CN108530614A - 一种α-氨基聚酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种α‑氨基聚酯及其制备方法。所述氨基聚酯结构式如式（I）所示，该氨基聚酯既能够均聚又能够和己内酯、戊内酯通过共聚制得无规共聚物，也可以通过末端带羟基的聚己内酯和聚乙二醇制备嵌段共聚物，在合成方面拥有很大的灵活性，可以满足更多材料的要求；另外由于该聚酯在酯键的α位拥有氨基，所以相对于传统的聚酯来说其具备了特殊的自降解性质，即在碱性条件下的水解要比酸性下快、总的降解速度比传统聚酯快，在降解材料领域或者纳米医学领域具有较大的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料技术领域。更具体地，涉及一种α-氨基聚酯及其制备方法。
背景技术
脂肪族聚酯是重要的可生物降解聚合物之一，已被广泛用于可降解材料和生物医学领域，通过丙交酯、戊内酯和己内酯的可控开环聚合可制备分子量大小可控的聚酯。然而由于该类材料本身疏水的性质，造成其与其它聚合物的相容性差，细胞粘附性差，并且由于传统聚酯在侧链位置缺少官能团，所以很难再拓宽聚酯的应用范围。近年来有很多研究热衷于聚酯的官能化，特别是在制备阳离子聚酯方面有很大突破，阳离子聚酯是一类在药物或者核酸输送方面很有前景的材料，或者是用作抗菌材料。
目前，通过带氨基的内酯进行开环聚合得到带氨基的聚酯比较有限，通过后修饰的方法得到带氨基的聚酯会使得合成步骤增加，降低了产率，在工业或者医疗领域的应用受到了很大的限制。所以研究开发新的带氨基聚酯是非常有意义的。
发明内容
本发明所要解决的问题克服上述现有技术的不足，提供一种新的氨基聚酯，氨基是在酯键的α位，所述氨基聚酯在基因载体和/或药物载体等领域具有较大的应用前景。所以其具备该类聚酯特有的自降解性质。
本发明的第一个目的是提供一种α-氨基聚酯。
本发明的第二个目的是提供一种α-氨基聚酯的制备方法。
本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：
一种α-氨基聚酯，其结构式如式(I)所示：
其中n＝1～1000，x＝0～15，m＝0～1000。
优选的，其结构通式如式(II)所示：
其中n＝1～1000。
更优选地，n＝44。
所述α-氨基聚酯在酯键的α位拥有氨基，所以相对于传统的聚酯来说其具备了特殊的自降解性质，即在碱性条件下的水解要比酸性下快、总的降解速度比传统聚酯快，在降解材料领域或者纳米医学领域具有较大的应用前景。
上述α-氨基聚酯的制备方法，是利用天然的谷氨酸为原料，通过酯化、还原、氨基的保护以及关环反应先得到聚合单体，再均聚或共聚通过开环聚合以及脱保护得到目标聚酯。
具体地，包括如下步骤：
S1.制备α位带Boc保护氨基的戊内酯单体；
S2.将α位带Boc保护氨基的戊内酯单体或α位带Boc保护氨基的戊内酯单体与内酯单体、催化剂以及引发剂混匀，聚合、沉淀得到带Boc保护氨基的聚酯，最后脱保护再沉淀得到纯化的α-氨基聚酯；
所述内酯单体的碳原子个数为3～18；所述内酯单体可以为丙内酯、戊内酯和己内酯等。
所述α-氨基聚酯的方法，涉及的反应方程式如式下所示：
其中，n＝1～1000，x＝0～15，m＝0～1000。
优选地，所述Boc保护氨基的戊内酯单体与催化剂及引发剂的摩尔比为3:0.8～1:0.06～0.1。
优选地，所述催化剂为DMAP、TBD、DBU或TU中的一种或多种。
更优选地，所述催化剂为DBU和TU，其摩尔比为1:1。
优选地，S1第一次沉淀的沉淀剂为乙醚/石油醚混合溶剂或四氢呋喃/正己烷混合溶剂，第二次沉淀的沉淀剂为乙醚。
优选地，所述聚合反应的聚合温度为室温(20～30℃)
优选地，所述α位带Boc保护氨基的戊内酯单体的制备方法包括如下步骤：
S1.在反应容器中加入甲醇和谷氨酸，0℃下滴加二氯亚砜，持续20～40min (优选30min)，滴加完后在室温下反应20～30h(优选24h)；
S2.将S1得到的油状液体加入THF中，然后用LiAlH4进行还原，再萃取得到油状的二羟基化合物；
S3.将S2得到的油状液体进行氨基的Boc保护得到粗产物，然后层析得到橙色的固体化合物；
S4.步骤S3得到的固体化合物在催化剂条件下制备得到带Boc保护氨基的戊内酯。
优选地，S1所述甲醇、谷氨酸、二氯亚砜的摩尔体积比为：125mL：50mmol：110mmol。
所述α位带Boc保护氨基的戊内酯单体的制备反应方程式如反应方程式如下所示：
更具体地，所述α位带Boc保护氨基的戊内酯单体的制备方法包括如下步骤：
S1.在烧瓶中加入125mL的甲醇和50mmol的谷氨酸(1)，在零摄氏度条件下滴加110mmol的二氯亚砜(整个操作持续30min)，滴加完后在室温下反应 24h。
S2.将步骤S1得到的油状液体(2)加入80mL的THF中，然后用150mmol 的LiAlH4进行还原，再通过异丙醇溶剂用索氏提取的方法得到油状的二羟基化合物(3)。
S3.将步骤S2得到的油状液体(3)在甲醇中进行氨基的Boc保护得到粗产物，然后进行柱层析(VEtOAc/Vpetroleum ether＝1:1)得到橙色的固体化合物(4)。
S4.步骤S3得到的固体(4)在[Cu(CH3CN)4]OTf催化剂条件下制备得到聚合需要的单体—α位带氨基的戊内酯(5)。
本发明制备得到的α-氨基聚酯与现有的一些带氨基的聚酯在结构和性能方面有差别。上述制备得到的氨基聚酯由于它特有的结构，所以在生物医药领域有其独特的应用价值，比如可以作为基因载体或者药物载体等。
因此，本发明还请求保护所述α-氨基聚酯在制备可降解材料中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下特殊点：
(1)本发明提供了一种α-氨基聚酯，该氨基聚酯既能够均聚又能够和己内酯、戊内酯通过共聚制得无规共聚物，也可以通过末端带羟基的聚己内酯和聚乙二醇制备嵌段共聚物，在合成方面拥有很大的灵活性，可以满足更多材料的要求。
(2)本发明提供的聚酯由于在酯键的α位拥有氨基，所以相对于传统的聚酯来说其具备了特殊的自降解性质，即在碱性条件下的水解要比酸性下快、总的降解速度比传统聚酯快，制备得到的poly(α-NH2-VL)在中性(偏碱性)的PBS 缓冲体系中比酸性PBS缓冲溶液中更容易发生降解，在降解材料领域或者纳米医学领域具有较大的应用前景。
附图说明
图1是本发明实施例1中制备得到的poly(α-NHB-VL)的凝胶排阻色谱图 (GPC)；
图2是本发明实施例1中纯化后的poly(α-NHB-VL)在氘代三氯甲烷中的氢谱核磁图；
图3是本发明实施例1中制备得到的poly(α-NHB-VL)的MALDI-TOF-MS谱图；
图4是本发明实施例1中制备得到的poly(α-NH2-VL)在氘代水中的氢谱核磁图；
图5是本发明实施例1中制备得到的poly(α-NH2-VL)的MALDI-TOF-MS谱图；
图6是本发明实施例1中制备得到的poly(α-NH2-VL)在不同pH的PBS缓冲溶液中的降解情况；
图7是本发明实施例4中制备得到的嵌段共聚物(B) PCL18-b-poly(α-NHB-VL)34的GPC谱图，曲线(A)是大分子引发剂PCL18；
图8是本发明实施例4中制备得到的嵌段共聚物(B) mPEG46-b-poly(α-NHB-VL)42的GPC谱图，曲线(A)是大分子引发剂mPEG46；
图9是本发明实施例5中制备得到的无规共聚物(A)PCL-co-poly(α-NHB-VL) 和(B)PVL-co-poly(α-NHB-VL)的GPC谱图；
图10是本发明实施例6通过酸碱电位滴定测定poly(α-NH2-VL)的pKa值， (A)是pH和电位值随着加入的NaOH增加而变化的曲线，(B)是电位相对pH变化的曲线。
图11为本发明α-氨基聚酯的制备过程。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实验所用试剂和材料均为市购。
本发明的α-氨基聚酯的制备方法是通过α位带氨基的戊内酯进行开环聚合得到的，通过筛选得到了一种最优催化剂，但适合该单体的催化剂不局限于文中用到的最优催化剂。
实施例1
本实施例通过α位带Boc保护氨基的戊内酯的开环聚合，均聚得到α-氨基的聚酯，具体步骤如下：
1、α位带氨基的戊内酯的制备
S1.在烧瓶中加入125mL的甲醇和50mmol的谷氨酸(1)，在零摄氏度条件下滴加110mmol的二氯亚砜(整个操作持续30min)，滴加完后在室温下反应 24h。
S2.将步骤S1得到的油状液体(2)加入80mL的THF中，然后用150mmol 的LiAlH4进行还原，再通过异丙醇溶剂用索氏提取的方法得到油状的二羟基化合物(3)。
S3.将步骤S2得到的油状液体(3)在甲醇中进行氨基的Boc保护得到粗产物，然后进行柱层析(VEtOAc/Vpetroleum ether＝1:1)得到橙色的固体化合物(4)。
S4.步骤S3得到的固体(4)在[Cu(CH3CN)4]OTf催化剂条件下制备得到聚合需要的单体—α位带Boc保护氨基的戊内酯(5)。
上述α位带氨基的戊内酯单体的制备方法涉及的反应如反应方程式(III)所示：
2、α-氨基聚酯的制备
S1.将聚合所需要的溶剂、引发剂或者油状的催化剂用对应的干燥剂除水(比如四氢呋喃用金属钠)，固体类物质在加热条件下用真空泵抽干除水，反应容器用高温除水。
S2.聚合条件探索—包括催化剂的选择以及投料比的变化(表1)；
表1聚合条件探索
S3.在手套箱中，按照最优的投料比依次称量好单体α-NHB-VL(200mg,0.93mmol)、催化剂DBU(23mg,0.15mmol,16mol％)和TU(56mg,0.15mmol,16 mol％)、溶剂THF(1mL)和引发剂BnOH(2μL,0.019mmol)，然后放到搅拌器上面常温反应得到带Boc保护氨基的聚酯poly(α-NHB-VL)。
S4.后处理及表征
S41.反应结束后将苯甲酸加入到反应体系，待固体溶解好后取出手套箱，直接取未处理的反应液做核磁表征，得到反应转化率，通过凝胶排阻色谱(GPC) 可以测得反应的相对分子量和分散度(PDI)(见图1)，表明了催化剂含量在16％时转化率和分散度都是最好的。
S42.初步表征完后将反应溶液均匀加入到乙醚/石油醚(体积比是1/2)中，通过沉淀的方法除掉小分子和单体，重复三遍操作，得到纯化的poly(α-NHB-VL)，产率为80％，核磁谱图见图2，MALDI-TOF-MS见图3，表明了该条件下得到的聚合物的链末端是确定的，只带有羟基末端。
S5.将poly(α-NHB-VL)(200mg)溶解在2mL的二氯甲烷(DCM)中，然后加入2.5mL的三氟乙酸(TFA)，反应两小时。将脱保护后的溶液滴加到不良溶剂乙醚中将聚合物沉淀出来，重复三次沉淀的操作得到纯化的poly(α-NH2-VL)，产率约80％。脱保护后聚合物核磁谱图见4，MALDI-TOF-MS见图5。表明了脱保护后聚合物结构并没有破坏。
所述poly(α-NH2-VL)结构式如下所示：
其中n＝44。
上述α-氨基聚酯制备方法涉及的反应如反应方程式(IV)所示：
实施例2
本实施例通过α位带Boc保护氨基的戊内酯与己内酯开环共聚合得到α-氨基聚酯的共聚物，具体步骤如下：
1、α位Boc保护氨基的戊内酯的制备
与实施例1相同；
2、α位带氨基的聚酯的制备
S1.将聚合所需要的溶剂、引发剂或者油状的催化剂用对应的干燥剂除水(比如四氢呋喃用金属钠)，固体类物质在加热条件下用真空泵抽干除水，反应容器用高温除水。
S2.在手套箱中，依次称量好单体α-NHB-VL(50mg,0.23mmol)(a)、己内酯(27mg,0.23mmol)(b)催化剂DBU(11mg,0.074mmol,16mol％)和TU(27 mg,0.074mmol,16mol％)、溶剂THF(0.5mL)和引发剂BnOH(1μL,0.019mmol)，然后放到搅拌器上面常温反应得到带Boc保护氨基的聚酯poly(α-NHB-VL)(c)。
S3.将poly(α-NHB-VL)在TFA中脱保护得到α位带氨基的聚酯 poly(α-NH2-VL)(d)；上述制备过程如反应方程式(V)所示，其中x＝2，m＝22， n＝20。
实施例3
本实施例通过将实施例1制备得到的poly(α-NH2-VL)置于不同pH条件下的 PBS缓冲溶液，然后观察poly(α-NH2-VL)的降解行为。
降解实验操作的具体步骤如下：
将90mg的poly(α-NH2-VL)样品置于10mL的PBS(0.02mol/L)缓冲溶液中，维持37℃的条件。在水解的过程中，取出一部分溶液然后通过冻干除掉溶剂，核磁监测降解行为。
实验发现poly(α-NH2-VL)在中性偏碱性条件下的降解比酸性条件下更快，主要是因为碱性条件下，氨基去质子化，所以聚合物链更容易发生自降解。实验结果见图6。
实施例4
本实施例通过大分子引发剂来引发实施例1制备得到的α位带氨基的戊内酯α-NHB-VL，制备嵌段共聚物。
制备嵌段共聚物的具体步骤如下：
用共沸除水后的大分子引发剂mPEG46和PCL18代替实验1中的BnOH，其余的聚合以及后处理操作均一样。最终得到了两种嵌段共聚物： PEG-b-poly(α-NHB-VL)和PCL-b-poly(α-NHB-VL)。实验结果见图7和图8。
实施例5
本实施例通过将实施例1的α-NHB-VL与CL(或VL)混合，制备无归共聚物。
制备无归共聚物的具体步骤如下：
将α-NHB-VL(50mg,0.23mmol)和CL(27mg,0.23mmol)两种单体混在一起按照实验1的方法共聚，得到无归共聚物PCL-co-poly(α-NHB-VL)，其中α-NHB-VL占比是44％；将CL换成VL单体之后便可得到另一种无归共聚物 PVL-co-poly(α-NHB-VL)，其中α-NHB-VL占比是46％。实验结果见图9。
实施例6
本实施例通过酸碱电位滴定测定实施例1中poly(α-NH2-VL)的pKa值。
酸碱电位滴定的具体操作步骤如下：
将一定质量的poly(α-NH2-VL)溶于水中，用一直浓度的NaOH溶液滴定聚合物的水溶液，用酸碱电位移读取溶液的电位和pH，用变化的电位值和pH值对加入的NaOH体积做出一条滴定曲线(见图10)，便可得到该聚合物的pKa值。
该聚合物的pKa值为5.0～6.5。
Claims (10)
1.一种α-氨基聚酯，其特征在于，其结构通式如式（I）所示：
，
其中n=1～1000，x=0～15，m=0～1000。
2.根据权利要求1所述的α-氨基聚酯，其特征在于，其结构通式如式（II）所示：
，
其中n=1～1000。
3.权利要求1或2所述α-氨基聚酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.制备α位带Boc保护氨基的戊内酯单体；
S2.将α位带Boc保护氨基的戊内酯单体或α位带Boc保护氨基的戊内酯单体与内酯单体、催化剂以及引发剂混匀，聚合、沉淀得到带Boc保护氨基的聚酯，最后脱保护再沉淀得到纯化的α-氨基聚酯；
所述内酯单体的碳原子个数为3～18。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述Boc保护氨基的戊内酯单体与催化剂及引发剂的摩尔比为3:0.8～1:0.06～0.1。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为DMAP、TBD、DBU或TU中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，S1第一次沉淀的沉淀剂为乙醚/石油醚混合溶剂或四氢呋喃/正己烷混合溶剂，第二次沉淀的沉淀剂为乙醚。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，S1所述α位带Boc保护氨基的戊内酯单体的制备方法包括如下步骤：
S1.在反应容器中加入甲醇和谷氨酸，0℃下滴加二氯亚砜，持续20～40min，滴加完后在室温下反应20～30h；
S2.将S1得到的油状液体加入THF中，然后用LiAlH4进行还原，再萃取得到油状的二羟基化合物；
S3.将S2得到的油状液体进行氨基的Boc保护得到粗产物，然后层析得到橙色的固体化合物。
8.S4.步骤S3得到的固体化合物在催化剂条件下制备得到带Boc保护氨基的戊内酯。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，S1所述甲醇、谷氨酸、二氯亚砜的摩尔体积比为：125 mL：50 mmol：110 mmol。
10.权利要求1或2所述α-氨基聚酯在制备可降解材料中的应用。
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