JP2013508315A - 保存安定性が改善されたspla2加水分解性リポソーム - Google Patents
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Abstract
Description
リポソームは、1980年代に薬物送達ビヒクル/システムとして開発された微小な球体である。最初のリポソームに基づく薬剤は、1990年代に商業的用途について承認された。
更に、薬物が特異的に放出される標的部位にそのような製剤が到達するまで、該製剤は、治療される対象者内の輸送の間、損傷を受けないことが望ましい。
sPLA2加水分解性リポソーム
別の手法は、がん組織中、および炎症部位においても、分泌型ホスホリパーゼA2(sPLA2)のレベルが高いことに基づいて示唆されてきた。基本的概念は、sPLA2により加水分解可能なリポソームを調製可能であること、およびsPLA2による加水分解がリポソーム内に封入された薬物の放出をもたらすことである。さらに、sPLA2加水分解の生成物であるリゾ脂質(lysolipid)および脂肪酸は、細胞による薬物の取込み増加をもたらす細胞膜の透過化剤として作用する。がん組織中および炎症部位ではsPLA2レベルが高いので、sPLA2活性化リポソームを使用して、封入された薬物をそのような部位へ優先的に送達することが可能である。
sPLA2加水分解性リポソームは、保存安定性に関して特有の課題を提起している。その課題は、有効なsPLA2加水分解に必要な特定の脂質組成に基づくものである。
多数の文献にsPLA2活性化リポソームが記載されており、様々な文献がリポソームの保存安定性について検討している。しかしながらいずれの文献も、sPLA2加水分解性リポソームによって提起される特別な保存の問題は検討していない。
特許文献6は、安定性および加熱による放出に関して最適化された温度感受性リポソームを開示した。この文献に記載されたリポソームは、好ましくは温血動物の体液の浸透圧より1.2〜2.5倍高い浸透圧を備えた内部溶液を有し、かつ摂氏40〜45度の相転移温度を有する。この文献に開示されたリポソームは、適切な脂質組成を持たないためsPLA2の基質ではない。
・sPLA2加水分解性リポソームと、
・外部溶液と、
・リポソーム内の内部溶液と
を含んでなる組成物であって、オスモライトの濃度が外部溶液よりも内部溶液において高いことを特徴とする組成物を提供する。
本発明はさらに、本発明の組成物を調製する方法も提供する。
既述のように、漏出の問題はsPLA2加水分解性リポソームの脂質組成に関する特有の要件の結果であると考えられている。特に、漏出は、sPLA2加水分解性リポソーム中にコレステロールのような安定化剤が不在であるかまたは低量であることによって引き起こされると考えられている。さらに、sPLA2加水分解性リポソームのアニオン性の性質が漏出に影響を及ぼす可能性もある。
sPLA2リポソームに関する「漏出の低減」および「安定性の改善」という用語は、本明細書中で互換的に使用される。当然ながら、漏出は、好ましくは経時的な、内部溶液中における治療薬の濃度(または量)の変化に関し、かつ該変化によって記載されうる。
・sPLA2加水分解性リポソームと、
・外部溶液と、
・リポソーム内の内部溶液と、
を含んでなる組成物であって、内部溶液のオスモライト濃度が外部溶液のオスモライト濃度よりも高いことを特徴とする組成物を提供する。
好ましい実施形態では、リポソームは、リポソーム内に封入された治療薬を含んでなる。治療薬は、典型的には内部溶液に溶解される。しかしながら、治療薬は、例えば封入時の溶解度と比較して保存時の溶解度が低いことにより、部分的または完全に沈殿する場合もある。封入時の溶解度は、高温であるために高くなっている場合がある。
別の実施形態では、2価カチオンが外部溶液に含まれていてもよい。内部溶液は典型的にはバッファーを含まない。さらに、硫酸塩は通常は内部溶液に含まれない。
実施例のセクションで実証されるように、27mMの浸透勾配(内部のオスモライト濃度から外部のオスモライト濃度を減算)は漏出を十分には低減することができない。59mMの勾配は漏出をさらに低減し、91mMの勾配も同様である。留意すべきことは、オスモライト濃度はすべての溶質粒子の合計濃度であり、これは溶液の浸透圧モル濃度(Osm)と呼ばれることが多いことである。
浸透勾配は27mMより高いことが好ましい。より好ましいのは、59mMを上回るかまたは91mMを上回る浸透勾配である。さらにより好ましいのは、100mMを上回ること、例えば150mM超、200mM超、250mM超、275mM超、および300mM超である。
外部溶液のpHは典型的にはpH5〜7であり、内部溶液は典型的にはpH5〜7を有する。pHを所望の値に維持するために適切なバッファーが使用されてもよい。
1)内部溶液:0.8〜1.9%のNaCl、例えば0.9% NaClおよび9〜11%のスクロース、例えば10%スクロース。
2)内部溶液:1.6〜2.0%のNaCl、例えば1.8% NaCl
外部溶液:8〜12mMリン酸バッファー(pH6.5)、例えば10mMリン酸バッファー(pH6.5)+9〜11%スクロース、例えば10%スクロース。
外部溶液:8〜12mMリン酸バッファー(pH6.5)、例えば10mMリン酸バッファー(pH6.5)+0.35%〜0.55%、例えば0.45%のNaCl+4〜6%のスクロース、例えば5%スクロース。
外部溶液:8〜12mMリン酸バッファー(pH6.5)、例えば10mMリン酸バッファー(pH6.5)+0.8〜1.0%のNaCl、例えば0.9% NaCl
最終組成物中の治療薬の濃度は、典型的には0.1mg/ml〜15mg/mlである。治療薬がシスプラチンである場合、濃度は0.5mg/ml〜1.5mg/mlであることが好ましい。そのような濃度は、リポソーム調製時に水和溶液中8mg/mlのシスプラチン濃度を使用することにより達成することができる。8mg/mlの濃度は水和溶液を摂氏65%度(65% degrees Celsius)の温度に熱することにより達成することができる。
組成物のリポソームは、摂氏2〜8度の温度で56日間の保存後に漏出が20%未満、15%未満または10%未満、より好ましくは9%未満、8%未満または7%未満であるべきである。実施例のセクションで実証されるように、これは浸透勾配を調節することにより達成することができる。
sPLA2加水分解性リポソーム
本発明の組成物において使用するためのsPLA2加水分解性リポソームは、以降の実施形態においてより詳細に定義される。その最も広い実施形態では、sPLA2加水分解性リポソームという用語は、生理学的条件下、特にがん組織中において加水分解可能なリポソームを指す。
好ましい実施形態では、本発明で使用されるsPLA2加水分解性リポソームは、PEG[ポリ(エチレングリコール)]、PAcM[ポリ(N−アクリロイルモルホリン)]、PVP[ポリ(ビニルピロリドン)]、PLA[ポリ(ラクチド)]、PG[ポリ(グリコリド)]、POZO[ポリ(2−メチル−2−オキサゾリン)]、PVA[ポリ(ビニルアルコール)]、HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、PEO[ポリ(エチレンオキシド)]、キトサン[ポリ(D−グルコサミン)]、PAA[ポリ(アミノ酸)]、ポリHEMA[ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリラート)]およびこれらのコポリマー、から成る群から選択された親水性ポリマーをさらに含んでなる。
好ましくは、本発明で使用されるリポソームは、PC(ホスファチジルコリン)およびPE(ホスファチジルエタノールアミン)を含んでなる双性イオン性リン脂質から成る群から選択された非荷電リン脂質も含んでなる。最も好ましくは、双性イオン性リン脂質はPCである。
好ましくは、脂質(アニオン性脂質、中性脂質およびポリマーにコンジュゲートした脂質)はステアロイル鎖を含んでなる。したがって、好ましくはPGはDSPGであり、PEは好ましくはDSPEなどである。
リン脂質のうちの一部またはすべてがエーテルリン脂質であってもよい。
したがって、リン脂質は該リン脂質のグリセロール骨格のsn−1位にエステル結合の代わりにエーテル結合を有することができる。sPLA2がこの特定の種類のリン脂質を加水分解するとモノエーテルリゾリン脂質が生じ、これらは例えばがん細胞に対して有毒である。すなわち、エーテルリン脂質はモノエーテルリゾリン脂質のプロドラッグと見なしてもよく、本発明のリポソームは、そのようなプロドラッグがsPLA2加水分解によって活性化される場であるがん細胞のsPLA2増強環境に、該プロドラッグを送達するために使用することができる。エーテルリン脂質は欧州特許第1254143号明細書および国際公開公報第2006/048017号パンフレットに記載されており、前記文献の内容は参照により本願に組込まれる。
その他のプロドラッグ
sPLA2によって脂質から放出されてリゾ脂質を作出する部分が薬物であってもよい。したがって、以降にさらに概説されるように、リポソームは、モノエーテルリゾ脂質のプロドラッグ、sPLA2によって脂質から放出されるプロドラッグ、および他の治療薬を含んでなることができる。
安定化剤
リポソームは、該リポソーム中に膜成分としてコレステロールを組み入れることにより安定化されてもよい。しかしながら、リポソーム中の大量のコレステロールはPLA2による加水分解に悪影響を有し、したがってリポソームは最大でも10%までしかコレステロールを含まないことが好ましい。さらにより好ましくは、リポソームは、コレステロールを1%未満、0.1%未満しか含まないか、またはコレステロールを全く含まない。
リポソームは単層であっても多層であってもよい。最も好ましくは、リポソームは単層である。リポソームの直径は、50〜400nm、好ましくは80〜160nm、最も好ましくは90〜120nmであるべきである。
1つの実施形態では、リポソームは、sn−2位の代わりにsn−3位においてsPLA2によって加水分解される脂質を含んでなる。そのような非天然の脂質および非天然の脂質を含んでなるリポソームは、国際公開公報第2006/048017号パンフレットに開示されており、前記文献の内容は参照により本願に組込まれる。
調製方法
本発明の第2の態様は:
a)選択された脂質を有機溶媒に溶解することにより脂質混合物を調製するステップと
c)水性水和溶媒の追加前または水性水和溶媒の追加後にステップa)の有機溶媒を除去するステップと
e)これにより本発明の第1の態様に記載されるような組成物を形成するステップと
を含んでなる方法である。
水和溶媒は、遠心分離、限外濾過、透析、または類似手法によって交換可能である。水和溶媒を外部溶液に交換した後、治療薬の15%未満、10%未満、より好ましくは8%または6%未満しか外部溶液中に存在しないことが好ましい。
該方法は、リポソームのサイズを縮小するためにハイシアー(high sheer)混合するステップをさらに含んでなることもできる。
該方法は、5000〜20000KPaの圧力でのホモジナイゼーションを含んでなることもできる。
リポソームを調製するために使用される有機溶媒または水和溶媒中に薬物を溶解することにより、リポソームに少なくとも1つの治療薬を装荷することが可能である。好ましくは、治療薬は水和溶媒中に溶解され、治療薬は好ましくはシスプラチンである。
概要
2〜8℃での保存時、LiPlaCis(リポソーム系シスプラチン)は最初の2、3か月間で最大30%の漏出がありうることが観察されている。漏出は最初の2か月間では極めて大規模であり、この期間を越えるとごく軽微な漏出が生じる。
・内部のスクロース濃度(0、5および10%)
・調製時に使用されるホモジナイゼーション圧力(5000、12500、および20000KPa)。
sPLA2リポソーム(LiPlaCis)の調製
1,2−ジ(オクタデカノイル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、1,2−ジ(オクタデカノイル)−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロール(DSPG)、および1,2−ジ(オクタデカノイル)ホスファチジルエタノールアミン−メトキシポリ(エチレングリコール)2000(DSPE−PEG2000)はすべてリポイド(Lipoid)(ドイツ連邦共和国ルートヴィヒスハーフェン所在)から購入した。スクロースはシグマ・アルドリッチ(Sigma−Aldrich)(米国ミズーリ州セントルイス所在)から購入した。塩化ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムは、それぞれメルク(Merck)(ドイツ連邦共和国ダルムシュタット所在)およびJ.T.ベーカー(J.T.Baker)(オランダ国デーヴェンター所在)から購入した。イリジウム原子吸光標準溶液はシグマ・アルドリッチ(米国ミズーリ州セントルイス所在)から購入した。Slide−A−Lyzer(R)10K MWCO透析カセットはサーモサイエンティフィック(Thermo Scientific)(米国イリノイ州ロックフォード所在)から購入した。Amicon(R)ウルトラ−4 ウルトラセル−30k遠心式フィルタデバイスはミリポア(Millipore)(米国マサチューセッツ州ベッドフォード所在)から購入した。
均質な脂質混合物(DSPC/DSPG/DSPE−PEG2000、70:25:5、mol%)を、クロロホルム/メタノール(9:1、v/v)中に脂質を溶解することにより調製した。緩やかな窒素ガス流を使用して、温度50℃で脂質混合物から溶媒を蒸発させた。残留溶媒は、マーティン・クリスト・フリーズ・ドライヤ・ゲーエムベーハー(Martin Christ Freeze Dryers GmbH)(ドイツ連邦共和国ハルツ所在)のChrist Epsilon2−4凍結乾燥装置にて真空下で終夜保存することにより蒸発させた。8mg/mLのシスプラチンを含有する65℃の熱い水和媒体中に脂質薄膜を分散させ、表1に従ってスクロースおよび塩化ナトリウムの濃度を変えることにより、多層のベシクル(MLV)を調製した。該脂質を65℃で1/2時間水和した。水和中、試料を5分ごとに渦流混合した。水和された脂質懸濁液を、表1に従って様々な圧力(5000〜20,000KPa)でアヴェスティン・インコーポレイテッド(Avestin,Inc.)(カナダ国オンタリオ州所在)のEmulsiFlex(TM)−C3にてホモジナイズした。ホモジナイゼーションのステップはすべて温度65℃で行なった。取り込まれなかったシスプラチンは、沈澱反応および透析によって製剤から除去した。沈澱反応は、2ステップすなわち;最初に25℃で1時間、その後5℃で1時間として行った。10%スクロースを含有する10mMリン酸バッファー、pH6.5の中で100×容量に対して2回、それぞれ18時間および24時間透析した。調製後直ちに、該製剤をガラスバイアル中に分け、各バイアルに試料500μlとした。バイアルをキャップで密閉し、冷蔵庫(2〜8℃)に入れた。冷蔵庫に入れた日を開始日と見なす。試料を保存中に継続的に取り、それぞれPt濃度および粒子径の測定のためICP−MSおよびZetasizer nanoによって分析する。
2滴のLiPlaCisを10mLのミリQ水中に混合した。1mLの混合物を使い捨てキュベットに移し、粒子径をモールヴァン・インコーポレイテッド(Malvern Inc.)(英国ウースタシア所在)のZetasizer Nano ZS動的光散乱(Dynamic Light Scattering)装置で計測した。粒子径は、内部基準物質として水を使用し温度25℃で3回測定した。平均のZ−平均粒子径(すなわち直径)を、3回の計測値に基づいて算出した。
リポソームを透析溶液中で100倍に希釈した。続いて、希釈されたリポソームを25℃で1時間平衡化した。その後、希釈されたリポソームの一部を、ミリポア(Millipore)(米国マサチューセッツ州ビレリカ所在)のAmicon(R)ウルトラ遠心式フィルタデバイス(30K MWCO)中で15℃にて30分間、2500gで遠心分離処理した。遠心分離前(すなわち、100倍希釈されたリポソーム)および遠心分離後(透過物(permeate))の試料を、ミリQ水で100倍に希釈した。1vol.%のイリジウム原子吸光標準溶液(1.05ppm)を内部標準としてすべての試料に加えた。クロスフロー型ネブライザーとptコーンを装備したパーキン・エルマー(Perkin−Elmer)PESCIEX Elan6000誘導結合プラズマデバイス(カナダ国オンタリオ州)を、LiPlaCisの試料中のプラチナレベルを計測するために使用した。
実験は、各々が3水準で変化し、かつ反復のための3つの中心点をも備えた3つの要因の、一次効果、二次効果および交差積効果(cross product effect)を調査するために中心複合面計画(central composite face design)を使用して、行なった。要因およびその水準を表1に示す。選択された3つの要因は、内部のNaCl濃度(w/v%)、内部のスクロース濃度(w/v%)、およびホモジナイゼーション圧力(KPa)であった。
結果および議論
モデルのフィッティング
多変量回帰および後退消去による最適フィッティングモデルを決定した。測定値および予測値は十分に相関した。応答変数に関するモデルの係数および確率(P)値の統計量を計算した(表2)。生成されたモデルは、測定結果および予測結果がよく相関したことから、概ね満足できる評価であった。分散分析によれば、生成されたモデルのいずれについても不適合はなかった。
データは、ホモジナイゼーション圧力が粒子径に最も大きな影響を有することを示している。調製時に使用されるホモジナイゼーション圧力が高いほど、粒子径は縮小する。調製時に使用されるスクロース濃度も粒子径に有意な影響を有することが実証された。スクロース濃度を増大させると大きな粒子径が得られる。リポソーム調製時に使用された内部スクロース濃度およびホモジナイゼーション圧力の粒子に対する影響を示す等高線プロットを、図1に示す。
初期の封入度(%)
製剤は84〜92%の範囲の初期封入度を有していた。NaClが初期の封入度(DOE)に最も大きな影響を有することが実証された。水和溶液中で高い塩濃度を使用すると、高い初期DOEが得られた。更に、調製時により高いホモジナイゼーション圧力を使用すると、低いDOEが得られた。これは恐らく、より高いホモジナイゼーション圧力ではより小さなリポソームが得られ、したがってより多くのプラチナがリポソーム外部にあると推測可能であるという事実による。リポソーム調製時に使用される内部NaCl濃度およびホモジナイゼーション圧力の初期DOE%に対する影響を例証する等高線を図5に示す。
保存時のPt分析(総Pt含量、リポソーム外部のPt含量および漏出量)を図6〜8に示す。
応答モデルは、選択されたパラメータと応答との関係を十分に表した。結果は、内部のNaClおよびスクロースの濃度が2〜8℃で保存中のLiPlacis製剤からの漏出に重大な影響を有することを実証している。保存中に、薬物の保持に最も重大な影響を有する要因はスクロースであった。NaClの増大も薬物の保持を改善する。56日後で最も高い封入度は、リポソーム内部に高いNaClおよびスクロース濃度を有している製剤について見られた。DOEは水和媒体中のNaCl濃度を増大させることにより改善されることが実証された。
実施例2
リポソーム系シスプラチン製剤を、薄膜水和およびその後の押出し処理によって調製した。水和溶液を、オスモライト濃度を変えて調製した。押出し処理後、リポソームを様々な媒体中で透析した。調製された製剤は、表3に略述されるような様々な浸透勾配(内部と外部との間の浸透圧モル濃度の差)を有していた。比較のために、他の化学療法剤のリポソーム製剤を表4に略述されるようにして調製した。すべての製剤を2〜8℃の冷蔵庫に入れ、保存中に継続的に試料を得た。
リン脂質(DSPC/DSPG/DSPE−PEG2000、70:25:5、mol%)を9:1(v/v)クロロホルム/メタノールに溶解した。その後、溶解された脂質混合物の溶媒を、窒素ガス流下、50℃の温水浴で目視での乾燥状態まで蒸発させた。試料を真空下で終夜さらに乾燥させた。
リポソーム製剤を、シスプラチン、オキサリプラチン、MTX、ブレオマイシン、または5FUのいずれかを用いて調製した。シスプラチンおよび5FUのような低分子量の薬物(<350g/mol)を含有する製剤は、内部と外部との間の浸透勾配が小さい時に漏出しやすいことが観察された。より高分子量(>350g/mol)の薬物を含有するリポソーム製剤は、2〜8℃での保存中にほとんど漏出しないことが実証された。
実施例2
リポソーム系シスプラチン製剤を、薄膜水和およびその後の押出し処理によって調製した。水和溶液を、オスモライト濃度を変えて調製した。押出し処理後、リポソームを様々な媒体中で透析した。調製された製剤は、表3に略述されるような様々な浸透勾配(内部と外部との間の浸透圧モル濃度の差)を有していた。すべての製剤を2〜8℃の冷蔵庫に入れ、保存中に継続的に試料を得た。
Claims (10)
- sPLA2加水分解性リポソームと、
外部溶液と、
リポソーム内の内部溶液と
を含んでなる組成物であって、オスモライトの濃度が外部溶液よりも内部溶液において高いことを特徴とする組成物。 - リポソームはリポソーム内に封入された治療薬を含んでなることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 治療薬は350未満の分子量を有することを特徴とする、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 治療薬はシスプラチンであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 唯一の治療薬がシスプラチンであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 内部溶液は濃度0.8〜1%(w/w)のNaClまたはKClを含んでなることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 外部溶液は濃度0.8〜1%(w/w)のNaClまたはKClを含んでなることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 内部溶液と外部溶液との間のオスモライト濃度の差(内部のオスモライト濃度から外部のオスモライト濃度を減算)は少なくとも91mMであることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 内部溶液と外部溶液との間のオスモライト濃度の差(内部のオスモライト濃度から外部のオスモライト濃度を減算)は少なくとも275mMであることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- リポソームは、摂氏2〜8度で2か月間の保存後に漏出が30%未満であることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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