将含有脂质悬浮液的管瓶振动45秒钟。振动后，所述悬浮液变为乳白色。
生物靶向诊断MSLC物质的制备
实施例2和3描述了包括对肿瘤新生血管打靶部分(其是αvβ3拮抗剂)的本发明超声对照剂的合成。
实施例2
部分A.1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-环(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-苯丙氨酸-赖氨酸)-十二烷酸酯偶联物的合成
在搅拌下(5分钟)，将十二烷酸二琥珀酰亚氨基酯(0.424g，1mmol)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)(1.489g，1mmol)和环(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-苯丙氨酸-赖氨酸)TFA盐(0.831g，1mmol)(有关该环肽打靶部分的合成参考美国专利系列第09/281,474号，该方法结合在本文中作为参考)溶于氯仿(25ml)中。加入碳酸钠(1mmol)和硫酸钠(1mmol)，并将该溶液在室温、氮气氛下搅拌(18小时)。真空除去氯仿并经制备性HPLC或重结晶从粗制产物混合物中纯化出标题化合物。
部分B.对照剂组合物的制备
将1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-环(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-苯丙氨酸-赖氨酸)-十二烷酸酯偶联物与三种其它脂质，即1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酸、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱和N-(甲氧基聚乙二醇5000氨基甲酰基)-1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺以2∶4∶54∶40的相对重量比混合。然后在2cc玻璃管瓶中制备pH为6-7的含有所述脂质混合物(1mg/mL)、氯化钠(7mg/mL)、甘油(0.1mL/mL)和丙二醇(0.1mL/mL)的含水悬浮液。将管瓶中的空气排空并置换为全氟丙烷，并将管瓶密封。将悬浮液在密封管瓶中、在牙科混合器(dental amalgamator)中搅拌30-45秒以形成乳白色溶液，所得溶液适用于生成血管成象的超声对照剂。
实施例3
部分A.ω-氨基-PEG3400-环(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-苯丙氨酸-赖氨酸)的制备：
将三乙胺(3mmol)加入到N-Boc-PEG3400-琥珀酰亚氨基酯(1mmol)和环(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-苯丙氨酸-赖氨酸)(1mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)溶液(25mL)中。将反应混合物在氮气氛、室温下搅拌过夜并在真空下除去溶剂。将粗制产物溶于三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1体积/体积)中并搅拌4小时。除去挥发性物质并经在二乙醚中研磨分离出标题化合物的TFA盐。
部分B：DPPE-PEG3400-环(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-苯丙氨酸-赖氨酸)-十二烷酸酯偶联物的制备：
在搅拌下，用5分钟将十二烷酸二琥珀酰亚氨基酯(1mmol)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)(1mmol)和ω-氨基-PEG3400-环(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-苯丙氨酸-赖氨酸)TFA盐(1mmol)溶于氯仿(25ml)中。加入碳酸钠(1mmol)和硫酸钠(1mmol)，将溶液在室温、氮气氛下搅拌18小时。真空除去DMF并经制备性HPLC或重结晶从粗制产物混合物中纯化出标题化合物。
部分C：对照剂组合物的制备：
将DPPE-PEG3400-环(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-苯丙氨酸-赖氨酸)-十二烷酸酯偶联物与三种其它的脂质，即1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酸、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱和N-(甲氧基聚乙二醇5000氨基甲酰基)-1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺以1∶6∶54∶41的相对重量比混合。然后在2cc玻璃管瓶中制备pH为6-7的含有所述脂质混合物(1mg/mL)、氯化钠(7mg/mL)、甘油(0.1mL/mL)和丙二醇(0.1mL/mL)的含水悬浮液。排空管瓶中的空气，置换为全氟丙烷，并将管瓶密封。将悬浮液在密封管瓶中、在牙科混合器中搅拌30-45秒以形成乳白色悬浮液，所述悬浮液适合作为超声对照剂。
以下实施例4和5描述了包括对基质金属蛋白酶抑制剂的打靶部分的本发明超声对照剂的合成。这些物质用于将MSLC对细胞外基质降解的部位进行打靶，所述细胞外基质降解在肿瘤、动脉粥样硬化斑和CHF(充血性心力衰竭)中的心肌组织退化部位中发生。这些组合物用于将所述各种声活性的MSLC限定在疾病部位，以对这些病变部位选择性超声成象。或者，如在实施例8和9中所述，可以采用在连接到各种MSLC上的各种LFL内部的治疗药物制备组合物，这可通过超声激发药物在疾病特殊部位释放。
实施例4
1-(1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺)-α，ω-二羰基PEG3400-2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基]羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺偶联物的合成
向琥珀酰亚氨基酯DSPE-PEG-NHS酯(Shearwater Polymers，Huntsville，Alabama)(1mmol)的氯仿(25ml)溶液中加入2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基]羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺TFA盐(1mmol)(关于所述打靶部分的合成参见美国专利系列第60/182,627号)。加入碳酸钠(1mmol)和硫酸钠(1mmol)并将该溶液在室温、氮气氛下搅拌18小时。在真空中除去溶剂并经制备性HPLC将标题化合物从粗制产物混合物中纯化。
对照剂组合物的制备
将1-(1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺)-α，ω-二羰基PEG3400-2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)(3S，6R，7S)4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基]羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺偶联物与三种其它磷质，即1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酸、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱和N-(甲氧基聚乙二醇5000氨基甲酰基)-1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺以1∶6∶54∶41的重量比混合。然后在2ml玻璃管瓶中制备pH为6-7的含有所述脂质混合物(1mg/mL)、氯化钠(7mg/mL)、甘油(0.1mL/mL)和丙二醇(0.1mL/mL)的含水悬浮液。抽空管瓶中的空气，用全氟丁烷置换，将管瓶密封。将悬浮液在密封管瓶中、在牙科混合器中搅拌30-45秒以形成各种靶向基质金属蛋白酶的MSLC的乳白色悬浮液。所述悬浮液适合用作超声对照剂。
实施例5
1-(1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺)-α，ω-二羰基PEG3400-[7-(N-羟基氨基甲酰基)(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基]-N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}甲酰胺偶联物的合成
向琥珀酰亚氨基酯DSPE-PEG-NHS酯(Shearwater Polymers，Huntsville，Alabama)(1mmol)的氯仿(25ml)溶液中加入[7-(N-羟基氨基甲酰基)(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基]-N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}甲酰胺TFA盐(1mmol)(关于MMP打靶部分的合成参见美国专利系列第60/182,627号)。加入碳酸钠(1mmol)和硫酸钠(1mmol)并将该溶液在室温、氮气氛下搅拌18小时。真空除去溶剂，并经制备性HPLC从粗制产物混合物中纯化出标题化合物。
对照剂组合物的制备
将1-(1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺)-α，ω-二羰基PEG3400-[7-(N-羟基氨基甲酰基)(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基]-N-{{4-(氨基甲基)苯基]甲基}甲酰胺偶联物与三种其它磷脂，即1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酸；1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱和N-(甲氧基聚乙二醇5000氨基甲酰基)-1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺以1∶6∶54∶41的相对重量比混合。然后在2cc玻璃管瓶中制备pH为6-7的含有所述脂质混合物(1mg/mL)、氯化钠(7mg/mL)、甘油(0.1mL/mL)和丙二醇(0.1mL/mL)的含水悬浮液(1.6ml)。抽空管瓶中的空气并用全氟丁烷置换，将管瓶密封。将悬浮液在管瓶中、在牙科混合器中搅拌30-45秒以形成各种靶向基质金属蛋白酶的MSLC的乳白色悬浮液。所述悬浮液适合用作超声对照剂。
生物靶向治疗性MSLC物质的制备
实施例6
向实施例3中的磷脂对照剂组合物中加入多柔比星(100-200mg/ml)。将1-2毫升液体移至管瓶中。抽空管瓶中的空气并用全氟丁烷置换，将管瓶密封。将管瓶在牙科混合器中搅拌30-45秒以形成乳白色MSLC悬浮液用于治疗。
实施例7
向实施例4中的磷脂对照剂组合物中加入环磷酰胺(100-200mg/ml)。将1-2毫升液体移至管瓶中。抽空管瓶中的空气并用全氟丁烷置换，将管瓶密封。将管瓶在牙科混合器中搅拌30-45秒以形成乳白色MSLC悬浮液用于治疗。
实施例8
向实施例5中的磷脂对照剂组合物中加入环磷酰胺(100-200mg/ml)。将1-2毫升液体移至管瓶中。抽空管瓶中的空气，并用全氟丁烷置换，将管瓶密封。将管瓶在牙科混合器中搅拌30-45秒以形成乳白色MSLC悬浮液用于超声活性治疗。
实施例9
向实施例5中的磷脂对照剂组合物中加入组织纤溶酶原激活物(10-100mg/ml)。将1-2毫升液体移至管瓶中。抽空管瓶中的空气，并用全氟丁烷置换，将管瓶密封。将管瓶在牙科混合器中搅拌30-45秒以形成乳白色MSLC悬浮液用于治疗。
实施例10
在注射进活体患者(例如哺乳动物)并等待充足时间以使各种靶向MSLC位于或接近疾病部位，可以得到诊断超声扫描，或在传送治疗药物情况下，经重复脉冲或经使用非常高功率的超声能量的单一脉冲，使足够的超声能量用于分裂各种MSLC并在靶向位置释放药物。
所有出版物、专利以及专利文献结合在本文中作为参考。已参考各种特殊的和优选的实施方案和技术对本发明作出描述。然而，应理解可以做许多改变和改良，并且这些改变和改良包括在本发明的精神和范围内。
Claims (72)
1.一种制剂，所述制剂包含悬浮在介质中的气体微球脂质体复合体，其中所述气体微球脂质体复合体包含：
充气微球；
至少一种吸附在所述充气微球上的脂质和表面活性剂；以及
附着在所述脂质或表面活性剂上的充液脂质体。
2.权利要求1的制剂，其中所述充气微球在25℃和1大气压下的水溶解度小于大约1.0％体积。
3.权利要求1的制剂，其中所述充气微球的平均直径为大约0.1μm-10μm。
4.权利要求1的制剂，其中所述充气微球的平均直径为大约0.5μm-10μm。
5.权利要求1的制剂，其中所述充气微球包含至少一种惰性气体。
6.权利要求5的制剂，其中所述惰性气体是稀有气体。
7.权利要求5的制剂，其中所述惰性气体是全氟代乙醚气体。
8.权利要求5的制剂，其中所述惰性气体是全氟化碳气体。
9.权利要求1的制剂，其中所述充气微球含有吸附在其表面上的脂质。
10.权利要求1的制剂，其中所述充气微球含有吸附在其表面上的表面活性剂。
11.权利要求1的制剂，其中所述脂质或表面活性剂在所述充气微球表面形成单分子层。
12.权利要求1的制剂，其中所述脂质或表面活性剂在所述充气微球表面形成双分子脂质体层或多分子脂质体层。
13.权利要求1的制剂，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或阴离子表面活性剂。
14.权利要求13的制剂，其中所述非离子表面活性剂包括聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素、明胶、黄原胶、果胶或葡聚糖。
15.权利要求13的制剂，其中所述阳离子表面活性剂包括四烷基铵离子、四烷基鏻离子或其合适的盐。
16.权利要求15的制剂，其中所述阳离子表面活性剂包括四己基铵、四辛基铵、四癸基铵、四丁基铵、四己基鏻、四辛基鏻、四丁基鏻、四苯基鏻或其合适的盐。
17.权利要求13的制剂，其中所述阴离子表面活性剂包括烷基磺酸根、烷基羧酸根或其合适的盐。
18.权利要求17的制剂，其中所述阴离子表面活性剂包括十二烷基硫酸根、十六烷基硫酸根、十二烷基羧酸根、十六烷基羧酸根或其合适的盐。
19.权利要求1的制剂，其中所述脂质包括磷脂、糖脂、甘油三酯或脂肪酸。
20.权利要求19的制剂，其中所述磷脂包括二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱或二油酰磷脂酰胆碱。
21.权利要求1的制剂，其中所述充液脂质体以连续方式附着在所吸附的脂质或表面活性剂上。
22.权利要求1的制剂，其中所述充液脂质体占据所述充气微球区的外部表面的约50％以上。
23.权利要求1的制剂，其中每一种所述充液脂质体各自的直径为大约10nm-200nm。
24.权利要求1的制剂，其中每一种所述充液脂质体各自的直径为大约20nm-100nm。
25.权利要求1的制剂，其中每一种所述充液脂质体各自的直径比所述充气微球的直径小大约10％。
26.权利要求1的制剂，其中每一种所述充液脂质体独立包括在所述充液脂质体内部的治疗药物或诊断用药。
27.权利要求26的制剂，其中所述治疗药物是抗凝药、溶栓药、抗肿瘤药或抗炎药。
28.权利要求26的制剂，其中所述治疗药物包括多柔比星、环磷酰胺、阿酶素、甲氨蝶呤、吉西他滨、诺维本、顺铂、组织型纤溶酶原激活剂、引替瑞林、罗昔非班、密都锭或依那西普。
29.权利要求26的制剂，其中所述诊断用药包括X-射线对照剂或MRI对照剂。
30.权利要求1的制剂，其中每一种所述充液脂质体独立具有附着在所述充液脂质体表面的高亲合力的打靶部分。
31.权利要求30的制剂，其中附着在所述气体微球脂质体复合体表面的高亲合力打靶部分包括：
结合到受体上的配体，所述受体正调节血管生成；
结合到受体上的配体，所述受体正调节炎症；或
结合到受体上的配体，所述受体正调节动脉粥样硬化。
32.权利要求30的制剂，其中所述附着在气体微球脂质体复合体表面的高亲合力打靶部分包括：
结合到整合子αvβ3、αvβ5或GPIIb/IIIa上的配体；
结合到基质金属蛋白酶上的配体；或
结合到LTB4受体上的配体。
33.权利要求30的制剂，其中所述附着在气体微球脂质体复合体表面的高亲合力打靶部分包括：
1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-环(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-苯丙氨酸-赖氨酸)-十二烷酸酯；
DPPE-PEG3400-环(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-苯丙氨酸-赖氨酸)-十二烷酸酯；
1-(1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇氨基)-α，ω-二羰基PEG3400-2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基]羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺；或
1-(1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇氨基)-α，ω-二羰基PEG3400-[7-(N-羟基氨基甲酰基)(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基]-N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}甲酰胺。
34.权利要求1的制剂，其中每一种所述充液脂质体独立包括来自悬浮液介质的液体。
35.权利要求1的制剂，其中所述气体微球脂质体复合体的平均直径为大约0.1μm-10μm。
36.权利要求1的制剂，其中所述气体微球脂质体复合体的平均直径为大约0.2μm-4μm。
37.权利要求1的制剂，其中所述气体微球脂质体复合体以两个或更多个气体微球脂质体复合体的聚集体形式存在。
38.权利要求37的制剂，其中所述聚集体的直径为大约1μm-100μm。
39.权利要求1的制剂，其中所述气体微球脂质体复合体的密度为所述介质密度的大约0.90-1.10。
40.权利要求1的制剂，其中所述脂质或表面活性剂包括高亲合力的打靶部分。
41.权利要求1的制剂，其中所述脂质或表面活性剂包括治疗药物。
42.权利要求41的制剂，其中所述治疗药物包括多柔比星、环磷酰胺、阿酶素、甲氨蝶呤、吉西他滨、诺维本、顺铂、组织型纤溶酶原激活剂、引替瑞林、罗昔非班、密都锭或依那西普。
43.权利要求1的制剂，其中所述介质包括诊断用药。
44.权利要求43的制剂，其中所述诊断用药是X-射线或MRI对照剂。
45.权利要求40的制剂，其中所述高亲合力的打靶部分包括：
1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-环(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-苯丙氨酸-赖氨酸)-十二烷酸酯；
DPPE-PEG3400-环(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-苯丙氨酸-赖氨酸)-十二烷酸酯；
1-(1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇氨基)-α，ω-二羰基PEG3400-2-{[7-(N-羟基氨基甲酰基)(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基]羰基氨基}-N-(3-氨基丙基)乙酰胺；或
1-(1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇氨基)-α，ω-二羰基PEG3400-[7-(N-羟基氨基甲酰基)(3S，6R，7S)-4-氮杂-6-(2-甲基丙基)-11-氧杂-5-氧代双环[10.2.2]十六-1(15)，12(16)，13-三烯-3-基]-N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}甲酰胺。
46.一种对需要超声成象的患者进行超声成象的方法，所述方法包括：
给予所述患者有效量的权利要求1-45中任一项的制剂；
允许足够的时间使所述充气微球复合体循环到达靶向区域；
以及在所述患者身上完成超声成象。
47.权利要求46的方法，其中所述患者是人。
48.权利要求46的方法，其中所述有效量的制剂包括大约103-1010的气体微球脂质体复合体。
49.权利要求46的方法，其中所述足够的时间是大约5分钟到大约2小时。
50.权利要求46的方法，其中所述足够的时间是大约5-30分钟。
51.一种治疗需要治疗的患者的心脏病、炎症、感染、癌症或血栓栓塞性疾病的方法，该方法包括：
给予该患者有效量的权利要求1-45中任一项的制剂，其中一种或多种充液脂质体独立包括治疗药物；
允许足够的时间用于使所述气体微球复合体循环到达靶向区域；
以及施加足够超声能量到患者体内的病变区域，使治疗药物从所述微球脂质体复合体中释放到病变部位。
52.权利要求51的方法，其中所述患者是人。
53.权利要求51的方法，其中每一种所述充液脂质体独立包括治疗药物。
54.权利要求51的方法，其中所述有效量的制剂包括大约103-1010的气体微球脂质体复合体。
55.一种制备权利要求1-45中任一项的制剂的方法，所述方法包括：
使包含至少一种脂质或至少一种表面活性剂的脂质体水溶液悬浮液与在25℃和1大气压下水溶解度小于大约1.0％体积的气体接触，
并且充分混合所得的悬浮液以形成所述制剂。
56.权利要求55的方法，其中所述混合通过机械搅拌完成。
57.权利要求55的方法，其中所述混合通过超声作用完成。
58.权利要求55的方法，其中所述混合通过将气体高速注射进入所述含水脂质体悬浮液中完成。
59.一种制备权利要求1-45中任一项的制剂的方法，所述方法包括：
使包含至少一种治疗药物和至少一种表面活性剂的脂质体水溶液悬浮液与在25℃和1大气压下水溶解度小于大约1.0％体积的气体接触，
并且充分混合所得悬浮液以形成所述制剂。
60.权利要求59的方法，其中所述混合通过机械搅拌完成。
61.权利要求59的方法，其中所述混合通过超声作用完成。
62.权利要求59的方法，其中所述混合通过将气体高速注射进入所述含水脂质体悬浮液中完成。
63.一种用于制备权利要求1-45中任一项的制剂的试剂盒，所述试剂盒包括：
一种含有水溶液的容器，其中所述水溶液包括至少一种表面活性剂和充液脂质体；以及
将在25℃和1大气压下水溶解度小于大约1.0％体积的气体导入所述水溶液中的装置。
64.权利要求63的试剂盒，其中所述容器包括上部空间。
65.权利要求63的试剂盒，其中所述上部空间包括至少一种在25℃和1个大气压下的水溶解度小于大约1.0％体积的惰性气体。
66.权利要求63的试剂盒，其中所述惰性气体是全氟化碳气体。
67.权利要求63的试剂盒，其中所述惰性气体是全氟代乙醚气体。
68.权利要求63的试剂盒，其中所述惰性气体是稀有气体。
69.一种用于医学治疗或诊断的制剂，所述制剂包含悬浮在介质中的气体微球脂质体复合体，其中所述气体微球脂质体复合体包括：
充气微球；
吸附在所述充气微球表面上的脂质和表面活性剂的至少一种；以及
附着在所述脂质或表面活性剂上的充液脂质体。
70.含有悬浮在介质中的气体微球脂质体复合体的制剂在制备用于治疗需要此治疗的患者的心脏病、炎症、感染、癌症或血栓栓塞性疾病的药物中的用途，其中所述气体微球脂质体复合体包括：
充气微球；
吸附在所述充气微球表面上的脂质和表面活性剂的至少一种；以及
附着在所述脂质或表面活性剂上的充液脂质体。
71.含有悬浮在介质中的气体微球脂质体复合体的制剂在制备用于需要诊断成象的患者进行诊断成象的药物中的用途，其中所述气体微球脂质体复合体包含：
充气微球；
吸附在所述充气微球表面上的脂质和表面活性剂的至少一种；以及
附着在所述脂质或表面活性剂上的充液脂质体。
72.含有悬浮在介质中的气体微球脂质体复合体的制剂在制备用于对需要此超声成象的患者进行超声成象的药物中的用途，其中所述气体微球脂质体复合体包含：
充气微球；
吸附在所述充气微球表面上的脂质和表面活性剂的至少一种；以及
附着在所述脂质或表面活性剂上的充液脂质体。
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