JP6623479B2 - 脂質ナノ粒子及びその使用 - Google Patents
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Description
本願は、その開示全体が参照によってその全体が本明細書に組み込まれている、2015年2月8日に出願された米国仮特許出願第62/113,480号及び2015年4月7日に出願された中国特許出願第201510160468.1号の利益及びそれらに対する優先権を主張するものである。
本発明は、米国国立衛生研究所によって付与された登録番号AI077390、RR00166、RR025014の米国政府の支援のもとになされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、それぞれの刊行物、特許、又は特許出願が具体的に個別に参照によって組み込まれることが示されたかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明のいくつかの態様を、説明のために、例示的な適用を参照して以下に記載する。多くの具体的な詳細、関係、及び方法が、本発明を完全に理解するために記載されることを理解されたい。当業者には、しかし、具体的な詳細の1つ若しくは複数を用いることなく、又は他の方法を用いて本発明が実施され得ることが容易に認識されよう。本発明は、作用又は事象の記載される順序に限定されず、それは、一部の作用が、異なる順序で及び/又は他の作用若しくは事象と同時に生じ得るためである。
本発明は、生物医学イメージングの組成物及び使用、更に特定すると、血液、組織、並びにリンパ管系及びリンパ節(LN)を含む近赤外蛍光(NIRF)医療用イメージングのための、固有の調製方法、組成物、及びナノメートル直径の赤外線蛍光発光粒子に関する。
全体として、本明細書において提供される組成物はナノ粒子を含む。
一部の実施形態において、本発明のナノ粒子は、脂質内に埋め込まれた少なくとも1つの近赤外(NIR)蛍光色素(又はプローブ)を含む。
別の態様において、本発明は、ICGの1つ又は複数がナノ粒子の脂質内に埋め込まれたICG-LNPを提供する。
全体として、本発明は、リンパ管、リンパ節、リンパ管異常、腫瘍、及び炎症の機能増強型の高解像度近赤外蛍光医療用イメージングのための(例えば、図4〜図11及び図16〜図20を参照されたい)、安定性及びインビボでの能力が増大した、インドシアニングリーン粒子等の、脂質と会合した粒子を提供する(例えば、図12及び図13を参照されたい)。
別の態様において、本発明は、ICGの水性不安定性、凝集、及び分解の限界を解消するための単純な溶液を提供し、ICG単独よりも深い組織レベルのより良い解像度のイメージングを可能にする。本発明において提供される方法において、ICGが脂質内に100%(又はおよそ100%)埋め込まれるため分離手順は不要であり、強力なICG-脂質結合相互作用が単純な3工程の調製手順(例えば図1を参照されたい)によって得られ、ICG自己消光が低減してICG蛍光強度収量が最大限に増幅される(例えば図3を参照されたい)。
本発明は更に、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び1つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬製剤に関する。
本明細書において提供されるナノ粒子は、近赤外光を吸収して蛍光又は音波を放射し得るため、蛍光イメージング又は光音響イメージングのためのコントラスト剤として用いることができる。更に、この粒子は、ICGが緑色を有するため、視覚的検出のためのコントラスト剤として用いることができる。
組成物の使用に関する指示には通常、目的の治療のための投与量、投与スケジュール、及び投与経路についての情報が含まれる。組成物の容器は、単位用量、バルクパッケージ(例えば複数回用量パッケージ)、又はサブユニット用量であり得る。本発明のキットにおいて提供される指示は、典型的には、ラベル又はパッケージ挿入物(例えば、キット内に含まれる紙片)上に書かれた指示であるが、機械可読の指示(例えば、磁気ディスク又は光学式記憶ディスク上の指示)もまた許容可能である。
ほとんどの蛍光医療用イメージング(600〜700nm未満)は、体内の血液、組織、及び脂肪による吸光及び光散乱のために制限される。インドシアニングリーン(ICG)は、血液、水、組織、及び脂質についての吸光係数がそれらの最低である700〜900nmの範囲の中央にある820nmの蛍光を放射するため、この近赤外(NIR)化合物は、生物学的組織干渉を克服する。
本明細書において提供されるコントラスト剤はまた、蛍光イメージング法にも使用され得る。この実施形態に従ったコントラスト剤を用いる蛍光イメージング法には、少なくとも、コントラスト剤を対象又は対象から得た試料に投与する工程、対象又は対象から得た試料に光を照射する工程、及び対象又は対象から得た試料内に存在する粒子に由来する物質からの蛍光を測定する工程が含まれる。
化合物:インドシアニングリーン(ICG、C43H47N2NaO6S2、ナトリウム2-[7-[3,3-ジメチル-1-(4-スルホナトブチル)ベンズ[e]インドリン-2-イリデン]ヘプタ-1,3,5-トリエン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-(4-スルホナトブチル)ベンズ)を、Sigma-Aldrich社(St. Louis、MO)から購入した。1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-メトキシ-ポリエチレングリコール-2000(DSPEmPEG2000)、及びL-a-ホスファチジルコリン(卵のPC)を、Avanti Polar Lipids社(Alabaster、AL)から購入した。他の試薬は分析用又はそれ以上であった。
脂質-ICG相互作用
ICGと脂質との間の相互作用を評価するために、空の(ICGのない)LNPを様々な濃度のICGとインキュベートした。溶液中のICG分子が膜内の脂質に結合すると、ICG分子は、LNPを架橋及び凝集させ、その結果、90°光散乱の変化及び粒径の増大によって検出可能な、その見かけのサイズの増大が生じる。予備実験において、卵由来のホスファチジルコリン(卵のPC)(様々な長さの脂肪アシル鎖を含有する)からなるLNPは、ICG濃度の増大に従った光散乱強度の増大を示し、このことは、ICGがLNP凝集を誘発したことを示す。本発明者らは、次に、リン脂質の組成が明確に定義されたLNP、すなわち、2つの対称なC18脂肪アシル鎖を含有するDSPC、及びDSPEmPEG2000(9:1mol/mol)を有するLNPを用いて、全身的な研究を行った。LNP内の10mMの一定脂質濃度と、様々なICG濃度とを、20分、25℃で相互作用させた。反応を、緩衝液で25倍希釈することによって停止させた。混合物に90°光散乱分析及び光子相関分光法(PCS)を行って、粒径を推定した。
本発明者らは、次に、脂質へのICG結合に起因する蛍光強度に対する影響を判定した。本発明者らは、125:1から25,000:1の脂質-ICGモル濃度比範囲を用いた。ICGの自己消光特性に起因して、反応混合物を緩衝液で20倍希釈して、0.01〜2.0mMの線状ICG濃度範囲とした。図15に示すように、混合物内の脂質の存在は、同等のICG濃度でICGの蛍光強度を増大させる。ICG濃度が0.01から1.0mMに増大するにつれ、蛍光強度は、対照に対して、脂質を含有する混合物で徐々に大きくなる。0.1、0.5、及び1.0mMのICGで、蛍光強度は、それぞれ10.0倍(65,720対6,600)、4.3倍(261,640対61,360)、及び2.8倍(346,610対122,530)増大した。2.0mMのICGでは、ICG蛍光強度の脂質介在性の増強は小さく、1.4倍の増大(275,820対199,420)が観察されたに過ぎなかった。250μMの一定脂質濃度、並びに0.5、1.0、及び2.0μMのICGでは、これらの値についての同等の脂質-ICGモル濃度比は、それぞれ500:1、250:1、及び125:1である(図15)。したがって、最高の蛍光強度を示す最適な脂質-ICGモル濃度比は、125:1から500:1であると推定される。この推定値は、90°光散乱及びPCSサイズ分析から収集されたデータと一致する。ICGと予め形成されたLNPとの相互作用に由来するこれらの値を、その後のICG-LNPの調製及び特徴付け研究のための標的範囲として用いた。
緩衝液中の混合物として溶液中のICGを脂質に添加する代わりに、本発明者らは、ICG及び脂質をまず有機溶液中で共に混合し、次いで溶媒を除去し、緩衝液中に再水和して、ICGを挿入又は埋め込んだLNPを形成した。ICGは吸光スペクトル及び発光スペクトルにおいて顕著なオーバーラップを有し(データは示していない)、結果的に、高濃度で自己消光の可能性を示す。したがって、本発明者らは、脂質内に埋め込まれた異なる濃度(密度)のICGを埋め込んだ又は組み込まれたLNPを作製した。ICG密度が高すぎると、ICG分子間の密接な近接が、濃度依存性の分子相互作用に起因する自己消光を誘発し得る。更に、ICG蛍光を消光させるものである水に曝露されていない、脂質内に組み込まれたICGは、水に曝露されたICG分子よりも高い蛍光をもたらす。100:1から500:1の範囲の8つの脂質-ICGモル濃度比を評価した。図3Aは、3つの脂質結合型ICG試料(100:1、250:1、及び350:1mol/molに等しい)及び可溶性ICG対照について、典型的なICG濃度でのICG単位当たりの蛍光強度の傾きを表す。0.01〜2.0mMのICGでは、蛍光強度は線状に増大すると見られる。250:1の線の傾きは最も急であり、その後、350:1、100:1、及びICGのみが続くことに留意されたい。最適な脂質-ICGモル濃度比を判定するために、本発明者らは、各製剤の線の傾きを評価した(分かりやすさのために、全部で8つの線のうち3つのみを図3Aに表す)。
本発明者らは、次に、臨床的状況での環境をシミュレートするための4℃での保存及び光曝露下での、ICG-LNPの安定性を評価した。図13に示すように、ICG-LNPの蛍光強度は光曝露の6時間後に最初の値の87.6±0.5%に低下し、12時間後にはさらなる低下はしなかった(t1/2=67.5±11.8時間、k=0.011±0.002時間-1)。逆に、溶液中の遊離ICGの蛍光強度は、光曝露の6時間後にその最初の値の2.5±0.5%に低下し(t1/2=0.036±0.005時間、k=19.2±2.7時間-1)、このことは、水溶液中のICGの光不安定性を示す。
ICG-LNP(250:1の脂質-ICGモル濃度比の製剤)と遊離ICGとの間の蛍光シグナル強度を比較するために、本発明者らは、0.5、1.0、及び1.5cmの増大する筋肉組織厚を有するニワトリ胸部立方骨を準備した(図2F)。本発明者らは、全ての毛細管(75mmの長さ、1.2mmの内径)を50mLの30mMのICG(1.5nmolのICG)で満たした(図2B)。図2Aに示すように、ICG-LNPで満たされた毛細管の強度は、遊離ICGの強度よりも3.2倍高い(強度平均はそれぞれ111.7対34.5)。左から右へ増大する深さを有する3つの組織立方骨の下に置くと、遊離ICGの蛍光(上部の3つの立方骨)のみが0.5cmの深さにわたり検出可能であったが(上部左側の立方骨、強度平均=9.0)、より厚い深さにわたっては検出不可能であった。ICG-LNPの蛍光(下部の3つの立方骨)は0.5cm、1.0cm、及び1.5cmの深さにわたり検出可能であった(強度平均はそれぞれ、112.1、77.3、10.0)(図2C)。さらなる分析は、毛細管内のICG-LNPのみが1.5cmの筋肉組織にわたり検出され得ることを示す(0.5、1.0、1.5cm深さの強度平均はそれぞれ、100.9、68.0、15.2)(図2E及び図2F)。
安定で最適化されたICG-LNP製剤を用いて、本発明者らは、マウスにおいて、インビボでの光学イメージングの原理証明実験を行った。遊離ICGとICG-LNPとを比較するために、本発明者らは、遊離形態又はLNP結合型の40mLのICG(0.5nmolのICG)をマウスの左足又は右足に皮下投与した(図16A)。6分目に、ICG-LNPを投与された足のみが、皮膚を通して検出可能な膝窩リンパ節を示した(遊離ICGでは示されなかった)(図16A)。画像を皮膚の下で収集した場合のみ、両方の膝窩リンパ節が検出可能となる。遊離ICGを投与された膝窩リンパ節のICG強度平均は37.0であり、これに対し、ICG-LNPで処理したものは208.1であった(データは示していない)。別のマウスセットにおいて遊離ICGとICG-LNPとのリンパ管画像の解像度を更に比較するために、本発明者らは、遊離形態又はLNP形態のICGを等用量で両足に投与した。図16Bに示すように、投与後6分目に、さらに皮膚を除去した後、遊離ICGを投与された動物は、血液(伏在静脈)内へのICGの拡散を示した。このケースでは、ICGは局所的な膝窩リンパ節において明らかに検出可能であった(図16B)。逆に、ICG-LNPで処理したマウスでは、膝窩リンパ節の強度がはるかに高いだけでなく、腹側骨盤及び生殖器の/局部的な節に至るリンパ道が容易に視認可能である(図16C)。このリンパ道への遊離ICGの分布は観察されなかった。
Table 2(表3)は、マウスの足の皮下注射部位から下流リンパ節及びリンパ管(膝窩の求心性のリンパ管>膝窩のLN>膝窩の遠心性のリンパ管>坐骨>内側腸骨>胃>腋窩)におけるICG-LNP及び遊離ICGから検出された蛍光強度を示す。ICG-LNPから検出された強度は、全てのケースにおいて、遊離ICGから検出された濃度よりも大きかった。更に、より高い解像度がICG-LNPで達成され、それは、より多くのリンパ節が遊離ICGと比較してICG-LNPで検出されたためである。このことは、遊離ICGよりも増大した、ICG-LNPの強度及び高い解像度を実証する。
腫瘍のセンチネルリンパ節の検出/マッピング。1から10回の深い腫瘍周辺注射及び1から10回の皮下腫瘍周辺注射を行う。各注射で、0.01〜10mLの、ICG-LNP内の0.1〜100μMのICGを投与する。注射部位をおよそ5分揉む。携帯用の、頭部装着型の、又は別の箇所に位置する近赤外イメージングシステムを用いて、リンパ管マッピングを行う。
(参考文献)
Claims (14)
- (i)脂質膜を含む脂質ナノ粒子、並びに
(ii)複数のインドシアニングリーン(ICG)分子
を含む組成物であって、
前記ICG分子の少なくとも95%が前記脂質膜内に埋め込まれており、
前記ナノ粒子が50nmから80nmの平均サイズを有し、
前記脂質膜が、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、及び1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−メトキシ−ポリエチレングリコール−2000(DSPEmPEG2000)を含む、組成物。 - 前記ICGの少なくとも約99%が前記脂質膜内に埋め込まれている、請求項1に記載の組成物。
- 前記ICGの実質的に約100%が前記脂質膜内に埋め込まれている、請求項1に記載の組成物。
- 前記脂質ナノ粒子が、pH5〜8及び約303mOSMのOsmを有する生体適合緩衝液中に懸濁されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が負の表面電荷を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が血清中で安定であり、25℃で6時間後、加熱不活化された血清中でその最初の蛍光の約90%から約100%が保持される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、水溶液中で、遊離ICGの蛍光強度よりも4倍から5倍高い蛍光強度を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、4℃で0日から約300日の間保存した後、水溶液中で、遊離ICGの蛍光強度よりも4倍から10万倍高い蛍光強度を有する、請求項1に記載の組成物。
- 約0.5mg/kg体重未満のICG用量で有効である、請求項1に記載の組成物。
- 約0.01mg/kg体重のICG用量で有効である、請求項1に記載の組成物。
- 対象における組織又は器官をイメージングするための、請求項1に記載の組成物。
- 局所投与が、皮下注入、皮内注入、腫瘍内注入、筋肉内注入、鼻内投与、及び腫瘍周辺注入を含む、請求項11に記載の組成物。
- 組成物の量が、約0.01mg/体重kgから約0.5mg/体重kgのICG用量に等しい、請求項1に記載の組成物。
- 前記組織又は器官が、リンパ管、二次リンパ系組織、血管、内皮病変、腫瘍、三次リンパ系組織、肝臓、胆管、胆嚢、腸、胃、および胸部からなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。
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