TWI630000B - 安定性高藥物劑載之奈米載劑，其製備方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明大體上係關於醫藥調配物。特定言之，本發明係關於藉由脂質、較佳卵磷脂及/或脂質封端之聚烷二醇加以安定的藥物奈米載劑，其用於遞送具有高藥物劑載之難溶性藥物，及其於醫藥調配、藥物遞送、醫學及診斷領域中之有用性。
Description
本發明大體上係關於醫藥調配物。特定言之，本發明係關於藉由脂質、較佳卵磷脂及/或脂質封端之聚烷二醇安定的藥物奈米載劑，其用於遞送具有高藥物劑載之難溶性藥物，及其於醫藥調配、藥物遞送、醫學及診斷領域中之有用性。
因達成足夠系統的生物利用率之難度，非水溶性或難溶於水之藥物(諸如多烯紫杉醇(docetaxel))之調配物及給藥通常係有問題的。低水溶解度不僅導致生物利用率之下降，而且導致調配物在長期儲存期間不夠安定。主要地，研究係關注在泡囊及脂質體中之藥物截留及關注在其調配物中之表面活性劑的併入。
代表性微脂體藥物遞送系統係於美國專利5,395,619、5,340,588及5,154,930中描述。如相關技術上熟知，微脂體係包括囊封水相之同心有序的脂質雙分子層的泡囊。當將磷脂(具有極性(親水性)頭基共價結合至長鏈脂肪族(疏水性)尾部之兩親性化合物)暴露在水中時形成微脂體。亦即，磷脂凝於水性介質中聚集以形成長鏈脂肪族尾部在藉由極性頭基形成之殼的內部中經隔開之結構。可惜地，微脂體用於遞送許多藥物之用途已經證實不令人滿意，部分原因為微脂體組合物一般來說係快速地從血流清除。最後，即使可製備令人滿意的微脂體調配
物，仍必須使用某種物理釋放機構以便囊泡於肝及脾獲得藥劑之前在體內釋放藥物。
微胞亦可用於藥物遞送，如關於喜樹鹼之美國專利5,736,156中之揭示所示例。微胞定義為由界定封閉腔室之單層所構成的球形容器。通常，兩親性分子諸如表面活性劑及脂肪酸會自發的在極性溶劑中形成微胞結構。與微脂體雙分子層不同的是，微胞係「分側性的」，因為其設計成外側表面是親水性、極性，而內側是疏水性。由於其為單層，故其尺寸係極其受限，直徑很少超過30奈米。此受限尺寸會減少其作為藥物載劑之有效囊封潛力。
其他著名藥物遞送調配物、藥物之奈米晶體或經載劑安定藥物已於相關技術上描述(例如，於Liversidge等人之美國專利5,399,363中)。Liversidge等人描述使用表面活性劑及研磨來製造包含天然喜樹鹼之疏水性藥物奈米粒子。他們提及許多表面活性劑(包括泊洛沙姆(poloxamer))，並列出卵磷脂作為安定材料，但未提供脂質之類型或含有聚合物及脂質之具體調配物的揭示。再者，雖然由Liversidge等人揭示之調配物提供最大化藥物遞送能力之方式，因隨時間之流逝晶體生長的熟知現象，其晶體性質有問題。為了克服晶體生長，有時用晶體生長抑制劑(諸如非離子表面活性劑)塗覆奈米粒子晶體。於此等實例中，必須留意以確保表面活性劑或其他塗覆劑之生物相容性及無毒性。Unger等人之US專利申請案2003/0059465揭露喜樹鹼及喜樹鹼類似物(SN-38)之經脂質安定奈米粒子。藥物與安定劑複合，然非共價結合至安定劑。將陰離子或中性脂質及/或聚合物用作安定劑，及第二安定劑及/或其他賦形劑亦可併入至該調配物。然而，於具有適用於靜脈注射之尺寸範圍的經安定奈米粒子中的藥物劑載係通常小於5%。
改良藥物遞送之另一方式係配製藥物成奈米粒子。藉由此做法
(例如)疏水性或有毒藥物可更安全地遞送。用於此等目的之奈米粒子須盡量小，較佳直徑小於100奈米。ZHANG等人之US專利公開申請案(US2010/0203142)提供包括複數個標定特定隱形奈米粒子之受控釋放系統，其中該等奈米粒子包括聚合基質、於聚合基質之內部或外部用於安定性之兩親性層、共價附著於奈米粒子外表面之標定分子團、及治療藥劑。然而，該等示例性之製劑說明此經脂質安定PLGA奈米粒子之藥物劑載係小於5%。
雖然許多適合用於不溶於水或難溶於水之藥物(諸如多烯紫杉醇)的靜脈給藥之奈米載劑系統可藉由兩親性組分(特定言之卵磷脂)安定，創造一個同時擁有高囊封效率及高藥物劑載之奈米載劑系統以容納足夠量之藥物仍係困難的。期望識別可囊封具有更高藥物劑載之足夠的藥物同時仍留存最佳的安定性及物理特徵的奈米粒子調配物及製備條件。
本發明之一態樣係提供奈米載劑，其包括包圍囊封活性藥劑或診斷藥劑之微胞核心的脂質殼，其中該脂質殼包括一或多種兩親性脂質，及該微胞核心包括一或多種兩親性聚合物，其中該核心視情況包括乳化劑。
根據本發明之一實施例，奈米載劑之直徑係於約50nm至約500nm，較佳約100nm至約500nm，更佳約110nm至約200nm或120nm至約150nm之範圍內。於另一實施例中，本發明奈米載劑具有於約50至約100%，較佳約80至約95%，更佳約90至約95%之範圍內的囊封效率。
根據本發明之一些實施例，兩親性脂質係選自由脂質-聚乙二醇共軛物、磷脂、或膽固醇或其組合組成之群。磷脂之實例包含(但不限於)：卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、合成磷脂或聚乙二醇化
磷脂。較佳地，磷脂係大豆卵磷脂。合成磷脂之實例包含(但不限於)：磷酯醯膽鹼、磷脂酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂醯絲胺酸、磷脂酸肌醇、或其組合。於另一實施例中，兩親性脂質係脂質乙二醇共軛物、聚乙二醇化磷脂、或其組合。於本發明之一實施例中，脂質殼包括磷脂及另一選自聚乙二醇化磷脂及膽固醇之兩親性脂質。
根據本發明之另一實施例，脂質殼包括脂質-聚乙二醇共軛物、聚乙二醇化磷脂、或其組合。於另一實施例中，脂質殼包括磷脂及聚乙二醇化磷脂或膽固醇。
根據本發明之一些實施例，兩親性聚合物係選自由下列組成之群：磷脂、泊洛沙姆、泊洛沙明(poloxamine)、L121、TPGS、土溫(tween)、或乙氧基化氫化蓖麻油、聚乙二醇化磷脂、PLGA、PLA、PGA、及其組合。較佳地，兩親性聚合物係磷脂、泊洛尼克(Pluronic)P123、DSPE-PEG2000、L121、TPGS或PLGA或其組合。磷脂之實例係如本文所述。較佳地，磷脂係卵磷脂或大豆卵磷脂。乳化劑之實例包含(但不限於)甘胺膽酸鈉、牛磺膽酸鈉及牛磺脫氧膽酸鈉。較佳地，乳化劑係甘胺膽酸鈉。
根據本發明之另一些實施例，微胞核心包括磷脂及另一選自DSPE-PEG2000、PLGA、泊洛尼克P123及其組合之兩親性聚合物。於又另一實施例中，微胞核心包括卵磷脂及泊洛尼克P123之組合或卵磷脂及羥乙酸鈉之組合。
根據本發明之一些實施例，活性藥劑係醫藥上或營養學上可接受的。根據本發明之另一實施例，活性藥劑係疏水性藥劑。根據本發明之另一些實施例，活性藥劑係抗癌藥物、抗微生物藥物或營養劑。
根據本發明之一些實施例，診斷藥劑係醫藥上可接受的。例如，診斷藥劑可係選自由顯影劑、對比劑、酶、螢光物質、發光物質
或順磁性分子組成之群。
本發明之另一態樣係提供製備具有更高生物活性或診斷藥劑劑載之奈米載劑的方法，其包括(i)藉由使一或多種兩親性脂質接受超音波處理來製備包括一或多種兩親性脂質之奈米懸浮液；(iia)藉由於有機溶劑中溶解一或多種兩親性聚合物之混合物然後去除該有機溶劑來製備包括該混合物之薄膜，其中該混合物視情況含有乳化劑及活性藥劑或診斷藥劑或(iib)於有機溶劑中溶解該混合物以形成有機溶液；(iii)以奈米懸浮液水合(iia)之薄膜或將(iib)之有機溶液注入該奈米懸浮液以形成含有囊封活性藥劑或診斷藥劑之自組裝微胞的溶液；及(iv)使微胞溶液在低於50℃之溫度下接受超音波處理直到兩親性脂質形成脂質殼及然後包圍作為核心之微胞。
根據本發明之一實施例，該方法進一步包括自奈米載劑水溶液中去除水以獲得呈粉末形式奈米載劑之步驟。較佳地，水藉由冷凍乾燥法去除。
根據本發明之一實施例，該方法中使用全功率杯超音波處理5分鐘同時維持溶液溫度於25℃。
根據本發明之一實施例，奈米懸浮液含有具有相對於活性藥劑或診斷藥劑約1.0至5.0，較佳約2.0至3.0之重量比(w/w)的兩親性脂質，製備成1.0至5.0%(w/v)之濃度。
根據本發明之一實施例，於薄膜中或於有機溶液中之兩親性聚合物的含量係於相對於活性成分約1.0至10，較佳約2.5至5.0之重量比(w/w)。於另一實施例中，有機溶劑係乙醇。
102‧‧‧脂質殼
104‧‧‧微胞核心
106‧‧‧醫藥或營養活性成分
110‧‧‧磷脂
120‧‧‧兩親性脂質
125‧‧‧聚乙二醇化磷脂或膽固醇
130‧‧‧兩親性聚合物
140‧‧‧磷脂
圖1A及1B係根據本發明之一實施例之藥物載劑的示意圖。
圖2係根據本發明之一實施例之製備奈米載劑之方法的流程圖。
圖3顯示根據本發明之一實施例之三種多烯紫杉醇奈米載劑之穿
透式電子顯微鏡圖像。
圖4係根據本發明之一實施例之於pH 7.4環境下之三種奈米載劑之藥物釋放曲線。
圖5係由經藥物治療之小鼠模型說明之腫瘤靜電複印法的體積變化。
以下提供之與附圖相關的實施方式係期望作為本發明實例之描述且不期望代表於本發明實例中可構造或利用的僅有形式。描述闡述實例的作用及用於構造及操作實例之步驟的順序。然而，相同或等效作用及順序可藉由不同實例實現。
除非本文另有明確指示，否則如本文所用，單數形式「一」、「一個」及「該」包含複數個指示物。因此，除非本文另有明確指示，否則提及(例如)微胞包含具有兩或更多此等微胞之態樣。
應瞭解本文替代(例如，「或」)之使用意為該等替代之任一個、兩個、或其任何組合。
應瞭解本文所用術語「及/或」意為任一個、兩個、或其任何組合。例如「A及/或B」包含「A」或「B」或「A及B」。
除非另有指示，否則如本文所述，應瞭解任何濃度範圍、百分比範圍、比例範圍或整數範圍包含於所列舉之範圍內的任何整數值，及於適當時，包含其分數(諸如整數之十分之一及百分之一)。
除非另有指示，否則如本文所用之「約」意為所指示之值或範圍的+/- 15%。
如本文所用，術語「奈米載劑」指的係具有奈米結構之載劑，其中至少一個載劑相具有一或多個在奈米尺度(size)範圍內之尺寸(dimensions)(長度、寬度或厚度)。
如本文所述，術語「患者」或「受驗者」指的是使用本發明提
供之化合物或組合物對其提供包含預防治療(預防)的動物，通常為哺乳動物，特別言之包含家畜及較佳包含人類。
如本文所述，術語「有效」指的係當一定量之化合物或組分用於上下文中之用途時，產生或影響所期望之結果，不論該結果是關於感染及/或疾病狀態或如本文另外所述者之預防及/或治療。術語「有效」包括經另外描述或用於本申請案的所有其他有效含量或有效濃度術語(包含術語「治療上有效」)。
如本文所述，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」、與「治療(treatment)」係同義地用以指稱提供效益給有疾病風險或受疾病折磨的患者之任何行動，包含經由減輕、抑制、壓制或消除至少一種症狀來改善病症、延緩疾病的進展、疾病發作之可能性的預防、延緩或抑制等。
如本文所述之術語「醫藥上可接受的」表示化合物或組合物係適於投藥給受驗者(包含人類患者)以達到本文所述之治療，根據疾病的嚴重性及治療的必要性無過度地有害副作用。
術語「活性藥劑」指的係任何生物學活性化合物或藥物，其可經配製用於本發明之實施例中。示例性生物活性劑包含用於治療癌症或繼發於癌症之疾病狀態或病症之本發明化合物及可包含抗病毒藥劑以及其他本文另外描述之其他化合物或藥劑。
本文所用之術語「診斷」或「診斷藥劑」係可用於診斷或顯影患者之任何化學部分。
本發明奈米載劑
於一態樣中，本發明提供奈米載劑，其包括包圍囊封活性藥劑或診斷藥劑之微胞核心的脂質殼，其中該脂質殼包括一或多種兩親性脂質，及該微胞核心包括一或多種兩親性聚合物，其中該核心視情況包括乳化劑。
奈米載劑係核心-殼型奈米結構粒子。脂質殼包圍微胞核心及較佳微胞核心係均勻分散於脂質殼中。於一實施例中，奈米載劑之直徑係於約50nm至約500nm，較佳約100nm至約500nm，更佳約110nm至約200nm或120nm至約150nm之範圍內。於另一實施例中，本發明奈米載劑具有於約50至約100%，較佳約80至約95%，更佳約90至約95%之範圍內的囊封效率。
本發明奈米載劑之脂質殼包括一或多種兩親性脂質。兩親性脂質之實例包含(但不限於)：脂質-聚乙二醇共軛物、磷脂、或膽固醇或其組合。磷脂之實例包含(但不限於)：卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、合成磷脂或聚乙二醇化磷脂。較佳地，磷脂係大豆卵磷脂。合成磷脂之實例包含(但不限於)：磷酯醯膽鹼、磷脂酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂醯絲胺酸、磷脂酸肌醇、或其組合。於另一實施例中，兩親性脂質係脂質-聚乙二醇共軛物、聚乙二醇化磷脂、或其組合。於本發明之一實施例中，脂質殼包括磷脂及另一選自聚乙二醇化磷脂及膽固醇之兩親性脂質。
於另一實施例中，脂質殼包括脂質-聚乙二醇共軛物、聚乙二醇化磷脂、或其組合。於另一實施例中，脂質殼包括磷脂及聚乙二醇化磷脂或膽固醇。
本發明奈米載劑之微胞核心包括一或多種兩親性聚合物，其中該核心視情況包括乳化劑。兩親性聚合物之實例包含(但不限於)：磷脂、泊洛沙姆、泊洛沙明、L121、TPGS、土溫、或乙氧基化氫化蓖麻油、聚乙二醇化磷脂、PLGA、PLA、PGA、及其組合。較佳地，兩親性聚合物係磷脂、泊洛尼克P123、DSPE-PEG2000、L121、TPGS或PLGA或其組合。磷脂之實例係如本文所述。較佳地，磷脂係卵磷脂或大豆卵磷脂。乳化劑之實例包含(但不限於)甘胺膽酸鈉、牛磺膽酸鈉及牛磺脫氧膽酸鈉。較佳地，乳化劑係甘胺膽酸鈉。
於另一實施例中，微胞核心包括磷脂及另一選自DSPE-PEG2000、PLGA、泊洛尼克P123及其組合之兩親性聚合物。於又另一實施例中，微胞核心包括卵磷脂及泊洛尼克P123之組合或卵磷脂及羥乙酸鈉之組合。
根據本發明之一實施例，上述之活性藥劑係醫藥上或營養學上可接受的。根據本發明之另一實施例，活性藥劑係疏水性藥劑。根據本發明之另一實施例，活性藥劑係抗癌藥物、抗微生物藥物或營養劑。活性藥劑之實例包含(但不限於)：多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、伊立替康(irinotecan)、SN-38、雙性黴素B、薑黃素、白藜蘆醇、槲皮素、和厚樸酚(honokiol)或厚樸酚。
根據本發明之另一實施例，上述之診斷藥劑係醫藥上可接受的。例如，診斷藥劑包含(但不限於)：含有放射線同位素(諸如銦或鎝)之顯影劑；含有碘、鎝、或釓之對比劑；諸如辣根過氧化酶、GFP、鹼性磷酸酶、或β-半乳糖苷酶之酶類；諸如螢光素、玫瑰紅、銪衍生物之螢光物質；諸如N-甲基吖啶鎓(N-methylacrydium)衍生物或類似物之發光物質及順磁性分子。
根據本發明之又另一實施例，於奈米載劑中之活性藥劑的劑載係於約5%至約15%之範圍內。
於另一態樣中，本發明提供製備具有更高生物活性或診斷藥劑劑載之奈米載劑之方法，其包括(i)藉由使一或多種兩親性脂質接受超音波處理來製備包括一或多種兩親性脂質之奈米懸浮液；(iia)藉由於有機溶劑中溶解一或多種兩親性聚合物之混合物然後去除該有機溶劑來製備包括該混合物之薄膜，其中該混合物視情況包括乳化劑及活性藥劑或診斷藥劑或(iib)於有機溶劑中溶解該混合物以形成有機溶液；(iii)以奈米懸浮液水合(iia)之薄膜或將(iib)之有機溶液注入該奈米懸浮液以形成含有囊封活性藥劑或診斷藥劑之自組裝微胞的溶液；及
(iv)使微胞溶液在低於50℃之溫度下接受超音波處理直到兩親性脂質形成脂質殼及然後包圍作為核心之微胞。
於一實施例中，第一步驟係藉由使磷脂分散液接受超音波處理來製備磷脂奈米懸浮液及製備薄膜或乙醇溶液。囊封醫藥或營養活性成分之自組裝微胞係藉由以磷脂奈米懸浮液水合由兩親性聚合物及醫藥或營養活性成分構成之薄膜或藉由將含有磷脂聚合物及醫藥或營養活性成分之乙醇溶液注入至此磷脂奈米懸浮液中來製造。下一步驟係使此微胞溶液於低於50℃之溫度下接受超音波處理直到脂質殼包圍由兩親性聚合物構成之微胞核心，醫藥或營養活性成分係配置於其中。
根據本發明之一實施例，磷脂奈米懸浮液含有具有相對於活性成分約1.0至5.0，較佳於約2.0至約3.0之重量比(w/w)的卵磷脂，製備成1.0至5.0%(w/v)之濃度。
根據本發明之一實施例，磷脂奈米懸浮液進一步含有具有相對於卵磷脂約0.0至0.5，較佳於約0.1至0.2之重量比(w/w)的膽固醇。
根據本發明之另一實施例，於薄膜中或於乙醇溶液中之兩親性聚合物的用量係於相對於活性成分約1.0至10，較佳約2.5至5.0之重量比(w/w)。
根據本發明之又另一實施例，兩親性聚合物係TPGS、L121、或DSPE-PEG2000，及其組合，其用量係於相對於活性成分約1.0至10，較佳約2.5至5.0之重量比(w/w)。
根據本發明之又另一實施例，用於超音波處理之方法係使用超音波處理器(VCX 750-750瓦特；頻率20kHz，Sonics and Materials,Inc.)及溫度係較佳於25℃下。
根據本發明又另一實施例，該方法進一步包括自含有奈米載劑之奈米載劑水溶液中去除水以獲得呈粉末形式奈米載劑之步驟。
應瞭解前面一般描述及隨後詳細描述之二者係實例，且期望提
供本發明申請專利範圍之進一步說明。
本發明之一態樣係提供由包圍微胞之脂質殼構成之奈米載劑，其經均勻分散於脂質殼中。脂質殼包括具有或不具有脂質之磷脂；微胞包括具有或不具有磷脂或乳化劑之兩親性聚合物及微胞包圍醫藥或營養活性成分。
根據本發明之另一實施例，磷脂係卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或合成磷脂。合成磷脂係選自磷酯醯膽鹼、磷脂酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂醯絲胺酸、磷脂酸肌醇、及其組合。脂質係兩親性脂質或膽固醇。
根據本發明之另一實施例，上述之兩親性脂質係選自脂質-聚乙二醇共軛物、聚乙二醇化磷脂、及其組合。
根據本發明又另一實施例，上述之兩親性聚合物係選自泊洛沙姆、泊洛沙明、TPGS、土溫、或乙氧基化氫化蓖麻油、聚乙二醇化磷脂、PLGA、PLA、PGA、及其組合。乳化劑係甘胺膽酸鈉、牛磺膽酸鈉或牛磺脫氧膽酸鈉。
根據本發明之另一實施例，醫藥或營養活性成分包含(但不限於)：多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇、伊立替康、SN-38、雙性黴素B、薑黃素、白藜蘆醇、槲皮素、和厚樸酚及厚樸酚。
根據本發明之又另一實施例，藥物奈米載劑之直徑係於約50nm至約500nm之範圍內。
根據本發明之又另一實施例，於奈米載劑中之藥物劑載係於約5%至約15%之範圍內。
本發明藥物奈米載劑的製備
於另一態樣中，本發明提供製備具有更高生物活性或診斷藥劑劑載之奈米載劑之方法，其包括(i)藉由使一或多種兩親性脂質接受超音波處理來製備包括一或多種兩親性脂質之奈米懸浮液；(iia)藉由於
有機溶劑中溶解一或多種兩親性聚合物之混合物然後去除該有機溶劑來製備包括該混合物之薄膜，其中該混合物視情況包括乳化劑及活性藥劑或診斷藥劑或(iib)於有機溶劑中溶解該混合物以形成有機溶液；(iii)以奈米懸浮液水合(iia)之薄膜或將(iib)之有機溶液注入該奈米懸浮液以形成含有囊封活性藥劑或診斷藥劑之自組裝微胞的溶液；及(iv)使微胞溶液在低於50℃之溫度下接受超音波處理直到兩親性脂質形成脂質殼及然後包圍作為核心之微胞。
於一實施例中，該方法進一步包括自奈米載劑水溶液中去除水以獲得呈粉末形式奈米載劑之步驟。較佳地，水藉由冷凍乾燥法去除。
於一實施例中，該方法中使用全功率杯超音波處理5分鐘同時維持溶液溫度於25℃。
於一實施例中，奈米懸浮液含有具有相對於活性藥劑或診斷藥劑約1.0至5.0，較佳約2.0至3.0之重量比(w/w)的兩親性脂質，製備成1.0至5.0%(w/v)之濃度。
於另一實施例中，於薄膜中或於有機溶液中之兩親性聚合物的含量係於相對於活性成分約1.0至10，較佳約2.5至5.0之重量比(w/w)。於另一實施例中，有機溶劑係乙醇。
於另一實施例中，兩親性聚合物係TPGS、L121、DSPE-PEG2000、或其組合。於又另一實施例中，相對於活性藥劑或診斷藥劑之兩親性聚合物的重量比係約1.0至10，較佳約2.5至5.0。
於一實施例中，本發明之製備奈米載劑的第一步驟係藉由使磷脂分散液接受超音波處理來製備磷脂奈米懸浮液及製備包括一或多種兩親性聚合物之混合物的薄膜或乙醇溶液，其中該混合物視情況包括乳化劑及活性藥劑或診斷藥劑。囊封醫藥或營養活性成分之自組裝微胞係藉由以磷脂奈米懸浮液水合由兩親性聚合物及醫藥或營養活性成
分構成之薄膜或藉由將含有磷脂聚合物及醫藥或營養活性成分之乙醇溶液注入至此磷脂奈米懸浮液中來製造。下一步驟係使此微胞溶液於低於50℃之溫度下接受超音波處理直到形成包圍由兩親性聚合物構成之微胞核心的脂質殼，醫藥或營養活性成分係配置於其中。
圖1A及1B表示本發明奈米載劑100之示意圖。該奈米載劑100係由均勻分散於脂質殼102中之微胞核心104所構成。如圖1A所示，該脂質殼102包括磷脂110及兩親性脂質120，及將該磷脂110與該兩親性脂質120混合。該微胞核心104係由兩親性聚合物130及醫藥或營養活性成分106所構成的。如圖1B所示，該脂質殼102包括與聚乙二醇化磷脂或膽固醇125或二者混合之磷脂110。該微胞核心104係由兩親性聚合物130、磷脂140及醫藥或營養活性成分150所構成的。
脂質殼102之磷脂110係有利於包圍微胞核心104，疏水性分子均勻分散於其中。根據實施例，磷脂110係卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或合成磷脂。合成磷脂係選自磷酯醯膽鹼、磷脂酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂醯絲胺酸、磷脂酸肌醇、及其組合。
於脂質殼102中之兩親性脂質120係選自脂質-聚乙二醇共軛物、聚乙二醇化磷脂、及其組合。
於微胞核心104中之兩親性聚合物130係選自泊洛沙姆、泊洛沙明、TPGS、吐溫、乙氧基化氫化蓖麻油、聚乙二醇化磷脂及其組合。
微胞核心104係由兩親性聚合物130及磷脂140所構成的。兩親性聚合物130係DSPE-PEG2000及磷脂係大豆卵磷脂。
根據實施例，醫藥或營養活性成分106係多烯紫杉醇。
以上之奈米載劑100係核心-殼型奈米結構粒子，及奈米載劑之直徑係於約100nm至約500nm，較佳約110nm至約200nm，更佳120nm至約150nm之範圍內。
以上奈米載劑100係經製備以具有約50至約100%，較佳約80至約95%，更佳約90至約95%之範圍內的囊封效率。
以上奈米載劑100係經製備以具有約5至約15%，較佳約6至約12%，更佳約8至約10%之範圍內的藥物劑載。
圖2表示用於製備奈米載劑之方法的流程圖。於如圖2所示之製備方法200中，第一步驟係藉由使磷脂分散液接受超音波處理210a來製備磷脂奈米懸浮液及製備薄膜或乙醇溶液210b。囊封醫藥或營養活性成分之自組裝微胞係藉由以磷脂奈米懸浮液水合由兩親性聚合物及醫藥或營養活性成分構成之薄膜或藉由將含有磷脂聚合物及醫藥或營養活性成分之乙醇溶液注入至此磷脂奈米懸浮液中220來製造。下一步驟係使此微胞溶液於低於50℃之溫度下接受超音波處理直到形成包圍由兩親性聚合物構成之微胞核心的脂質殼230，醫藥或營養活性成分係配置於其中。視情況，該水係自奈米載劑水溶液中去除以獲得呈粉末形式奈米載劑240。於步驟210a中，含有磷脂及膽固醇之薄膜係於接受超音波處理以製備磷脂奈米懸浮液之前形成。
於步驟210a中，藉由分散磷脂於水溶液中來製備磷脂奈米懸浮液及然後使其接受探針超音波處理。於實施例中，磷脂係大豆卵磷脂及用量係於相對於活性成分約1.0至5.0，較佳於約2.0至約3.0之重量比(w/w)，製備成於1.0至5.0%(w/v)之濃度。該水溶液係水。
於步驟210b中，兩親性聚合物及醫藥或營養活性成分係溶解於有機溶劑中以供形成薄膜。於實施例中，兩親性聚合物係TPGS及用量係於相對於活性成分約1.0至10，較佳約2.5至5.0之重量比(w/w)。醫藥或營養活性成分係多烯紫杉醇。
於步驟210a及步驟210b中，有機溶劑係經去除以獲得薄膜。於實施例中，去除有機溶劑之方法係使用旋轉真空蒸發器。
於步驟220中，由磷脂聚合物及醫藥或營養活性成分構成之薄膜
係以磷脂奈米懸浮液水合以自組裝形成囊封醫藥或營養活性成分之微胞。於實施例中，兩親性聚合物係DSPE-PEG2000及用量係於相對於活性成分約1.0至10，較佳約2.5至5.0之重量比(w/w)。醫藥或營養活性成分係多烯紫杉醇。
於步驟230下，使微胞溶液於低於50℃之溫度下接受超音波處理直到形成包圍由兩親性聚合物構成之微胞核心及醫藥或營養活性成分的脂質殼。於一實施例中，使用全功率杯超音波處理5分鐘同時維持溶液溫度於25℃。
於以上步驟210a及步驟230中之超音波處理方法係使用以杯或探針功能實施之超音波處理器。
於步驟240中，該方法進一步包括藉由凍結乾燥法自奈米載劑溶液中去除水，以獲得呈粉末調配物形式之奈米載劑的步驟。將適當量的抗凍劑添加至具有奈米載劑之溶液中。於-80℃下凍結之後，將其轉移至於低於-40℃及0.133mbar下之環境的凍結乾燥器中一天，因此獲得乾燥粉末狀奈米載劑。
藉由本發明中三個實施例製造之三種奈米載劑係分別顯示於圖3A、3B、及3C中。所有顯示藥物係經均勻分散於經脂質殼囊封之微胞核心中。
本發明奈米載劑之投藥及組合物
可將含有劑載活性藥劑或診斷藥劑之奈米載劑伴隨醫藥賦形劑或稀釋劑投藥至患者。因此，本發明亦提供包括本發明奈米載劑及醫藥上或營養學上可接受的賦形劑或稀釋劑之組合物。適當醫藥賦形劑或稀釋劑之非限制性實例包含澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、螢石、白堊、矽膠、碳酸鎂、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇、經緩衝之水、磷酸鹽緩衝鹽水及其類似物。此等組合物可採取溶
液、懸浮液、錠劑、丸劑、膠囊、粉末、持續釋放調配物及其類似的形式。應瞭解經投藥之治療劑量可由醫生根據有關情況(包含待治療的臨床病症及所選擇之投藥途徑)來決定。投藥可局部、非經腸、靜脈內、動脈內、皮下、肌內、顱內、眶內、眼、室內(腦或心)、囊內、脊椎內、池內、腹膜內、鼻內、噴霧劑、藉由栓劑或口服投藥。
本發明奈米載劑可以經凍乾之形式提供，以供例如於等滲、水性、或鹽水緩衝劑中復水用於非經腸、皮下、皮內、肌內或靜脈內投藥。本發明主題組合物亦可係藉由用於孔口(例如，口、鼻、舌下)投藥之液體製劑(諸如懸浮液、糖漿、酏劑)投藥給需要治療藥劑之患者。本發明主題組合物亦可經製備用於口服投藥(諸如膠囊、錠劑、丸劑、及其類似物)，以及用於咀嚼固體調配物。本發明主題化合物亦可製備為乳膏來用於皮膚投藥(諸如液體、黏滯液體、糊劑或粉末)。
本發明揭示之組合物經設計以遞送活性或診斷藥劑，特別於口內、鼻內、舌下、十二指腸內、皮下、頰內、結腸內、直腸、陰道、黏膜、肺臟、經皮、皮內、非經腸、靜脈內、肌內及眼睛系統，以及可穿過血腦障壁。相比於活性藥劑單獨之投藥，結合至本發明疏水性-核心載劑組合物的活性或診斷藥劑之投藥導致活性藥劑之生物利用率提高。
實例1 以DSPE-PEG2000作為核心及大豆卵磷脂作為脂質殼之多烯紫杉醇奈米載劑的製備
將抗癌藥物多烯紫杉醇用作經包圍之藥物。參考圖2用於製備藥物奈米載劑之流程圖及以上實施例之描述，首先將150mg多烯紫杉醇及375mg DSPE-PEG2000溶解於有機溶劑中及於有機溶劑蒸發之後形成薄膜。將1000mg大豆卵磷脂懸浮於25mL去離子水中及然後接受
超音波處理以形成卵磷脂奈米懸浮液。然後將卵磷脂奈米懸浮液用於水合該含有多烯紫杉醇及DSPE-PEG2000之薄膜及使該混合物接受全功率超音波處理至少5分鐘同時維持恒溫以獲得具有奈米載劑之溶液。經由0.22μm隔膜過濾此奈米載劑溶液來丟棄未經囊封之藥物。將適當量之抗凍劑添加至含有奈米載劑之濾液中。於-80℃下凍結之後，將其轉移至於低於-40℃及0.133mbar下之環境的凍結乾燥器中一天，因此獲得乾燥粉末狀奈米載劑。乾燥粉末狀奈米載劑經去離子水復水之後，檢測奈米載劑之物理特徵及結果係列出如下：平均尺寸，164.6±2.51nm；PI，0.423±0.159；囊封效率，93.06%；藥物劑載，9.15%；於室溫及4℃下之穩定性係分別>8hr及>48hr。
如圖3A所示，藉由穿透式電子顯微鏡(TEM)觀察到具有經卵磷脂殼囊封之微胞核心的多烯紫杉醇奈米載劑。圖4顯示根據本發明之一實施例之於pH 7.4環境下自此奈米載劑之多烯紫杉醇的藥物釋放曲線(實例1)；圖5顯示由在給藥方案為5mg/kg q3dx4下經此多烯紫杉醇奈米載劑(實例1)處理之小鼠模型所顯示的CT-26腫瘤靜電複印法之體積變化。
實例2 以DSPE-PEG2000作為核心及大豆卵磷脂作為脂質殼之多烯紫杉醇奈米載劑的製備
將抗癌藥物多烯紫杉醇用作經包圍之藥物。參考圖2用於製備藥物奈米載劑之流程圖及以上實施例之描述，首先將150mg多烯紫杉醇及750mg DSPE-PEG2000溶解於有機溶劑中及於有機溶劑蒸發之後形成薄膜。將1000mg大豆卵磷脂及415mg DSPE-PEG2000懸浮於25mL去離子水中及然後接受超音波處理以形成卵磷脂/DSPE-PEG2000奈米懸浮液。然後將卵磷脂奈米懸浮液用於水合該含有多烯紫杉醇及DSPE-PEG2000之薄膜及使該混合物接受全功率超音波處理至少5分鐘同時維持恒溫以獲得具有奈米載劑之溶液。經由0.22μm隔膜過濾此
奈米載劑溶液來丟棄未經囊封之藥物。將適當量之抗凍劑添加至含有奈米載劑之濾液中。於-80℃下凍結之後，將其轉移至於低於-40℃及0.133mbar下之環境的凍結乾燥器中一天，因此獲得乾燥粉末狀奈米載劑。乾燥粉末狀奈米載劑經去離子水復水之後，檢測奈米載劑之物理特徵及結果係列出如下：平均尺寸，154.0±1.45nm；PI，0.548±0.128；囊封效率，97.3%；藥物劑載，6.3%；於室溫及4℃下之穩定性係分別>8hr及>48hr。
如圖3B所示，藉由穿透式電子顯微鏡(TEM)觀察到具有經卵磷脂/DSPE-PEG2000殼囊封之微胞核心的多烯紫杉醇奈米載劑。圖4顯示根據本發明之一實施例之於pH 7.4環境下自此奈米載劑之多烯紫杉醇的藥物釋放曲線(實例2)；圖5顯示由在給藥方案為5mg/kg q3dx4下經此多烯紫杉醇奈米載劑(實例2)處理之小鼠模型所顯示的CT-26腫瘤靜電複印法之體積變化。
實例3 以DSPE-PEG2000作為核心及大豆卵磷脂作為脂質殼之多烯紫杉醇奈米載劑的製備
將抗癌藥物多烯紫杉醇用作經包圍之藥物。參考圖2用於製備藥物奈米載劑之流程圖及以上實施例之描述，首先將75mg多烯紫杉醇及375mg DSPE-PEG2000溶解於有機溶劑中及於有機溶劑蒸發之後形成薄膜。將含有500mg大豆卵磷脂及62.5mg膽固醇之均勻混合物懸浮於12.5mL去離子水中及然後接受超音波處理以形成卵磷脂/膽固醇奈米懸浮液。然後將卵磷脂奈米懸浮液用於水合該含有多烯紫杉醇及DSPE-PEG2000之薄膜及使該混合物接受全功率超音波處理至少5分鐘同時維持恒溫以獲得具有奈米載劑之溶液。經由0.22μm隔膜過濾此奈米載劑溶液來丟棄未經囊封之藥物。將適當量之抗凍劑添加至含有奈米載劑之濾液中。於-80℃下凍結之後，將其轉移至於低於-40℃及0.133mbar下之環境的凍結乾燥器中一天，因此獲得乾燥粉末狀奈米
載劑。乾燥粉末狀奈米載劑經去離子水復水之後，檢測奈米載劑之物理特徵及結果係列出如下：平均尺寸，112.7±2.43nm；PI，0.43±0.121；囊封效率，93.3%；藥物劑載，6.9%；於室溫及4℃下之穩定性係分別>8hr及>48hr。
如圖3B所示，藉由穿透式電子顯微鏡(TEM)觀察到具有經卵磷脂/膽固醇殼囊封之微胞核心的多烯紫杉醇奈米載劑。如圖3A所示，藉由穿透式電子顯微鏡(TEM)觀察到具有經卵磷脂殼囊封之微胞核心的多烯紫杉醇奈米載劑。圖4顯示根據本發明之一實施例之於pH 7.4環境下自此奈米載劑之多烯紫杉醇的藥物釋放曲線(實例3)；圖5顯示由在給藥方案為5mg/kg q3dx4下經此多烯紫杉醇奈米載劑(實例3)處理之小鼠模型所顯示的CT-26腫瘤靜電複印法之體積變化。
實例4 以DSPE-PEG2000作為核心及大豆卵磷脂作為脂質殼之雙性黴素B奈米載劑的製備
將抗真菌藥物雙性黴素B用作經包圍之藥物。參考圖2用於製備藥物奈米載劑之流程圖及以上實施例之描述，首先將5mg雙性黴素B及15mg DSPE-PEG2000溶解於DMSO中及於冷凍乾燥之後形成薄膜。將20mg大豆卵磷脂懸浮於1.0mL去離子水中及然後接受超音波處理以形成卵磷脂奈米懸浮液。然後將卵磷脂奈米懸浮液用於水合該含有雙性黴素及DSPE-PEG2000之薄膜及使該混合物接受全功率超音波處理至少5分鐘同時維持恒溫以獲得具有奈米載劑之溶液。經由0.22μm隔膜過濾此奈米載劑溶液來丟棄未經囊封之藥物。將適當量之抗凍劑添加至含有奈米載劑之濾液中。於-80℃下凍結之後，將其轉移至於低於-40℃及0.133mbar下之環境的凍結乾燥器中一天，因此獲得乾燥粉末狀奈米載劑。乾燥粉末狀奈米載劑經去離子水復水之後，檢測奈米載劑之物理特徵及結果係列出如下：平均尺寸，89.4±4.5nm；PI，0.679±0.244；囊封效率，96.8%；藥物劑載，
12.5%。
實例5 以TPGS作為核心及大豆卵磷脂作為脂質殼之伊立替康奈米載劑的製備
將抗癌藥物伊立替康用作經包圍之藥物。參考圖2用於製備藥物奈米載劑之流程圖及以上實施例之描述，首先將5mg伊立替康及10mg TPGS溶解於有機溶劑中及於有機溶劑蒸發之後形成薄膜。將30mg大豆卵磷脂懸浮於1.0mL去離子水中及然後接受超音波處理以形成卵磷脂奈米懸浮液。然後將卵磷脂奈米懸浮液用於水合該含有伊立替康及TPGS之薄膜及使該混合物接受全功率超音波處理至少5分鐘同時維持恒溫以獲得具有奈米載劑之溶液。經由0.22μm隔膜過濾此奈米載劑溶液來丟棄未經囊封之藥物。將適當量之抗凍劑添加至含有奈米載劑之濾液中。於-80℃下凍結之後，將其轉移至於低於-40℃及0.133mbar下之環境的凍結乾燥器中一天，因此獲得乾燥粉末狀奈米載劑。乾燥粉末狀奈米載劑經去離子水復水之後，檢測奈米載劑之物理特徵及結果係列出如下：平均尺寸，107.6±2.0nm；PI，0.340±0.053；囊封效率，>90.0%；藥物劑載，10.0%。
實例6 以卵磷脂及羥乙酸鹽作為核心及大豆卵磷脂作為脂質殼之薑黃素奈米載劑的製備
將營養藥物薑黃素用作經包圍之藥物。參考圖2用於製備藥物奈米載劑之流程圖及以上實施例之描述，首先將5mg薑黃素、3mg卵磷脂及15mg羥乙酸鈉溶解於有機溶劑中及於有機溶劑蒸發之後形成薄膜。將20mg大豆卵磷脂懸浮於1.0mL去離子水中及然後接受超音波處理以形成卵磷脂奈米懸浮液。然後將卵磷脂奈米懸浮液用於水合該含有薑黃素/卵磷脂/羥乙酸鈉之薄膜及使該混合物接受全功率超音波處理至少5分鐘同時維持恒溫以獲得具有奈米載劑之溶液。經由0.22μm隔膜過濾此奈米載劑溶液來丟棄未經囊封之藥物。將適當量之抗
凍劑添加至含有奈米載劑之濾液中。於-80℃下凍結之後，將其轉移至於低於-40℃及0.133mbar下之環境的凍結乾燥器中一天，因此獲得乾燥粉末狀奈米載劑。乾燥粉末狀奈米載劑經去離子水復水之後，檢測奈米載劑之物理特徵及結果係列出如下：平均尺寸，117.4±2.15nm；PI，0.900±0.037；囊封效率，>93.0%；藥物劑載，>8.0%。
實例7 以卵磷脂及泊洛尼克P123作為核心及大豆卵磷脂作為脂質殼之薑黃素奈米載劑的製備
將營養藥物薑黃素用作經包圍之藥物。參考圖2用於製備藥物奈米載劑之流程圖及以上實施例之描述，首先將5mg薑黃素、2mg卵磷脂及20mg泊洛尼克P123溶解於有機溶劑中及於有機溶劑蒸發之後形成薄膜。將30mg大豆卵磷脂懸浮於1.0mL去離子水中及然後接受超音波處理以形成卵磷脂奈米懸浮液。然後將卵磷脂奈米懸浮液用於水合該含有薑黃素/卵磷脂/泊洛尼克P123之薄膜及使該混合物接受全功率超音波處理至少5分鐘同時維持恒溫以獲得具有奈米載劑之溶液。經由0.22μm隔膜過濾此奈米載劑溶液來丟棄未經囊封之藥物。將適當量之抗凍劑添加至含有奈米載劑之濾液中。於-80℃下凍結之後，將其轉移至於低於-40℃及0.133mbar下之環境的凍結乾燥器中一天，因此獲得乾燥粉末狀奈米載劑。乾燥粉末狀奈米載劑經去離子水復水之後，檢測奈米載劑之物理特徵及結果係列出如下：平均尺寸，128.8±2.01nm；PI，0.553±0.060；囊封效率，>90.0%；藥物劑載，>8.0%。
實例8 以卵磷脂及泊洛尼克P123作為核心及大豆卵磷脂作為脂質殼之白藜蘆醇奈米載劑的製備
將營養藥物白藜蘆醇用作經包圍之藥物。參考圖2用於製備藥物奈米載劑之流程圖及以上實施例之描述，首先將5mg白藜蘆醇、2mg卵磷脂及20mg泊洛尼克P123溶解於有機溶劑中及於有機溶劑蒸發之
後形成薄膜。將20mg大豆卵磷脂懸浮於1.0mL去離子水中及然後接受超音波處理以形成卵磷脂奈米懸浮液。然後將卵磷脂奈米懸浮液用於水合該含有白藜蘆醇及TPGS之薄膜及使該混合物接受全功率超音波處理至少5分鐘同時維持恒溫以獲得具有奈米載劑之溶液。經由0.22μm隔膜過濾此奈米載劑溶液來丟棄未經囊封之藥物。將適當量之抗凍劑添加至含有奈米載劑之濾液中。於-80℃下凍結之後，將其轉移至於低於-40℃及0.133mbar下之環境的凍結乾燥器中一天，因此獲得乾燥粉末狀奈米載劑。乾燥粉末狀奈米載劑經去離子水復水之後，檢測奈米載劑之物理特徵及結果係列出如下：平均尺寸，101.8±1.02nm；PI，0.591±0.021；囊封效率，>95.0%；藥物劑載，>8.0%。
實例9 以卵磷脂及泊洛尼克P123作為核心及大豆卵磷脂作為脂質殼之和厚樸酚/厚樸酚奈米載劑的製備
將營養藥物和厚樸酚/厚樸酚用作經包圍之藥物。參考圖2用於製備藥物奈米載劑之流程圖及以上實施例之描述，首先將6mg和厚樸酚/厚樸酚、6mg卵磷脂及60mg泊洛尼克P123溶解於有機溶劑中及於有機溶劑蒸發之後形成薄膜。將30mg大豆卵磷脂懸浮於1.0mL去離子水中及然後接受超音波處理以形成卵磷脂奈米懸浮液。然後將卵磷脂奈米懸浮液用於水合該含有和厚樸酚/厚樸酚/卵磷脂/羥乙酸鈉之薄膜及使該混合物接受全功率超音波處理至少5分鐘同時維持恒溫以獲得具有奈米載劑之溶液。經由0.22μm隔膜過濾此奈米載劑溶液來丟棄未經囊封之藥物。將適當量之抗凍劑添加至含有奈米載劑之濾液中。於-80℃下凍結之後，將其轉移至於低於-40℃及0.133mbar下之環境的凍結乾燥器中一天，因此獲得乾燥粉末狀奈米載劑。乾燥粉末狀奈米載劑經去離子水復水之後，檢測奈米載劑之物理特徵及結果係列出如下：平均尺寸，147.1±3.11nm；PI，0.052±0.137；囊封效率，
>95.0%；藥物劑載，>14.0%。
30 151.9±3.54 0.815±0.075
實例10 以卵磷脂及泊洛尼克P123作為核心及大豆卵磷脂作為脂質殼之和厚樸酚/厚樸酚奈米載劑的製備
將營養藥物和厚樸酚/厚樸酚用作經包圍之藥物。參考圖2用於製備藥物奈米載劑之流程圖及以上實施例之描述，首先將1mg和厚樸酚/厚樸酚、1mg卵磷脂及10mg泊洛尼克P123溶解於有機溶劑中及於有機溶劑蒸發之後形成薄膜。將30mg大豆卵磷脂懸浮於1.0mL去離子水中及然後接受超音波處理以形成卵磷脂奈米懸浮液。然後將卵磷脂奈米懸浮液用於水合該含有和厚樸酚/厚樸酚/卵磷脂/羥乙酸鈉之薄膜及使該混合物接受全功率超音波處理至少5分鐘同時維持恒溫以獲得具有奈米載劑之溶液。經由0.22μm隔膜過濾此奈米載劑溶液來丟棄未經囊封之藥物。將適當量之抗凍劑添加至含有奈米載劑之濾液中。於-80℃下凍結之後，將其轉移至於低於-40℃及0.133mbar下之環境的凍結乾燥器中一天，因此獲得乾燥粉末狀奈米載劑。乾燥粉末狀奈米載劑經去離子水復水之後，檢測奈米載劑之物理特徵及結果係列出如下：平均尺寸，151.9±3.54nm；PI，0.815±0.075；囊封效率，>85.0%；藥物劑載，>5.0%。
實例11 以TPGS作為核心及大豆卵磷脂作為脂質殼之槲皮素奈米載劑的製備
將營養藥物槲皮素用作經包圍之藥物。參考圖2用於製備藥物奈米載劑之流程圖及以上實施例之描述，首先將5mg槲皮素及30mg TPGS溶解於有機溶劑中及於有機溶劑蒸發之後形成薄膜。將40mg大豆卵磷脂懸浮於1.0mL去離子水中及然後接受超音波處理以形成卵磷脂奈米懸浮液。然後將卵磷脂奈米懸浮液用於水合該含有槲皮素及TPGS之薄膜及使該混合物接受全功率超音波處理至少5分鐘同時維持
恒溫以獲得具有奈米載劑之溶液。經由0.22μm隔膜過濾此奈米載劑溶液來丟棄未經囊封之藥物。將適當量之抗凍劑添加至含有奈米載劑之濾液中。於-80℃下凍結之後，將其轉移至於低於-40℃及0.133mbar下之環境的凍結乾燥器中一天，因此獲得乾燥粉末狀奈米載劑。乾燥粉末狀奈米載劑經去離子水復水之後，檢測奈米載劑之物理特徵及結果係列出如下：平均尺寸，107.6±2.0nm；PI，0.340±0.053；囊封效率，>90.0%；藥物劑載，>5.0%。
實例12 以PLGA作為核心及卵磷脂及DSPE-PEG2000作為脂質殼之多烯紫杉醇奈米載劑的製備
將抗癌藥物多烯紫杉醇用作經包圍之藥物。參考圖2用於製備藥物奈米載劑之流程圖及以上實施例之描述，首先將3.75mg多烯紫杉醇及25mg PLGA溶解於水互溶有機溶劑中以形成注射溶液。將5mg大豆卵磷脂及5mg DSPE-PEG2000懸浮於10.0mL去離子水中及然後接受超音波處理以形成卵磷脂奈米懸浮液。然後將多烯紫杉醇/PLGA溶液注入卵磷脂奈米懸浮液中及使該混合物接受全功率超音波處理至少5分鐘同時維持恒溫以獲得具有奈米載劑之溶液。經由0.22μm隔膜過濾此奈米載劑溶液來丟棄未經囊封之藥物。將適當量之抗凍劑添加至含有奈米載劑之濾液中。於-80℃下凍結之後，將其轉移至於低於-40℃及0.133mbar下之環境的凍結乾燥器中一天，因此獲得乾燥粉末狀奈米載劑。乾燥粉末狀奈米載劑經去離子水復水之後，檢測奈米載劑之物理特徵及結果係列出如下：平均尺寸，122.5±0.93nm；PI，0.178±0.072；囊封效率，>50.0%；藥物劑載，>5.0%。
於本發明中之以上實施例/實例使用微胞的性質來製備奈米載劑核心，及可將脂質殼結構應用於囊封此形成奈米載劑之微胞核心。藉由卵磷脂奈米懸浮液之水合作用，具有或不具有卵磷脂之兩親性聚合物自組裝以形成經脂質殼囊封之微胞核心以形成奈米載劑。所有用於
此奈米載劑中之材料具有比較便宜以及具有高生物相容性及降解性之優點。此等特徵意味著微胞有效地包圍各種藥物，有利於提高有效劑載效率，及降低藥物漏出量。
當藥物係僅經截留於兩親性聚合物之基質中時於奈米載劑中之經脂質殼囊封之微胞核心可減少高藥物漏出量及不安定性所造成的問題。還有，奈米載劑的粒度係於奈米範圍內且具有脂質表面，其使奈米載劑可高度滲透過多種生物膜障壁，使得其不僅可靜脈內投藥，而且經由多種途徑包括皮下、皮膚、口服、黏膜、舌下、及眼睛投藥，以使未來用於藥物遞送之新穎應用平台成為可能。
除非另有明確說明，否則於此說明書中之所有揭示之特徵(包含任何附屬申請專利範圍、摘要、及附圖)可藉由提供相同、等效或類似目的之替代特徵所取代。因此，每個所揭示之特徵係僅等效或類似特徵之通用系列的一實例。
Claims (19)
- 一種奈米載劑，其包括包圍囊封活性藥劑或診斷藥劑之微胞核心的脂質殼，其中該脂質殼為單層微胞結構且包括一或多種兩親性脂質，及該微胞核心包括一或多種兩親性聚合物，其中該核心視情況包括乳化劑，且其中該兩親性聚合物係選自由下列組成之群：磷脂、泊洛沙姆、泊洛沙明、TPGS、土溫、乙氧基化氫化蓖麻油、聚乙二醇化磷脂、PGA、L121、卵磷脂、DSPE-PEG2000、泊洛尼克P123、羥乙酸鈉及其組合，其中該奈米載劑之囊封效率大於85%。
- 如請求項1之奈米載劑，其中該奈米載劑之直徑係於約50nm至約500nm之範圍內。
- 如請求項1之奈米載劑，其具有於約50至約100%之範圍內的囊封效率。
- 如請求項1之奈米載劑，其中兩親性脂質係選自由脂質-聚乙二醇共軛物、磷脂、或膽固醇或其組合組成之群。
- 如請求項4之奈米載劑，其中該磷脂係卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、合成磷脂或聚乙二醇化磷脂。
- 如請求項5之奈米載劑，其中該合成磷脂係磷酯醯膽鹼、磷脂酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂醯絲胺酸、磷脂酸肌醇、或其組合。
- 如請求項1之奈米載劑，其中該脂質殼包括磷脂及另一選自聚乙二醇化磷脂及膽固醇之兩親性脂質。
- 如請求項1之奈米載劑，其中該脂質殼包括脂質-聚乙二醇共軛物、聚乙二醇化磷脂、或其組合。
- 如請求項1之奈米載劑，其中該脂質殼包括磷脂及聚乙二醇化磷 脂或膽固醇。
- 如請求項9之奈米載劑，其中該磷脂係卵磷脂。
- 如請求項1之奈米載劑，其中該乳化劑係選自由甘胺膽酸鈉、牛磺膽酸鈉及牛磺脫氧膽酸鈉組成之群。
- 如請求項1之奈米載劑，其中該微胞核心包括磷脂及另一選自DSPE-PEG2000、泊洛尼克P123及其組合之兩親性聚合物。
- 如請求項1之奈米載劑，其中該微胞核心包括卵磷脂及泊洛尼克P123之組合或卵磷脂及羥乙酸鈉之組合。
- 如請求項1之奈米載劑，其中該活性藥劑係抗癌藥物、抗微生物藥物或營養劑，及診斷藥劑係顯影劑、酶、螢光物質、發光物質或順磁性分子。
- 如請求項1之奈米載劑，其中於奈米載劑中之該活性藥劑的劑載係於約5%至約15%之範圍內。
- 一種製備具有更高生物活性或診斷藥劑劑載之奈米載劑之方法，其包括(i)藉由使一或多種兩親性脂質接受超音波處理來製備包括一或多種兩親性脂質之奈米懸浮液；(iia)藉由於有機溶劑中溶解一或多種兩親性聚合物之混合物，然後去除該有機溶劑來製備包括該混合物之薄膜，其中該混合物視情況包括乳化劑及活性藥劑或診斷藥劑或(iib)於有機溶劑中溶解該混合物以形成有機溶液；(iii)將(iia)之薄膜與奈米懸浮液水合或將(iib)之有機溶液注入該奈米懸浮液以形成含有囊封活性藥劑或診斷藥劑之自組裝微胞的溶液；及(iv)使微胞溶液在低於50℃之溫度下接受超音波處理，直到兩親性脂質形成脂質殼及然後包圍作為核心之微胞。
- 如請求項16之方法，其中進一步包括自奈米載劑水溶液中去除水，以獲得呈粉末形式奈米載劑之步驟。
- 如請求項16之方法，其中該奈米懸浮液含有具有相對於活性藥劑或診斷藥劑約1.0至5.0之重量比(w/w)的兩親性脂質，製備成1.0至5.0%(w/v)之濃度。
- 如請求項16之方法，其中於該薄膜中或於該有機溶液中之該兩親性聚合物的量於相對於活性成分係為約1.0至10之重量比(w/w)。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102755292A (zh) * | 2011-04-26 | 2012-10-31 | 沈阳药科大学 | 一种含有二甲双胍囊泡类给药系统及其应用 |
| CN103601878A (zh) * | 2013-11-25 | 2014-02-26 | 沈阳药科大学 | 高稳定性聚乙二醇-聚酯聚合物及其应用 |
| CN103893123A (zh) * | 2014-04-21 | 2014-07-02 | 国家纳米科学中心 | 一种脂质体-聚合物杂化纳米粒子及其制备方法和应用 |
-
2015
- 2015-08-04 TW TW104125284A patent/TWI630000B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102755292A (zh) * | 2011-04-26 | 2012-10-31 | 沈阳药科大学 | 一种含有二甲双胍囊泡类给药系统及其应用 |
| CN103601878A (zh) * | 2013-11-25 | 2014-02-26 | 沈阳药科大学 | 高稳定性聚乙二醇-聚酯聚合物及其应用 |
| CN103893123A (zh) * | 2014-04-21 | 2014-07-02 | 国家纳米科学中心 | 一种脂质体-聚合物杂化纳米粒子及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Progress in Chemistry, 2014, 26(2/3): 450-457 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201705939A (zh) | 2017-02-16 |
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