CN102639114B - 经改善贮藏稳定性的脂质体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供组合物，其包含sPLA2可水解的脂质体，外部溶液，和脂质体中的内部溶液，-其中渗压剂浓度在内部溶液中比在外部溶液中更高。该组合物改善sPLA2可水解的脂质体的贮藏稳定性，尤其是于2-8摄氏度储存的情况下。脂质体优选包囊顺铂。本发明也提供制备本发明组合物的方法。

Description

经改善贮藏稳定性的脂质体
发明领域
本发明涉及sPLA2可水解的脂质体的药物递送系统，其具有经改善的贮藏稳定性，尤其是经改善的于2-8摄氏度的贮藏稳定性。
背景技术
用于药物递送的脂质体
脂质体是于20世纪80年代作为药物递送媒介物/系统而开发的微球体。于20世纪90年代，第一种脂质体类药物得以批准用于商业用途。
脂质体具有能用来携带各种化合物比如药物的三个不同腔室：内部含水腔室；疏水双层；和内和外层的极性中间相。取决于待包封化合物的化学性质，其可以在任一腔室中局域化。
目前，市场上存在数种肠胃外脂质体-药物配制剂。水可溶的药物倾向于在脂质体含水腔中局域化，脂质体中包囊的药物的实例是例如多柔比星(Doxil)，多柔比星(Myocet)和柔红霉素(DaunoXone)。穿插于脂质体膜中的药物的实例是例如两性霉素B(AmBisome)，两性霉素(AlbelcetB)，苯并卟啉(Visudyne)和胞壁酰三肽-磷脂酰乙醇胺(Junovan)。
脂质体被认为是有前景的药物递送系统，原因是它们被动地靶向肿瘤组织通过利用固体肿瘤的病理生理学特征比如增生和增加的血管渗透性以及淋巴引流的缺陷。这些特征使得便于纳米粒子的外渗，而由于增强的渗透性和保留效果(EPR)脂质体能够得以在组织中保留更长时间。
脂质体作为药物递送媒介物的特性关键地取决于受脂质体组合物中脂质的显著影响的它们的表面电荷、渗透性、溶解度、稳定性等。此外，待包封于脂质体中的药物还需要符合其它要求以考虑用于制备稳定的脂质体配制剂。
涉及安全性和药物效力的考虑要求脂质体配制剂保持它们的特性，也即从制备直至给药的时间都保持稳定。
另外，希望的是在经治疗的受试者中运输直至它们到达其中药物特异性释放的靶标位点期间所述配制剂保持不变。
已描述了脂质体的各种靶向策略，例如缀合至细胞特异性配体比如抗体。
sPLA2可水解脂质体
基于分泌性磷脂酶A2(sPLA2)在癌性组织中以及在炎症位点的升高水平，又一途径已得以提出。基本观点是，能够制备脂质体，其又可被sPLA2水解，而被sPLA2水解则导致脂质体中所包封药物的释放。此外，sPLA2水解的产品，溶血脂和脂肪酸充当细胞膜的透化剂，导致药物的增加的细胞摄取。由于sPLA2水平在癌性组织中和在炎症位点升高，sPLA2活化脂质体可以用来将包封药物优先地递送至所述位点。
sPLA2可水解的脂质体的贮藏稳定性
在虑及贮藏稳定性时，sPLA2可水解的脂质体带来特别的挑战。这些挑战基于有效的sPLA2水解所必需的特别的脂质组合物。
通常，许多参数影响贮藏稳定性，并且还难以预测改变缓冲剂组成对贮藏稳定性的影响，原因是这不仅影响摩尔渗透压浓度，还影响膜稳定性。
现有技术
许多文献已经描述了sPLA2活化的脂质体，并且各种文献已经研究了脂质体的贮藏稳定性。然而，这些文献中均未研究sPLA2可水解的脂质体带来的特定的贮藏问题。
WO0158910描述sPLA2活化脂质体包含单醚溶血磷脂的前药。该文献也描述其它生物学活性化合物的包封。
WO0176555提出脂质类药物递送系统用于治疗与细胞外sPLA2在哺乳动物皮肤组织或皮下组织中的局部增加有关的疾病或病症的用途，其用于给药由sPLA2活化的醚-溶血脂的前药。该系统进一步包含所谓的边缘活性(edge active)化合物。
WO0176556表明脂质类药物递送系统用于治疗或预防选自利什曼病、锥虫病、疟疾、溶组织内阿米巴病(Entaboeba，Histolyticasis)和″东方肝吸虫华枝睾吸虫病(chlomorchis sinensis)″的寄生物感染的用途，其中所述系统含有由sPLA2活化的脂质衍生物形式的前药。脂质体可以含有额外的生物学活性化合物。
WO06048017和WO07107161确实也描述了sPLA2活化的脂质体。
US5094854公开温度敏感的脂质体，其是加热条件下稳定性和释放优化的。描述于该文献的脂质体优选具有比温血动物体液高1.2至2.5倍的渗透压且具有40-45摄氏度的相转变温度的内部溶液。公开于该文献的脂质体并不是sPLA2的基质，原因是它们确实不具有适当的脂质组成。
大多数脂质体配制剂在贮藏期间没有渗漏问题。相反，这些配制剂过于稳定以致难以在期望场所释放经包囊的化合物。
发明概要
在第一方面，本发明提供组合物，其包含
sPLA2可水解的脂质体，
外部溶液，
和脂质体中的内部溶液，
-其中渗压剂浓度在内部溶液中比在外部溶液中更高。
该组合物改善sPLA2可水解的脂质体的贮藏稳定性，尤其是于2-8摄氏度储存时。脂质体优选包囊顺铂。
本发明也提供制备本发明组合物的方法。
附图说明
图1.
等值线图，展示在脂质体制备期间所用的蔗糖浓度和匀化压力对颗粒尺寸的影响。在等值线图内的数值是指颗粒尺寸。
图2.
脂质体中的总Pt浓度是颗粒尺寸的函数。
图3.
LPB0057-LPB0073在2-8℃贮藏期间的颗粒尺寸变化。
图4.
LPB0057-LPB0073在2-8℃贮藏期间的PDI变化。
图5.
等值线图，展示在脂质体制备期间所用的内部NaCl浓度和匀化压力对初始DOE％的影响。在等值线图内的数是指DOE％。
图6.
LPB0057-LPB0073Pt在贮藏期间的浓度。
图7.
LPB0057-LPB0073在贮藏期间的外部Pt(％)。
图8.
在2-8℃贮藏期间自LPB0057-LPB0073的渗漏量。
图9.
等值线图，展示在2-8℃贮藏56d之后内部NaCl浓度和蔗糖浓度对DOE％的影响，其中匀化压力保持于12,500KPa.等值线图内的数值是指在2-8℃贮藏56d之后的DOE％。
图10.
等值线图，展示在2-8℃贮藏56d之后内部NaCl浓度和蔗糖浓度对％渗漏量的影响，其中匀化压力保持于12,500KPa.等值线图内的数值指出在2-8℃贮藏56d之后的％渗漏量。
图11.
在2-8℃贮藏期间自脂质体顺铂配制剂的渗漏量。用变化渗透梯度制备各配制剂。详见表3。
图12.
在2-8℃贮藏期间，脂质体顺铂配制剂的颗粒尺寸。有关缓冲剂组成参见表3。
图13.
表1显示各因素和反应的真实实验设置。
图14.
表2显示在后向消除之后模型的回归系数和显著性(P)值。
图15.
表3显示用变化的渗透梯度制备的脂质体顺铂配制剂的概览。
图16.
表4显示用变化的分子量制备的不同的脂质体药物配制剂的概览。
发明详述
本发明基于这样的发现：自sPLA2可水解的脂质体的渗漏量可以通过在脂质体外部溶液中贮藏得以减少，所述外部溶液具有比脂质体内部溶液更低的渗压剂浓度。
待用于1期研究的包囊在sPLA2可水解的脂质体中的顺铂的贮藏中观察到渗漏问题，所述1期研究涉及包囊在sPLA2可水解的脂质体中的顺铂等渗配制剂。在该配制剂中，内部溶液是0.9％NaCl而外部溶液是pH 6.5的10mM磷酸缓冲剂、1mM NaCl和10％蔗糖。因为在2-8摄氏度储存的高度渗漏情况，等渗配制剂必须储存在-80摄氏度，这并不是商业产品的最佳解决方案。从而，并不是所有医院都具有在-80度贮藏的设施。此外，在-80摄氏度的运输非常笨重。
额外地，在使用之前解冻小瓶时遇到小瓶断裂的问题并且解冻引起自脂质体的显著渗漏。
如上所述，据信渗漏问题是关于sPLA2可水解的脂质体的脂质组合物的特定需求的结果。尤其是，据信渗漏由sPLA2可水解的脂质体不存在或存在少量稳定剂比如胆固醇而引起。此外，sPLA2可水解的脂质体的阴离子性质可以影响渗漏。
因此，需要包含sPLA2可水解的脂质体的组合物，其于2-8摄氏度储存时具有经减少的渗漏量。
关于sPLA2脂质体的术语″经减少的渗漏量″和″经改善的稳定性″在本文中可互换使用。应理解，渗漏量涉及内部溶液中治疗剂浓度(或量)优选随时间的变化并且可以由其描述。
在第一方面，本发明提供组合物，其包含
sPLA2可水解的脂质体，
外部溶液，
和脂质体中的内部溶液，
-其中内部溶液中的渗压剂浓度高于外部溶液中的渗压剂浓度。
该组合物通常是药物组合物。
在优选的实施方式中，脂质体包含包囊于所述脂质体中的治疗剂。该治疗剂一般地溶于内部溶液。然而，治疗剂还可以是部分或完全沉淀的，例如由于在贮藏期间与包囊期间的溶解度相比降低的溶解度。在包囊期间的溶解度可以较高，原因是温度较高。
优选的是，治疗剂具有小于350g/mol的分子量，原因是渗漏问题一般对较小的试剂发生，并且据信较小的试剂能够更容易地通过脂质体的脂质双层。
甚至更优选地，治疗剂是顺铂(顺式-二氨二氯铂(II))。如上文所提及，包囊顺铂的sPLA2可水解的脂质体倾向于在贮藏期间渗漏。
在优选的实施方式中，sPLA2可水解的脂质体中仅有的治疗剂是顺铂。从而，内部溶液仅包含渗压剂和顺铂和任选的缓冲剂。
氯化物离子防止顺铂形成不希望的高度毒性的水化产品。因此，内部溶液优选包含浓度至少0.2％或0.4％，更优选0.2-2.5％w/w，或0.4-1.8％和最优选0.8-1％的NaCl或KCl。在某些实施方式中，可以使用其它氯化物盐。NaCl通常较KCl更优选。
在某些实施方式中，外部溶液优选包含浓度至少0.2％或0.4％，更优选0.2-2.5％w/w，或0.4-1.8％和最优选0.8-1％的NaCl或KCl。典型的浓度是0.9％。从而，如果少量顺铂自脂质体渗漏而出，则氯化物离子的存在将使得毒性水化产品的形成最小化。再次，NaCl通常较KCl更优选。
在一种实施方式中，外部溶液不存在二价阳离子，比如钙离子。
在又一实施方式中，二价阳离子可以包括在外部溶液中。
内部溶液确实一般不包括缓冲剂。此外，硫酸盐通常不包括在内部溶液中。
在组合物的一种实施方式中，内部溶液包含至少1.4％NaCl或KCl和更优选1.8％NaCl或KCl且不包含粘度增强剂，所述粘度增强剂优选选自糖类比如乳糖、蔗糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖和亲水聚合物比如淀粉、右旋糖酐、聚乙烯醇、聚乙烯-吡咯烷酮、糊精、黄原胶和部分地水解的纤维素低聚物和蛋白和多肽。
在组合物的又一实施方式中，内部溶液包含至少5％的粘度增强剂。优选，粘度增强剂选自糖类比如乳糖，蔗糖，麦芽糖，半乳糖，葡萄糖和亲水聚合物比如淀粉，右旋糖酐，聚乙烯醇，聚乙烯-吡咯烷酮，糊精，黄原胶和部分地水解的纤维素低聚物和蛋白和多肽。应认识到粘度增强剂也充当渗压剂。
在内部溶液包含粘度增强剂的情况下，浓度优选大于5％w/w。甚至更优选的是浓度大于6、7、8、9或10％％。在优选的实施方式中，粘度增强剂选自糖类比如乳糖，蔗糖，麦芽糖，半乳糖，葡萄糖和亲水聚合物比如淀粉，右旋糖酐，聚乙烯醇，聚乙烯-吡咯烷酮，糊精，黄原胶和部分地水解的纤维素低聚物和蛋白和多肽。最优选的是糖类，尤其是蔗糖。
通常，外部溶液优选具有约300mM的渗压剂浓度，原因是其为生理学渗压剂浓度。从而，在实施方式中，外部溶液优选具有200至400mM，更优选250-350mM和最优选275至325mM的渗压剂浓度。
本发明组合物的特征在于，在内部溶液与外部溶液之间存在渗压剂浓度差异。该差异在本文中也称为渗透梯度。
如实施例部分所示，27mM的渗透梯度(内部渗压剂浓度减去外部渗压剂浓度)不能充分降低渗漏。59mM的梯度减少渗漏，91mM的梯度也同样减少渗漏。应注意渗压剂浓度是全部溶质颗粒的总浓度，其常常称为溶液的摩尔渗透压浓度(Osm)。
在一种实施方式中，溶液的摩尔渗透压浓度用溶质颗粒的渗透系数进行校正。
优选的是渗透梯度应大于27mM。
更优选的是渗透梯度大于59mM或大于91mM。甚至更优选大于100mM，比如大于150mM，大于200mM，大于250mM，大于275mM和大于300mM。
在一种实施方式中，假定内部溶液中的渗压剂浓度与制备脂质体时使用的水化溶剂中的渗压剂浓度相同。也即，由于其是水化溶剂中的渗压剂浓度，在提及内部溶液中的渗压剂浓度时，该浓度能够容易地确定。
内部溶液中的真实渗压剂浓度可以不等同于水化溶剂中的渗压剂浓度，原因是在形成之后水可以进入脂质体从而降低渗压剂浓度(同时增加脂质体中的渗透压)。
最大渗透梯度是优选1500mM，更优选1200mM和最优选900mM。如果渗透梯度过高，据信脂质体最初就将渗漏，从而渗压剂会通过膜直至建立最大可忍耐梯度，在此情况下之后的渗漏会最小。
从而，渗透梯度一般是27至900mM，更优选200至600mM和最优选280至320mM。
外部溶液的pH一般具有5至7的pH而内部溶液一般地具有5至7的pH。可以使用适当的缓冲液来将pH保持在所希望的值。
然而，在一种实施方式中，内部溶液和/或外部溶液不包含缓冲剂，优选磷酸缓冲剂。在某些实施方式中，磷酸缓冲液是不希望的，因为它们促进顺铂转化为副产物。
特别优选的顺铂包囊在脂质体中的组合物包含下述成分：
1)内部溶液：0.8-1.0％NaCl，比如0.9％NaCl和9-11％蔗糖，比如10％蔗糖。
外部溶液：8-12mM磷酸缓冲剂(pH6.5)，比如10mM磷酸缓冲剂(pH6.5)+9-11蔗糖％，比如10％蔗糖。
2)内部溶液：1.6-2.0％NaCl，比如1.8％NaCl
外部溶液：8-12mM磷酸缓冲剂(pH6.5)，比如10mM磷酸缓冲剂(pH6.5)+9-11％蔗糖，比如10％蔗糖。
3)内部溶液：0.8-1.0％NaCl，比如0.9％NaCl和9-11％蔗糖，比如10％蔗糖。
外部溶液：8-12mM磷酸缓冲剂(pH6.5)，比如10mM磷酸缓冲剂(pH6.5)+0.35％-0.55％比如0.45％NaCl+4-6％蔗糖，比如5％蔗糖。
4)内部溶液：1.6-2.0％NaCl，比如1.8％NaCl
外部溶液：8-12mM磷酸缓冲剂(pH6.5)，比如10mM磷酸缓冲剂(pH 6.5)+0.8-1.0％NaCl，比如0.9％NaCl.
最终组合物中的治疗剂浓度一般是0.1mg/ml至15mg/ml。在治疗剂是顺铂的情况下，浓度优选是0.5mg/ml至1.5mg/ml。上述浓度能够通过在脂质体制备期间在水化溶液中使用8mg/ml的顺铂浓度来实现。8mg/ml的浓度能够通过将水化溶液加热至65％摄氏度的温度来实现。
组合物的脂质体优选具有50至200nm，更优选75至160nm的平均尺寸(直径)。
在2至8摄氏度的温度贮藏56天之后，组合物的脂质体应具有小于20％，15％或10％，更优选小于9％，8％或7％的渗漏量。如实施例部分所示，这能够通过调节渗透梯度来实现。
在提及的渗漏百分比时是指在透析或超滤步骤之后脂质体中的顺铂的量与在贮藏之后脂质体中的顺铂的量相比。在透析或超滤步骤之后，外部溶液可以包含组合物中顺铂总量的5％。从而，内部溶液包含组合物中95％的顺铂。在贮藏之后，内部溶液可以包含顺铂总量的85.5％而外部溶液因而包含14.5％。那么，渗漏量是9.5/95＝10％。
在优选的实施方式中，第一方面的组合物通过第二方面的方法来制备。
sPLA2可水解脂质体
用于本发明组合物的sPLA2可水解的脂质体在下述实施方式中进一步详细定义。在其最宽泛实施方式中，术语sPLA2可水解脂质体是指在生理学条件下特别是在癌性组织中可水解的脂质体。
优选，sPLA2可水解脂质体包含20％至45％(mol/mol)的阴离子脂质。阴离子脂质的含量影响脂质体的重要特征，比如脂质体的sPLA2介导脂质水解的速率以及对脂质体的免疫应答。
随阴离子脂质含量增加，sPLA2(和药物释放)介导的脂质水解速率也增加。已展示的是，合理的水解速率能够通过20％至45％的阴离子脂质含量来实现。从而，在一种实施方式中，阴离子脂质的含量是至少20％。在又一种实施方式中，阴离子脂质的含量是不超过45％。在又一种实施方式中，脂质体的阴离子脂质含量选自20％至45％，25％至45％，28％至42％，30％至40％，32％至38％和34％至36％。
如上所述，对脂质体的免疫应答也受阴离子脂质含量影响。因此，体内脂质体的清除速率可以通过将脂质体中阴离子脂质含量保持在某水平以下来降低，从而发明人已经认识到脂质体中阴离子脂质的含量能够用来达成sPLA2水解速率和经网状内皮系统的清除速率之间的平衡。
优选地，阴离子脂质是磷脂，优选地，所述磷脂选自PI(磷脂酰肌醇)，PS(磷脂酰丝氨酸)，DPG(双磷脂酰基甘油)，PA(磷脂酸)，PEOH(磷脂酰醇)，和PG(磷脂酰甘油)。更优选，阴离子磷脂是PG。优选，脂质包含硬脂酰链。从而，优选PG是DSPG等。
亲水聚合物
在优选的实施方式中，用于本发明中的sPLA2可水解脂质体还包含亲水聚合物，其选自PEG[聚(乙二醇)]，PAcM[聚(N-丙烯酰基吗啉)]，PVP[聚(乙烯基吡咯烷酮)]，PLA[聚(丙交酯)]，PG[聚(乙交酯)]，POZO[聚(2-甲基-2-噁唑啉)]，PVA[聚乙烯醇)]，HPMC(羟丙基甲基纤维素)，PEO[聚(环氧乙烷)]，脱乙酰壳多糖[聚(D-氨基葡萄糖)]，PAA[聚(氨基酸)]，聚HEMA[聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)]及其共聚物。
最优选地，聚合物是分子量100Da至10kDa的PEG。特别优选的是尺寸2-5kDa的PEG(PEG2000至PEG5000)，而最优选的是PEG2000。
将聚合物包含在脂质体上是技术人员熟知的并且能够大致通过经网状内皮系统降低清除率用来增加脂质体在血流中的半衰期。
优选，将聚合物缀合至磷脂酰基乙醇胺的头部基团。又一选择是缀合至神经酰胺(尽管该脂质不可经sPLA2水解)。在聚合物缀合至磷脂酰基乙醇胺的情况下，负电荷得以引入，因此DSPE-PEG视为阴离子脂质(与DSPE相反，其视为中性脂质)。
聚合物-缀合的脂质优选以至少2％的量存在。更优选，该量是至少5％和不超过15％。甚至更优选，聚合物-缀合的脂质的量是至少3％且不超过6％。含有阴离子磷脂和≤2.5％DSPE-PEG2000的脂质体在钙存在下具有增加的聚集倾向。这能够通常通过形成高粘度凝胶得以观察到。含有阴离子磷脂和＞7.5％DSPE-PEG2000的脂质体会导致脂质体沉淀或分相。
脂质体中的电中性的脂质组分
优选，待用于本发明中的脂质体也包含未带电磷脂，其选自包含PC(磷脂酰胆碱)和PE(磷脂酰乙醇胺)的两性离子磷脂。最优选，所述两性离子磷脂是PC。
与阴离子磷脂相对，两性离子磷脂充当脂质体中的电中性sPLA2-可水解脂质组分。通过在相同的脂质体中组合两性离子磷脂和阴离子磷脂，则可能将其调节至希望的表面电荷密度，该表面电荷密度适应血液中的充分高的sPLA2水解速率和低的清除速率。
脂质体中两性离子磷脂的量是优选40％至75％和更优选50至70％。
优选，脂质(阴离子脂质，中性脂质和聚合物缀合型脂质)包含硬脂酰链。从而优选PG是DSPG，PE优选是DSPE等
醚-磷脂
磷脂中某些或全部可以是醚-磷脂。
从而，它们在磷脂甘油骨架的sn-1位可以具有醚-键而不是酯-键。在sPLA2水解该特别类型的磷脂的情况下，产生单醚溶血磷脂，而它们对例如癌细胞有毒性。也即醚磷脂可以视为单醚溶血磷脂的前药，而本发明脂质体能够用来将所述前药递送至癌细胞的sPLA2-增强环境，在该环境中所述前药被sPLA2水解活化。醚-磷脂已描述于EP 1254143和WO 2006/048017，通过援引将其内容并入本文。
在一种实施方式中，本发明所用的sPLA2活化脂质体不包含醚-磷脂。
其它前药
通过sPLA2释放自脂质以形成溶血脂的部分也可以是药物。从而，脂质体可以包含单醚溶血脂的前药、通过sPLA2释放自脂质的前药和下文进一步述及的其它治疗剂。
在一种实施方式中，本发明所用的sPLA2活化脂质体不包含通过sPLA2释放自脂质的前药。
稳定剂
脂质体还可以通过包含入作为脂质体膜组分的胆固醇而得以稳定化。然而，脂质体中的高胆固醇量对通过sPLA2的水解具有负面效果，因此优选的是脂质体包含不超过10％的胆固醇。甚至更优选，脂质体包含小于1％的胆固醇，小于0.1％的胆固醇或完全不包含任何胆固醇。
构成脂质体的脂质的烷基链长可以进行调节，从而获得最佳的PLA2水解速率和包埋化合物自脂质体的最小渗漏。优选，烷基链是C18或C16饱和链。
如上所述，脂质体可以包含单醚溶血脂质的前药和/或通过sPLA2释放自脂质的部分的前药以形成溶血脂。
脂质体的理化特征
脂质体能够是单层或多层的。最优选，脂质体是单层的。脂质体的直径应是50至400nm，优选80至160nm和最优选90至120nm。
优选，本发明第二方面的脂质体配制剂的多分散性指数(PDI)不应超过0.2，更优选是0.10或更低。在该范围内的PDI值表示配制剂中相对窄的颗粒尺寸分布。
由上文可知，优选的是构成脂质体的脂质中的至少一种当存在于脂质体中时是sPLA2的底物。
在一种实施方式中，脂质体包含由sPLA2在sn-3位而不是在sn-2位水解的脂质。所述非天然脂质和包含非天然脂质的脂质体已公开于WO 2006/048017，通过援引将其内容并入本文。
在最优选的实施方式中，本发明所用的脂质体包含70％DSPC，25％DSPG和5％DSPE-PEG。
制备的方法
本发明的第二方面是包括下述步骤的方法
a)通过将所选脂质溶于有机溶剂来制备脂质混合物
b)用含水的水化溶剂来水化步骤a)的产品以便形成脂质体
c)在加入含水水化溶剂之前或在加入含水水化溶剂之后除去步骤a)的有机溶剂
d)将水化溶剂与具有比水化溶液更低的渗压剂浓度的外部溶液交换
e)由此形成在本发明第一方面中描述的组合物。
水化溶剂可以通过离心、超滤、透析或相似方法交换。在将水化溶剂变为外部溶液之后，优选小于15％，小于10％或更优选小于8％或6％的治疗剂存在于外部溶液中。
优选，脂质体中的药物包囊度应是＞70％，更优选＞95％和最优选＞99％。药物包囊度是包囊的药物与配制剂中药物总量的比率。
优选，在加入水化溶剂之前除去有机溶剂。
该方法可以还包括高剪切混合以减小脂质体尺寸。
该方法可以包括通过滤器挤出在步骤c)中产生的脂质体以产生一定平均尺寸的脂质体的步骤。
该方法还可以包括超声脂质体配制剂以产生一定尺寸的脂质体的步骤。
该方法还可以包括在压力5000至20000KPa进行匀化。
优选，脂质体是在本发明的第一方面中描述的脂质体，也即相应地选择脂质。
脂质体可以与至少一种治疗剂一起通过将药物溶剂化于用来制备脂质体的有机溶剂或水化溶剂中加载。优选，治疗剂溶剂化在水化溶剂中而治疗剂优选是顺铂。
另选地，可离子化治疗剂能够这样加载入脂质体中：首先形成脂质体，例如通过pH梯度跨最外层脂质体层建立电化学势，然后将可离子化治疗剂加入脂质体外部的含水媒介。
实施例
实施例1，优化sPLA2可水解的脂质体的贮藏稳定性
摘要
已观察到在2-8℃贮藏时，LiPlaCis(脂质体的顺铂)在前几个月期间可以具有多至30％的渗漏量。渗漏在前两个月期间最为普遍，而在该时间段之后仅发生少量渗漏。
建立因子设计以试验LiPlacis在2-8℃的稳定性。根据复合表面设计，用变化内部缓冲剂组成来制备配制剂，并在不同压力下匀化。于3个水平测试3个因素：
内部NaCl浓度(0.9，1.4，和1.9％)
内部蔗糖浓度(0，5，和10％)
在制备期间使用的匀化压力(5000，12500，和20000KPa)。
自配制剂的渗漏经展示受全部参数测试影响。在脂质体制备期间增加脂质体内部的蔗糖和NaCl浓度并具有低匀化压力引起在贮藏期间的较高药物保留。在贮藏2个月之后具有最高包囊度的配制剂用脂质体内部的1.9％NaCl和10％蔗糖制备，并于5000KPa匀化。在贮藏期间未观察到制备的任意配制剂的颗粒尺寸显著变化。
物质和方法
制备sPLA2脂质体(LiPlaCis)
1，2-二(十八烷酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)，1，2-二(十八烷酰基)-sn-甘油-3-磷酸甘油(DSPG)，和1，2-二(十八烷酰基)磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚(乙二醇)2000(DSPE-PEG 2000)全部购自Lipoid(Ludvigshafen，德国)。蔗糖购自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)。氯化钠和磷酸二氢钠分别购自Merck(Darmstadt，德国)和J.T.Baker(Deventer，荷兰)。铱原子吸收标准溶液购自Sigma-Aldrich(St.Louis，Mo)。Slide-A-Lyzer 10K MWCO透析盒购自Thermo Scientific(Rockford，IL)。Ultra-4Ultracel-30k离心过滤装置购自Millipore(Bedford，MA)。
制备LiPlaCis
均质脂质混合物(DSPC/DSPG/DSPE-PEG2000 70∶25∶5mol-％)这样制备：将脂质溶于氯仿/甲醇9∶1(v/v)。在50℃的温度，用温和的氮气流，将溶剂自脂质混合物蒸发。在真空下在Martin Christ Dryers GmbH(Harz，德国)的Christ Epsilon 2-4冻干器中储存过夜，残余溶剂得以蒸发。多层囊泡(MLVs)这样制备；将脂质膜分散于65℃热水化介质中，其中含有8mg/mL顺铂和根据表1的变化浓度的蔗糖和氯化钠。在65℃将脂质水化0.5小时。在水化期间，涡流搅拌样品各5分钟。在根据表1的变化压力(5000-20,000KPa)下，将水化的脂质悬浮液在Avestin，Inc.(Ontartio，加拿大)的EmulsiFlex-C3中匀化。全部匀化步骤都在65℃的温度进行。通过沉淀和透析从配制剂除去未包囊的顺铂。沉淀以2个步骤进行；首先在25℃进行1小时，然后在5℃进行1小时。在含有10％蔗糖pH 6.5的10mM磷酸缓冲剂中，分别相对100x体积透析18和24h2次。在制备之后立即将配制剂分入各小瓶含500μl样品的玻璃小瓶中。用盖密封小瓶，并置于冷藏器(2-8℃)中。置于冷藏器的这天认为是初始日期。在贮藏期间连续地取出样品，并通过ICP-MS和Zetasizer nano分别进行分析以确定Pt浓度和颗粒尺寸。
确定颗粒尺寸
将两滴LiPlaCis混入10mL Milli-Q水。将1mL混合物转移入一次性池并在Malvern Inc.(Worcestershire，United Kingdom)的ZetasizerNano ZS动态光散射装置上测量颗粒尺寸。在25℃的温度用水作为内部参比物质，测量颗粒尺寸三次。平均的Z-平均颗粒尺寸(也即直径)基于这三次测量进行计算。
确定包囊度
将脂质体以因子100稀释于透析溶液中。随后，在25℃平衡经稀释的脂质体1h。然后，在15℃在Millipore(Billerica，MA)的Ultra离心过滤装置(30K MWCO)中，将稀释脂质体的一部分于2500g离心30分钟。将在离心之前(也即100倍稀释的脂质体)和在离心之后(渗透)的样品在Milli-Q水中稀释100倍。1体积％的铱原子吸收标准溶液(1.05ppm)作为内标加入全部样品。将配有错流雾化器和pt锥的感应偶联等离子体装置的Perkin-Elmer PESCIEX Elan 6000(Ontario，加拿大)用来测量LiPlaCis样品中的铂水平。
实验设计和统计学分析
用中央复合表面设计进行实验以研究三个因素的线性、二次和叉乘效果，各因素以三个水平变化并且包括三个重复中心点。因素及其水平示于表1。选择的三个因素是内部NaCl浓度(w/v％)，内部蔗糖浓度(w/v％)，和匀化压力(KPa)。
所用实验设计示于表1。用软件包(Modde 8.0，Umetri，Sweden)来将二次模型与独立变量拟合。
反应表面模型与下述公式拟合：
Y = β 0 + Σ i = 1 n β i X i + Σ i = 1 n β ii X i 2 + Σ i = 1 n - 1 Σ j = i + 1 n β ij X i X j + ϵ
其中Y是反应变量，Xi是第i个独立变量，β0是截距，βi是一次模型系数，βii是变量i的二次系数和βij是因素i与因素j之间的相互作用的模型系数，ε是各因素实验误差的组合。二次项使得可能获得有关反应曲度的信息。
用决定系数(R2)和不贴合性(lack-of-fit)试验来确定构建的模型是否适于描述观察到的数据。R2＞0.8指出模型可接受。在可能的情况下，通过去掉经方差分析不显著(P＞0.05)的项目来简化模型。然而，如果R2变得低于0.8则不从模型去掉项目。
用RSM来评价所选因素对初始颗粒尺寸、在制备之后立即的DOE％、在2-8℃贮藏56d之后的DOE％和渗漏量的效果。
结果和讨论
模型拟合
通过多回归和反向消除来确定最佳拟合模型。观察值和预测值充分地相关。计算反应变量的模型系数和可能性(P)值的统计数据(表2)。产生的模型一般对于评价是令人满意的，原因是观察结果和预测结果良好地相关。根据方差分析对于任意产生的模型都不存在不贴合性。
颗粒尺寸
数据显示匀化压力对颗粒尺寸具有最显著的影响。随在制备期间所用的匀化压力升高，则颗粒尺寸减小。在制备期间使用的蔗糖浓度也展示对颗粒尺寸具有显著影响。增加的蔗糖浓度引起较大的颗粒尺寸。如图1所示的等值线图展示在脂质体制备期间使用的内部蔗糖浓度和匀化压力对颗粒的影响。
自图2能够看到，较大的颗粒尺寸通常意味着较高的包囊顺铂量。由于颗粒尺寸较大，则也会期望内部体积会增加，这允许更多Pt被包囊。
在贮藏期间颗粒尺寸和PDI的变化示于图3-4。在冷藏期间所制备的任意脂质体配制剂未观察到颗粒尺寸显著变化。
初始包囊度(％)
配制剂具有84至92％的初始包囊度。经展示NaCl对初始包囊度(DOE)具有最显著影响。水化溶液中所用的盐浓度越高则获得越高的初始DOE。另外在制备期间使用的较高匀化压力引起较低的DOE。这可能是由于在较高匀化压力获得较小脂质体，从而能够期望脂质体外部存在更多的铂。如图5所示的等值线图展示在脂质体制备期间所用的内部NaCl浓度和匀化压力对初始DOE％的影响。
在2-8℃贮藏56d之后，各参数对DOE％和渗漏量的影响
在贮藏期间的Pt分析(总Pt含量，脂质体外部Pt含量和渗漏量)示于图6-8。
经展示内部NaCl和蔗糖浓度在贮藏56d之后对包囊度(DOE)具有显著影响。脂质体内部的NaCl和蔗糖浓度越高，则获得的DOE越高。对于匀化压力未观察到主要效果；然而观察到了在匀化压力与蔗糖之间的相互作用。在高内部蔗糖浓度和低匀化压力下，与较高匀化压力相比，引起较高DOE。
在贮藏56d期间顺铂自配制剂渗漏的量取决于所检查的全部因素。然而，对渗漏量具有最显著效果的因素是蔗糖浓度。观察到增加内部NaCl和蔗糖浓度会增长在贮藏期间的药物保留。与在较高压力制备的那些相比，能观察到自在低压力制备的脂质体更多渗漏。
对于用含有10％蔗糖和1.9％NaCl的水化溶液制备并于20000KPa匀化的配制剂观察到最低渗漏量。在2-8℃贮藏56d之后具有最高DOE的配制剂是用含有10％蔗糖和1.9％NaCl的水化溶液制备并于5000KPa匀化的。
结论
反应模型令人满意地表达在所选参数与反应之间的关系。结果展示内部NaCl和蔗糖浓度对在2-8℃贮藏期间自LiPlacis配制剂的渗漏量具有显著影响。在贮藏期间对药物保留具有最显著影响的因素是蔗糖。增加NaCl也改善药物保留。对于在脂质体内部具有高NaCl和蔗糖浓度的配制剂观察到在56d之后的最高包囊度。DOE经展示通过增加水化媒介中的NaCl浓度得以改善。
与在高压制备的脂质体相比，于低压力制备的脂质体的渗漏最为显著。对于在较低压力制备的脂质体初始DOE也较高。由于匀化压力对于颗粒尺寸具有主要影响，该结果指出药物保留在某种程度上受颗粒尺寸影响。i
在贮藏2个月之后具有最高包囊度的配制剂是用在脂质体内部的1.9％NaCl和10％蔗糖制备并在低压力匀化的。
对于制备的任意配制剂，在贮藏期间为观察到颗粒尺寸的显著变化。
实施例2
脂质体顺铂配制剂通过膜水化随后挤出来制备。水化溶液用变化的渗压剂浓度制备。在挤出之后，在不同媒介中透析脂质体。制备的配制剂具有不同的渗透梯度(在内部与外部之间的摩尔渗透压浓度差异)，如表3所示。为了比较，其它化疗药物的脂质体配制剂如表4所示而制备。全部配制剂置于2-8℃的冷藏器，在贮藏期间连续地取出样品。
制备脂质体配制剂
将磷脂(DSPC/DSPG/DSPE-PEG2000，70∶25∶5mol％)溶于9∶1(v/v)氯仿/甲醇。然后，将溶解的脂质混合物的溶剂在氮气流下在50℃热水浴中蒸发，直至经观察为干燥。样品进一步在真空下干燥过夜。
在65℃的温度，将含有化疗药物的水化液体(根据表3和4变化盐和蔗糖浓度)加入干燥的脂质混合物用于制备多层囊泡(MLV)。将脂质悬浮液保持在65℃至少30分钟以便确保完全水化。在该时间段期间，每5分钟将脂质悬浮液涡旋。大单层囊泡(LUV)通过于65℃经定义的孔径尺寸(100nm)的膜挤出而制备。随后，将LUV转移至透析盒(MWCO：10kDa)以便除去未包埋的药物。在不同的缓冲溶液中透析脂质体配制剂，如表3和4所示。
在制备之后立即将配制剂分入玻璃小瓶中。玻璃小瓶用盖密封并置于冷藏器(2-8℃)中。将置于冷藏器中这天视为初始日期。在贮藏期间连续地采样，测定颗粒尺寸和药物浓度(外部和总和)。
结果：
用顺铂、奥沙利铂、MTX、博来霉素或5FU制备脂质体配制剂。在内部与外部之间的渗透梯度低的情况下，含有小分子量药物(＜350g/mol)比如顺铂和5FU的配制剂经观察是渗漏的。含有较高分子量(＞350g/mol)的药物的脂质体配制剂经展示在2-8℃贮藏期间是基本上不渗漏的。
增加顺铂配制剂渗透梯度的试验经展示是最小化贮藏期间渗漏量的有效方式。在内部与外部之间渗透梯度差异是＞282mOsM，观察到贮藏期间的渗漏量保持在可接受的水平(参见表3和图11)。
在2-8℃贮藏期间，为观察到颗粒尺寸的变化(图12)。从而，配制剂的颗粒尺寸不受顺铂配制剂中较高渗透梯度的影响。

Claims (8)

1.一种药物组合物，包含
sPLA2可水解的脂质体，其包含包囊于该脂质体中的顺铂，外部溶液，
和脂质体中的内部溶液，
-其中内部渗压剂浓度减去外部渗压剂浓度是27至900mM。
2.权利要求1的药物组合物，其中仅有的治疗剂是顺铂。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中内部渗压剂浓度减去外部渗压剂浓度是大于91mM。
4.权利要求1或2的药物组合物，其中内部渗压剂浓度减去外部渗压剂浓度是200mM至600mM。
5.权利要求1或2的药物组合物，其中内部渗压剂浓度减去外部渗压剂浓度是280mM至320mM。
6.权利要求1或2的药物组合物，其中所述内部溶液包含浓度0.2-2.5％w/w的NaCl或KCl。
7.权利要求1或2的药物组合物，其中所述外部溶液包含浓度0.2-2.5％w/w的NaCl或KCl。
8.权利要求1或2的药物组合物，其中所述内部溶液和外部溶液选自：
1)内部溶液：0.8-1.0％NaCl和9-11％蔗糖
外部溶液：pH6.5的8-12mM磷酸缓冲剂+9-11％蔗糖；
2)内部溶液：1.6-2.0％NaCl
外部溶液：pH6.5的8-12mM磷酸缓冲剂+9-11％蔗糖；
3)内部溶液：0.8-1.0％NaCl和9-11％蔗糖
外部溶液：pH6.5的8-12mM磷酸缓冲剂+0.35％-0.55％NaCl+4-6％蔗糖；
4)内部溶液：1.6-2.0％NaCl
外部溶液：pH6.5的8-12mM磷酸缓冲剂+0.8-1.0％NaCl。
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