JP5984324B2 - 治療反応のバイオマーカーを同定するための方法および装置、ならびに治療効果を推定するためのその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、医学的治療に対する患者の感受性、例えば化学療法剤に対する感受性のバイオマーカーを同定するための、ならびにバイオマーカーを使用して治療効果を推定するための方法および装置を特徴とする。
DNAマイクロアレイは、患者に由来する腫瘍試料における遺伝子発現を測定するために、および診断を迅速化するために使用されている。遺伝子発現は、患者における癌の存在、そのタイプ、病期、および起源、ならびに遺伝子変異の関与の有無を明らかにすることができる。遺伝子発現はさらに、化学療法の効果の推定に役割を果たし得る。この数十年間に米国立癌研究所(NCI)は、60種類のヒト癌細胞株の成長を制限する効果に関して、化学療法剤を含む化合物の検討を行ってきた。NCIはDNAマイクロアレイによって、このような60の癌細胞株における遺伝子発現の測定も行っている。さまざまな研究において、NCIデータセットを使用して、遺伝子発現と化合物の効果の関連が探索されている。
本発明は、患者、例えば癌患者の、治療、例えば化学療法剤などの化合物、または放射線を用いる治療に対する感受性もしくは抵抗性を推定するための方法および装置を特徴とする。特に、方法および装置は、例えば、化合物、薬剤、または放射線による治療を含む、任意の医学的治療に対する癌患者の感受性または抵抗性を推定するために使用することができる。本発明の装置および方法は、癌患者(例えば、肺癌、リンパ腫、および脳腫瘍の患者)における治療効果を正確に推定するために使用され、ならびに任意の癌であると診断された患者における治療効果の推定に使用可能である。
からなる群より選択され、遺伝子の発現レベルの変化は、患者が治療に感受性または抵抗性を有することを意味する、少なくとも1つの遺伝子の発現レベルを決定することによって、患者の細胞(例えば癌細胞)における、癌の治療に対する癌患者の感受性を推定する方法を特徴とする。ある態様では、方法は、列挙された遺伝子の2つ、より好ましくは、列挙された遺伝子の3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、または10、ならびに最も好ましくは、列挙された遺伝子の20、30、40、50、60、70、80、90、または100、もしくはこれ以上の発現を判定する段階を含む。別の態様では、治療に感受性を有することが既知である細胞または組織における遺伝子の発現レベルに対する遺伝子の発現レベルの変化(例えば上昇もしくは低下)が判定され、患者の細胞または組織によって示される遺伝子の発現レベルが同等であることが、患者が治療に感受性を有することを意味する。別の態様では、治療に抵抗性を有することが既知である細胞または組織における遺伝子の発現レベルに対する、遺伝子の発現レベルの変化(例えば上昇もしくは低下)が判定され、患者の細胞または組織に見られる遺伝子の発現レベルが同等であることが、患者が治療に抵抗性を有することを意味する。
からなる群より選択され、これらの1つもしくは複数の遺伝子の発現レベルの上昇は、患者がメチルプレドニゾロンによる治療に感受性を有することを意味する。または方法はさらに、SRRM1、LAPTM5、ITGB2、CD53、CD37、GMFG、PTPRCAP、GNA15、BLM、PTPRC、CORO1A、PRKCB1、HEM1、およびUGT2B17からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子の発現レベルを測定する段階を含み、これらの1つもしくは複数の遺伝子の発現レベルの上昇は、患者がメチルプレドニゾロンによる治療に感受性を有することを意味する。
からなる群より、これらの1つもしくは複数の遺伝子の発現レベルの上昇は、患者がブレオマイシンによる治療に感受性を有することを意味する。または方法はさらに、MSN、ACTR2、AKR1B1、VIM、ITGA3、OPTN、M6PRBP1、COL1A1、BASP1、ANPEP、TGFB1、NFIL3、NK4、CSPG2、PLAU、COL6A2、UBC、FGFR1、BAX、COL4A2、およびRAB31からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子の発現レベルを測定する段階を含み、これらの1つもしくは複数の遺伝子の発現レベルの上昇は、患者がブレオマイシンによる治療に感受性を有することを意味する。
からなる群より選択され、これらの1つもしくは複数の遺伝子の発現レベルの上昇は、患者がリツキシマブによる治療に感受性を有することを意味する。または方法はさらに、ITK、RALY、PSMC5、MYL6、CD1B、STMN1、GNA15、MDK、CAPG、ACTN1、CTNNA1、FARSLA、E2F4、CPSF1、SEPW1、TFRC、ABL1、TCF7、FGFR1、NUCB2、SMA3、FAT、VIM、およびATP2A3からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子の発現レベルを測定する段階を含み、これらの1つもしくは複数の遺伝子の発現レベルの上昇は、患者がリツキシマブによる治療に感受性を有することを意味する。
からなる群より選択され、これらの1つもしくは複数の遺伝子の発現レベルの上昇は、患者が放射線療法による治療に感受性を有することを意味する。または方法はさらに、WARS、CD81、CTSB、PKM2、PPP2CB、CNN3、ANXA2、JAK1、EIF4G3、COL1A1、DYRK2、NFIL3、ACTN1、CAPN2、BTN3A2、IGFBP3、FN1、COL4A2、およびKPNB1からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子の発現レベルを測定する段階を含み、これらの1つもしくは複数の遺伝子の発現レベルの上昇は、患者が放射線療法による治療に感受性を有することを意味する。
からなる群より選択され、これらの1つもしくは複数の遺伝子の発現レベルの上昇は、患者がヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤による治療に感受性を有することを意味する。
ドロナビノール、デュオカルマイシンSA、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エポシロン(A、R=H、B、R=Me)、エピシロン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、エトポシド、エトポシド4'-リン酸(etopofos)、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルビシン、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビサセタミド(hexamethylene bisacetamide)、ホモハリントニン(HHT)、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫賦活性ペプチド、インスリン様成長因子-1受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、4-、イリノテカン、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンB、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドF、ラメラリン-Nトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトールスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、脂溶性二糖ペプチド、脂溶性白金化合物、リソクリンアミド7、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルロトテカン(lurtotecan)、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解ペプチド、メイタンシン、マンノスタチンA、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、MIF阻害剤、イフェプリストン(ifepristone)、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチを含む2本鎖RNA、ミトラシン、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム細胞壁sk、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制因子1ベースの治療薬、マスタード抗癌剤、マイカペルオキシドB、マイコバクテリウム細胞壁抽出物、ミリアポロン、N-アセチルジナリン、N-置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン+ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素調節物質、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、06-ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導物質、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキザウノマイシン、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニル酢酸、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンA、プラセチンB、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金-トリアミン錯体、ポドフィロトキシン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プロピルビス-アクリドン、プロスタグランジンJ2、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Aベースの免疫調節因子、タンパク質キナーゼC阻害剤、タンパク質キナーゼC阻害剤(微細藻類)、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、rafアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ras阻害剤、ras-GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムRe 186、リゾキシン、リボザイム、RIIレチナミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチム、Sdi 1模倣物、セムスチン、老化由来阻害剤1、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調節因子、1本鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプタートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン1、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラディスタ(suradista)、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオダイド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、サリブラスチン、サリドマイド、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣物、サイマルファシン、サイモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、チタノセンジクロリド、トポテカン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、トリホスチン(tyrphostin)、UBC阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリン(variolin)B、ベクター系、赤血球遺伝子治療薬、ベラレソール、ベラミン、ベルディンス(verdins)、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、バイタクシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、またはジノスタチンスチマラマーの投与である。本発明の全ての局面の別の態様では、第2の治療が、患者に由来する試料における遺伝子発現を判定するために使用される。
本発明は、治療に対する感受性、例えば化合物に対する化学感受性、または抵抗性のバイオマーカーを同定する方法、バイオマーカーを含む装置、装置を含むキット、および患者(例えば癌と診断された患者)における治療効果を推定する方法を特徴とする。本発明のキットは、対象に由来するか、または対象から得られる核酸とハイブリダイズする、治療(例えば化学療法剤による治療)に対する感受性または抵抗性のバイオマーカーであるオリゴヌクレオチドプローブを有するマイクロアレイ、および治療に対する対象の感受性または抵抗性を推定するための装置の使用に関する指示書を含む。本発明は、対象、例えば癌患者が、治療、例えば化学療法剤に感受性または抵抗性のどちらを有するかを判定するためにマイクロアレイを使用する方法も特徴とする。治療効果、例えば癌細胞の成長阻害に対する遺伝子バイオマーカーの発現の相関を元に、医学的治療に対する感受性または抵抗性の遺伝子バイオマーカーを同定する方法も特徴とする。対象が治療に感受性または抵抗性のどちらを有するかを判定するための遺伝子バイオマーカーは、治療に対する感受性または抵抗性が判明済みの患者集団内で同定される場合もある。したがって、本発明の方法、装置、およびキットを、一般集団における疾患(例えば癌)の治療には有効でないと考えられる治療に反応する患者の亜集団を同定するために使用することができる。より一般的には、化合物または他の医学的治療に対する癌患者の感受性は、治療に対する患者の応答性に関する事前の知見の有無にかかわらず、バイオマーカー遺伝子の発現を使用することで推定可能である。本発明の方法は、マイクロアレイに接続された、遺伝子発現を測定する装置で実行されるソフトウェアを使用して実施可能である。対象に由来する腫瘍試料の処理用のキットに含まれるマイクロアレイ(例えばDNAマイクロアレイ)、およびマイクロアレイを読みとるための装置、ならびに結果を対象の化学感受性プロファイルに変換するための装置を、本発明の方法の実施に使用することができる。
本発明のマイクロアレイは、例えば以下に列挙するバイオマーカー遺伝子の少なくとも5残基、8残基、12残基、20残基、30残基、40残基、60残基、80残基、100残基、150残基、もしくは200残基の連続ヌクレオチド(またはヌクレオチド類似体)と同一であるか、または相補的であるヌクレオチド配列を有する、1つもしくは複数のオリゴヌクレオチドプローブを含む。オリゴヌクレオチドプローブは例えば、5〜20残基、25残基、5〜50残基、50〜100残基、または100残基を上回るヌクレオチド長の場合がある。オリゴヌクレオチドプローブは、デオキシリボ核酸(DNA)またはリボ核酸(RNA)の場合がある。化学感受性の遺伝子バイオマーカーとして使用される、オリゴヌクレオチドプローブ内の連続ヌクレオチド(例えば、5〜20残基、25残基、5〜50残基、50〜100残基、または100残基を上回る連続ヌクレオチド)は、表1〜21または以下に列挙された遺伝子のヌクレオチドの、例えば1残基目、10残基目、20残基目、30残基目、40残基目、50残基目、60残基目、70残基目、80残基目、90残基目、100残基目、150残基目、200残基目、500残基目、もしくは1000残基目、またはこれらの近傍から開始される、本明細書に記載された1つもしくは複数の遺伝子中における連続ヌクレオチドとして存在する場合もある。表1〜21のカラムリスト_2006は、化合物リストに対する好ましい遺伝子バイオマーカーを意味する。表1〜21のカラムリスト_Preferredは、最も好ましい遺伝子バイオマーカーを意味する。表1〜21のカラムリスト_2005は、実施例1〜8で使用される他のバイオマーカーを意味する。表1〜21のカラム相関は、癌細胞の成長阻害に対するバイオマーカー遺伝子の発現の相関係数を意味する。遺伝子バイオマーカーの以下の組み合わせが、記載された治療に対する対象の感受性を検出するために使用されている:
a)発現が、ビンクリスチンに対する化学感受性を意味する、SFRS3、CCT5、RPL39、SLC25A5、UBE2S、EEF1A1、RPLP2、RPL24、RPS23、RPL39、RPL18、NCL、RPL9、RPL10A、RPS10、EIF3S2、SHFM1、RPS28、REA、RPL36A、GAPD、HNRPA1、RPS11、HNRPA1、LDHB、RPL3、RPL11、MRPL12、RPL18A、COX7B、およびRPS7の1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、UBB、RPS4X、S100A4、NDUFS6、B2M、C14orf139、MAN1A1、SLC25A5、RPL10、RPL12、EIF5A、RPL36A、SUI1、BLMH、CTBP1、TBCA、MDH2、およびDXS9879Eの遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、RPS4X、S100A4、NDUFS6、C14orf139、SLC25A5、RPL10、RPL12、EIF5A、RPL36A、BLMH、CTBP1、TBCA、MDH2、およびDXS9879Eの遺伝子配列。
b)発現が、シスプラチンに対する化学感受性を意味する、B2M、ARHGDIB、FTL、NCL、MSN、SNRPF、XPO1、LDHB、SNRPF、GAPD、PTPN7、ARHGDIB、RPS27、IFI16、C5orf13、およびHCLS1の1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、C1QR1、HCLS1、CD53、SLA、PTPN7、PTPRCAP、ZNFN1A1、CENTB1、PTPRC、IFI16、ARHGEF6、SEC31L2、CD3Z、GZMB、CD3D、MAP4K1、GPR65、PRF1、ARHGAP15、TM6SF1、およびTCF4の遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、C1QR1、SLA、PTPN7、ZNFN1A1、CENTB1、IFI16、ARHGEF6、SEC31L2、CD3Z、GZMB、CD3D、MAP4K1、GPR65、PRF1、ARHGAP15、TM6SF1、およびTCF4の遺伝子配列。
c)発現が、アザグアニンに対する化学感受性を意味する、PRPS1、DDOST、B2M、SPARC、LGALS1、CBFB、SNRPB2、MCAM、MCAM、EIF2S2、HPRT1、SRM、FKBP1A、GYPC、UROD、MSN、HNRPA1、SND1、COPA、MAPRE1、EIF3S2、ATP1B3、EMP3、ECM1、ATOX1、NARS、PGK1、OK/SW-cl.56、FN1、EEF1A1、GNAI2、PRPS1、RPL7、PSMB9、GPNMB、PPP1R11、MIA、RAB7、VIM、およびSMSの1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、MSN、SPARC、VIM、SRM、SCARB1、SIAT1、CUGBP2、GAS7、ICAM1、WASPIP、ITM2A、PALM2-AKAP2、ANPEP、PTPNS1、MPP1、LNK、FCGR2A、EMP3、RUNX3、EVI2A、BTN3A3、LCP2、BCHE、LY96、LCP1、IFI16、MCAM、MEF2C、SLC1A4、BTN3A2、FYN、FN1、C1orf38、CHS1、CAPN3、FCGR2C、TNIK、AMPD2、SEPT6、RAFTLIN、SLC43A3、RAC2、LPXN、CKIP-1、FLJ10539、FLJ35036、DOCK10、TRPV2、IFRG28、LEF1、およびADAMTS1の遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、SRM、SCARB1、SIAT1、CUGBP2、ICAM1、WASPIP、ITM2A、PALM2-AKAP2、PTPNS1、MPP1、LNK、FCGR2A、RUNX3、EVI2A、BTN3A3、LCP2、BCHE、LY96、LCP1、IFI16、MCAM、MEF2C、SLC1A4、FYN、C1orf38、CHS1、FCGR2C、TNIK、AMPD2、SEPT6、RAFTLIN、SLC43A3、RAC2、LPXN、CKIP-1、FLJ10539、FLJ35036、DOCK10、TRPV2、IFRG28、LEF1、およびADAMTS1の遺伝子配列。
d)発現が、エトポシドに対する化学感受性を意味する、B2M、MYC、CD99、RPS24、PPIF、PBEF1、およびANP32Bの1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、CD99、INSIG1、LAPTM5、PRG1、MUF1、HCLS1、CD53、SLA、SSBP2、GNB5、MFNG、GMFG、PSMB9、EVI2A、PTPN7、PTGER4、CXorf9、PTPRCAP、ZNFN1A1、CENTB1、PTPRC、NAP1L1、HLA-DRA、IFI16、CORO1A、ARHGEF6、PSCDBP、SELPLG、LAT、SEC31L2、CD3Z、SH2D1A、GZMB、SCN3A、ITK、RAFTLIN、DOCK2、CD3D、RAC2、ZAP70、GPR65、PRF1、ARHGAP15、NOTCH1、およびUBASH3Aの遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、CD99、INSIG1、PRG1、MUF1、SLA、SSBP2、GNB5、MFNG、PSMB9、EVI2A、PTPN7、PTGER4、CXorf9、ZNFN1A1、CENTB1、NAP1L1、HLA-DRA、IFI16、ARHGEF6、PSCDBP、SELPLG、LAT、SEC31L2、CD3Z、SH2D1A、GZMB、SCN3A、RAFTLIN、DOCK2、CD3D、RAC2、ZAP70、GPR65、PRF1、ARHGAP15、NOTCH1、およびUBASH3Aの遺伝子配列。
e)発現が、アドリアマイシンに対する化学感受性を意味する、KIAA0220、B2M、TOP2A、CD99、SNRPE、RPS27、HNRPA1、CBX3、ANP32B、HNRPA1、DDX5、PPIA、SNRPF、およびUSP7の1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、CD99、LAPTM5、ALDOC、HCLS1、CD53、SLA、SSBP2、IL2RG、GMFG、CXorf9、RHOH、PTPRCAP、ZNFN1A1、CENTB1、TCF7、CD1C、MAP4K1、CD1B、CD3G、PTPRC、CCR9、CORO1A、CXCR4、ARHGEF6、HEM1、SELPLG、LAT、SEC31L2、CD3Z、SH2D1A、CD1A、LAIR1、ITK、TRB@、CD3D、WBSCR20C、ZAP70、IFI44、GPR65、AIF1、ARHGAP15、NARF、およびPACAPの遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、CD99、ALDOC、SLA、SSBP2、IL2RG、CXorf9、RHOH、ZNFN1A1、CENTB1、CD1C、MAP4K1、CD3G、CCR9、CXCR4、ARHGEF6、SELPLG、LAT、SEC31L2、CD3Z、SH2D1A、CD1A、LAIR1、TRB@、CD3D、WBSCR20C、ZAP70、IFI44、GPR65、AIF1、ARHGAP15、NARF、およびPACAPの遺伝子配列。
f)発現が、アクラルビシンに対する化学感受性を意味する、RPLP2、LAMR1、RPS25、EIF5A、TUFM、HNRPA1、RPS9、MYB、LAMR1、ANP32B、HNRPA1、HNRPA1、EIF4B、HMGB2、RPS15A、およびRPS7の1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、RPL12、RPL32、RPLP2、MYB、ZNFN1A1、SCAP1、STAT4、SP140、AMPD3、TNFAIP8、DDX18、TAF5、FBL、RPS2、PTPRC、DOCK2、GPR65、HOXA9、FLJ12270、およびHNRPDの遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、RPL12、RPLP2、MYB、ZNFN1A1、SCAP1、STAT4、SP140、AMPD3、TNFAIP8、DDX18、TAF5、RPS2、DOCK2、GPR65、HOXA9、FLJ12270、およびHNRPDの遺伝子配列。
g)発現が、ミトキサントロンに対する化学感受性を意味する、ARHGEF6、B2M、TOP2A、TOP2A、ELA2B、PTMA、LMNB1、TNFRSF1A、NAP1L1、B2M、HNRPA1、RPL9、C5orf13、NCOR2、ANP32B、OK/SW-cl.56、TUBA3、HMGN2、PRPS1、DDX5、PRG1、PPIA、G6PD、PSMB9、SNRPF、およびMAP1Bの1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、PGAM1、DPYSL3、INSIG1、GJA1、BNIP3、PRG1、G6PD、BASP1、PLOD2、LOXL2、SSBP2、C1orf29、TOX、STC1、TNFRSF1A、NCOR2、NAP1L1、LOC94105、COL6A2、ARHGEF6、GATA3、TFPI、LAT、CD3Z、AF1Q、MAP1B、PTPRC、PRKCA、TRIM22、CD3D、BCAT1、IFI44、CCL2、RAB31、CUTC、NAP1L2、NME7、FLJ21159、およびCOL5A2の遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、PGAM1、DPYSL3、INSIG1、GJA1、BNIP3、PRG1、G6PD、PLOD2、LOXL2、SSBP2、C1orf29、TOX、STC1、TNFRSF1A、NCOR2、NAP1L1、LOC94105、ARHGEF6、GATA3、TFPI、LAT、CD3Z、AF1Q、MAP1B、TRIM22、CD3D、BCAT1、IFI44、CUTC、NAP1L2、NME7、FLJ21159、およびCOL5A2の遺伝子配列。
h)発現が、マイトマイシンに対する化学感受性を意味する、GAPD、GAPD、GAPD、TOP2A、SUI1、TOP2A、FTL、HNRPC、TNFRSF1A、SHC1、CCT7、P4HB、CTSL、DDX5、G6PD、およびSNRPFの1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、STC1、GPR65、DOCK10、COL5A2、FAM46A、およびLOC54103の遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、STC1、GPR65、DOCK10、COL5A2、FAM46A、およびLOC54103の遺伝子配列。
i)発現が、パクリタキセルに対する化学感受性を意味する、RPS23、SFRS3、KIAA0114、RPL39、SFRS3、LOC51035、RPS6、EXOSC2、RPL35、IFRD2、SMN2、EEF1A1、RPS3、RPS18、およびRPS7の1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、RPL10、RPS4X、NUDC、RALY、DKC1、DKFZP564C186、PRP19、RAB9P40、HSA9761、GMDS、CEP1、IL13RA2、MAGEB2、HMGN2、ALMS1、GPR65、FLJ10774、NOL8、DAZAP1、SLC25A15、PAF53、DXS9879E、PITPNC1、SPANXC、およびKIAA1393の遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、RPL10、RPS4X、NUDC、DKC1、DKFZP564C186、PRP19、RAB9P40、HSA9761、GMDS、CEP1、IL13RA2、MAGEB2、HMGN2、ALMS1、GPR65、FLJ10774、NOL8、DAZAP1、SLC25A15、PAF53、DXS9879E、PITPNC1、SPANXC、およびKIAA1393の遺伝子配列。
j)発現が、ゲムシタビンに対する化学感受性を意味する、CSDA、LAMR1、およびTUBA3の1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、PFN1、PGAM1、K-ALPHA-1、CSDA、UCHL1、PWP1、PALM2-AKAP2、TNFRSF1A、ATP5G2、AF1Q、NME4、およびFHOD1の遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、PFN1、PGAM1、K-ALPHA-1、CSDA、UCHL1、PWP1、PALM2-AKAP2、TNFRSF1A、ATP5G2、AF1Q、NME4、FHOD1の遺伝子配列。
k)発現が、タキソテールに対する化学感受性を意味する、RPS23、SFRS3、KIAA0114、SFRS3、RPS6、DDX39、およびRPS7の1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、ANP32B、GTF3A、RRM2、TRIM14、SKP2、TRIP13、RFC3、CASP7、TXN、MCM5、PTGES2、OBFC1、EPB41L4B、およびCALML4の遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、ANP32B、GTF3A、RRM2、TRIM14、SKP2、TRIP13、RFC3、CASP7、TXN、MCM5、PTGES2、OBFC1、EPB41L4B、およびCALML4の遺伝子配列。
l)発現が、デキサメタゾンに対する化学感受性を意味する、IL2RG、H1FX、RDBP、ZAP70、CXCR4、TM4SF2、ARHGDIB、CDA、CD3E、STMN1、GNA15、AXL、CCND3、SATB1、EIF5A、LCK、NKX2-5、LAPTM5、IQGAP2、FLII、EIF3S5、TRB、CD3D、HOXB2、GATA3、HMGB2、PSMB9、ATP5G2、CORO1A、ARHGDIB、DRAP1、PTPRCAP、RHOH、およびATP2A3の1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、IFITM2、UBE2L6、LAPTM5、USP4、ITM2A、ITGB2、ANPEP、CD53、IL2RG、CD37、GPRASP1、PTPN7、CXorf9、RHOH、GIT2、ADORA2A、ZNFN1A1、GNA15、CEP1、TNFRSF7、MAP4K1、CCR7、CD3G、PTPRC、ATP2A3、UCP2、CORO1A、GATA3、CDKN2A、HEM1、TARP、LAIR1、SH2D1A、FLII、SEPT6、HA-1、CREB3L1、ERCC2、CD3D、LST1、AIF1、ADA、DATF1、ARHGAP15、PLAC8、CECR1、LOC81558、およびEHD2の遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、IFITM2、UBE2L6、USP4、ITM2A、IL2RG、GPRASP1、PTPN7、CXorf9、RHOH、GIT2、ZNFN1A1、CEP1、TNFRSF7、MAP4K1、CCR7、CD3G、ATP2A3、UCP2、GATA3、CDKN2A、TARP、LAIR1、SH2D1A、SEPT6、HA-1、ERCC2、CD3D、LST1、AIF1、ADA、DATF1、ARHGAP15、PLAC8、CECR1、LOC81558、およびEHD2の遺伝子配列。
m)発現が、Ara-Cに対する化学感受性を意味する、TM4SF2、ARHGDIB、ADA、H2AFZ、NAP1L1、CCND3、FABP5、LAMR1、REA、MCM5、SNRPF、およびUSP7の1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、ITM2A、RHOH、PRIM1、CENTB1、GNA15、NAP1L1、ATP5G2、GATA3、PRKCQ、SH2D1A、SEPT6、PTPRC、NME4、RPL13、CD3D、CD1E、ADA、およびFHOD1の遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、ITM2A、RHOH、PRIM1、CENTB1、NAP1L1、ATP5G2、GATA3、PRKCQ、SH2D1A、SEPT6、NME4、CD3D、CD1E、ADA、およびFHOD1の遺伝子配列。
n)発現が、メチルプレドニゾロンに対する化学感受性を意味する、
の1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、
の遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、
の遺伝子配列。
o)発現が、メトトレキセートに対する化学感受性を意味する、RPLP2、RPL4、HMGA1、RPL27、IMPDH2、LAMR1、PTMA、ATP5B、NPM1、NCL、RPS25、RPL9、TRAP1、RPL21、LAMR1、REA、HNRPA1、LDHB、RPS2、NME1、PAICS、EEF1B2、RPS15A、RPL19、RPL6、ATP5G2、SNRPF、SNRPG、およびRPS7の1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、PRPF8、RPL18、RNPS1、RPL32、EEF1G、GOT2、RPL13A、PTMA、RPS15、RPLP2、CSDA、KHDRBS1、SNRPA、IMPDH2、RPS19、NUP88、ATP5D、PCBP2、ZNF593、HSU79274、PRIM1、PFDN5、OXA1L、H3F3A、ATIC、RPL13、CIAPIN1、FBL、RPS2、PCCB、RBMX、SHMT2、RPLP0、HNRPA1、STOML2、RPS9、SKB1、GLTSCR2、CCNB1IP1、MRPS2、FLJ20859、およびFLJ12270の遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、PRPF8、RPL18、GOT2、RPL13A、RPS15、RPLP2、CSDA、KHDRBS1、SNRPA、IMPDH2、RPS19、NUP88、ATP5D、PCBP2、ZNF593、HSU79274、PRIM1、PFDN5、OXA1L、H3F3A、ATIC、CIAPIN1、RPS2、PCCB、SHMT2、RPLP0、HNRPA1、STOML2、SKB1、GLTSCR2、CCNB1IP1、MRPS2、FLJ20859、およびFLJ12270の遺伝子配列。
p)発現が、ブレオマイシンに対する化学感受性を意味する、ACTB、COL5A1、MT1E、CSDA、COL4A2、MMP2、COL1A1、TNFRSF1A、CFHL1、TGFBI、FSCN1、NNMT、PLAUR、CSPG2、NFIL3、C5orf13、NCOR2、TUBB4、MYLK、TUBA3、PLAU、COL4A2、COL6A2、COL6A3、IFITM2、PSMB9、CSDA、およびCOL1A1の1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、
の遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、
の遺伝子配列。
q)発現が、メチル-GAGに対する化学感受性を意味する、NOS2A、MUC1、TFF3、GP1BB、IGLL1、BATF、MYB、PTPRS、NEFL、AIP、CEL、DGKA、RUNX1、ACTR1A、およびCLCNKAの1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、PTMA、SSRP1、NUDC、CTSC、AP1G2、PSME2、LBR、EFNB2、SERPINA1、SSSCA1、EZH2、MYB、PRIM1、H2AFX、HMGA1、HMMR、TK2、WHSC1、DIAPH1、LAMB3、DPAGT1、UCK2、SERPINB1、MDN1、BRRN1、G0S2、RAC2、MGC21654、GTSE1、TACC3、PLEK2、PLAC8、HNRPD、およびPNAS-4の遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、SSRP1、NUDC、CTSC、AP1G2、PSME2、LBR、EFNB2、SERPINA1、SSSCA1、EZH2、MYB、PRIM1、H2AFX、HMGA1、HMMR、TK2、WHSC1、DIAPH1、LAMB3、DPAGT1、UCK2、SERPINB1、MDN1、BRRN1、G0S2、RAC2、MGC21654、GTSE1、TACC3、PLEK2、PLAC8、HNRPD、およびPNAS-4の遺伝子配列。
r)発現が、カルボプラチンに対する化学感受性を意味する、MSN、ITGA5、VIM、TNFAIP3、CSPG2、WNT5A、FOXF2、LOC94105、IFI16、LRRN3、FGFR1、DOCK10、LEPRE1、COL5A2、およびADAMTS1の1つまたは複数の遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、ITGA5、TNFAIP3、WNT5A、FOXF2、LOC94105、IFI16、LRRN3、DOCK10、LEPRE1、COL5A2、およびADAMTS1の遺伝子配列。
s)発現が、5-FU(5-フルオロウラシル)に対する化学感受性を意味する、RPL18、RPL10A、RNPS1、ANAPC5、EEF1B2、RPL13A、RPS15、AKAP1、NDUFAB1、APRT、ZNF593、MRP63、IL6R、RPL13、SART3、RPS6、UCK2、RPL3、RPL17、RPS2、PCCB、TOMM20、SHMT2、RPLP0、GTF3A、STOML2、DKFZp564J157、MRPS2、ALG5、およびCALML4の1つまたは複数の遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、RPL18、RPL10A、ANAPC5、EEF1B2、RPL13A、RPS15、AKAP1、NDUFAB1、APRT、ZNF593、MRP63、IL6R、SART3、UCK2、RPL17、RPS2、PCCB、TOMM20、SHMT2、RPLP0、GTF3A、STOML2、DKFZp564J157、MRPS2、ALG5、およびCALML4の遺伝子配列。
t)発現が、MABTHERA(商標)(リツキシマブ)に対する化学感受性を意味する、
の1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、
の遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、
の遺伝子配列。
u)発現が、放射線療法に対する感受性を意味する、CCL21、ANXA2、SCARB2、MAD2L1BP、CAST、PTS、NBL1、ANXA2、CD151、TRAM2、HLA-A、CRIP2、UGCG、PRSS11、MME、CBR1、LGALS1、DUSP3、PFN2、MICA、FTH1、RHOC、ZAP128、PON2、COL5A2、CST3、MCAM、IGFBP3、MMP2、GALIG、CTSD、ALDH3A1、CSRP1、S100A4、CALD1、CTGF、CAPG、HLA-A、ACTN1、TAGLN、FSTL1、SCTR、BLVRA、COPEB、DIPA、SMARCD3、FN1、CTSL、CD63、DUSP1、CKAP4、MVP、PEA15、S100A13、およびECE1の1つまたは複数の遺伝子配列、好ましくは、
の遺伝子配列、ならびに最も好ましくは、
の遺伝子配列。
v)発現が、HDAC阻害剤に対する感受性を意味する、
の1つまたは複数の遺伝子配列。
w)発現が、5-アザ-2'-デオキシシチジン(デシタビン)に対する感受性を意味する、CD99、SNRPA、CUGBP2、STAT5A、SLA、IL2RG、GTSE1、MYB、PTPN7、CXorf9、RHOH、ZNFN1A1、CENTB1、LCP2、HIST1H4C、CCR7、APOBEC3B、MCM7、LCP1、SELPLG、CD3Z、PRKCQ、GZMB、SCN3A、LAIR1、SH2D1A、SEPT6、CG018、CD3D、C18orf10、PRF1、AIF1、MCM5、LPXN、C22orf18、ARHGAP15、およびLEF1の1つまたは複数の遺伝子配列。
NCI60癌細胞株の遺伝子発現に関する測定結果は、米国立癌研究所およびマサチューセッツ工科大学(MIT)から得た。各データセットを、異なるチップによって測定された試料の発現が比較可能なように標準化した。標準化の好ましい方法は、各チップ上で各遺伝子yに対して行われるロジット変換である:
ロジット(y)=log[(y-「バックグラウンド」)/(「飽和」-y)]、
上式で「バックグラウンド」は、チップ上で測定される最小強度から、シグナル強度範囲の0.1%を差し引いた値:最小値-0.001*(最大値-最小値)として計算され:および「飽和」は、チップ上で測定される最大強度に、シグナル強度範囲の0.1%を加えた値:最大値+0.001*(最大値-最小値)として計算される。結果として得られたロジット変換後のデータを次に、平均を0、および標準偏差を1となるようにz変換する。
所定の化合物に関して、発現が化学感受性と相関することがわかっているバイオマーカー遺伝子を使用して、患者、例えば癌患者を、医学的治療、例えば化学療法剤または放射線の投与に感受性があると分類することができる。患者に由来する腫瘍試料または血液試料(例えば白血病もしくはリンパ腫の場合)を使用することで、治療薬剤の存在下における患者の細胞中におけるバイオマーカー遺伝子の発現が(例えば、RNA抽出キット、DNAマイクロアレイ、およびDNAマイクロアレイ用スキャナーを使用して)判定される。次に、遺伝子発現に関する測定結果が、上述の手順でロジット変換される。次に、マーカー遺伝子の発現に関する測定結果の和が、同じ腫瘍を有する患者のトレーニングセット集団に由来する和の中央値と比較される。仮に、患者における遺伝子発現の和が、トレーニングセットの生存構成員における発現の和の中央値に近い場合は、患者は、化合物または他の医学的治療に感受性を有すると推定される。仮に、患者における発現の和が、トレーニングセットの非生存構成員における発現の和の中央値に近い場合は、患者は化合物に抵抗性を有すると推定される。
本発明は、過去に癌の治療に有効でないと考えられた化合物または他の医学的治療に感受性を有する患者、例えば癌患者の亜集団の同定に使用することもできる。この目的を達成するために、発現が化合物または他の治療に対する感受性と相関するバイオマーカー遺伝子を、化合物または他の治療に感受性を有する患者が同定可能なように同定することができる。このような遺伝子バイオマーカーを同定するためには、細胞株における遺伝子発現を、同じ化合物または他の治療の存在下で、そのような細胞株の成長と相関させるとよい。好ましくは、発現が細胞の成長と0.3を上回る相関係数で相関する遺伝子は、可能性のあるバイオマーカーと見なされ得る。
本発明は、腫瘍からRNAを抽出するためのキット(例えばInvitrogen社のトリゾール)、RNA増幅用のキット(例えばAmbion社のMessageAmp)、遺伝子発現の測定用のマイクロアレイ(例えばAffymetrix社のHG-U133A GeneChip)を含むキット、マイクロアレイハイブリダイゼーションステーションおよびスキャナー(例えばAffymetrix社のGeneChip System 3000Dx)、ならびに本明細書に記載されたマーカー遺伝子の発現解析用のソフトウェア(例えばInsightful社のR-ProjectまたはS-Plusに由来するRで実行されるソフトウェア)を使用することで、特定の治療に抵抗性または感受性を有する患者を推定するためにも使用することができる。
癌のスクリーニング用パネルのヒト腫瘍細胞株を、5%ウシ胎仔血清および2 mM L-グルタミンを含むRPMI 1640培地で成長させる。細胞を、96ウェルのマイクロタイタープレートに100μLで、個々の細胞株の倍加時間に応じて、5,000〜40,000細胞/ウェルのプレーティング密度で添加する。細胞の添加後にマイクロタイタープレートを、37℃、5% CO2、95%空気、および100%相対湿度で24時間インキュベートし、その後に実験化合物を添加する。
[(Ti-Tz)/(C-Tz)]x 100(濃度がTi>/=Tzの場合)
[(Ti-Tz)/Tz]x 100(濃度がTi<Tzの場合)
細胞/組織試料を液体窒素中で瞬間凍結してから処理する。RNAは例えば、Invitrogen社のトリゾール試薬を製造業者の指示書に従って使用して抽出する。RNAは例えば、Ambion社のMessageAmpキットを製造業者の指示書に従って使用して増幅する。増幅されたRNAは例えば、Affymetrix社のHG-U133A GeneChipおよび同等の装置、例えばAffymetrix社のGCS3000Dxを製造業者の指示書に従って使用して定量する。
実施例1:一般的な化学療法剤に対する化学感受性に関する遺伝子バイオマーカーの同定
NCI60データセットの60の癌細胞株を対象としたDNAチップによる測定結果をブロード研究所(Broad Institute)からダウンロードしてロジット基準化した。同じ細胞株に対する数千種類の化合物の成長阻害データは米国立癌研究所からダウンロードした。50%の成長阻害(GI50)に達する濃度の差が1 log未満の化合物は、得られる情報はないと見なして退けた。各細胞株における各遺伝子の発現は、所定の化合物の存在下で、細胞株における、その成長(-log(GI50))に相関していた。多数の発現に関する測定結果が所定の遺伝子に関して利用可能な場合には、ピアソン相関係数の中央値を使用し、および0.3を上回る相関係数の中央値を有する遺伝子が、所定の化合物用のバイオマーカーとして同定された。
60人の脳腫瘍患者の腫瘍における遺伝子発現のDNAチップによる測定結果を、ブロード研究所からダウンロードした。全てのデータファイルをロジット基準化した。一般的な化学療法剤であるシスプラチン、ビンクリスチン、アドリアマイシン、エトポシド、アクラルビシン、ミトキサントロン、およびアザグアニンのそれぞれについて、マーカー遺伝子の遺伝子発現を合計した。和を全患者の標準偏差で割って標準化し、生存患者の和の中央値、および死亡患者の和の中央値と比較した。
標準化された和(化合物)=和(化合物に対するマーカー遺伝子)/標準偏差(全患者の和)
感受性(化合物)=[標準化された和(化合物)-中央値(死亡患者の標準化された和(化合物))]2-[標準化された和(化合物)-中央値(生存患者の標準化された和(化合物))]2
56人のDLBCL(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)患者に由来する腫瘍を対象とした、遺伝子発現のDNAチップによる測定結果をブロード研究所からダウンロードした。全てのデータファイルをロジット基準化した。全ての患者がビンクリスチンおよびアドリアマイシンの投与を受け、ならびにビンクリスチンおよびアドリアマイシンに対する化学感受性に基づく56人の患者の生存率の推定から、図5に示すカプラン-マイヤー生存曲線を得た。33人のビンクリスチン遺伝子、および16人のアドリアマイシン遺伝子の発現を最初に、独立成分解析(fastICA)で3成分(次元)に分割した。K最近傍(K=1)、K最近傍(K=3)、最近似重心、サポートベクターマシン、およびニューラルネットワークの5つの異なる分類法のトレーニングを、56人の患者に由来する独立成分に関して行った。化学感受性を、各分類法あたり一票を割り当てた5つの方法の分類を組み合わせることで推定し:一致する化学感受性の推定から、化学感受性が推定された。他の全ての推定から、化学抵抗性が推定された。組み合わされた分類器の性能を、1つ抜き相互検証で検証し、および2つの推定グループの生存率を図5に示す。化学感受性を有すると推定された患者の生存率は、化学抵抗性を有すると推定された患者より高かった。
86人の肺癌(腺癌)患者に由来する腫瘍を対象とした遺伝子発現のDNAチップによる測定結果をミシガン大学アナーバー校からダウンロードした。86人の患者のうち19人が第III期の癌であり、およびアジュバント化学療法を受けていた。生データをロジット基準化した。上述の脳腫瘍およびリンパ腫の例に関して説明された統合分類器に代えて、バイオマーカー遺伝子の発現の和を各患者に関して計算し、ならびに化学感受性の患者と化学抵抗性の患者の区別に使用した。各患者について、シスプラチン感受性に関する16のマーカー遺伝子の遺伝子発現(手術後にシスプラチンが投与された第III期の全患者)を合計した。この和が、生存患者の和の中央値に近ければ、患者はシスプラチンに対する感受性を有すると推定された。仮に和が、非生存患者の和の中央値に近ければ、患者はシスプラチンに対する抵抗性を有すると推定された。2つの推定グループの生存率を図6に示す。化学感受性を有すると推定された患者の生存率は、化学抵抗性を有すると推定された患者より高かった。
この方法は、細胞毒性薬剤に制限されない。また、この方法は、癌の治療用に承認されたモノクローナル抗体などのタンパク性治療薬の効果の推定にも応用できる。例えば、モノクローナル抗体MABTHERA(商標)(リツキシマブ、RITUXAN(商標))について検討した。インビトロにおける細胞株におけるリツキシマブの細胞毒性に関するデータは、公開された報告書(Ghetie et al., Blood, 97(5):1392-1398, 2001)から得た。各細胞株における細胞毒性は、これらの細胞株における遺伝子の発現と相関していた(アクセッション番号GSE2350、GSE1880、GDS181を使用して、NCBI Gene Expression Omnibusデータベースからダウンロードした)。同定されたマーカー遺伝子を使用して、リツキシマブおよびCHOP(R-CHOP)が投与された患者14人の小さなセットにおける、リツキシマブに対するDLBCLの感受性を推定した(アクセッション番号GSE4475の下でNCBI Gene Expression Omnibusからダウンロードした)。異なるチップのタイプ間の変換を、Affymetrix社から入手可能なマッチング表を使用して実施した。
バイオマーカーを同定する方法は、放射線療法などの他の治療にも応用できる。例えば、脳腫瘍患者に関して、放射線療法に対する感受性が推定された。腫瘍に対する線量が5,300〜7,200センチグレイ(cGy)となる2,400〜3,600 cGyを生じる、脳脊髄へ照射する放射線療法が脳腫瘍患者に、放射線のビームを放出する医学的装置を使用して照射された。放射線療法に対する、NCI60データセットに使用された60の癌細胞株の感受性を、公開済みの報告書から得た。この感受性は、マーカー遺伝子を同定するために上述した細胞株における遺伝子の発現と相関していた。後に放射線療法による治療を受ける患者から得られた脳腫瘍における遺伝子発現をDNAマイクロアレイで測定した結果をブロード研究所から入手した。同定された遺伝子バイオマーカーを使用して、患者を放射線療法に感受性または抵抗性に分類した。2つの推定カテゴリーにおける患者の生存率を図9に示す。放射線療法に対する感受性を有すると推定された患者の生存率は、放射線療法に抵抗性を有すると推定された患者より高かった。
集団の全ての構成員は、特定の治療に同等に反応しない場合がある。例えば新規化合物は、検討対象集団における効果の欠如のために、後期臨床試験でしばしば失敗する。このような化合物は、集団全体には有効ではない可能性はあるが、遺伝子発現に固有の差を含む多様な理由のために、失敗した化合物に感受性を有する亜集団が存在する可能性がある。本明細書に記載された方法で、遺伝子発現を指標として使用して、化合物に感受性を有する患者の亜集団を同定することで、失敗した化合物を救済することができる。感受性を有する患者の亜集団を限定した、続いて行われる臨床試験で、特定の患者亜集団における過去に失敗した化合物の効果が確認される可能性があり、化合物が、対象亜集団における使用の承認に向かって進むことになる。
本発明で使用される癌細胞の成長に対する個々のプローブによる測定結果の相関の中央値を、プローブの測定結果の中央値の相関と比較した:この比較によって、中央値の計算を行うべき方法の段階がわかる。前期の場合は、複数の相関が各遺伝子に関して計算される。なぜなら、多数のプローブが任意の遺伝子の発現を測定するが、相関係数の中央値のみが最終的に、バイオマーカーを同定するために保持されるからである。後期の場合は、各遺伝子に対して1つの相関のみが計算される。なぜなら、遺伝子発現に関する測定結果の中央値のみが各遺伝子に対して考慮されるからである。図10は、60人の脳腫瘍患者の生存率を推定する放射線感受性のバイオマーカー遺伝子を同定するために、発現に関する測定結果の中央値を使用した場合の結果を示す。図10に示す、放射線感受性を有すると推定されるグループと、放射線抵抗性を有すると推定されるグループの間の生存率の差は、相関係数の中央値を使用する図9に示される差よりかなり小さく、図9に使用される本発明の相関の中央値が、図10に示した中央値の相関より優れていることが示唆される。
本明細書で言及された全ての出版物および特許出願は、個々の独立した出版物または特許出願が特異的かつ個別に参照により組み入れられると示されたように、同様の規模で参照により本明細書に組み入れられる。
リスト_2006:新しいU133Aチップによる測定結果によって2006年に同定されたバイオマーカー
リスト_2005:2005年の特許申請に列挙されたバイオマーカー
HU6800:旧式のHU6800チップによる測定結果によって得られたバイオマーカー
リスト_Prior:先行技術におけるマッチング用のバイオマーカー
リスト_Preferr:好ましいバイオマーカーのリスト
相関:化合物に対する感受性に対するバイオマーカーの相関
Claims (33)
- 癌患者の細胞における、ZNFN1A1遺伝子またはその遺伝子産物の発現のレベルを決定する段階を含む、シスプラチン、エトポシド、アドリアマイシン、アクラルビシン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、および5-アザ-2'-デオキシシチジン(デシタビン)からなる群から選択される1つの化学療法剤による癌の治療に対する癌患者の感受性または抵抗性を調べるための該発現のレベルデータの収集方法。
- 該癌の治療が、シスプラチンによる治療である、請求項1記載の方法。
- 該方法がさらに、HCLS1、CD53、PTPRCAPおよびPTPRCからなる群より選択される少なくとも1つの第2の遺伝子またはその遺伝子産物の発現のレベルを決定する段階を含む、請求項2記載の方法。
- 該癌の治療が、エトポシドによる治療である、請求項1記載の方法。
- 該方法がさらに、LAPTM5、HCLS1、CD53、GMFG、PTPRCAP、PTPRC、CORO1AおよびITKからなる群より選択される少なくとも1つの第2の遺伝子またはその遺伝子産物の発現のレベルを決定する段階を含む、請求項4記載の方法。
- 該癌の治療が、アドリアマイシンによる治療である、請求項1記載の方法。
- 該方法がさらに、LAPTM5、HCLS1、CD53、GMFG、PTPRCAP、TCF7、CD1B、PTPRC、CORO1A、HEM1およびITKからなる群より選択される少なくとも1つの第2の遺伝子またはその遺伝子産物の発現のレベルを決定する段階を含む、請求項6記載の方法。
- 該癌の治療が、アクラルビシンによる治療である、請求項1記載の方法。
- 該方法がさらに、RPL32、FBL、およびPTPRCからなる群より選択される少なくとも1つの第2の遺伝子またはその遺伝子産物の発現のレベルを決定する段階を含む、請求項8記載の方法。
- 該癌の治療が、デキサメタゾンによる治療である、請求項1記載の方法。
- 該方法がさらに、LAPTM5、ITGB2、ANPEP、CD53、CD37、ADORA2A、GNA15、PTPRC、CORO1A、HEM1、FLIIおよびCREB3L1からなる群より選択される少なくとも1つの第2の遺伝子またはその遺伝子産物の発現のレベルを決定する段階を含む、請求項10記載の方法。
- 該癌の治療が、メチルプレドニゾロンによる治療である、請求項1記載の方法。
- 該方法がさらに、SRRM1、LAPTM5、ITGB2、CD53、CD37、GMFG、PTPRCAP、GNA15、BLM、PTPRC、CORO1A、PRKCB1、HEM1およびUGT2B17からなる群より選択される少なくとも1つの第2の遺伝子またはその遺伝子産物の発現のレベルを決定する段階を含む、請求項12記載の方法。
- 該癌の治療が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤による治療である、請求項1記載の方法。
- 該癌の治療が、5-アザ-2'-デオキシシチジン(デシタビン)による治療である、請求項1記載の方法。
- 該遺伝子発現のレベルが、該遺伝子から転写されるmRNAまたはそのcDNAのレベルを検出することで決定される、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 該遺伝子産物の発現のレベルが、該遺伝子のタンパク質産物のレベルを検出することで決定される、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 該遺伝子産物の発現のレベルが、該遺伝子のタンパク質産物の生物学的活性のレベルを検出することで決定される、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 該細胞が癌細胞である、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
- 該遺伝子またはそのcDNAの発現のレベルが、定量逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(qRT-PCR)で測定される、請求項1〜16または19のいずれか一項記載の方法。
- ZNFN1A1遺伝子、該遺伝子から転写されるmRNAまたはそのcDNAの少なくとも15の連続したヌクレオチドに相補的であるか、または同一である1本鎖核酸を含み、
該1本鎖核酸が、遺伝子の発現のレベルの検出に十分であり、および該1本鎖核酸と、遺伝子またはその相補物にコードされる核酸間の特異的なハイブリダイゼーションを可能とするものであるところの、シスプラチン、エトポシド、アドリアマイシン、アクラルビシン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、および5-アザ-2'-デオキシシチジン(デシタビン)からなる群から選択される化学療法剤による癌の治療に対する該患者の癌治療感受性試験用または癌治療抵抗性試験用キット。 - 該キットがさらに、HCLS1、CD53、PTPRCAP、およびPTPRCからなる群より選択される少なくとも1つの第2の遺伝子、該遺伝子から転写されるmRNAまたはそのcDNAの少なくとも15の連続したヌクレオチドに相補的であるか、または同一である1つもしくは複数の1本鎖核酸を含み、該癌の治療が、シスプラチンによる治療である、請求項21記載のキット。
- 該キットがさらに、LAPTM5、HCLS1、CD53、GMFG、PTPRCAP、PTPRC、CORO1A、およびITKからなる群より選択される少なくとも1つの第2の遺伝子、該遺伝子から転写されるmRNAまたはそのcDNAの少なくとも15の連続したヌクレオチドに相補的であるか、または同一である1つもしくは複数の1本鎖核酸を含み、該癌の治療が、エトポシドによる治療である、請求項21記載のキット。
- 該キットがさらに、LAPTM5、HCLS1、CD53、GMFG、PTPRCAP、TCF7、CD1B、PTPRC、CORO1A、HEM1、およびITKからなる群より選択される少なくとも1つの第2の遺伝子、該遺伝子から転写されるmRNAまたはそのcDNAの少なくとも15の連続したヌクレオチドに相補的であるか、または同一である1つもしくは複数の1本鎖核酸を含み、該癌の治療が、アドリアマイシンによる治療である、請求項21記載のキット。
- 該キットがさらに、RPL32、FBL、およびPTPRCからなる群より選択される少なくとも1つの第2の遺伝子、該遺伝子から転写されるmRNAまたはそのcDNAの少なくとも15の連続したヌクレオチドに相補的であるか、または同一である1つもしくは複数の1本鎖核酸を含み、該癌の治療が、アクラルビシンによる治療である、請求項21記載のキット。
- 該キットがさらに、LAPTM5、ITGB2、ANPEP、CD53、CD37、ADORA2A、GNA15、PTPRC、CORO1A、HEM1、FLII、およびCREB3L1からなる群より選択される少なくとも1つの第2の遺伝子、該遺伝子から転写されるmRNAまたはそのcDNAの少なくとも15の連続したヌクレオチドに相補的であるか、または同一である1つもしくは複数の1本鎖核酸を含み、該癌の治療が、デキサメタゾンによる治療である、請求項21記載のキット。
- 該キットがさらに、SRRM1、LAPTM5、ITGB2、CD53、CD37、GMFG、PTPRCAP、GNA15、BLM、PTPRC、CORO1A、PRKCB1、HEM1、およびUGT2B17からなる群より選択される少なくとも1つの第2の遺伝子、該遺伝子から転写されるmRNAまたはそのcDNAの少なくとも15の連続したヌクレオチドに相補的であるか、または同一である1つもしくは複数の1本鎖核酸を含み、該癌の治療が、メチルプレドニゾロンによる治療である、請求項21記載のキット。
- 該治療がヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤による治療である、請求項21記載のキット。
- 該治療が5-アザ-2'-デオキシシチジン(デシタビン)による治療である、請求項21記載のキット。
- 該1本鎖核酸が、該癌患者から回収された試料中の該mRNAまたはそのcDNAに相補的な核酸の有無を特異的に同定する能力によって特徴づけられる、請求項21〜29のいずれか一項記載のキット。
- 該1本鎖核酸が少なくとも25ヌクレオチド長である、請求項21〜30のいずれか一項記載のキット。
- 該1本鎖核酸がデオキシリボ核酸(DNA)分子である、請求項21〜31のいずれか一項記載のキット。
- 該mRNAが、メッセンジャーRNA(mRNA)、マイクロRNA(miRNA)、またはmiRNA前駆体分子である、請求項21〜32のいずれか一項記載のキット。
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