CN102630175B - Spla2可水解脂质体的医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及脂质体的医药用途，更特别地涉及sPLA2可水解脂质体的第一药用。所述脂质体可以用于治疗剂向癌性组织的靶向递送，并且在所述实施方式中，所述治疗剂一般是小分子抗肿瘤剂。本发明的其它方面涉及降低治疗剂副作用的方法，例如降低治疗剂的肾毒性、神经毒性和胃肠道毒性。本发明的又一方面涉及延长治疗剂的治疗效果的方法。

Description

SPLA2可水解脂质体的医药用途
发明领域
本发明涉及脂质体药物递送系统和它们在治疗中的应用。
技术背景
用于药物递送的脂质体
脂质体是于20世纪80年代作为药物递送媒介物/系统而开发的微球体。于20世纪90年代，第一种基于脂质体的药物得以批准用于商业用途。
脂质体具有能用来携带各种化合物比如药物的三个不同腔室：内部含水腔室；疏水双层；以及内层和外层(leaflet)的极性中间相。取决于待包封化合物的化学性质，其可以在任一腔室中局域化。
脂质体被认为是有前景的药物递送系统，原因是它们通过利用实体瘤的病理生理学特征比如增生和增加的血管渗透性以及淋巴引流的缺陷被动地靶向肿瘤组织。这些特征使得便于纳米粒子的外渗，而由于增强的渗透性和保留效果(EPR)，脂质体能够得以在组织中保留更长时间。
脂质体作为药物递送媒介物的特性关键地取决于受脂质体组合物中所含脂质显著影响的它们的表面电荷、渗透性、溶解度、稳定性等。此外，待包封于脂质体中的药物还需要符合其它要求以考虑用于制备稳定的脂质体配制剂。
涉及安全性和药物效力的考虑要求脂质体配制剂保持它们的特性，也即从制备直至给药的时间都保持稳定。另外，希望的是在经治疗的受试者中运输直至它们到达其中药物特异性释放的靶标位点期间所述配制剂保持不变。
带负电脂质体的治疗用途可以诱导在用脂质体产品治疗的患者中观察到的非IgE-介导的超敏感性反应。这些不利反应被认为是经过补体激活产生过敏毒素的结果。
在某些情况下，聚二乙醇化脂质体配制剂的重复给药引起加速的血液清除(ABC-现象)，在与首次给药比较的情况下，这导致自血流的快速清除以及肝和脾中相应的增加的蓄积。ABC-现象可以导致包封化合物在具有蓄积脂质体的器官中的非意欲释放。此外，ABC-现象一般是不希望的，原因是其可以阻止脂质体在期望的位点蓄积。
已描述了脂质体的各种靶向策略，例如缀合至细胞特异性配体比如抗体。
sPLA2可水解脂质体
基于分泌性磷脂酶A2(sPLA2)在癌性组织中以及在炎症位点的升高水平，又一途径已得以提出。基本观点是，能够制备脂质体，其又可被sPLA2水解，而被sPLA2水解则导致脂质体中所包封药物的释放。此外，sPLA2水解的产品，溶血脂质和脂肪酸充当细胞膜的透化剂(permeabilizer)，导致药物的增加的细胞摄取。由于sPLA2水平在癌性组织中和在炎症位点升高，sPLA2活化脂质体可以用来将包封药物优先地递送至所述位点。
许多文献已描述sPLA2活化脂质体，但是迄今并未描述其治疗应用。
WO0158910描述sPLA2活化脂质体包含单醚溶血磷脂的前药。该文献也描述其它生物学活性化合物的包封。然而，其中并未公开描述的脂质体的治疗用途。
WO0176555提出基于脂质的药物递送系统用于治疗与细胞外sPLA2在哺乳动物皮肤组织或皮下组织中的局部增加有关的疾病或病症的用途，其用于给药由sPLA2活化的醚-溶血脂质的前药。该系统进一步包含所谓的边缘活性(edgeactive)化合物。该文献并未公开对哺乳动物比如人类的局部应用。因此，其中并未公开描述的脂质体的治疗用途。
WO0176556表明基于脂质的药物递送系统用于治疗或预防选自利什曼病、锥虫病、疟疾、溶组织内阿米巴病(Entaboeba，Histolyticasis)和″东方肝吸虫华枝睾吸虫病(chlomorchissinensis)″的寄生物感染的用途，其中所述系统含有由sPLA2活化的脂质衍生物形式的前药。脂质体可以含有额外的生物学活性化合物。该文献中并未展示所述感染的真实治疗，并且脂质体也并未给予哺乳动物比如人类。
WO06048017和WO07107161确实也描述sPLA2活化脂质体，但是并无医学治疗的任意公开。
Andresen等人，2005a(AndresenTL，2005)讨论脂质体前药和药物在癌组织中由sPLA2触发的活化和释放。尤其是，作者公开的实验数据显示MT-3乳腺异种移植小鼠模型中肿瘤生长的抑制。包封于sPLA2可降解脂质体(DSPC/DSPG/DSPE-PEG2000，并未提供单独脂质的量)中的顺铂与相当量的游离顺铂相比显示增加的肿瘤生长抑制。作者还指出在体外实验中，加载顺铂的sPLA2可降解脂质体比游离顺铂更具细胞毒性，这可能是由于水解产物即溶血脂质和脂肪酸的增添的膜扰乱效果。该效果可能用于促进顺铂跨膜扩散入细胞内的靶标位点。该效果是否能够导致sPLA2活化脂质体的不利副作用并未进行讨论。
Andresen等人，2005b(AndresenTLJ.S.，2005)还公开了实验数据，其显示MT-3乳腺异种移植小鼠模型中的肿瘤生长抑制。
甚至鉴于上述讨论的参考文献，sPLA2活化脂质体是否能够用于治疗仍不清楚。它们可以例如被RES的细胞快速地清除，原因是它们一般带负电荷。它们对于治疗用途来说也是不容易被考虑的。又一非常不可预见的参数是sPLA2脂质体的毒性。如上所述，sPLA2介导的水解的产物，溶血脂质和脂肪酸，可以例如通过透化细胞膜而导致非意欲的副作用。此外，如果sPLA2在不是肿瘤的位点以增加的水平存在，则可以发生在非意欲位点的药物释放。所述非意欲的药物释放可以导致有害结果并妨碍sPLA2活化脂质体的治疗用途。在非意欲位点的药物释放可以由所述位点的未预料的sPLA2水平升高而引起。
带负电脂质体的治疗用途可以牵涉在用脂质体产品治疗的患者中观察到的非IgE-介导的超敏感性反应。这些反应被认为是通过补体激活产生过敏毒素的结果。
在某些情况下，聚二乙醇化脂质体配制剂的重复给药引起加速的血液清除(ABC-现象)，与首次给药比较，这导致自血流的快速清除以及相应的肝和脾中的增加的蓄积。ABC-现象可以引起包封的化合物在具有蓄积脂质体的器官中的非意欲释放。
用顺铂进行治疗
游离顺铂配制剂具有某些严重的副作用。其中最重要的副作用列于下文：
肾毒性-顺铂的主要的剂量限制性毒性是剂量相关的和累积的肾功能不全。采用静脉水化法的6-至8-小时输注顺铂给药被用来降低肾毒性。然而，在利用这些程序之后肾毒性仍能发生。
耳毒性-已在至多31％的用单剂量顺铂50mg/m2治疗的患者中观察到耳毒性，其表现为耳鸣和/或高频范围(4,000至8,000Hz)的听力缺失。耳毒性效果可以涉及顺铂的峰血浆浓度。
血液学-骨髓抑制发生在25％至30％的用顺铂治疗的患者中。白细胞减少和血小板减少在更大剂量(＞50mg/m2)下更为显著。贫血以与白细胞减少和血小板减少大约相同的频率发生。
胃肠道-明显的恶心和呕吐发生在几乎全部用顺铂治疗的患者中，而且有时候其严重到必须中断用药。恶心和呕吐通常在治疗之后1至4小时内开始并且持续多达24小时。
血清电解质紊乱-已报告低镁血症、低钙血症、低钠血症、低钾血症、和低磷酸盐血症发生在用顺铂治疗的患者中，并且可能涉及肾小管损伤。
神经毒性-神经毒性通常表现为外周神经病。神经病通常在长期治疗(4至7个月)之后发生；然而，已报告神经病学症状在单剂量之后发生。
肝毒性-已有报告肝酶特别是SGOT以及胆红素的暂时升高与以推荐剂量给药的顺铂有关。
因此，用游离顺铂来治疗具有许多潜在副作用，因此需要具有降低的副作用风险的顺铂配制剂。
发明概要
在第一方面，本发明提供医药用途的sPLAs可水解脂质体。sPLA2可水解脂质体优选包含治疗剂比如小分子抗肿瘤剂。
本发明的其它方面涉及降低治疗剂副作用的方法，例如降低治疗剂的肾毒性、神经毒性和胃肠道毒性的方法。
本发明的又一方面涉及延长治疗剂的治疗效果的方法。
附图说明
图1
LiPlaCis对MT-3(人类乳腺癌)异种移植物的效力。将具有指数生长肿瘤的裸鼠用4mg/kg顺铂或LiPlaCis每周处理一次。对照组用(盐水)处理。顺铂处理组和盐水处理组接受三次注射，而LiPlaCis处理小鼠由于毒性仅接受2次注射。详情参见实施例2。
图2
将大鼠(BrlHan：WISTMol(GALAS))(3只大鼠/处理)用3mg/kg顺铂或LiPlacis进行注射，在指定的时间点抽取血液。在酸消化之后，用ICP-MS分析血浆级分的铂含量。详情参见实施例2。
图3-7
携带MT-3异种移植物的裸鼠的药代动力学和生物分布。将具有指数生长MT-3肿瘤的裸鼠(3只小鼠/时间点/处理)用单剂量的顺铂或LiPlaCis(3mg/kg)进行注射。在抽取血液之后，在指定的时间点处死小鼠，解剖肿瘤和器官、洗涤并急速冷冻。在酸消化之后，用ICP-MS测量铂含量。详情参见实施例4。
图8-11
在给药LiPlaCis之后的血液顺铂浓度-时间函数。详情参见实施例6。
图12-14
血液顺铂浓度-LiPlaCis给予量的函数。详情参见实施例6。
图15
1期数据概要。详情参见实施例6。
图16
详细1期数据。WBCWBC～白细胞，ANC～绝对中性白细胞计数，PLT～血小板，Hgb～血红蛋白，Nau～恶心，Vom～呕吐，Dia～腹泻。详情参见实施例6。
发明详述
本发明人已用sPLA2可水解脂质体(本文也称为sPLA2活化脂质体)进行了体内研究。在加载顺铂(本文也称为LiPlaCis)的sPLA2可水解脂质体给予至肿瘤小鼠模型的情况下，常常观察到与给药游离顺铂相比增加的效力。然而，增加的效力也常常意味着增加的毒性，由此导致小鼠死亡。
尽管如此，本发明人在患晚期或顽固性肿瘤的患者中开始对包封于sPLA2可水解脂质体中的顺铂的1期的剂量逐步增加试验(escalationtrial)。该研究的主要目的在于包封于sPLA2可水解脂质体中的顺铂(也称为LiPlaCis)的安全性和耐受性。
该研究的主要结论如下：
·LiPlaCis在临床有关剂量具有可忍耐的毒性特征。
·LiPlaCis使得可以给药至少与给药游离顺铂相同的剂量的顺铂，这鉴于非临床数据是出人意料的。
·与给药游离顺铂相比，LiPlaCis降低通常限制顺铂剂量的肾毒性。
·与给药游离顺铂相比，LiPlaCis降低恶心和呕吐。
·每3周提供的LiPlaCis的MTD(最大耐受剂量)测定为高于80mg/治疗周期，这鉴于自动物实验所预测的MTD是出人意料的。
·每3周提供的LiPlaCisRD(推荐剂量)经测定为80mg/治疗周期或更高。
·LiPlaCis能够不加水化地给予，而水化是给药游离顺铂所需的。LiPlaCis能够对门诊病人给予。
尤其是，与游离顺铂配制剂相比，LiPlaCis在恶心、腹泻、呕吐、贫血、神经病、肾毒性和耳毒性方面具有良好安全性和耐受性特征。
因此，本发明使得可以获得sPLA2可水解脂质体的医药用途，并且其最宽泛的方面提供治疗用的sPLA2可水解脂质体，优选治疗人类。
sPLA2可水解脂质体
用于根据本发明的疗法的sPLA2可水解脂质体更详细地定义于下述实施方式中。在其最宽泛实施方式中，术语sPLA2可水解脂质体是指在生理学条件下特别是在癌性组织中可水解的脂质体。
优选，sPLA2可水解脂质体包含20％至45％(mol/mol)的阴离子脂质。阴离子脂质的含量影响脂质体的重要特征，比如脂质体的sPLA2介导脂质水解的速率以及对脂质体的免疫应答。
随阴离子脂质含量增加，sPLA2(和药物释放)导致的脂质水解速率也增加。已展示的是，合理的水解速率能够通过20％至45％的阴离子脂质含量来实现。从而，在一种实施方式中，阴离子脂质的含量是至少20％。在又一种实施方式中，阴离子脂质的含量是不超过45％。在又一种实施方式中，脂质体的阴离子脂质含量选自20％至45％，25％至45％，28％至42％，30％至40％，32％至38％和34％至36％。
如上所述，对脂质体的免疫应答也受阴离子脂质含量影响。因此，体内脂质体的清除速率可以通过将脂质体中阴离子脂质含量保持在某水平以下来降低，从而本发明人已经认识到脂质体中阴离子脂质的含量能够用来达成sPLA2水解速率和经网状内皮系统的清除速率之间的平衡。
优选地，阴离子脂质是磷脂，优选地，所述磷脂选自PI(磷脂酰肌醇)，PS(磷脂酰丝氨酸)，DPG(双磷脂酰基甘油)，PA(磷脂酸)，PEOH(磷脂酰醇(phosphatidylalcohol))，和PG(磷脂酰甘油)。更优选，阴离子磷脂是PG。优选，脂质包含硬脂酰基链。从而，优选PG是DSPG等。
亲水聚合物
在优选的实施方式中，用于本发明中的sPLA2可水解脂质体还包含亲水聚合物，其选自PEG[聚(乙二醇)]，PAcM[聚(N-丙烯酰基吗啉)]，PVP[聚(乙烯基吡咯烷酮)]，PLA[聚(丙交酯)]，PG[聚(乙交酯)]，POZO[聚(2-甲基-2-噁唑啉)]，PVA[聚乙烯醇)]，HPMC(羟丙基甲基纤维素)，PEO[聚(环氧乙烷)]，脱乙酰壳多糖[聚(D-氨基葡萄糖)]，PAA[聚(氨基酸)]，聚HEMA[聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)]及其共聚物。
最优选地，聚合物是分子量100Da至10kDa的PEG。特别优选的是尺寸为2-5kDa的PEG(PEG2000至PEG5000)，而最优选的是PEG2000。
将聚合物包合在脂质体上是技术人员熟知的并且能够大致通过经网状内皮系统降低清除率而用来增加脂质体在血流中的半衰期。此外，包合聚合物影响sPLA2水解。
优选，将聚合物缀合至磷脂酰基乙醇胺的头部基团。又一选择是缀合至神经酰胺(尽管该脂质不可经sPLA2水解)。在聚合物缀合至磷脂酰基乙醇胺的情况下，负电荷得以引入，因此DSPE-PEG视为阴离子脂质(与DSPE相反，其视为中性脂质)。
聚合物-缀合的脂质优选以至少2％的量存在。更优选，所述量是至少5％和不超过15％(mol/mol)。甚至更优选，聚合物-缀合的脂质的量是至少3％且不超过6％。含有阴离子磷脂和≤2.5％DSPE-PEG2000的脂质体在钙存在下具有增加的聚集倾向。这能够通常通过形成高粘度凝胶得以观察到。含有阴离子磷脂和＞7.5％DSPE-PEG2000的脂质体会导致脂质体沉淀或分相。
脂质体中的电中性的脂质组分
优选，待用于本发明中的脂质体也包含未带电磷脂，其选自包含PC(磷脂酰胆碱)和PE(磷脂酰乙醇胺)的两性离子磷脂。最优选，所述两性离子磷脂是PC。
与阴离子磷脂相对，两性离子磷脂充当脂质体中的电中性sPLA2-可水解脂质组分。通过在相同的脂质体中组合两性离子磷脂和阴离子磷脂，则可能将其调节至希望的表面电荷密度，该表面电荷密度适应血液中的充分高的sPLA2水解速率和低的清除速率。
脂质体中两性离子磷脂的量是优选40％至75％和更优选50至70％。
优选，脂质(阴离子脂质，中性脂质和聚合物缀合的脂质)包含硬脂酰基链。从而优选PG是DSPG，PE优选是DSPE等。
醚-磷脂
磷脂中某些或全部可以是醚-磷脂。
从而，它们在磷脂甘油骨架的sn-1位可以具有醚-键而不是酯-键。在sPLA2水解该特别类型的磷脂的情况下，产生单醚溶血磷脂，而它们对例如癌细胞有毒性。也即醚磷脂可以视为单醚溶血磷脂的前药，而本发明脂质体能够用来将所述前药递送至癌细胞的sPLA2-增强环境，在该环境中所述前药被sPLA2水解活化。醚-磷脂已描述于EP1254143和WO2006/048017，通过援引将其内容并入本文。
在一种实施方式中，本发明所用的sPLA2活化脂质体不包含醚-磷脂。
其它前药
通过sPLA2释放自脂质以形成溶血脂质的部分也可以是药物。从而，脂质体可以包含单醚溶血脂质的前药、通过sPLA2释放自脂质的前药和下文进一步述及的其它治疗剂。
在一种实施方式中，本发明所用的sPLA2活化脂质体不包含通过sPLA2释放自脂质的前药。
稳定剂
脂质体可以通过包合入作为脂质体膜组分的胆固醇而得以稳定化。然而，脂质体中的高胆固醇量对通过sPLA2的水解具有负面效果，因此优选的是脂质体包含不超过10％的胆固醇。甚至更优选，脂质体包含小于1％的胆固醇，小于0.1％的胆固醇或完全不包含任何胆固醇。
构成脂质体的脂质的烷基链长可以进行调节，从而获得最佳的PLA2水解速率和包埋化合物自脂质体的最小渗漏。优选，烷基链是C18或C16饱和链。
待使用的脂质体可以通过暴露于二价阳离子而稳定化。
如上所述，脂质体可以包含单醚溶血脂质的前药和/或通过sPLA2释放自脂质的部分的前药以形成溶血脂质。
在优选的实施方式中，脂质体包含生物学活性化合物比如治疗剂(药物)，该治疗剂不是单醚溶血磷脂的前药或单醚溶血磷脂。脂质体还可以包含单醚溶血磷脂的前药和治疗剂。优选的生物学活性化合物是小分子，肽、蛋白和核酸比如质粒和寡核苷酸。优选类的蛋白是抗体，更优选单克隆抗体。优选的寡核苷酸是适体、反义寡核苷酸、微RNAs和siRNAs。特别有意义的一类化合物是小分子抗肿瘤剂比如蒽环霉素(anthracyclin)衍生物，顺铂，奥沙利铂，卡铂，多柔比星，紫杉醇，5-氟尿嘧啶，依昔舒林，顺式-视黄酸，硫化舒林酸(suldinacsulphide)，甲氨蝶呤，博来霉素和长春新碱。优选的抗肿瘤剂子类是基于铂的抗肿瘤剂；顺铂、奥沙利铂、吡铂(picoplatin)和卡铂。特别有意义的又一类化合物是抗生素和抗真菌药，而又一类是抗炎剂比如类固醇和非类固醇。
治疗剂可以区域化于内部含水腔室中；疏水双层中；或内层和外层的极性中间相中。
优选，治疗剂包封于脂质体中，也即存在于内部含水腔室中。
在又一种实施方式中，脂质体包含诊断剂。″诊断剂″意指支持在靶标组织局域化和/或诊断疾病和/或状况的试剂。非限制性实例可以是造影剂、微粒、放射性试剂、靶标特异性试剂比如特异结合至与疾病和/或状况有关的标记物的试剂，等。技术人员清楚，在某些实施方式中本发明涉及这样的脂质体配制剂，其中所述脂质体包含至少一种药物以及诊断剂。
本发明脂质体的理化特征
脂质体能够是单层或多层的。最优选，脂质体是单层的。脂质体的直径应是50至400nm，优选80至160nm和最优选90至120nm。
优选，本发明第二方面的脂质体配制剂的多分散性指数(PDI)不应超过0.2，更优选是0.10或更低。在该范围内的PDI值表示配制剂中相对窄的颗粒尺寸分布。
由上文可知，优选的是构成脂质体的脂质中的至少一种当存在于脂质体中时是sPLA2的底物。
在一种实施方式中，脂质体包含由sPLA2在sn-3位而不是在sn-2位水解的脂质。所述非天然脂质和包含非天然脂质的脂质体已公开于WO2006/048017，通过援引将其内容并入本文。
在最优选的实施方式中，本发明所用的脂质体包含70％DSPC，25％DSPG和5％DSPE-PEG。
在治疗剂是顺铂的情况下，脂质体的内部优选包含0.9％NaCl而外部缓冲溶液包含pH6.5的10mM磷酸盐缓冲剂，1mMNaCl和10％蔗糖。
医药用途
在优选的实施方式中，sPLA2可水解脂质体通过注射(肠胃外给药)例如皮下、肌内、腹膜内、静脉内和鞘内途径来给予。优选的途径是以快速浓注(bolusinjection)或输注形式静脉内给药。
如上所述，脂质体可以包含各种治疗剂。
然而，优选的试剂是小分子抗肿瘤剂(本文也称为抗肿瘤药剂、细胞毒素药物或细胞生长抑制药物)。顺铂是这些化合物之一，并且证明了包封于sPLA2可水解脂质体的顺铂能够在治疗上使用，这说明包封于sPLA2可水解脂质体的其它抗肿瘤药剂也能够在治疗上使用，也即它们不会在非意欲位点自sPLA2可水解脂质体以会损害包封抗肿瘤药剂的sPLA2可水解脂质体的治疗用途的浓度而释放。
在优选的实施方式中，给药包含治疗剂的sPLA2可水解脂质体，与给药游离治疗剂相比，使得可以给药降低剂量的治疗剂。出于几种原因这是可能的。首先，治疗剂的脂质体包封延长所述治疗剂的半衰期。其次，sPLA2水解的靶向效果导致在增加的sPLA2水平的位点例如在肿瘤处的增加的游离治疗剂浓度。
在又一优选的实施方式中，给药包含治疗剂的sPLA2可水解脂质体，与给药游离治疗剂相比，使得可以给药增加剂量的治疗剂。因为sPLA2可水解脂质体的靶向效果，上述效果成为可能，并且能够例如通过包封于sPLA2可水解脂质体的顺铂与游离顺铂相比降低的肾毒性而观察到。
LiPlaCis已在许多大鼠和小鼠的非临床毒理学研究中得以研究。这些研究的总体目的是确定在两个种类中的单剂量和多剂量最大耐受剂量(MTD)。这些研究根据实验室管理规范(GLP)进行。在这些研究中，发现所述两个种类对LiPlaCis同样敏感，而通过应用FDA规则(参见：GuidanceforIndustry.EstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers.FDA，July2005)预测人类等价最大耐受剂量经是30mg/治疗周期。因此，80mg或更多/治疗周期的人类MTD是出人意料的。
包封的顺铂的优选剂量是80mg至120mg/具有3周间隔的治疗周期，120至160mg/具有3周间隔的治疗周期，160mg至200mg/具有3周间隔的治疗周期，200mg至240mg/具有3周间隔的治疗周期和240mg至300mg/具有3周间隔的治疗周期。
给药治疗剂之间的时间还可以遵循关于治疗剂的降低剂量/增加剂量的讨论来调节。从而，在一种实施方式中，与给药游离治疗剂之间的时间相比，给药治疗剂之间的时间得以延长。在又一种实施方式中，与给药游离治疗剂之间的时间相比，给药治疗剂之间的时间得以缩短。在治疗剂是顺铂的情况下，给药之间的时间可以是例如大于3周或小于3周。
优选，根据本发明治疗的疾病是癌症或炎症，优选癌症。
治疗方法
本发明的第二方面是治疗方法，其包括将有效量的如本发明的第一方面中所述的sPLA2可水解脂质体给药至有此需要的患者。该方面的特定实施方式可以从本发明的第一方面显而易见地得出。
降低肾毒性的方法
本发明的第三方面是降低治疗剂肾毒性的方法，所述方法包括将治疗剂包封于sPLA2可水解脂质体中。优选，治疗剂是抗肿瘤药剂比如顺铂，并且优选将治疗剂给予有此需要的患者。其它实施方式可以从本发明的第一方面显而易见地得出。
降低神经毒性的方法
本发明的第四方面是降低治疗剂神经毒性的方法，所述方法包括将治疗剂包封于sPLA2可水解脂质体中。优选，治疗剂是抗肿瘤药剂比如顺铂，并且优选将治疗剂给予有此需要的患者。其它实施方式可以从本发明的第一方面显而易见地得出。
降低胃肠道毒性的方法
本发明的第五方面是降低治疗剂胃肠道毒性的方法，所述方法包括将治疗剂包封于sPLA2可水解脂质体中。优选，治疗剂是抗肿瘤药剂比如顺铂，并且优选将治疗剂给予有此需要的患者。其它实施方式可以从本发明的第一方面显而易见地得出。
延长治疗效果的方法
本发明的第六方面是延长治疗剂治疗效果的方法，所述方法包括将治疗剂包封于sPLA2可水解脂质体中。优选，治疗剂是抗肿瘤药剂比如顺铂，并且优选，将治疗剂给予有此需要的患者。其它实施方式可以从本发明的第一方面显而易见地得出。参见
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实施例
实施例1，制备sPLA2脂质体(LiPlaCis)
通过喷雾-干燥下述磷脂混合物(70/25/5mol％DSPC/DSPG/DSPE-PEG2000)来制备脂质中间体。将脂质溶于甲醇和氯仿。在搅拌下，将脂质中间体在抗癌药物的水溶液中水化。在该步骤形成脂质体，但它们具有宽泛尺寸分布并且是单层和多层脂质体的混合物。为了获得窄尺寸分布的产品和单层脂质体，将水化混合物通过适当孔径的聚碳酸酯过滤器进行挤出。为了除去未包封的抗癌药物，将混合物纯化。许多技术可用于纯化，例如透析、凝胶-过滤和超滤。对于范围在数升及以上的制剂超滤是优选的方法。期望用于肠胃外给药的制剂必须经过灭菌，例如通过无菌过滤来灭菌。
实施例2，在小鼠中的效力
方法
向NMRI裸雌性小鼠(6-8周)的左胁腹中皮下接种1＊107人类乳腺癌细胞系MT-3的细胞。仅选择携带指数生长肿瘤的小鼠用于研究。在肿瘤达到70-80mm3尺寸时开始治疗。从肿瘤移植之后第13天开始，动物每周接受1剂(4mg/kg顺铂(Platinol)、LiPlaCis或盐水)的尾部静脉的静脉内注射。通过测量2个正交直径每周评价肿瘤生长3次，并通过计算相对肿瘤体积将不同开始尺寸的肿瘤生长标准化。每周测量体重3次。在首次注射之后4天，抽取血液样品以通过Coulter计数器评价白细胞和血小板。
结果：
在效力研究中于裸鼠上使用MT-3乳腺异种移植物，将LiPlaCis与顺铂和盐水进行比较。以4mg/kg每周的剂量提供顺铂和LiPlaCis。因为毒性，仅给予LiPlaCis的2次注射，而给予顺铂和盐水的3次注射。LiPlaCis抑制肿瘤生长比游离顺铂显著更佳(图1)。在首次给药之后1周，效果变得明显，并且持续直至实验因为对照组中的大肿瘤而终止。1只小鼠在LiPlaCis-治疗组中死亡。
表1.实验参数和毒性：
BWC：体重计数，差异按与治疗前重量比较的百分比计。
最佳T/C：经治疗肿瘤除以对照肿瘤的商。
WBC：白细胞
血小板：血小板
LiPlaCis显得导致更高的顺铂生物利用度并诱导更有效的抗肿瘤效力，但其具有比游离顺铂更强烈的包括体重损失和血小板减少症的副作用。
实施例3，大鼠中的药代动力学
方法：
对于大鼠(BrlHan：WISTMol(GALAS))注射3mg/kg顺铂或LiPlaCis，将血液收集入肝素化管(MicrovetteCB300Sarsted)中。从10分钟直至72小时取得样品。自各采样点取得250μl的血液体积，并立即置于冰浴中并离心(3000xg；5分钟)以获得血浆级分。将含血浆的管冷冻直至运送，并随后在HCl/HNO3/H2O2(60/5/35体积％)中消化，然后用ICP-MS进行铂分析。
结果和结论：
该实验揭示LiPlaCis是顺铂的长循环脂质体形式，其T1/2为约20-23小时，而游离顺铂的T1/2是15分钟。LiPlaCis的曲线下面积(AUC)是顺铂的至少50倍。参见图2。
实施例4，裸小鼠中的PK/BD。
方法：
向裸BALB/c雌性小鼠(6-8周)的左胁腹和右胁腹经皮下接种1x107人类乳腺癌细胞系MT-3的细胞。仅选择携带指数生长中的肿瘤的小鼠用于研究。在肿瘤达到至少300mm3的尺寸时提供单剂量。动物通过尾部静脉注射接受3mg/kg顺铂(Platinol)或LiPlaCis。时间点是1、24、48、72和168小时。在临处死之前取得血液样品(500μl)，并转移至肝素化管(MicrovetteCB300Sarsted)，离心并冷冻。死后，解剖肿瘤、器官和组织(肾、肝、后肢四头肌和脾)，在盐水中洗涤并急速冷冻。为了测量血浆和肿瘤/组织中的铂浓度，将样品在HCl/HNO3/H2O2(60/5/35体积％)消化，并用ICP-MS检测。
结果：
血浆中的铂分析显示LiPlaCis以高浓度存在于血清中，并且效果持续至少1周。在任意时间点，LiPlaCis在血清中的水平比游离顺铂高1个数量级。LiPlaCis也以最大约4μg/mg肿瘤质量蓄积于肿瘤中，而游离顺铂的最大蓄积为约1μg/mg肿瘤。在肝中的铂蓄积没有显著差异。肾中存在中度LiPlaCis蓄积，而铂的最高水平能在经LiPlaCis-治疗动物的脾中测得。参见图3-7。
结论PK/BD：
LiPlaCis是顺铂的长循环脂质体形式。LiPlaCis在肿瘤中以及在肾和脾中蓄积。在肿瘤微环境中，顺铂能够自LiPlaCis释放。
实施例5，肾毒性
在接受顺铂治疗的人类中，顺铂的主要副作用和剂量限制毒性是肾毒性。在该研究中，比较大鼠中的顺铂肾毒性和LiPlaCis肾毒性。
方法
向6-7周龄、体重145-175g的5只雄性和5只雌性Wistar大鼠的组提供3mg/kg顺铂或3mg/kgLiPlaCis的静脉内注射。
在注射之后2天，将各组的2只雄性和2只雌性处死，在注射之后7天将各组的1只雄性和1只雌性处死，而在注射之后14天将各组的剩余2只雄性和2只雌性处死。对动物进行宏观病理分析，记录绝对和相对肾重量。对全部动物的肾、膀胱和脾进行组织病理学检查。
结果和结论
尸体剖检发现，肾重量一般在用LiPlaCis治疗之后更大，而组织病理学检查显示用LiPlaCis治疗清楚地降低肾变性变化的严重性，所述变性变化的形式是多病灶管状嗜碱粒细胞增多/碎屑和扩散式管状空泡形成和扩张。用LiPlaCis治疗大致也引起与顺铂相比更低的白髓/动脉周鞘细胞密度降低的发生率。总之，LiPlaCis清楚地降低大鼠中顺铂的肾毒性。
实施例6，I期剂量-逐步升高研究，评价LiPlaCis(脂质体的顺铂配制剂)在患晚期或顽固性肿瘤的患者中的安全性和耐受性。
研究概要
主要目的：
1.评价每3周提供的LiPlaCis的安全性和耐受性
2.测定每3周提供的LiPlaCis的最大耐受剂量(MTD)和推荐剂量(RD)
次要目的：
3.评价每3周提供的LiPlaCis的药代动力学(PK)
4.评价每3周提供的LiPlaCis的疗效
研究设计：
标签公开的、非随机化的剂量逐步增加研究
研究群体：
不适应标准治疗的患实体瘤的受试者
患者数：
不能限定精确的患者数，原因是其取决于观察到的毒性。以各剂量水平治疗3至6名患者的同期组群直至达到MTD。预计需要30名患者以评价MTD。
合格中选条件
选择标准：
1.组织学或细胞学记载的对标准疗法顽固性的或不存在有治病效力的治疗方法的局部晚期或转移实体瘤。
2.年龄≥18岁。
3.预期寿命≥3个月。
4.ECOG体力状态(performancestatus)为0-2。
5.已将自先期治疗的急性毒性恢复至1级或更低：
6.自患者接受顺铂必须已过去≥6个月。
7.自患者接受任意研究性医学产品必须已过去≥4周。
8.自患者接受任意放射疗法、或者采用细胞毒素试剂或生物学试剂的治疗必须已过去≥4周(对于丝裂霉素或亚硝基脲类需≥6周)。除生理学剂量的皮质类固醇治疗、用治疗前列腺癌的LHRH激动剂的激素治疗，不允许激素治疗。
9.自任意先前手术、输血或GM-CSF治疗必须已过去≥2周。然而，允许目前使用红细胞生成素。
10.处于适当条件，如下述临床实验室测试值所证明：
a.绝对中性白细胞计数(ANC)≥1.5x109/L
b.血红蛋白为至少9g/dl(5.6mmol/L)
c.血小板≥100x109/L
d.丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5xULN；在已知肝转移的情况下ALT和AST≤5xULN
e.血清胆红素≤1.5ULN
f.碱性磷酸酶≤2.5xULN
g.除非肌酸内酰胺清除速率在正常范围(≥60mL/min，根据Cockcroft-Gault公式计算)(参见附录1)，则肌酸内酰胺和血液尿素处于正常范围，
11.在研究期间，患者(男性和女性)必须同意采用有效的避孕方法。
12.在治疗之前，患者或法律代表必须理解该研究的研究性质并且签署独立的伦理委员会(IEC)批准的书面知情同意表格。
排除标准如下：
1.发作状态的不受控出血或出血素质(例如，发作状态的消化性溃疡疾病)。
2.需要肠胃外或口服抗生素治疗的任意发作状态的感染。
3.患人类免疫缺陷病毒(HIV)或肝炎病毒的已知感染。
4.发作状态的心脏病包括在先前6个月内的心肌梗死或充血性心力衰竭，症状性冠状动脉病或症状性心律不齐，其目前需要给药。
5.已知或怀疑的发作状态中枢神经系统(CNS)转移。(在CNS转移治疗完成之后8周稳定的患者是合格的。)
6.自身免疫性疾病。
7.即发性或症状性脊髓压迫或癌性脑膜炎。
8.具有预先存在的神经病，也即等级＞1神经运动毒性或感觉神经毒性(如NationalCancerInstituteCommonToxicityCriteriaforAdverseEvents(NCICTCAE)v3.0所定义)，除了由癌造成的异常。
9.具有对顺铂或脂质体的已知超敏感性。
10.需要立即进行包括手术和/或放射疗法的任意种类治标治疗。
11.怀孕或进行母乳喂养的女性患者(在进入研究之前怀孕测试为阳性结果)。
12.不愿或无法遵守研究方案要求。
研究程序：
不良事件(AEs)：自签署研究药物的知情同意书直至在接受最后剂量的研究药物之后30天。跟踪有关的AEs，包括严重的AEs，直至返回基线或等级达到≤1级。
身体检查，生命体征，体力状态，血液化学，尿分析：记录基线且在各周期中每周进行1次。
血液学：记录基线且在周期1中半月1次而在其它周期中每周1次。
药代动力学(PK)采样：应取得血液和尿样品用于PK评价。请参见ClinicalPharmacologyProcedures6.4部分。
肿瘤评价：记录基线且每3个周期进行1次。
研究评价：
由身体检查确定的安全性，实验室毒性，和不良事件的发生率和严重性。
安全评价：NCICommonTechnologyCriteriaforAdverseEvents(CTCAE)版本3.0，实验室评价(生物化学，血液学)，生命体征，身体检查包括神经检查、ECOG体力状态和体重。
通过剂量限制毒性(DLTs)确定的LiPlaCis的最大耐受剂量和推荐剂量。
临床反应速率通过放射照像标准用RECIST来确定。
效力评价(如果可行)：根据RECIST(CR、PR、SD或PD)的总体肿瘤应答。
研究原理
选择剂量和计划的原理：
人类初始剂量通过用FDA推荐的途径来确定(参见：GuidanceforIndustry.EstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers.FDA，July2005)。根据FDA的指南，大鼠MTD是3mg/kg，而大鼠与人类之间的换算因子是6.3。这意味着人类当量剂量(HED)为0.5mg/kg。
根据FDA的指南，小鼠MTD是6mg/kg，而小鼠与人类之间的换算因子是12.3。这意味着人类当量剂量(HED)为0.5mg/kg。
从而，在将大鼠和小鼠MTD转化为人类当量剂量的情况下，显然的是这些两种种类在暴露于LiPlaCis时具有相同敏感性。
根据指南参比人类体重为60kg，其相应于30mg/患者的剂量(0.5mg/kg＊60kg＝30mg)。
用安全性因子3使得开始剂量为10mg/患者。该剂量为简单顺铂产品推荐最低剂量的1/10(50至100mg/m2，在单剂量每3-4周给予的情况下)，假定普通人体表面积是2m2。
常常使用较高的安全性因子(常常为10)，但是非临床研究中的发现表明LiPlaCis的毒性由顺铂内在毒性决定且LiPlaCis与简单顺铂(plaincisplatin)相比毒性更低。
因此，10mg/受试者的开始剂量应该非常安全。另外，应注意LiPlaCis不是全新的药物，但却是很熟知且使用广泛的药物的新配制剂。
计划原理和给药途径：
在先前的脂质体顺铂配制剂的临床I期和II期研究，例如ALZACorp.和RegulonInc.分别开发的SPI-077和Lipoplatin，其中药物产品主要每3周给予，而所提供周期的中位数是2至4。在这些研究中的某些中，患者接受共6个周期。
为了确保患者在安全性和潜在效力方面能够得到最佳治疗，每3周给予LiPlaCis直至3个周期，或者如果研究者认为患者得益于进一步周期则进行更多周期。
如常规顺铂一样，LiPlaCis通过输注静脉内给予。
研究描述
研究是在癌症晚期患者中的、标签公开、剂量逐步升高、非随机化的LiPlaCisI期研究。
LiPlaCis每3周给予直至3个周期，或者如果研究者认为患者得益于治疗且如果不存在进行性疾病或无法接受的毒性的证据则进行更多周期。
在患者进入试验时必须评价试验后可获得的其它护理。
以先前剂量水平的20至100％的增加给予LiPlaCis。
达到MTD所需要的水平数目是未知的。在研究者与资助人讨论之后，20至100％的剂量逐步增加将基于毒性和药代动力学来进行。
一旦各同期组群中最后一位患者已完成第一周期，则组织临床(电话)会议以讨论剂量逐步增加。与资助人(LiPlasomePharma)讨论的相同团队的研究者将决定在未来的LiPlaCisII期研究中使用的MTD和推荐剂量(RD)。
在3或6名患者的同期组群中，MTD是采用具DLT的两名或更多患者的方案。在完成全部同期组群之后且在限定MTD之后；将组织临床会议以检查患者的结果，从而决定后续剂量并且确定LiPlaCis的RD。RD通常是低于MTD(MTD-1)的剂量水平。RD是这样的剂量，在该剂量下6名患者中不超过1名在第一周期经历DLT。
每剂量水平登记3名患者，而患者的各同期组群将每3周接受LiPlaCis，共3个周期或更多，或者直至发生疾病进展或无法接受的毒性(请参见6.5部分的剂量限制性毒性的定义)。针对每个同期组群/剂量水平，在评价该同期组群中第一患者的第一周期的第一周之后，第二和第三患者可以同时进入。
输注的持续时间是1小时并且在不良事件例如输注反应的情况下能改变为3小时，所述不良事件使更长的持续时间或输注暂时中断成为必要。
如果剂量限制性毒性(DLT)在一个同期组群中的三名患者之一中发生，则三名额外的患者将以该水平进行治疗。如果DLT发生于2/3或2/6的患者中，则将后续较低的剂量水平扩展用于至少6名患者。在积累增长至后续较高剂量水平可能开始之前，同期组群中的最后一名患者将被观察3周。
由于并非毒性的其它原因3周内患者离开研究的情况下，该患者在同期组群中将被替换。
在一个剂量水平的最后一名患者应被观察至少3周，之后后续剂量水平的第一名患者可以进行治疗。
止吐药：
最初，将不用预防性止吐药地开始研究治疗。一旦2名患者经历2级或更高恶心和/或呕吐，则将对有关患者和其余患者预防性使用下述止吐药。
步骤1：5-HT3拮抗剂(例如格拉司琼，昂丹司琼)
步骤2：第1天：格拉司琼1mg静脉内和地塞米松(dexamethason)10mg静脉内，第2-4天：地塞米松6mg经口
步骤3：第1天：阿瑞吡坦125mg经口，格拉司琼1mg静脉内，地塞米松10mg静脉内；第2-3天：阿瑞吡坦80mg经口，地塞米松6mg经口；第4天：地塞米松6mg经口。
如果患者经历2级或更高的恶心和/或呕吐，则可以给予治疗用止吐药，包括步骤0：甲氧氯普胺。根据研究者的决定，该患者接受再治疗时可以接受预防性止吐药。止吐药按照ErasmusMC和LUMC的程序给予。
补液：
常规地，不使用补液。
然而，如果在患者中观察到肾毒性，则对该患者的剩余周期引入前补液和后补液。所述补液由下述组成：
在治疗之前4小时内：1000ml葡萄糖2.5％/NaCl0.45％和
在治疗后8小时内：3000mL葡萄糖2.5％/NaCl0.45％。
按照MTD定义，如果在3或6名患者的同期组群中两名或更多患者中观察到肾毒性，则对其余患者的剩余周期引入前补液和后补液。
然而，如果在不同同期组群的不同患者中观察到肾毒性，这也可以导致开始引入额外补液。这在与研究者和资助人的剂量逐步增加电话会议期间得以决定。
研究群体
该研究的靶标群体是这样的患者，其患组织学上或细胞学记载的标准疗法难以治疗或者不存在有治病效力的治疗方法的局部晚期或转移实体瘤。
患者数
无法限定精确患者数，原因是其取决于观察到的毒性。在各同期组群中，对3至6名患者的同期组群进行治疗直至确定LiPlaCisII期研究的MTD和推荐剂量。期望多至30名可评价的患者可以参与研究，以满足研究的关键目标。然而，如果确实需要则将招收更多患者。
在加入之前，患者必须提供该研究的书面知情同意书并且必须满足列于3.3部分的全部选择标准。签署知情同意书但不满足选择和/或排除标准的患者被定义为筛选失败。对于同意的全部患者，研究者将维护记录筛选号、患者姓名(patientinitials)和(如果可行)筛选失败原因的筛选记录。应将该记录的副本保留在研究者的研究文件中。
1期研究结果
PK：
药代动力学数据确认LiPlaCis是顺铂的长循环配制剂。观察到下述情况：
·观察J1/2是78小时，而顺铂J1/2小于1小时。参见图8-11。
·在Cmax和AUC方面，药代动力学特征均是线性的。参见图12-14。
·与顺铂相比，尿排泄得到显著改变。自0至96小时收集尿液，而排泄为给予剂量的0至20％。顺铂的尿排泄在3小时内高于90％。
毒性：
以多至120mg/治疗周期的剂量给予的LiPlaCis不显示肾毒性、耳毒性和神经毒性的征兆。此外，在接受LiPlaCis的患者中，恶心和呕吐形式的胃肠道毒性并未有报告。参见图15和16。

Claims (6)

1.sPLA2可水解脂质体在制备用于治疗人的癌症的药物中的应用，其中阴离子脂质DSPG的含量是20％至45％，聚合物缀合的脂质DSPE-PEG的含量是3％至6％而中性脂质DSPC的含量是40％至75％，其中所述脂质体包含小分子抗肿瘤剂，所述小分子抗肿瘤剂是选自顺铂，奥沙利铂，吡铂和卡铂的基于铂的抗肿瘤剂。
2.权利要求1的应用，其中所述脂质体包含70％DSPC，25％DSPG和5％DSPE-PEG，还包含顺铂抗肿瘤剂。
3.权利要求1或2的应用，其中所述脂质体通过静脉内给药以快速浓注或输注形式给予。
4.权利要求1或2的应用，其中，与游离治疗剂的标准剂量相比，所述治疗剂的剂量减少。
5.权利要求1或2的应用，其中，与游离治疗剂的标准剂量相比，所述治疗剂的剂量增加。
6.权利要求1或2的应用，其中，与游离化合物的标准剂量方案相比，脂质体以延长的间隔进行给予。
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