CN104629028A - 侧链带反应性基团的聚己内酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了侧链带反应性基团的聚己内酯及其制备方法，该反应性聚己内酯的侧链含有-COOH，调节侧链-COOH的含量可以调节该反应性聚己内酯的亲疏水性，其侧链所携带的-COOH具有反应性，可用于化学固定生物活性分子，赋予聚己内酯生物活性，从而拓宽了聚己内酯的应用范围。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及一种侧链带反应性基团的聚己内酯及其制备方法。
背景技术
生物活性材料(Bioactive material)是具有特定生物活性如诱导细胞特异性粘附或促增殖的生物材料，是目前生物材料领域的一个研发重点，通常是通过向主体材料上共价引入生物活性分子来实现的。聚己内酯(poly(ε-caprolactone，PCL)是一种脂肪族直链聚酯，属于半结晶性聚合物，可通过ε-己内酯的开环聚合或者配位聚合反应得到。PCL是经美国食品与药品管理局(FDA)批准的一种脂肪族聚酯，因其具有生物相容性、生物可降解性、可加工性而被广泛应用于药物控释、手术缝合线和组织工程。PCL的重复结构单元上含有一个极性的酯基-COO-和五个非极性的亚甲基-CH2-，这样的分子结构使得PCL具有如下的几个优点：(1)分子链中存在的C-C单键和C-O单键能够自由旋转，因此具有很好的柔韧性和加工性；(2)PCL具有良好的生物相容性，对机体免疫功能无明显影响，无毒性；(3)PCL材料初始强度为30MPa，接近或稍高于同样为FDA批准的聚乳酸(PLA)和聚羟基乙酸(PGA)的初始强度；(4)酯基的存在使得PCL具有一定的生物可降解性，但降解速度慢，所以力学性能维持时间长，作为生物材料在人体中可以维持较长的一段时间。但是，PCL的一些固有性质限制了它在生物医学领域中的应用。一方面，PCL分子是一条含有酯基的长碳链，分子结构决定了PCL是一种疏水性材料，亲水性很低，这限制了它在亲水性药物例如蛋白质控释中的应用。另一方面，PCL缺少活性官能团，没有可供接枝生物活性分子的反应位点，难以形成生物活性材料。因此，研发一种侧链可提供反应性官能团、亲水性可调的改性PCL对于进一步开发生物活性PCL，以拓宽PCL在生物医用领域的应用有一定的推动作用。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供侧链带反应性基团的聚己内酯；本发明的目的之二在于提供侧链带反应性基团的聚己内酯的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
1、一种侧链带-COOH的反应性聚己内酯，其特征在于，结构如通式(Ⅰ)：
其中R是任意直链结构；m＝0～5000，n＝1～5000。调整m与n的相对大小，可调整该反应性聚己内酯的亲/疏水性。随n/m比值增大，所制得的反应性聚己内酯的亲水性逐渐增大。
本发明的反应性聚己内酯由以下方法制备：
(1)以α-氯代己内酯为原料，与叠氮化钠反应，制得叠氮化己内酯；
(2)将步骤(1)所制得的叠氮化己内酯与末端带-COOH的含炔基物质混合，通过点击化学反应制得带-COOH的反应性己内酯；
(3)将步骤(2)所制得的带-COOH的反应性己内酯与ε-己内酯混合后，然后加入碳酸盐，在辛酸亚锡的催化下，于120-160℃融合聚合10-36小时后，纯化，制得侧链带-COOH的反应性聚己内酯。
α-氯代己内酯上的氯在合适的条件下可以被叠氮化钠中的叠氮取代，形成叠氮化己内酯。叠氮化己内酯按如下方法合成：以α-氯代己内酯为原料，与叠氮化钠等摩尔溶解在二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃溶剂中，氮气保护下5-40℃搅拌过夜后，制得叠氮化己内酯。
叠氮化己内酯在催化剂的作用下很容易与含炔基的物质发生“点击反应”。在本发明中，为了在侧链引入反应性基团，选择一端带–COOH而另一端带炔基的物质与叠氮化己内酯发生“点击反应”，从而将反应性基团–COOH引入到己内酯的环中。理论上，任意一端带–COOH而另一端带炔基的物质都可与叠氮化己内酯发生点击反应，制得带-COOH的反应性己内酯。
由叠氮化己内酯制备带-COOH的反应性己内酯的制备方法如下：将叠氮化己内酯溶于四氢呋喃、甲醇或乙醇溶剂中，加入等摩尔的含炔基物质和五水合硫酸铜溶液；氮气保护下加入抗坏血酸钠溶液，氮气保护下15-40℃搅拌反应过夜，制得带-COOH的反应性己内酯。
由带-COOH的反应性己内酯制备侧链带-COOH的反应性聚己内酯的方法如下：将步骤(2)所制得的带-COOH的反应性己内酯与ε-己内酯混合后，然后加入碳酸盐，在辛酸亚锡的催化下，于120-160℃融合聚合10-36小时后，纯化，制得侧链带-COOH的反应性聚己内酯。
所述ε-己内酯与带-COOH的反应性己内酯混合的摩尔比为0～100，优选的，该摩尔比为5～20，更为优选的，该摩尔比为5-10。调整ε-己内酯与带-COOH的反应性己内酯混合的摩尔比可以调整侧链带-COOH的反应性聚己内酯中侧链-COOH的摩尔含量，即n/(m+n)的相对大小。
所述催化剂辛酸亚锡的摩尔用量为ε-己内酯与带-COOH的反应性己内酯的摩尔用量之和的1/500～1/10000。调整辛酸亚锡的摩尔用量，可以调整侧链带-COOH的反应性聚己内酯的分子量，即m+n的大小。辛酸亚锡的摩尔用量越低，所制得的反应聚己内酯的分子量越大。
所述碳酸盐为任何可以与-COOH反应但不破坏内酯结构的碳酸盐，优选的，碳酸盐为碳酸钙或碳酸钡。加入碳酸盐的目的是将-COOH转化成羧酸盐，从而消除-COOH对聚合的不良影响，同时提高反应性己内酯的热稳定性。
进一步，所述五水合硫酸铜的摩尔用量为叠氮基团摩尔量的0.01-0.05倍。
进一步，所述抗坏血酸钠的摩尔用量为叠氮基团摩尔量的0.2-0.8倍。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明公开了侧链带反应性基团的聚己内酯，由于在聚己内酯的侧链上携带了反应性基团-COOH，所以能够化学固定生物活性分子，并用于生物医药领域。
(2)本发明公开了侧链带反应性基团的聚己内酯，由于侧链携带的反应性基团-COOH是亲水性基团，因此，可提高纯聚己内酯的亲水性。同时，-COOH含量不同具有不同的亲水性。因此，调整侧链上反应性基团的含量，可调整反应性聚己内酯的亲水性，以适应不同应用对反应性聚己内酯亲水性的要求。
(3)本发明还公开了侧链带反应性基团的聚己内酯的制备方法，将α-氯代己内酯中的氯叠氮化取代之后与末端带-COOH活性基团的含炔基物质通过点击化学反应生成带-COOH活性基团的己内酯，然后将带-COOH活性基团的己内酯与ε-己内酯共聚合成侧链带-COOH活性基团的聚己内酯。该方法简单，能够实现工业化，对拓展聚己内酯在生物医用领域的应用有一定推动作用。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图：
图1为ε-CL、CL-CL、CL-N3和CL-COOH的红外光谱图。CL-N3与CL-Cl和ε-CL相比，在2106.62cm-1出现了叠氮基团的特征吸收峰，证明CL-Cl被成功叠氮化，制得了CL-N3；CL-COOH与CL-N3相比，2106.62cm-1处的叠氮峰消失，在1596.21cm-1出现了碳氮五元杂环的特征吸收峰，3287.18cm-1处O-H的伸缩振动峰大幅度增强，证明CL-N3已与戊炔酸成功发生点击反应，制得相应的CL-COOH。
图2为PCL与PCL-COOH的红外光谱图。与聚(ε-己内酯)(PCL)相比，侧链带-COOH的反应性聚己内酯(PCL-COOH9-2k)的羰基伸缩振动吸收峰从1733.5cm-1移动到了1726.6cm-1；CL-COOH中在1596.2cm-1处出现的碳氮五元杂环特征吸收峰，因开环聚合后其化学环境发生变化，因此在PCL-COOH9-2k中移动到了1555.1cm-1。
图3为PCL与PCL-COOH的DEPT135核磁共振谱图。若侧链带-COOH的反应性聚己内酯(PCL-COOH)聚合成功，则其主链就会含有次甲基-CH-基团，而聚己内酯(PCL)的主链上不含次甲基。与PCL相比，PCL-COOH9-2k的DEPT135谱图上近62ppm处新增了一个次甲基碳-CH-(a’)的特征吸收峰，证明PCL-COOH9-2k被成功制备。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1、叠氮化己内酯(CL-N3)的合成
称α-氯代己内酯20g溶于100mL二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下搅拌溶解，根据氯的摩尔含量，按摩尔比1:1加入叠氮化钠，15℃搅拌过夜后，加入乙醚使产物析出，并用乙醚洗涤除去DMF，将得到的产物溶于甲苯中，4000r/min离心15min除盐，离心后取上清液，减压除去甲苯，得到18.2g叠氮化己内酯，记为CL-N3。将CL-N3进行红外光谱检测，同时以CL-Cl和ε-CL为对照，结果如图1所示。结果显示，在2106cm-1处出现了N3的特征吸收峰，表明叠氮化成功。
实施例2、叠氮化己内酯(CL-N3)的合成
称α-氯代己内酯20g溶于100mL二甲亚砜(DMSO)中，室温下搅拌溶解，根据氯的摩尔含量，按摩尔比1:1加入叠氮化钠，40℃搅拌过夜后，加入乙醚使产物析出，并用乙醚洗涤除去DMSO，将得到的产物溶于甲苯中，4000r/min离心15min除盐，离心后取上清液，然后减压蒸馏除去甲苯，得到17.8g叠氮化己内酯，记为CL-N3。将CL-N3红外光谱检测，同时以CL-Cl和ε-CL为对照。所得红外光谱与图1相似，在2107cm-1处出现了N3的特征吸收峰，表明叠氮化成功。
实施例3、带-COOH的己内酯(CL-COOH)的合成
取实施例1制得的CL-N34.5g溶于40mL甲醇溶剂中，加入等摩尔的4-戊炔酸，搅拌使充分溶解、混合均匀；再加入10mg/mL五水合硫酸铜溶液4mL；氮气排空反应瓶中的空气，然后在氮气保护下加入新制备100mg/mL的抗坏血酸钠溶液6mL，氮气保护下25℃搅拌反应过夜，减压蒸馏除去甲醇后将产物溶解于四氢呋喃中，4000r/min离心15min除盐，离心后取上清液，减压蒸馏除去四氢呋喃，得到3.5g带-COOH的己内酯，记为CL-COOH。将CL-COOH进行红外光谱检测，结果如图1所示。结果显示，2106cm-1处N3的特征吸收峰消失，在1596cm-1处出现了碳氮五元杂环的特征吸收峰，表明点击反应成功。
实施例4、带-COOH的己内酯(CL-COOH)的合成
取实施例2制得的CL-N31g溶于10mL乙醇溶剂中，加入等摩尔的4-戊炔酸，搅拌使充分溶解、混合均匀；再加入10mg/mL五水合硫酸铜溶液2mL；氮气排空反应瓶中的空气，然后在氮气保护下加入新制备100mg/mL的抗坏血酸钠溶液3mL，氮气保护下40℃搅拌反应过夜，减压蒸馏除去乙醇后将产物溶解于四氢呋喃中，4000r/min离心15min除盐，离心后取上清液，减压蒸馏除去四氢呋喃，得到0.8g带-COOH的反应性己内酯，记为CL-COOH。将CL-COOH红外光谱检测，所得结果与图1相似，2107cm-1处N3的特征吸收峰消失，在1596cm-1处出现了碳氮五元杂环的特征吸收峰，表明点击反应成功。
实施例5、侧链带-COOH的聚己内酯(PCL-COOH 9-2k)的合成
取实施例4制得的带-COOH活性基团的己内酯(CL-COOH)0.5g，将CL-COOH与ε-己内酯(ε-CL)按摩尔比1:9投入圆底烧瓶中，同时加入相当于CL-COOH摩尔数1/2的碳酸钙固体，然后加入辛酸亚锡，辛酸亚锡的加入相当于CL-COOH与ε-CL摩尔数之和的1/2000，真空密封，搅拌下在140℃熔融聚合24小时后，用四氢呋喃-水共沉淀体系纯化三次，室温真空干燥，得侧链带-COOH的聚己内酯，记为PCL-COOH9-2k，“9”代表ε-CL与COOH-CL的摩尔用量比，“2k”代表CL-COOH与ε-CL摩尔用量数之和与辛酸亚锡摩尔数的比值，下同。PCL-COOH9-2k的红外光谱如图2所示。并且检测得PCL-COOH9-2k数均分子量为11000；侧链-COOH的摩尔含量为11％；水接触角为62±3°，明显低于纯聚己内酯膜的水接触角92±4°。这些都证明已成功形成PCL-COOH。
实施例6、侧链带-COOH的聚己内酯(PCL-COOH19-2k)的合成
取实施例3制得的带-COOH活性基团的己内酯(CL-COOH)1.25g，将CL-COOH与ε-己内酯(ε-CL)按摩尔比1:19投入圆底烧瓶中，同时加入相当于CL-COOH摩尔数1/2的碳酸钙固体，然后加入辛酸亚锡，辛酸亚锡的加入量相当于CL-COOH与ε-CL摩尔数之和的1/2000，真空密封，在140℃熔融聚合36小时后，用四氢呋喃-水共沉淀体系纯化三次，室温真空干燥，得侧链带-COOH的聚己内酯，记为PCL-COOH19-2k。其数均分子量为12000，侧链-COOH的摩尔含量为5.78％。水接触角为73±5°，明显低于纯聚己内酯膜的水接触角92±4°，这进一步证明已成功形成PCL-COOH。
实施例7、侧链带-COOH的聚己内酯(PCL-COOH9-7k)的合成
取实施例3制得的带-COOH活性基团的己内酯(CL-COOH)0.5g，将CL-COOH与ε-己内酯(ε-CL)按摩尔比1:9投入圆底烧瓶中，同时加入相当于COOH-CL摩尔数1/1.5的碳酸钙固体，然后加入辛酸亚锡，辛酸亚锡的加入量相当于CL-COOH与ε-CL摩尔数之和的1/7000，真空密封，在140℃熔融聚合36小时后，冷却后产物用四氢呋喃-水共沉淀体系纯化三次，室温真空干燥，得侧链带-COOH的聚己内酯，记为PCL-COOH9-7k。其红外光谱与图2中PCL-COOH9-7k相似，检测得PCL-COOH9-7k重均分子量为88000，侧链-COOH的摩尔含量为9.5％。水接触角为67±5°，明显低于纯聚己内酯膜的水接触角92±4°，这进一步证明已成功形成PCL-COOH。
实施例8、侧链带-COOH的聚己内酯(PCL-COOH0-7k)的合成
取实施例3制得的带-COOH活性基团的己内酯(CL-COOH)1g投入圆底烧瓶中，然后加入辛酸亚锡和碳酸钡固体，辛酸亚锡加入量相当于CL-COOH摩尔数的1/7000，碳酸钡固体加入量相当于CL-COOH摩尔数的1/1.5，真空密封，在140℃熔融聚合36小时，冷却后产物用四氢呋喃-水共沉淀体系纯化三次，室温真空干燥，得侧链带-COOH的聚己内酯，记为PCL-Cl0-7k。经检测PCL-Cl0-7k重均分子量为26000，侧链-COOH的摩尔含量为100％；水接触角为48±5°，明显低于纯聚己内酯膜的水接触角92±4°，这进一步证明已成功形成PCL-COOH。
最后将侧链带-COOH的聚己内酯(PCL-COOH)进行DEPT135核磁共振，同时以侧链不含-COOH的PCL为对照，DEPT135核磁共振图如图3所示。结果显示，与PCL相比，PCL-COOH9-2k的DEPT135谱图上近62ppm处新增了一个次甲基碳-CH-(a’)的特征吸收峰，证明PCL-COOH9-2k成功能制备。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种侧链带-COOH的反应性聚己内酯，其特征在于，结构如通式(Ⅰ)：
其中R是任意直链结构；m＝0～5000，n＝1～5000。
2.权利要求1所述的侧链带-COOH的反应性聚己内酯的制备方法，其特征在于：
(1)以α-氯代己内酯为原料，与叠氮化钠反应，制得叠氮化己内酯；
(2)将步骤(1)所制得的叠氮化己内酯与末端带-COOH的含炔基物质混合，通过点击化学反应制得带-COOH的反应性己内酯；
(3)将步骤(2)所制得的带-COOH的反应性己内酯与ε-己内酯混合后，然后加入碳酸盐，在辛酸亚锡的催化下，于120-160℃融合聚合10-36小时后，经纯化制得侧链带-COOH的反应性聚己内酯。
3.根据权利要求2所述的侧链带-COOH的反应性聚己内酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)是将α-氯代己内酯与叠氮化钠等摩尔溶解在二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃溶剂中，氮气保护下5-40℃搅拌过夜后，制得叠氮化己内酯。
4.根据权利要求2所述的侧链带-COOH的反应性己内酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)是将叠氮化己内酯溶于四氢呋喃、甲醇或乙醇溶剂中，加入等摩尔的炔基酸，再加入五水合硫酸铜溶液；氮气保护下加入抗坏血酸钠溶液，氮气保护下15-40℃搅拌反应过夜，制得带-COOH的反应性己内酯。
5.根据权利要求2所述的侧链带-COOH的反应性聚己内酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，ε-己内酯与带-COOH的反应性己内酯的摩尔用量比为0～100。
6.根据权利要求2所述的侧链带-COOH的反应性聚己内酯的制备方法，其特征在于，所述催化剂辛酸亚锡的摩尔用量为ε-己内酯与带-COOH的反应性己内酯的摩尔用量之和的1/500～1/10000。
7.根据权利要求2所述的侧链带-COOH的反应性聚己内酯的制备方法，其特征在于：所述碳酸盐为碳酸钙或碳酸钡。
8.根据权利要求4所述的侧链带-COOH的反应性聚己内酯的制备方法，其特征在于，所述炔基酸为任意一端带-COOH的小分子炔基化合物或炔基聚合物。
9.根据权利要求4所述的侧链带-COOH的反应性聚己内酯的制备方法，其特征在于，所述五水合硫酸铜的摩尔用量为叠氮基团摩尔量的0.01-0.05倍。
10.根据权利要求4所述的侧链带-COOH的反应性聚己内酯的制备方法，其特征在于，所述抗坏血酸钠的摩尔用量为叠氮基团摩尔量的0.2-0.8倍。
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