CN102036652B - 适于螯合胆甾醇的纳米结构 - Google Patents

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Abstract

本发明提供涉及纳米结构的制品，组合物，药盒，和方法，其包括能够螯合分子比如胆甾醇的那些。本文描述的某些实施方式包括具有核-壳型设计的结构；例如，纳米粒子核可以被包括能够与胆甾醇和/或其它脂质相互作用的物质比如脂质双层的壳围绕。在某些实施方式中，在引入受试者时所述结构能够螯合胆甾醇和/或其它脂质并将它们从循环中除去。相应地，本文描述的结构可以用来诊断，预防，处理或控制某些疾病或身体病症，特别是与异常脂质水平有关的那些。

Description

适于螯合胆甾醇的纳米结构
技术领域
本发明一般性地涉及制备纳米结构的方法，所述纳米结构包括其制品和组合物，并且更具体地涉及能够螯合分子比如胆甾醇的纳米结构。
纳米结构，包括脂质体纳米结构，目前正用于各种应用比如药物递送、基因递送和诊断学。已用各种方法来制备上述纳米结构；例如，已通过包括脂蛋白/缀合物合成和超声两亲脂质体组分混合物的技术来形成脂质体纳米结构。然而，上述方法中的某些常常导致具有相对大尺寸、大尺度分布和/或短期稳定性的结构。相应地，需要获得具有较小尺寸，受控尺度分布，和/或长期稳定性的纳米结构，以及制备这种纳米结构的方法，并且同时能够控制纳米结构的官能度和可定制性。
发明概要
本发明一般地涉及纳米结构和组合物，其用于诊断，预防，治疗或控制某些疾病或身体病症，包括与异常脂质水平有关的那些。相应地，本文描述的某些实施方式被安排用来螯合脂质比如胆甾醇。在某些情况下，本申请的主题牵涉相互有关的产品，具体问题的备择解决方案，和/或结构和组合物的多种不同用途。
在一组实施方式中，提供一种结构。在一种实施方式中，结构包括纳米结构核，其包含无机材料，以及围绕和连接至该纳米结构核的包含脂质双层的壳。上述壳具有内表面和外表面，和与至少壳的外表面连接的蛋白质。可以调整结构以螯合胆甾醇(或者在某些实施方式中螯合其它脂质或分子)。
在又一实施方式中，结构包括纳米结构核，其具有小于或等于约30nm的最大截面尺度，以及围绕和连接至该纳米结构核的包含脂质双层的壳。上述壳具有内表面和外表面，和与至少壳的外表面连接的蛋白质。可以调整结构以螯合胆甾醇(或者在某些实施方式中螯合其它脂质或分子)。
在上文和此处描述的结构中，脂质双层可以包括一种或多种磷脂，例如，50-200个磷脂。该壳可以具有脂蛋白结构，和可以任选地包括载脂蛋白，例如，载脂蛋白A-I，载脂蛋白A-II，或载脂蛋白E。
在又一组实施方式中，提供药物组合物。药物组合物可以包括这种结构，其包含含有无机材料的纳米结构核以及围绕和连接至该纳米结构核的壳。可以调整结构以螯合胆甾醇(或在某些实施方式中螯合其它脂质或分子)。该药物组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的载体，添加剂，和/或稀释剂。组合物的结构可以包括壳，其包含脂质，而在某些实施方式中其包含脂质双层。一种或多种蛋白可以与至少壳的外表面连接。纳米结构核可以在某些情况下包括无机材料。
在又一组实施方式中，提供药盒，其用于诊断，预防，治疗或控制与异常脂质水平有关的疾病或身体病症。该药盒能够包括包含多个结构的组合物，各结构包含含有无机材料的纳米结构核，以及围绕和连接至该纳米结构核的壳。可以调整结构以螯合胆甾醇(或在某些实施方式中螯合其它脂质或分子)。药盒还包括组合物的使用说明，用于诊断，预防，治疗或控制与异常脂质水平有关的疾病或身体病症。该药盒可以用于诊断，预防，治疗或控制与异常高的脂质水平或异常低的脂质水平有关的疾病或身体病症，或者用于诊断，预防，治疗或控制心血管疾病，动脉粥样硬化，高脂血症，癌，炎症，蛋白质贮积病，止血疾病(diseaseofhemostasis)，风湿性疾病，或神经学疾病。
在又一组实施方式中，提供一系列方法。在一种实施方式中，提供用于诊断，预防，治疗或控制与异常脂质水平有关的疾病或身体病症的方法。该方法牵涉给予受试者治疗有效量的组合物，该组合物包含这样的结构，其包含含有无机材料的纳米结构核以及围绕和连接至该纳米结构核的壳。可以调整结构以螯合胆甾醇(或在某些实施方式中螯合其它脂质或分子)。该方法可以包括使所述结构螯合胆甾醇，例如，至少5、20或50个胆甾醇分子。上述胆甾醇可以是例如酯化的胆甾醇或游离胆甾醇。在其它实施方式中，方法牵涉使所述结构螯合具体类型或组成的分子，例如至少5、20或50个具体类型或组成的分子。
在又一实施方式中，方法牵涉将包含多个结构的组合物引入受试者或生物学样品，各结构包含含有无机材料的纳米结构核以及围绕和连接至该纳米结构核的壳。可以调整结构以螯合胆甾醇(或在某些实施方式中螯合其它脂质或分子)。上述方法也牵涉将多个结构和/或受试者或生物学样品暴露至能够确定所述受试者或生物学样品的疾病或病症的测试条件。例如，所述测试条件可以是成像条件。在另外的情况下，所述测试条件是试验条件，所述方法包括从受试者或生物学样品取回所述多个结构的至少一部分并用自受试者或生物学样品取回的多个结构进行测试。
在又一实施方式中，方法牵涉提供具有表面和小于或等于约50nm的最大截面尺度的纳米结构核，提供多个组分，并通过自组装在纳米结构核的表面上形成含多个组分的层，其中多个组分围绕纳米结构核。上述方法还可以包括除去纳米结构核的至少一部分，并形成这样的结构，其包含围绕至少部分空的核的多个组分。任选地，上述方法可以牵涉在进行除去步骤前(或在其之前)在纳米结构核的表面交联多个组分。
在又一实施方式中，方法牵涉在单个液体相中组合多个第一组分，多个第二组分，和多个纳米结构核。上述方法也牵涉通过自组装形成第一层，其包含在至少一个纳米结构核的表面上的多个第一组分，并且通过自组装形成第二层，其包含与第一层相邻的多个第二组分。所述第一和第二层构成这样的壳，其围绕至少一个纳米结构核。
在上文和此处描述的某些实施方式中，所述壳基本上围绕所述纳米结构核。
本发明也涉及上文描述的任意组合物和/或结构在制备药物中的用途，该药物用于诊断，预防，治疗或控制某些疾病或身体病症，特别是与异常脂质水平有关的那些。
本发明其它优势和新特征将由下述本发明的各种非限制性实施方式的细节并结合附图考虑来辨明。在本说明书与通过援引加入的文献包括有矛盾的和/或不一致的公开的情况下，以本说明书为准。如果通过援引加入的两个或多个文献包括相互矛盾的和/或不一致的公开，那么以具有较晚有效日期的文献为准。
附图说明
本发明非限制性实施方式将参照附图来举例说明，附图是示例性的，其并未按比例画出。在各附图中，一般用单个数字来描述各等同或几乎等同的部分。为了清楚起见，在本领域普通技术人员理解本发明并无障碍的情况下，并未在每个图标记每个部分，而且并未显示本发明各实施方式中的每个部分。在各附图中：
图1显示根据一组实施方式的能够用来螯合胆甾醇的结构的实例；
图2A-2E显示根据一组实施方式的用来制备各种结构的方法；
图3A和3B显示根据一组实施方式的能够用来形成结构的壳的某种磷脂的化学结构；
图4显示根据一组实施方式的用于在纳米结构核上形成共-自组装的蛋白质(APO-AI)脂质双层的合成方法；
图5显示根据一组实施方式的未缀合的和缀合的金纳米粒子的紫外可见光谱；
图6显示根据一组实施方式的NBD-胆甾醇与本文所述结构的结合等温线；
图7显示根据一组实施方式的至示于图8的化合物3a，b和4a，b的合成路线的第一步骤；
图8显示根据一组实施方式的在形成本文所述的结构中使用的各种化合物；
图9A显示根据一组实施方式的形成用脂质官能化的金纳米粒子的过程的示意图；
图9B和9C是TEM图像，其显示根据一组实施方式的用C10脂质官能化的金纳米粒子；
图9D显示根据一组实施方式的形成用脂质和Apo-AI官能化的金纳米粒子的过程的示意图；
图9E和9F是TEM图像，其显示根据一组实施方式的用C10脂质和Apo-AI官能化的金纳米粒子；
图9G和9H是TEM图像，其显示根据一组实施方式的用C15脂质官能化的金纳米粒子；
图9I和9J是TEM图像，其显示根据一组实施方式的用C15脂质和Apo-AI官能化的金纳米粒子；
图9K和9L是TEM图像，其显示根据一组实施方式的在用碘处理经C10脂质官能化的金纳米粒子之后的至少部分空腔的结构；
图10A和10B是根据一组实施方式的用C10脂质官能化的金纳米粒子的AFM图像；
图10C和10D是根据一组实施方式的在用碘处理经C10-官能化的金纳米粒子之后形成的结构的AFM图像；
图11A和11B是根据一组实施方式的在用碘处理之前和在用碘处理之后形成的结构的UV-Vis图；
图12是根据一组实施方式的显示荧光-标记的胆甾醇与用C10脂质官能化的结构间结合的图；
图13是根据一组实施方式的显示荧光-标记的胆甾醇与用C10脂质和Apo-AI官能化的结构间结合的图；和
图14显示根据一组实施方式的用单-相合成形成的结构。
发明详述
本发明提供涉及纳米结构的物品，组合物，药盒，和方法，所述纳米结构包括能够螯合分子比如胆甾醇的那些。本文描述的某些实施方式包括具有核-壳型排布的结构；例如，纳米粒子核可以被壳围绕，该壳包括能够与胆甾醇和/或其它脂质相互作用的物质，比如脂质双层。在某些实施方式中，在引入受试者时所述结构能够螯合胆甾醇和/或其它脂质并将其自循环除去。相应地，本文描述的结构可以用来诊断，预防，处理或控制某些疾病或身体病症，特别是与异常脂质水平有关的那些。
本文描述的某些结构能够模拟循环脂蛋白比如高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)，通常分别称为“好”和“坏”胆甾醇。脂蛋白的一种功能是运输体内的胆甾醇和其它脂质至含水血液(aqueousblood)中，因为这些分子通常不溶于血液。脂蛋白也引起许多重要病理功能比如动脉粥样硬化。这些脂蛋白，和其它相似的循环粒子(例如，中密度脂蛋白、很低密度脂蛋白等)，包括一般5至1000nm的纳米结构。从表面化学，尺寸和组成角度各脂蛋白是独特的。然而，它们也都具有磷脂外层，疏水部分的内核(例如，胆甾醇基酯和甘油三酯)，和辨别单独的脂蛋白种类和控制生理学特性的表面蛋白质。
在本文描述的某些实施方式中，核(例如，金纳米粒子)能够用作骨架，其用于模板化并引导具有明确界定尺寸，形状，和表面化学的结构的合成，该结构适应各式各样的后续表面化学处理并具有可定制性。例如，可以通过用纳米结构核来支持包括脂质双层和/或其它适宜组分的壳，从而进行自下而上的尺寸-特定的脂蛋白合成。就发明人所知，生物学上有意义的具有可定制的和扩展的表面化学特性(例如，蛋白质固定化)的脂质结构，特别是能够螯合胆甾醇的那些，并未例如在无机纳米结构领域中有所公开，其中纳米结构起到限制和模板化所形成结构的尺寸的作用。另外，发明人相信目前不存在能够螯合胆甾醇和/或用作治疗剂的尺寸范围在5-30nm，或甚至5-50nm的结构比如合成脂质(或脂蛋白)种类(具有或不具纳米结构核)的实例，其中能够控制该结构的尺寸和形状，与此同时具有化学上定制核和/或表面特性以带来进一步治疗或其它益处的能力。
某些先前致力于合成和/或重构合成脂蛋白，特别是HDL的尝试借助于负责脂蛋白自组装的表面辨别蛋白质种类的纯化，并与结构磷脂，胆甾醇和其它组分混合。这些粒子的激烈混合使得溶液充满重构的脂蛋白种类和该反应的许多副产物。相应地，某些这种制剂由于不稳定性具有有限的存放期；它们由于粒子不稳定性具有短暂的体内循环时间因此用作治疗剂受到限制；并且其制备相当的昂贵，因为其取决于用于组装的纯的构成脂蛋白的蛋白质类别的可获得性。与之相对，本文描述的某些制品和方法牵涉纳米结构骨架的用途，其用于具有高度重现性并且具有大规模放大的潜力的可控结构合成。所得结构可以在各种溶剂中稳定，可以具有高的体内循环次数，并且可以相对便宜地制备。另外，由于脂质能够用可商购的交联化学品容易修饰，本文描述的结构适于用潜在药理学试剂和/或靶向/识别剂比如抗体、小分子和蛋白进一步官能化。下文进一步详细描述本发明的优势。
现在描述本发明结构的实例。
图1的示例性实施方式包括这样的结构10，其具有核16和围绕该核的壳20。在核是纳米结构的实施方式中，该核包括能够任选向其连接一个或多个组分的表面24。例如，在某些情况下，核16是被壳20围绕的纳米结构，其包括内表面28和外表面32。该壳可以至少一部分由一个或多个组分34比如多个脂质形成，其可以任选地彼此结合和/或与核的表面24结合。例如，组分34可以通过下述方式与核连接：共价连接至核，物理吸附，化学吸附，或通过下述方式连接至核：离子相互作用，疏水和/或亲水相互作用，静电相互作用，范德华相互作用，或上述方式的组合。在一种特别的实施方式中，核包括金纳米结构而壳通过金-硫醇键连接至核。
任选地，组分34能够彼此交联。壳组分的交联能够，例如使得可以控制物质向壳中的运输，或在壳外部区域与壳内部区域之间的运输。例如，相对大量的交联可以允许某些小但是不大的分子穿入或穿过壳，而相对低的交联或不交联能够允许较大分子穿入或穿过壳。另外，形成壳的部分可以是单层或多层形式，这还能够使得便于或阻碍分子的运输或螯合。在一种示范性实施方式中，壳20包括用来螯合胆甾醇的脂质双层，详细描述如下。
应理解围绕核的壳并不需要完全围绕核，尽管这种实施方式是可能的。例如，壳可以围绕核表面积的至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，或至少99％。在某些情况下，壳基本上围绕核。在另外的情况下，壳完全围绕核。在某些情况下壳组分可以在整个核表面均匀分布，而在其它情况下不均匀地分布。例如，壳可以包括在某些情况下不包括任何物质的部分(例如孔)。如果希望的，可以这样设计壳以允许某些分子和组分自壳穿入和/或运输入或者穿出和/或运输出，同时可以防止其它分子和组分自壳穿入和/或运输入或者穿出和/或运输出。某些分子自壳穿入和/或运输入或者穿出和/或运输出的能力可以取决于，例如，成壳组分的堆积密度和成壳组分的化学和物理特性。如本文所述，在某些实施方式中壳可以包括一层物质，或多层物质。
结构10还可以包括一个或多个组分36比如蛋白，核酸，和生物学活性试剂，其可以任选地将特异性赋予该结构。一个或多个组分36可以与核、壳或两者连接；例如，它们可以与核的表面24、壳的内表面28、壳的外表面32连接，和/或包埋入壳中。例如，一个或多个组分36可以通过如下方式与核、壳或两者连接：共价键，物理吸附，化学吸附，或通过如下方式连接：离子相互作用，疏水和/或亲水相互作用，静电相互作用，范德华相互作用，或上述方式的组合。在一个特别的实施方式中，壳20是脂蛋白组装物或结构形式，其包括彼此共价或非共价结合的蛋白和脂质。例如，壳可以是载脂蛋白组装物形式，其充当调节脂质摄取的酶辅因子、受体配体和/或脂质转移载体。如本文所述，可以选择结构10的组分使得结构表面模拟HDL、LDL或其它结构的一般表面组成。
应理解本文未作描述的那些组分和构造也可以适用于某些结构和组合物，而且并不是全部示于图1的组分都必然存在于某些实施方式中。
在某些情况下，核16是空的并因此不包括纳米结构核。从而，在某些上述及其它实施方式中，结构10包括这样的壳，其能够任选地允许组分(例如，生物学活性试剂，胆甾醇)在核16和壳外部的环境40间相互交换。相比某些现有的一般由于成壳组分的立体阻碍具有大于约100nm的最大截面尺度的空腔结构(例如，脂质体)，具有空核(例如，部分或完全空的核)的结构10可以很小，例如，具有小于约100nm，或甚至小于约50nm的最大截面尺度。例如，难以制备包括包含磷脂的脂质双层的脂质体以使得其具有小于100nm的尺寸，原因是磷脂变得立体上受限，从而使得难以或不可能形成具有小曲率半径的双层空腔结构。然而，用本文描述的方法能够形成具有小曲率半径的上述和其它结构，详述如下。
在一组实施方式中，制备包括纳米结构核或空腔核的结构10，并用其螯合、运输或交换某些分子至受试者或生物学样品和/或自受试者或生物学样品螯合、运输或交换某些分子。例如，结构10在引入受试者时可以与受试者中的一个或多个组分比如细胞，组织，器官，粒子，流体(例如，血液)，及其部分相互作用。相互作用可以至少部分地通过结构10的壳发生，并且可以牵涉例如自受试者的一个或多个组分向结构10和/或自结构10向受试者的一个或多个组分交换物质(例如，蛋白，肽，多肽，核酸，营养素)。在某些上述实施方式中，能够设计结构10的壳使其包括下述特性的组分，该特性允许与源自受试者的一种或多种物质发生有利的相互作用(例如，结合，吸附，运输)。例如，壳可以包括具有某种疏水性，亲水性，表面电荷，官能团，结合特异性和/或密度的组分以使得便于进行特定的相互作用，详述如下。在某些实施方式中，源自受试者的一个或多个物质由结构10螯合，而结构10使得便于进行物质的分泌，分解，和/或运输。物质的分泌，分解，和/或运输能够导致某些有益效果和/或治疗效果。如此，本文描述的结构能够用于诊断，预防，治疗或控制某些疾病或身体病症。
在一组特别的实施方式中，制备包括纳米结构核或空腔核的结构10并用其螯合胆甾醇(和/或其它脂质)。不受理论限制，我们假设结构10通过与该结构的疏水层(例如，脂质双层)的疏水相互作用来螯合胆甾醇。例如，在某些情况下，胆甾醇能够通过疏水相互作用结合至结构的表面(例如，壳的外表面)。在另外的情况下，胆甾醇能够从壳的外表面运输至壳的内表面和/或至结构的核。胆甾醇还能够包埋入壳中，例如，在壳的两层之间。任选地，结构10可以包括一个或多个载脂蛋白(例如，载脂蛋白-A1)、蛋白或肽，其能够使得便于进行胆甾醇的螯合。结构10还可以通过自细胞，或自其它循环脂蛋白种类除去胆甾醇和磷脂来螯合胆甾醇。结构10螯合的胆甾醇可以被酶法酯化(例如，通过卵磷脂：酰基辅酶A转移酶(LCAT))以形成可以朝结构的中心迁移的胆甾醇基酯。在空腔核实施方式的情况中，胆甾醇基酯可以聚集在空腔核中。
另外，不受理论限制，据信本文描述的结构能够自高浓度的胆甾醇(例如，斑块)螯合胆甾醇并直接或间接地将其转移至肝。例如，可以通过自斑块或斑块的任意组分直接将胆甾醇迁出进入本文描述的结构或至本文描述的结构上来从高浓度胆甾醇区域(例如，斑块)螯合胆甾醇。在某些上述实施方式中，用结构所螯合的胆甾醇被该结构直接运输至肝。在其它实施方式中，其它循环脂蛋白种类(例如，LDL)可以参与胆甾醇交换。例如，在某些情况下，游离胆甾醇或酯化的胆甾醇自其它脂蛋白转移至本文描述的结构。在另外的情况下，一旦游离胆甾醇或酯化的胆甾醇被本文描述的结构螯合，则胆甾醇能够自该结构转移至其它脂蛋白种类，其最终可以到达肝部。从而，在上述实施方式中，本文描述的结构能够间接增加反向胆甾醇运输。另外，在游离胆甾醇或酯化的胆甾醇自本文描述的结构螯合至其它脂蛋白种类的情况下，该结构可以自例如高胆甾醇含量区域，斑块，循环脂蛋白，或其它高胆甾醇浓度的生理学场所进一步螯合胆甾醇。然而，应理解本文描述的结构可以通过其它途径比如经过尿除去胆甾醇和/或其它分子，本发明在这方面并无限制。
相应地，结构10可以在心血管疾病领域用来研究动脉粥样硬化和胆甾醇运输，并且一般地用来诊断，预防，处理或控制与异常脂质水平有关的疾病或身体病症，详述如下。
本文描述的结构和/或组合物螯合的分子(例如，胆甾醇或其它脂质)的量可以取决于例如，结构的尺寸，粒子的生物学和表面化学特性，以及给予方法。例如，如果结构从周围无限地循环至肝并再次循环出来，则由于结构被循环为了使得组合物有效各结构仅需要螯合相对少的胆甾醇分子。另一方面，如果将组合物经口用作例如胆甾醇或胆汁盐结合树脂，则各结构可以螯合较大量的胆甾醇以增加胆甾醇摄取。另外，如果结构的尺寸使得它们可以在螯合胆甾醇之后快速分泌(例如，通过肝或尿)，则可以施行高摄取量的胆甾醇每结构，和/或连续输注。如此，本文描述的可以掺入药物组合物或其它配制剂的单独结构在使用期间可以螯合任意适宜量的特定类型的分子(例如，脂质比如胆甾醇；类甾醇比如雌激素，黄体酮，和睾酮；胆汁盐等)，例如，至少2，至少5，至少10，至少20，至少30，至少50，至少100，至少200，至少500，至少1000，至少2000，至少5000，或至少10000个分子，这可以取决于结构的尺寸(例如，表面积和/或体积)，特别应用，和给予方法。在某些情况下，上述量的分子能够在特殊情况下结合至所述结构。
在某些情况下，单一结构具有的胆甾醇结合常数Kd为例如，小于或等于约100μM，小于或等于约10μM，小于或等于约1μM，小于或等于约0.1μM，小于或等于约10nM，小于或等于约7nM，小于或等于约5nM，小于或等于约2nM，小于或等于约1nM，小于或等于约0.1nM，小于或等于约10pM，小于或等于约1pM，小于或等于约0.1pM，小于或等于约10fM，或小于或等于约1fM。确定螯合的胆甾醇量和结合常数的方法详述如下。
在某些实施方式中，本文描述的结构螯合的分子导致结构尺寸增大(例如，截面积，表面积和/或体积)，这例如取决于螯合的分子数目。如本文所述，分子可以与结构表面结合，包埋入结构的壳，运输至结构的核，或是各情况的组合。如此，在某些实施方式中在螯合之前的时刻与在螯合之后/在螯合期间的时刻相比结构的尺寸(例如，截面积，表面积和/或体积)能够增加至少5％，至少10％，至少20％，至少30％，至少50％，至少70％，或至少100％。
然而，应理解尽管本文中许多实施方式在上下文中被描述用来螯合胆甾醇或其它脂质，但是本发明并不仅限于此，而本文描述的结构，组合物，药盒，和方法可以用来螯合其它分子和/或预防，处理，或控制其它疾病或身体病症。
核16，无论是纳米结构核或空腔核，可以具有任意适宜的形状和/或尺寸。例如，核可以是基本上球形的，非球形的，卵形
，棒状，金字塔型，立方体状，盘状，线状，或不规则形状。核(例如，纳米结构核或空腔核)可以具有的最大截面尺度(或者某些时候是最小截面尺度)是例如，小于或等于约500nm，小于或等于约250nm，小于或等于约100nm，小于或等于约75nm，小于或等于约50nm，小于或等于约40nm，小于或等于约35nm，小于或等于约30nm，小于或等于约25nm，小于或等于约20nm，小于或等于约15nm，或小于或等于约5nm。在某些情况下，核具有的长宽比为大于约1∶1，大于3∶1，或大于5∶1。如本文所用，“长宽比”是指长度与宽度的比例，此时所测长度与宽度彼此垂直，而长度是指最长的线性测量尺度。
在核16包括纳米结构核的实施方式中，所述纳米结构核可以自任意适宜的物质形成。例如，在一种实施方式中，纳米结构核含有无机材料。上述无机材料可以包括，例如，金属(例如，Ag，Au，Pt，Fe，Cr，Co，Ni，Cu，Zn，和其它过渡金属)，半导体(例如，硅，硅化合物和合金，硒化镉，硫化镉，砷化铟，和磷化铟)，或绝缘体(例如，陶瓷比如硅氧化物)。无机材料可以在核中以任意适宜量存在，例如至少1重量％，5重量％，10重量％，25重量％，50重量％，75重量％，90重量％，或99重量％。在一种实施方式中，所述核由100重量％的无机材料形成。在某些情况下纳米结构核可以是量子点，碳纳米管，碳纳米线，或碳纳米棒形式。在某些情况下，纳米结构核包含非生物学来源的物质或由其形成。在某些实施方式中，纳米结构包括一种或多种有机物质比如合成聚合物和/或a天然聚合物。合成聚合物的实例包括非可降解的聚合物比如聚甲基丙烯酸酯和可降解的聚合物比如聚乳酸，聚乙醇酸及其共聚物。天然聚合物的实例包括透明质酸，脱乙酰壳多糖，和胶原。
可以包括围绕核16的壳20的结构10，还可以具有任意适宜的形状和/或尺寸。例如，结构可以具有的形状是基本球形，卵形，棒状，金字塔型，立方体状，盘状，或不规则形状。结构的最大截面尺度(或者某些时候是最小截面尺度)可以是例如小于或等于约500nm，小于或等于约250nm，小于或等于约100nm，小于或等于约75nm，小于或等于约50nm，小于或等于约40nm，小于或等于约35nm，小于或等于约30nm，小于或等于约25nm，小于或等于约20nm，小于或等于约15nm，或者小于或等于约5nm。结构还可以具有基本上与核的长宽比相似的长宽比。
另外，结构的壳能够具有任意适宜的厚度。例如，壳的厚度可以是至少10埃，至少0.1nm，至少1nm，至少2nm，至少5nm，至少7nm，至少10nm，至少15nm，至少20nm，至少30nm，至少50nm，至少100nm，或至少200nm(例如从壳的内表面到外表面)。在某些情况下，壳的厚度小于200nm，小于100nm，小于50nm，小于30nm，小于20nm，小于15nm，小于10nm，小于7nm，小于5nm，小于3nm，小于2nm，或小于1nm(例如从壳的内表面到外表面)。如本文所述，上述厚度可以在螯合分子之前或在螯合分子之后确定。
本领域普通技术人员熟悉确定结构和粒子的尺寸的技术。适宜的技术的实例包括动态光散射(DLS)(例如，用MalvernZetasizer设备)，透射电子显微镜，扫描电子显微镜，电阻计数和激光衍射。本领域普通技术人员知晓其它适宜的技术。尽管已知确定纳米结构尺寸的许多方法，本文描述的尺寸(例如，最大或最小截面尺度，厚度)是指动态光散射测量的那些。
本文描述的结构的壳可以包含任意适宜的物质，比如疏水物质，亲水物质，和/或两性物质。尽管壳可以包括一种或多种无机材料比如上文对纳米结构核所列的那些，但在许多实施方式中壳包括有机物质比如脂质或某些聚合物。在某些实施方式中可以选择壳的组分使得便于螯合胆甾醇或其它分子。例如，胆甾醇(或其它螯合分子)可以与壳的表面结合或者连接，或者壳可以包括允许胆甾醇进入结构内的组分。胆甾醇(或其它螯合分子)还可以包埋在壳中、在层中或在形成壳的两层之间。壳组分可以带电，例如在结构表面带电，或未带电。
在一组实施方式中，本文描述的结构或其部分，比如结构的壳，包括一种或多种天然或合成的脂质或脂质类似物(也即，亲脂分子)。一种或多种脂质和/或脂质类似物可以形式结构的单层或多层(例如，双层)。在多层形成的某些情况下，天然或合成的脂质或脂质类似物交错排列(例如，在不同层间)。天然或合成的脂质或脂质类似物的非限制性实例包括脂肪酰基物质(fattyacyls)，甘油脂，甘油磷脂，鞘脂，糖脂(saccharolipids)和聚乙酰(衍生自酮酰基亚单元的缩合)，和甾醇脂质和多聚异戊二烯醇脂质(衍生自异戊二烯亚单元的缩合)。
在一组特别的实施方式中，本文描述的结构包括一种或多种磷脂。所述一种或多种磷脂可以包括，例如，磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油，卵磷脂，β，γ-二棕榈酰基-α-卵磷脂，鞘髓脂，磷脂酰丝氨酸，磷脂酸，N-(2，3-二(9-(Z)-十八烯氧基))-丙-1-基-N，N，N-三甲基铵氯化物，磷脂酰乙醇胺，溶血卵磷脂，溶血磷脂酰乙醇胺，磷脂酰肌醇，脑磷脂，心磷脂，脑苷脂，二鲸蜡基磷酸酯，二油酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰基磷脂酰基甘油，二油酰基磷脂酰基甘油，棕榈酰基-油酰基-磷脂酰胆碱，二-硬脂酰-磷脂酰胆碱，硬脂酰-棕榈酰基-磷脂酰胆碱，二-棕榈酰基-磷脂酰乙醇胺，二-硬脂酰-磷脂酰乙醇胺，二-肉豆蔻酰-磷脂酰丝氨酸，二-油烯基-磷脂酰胆碱，1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸硫乙醇(phosphothioethanol)，及其组合。在某些情况下，结构的壳(例如，双层)包括50-200个天然或合成的脂质或脂质类似物(例如，磷脂)。例如，壳可以包括小于约500，小于约400，小于约300，小于约200，或小于约100个天然或合成的脂质或脂质类似物(例如，磷脂)，例如取决于所述结构的尺寸。
还可以使用非含磷脂质比如硬脂胺，十二烷胺(docecylamine)，棕榈酸十六烷酯(acetylpalmitate)，和脂肪酸酰胺。在其它实施方式中，能够用其它脂质比如脂肪，油，蜡，胆甾醇，甾醇，脂溶性维生素(例如，维生素A，D，E和K)，甘油酯(例如，甘油单酯，甘油二酯，甘油三酯)来形成本文描述的结构的各部分。
本文描述的结构的部分比如纳米结构的壳或表面可以任选地包括任选地将疏水性赋予所述结构的一个或多个烷基，例如含有烷烃-、烯烃-，或炔烃的物质。“烷基”基团是指饱和的脂族基团，包括直链烷基，支链烷基，环烷基(脂环族)基团，烷基取代的环烷基，和环烷基取代的烷基。烷基可以具有各种碳个数，例如为C2至C40，而在某些实施方式中可以大于C5，C10，C15，C20，C25，C30，或C35。在某些实施方式中，直链或支链烷基在其骨架中可以具有30个或更少的碳原子，而在某些情况下为20个或更少。在某些实施方式中，直链或支链烷基在其骨架中可以具有12个或更少(例如，C1-C12的直链，C3-C12的支化的链)，6个或更少，或4个或更少的碳原子。类似地，环烷基在其环结构中可以具有3-10个碳原子，或5，6或7个碳。烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，丁基，异丁基，叔-丁基，环丁基，己基，环己基，等。
烷基可以包括任意适宜的端基，例如，硫醇基团，氨基基团(例如，未经取代的或取代的胺)，酰胺基团，亚胺基团，羧基基团，或硫酸根基团，其可以例如允许配体直接或经由连接体连接至纳米结构核。例如，在用惰性金属形成纳米结构核的情况下，所述烷基物质可以包括硫醇基团以形成金属-硫醇键。在某些情况下，烷基物质包括至少第二端基。例如，该种类可以结合至亲水部分比如聚乙二醇。在其它实施方式中，所述第二端基可以是能够共价连接至又一官能团的反应性基团。在某些情况下，所述第二端基能够参与配体/受体相互作用(例如，生物素/链霉抗生物素)。
在某些实施方式中，壳包括聚合物。例如，可以使用两性聚合物。该聚合物可以是二嵌段共聚物，三嵌段共聚物，等，例如，其中一个嵌段是疏水聚合物而又一嵌段是亲水聚合物。例如，聚合物可以是α-羟基酸(例如，乳酸)和聚乙二醇的共聚物。在某些情况下，壳包括疏水聚合物，比如可以包括下述物质的聚合物：某些丙烯酸类，酰胺和亚酰胺，碳酸酯，二烯，酯，醚，碳氟化合物，烯烃，苯乙烯，乙烯基缩醛，氯乙烯和偏二氯乙烯，乙烯基酯，乙烯基醚和酮，和乙烯基吡啶和乙烯基吡咯烷酮聚合物。在另外的情况下，壳包括亲水聚合物，比如包括下述物质的聚合物：某些丙烯酸类，胺，醚，苯乙烯，乙烯基酸，和乙烯基醇。聚合物可以是带电或未带电的。如本文所指出的，能够选择壳的具体组分以将某些官能度赋予所述结构。
其中壳包括两性物质，该物质能够相对纳米结构核和/或相互以任意适宜的方式排列。例如，所述两性物质可以包括指向核的亲水基团和背离核的疏水基团，或者，两性物质可以包括指向核的疏水基团和背离核的亲水基团。还能够形成各构型的双层。
本文描述的结构还可以包括一种或多种蛋白，多肽和/或肽(例如，合成肽，两性肽)。在一组实施方式中，所述结构包括蛋白，多肽和/或肽，其能够增加结构的胆甾醇转移速率或胆甾醇-携带能力。所述一种或多种蛋白或肽可以与核(例如，核表面或包埋入核)，壳(例如，壳的内和/或外表面，和/或包埋入壳中)，或两者相连接。结合可以包括共价或非共价相互作用(例如，疏水和/或亲水相互作用，静电相互作用，范德华相互作用)。
本文描述的可以与结构结合的适宜蛋白质的实例是载脂蛋白，比如载脂蛋白A(例如，apoA-I，apoA-II，apoA-IV，和apoA-V)，载脂蛋白B(例如，apoB48和apoB100)，载脂蛋白C(例如，apoC-I，apoC-II，apoC-III，和apoC-IV)，和载脂蛋白D，E，和H。特别地，apoA1，apoA2，和apoE促进胆甾醇和胆甾醇基酯转移至肝进行代谢，因此包括在本文描述的结构中可以是有用的。另外或另选地，本文描述的结构可以包括一种或多种载脂蛋白的肽类似物，比如上文描述的那种。结构可以包括任意适宜数目的载脂蛋白或其类似物，例如至少1，2，3，4，5，6，或10个载脂蛋白或其类似物。在某些实施方式中，结构包括1-6个载脂蛋白，这与天然HDL粒子相似。当然，本文描述的结构中还能够包括其它蛋白(例如，非载脂蛋白)。
任选地，一种或多种酶还可以与本文描述的结构连接。例如，卵磷脂-胆甾醇酰基转移酶，它是将游离胆甾醇转化为胆甾醇基酯(胆甾醇的更疏水形式)的酶。在天然脂蛋白(例如，HDL和LDL)中，胆甾醇基酯被螯合入脂蛋白的核，这导致脂蛋白从盘状变为球形。从而，本文描述的结构可以包括卵磷脂-胆甾醇酰基转移酶以模拟HDL和LDL结构。还可以包括其它酶比如胆甾醇基酯转移蛋白质(CETP)，其将酯化的胆甾醇从HDL转移至LDL类别。
在某些情况下，一种或多种生物学活性试剂与本文描述的结构或组合物连接。所述一种或多种生物学活性试剂可以任选自结构或组合物释放(例如，长期或短期释放)。生物学活性试剂包括生物学系统的分子，并且包括例如蛋白，核酸，治疗剂，维生素和它们的衍生物，病毒部分(viralfractions)，脂多糖，细菌部分(bacterialfractions)和激素类。其它有关试剂可以包括化疗药剂，其用于治疗和控制癌症患者。上述分子一般描述为抗增生剂，细胞毒素药和免疫抑制药，并且包括分子比如紫杉醇，多柔比星，柔红霉素，长春花生物碱，放线菌素和依托泊苷。
生物学活性试剂的其它实例包括心血管药物，呼吸药(respiratorydrugs)，拟交感神经药药物，拟胆碱药，肾上腺素能药物或肾上腺素能药物神经元阻断药，镇痛药/解热药，麻醉药，平喘药，抗生素，抗抑郁药，抗糖尿病药，抗真菌药，抗高血压药，消炎药(例如，糖皮质激素类比如泼尼松)，核酸类(例如，针对炎性介导物的反义和siRNA种类)，抗肿瘤药，抗焦虑药，免疫抑制药，免疫调节药，抗偏头痛药，镇静剂/催眠药，抗心绞痛药，抗精神病药，抗躁狂药，抗心律失常药，抗关节炎药，抗痛风药，抗凝药，血栓溶解剂，抗纤维蛋白溶解药，血流变剂(hemorheologicagents)，抗血小板药，抗惊厥药，抗帕金森药，抗组胺药/止痒药，用于钙调节的试剂，抗菌剂，抗病毒药，抗微生物药，抗感染药，支气管扩张药，降血糖药，降血脂药，，用于刺激红细胞生成的试剂，抗溃疡药/抗反流药，止恶心药/止吐药和油溶性维生素，胆甾醇试剂(例如，抑制素比如Lipitor，Zocor，其已知可以降低胆甾醇水平)，或其组合。
在某些实施方式中，一种或多种核酸与本文描述的结构连接。核酸包括可变长度的任意双链或单链过氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)。核酸包括正义和反义链。核酸类似物比如硫代磷酸，磷酰胺酸，膦酸类似物也当作核酸并且可以使用它们。核酸也包括染色体和染色体的片段。
一种或多种糖残余物能够任选地与本文描述的结构连接。
在某些实施方式中，本文描述的制品和方法能够用于导向使得本文描述的结构能够被递送至特定的靶标位点。导向可以包括用一种或多种特异于具体靶标位点或场所的配体或受体来官能化所述结构。例如，本文描述的结构可以包括靶标位点表面表达的受体的配体(或配体的受体)。例如，在某些实施方式中，本文描述的结构包括导致所述结构保留在动脉粥样硬化斑块中或在动脉粥样硬化斑块处聚集的特定表面组分。特异于动脉粥样硬化斑块的表面组分可以取决于斑块发展的具体阶段，正如本领域普通技术人员所知。特定表面组分的实例包括抗体(包括抗体片段和衍生物)，斑块标记物，特定的细胞表面标记物，小分子(例如，叶酸)，和适体，也即特异结合特定靶标分子比如生物学部分的核酸(例如，RNA适体和DNA适体)。在斑块附近的位于动脉粥样硬化斑块中和血管内皮细胞中的特定靶标的实例包括但不限于：纤维蛋白，巨噬细胞，VCAM-1，E-选择素，整联蛋白[α]v[β]3，P-选择素和P-选择素糖蛋白配体-1(PSGL-1)。另外，可以修饰本文描述的结构的蛋白质组分并用作靶标分子，例如ApoE，或ApoA1。结构还可以包括某些基团(例如，缺乏唾液酸基的(asialo)基团)用于导向特定小分子。
应理解本文描述的组分，比如脂质，磷脂，烷基，聚合物，蛋白，多肽，肽，酶，生物学活性试剂，核酸，和上文描述的导向用物质，可以与结构和与结构的任意适宜部分例如核、壳或两者以任意适宜方式连接。例如，一种或多种上述组分可以与核表面，核内部，壳内表面，壳外表面连接，和/或包埋入壳中。另外，在某些实施方式中能够使用上述组分以使得便于自受试者的一种或多种组分(例如，细胞，组织，器官，粒子，流体(例如，血液)，及其部分)将物质(例如，蛋白，肽，多肽，核酸，营养素)螯合，交换和/或运输至本文描述的结构，和/或自所述结构至受试者的一种或多种组分。在某些情况下，所述组分具有这样的化学和/或物理特性，其允许与来自受试者的一种或多种物质进行有利的相互作用(例如，结合，吸附，运输)。
另外，本文描述的组分，比如脂质，磷脂，烷基，聚合物，蛋白，多肽，肽，酶，生物学活性试剂，核酸，和上文描述的导向用物质，可以在给予受试者或生物学样品之前和/或在给予受试者或生物学样品之后与本文描述的结构连接。例如，在某些情况下在体内或体外给予的本文描述的结构包括核和壳，而该结构在自受试者或生物学样品螯合一种或多种组分(例如，载脂蛋白)之后具有更高的治疗效果。也即，该结构可以在其被给予之后用来自受试者或生物学样品的天然组分来增加结构的效力。
在一方面，提供制备本文描述的结构的方法。如图2A中说明的实施方式所示，方法100包括提供包含多个纳米结构116(例如，纳米结构核)和第一溶剂118的流体，以及包含多个组分126和第二溶剂128的流体。可以选择第一溶剂118以使得其稳定纳米结构116，预防纳米结构自溶液中沉淀出来。可以选择第二溶剂128以便溶剂化组分126。在某些实施方式中第一和第二溶剂可以混合，而在其它实施方式中它们不可混溶。在溶剂118和128彼此可混合的某些实施方式中，所述溶剂还可以与水混合。上述和其它溶剂可以用于单相合成。可与水混合的或者可与水少量混合的溶剂是本领域普通技术人员已知的，它们包括，例如，醇(例如，乙醇，丙醇)，THF，DMF和DMSO。还能够使用不可与水混溶的有机溶剂(例如，用于两相合成)。
如图2B所示，当组分126与纳米结构116相组合时，包含组分126的壳130在纳米结构的表面134上形成从而形成结构136。如图2B中示例性地示出，壳包括组分126的单层，然而在其它实施方式中能够形成多层(例如，至少两层或至少三层)。如果希望额外的组分，则该组分可以与结构136相组合并且该组分可以与壳130的至少一部分结合。例如，如图2C说明的实施方式中所示，第三溶剂158中存在的第二组分156可以与纳米结构136相组合以形成包括双层形式的壳130的结构152。由于可以相同或不同的组分126和156间的有利相互作用可以形成双层。在某些实施方式中，组分126和156交错排列。
任选地，可以自组装结构除去纳米结构116的全部或部分以形成部分或完全地空腔核。例如，如图2D的说明，结构140包括包含多个围绕空腔核160的组分126的壳130。能够通过各种方法自所述结构除去纳米结构116，其可以取决于用来形成纳米结构116的具体物质。例如，在纳米结构116是金属(例如，金)纳米粒子的情况下，已知溶解某些金属的溶剂比如碘、氰化钾和强酸(例如，硝酸)能够用来除去所述纳米结构核。相应地，在核由金属(例如，Au(0))形成的某些情况下，金属的除去可以包括氧化金属以形成金属盐例如Au(0)至Au+和/或Au3+。还能够用电化学和氧化还原方法来除去核的全部或部分。在某些情况下除去除去纳米结构核的一部分但并非全部，比如说使得纳米结构核比在除去步骤之前更加多孔。在另外的情况下，自壳释放核而不除去核的一部分。例如，经由硫-金属键键合至金属核的壳能够通过用能够替代所述键的小分子比如二硫苏糖醇(DTT)自核释放。可以选择适宜的溶剂或化学试剂使得其能够除去核物质的至少一部分，和/或自核释放壳而不对壳的形状和/或构型产生负面影响，和/或使壳组分降解(例如，变性)。
在某些实施方式中，组分126在除去纳米结构核的全部或部分之前彼此交联。例如，组分126可以是硫醇化的配体，其交联通过形成二硫化物键。可以使用任意适宜的交联方法，比如光照交联，化学交联，和氧化-还原方法，正如本领域普通技术人员所已知。所述交联步骤可以帮助稳定壳130，使得其和与纳米结构116连接时所实现的构型相同或相似。在某些实施方式中，交联组分126与除去纳米结构116以形成部分或完全地空的结构同时进行。
如图2E的说明，能够使用相似方法来除去纳米结构116的全部或部分以形成结构142，其包括壳130，该壳130包含围绕空腔核160的组分126和156的双层。
在某些情况下，不同于在分开的步骤中在纳米结构表面形成组分的多层，能够在单个步骤中形成多层。例如，可以在单相液体中组合组分126，组分156，和纳米结构116，该液体是例如溶剂化和/或稳定所述组分和所述纳米结构的液体。在某些情况下上述液体可以包括水，或可与水混合的溶剂。在某些上述实施方式中，通过自组装形成至少包括组分126的第一层和包括组分156的第二层。在某些情况下上述过程中的第一和第二层可以基本上同时形成。还能够通过上述过程形成其它层。各层可以包括单个组分，或组分的混合物。为了使得便于形成层，可以从混合物除去部分液体，例如，通过加热蒸发具有低沸点的溶剂。
能够定制组分与纳米结构的比率，其取决于，例如，组分和纳米结构的类型，所用溶剂，和制备所述结构的方法。例如，为了获得在水溶液中的溶解性，可以选择适宜的比率使得在纳米结构表面存在充足量的组分以便保持水溶解度。从而，在某些情况下如果组分浓度太低则所述结构将会不稳定的。另外，如果某些组分比率太高，则可以形成某些不希望的结构而不是稳定的单分散结构。本领域普通技术人员能够通过简单实验和本文提供的描述来确定适宜比率。
另外，尽管图2并未示出，额外组分比如蛋白，核酸，聚合物，生物学活性试剂(例如，降胆甾醇药)或其它结构能够在任意步骤与示于图2A-2E中的结构连接。例如，在某些实施方式中额外的结构与组分126和/或156同时加入，在加入组分126和/或156之前加入，或在加入组分126和/或156之后加入。
有利地，用本文描述的方法，能够形成具有空腔核(或至少部分空腔核)的类似脂质体的结构，其尺寸范围相比某些现有的脂质体是独特的。例如，对于形成自磷脂双层和具有空腔核的许多现有的脂质体来说，该脂质体足够大(例如，直径一般大于约100nm)从而能够形成磷脂双层。当试图制备较小直径的脂质体时，磷脂堆叠部分变得立体上受限从而使得难于或不可能形成小曲率半径(例如，直径小于约100nm)的双层脂质体结构。然而能够用本文描述的方法来形成较小直径的结构(例如，具有小于约100nm或小于或等于约50nm的最大截面尺度的结构)，原因是将纳米结构核用作模板使得可以至少部分由该纳米结构核的尺寸和形状决定壳中组分的排布。上述方法能够用来制备具有特定表面化学特性的有生物学意义的结构，其用于模拟某些分子比如HDL和LDL。
另外，因为本文描述的结构能够通过用纳米结构充当模板来形成，并且因为能够提供某些尺寸、形状和质量方面具有相对高均匀性的纳米结构(例如，制备或购买)，本文描述的结构还可以具有相对高均匀性的尺寸、形状和质量。也即，能够形成相对均匀的结构的混合物，其中多个结构具有这样的截面尺度分布，此时不超过约20％，15％，10％，或5％的结构具有大于约20％，15％，10％，或5％的平均截面尺度的截面尺度。具有相对高均匀性的结构用于本文描述的某些组合物和方法。
另外，用本文描述的方法形成的结构可以分散于液体中，而不是形成聚集体。本文描述的结构分散液用于本文描述的某些组合物和方法。
本领域普通技术人员能够选择适当的组分(例如，组分126和156)，纳米结构核，和用于形成本文描述的结构的溶剂，选择依据是例如，知悉会导致有利结构的具体组分和纳米结构核，组分、纳米结构和溶剂的物理特性，和/或通过简单筛选试验。一种简单筛选试验可以包括将组分(和/或纳米结构)加入至溶剂并确定该组分(或纳米结构)是否可溶的或在溶剂中是否稳定和/或是否与溶剂反应或者是否受溶剂负面影响。其它简单测试也可以由本领域普通技术人员来进行。
在一组实施方式中，本文描述的结构、组合物和方法用来诊断，预防，处理或控制与异常脂质水平有关的疾病或身体病症。例如，高密度脂蛋白是动态血清纳米结构，其对动脉粥样硬化及所引起的病患比如心脏病和卒中的发展起防范作用。通过给予本文描述的某些组合物和方法，比如模拟天然HDL的那些包括结构，可以增加循环血清HDL水平(例如，低HDL水平)。这能够提供有希望的治疗方法，用来例如通过增加反向胆甾醇运输从而预防和潜在地逆转动脉粥样硬化。在其它实施方式中，本文描述的组合物和方法可以用来降低LDL水平(例如，降低高LDL水平)或暂时增加LDL水平，例如通过使用模拟天然LDL的结构来进行。另外，在某些实施方式中，与异常脂质水平有关的疾病或身体病症的诊断，预防，治疗或控制可以牵涉用本文描述的结构、组合物和方法通过增加胆甾醇经过身体并排除身体的流量来增加反向胆甾醇运输(例如，直接或间接)。能得益于本文描述的结构和/或组合物的其它与异常脂质水平有关的疾病或身体病症包括，例如，动脉粥样硬化，静脉硬化或其中在内膜或静脉内介质内形成含有胆甾醇或其它物质的斑块沉积的任意静脉病症，急性冠脉综合征，绞痛，包括稳定绞痛、不稳定绞痛，炎症，脓毒症，血管炎症，皮肤炎症，充血性心力衰竭，冠心病(CHD)，室性心律失常，外周血管病，心肌梗死，致死性心肌梗死发作，非致死性心肌梗死，局部缺血，心血管的局部缺血，短暂脑缺血发作，不涉及心血管疾病的局部缺血，缺血-再灌注损伤，减少的血管再生成需要，凝血障碍，凝血细胞减少，深部静脉血栓形成，胰腺炎，非酒精性脂肪肝炎，糖尿病神经病，视网膜病，疼痛的糖尿病神经病，跛行，银屑病，危重四肢局部缺血(criticallimbischemia)，阳痿，异常脂肪血症，高脂血症，高脂蛋白血症，低α-脂蛋白血症，高甘油三酯血症，导致局部缺血病理的任意狭窄病症，肥胖症，糖尿病包括类型I和类型II，鱼鳞病，卒中，易损斑块，下肢溃疡形成，重度冠状动脉局部缺血，淋巴瘤，白内障，内皮功能异常，黄瘤病，终器功能不良，血管病，吸烟和糖尿病导致的血管病，颈动脉和冠状动脉疾病，使已形成的斑块退行和收缩，不稳定的斑块，脆弱的导管内膜，不稳定的导管内膜，内皮伤害，外科收入导致的内皮损伤，与血管病有关的发病，动脉腔中的溃疡形成，球囊血管成形术导致的再狭窄，蛋白质贮积病(例如，阿尔茨海默氏疾病，普利朊病)，止血疾病(diseaseofhemostasis)(例如，血栓形成，血栓形成倾向，弥散性血管内凝血，凝血细胞减少，肝素诱导的凝血细胞减少，血栓性凝血细胞减少性紫癜，)，风湿性疾病(例如，多发性硬化，全身性红斑狼疮，斯耶格伦氏综合征，多肌炎/皮肤肌炎，硬皮病)，神经学疾病(例如，帕金森氏疾病，阿尔茨海默氏疾病)，及其子适应症(subindications)。
本文描述的结构、组合物和方法可以通过下述途径诊断，预防，处理，或控制与异常脂质水平有关的疾病或身体病症：例如，降低甘油三酯水平，增加或降低其它脂质水平，增加斑块稳定性或降低斑块破裂可能性，增加或降低血管舒张，治疗或预防炎症，治疗或预防炎性疾病或炎性反应，强化或稳定平滑肌和导管内膜，刺激细胞外胆甾醇流出从而运输至肝，调节免疫应答，使胆甾醇自动脉粥样硬化斑块迁移，以及改变任意膜，细胞，组织，器官和细胞外区域和/或结构，只要组成和/或功能改变将是有利的。
在一种特别的实施方式中，本文描述的结构、组合物和方法用于治疗动脉粥样硬化。治疗动脉粥样硬化可以包括进行治疗干预引起至少一种动脉粥样硬化斑块的胆甾醇含量减少，或预防性地抑制或预防动脉粥样硬化斑块的形成或扩展。一般地，动脉粥样硬化斑块的体积将减小，从而因此血管腔梗阻度也将降低。本发明的结构、组合物和方法用于治疗与家族性高脂血症有关的动脉粥样硬化损伤特别有用。
本文描述的组合物和方法可以降低动脉粥样硬化斑块胆甾醇含量和/或减小动脉粥样硬化斑块的体积。胆甾醇含量可以降低例如至少10％-30％，至少30％-50％，而在某些情况下降低至少50％-85％或更多。还可以减小动脉粥样硬化斑块的体积。斑块体积的减小程度可以为例如至少5％-30％，通常为50％，而在某些情况下为75％或更多。确定动脉粥样硬化斑块胆甾醇含量降低和/或动脉粥样硬化斑块体积减小的方法是本领域普通技术人员已知的，并且包括管内超声和磁共振成像。
在又一实施方式中，提供本文描述的结构、组合物和方法用于治疗具有血管病症或心血管病症或者具有发展心血管病症风险的受试者。血管病症是牵涉血管(动脉和veins)的病症。心血管病症是牵涉心脏和与心脏连接的血管的病症。血管病症的实例包括糖尿病性视网膜病，糖尿病肾病，肾纤维化，高血压，动脉粥样硬化，动脉硬化，动脉粥样硬化斑块，动脉粥样硬化斑块破裂，脑血管意外(卒中)，暂时性局部缺血的发作(TIA)，外周动脉疾病，动脉阻塞疾病，血管动脉瘤，局部缺血，局部缺血的溃疡，心瓣膜狭窄，心瓣膜反流和间歇性跛行。心血管病症的实例包括冠状动脉疾病，缺血性心肌病，心肌缺血，和局部缺血的或心肌缺血后的血管再生成。
还能够用本文描述的结构、组合物和方法来治疗具有发展心血管病症风险的受试者。心血管病症的风险程度取决于受试者所具有的风险因素的多少和严重性或量级。风险表和预测算法能够基于风险因素的存在和严重性来评价人类受试者的心血管病症风险。基于风险因素的存在和严重性评价人类受试者中的心血管病症风险的一种常用算法是Framingham心脏研究风险预测得分。如果人类受试者的10-年计算Framingham心脏研究风险得分大于10％，那么该受试者具有心血管病症的升高的风险。评价人类受试者中的心血管事件风险的又一方法是综合风险得分，其将全身炎症标记物比如CRP的水平的测量结果结合入Framingham心脏研究风险预测得分。评价人类受试者中的心血管事件风险的其它方法包括冠状动脉钙扫描，心脏磁共振成像，和/或磁共振血管造影。
本文描述的结构、组合物和方法还可以用于预防性治疗。预防性治疗可以用在侵入性血管手术之后。例如，具有受伤内皮的血管区域具有发展动脉粥样硬化斑块的增加的风险。所以，侵入性血管手术，比如冠状动脉血管成形术，血管旁路移植，和损伤血管内皮层的其它手术可以结合本发明方法进行。如果侵入性手术伤害内皮，所述结构可以从受伤的区域除去胆甾醇并在内皮愈合期间抑制或预防斑块形成的扩展。
还可以用本文描述的组合物和方法治疗高脂血症。将结构，单独或结合至蛋白质比如apo-A1和apo-A2，给药至由于基因或继发原因具有低α-脂蛋白血症，家族性复合高脂血症，和家族性高胆甾醇血症的个体是有用的治疗。
在某些实施方式中，本文描述的结构和组合物用于这样的方法，其牵涉确定受试者或生物学样品的疾病或病症。例如，方法可以包括将包含多个本文描述的结构的组合物引入至受试者或生物学样品(例如，在体外或在体内)，并将多个纳米结构和/或受试者或生物学样品暴露至能够确定受试者或生物学样品的疾病或病症的测试条件。
在某些情况下，所述测试条件是成像条件。所述方法可以包括，例如，通过注射、输注或任意其它已知方法将组合物给予至受试者或生物学样品，任选地允许组合物的结构在受试者或生物学样品中聚集，并为有关事件位于其中的受试者或生物学样品区域成像。成像条件可以包括，例如，磁共振成像(MRI)条件，X-射线条件，超声成像条件，和使用放射性核素。待给予的有用剂量和具体给药模式将取决于下述因素变化，比如年龄，重量，和待治疗的具体区域，以及所用的具体组合物，考虑的诊断用途，和配制剂形式例如悬浮液、乳液等，这对本领域技术人员来说是很明显的。
应理解任意适宜的本文描述的结构都能够用于下述方法，该方法包括例如具有含有无机材料的纳米结构核和基本上围绕并连接至该纳米结构核的壳的结构。在某些情况下，调整上述结构以螯合胆甾醇。在另外的情况下，所述结构是疾病或身体病症的标记物。
在某些实施方式中，所述结构能够在血管中于局部区域中成像。例如，结构可以位于具有例如斑块形式的高浓度胆甾醇的血管中，而血管成像能够实现斑块位置的确定。不受理论限制，据信结构在血管中的局部化至少部分是由于血管中的紊流。长期以来已认识到斑块在产生紊流的天然位置，即动脉分支点(例如，冠状动脉血管，颈动脉，腿中的髂骨血管，股骨腔)发展。在所述位置产生这样的涡流，其中在紊流位置靠近管壁的动脉流减缓，有时甚至反向流动。该现象被认为使得小粒子(包括本文描述的结构)靠近边缘，然后其能够在这些位置与内皮相互作用并且由于其小尺寸移动通过内皮并进入固有层，这引起导致血管重塑和斑块形成的炎性反应和胆甾醇沉积事件。相应地，在某些情况下本文描述的结构可以跨越血管内皮，从而变得在紊流区域的周围局域化。在某些实施方式中，所述结构可以被细胞内吞，由此变得在细胞内局域化。
在某些情况下，所述结构可以用作造影剂。例如，结构的纳米结构核可以包含适于用作造影剂的物质(例如，金，铁氧化物，量子点，放射性核素，等)。在其它实施方式中，所述壳可以包括造影剂。例如，纳米粒子或其它适宜的造影剂可以包埋在壳的脂质双层内，或与壳的内或外表面连接。所述造影剂可以用来增强本领域技术人员已知的各种成像方法比如MRI，X-射线，PET，CT等。
在其它实施方式中，将组合物引入至受试者或生物学样品，并将组合物的结构和/或受试者或生物学样品暴露于能够确定受试者或生物学样品的疾病或病症的测试条件。可以自受试者或生物学样品取回所述结构的至少一部分，并且可以用取回的结构进行测试。可以测试结构，确定结合至结构或者被结构螯合的分子的量和/或类型。比如说，在一组实施方式中进行竞争性试验，例如其中加入标记的胆甾醇并监测胆甾醇的替代。测得越多的标记胆甾醇摄取，则存在越少的经结合的未标记游离胆甾醇。能够例如在将包含本文描述的结构的组合物给予至受试者或生物学样品之后进行上述过程，随后自受试者或生物学样品取回结构。该方法能够用于例如这样的情况，其中将所述结构用作诊断试剂以确定其在受试者或生物学样品中螯合了多少胆甾醇(未标记的)。
还能够用其它方法来确定被本文描述的结构螯合的胆甾醇的量。在某些情况下，能够使用标记的胆甾醇(例如，荧光-标记的胆甾醇比如NBD-胆甾醇，或放射性胆甾醇)。可以在体内或在体外将标记的胆甾醇加入至所述结构。通过加入不含标记的胆甾醇的结构并测量结合时的荧光增强，能够计算标记的胆甾醇与结构的结合常数。此外，为了从结构除去胆甾醇，可以溶解粒子(例如，KCN)，然后测量溶液中作为结果的荧光。与标准曲线比较能够允许确定胆甾醇分子数/粒子。还能够用其它方法比如有机萃取和定量质谱法来计算一个或多个本文描述的结构所螯合的胆甾醇的量。
如本文所述，本发明结构可以用于“药物组合物”或“药学上可接受的”组合物，其包含治疗有效量的一个或多个本文描述的结构，其与一种或多种药学上可接受的载体，添加剂，和/或稀释剂一起配制。本文描述的药物组合物可以用于诊断，预防，治疗或控制疾病或身体病症比如本文描述的那些，包括但不限于与异常脂质水平有关的那些。应理解任意适宜的本文描述的结构能够用于上述药物组合物，所述结构包括针对附图所描述的那些。在某些情况下，药物组合物中的结构具有含有无机材料的纳米结构核和基本上围绕和连接至该纳米结构核的壳。可以调整结构以螯合胆甾醇，而该结构在某些情况下是疾病或身体病症的标记物。
可以专门配制药物组合物用于以固体或液体形式给药，包括调整用于下述形式的那些：口服给药，例如，灌服药(含水或非水溶液或悬浮液)，片剂，例如对象为颊部、舌下和全身吸收的那些，药丸，粉末，颗粒剂，施用至舌部的糊剂；肠胃外给药，例如，通过皮下，肌内，静脉内或硬膜外注射，作为例如无菌溶液或悬浮液，或持续释放配制剂；局部施用，例如作为霜剂，软膏剂，或控制-释放贴剂或喷雾剂施用至皮肤、肺或口腔；阴道内或鞘内，例如作为子宫托，霜剂或沫状物；舌下；眼部；经皮；或鼻部，肺部以及给药至其它粘膜表面。
本文所用的短语“药学上可接受的”是指这样的结构，物质，组合物，和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物组织接触而不带来过度毒性，刺激，变态反应，或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
短语“药学上可接受的载体”如本文所用意指药学上可接受的物质，组合物或赋形剂，比如液体或固体填料，稀释剂，赋形剂，或溶剂包封物质，其牵涉于将主题化合物从一个器官或身体部分携带或运输至又一个器官或身体部分。各载体必须是“可接受的”，涵义是与配制剂的其它成分相容并且对于患者无害。能够充当药学上可接受的载体的物质的一些实例包括：糖类，比如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，及其衍生物，比如羧基甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉化的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，比如可可油和栓剂蜡；油类，比如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，比如丙二醇；多元醇，比如甘油，山梨醇，甘露醇和聚乙二醇；酯，比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，比如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯，聚碳酸酯和/或聚酐；和药物配制剂中所用的其它无毒相容物质。
组合物中还能够存在润湿剂，乳化剂和润滑剂，比如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模机，包衣剂，甜味剂，矫味和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，比如维生素C，半胱氨酸盐酸化物，硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，比如抗坏血酸基棕榈酸酯，丁羟茴醚(BHA)，丁羟甲苯(BHT)，卵磷脂，没食子酸丙酯，α-生育酚，等；和金属螯合剂，比如枸橼酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨醇，酒石酸，磷酸，等。
本文描述的结构可以经口给予，经肠胃外给予，经皮下给予，和/或经静脉内给予。在某些实施方式中，口服给予结构或药物制剂。在其它实施方式中，静脉内给予结构或药物制剂。备择给药途径包括舌下，肌内，和经皮给药。
本文描述的药物组合物包括适于口服，鼻部，局部(包括颊部和舌下)，直肠，阴道和/或肠胃外给药的那些。各配制剂可以方便地以单元剂型存在并且可以通过药剂学领域熟知的任意方法来制备。能够与载体物质相组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于待治疗的主体和具体给药模式。能够与载体物质相组合以产生单一剂型的活性成分的量将一般是产生治疗效果的化合物的量。一般地，该量为约1％至约99％，约5％至约70％，或约10％至约30％的活性成分。
适于口服给药的本发明组合物可以是下述形式：胶囊，扁囊剂，丸剂，片剂，糖锭(使用经矫味的基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)，粉末，颗粒剂，或作为含水或非水液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液状乳液，或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(用惰性碱，比如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为口部洗剂等，各自含有预先确定量的本文描述的结构作为活性成分。本发明结构还可以作为药丸，药糖剂或糊剂给予。
在用于口服给药的本发明固体剂型(胶囊，片剂，丸剂，锭剂，粉末，颗粒剂等)中，活性成分与一种或多种药学上可接受的载体，比如柠檬酸钠或磷酸氢二钙，和/或任意下述试剂相混合：填料或增量剂，比如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，和/或硅酸；粘合剂，比如，例如，羧甲纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，比如甘油；崩解剂，比如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐，和碳酸钠；溶解延迟剂，比如石蜡；吸收加速剂，比如季铵化合物；润湿剂，比如，例如鲸蜡醇，一硬脂酸甘油酯，和非离子表面活性剂；吸收剂，比如白陶土和斑脱粘土；润滑剂，比如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，及其混合物；以及着色剂。在胶囊，片剂和丸剂的情况中，所述药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可以在软壳和硬壳明胶胶囊中用作填料，所用的赋形剂是乳糖或乳糖类，以及高分子量聚乙二醇等。
可以通过任选与一种或多种附加成分一起压缩或模塑来制备片剂。压制片剂可以用下述试剂来制备：粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联的羧基甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂。可以在适宜的机器中制备模塑片剂，其中用惰性液体稀释剂来湿润粉化的结构混合物。
本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型，比如锭剂，胶囊，丸剂和颗粒剂，可以任选用包衣和覆盖物比如肠衣和药物制剂领域熟知的其它包衣来获得或制备。还可以配制它们以便提供其中活性成分的缓慢或受控释放，使用例如提供希望的释放特征的变化比例的羟丙基甲基纤维素，其它聚合物基质，脂质体和/或微球。它们可以配制用于快速释放，例如冻干。它们可以在快要使用之前通过例如经过除菌过滤器过滤，或通过以能够溶于无菌水的无菌固体组合物形式掺入灭菌剂，或某些其它无菌可注射介质来灭菌。这些组合物还可以任选地含有遮光剂，并且可以是这样的组合物，其任选以延缓的方式仅在胃肠道的某些部分中释放活性成分。能够使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分还可以是微-包封形式，如果适当则与一种或多种上述赋形剂一起。
用于口服给药本文描述的结构的液体剂型包括药学上可接受的乳液，微乳剂，溶液，分散液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除了本发明结构之外，上述液体剂型还可以含有该领域中常用的惰性稀释剂，比如，例如，水或其它溶剂，溶剂化剂和乳化剂，比如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，油(尤其是，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和去水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除惰性稀释剂之外，口服组合物还能够包括助剂比如润湿剂，乳化剂和助悬剂，甜味剂，矫味剂，着色剂，芳香剂和防腐剂。
悬浮液除了活性化合物之外还可以含有助悬剂，例如，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇和去水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，斑脱土，琼脂和黄蓍胶，及其混合物。
本文描述的药物组合物的配制剂(例如，用于直肠的或阴道给药)可以是栓剂，其可以通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种适宜的无刺激性的赋形剂或载体相混合来制备，所述赋形剂或载体包含例如可可油，聚乙二醇，栓剂蜡或水杨酸，并且其在室温为固体但在体温为液体并因此将在体内溶化而释放所述结构。
用于局部或经皮给药本文描述的结构的剂型包括粉剂，喷雾剂，软膏剂，糊剂，泡沫剂，霜剂，洗剂，凝胶剂，溶液剂，贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并且与任意可能需要的防腐剂、缓冲液或推进剂混合。
软膏剂，糊剂，霜剂和凝胶剂除了本发明结构之外还可以含有赋形剂，比如动物和植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅酮，斑脱土，硅酸，滑石和锌氧化物，或其混合物。
粉末和喷雾剂除了本文描述的结构之外，还能够含有赋形剂比如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂能够另外含有惯用的推进剂，比如氯氟化烃和易挥发的未经取代的烃，比如丁烷和丙烷。
经皮的贴剂具有额外优势，其提供本文描述的结构向身体的控制递送。将结构溶解或分散于合适的媒介中能够制得上述剂型。吸收增进剂还能够用来增加结构跨越皮肤的流量。提供流量控制膜或将结构分散于聚合物基质或凝胶中能够控制上述流量。
本发明范围内还考虑眼配制剂，眼膏，粉末，溶液等。
适于肠胃外给药的本文描述的药物组合物包含一个或多个本发明结构，其与一种或多种下述试剂组合：药学上可接受的无菌等渗含水或非水溶液，分散液，悬浮液或乳液，或者可以在使用之前旋即重构为无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末，其可以含有糖类，醇，抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，使得配制剂与期望的接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或者增稠剂。
可以用于本文描述的药物组合物的适宜含水和非水载体的实例包括水，乙醇，多元醇(比如甘油，丙二醇，聚乙二醇，等)，及其适宜的混合物，植物油，比如橄榄油，和可注射的有机酯，比如油酸乙酯。能够这样保持合适的流动性：例如，使用包衣材料比如卵磷脂，在分散液的情况下保持需要的粒子尺寸，以及使用表面活性剂。
这些组合物还可以含有助剂比如防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。可以通过包含入各种抗菌药和抗真菌药例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等使得便于预防微生物作用于本发明结构。还可以有利地将等渗试剂，比如糖类，氯化钠，等包括入组合物。此外，可以通过包含入延缓吸收的试剂比如一硬脂酸铝和明胶引起可注射药物形式的延长吸收。
适于与本文描述的结构和组合物一起使用的递送系统包括定时释放，延缓释放，持续释放，或受控释放递送系统，如本文所述。在许多情况下上述各系统可以避免反复给药所述结构，这增加受试者和医师的舒适度。本领域普通技术人员可以使用并且知晓许多类型的释放递送系统。它们包括，例如，基于聚合物的系统比如聚乳酸和/或聚乙醇酸，聚酐，和聚己酸内酯；基于脂质的非聚合物系统-包括甾醇比如胆甾醇，胆甾醇酯，和脂肪酸或中性脂肪比如甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣；用常规的粘合剂和赋形剂的压制片剂；或部分融合的植入物。具体实例包括，但不限于，侵蚀性系统，其中所述组合物包含于活性组分控制释放速率的基质或扩散系统的形式中。组合物可以是例如，微球，水凝胶，聚合储库，胆甾醇基质，或聚合系统。在某些实施方式中，所述系统可以例如通过控制配制剂的扩散或侵蚀/降解速率使得可以进行活性化合物的持续或受控释放。此外，可以在某些实施方式中使用基于泵的硬件递送系统。本文描述的结构和组合物还能够与递送装置组合(例如，包括于其中)，所述递送装置是比如注射器，垫，贴，管，膜，基于MEMS的装置，和可植入装置。
在某些情况下使用长期释放植入物可以是特别适宜的。“长期释放”如本文所用意指制备植入物并使其递送治疗水平的组合物，持续至少约30或约45天，至少约60或约90天，或在某些情况下甚至更长。长期释放植入物是本领域普通技术人员熟知的，并且包括上文描述的某些释放系统。
可注射的贮库剂型能够这样制备：在生物可降解的聚合物比如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯中形成本文描述的结构的微胶囊基质。取决于结构与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质，能够控制结构的释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(聚原酸酯)和聚(酸酐)。
当本文描述的结构作为药物给予至人类和动物时，它们能够单独给予或者作为结构与药学上可接受的载体组合的药物组合物给予，其含有例如约0.1％至约99.5％，约0.5％至约90％等的所述结构。
取决于待治疗病症，给药可以是局部的(例如，至特定区域，生理学系统，组织，器官，或细胞类型)或全身的。例如，组合物可以通过下述方法给予：肠胃外注射，植入，经口，阴道，直肠，颊部，肺部，局部，鼻部，经皮，手术给药，或其中组合物成功到达靶标的任意其它给药方法。能够用本发明进行的肠胃外方法的实例包括静脉内，皮内，皮下，腔内，肌内，腹膜内，硬膜外，或鞘内。植入方式的实例包括任意可植入的或可注射的药物递送系统。因为方便患者和计量给药方案，所以口服给药可以用于某些治疗。
无论选择何种给药途径，可以适宜水合形式使用的本文描述的结构，和/或本发明药物组合物，都通过本领域技术人员已知的那些常规方法配制为药学上可接受的剂型。
本文描述的组合物可以以这样的剂量提供，例如，以避免或最小化任意潜在有害副作用的最大量提供。组合物无论单独或与其它化合物组合都能够以有效量给予。例如，当治疗癌症时，组合物可以包括本文描述的结构以及能够用来治疗癌症的其它化合物的混合物。当治疗与异常脂质水平有关的病症时，组合物可以包括本文描述的结构和能够用来降低脂质水平的其它化合物(例如，降胆甾醇药)。
短语“治疗有效量”如本文所用意指包含本发明结构的物质或组合物的这样的量，其以可用于任意医学治疗的合理益处/风险比率在受试者中有效地产生某些希望的治疗效果。相应地，治疗有效量可以例如预防、最小化或逆转与疾病或身体病症有关的疾病进展。疾病进展能够通过本领域技术人员熟悉的临床观察，实验室和成像研究来监测。治疗有效量可以是单次给药有效的量或作为多次计量给药治疗的一部分有效的量，例如两次或多次计量给药给予的量或长期性地给予的量。
任意一个或多个本文描述的结构的有效量可以是约10ng/kg体重至约1000mg/kg体重，而给药频率可以是一次每天至一次每月。然而，也可以使用其它剂量和频率，因为本发明在这方面没有限制。可以以有效治疗本文描述的一种或多种疾病或身体病症的量来将一个或多个本文描述的结构给予受试者。
有效量可以取决于待治疗的具体病症。本领域普通技术人员能够通过例如下述方法确定组合物的有效量：比如评价肝功检查(例如转氨酶)，肾脏功能检查(例如肌酸内酰胺)，心脏功能检查(例如肌原蛋白，CRP)，免疫功能测试(例如细胞因子比如IL-1和TNF-α)，等。当然，有效量取决于下述因素：比如待治疗病症的严重性；单独的患者参数，包括年龄，生理条件，体型和体重；同时进行的治疗；治疗频率；或给药模式。本领域普通技术人员熟知这些因素并能够用常规实验方法就可以确定。在某些情况下使用最大剂量，也即根据合理医学判断的最高安全剂量。
可以变化本文描述的药物组合物中的活性成分的真实剂量水平以便获得这样的活性成分的量，其对具体患者，组合物，和给药模式有效实现希望的治疗反应，同时对患者没有毒性。
所选的剂量水平将取决于各种因素，包括所用的具体的本发明结构的活性，给药途径，给药时间，所用的具体结构的分泌或代谢速率，治疗持续期，与所用的具体结构组合使用的其它药物、化合物和/或物质，年龄，性别，体重，病症，一般健康和治疗中的患者的过往病史，以及医学领域熟知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医能够容易地确定和指定所需药物组合物的有效量。例如，上述医师或兽医可以一开始以比实现希望的治疗效果所需更低的水平计量给药在药物组合物中使用的本文描述的结构，然后逐渐增加剂量直到实现希望的效果。
在某些实施方式中，将本文描述的结构或药物组合物长期性地提供至受试者。长期治疗包括在一段延长的时间内任意形式的重复给药，比如在一个月或数月，一个月至一年，一年或数年，或更长时间内重复给药。在许多实施方式中，长期治疗牵涉在受试者生命期间反复地给予结构或药物组合物。例如，长期治疗可以牵涉定期的给药，例如一次或多次每天，一次或多次每周，或一次或多次每月。通常，适宜剂量比如本文描述的结构的日剂量是所述结构的这样的量，其是有效产生治疗效果的最低剂量。上述有效剂量一般取决于上文描述的各因素。在用于所指出的效果时，本文描述的结构用于患者的剂量一般是约0.0001至约100mg每kg体重每天。日剂量可以是0.001至50mg化合物每kg体重，或0.01至约10mg化合物每kg体重。然而，也可以使用较低或较高的剂量。在某些实施方式中，可以随受试者生理状况因年龄、疾病进展、体重或其它因素发生变化而改变给予受试者的剂量。
如果希望，活性化合物的有效日剂量可以这样给予：在一整天中以适当间隔作为两个，三个，四个，五个，六个或更多子剂量分开给予，任选为单元剂型。例如，说明和方法可以包括计量给药方案，其中以特定时间间隔和特定剂量给予特定剂量的组合物，特别是包括本文描述的具有特定尺寸范围的结构的那些，以实现胆甾醇(或其它脂质)的降低和/或疾病的治疗，与此同时减少或避免不良效果或不希望的效果。从而本文描述了，给予本文描述的结构的方法，通过给药所述结构降低总胆甾醇和LDL胆甾醇的方法，通过给药本文描述的结构提高HDL胆甾醇水平或增加HDL胆甾醇效力的方法，和在有此需要的患者中计量给药结构的方法。
尽管可能给予单独本文描述的结构，但是其还可以按上文描述作为药物组合物给予。本发明也提供用于诊断，预防，治疗，或控制疾病或身体病症的任意上述组合物，其包装于任选包括组合物的使用说明的药盒中。也即，药盒可以包括组合物参与治疗任意疾病或身体病症，包括与异常脂质水平有关的那些的用途说明书。所述药盒还可以包括本文所讨论的组合物的用途说明书。所述药盒也可以包括组合使用本文描述的两种或多种组合物的说明。也可以提供说明，用来通过任意适宜技术，比如口部，静脉内，或经由另一已知药物递送途径给予所述组合物。
本文描述的药盒还可以含有一个或多个容器，其能够含有比如所描述的结构、信号传导物质和/或生物分子的各组分。所述药盒还可以含有混合，稀释，和/或给药所述化合物的说明。所述药盒也能够包括含有一种或多种溶剂，表面活性剂，防腐剂，和/或稀释剂(例如，生理盐水(0.9％NaCl)，或5％右旋糖)的其它容器以及用于混合、稀释或给予所述组分至样品或至需要此种治疗的患者的容器。
可以以任意适宜形式例如液体溶液或干燥粉末提供药盒中的组合物。当所提供的组合物是干燥粉末时，所述粉末可以加入适宜溶剂重构，还可以提供所述溶剂。在使用组合物的液体形式的实施方式中，该液体形式可以是浓缩的或即用的。该溶剂取决于具体的本发明结构和使用或给药模式。组合物的适宜溶剂是熟知的并且可从文献获得。
在一组实施方式中，药盒可以包含一个或多个容器比如瓶、管等，各容器包含用于此方法的分离组分之一。例如，容器之一可以包含测试中的阳性对照。另外，药盒可以包括其它组分的容器，所述其它组分是例如测试中有用的缓冲液。
如本文所用，“受试者”或“患者”是指任意哺乳动物(例如，人类)，例如，可以受疾病或身体病症比如与异常脂质水平有关的疾病或身体病症影响的哺乳动物。受试者或患者的实例包括人类，非人灵长类，牛，马，猪，绵羊，山羊，狗，猫或啮齿类动物比如小鼠，大鼠，仓鼠，或豚鼠。一般地，本发明涉及用于人类。受试者可以是诊断出患有某些疾病或身体病症或者已知患有疾病或身体病症的受试者。在某些实施方式中，受试者可以被诊断出具有或已知具有发展疾病或身体病症的的风险。在某些实施方式中，受试者可以被诊断出具有或已知具有与异常脂质水平有关的疾病或身体病症，如本文所述。在某些实施方式中，可以基于受试者的已知疾病或身体病症选择受试者进行治疗。在某些实施方式中，可以基于受试者中的可疑疾病或身体病症选择受试者进行治疗。在某些实施方式中，可以给予组合物以预防疾病或身体病症的发展。然而，在某些实施方式中，怀疑存在现有的疾病或身体病症，但是并未确认，这时可以给予本发明组合物以诊断所述疾病或身体病症或预防所述疾病或身体病症的进一步发展。
“生物学样品”如本文所用是得自受试者的任意细胞，身体组织，或体液样品。体液的非限制性实例包括例如淋巴液，唾液，血液，尿等。用于本文描述的各种方法中的组织和/或细胞样品能够通过下述标准方法获得：包括但不限于，组织活检，包括钻取活组织检查和细胞刮除，针取活组织检查；或通过吸取或其它适宜方法收集血液或其它体液。
期望用下述实例来说明本发明的某些实施方式，但是并不解释为限制性的并且不代表本发明的全部范围。
实施例1
该实施例展示如何在金纳米粒子上形成自组装的脂质层并进一步展示如何用蛋白使所得结构表面官能化。
数种不同的连接方法来修饰金纳米粒子(AuNPs)。将柠檬酸-稳定的具有5nm，7nm，10nm，13nm，和30nm直径(尺寸)的金胶体用作骨架以形成脂质-官能化的金纳米粒子。全部金纳米粒子都购自TedPella公司和全部脂质都购自AvantiPolarLipids公司。
首先，在1∶1的氯仿/乙醇溶液中制备等w/v量的1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸硫乙醇(phosphothioethanol)(SH-脂质，图3A)和L-α磷脂酰乙醇胺或L-α磷脂酰胆碱(N+-脂质，图3B)溶液，最终体积为1mL。蒸发溶剂余下粉末形式的混合脂质。将脂质混合物再悬浮于1mL的金纳米粒子胶体(例如，5nm或13nm)水溶液中，彻底涡流搅拌，超声2分钟。
在加入至无水脂质混合物之前通过加入10微升的100ng/mL纯化蛋白质(Abcam公司，或Biodesign公司)水溶液每990微升的金纳米粒子(5nm或13nm)水溶液来制备含有载脂蛋白A-I(Apo-AI)结构。另选地，能够在1∶1的氯仿/乙醇溶液中制备含有SH-脂质和N+-脂质的溶液，蒸发，并再悬浮于等体积的1ng/mL的Apo-AI蛋白质水溶液。彻底涡流搅拌样品，超声数分钟。再次蒸发溶剂并将脂质-apo混合物再悬浮于等体积的金纳米粒子水溶液中，随后彻底涡流搅拌并超声2分钟。
经由简单离心(RPM取决于用来模板化LP结构的金纳米粒子核)完成脂质-官能化的金纳米粒子的纯化。通过除去上清液并再悬浮于水中洗涤结构三次，最终再悬浮于水、缓冲盐溶液或含有白蛋白的缓冲盐溶液中。
在又一配制剂中，用第一步骤的长链硫醇化的烷烃物质(例如，十二烷硫醇)来使5nm金粒子表面官能化，使得N+磷脂随后加入至纳米粒子表面。N+-磷脂的长链烷烃尾部在粒子表面的物质中交错排列并相应地形成稳定的水可溶的结构。在伴随的或分开的步骤中，将Apo-AI加入结构表面。
作为结果的结构已被许多方法表征，包括MALDITOFMS，动态光散射(DLS)，ζ电势测量，电子显微镜，脂质荧光，和FT-IR。DLS和ζ电势实验的数据分别示于表1和2。
表1：动态光散射测量
样品 平均直径(nm) 与金纳米粒子的差异(nm)
Au 7.0 --
Au+APO 7.5 +0.5
APO1-di(3) 12.2 +5.2
APO2-di(3) 11.6 +4.6
Di(3) 9.2 +2.2
Fluor-di(3)NAP过滤1次 14.0 +7.1
Fluor-di(3)NAP过滤2次 15.1 +8.1
在表1中，DLS数据对应脂质官能化的5nm金纳米粒子。Au代表5nm金胶体。Au+APO具有单独表面吸附的载脂蛋白A-I的金胶体。APOI和2-di(3)是用脂质和载脂蛋白A-I两者表面官能化的5nm金粒子。di(3)代表仅用磷脂质双层(无载脂蛋白A-I)表面官能化的5nm金粒子，而Fluor-di(3)NAP过滤代表用硫醇化脂质表面官能化的但在外层具有荧光标记的磷脂的5nm粒子。
表2描述5nm粒子的ζ电势测量值，其显示所述结构可以包括表面电荷。标记方案与表1相同。
表2：Z电势测量
样品 平均ζ电势(mV) 差异(mV)
Au -35.88 0
Au+APO -79.84 -43.94
APO1-di(3) -37.22 -1.32
APO2-di(3) -47.12 -11.22
Di(3) -33.96 +1.94
Fluor-di(3)NAP过滤1次 -10.14 +25.76
Fluor-di(3)NAP过滤2次 -33.62 +2.28
实施例2
该实施例展示如何合成和表征能够结合胆甾醇的高密度脂蛋白(HDL)仿生结构。
将柠檬酸-稳定金纳米粒子(5±0.75nm，80nM，TedPella公司)含水悬浮液与5-倍过量的纯化Apo-AI(400nM，Biodesign国际)混合，在室温搅拌过夜。随后，在CHCl3中混合二硫化物-官能化的脂质，1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[3-(2-吡啶二硫基)丙酸(propionate)]和胺-官能化的脂质，1-2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(AvantiPolarLipids)的1∶1溶液，并以100-倍过量于金纳米粒子(图4)加至粒子的含水悬浮液。选择二硫化物脂质，原因是二硫化物官能可以化学吸附至金纳米粒子表面。所述胺-修饰的脂质是已知静电和疏水地与ApoA-1结合的天然磷脂。该步加入得到两相混合物。涡流搅拌混合物，逐渐加热至65℃以便蒸发CHCl3。在让溶液冷却之后，经由重复(2X)离心(21,000g)和再悬浮于NanopureTM水或含0.05％(w/v)牛血清白蛋白的磷酸缓冲盐水(PBS，137nMNaCl，10mM磷酸，2.7nMKCl，pH7.4，Hyclone)中完成HDL-金纳米粒子结构的纯化。如果加入单独二硫化物脂质而不事先加入ApoA-1，结构由于它们在脂质吸附至金纳米粒子表面时变得疏水会发生沉淀。
纯化HDL-金纳米粒子结构的UV-Vis分析展示在520nm的吸收带(图5)，这对应分散的而不是聚集的HDL-金纳米粒子结构。用ZetasizerNanoZS(Malvern)进行动态光散射实验并用于金纳米粒子表面修饰过程。结果展示HDL结构的顺序生长，如表3所示。未修饰的金胶体(9.2nm平均流体动力学直径)首先用ApoA-1(11.0nm)修饰，然后用脂质混合物修饰(17.9nm)。所得HDL-AuNP结构的平均尺寸类似于天然HDL。
表3：未缀合的和缀合的金纳米粒子的流体动力学直径
为了表征HDL-金纳米粒子结构的化学成分，用荧光团标记的组分(ApoA-1和胺化的磷脂)来合成HDL-金纳米粒子结构。为了测量金纳米粒子上的蛋白质载量，用AlexaFluor488蛋白质标记盒(Invitrogen)来对APOAI进行荧光标记。用上文描述的程序合成HDL-金纳米粒子，并通过UV-Vis(ε＝1.2x107L/molcm)确定其浓度。用KCN氧化金纳米粒子以便释放荧光结合的Apo-AI，测量溶液的荧光。通过将获得的荧光测量值与已知浓度的标记Apo-AI准备的标准曲线比较来确定蛋白数/结构。用相似实验来确定HDL-金纳米粒子结构上的磷脂载量。用荧光修饰的磷脂I-棕榈酰基-2{6-[(7-硝基-2-1，3苯并噁二唑-4-基)氨基]己酰基}-sn-甘油-磷酸乙醇胺(AvantiPolarLipids)来代替胺化的脂质以确定胺化的脂质载量。蛋白和胺化的磷脂的平均数/结构分别确定为3±1和83±12。因此，这些值良好地对应于就天然HDL所报告的那些。
通过HDL将胆甾醇运输至肝是HDL通过它来防范动脉粥样硬化发展的机制。从而，确定HDL-AuNP结构结合胆甾醇对于决定这些结构作为治疗剂的潜力是否是重要的。用荧光胆甾醇类似物(25-{N-[(7-硝基苯并-2-噁-1，3-二唑-4-基)-甲基]氨基}-27-降胆甾醇，NBD-胆甾醇)来研究胆甾醇与HDL-金纳米粒子结构的结合。NBD-胆甾醇荧光在极性环境比如水中较弱；然而，在非极性基质中(比如脂质膜)NBD-胆甾醇变得具有荧光。胆甾醇结合至HDL-金纳米粒子结构这样来确定：将5微升变化浓度的25-{N-[(7-硝基苯并-2-噁-1，3-二唑-4-基)甲基]氨基}-27-降胆甾醇(NBD-胆甾醇)的DMF溶液加入至995微升5nMHDL-金纳米粒子水溶液。涡流搅拌并温育溶液至少20分钟。在JobinYvonFluorolog3上测量溶液的荧光谱图，在473nm激发溶液并以1nm步长从500扫描至600nm，积分时间为1秒。NBD-胆甾醇与HDL-金纳米粒子结构的结合导致荧光强度增加。测量不含HDL-金纳米粒子结构的NBD-胆甾醇对照溶液的荧光强度以便扣除来自样品的背景信号。因NBD-胆甾醇结合在520nm的荧光强度增加被用来作出结合等温线。用GraphPadPrism5.0软件中的″单点总结合″函数分析结合曲线来确定Kd：所用方程是：荧光＝(Bmax*[NBD-胆甾醇])/(Kd+[NBD-胆甾醇])。金纳米粒子导致的淬灭使得结合HDL-金纳米粒子的NBD-胆甾醇的信号部分衰减。然而，将NBD-胆甾醇滴定入HDL-金纳米粒子溶液提供足够强的荧光信号以作出结合等温线(图6)。用该等温线来计算～4nMNBD-胆甾醇结合至HDL-金纳米粒子结构的Kd。
实施例3
该实施例展示如何合成稳定的结构，其包括金纳米粒子核和金纳米粒子表面的包含自组装的C10或C15脂质的壳。该实施例进一步展示用蛋白表面官能化所述结构。
用示于图7的方案来合成C10和C15二硫醇官能化的磷脂，脂质2a和2b，所用的是Samuel等人，“Polymerized-depolymerizedvesicles.Reversiblethiol-disulfide-basedphosphatidylcholinemembranes，”JACS，107(1)，42-47(1985)描述的程序，并且通过援引将其全部并入本文。用图8的方案来合成化合物3a，3b，4a，和4b，也使用Samuel等人描述的程序。
为了用C10或C15脂质官能化5nm金纳米粒子(金纳米粒子)，首先将所述脂质溶于1∶1乙醇/水混合物(100μM脂质)。用注射器将160微升的该溶液过滤(0.2nm)进入玻璃瓶，用溶剂旋蒸器除去溶剂。然后将2mL进行过0.2nm过滤的5nm金纳米粒子(80nM)加至干燥脂质。涡流搅拌该溶液并让其在平顶振荡器上温育12小时。然后在3小时内每小时超声该溶液大约1分钟。然后将溶液自玻璃瓶转移至Eppendorf管，在15KRPM下离心40分钟以使C10或C15金纳米粒子缀合物丸化，除去过量C10或C15脂质。离心之后除去上清液，将C10或C15金纳米粒子丸再悬浮于1mL水中，随后涡旋搅拌并超声。重复离心程序以便进一步纯化。为了控制粒子浓度，离心之后除去上清液，并将粒子再悬浮(水或磷酸缓冲的盐水)于较小体积中。
形成用C10脂质即1，2-二(11-巯基十一酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱)官能化的金纳米粒子的过程之示意图示于图9A。所得结构的TEM图像示于图9B和9C。通过动态光散射测量未官能化的金纳米粒子(5nm金纳米粒子)和所得官能化的结构(AuNP+C10)的流体动力学直径并示于表4。如TEM图像和表4所示，所得结构具有相对均匀的截面尺度。结果也显示当用纳米粒子作为合成模板时可以控制所得结构的尺寸。
表4：未官能化的和用C10脂质官能化的结构的流体动力学直径
结构 平均(nm) 标准偏差(nm)
5nm金纳米粒子 9.481 0.733
Au NP+C10 11.84 0.869
Au NP+Apo+C10 14.72 0.782
Au NP+C10+I2 18.46 0.701
Au NP+Apo+C10+I2 26.07 N/A
为了合成包括Apo-AI的结构，按上文描述进行C10或C15官能化的5nm金纳米粒子的合成，不同的是首先将5nm胶体金纳米粒子(2mL，80nM)溶液与纯化的人类载脂蛋白AI(18微升，43.77μM储备Apo-AI/2mL金纳米粒子)一起温育，并在室温于平顶轨道摇床温育24小时。如上所述加入C10和C15并随后进行离心和纯化步骤。
形成用Apo-AI和C10脂质即1，2-二(11-巯基十一酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱)官能化的金纳米粒子的过程之示意图示于图9D。所得结构的TEM图像示于图9E和9F。通过动态光散射测量所得结构(AuNP+Apo+C10)的流体动力学直径，示于上表4。如TEM图像和表4所示，所得结构具有相对均匀截面尺度。结果也显示当用纳米粒子作为合成模板时可以控制所得结构的尺寸。
用C15脂质即1，2-二(16-巯基十六酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱)官能化的金纳米粒子的TEM图像示于图9G和9H。通过动态光散射测量未官能化的金纳米粒子(5nm金纳米粒子)和所得结构(AuNP+Apo+C15)的流体动力学直径并示于表5。如同C10-官能化的结构，示于图9G，9H和表5的结果展示所得结构(AuNP+Apo+C15)具有相对均匀截面尺度。结果也说明当用纳米粒子作为合成模板时可以控制所得结构的尺寸。
表5：未官能化的和用C15脂质官能化的结构的流体动力学直径
结构 平均(nm) 标准偏差(nm)
5nm金纳米粒子 9.481 0.733
Au NP+C15 12.29 3.51
Au NP+Apo+C15 13.17 0.852
Au NP+C15+I2 22.12 N/A
Au NP+Apo+C15+I2 383.77 165.35
用Apo-AI和C15脂质即1，2-二(16-巯基十六酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱)官能化的金纳米粒子示于图9I和9J。通过动态光散射测量所得结构(AuNP+Apo+C15)的流体动力学直径并示于上表5。
用通过在碳-包覆CuTEM栅极上沉积5μL有关结构的浓溶液制备的样品来获得全部TEM图像。让溶液放置15分钟。用滤纸轻轻吸干栅极以除去任何剩余液体，然后让其放置5分钟。将5μL的6％乙酸铀酰沉积在栅极上，然后让其放置10分钟。用滤纸轻轻接触栅极顶部除去任何多余液体，让其放置5分钟。
用一次性聚苯乙烯池(DTS0012，Malvern)进行全部动态光散射实验，用乙醇洗涤1次，用纳米纯(nanopure)H2O洗涤3次。缓缓移取1mL有关结构至池中，避免产生气泡。用浸于乙醇中的Kimwipe清洁池表面，根据生产商说明书将池置于MalvernZetasizer设备中。用Malvern软件的‘手动’测量功能进行测量，选择下述参数：RI1.3，吸收0.01，25℃，Mark-Houwink参数，2分钟平衡时间，173°反向散射(NIBS默认)，自动测量时长，3次测量，一般研究(普通分辨率)的分析模型。用Excel软件平均Malvern测得的3个测量值并计算标准偏差。
实施例4
该实施例展示如何用C10和C15脂质在金纳米粒子上合成稳定的自组装的脂质层，并随后自官能化的纳米粒子除去金属金以形成包含脂质壳的至少部分空腔的结构。
按照实施例3描述的方法形成用C10和C15脂质官能化的金纳米粒子。为了溶解金属金(也即，从Au(0)转化为Au+或Au3+)，将5μL的I2加至～20μL的用C10或C15脂质官能化的金纳米粒子的浓溶液。涡流搅拌混合物，并用离心旋转沉降以收集至少部分空腔的结构。
通过动态光散射测量官能化的金纳米粒子和在除去金属金之后所得结构的流体动力学直径并示于上表4和5。
表4中的纳米粒子是用C10脂质官能化的。结构AuNP+C10+I2包括用C10脂质官能化金纳米粒子，然后用碘处理除去金属金，形成包括脂质的壳的至少部分空腔的结构。在用碘处理之后所得结构的TEM图像示于图9K。该结构具有小于30nm的直径并且其核中不包括Au(0)，正如下文描述的UV-Vis实验所示。如图9K所示，靠近结构中心的深色部分220指出该结构中心是电子致密的。电子密度可以是金属金被氧化为盐例如Au(0)至Au+和/或Au3+引起的。为了从核除去盐，可以对结构进行混合或涡流搅拌以促进盐从核扩散出来。图9L显示结构222的TEM图像具有浅色中心，这指出结构中心并非电子致密的，因此盐已从核扩散出来从而形成至少部分空腔的结构。结构222具有小于30nm的直径。在其它实验中形成了具有小于20nm直径的至少部分空腔的结构(未在附图中示出)。
用与上文对AuNP+C10+I2所描述的那些相类似的方法来制备包括C10和Apo-AI(AuNP+Apo+C10+I2)的至少部分空腔的结构，除了加入Apo-AI。在用碘处理之后的结构的流体动力学直径示于表4。
通过原子力显微镜(AFM)使得在用碘处理之前和在用碘处理之后形成的结构可视化。C10结构示于图10A-10D。图10A和10B显示在用碘处理之前形成的结构；图10C和10D显示在用碘处理之后的结构。图10A和10C是二维表面地形图AFM图像，其显示所得结构具有纳米范围的尺度。图10B和10D是三维AFM表面图像，其显示所得结构具有约10nm的高度(例如，直径)。
也通过UV-Vis检测来表征在用碘处理之前和在用碘处理之后的结构。如图11A所示，对于在用碘处理之前的结构(AuNP+C10，和AuNP+Apo+C10)于～520nm处的金等离子体带的存在指出金存在于结构中。对于用碘处理的结构(AuNP+C10+I2，和AuNP+Apo+C10+I2)在～520nm处的金等离子体带消失，这指出金属金在碘处理之后溶解。
表5的纳米粒子是用C15脂质官能化的。结构AuNP+C15+I2包括用C15脂质官能化金纳米粒子，然后用碘处理以除去金属金，形成包括脂质的壳的至少部分空腔的结构。用与上文对于AuNP+C15+I2所描述的那些相类似的方法来制备包括C15和Apo-AI的至少部分空腔的结构(AuNP+Apo+C15+I2)，除了加入Apo-AI。在用碘处理之后的结构的流体动力学直径也示于表5。尽管表5指出在碘处理之后所得的包括C15和Apo-AI的结构(AuNP+Apo+C15+I2)具有383.77nm的平均流体动力学直径，在该过程中也合成了具有小于30nm的直径的较小结构。取样品的三个众数结构直径来计算平均直径，所述众数结构直径各自用设备对样品进行单独测量来获得，并基于三次测量计算平均值。在该具体实验中，因为合成和测量了各种尺寸的结构，所以得到相对高的标准偏差165.35。不受理论限制，发明人相信空腔结构的相对大的直径可能是由于所用处理步骤，比如对结构进行增加的涡流搅拌而导致。Apo-AI在壳中的存在可以导致C15脂质堆叠的破裂，由此使得结构在涡流搅拌时扩大。另外或另选地，所述结构可以因金的溶解变为约束更小的排布，也即‘发胀’。大平均流体动力学直径还可能由用于测量粒子尺寸和用于报告粒子流体动力学直径的设备算法所导致。能够尤其通过变化下述参数来控制结构尺寸：可以导致脂质壳扩展或收缩的振动量，和形成壳的具体组分。
类似于图11A，示于图11B的图显示在用碘处理结构之后～520等离子体峰消失，这说明金属金已从结构除去。
该实施例显示用纳米粒子作为合成模板时能够控制至少部分空的并且其中金属已从结构的核除去结构的尺寸。
实施例5
该实施例展示实施例3中形成的结构能够用来螯合胆甾醇。
将结构AuNP+C10和AuNP+Apo+C10暴露于含有不同的浓度NBD胆甾醇的溶液。NBD胆甾醇在含水环境中具有很弱的荧光。然而，在疏水环境比如酯质单层中，发现其变得具有荧光。因为胆甾醇被脂质-官能化的结构所吸收，所以观察到该荧光。如关于结构AuNP+C10的图12和关于结构AuNP+Apo+C10的图13所示当结构暴露于增加浓度的NBD胆甾醇中时，观察到相应的荧光增强。该展示随胆甾醇浓度增加更多的胆甾醇被吸附至结构表面上。
用实施例2描述的方法确定结构的Bmax和Kd。对于不含Apo-AI(AuNP+C10)的结构，得出Bmax＝2320±436而Kd＝7.212±3.151nM。对于含Apo-AI的结构(AuNP+Apo+C10)，得出Bmax＝4924±415.2而Kd＝3.161±0.6848nM。对于具有Apo-AI的结构，与不包括所述蛋白质的结构相比Bmax翻倍而Kd得到倍数为2的改进。该数据展示胆甾醇结合随加入Apo-AI而增加。该数据也显示通过修饰结构表面化学能够改变结构结合胆甾醇的能力。
对用C15脂质官能化的结构(AuNP+C15)和用C15脂质和Apo-AI两者官能化的结构(AuNP+Apo+C15)进行相似实验。对于不含Apo-AI的结构(AuNP+C15)，得出Bmax＝2759±238.8而Kd＝2.340±0.6622nM。对于含Apo-AI的结构(AuNP+Apo+C15)，得出Bmax＝2245±146.3而Kd＝0.1104±0.05136nM。含与不含Apo-AI的结构的Bmax相似，但是实验显示加入Apo-AI引起较低的Kd，这指出胆甾醇结合得到倍数为20的改进。
该实施例显示能够通过例如选择适当的表面组分(例如，C15对C10脂质)和/或蛋白(例如，Apo-AI)来修饰本文描述的结构的表面化学特性从而改善胆甾醇结合。
实施例6
该实施例说明通过单相合成来合成本文描述的结构的方法。特别地，在乙醇/水中合成脂质-官能化的金纳米粒子。
每进行1mL合成，将100μL的乙醇中浓度为1mM的1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-磷酸乙醇胺-N-[3-(2-吡啶二硫基)丙酸](钠盐)(二硫化物脂质，AvantiPolarLipids)加至Eppendorf管并与乙醇中浓度也为1mM的100μL的1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC，AvantiPolarLipids)相混合。涡流搅拌该混合物以彻底混合。然后将1mL的5nm金纳米粒子(～83nM，TedPella)水溶液加至所述混合物，并再次涡流搅拌，随后在Branson2510超声浴中超声～5分钟，并在EppendorfThermomixer上于1400rpm下振摇～30分钟。为了分离脂质-官能化的金纳米粒子以250μL的等分试样于15000rpm下离心混合物，进行三次，每次45分钟。在各次旋转之后除去上清液并弃去，将脂质-官能化的金纳米粒子再悬浮于相同体积的纳米纯H2O中。在最后一次旋转之后，重新合并各等分试样，将脂质-官能化的金纳米粒子再悬浮于H2O或PBS(1X)中。在最终官能化步骤中，将11.4μL载脂蛋白A1(Apo-AI[人类]，Biodesign，35.3μM)加至所述脂质-官能化的金纳米粒子。涡流搅拌混合物，并让其在EppendorfThermomixer上于1400rpm下混合过夜。再次以250μL的等分试样离心混合物3次(各45分钟，15000rpm)，在各次旋转间歇将其再悬浮于相同体积的H2O或PBS(1X)中。最后一次旋转之后，重新合并各等分试样，将HDL-金纳米粒子再悬浮于H2O或PBS(1X)中达到希望浓度。
用Apo-AI(Au+DiS+DPPC+APO)官能化的结构，所用的是实施例3中描述的方法。
为了表征所得结构，进行动态光散射测量。结果示于表9。所述结构还通过电子显微镜来表征，正如图14所示。
表6：官能化的(Au+DiS+DPPC，Au+DiS+DPPC+APO)和未官能化的(5nm金纳米粒子)金纳米粒子的流体动力学直径。
平均直径(nm) SD(nm)
5nm金纳米粒子 8.3 3.5
Au+DiS+DPPC 18.3 1.1
Au+DiS+DPPC+APO 16.5 1.3
还用荧光-标记的DPPC和荧光-标记的APO来进行上文描述的相同方案。平均而言，结构包括位于壳外部的26.23个荧光标记的DPPC分子(由于形成双层，大约为总磷脂含量的一半)和位于壳外部的0.76个Apo-AI分子。
既然本文已描述和说明了本发明的数种实施方式，本领域普通技术人员将容易地预见发挥本文描述的功能和/或获得本文描述的结果和/或本文描述的一种或多种优势的各种其它方法和/或结构，并且这些变化和/或改变各自都视为属于本发明的范围。更一般地，本领域技术人员将容易地理解本文描述的全部参数，尺度，物质，和结构都是示范性的，而真实参数，尺度，物质，和/或结构将取决于特定应用或使用本发明教导的应用。仅使用常规实验方法，本领域技术人员就将认识到或能够确定本文描述的本发明特定实施方式的许多等价方案。所以，应理解前述的实施方式仅用于示例，并且在所附权利要求和其等价方案的范围内本发明可以不按具体描述和要求保护的方案来进行。本发明涉及本文描述的各单独的特征，系统，制品，物质，药盒，和/或方法。此外，上述特征，系统，制品，物质，药盒，和/或方法中两个或多个的任意组合也包括在本发明范围内，前提是所述特征，系统，制品，物质，药盒，和/或方法不相互矛盾。
本文所定义和使用的全部定义应理解为高于辞典定义，通过援引加入的文献中的定义，和/或所定义术语的一般含义。
不定冠词“一(a)”和“一(an)”如本文说明书和权利要求中所用，除非明确另有所指，应理解为意指“至少一”。
还应理解，除非明确另有所指，在本文要求保护的包括多于一个步骤或操作的任意方法中，该方法所述步骤或操作的次序不一定局限于该方法所描述的步骤或操作的次序。
在权利要求书中，以及上述说明书中，全部限制性用语比如“包含，”“包括，”“携带，”“具有，”“含有，”“牵涉，”“带有”“由......构成”等应理解为开放式，也即，涵义为包括但不限于。仅有限制性用语“由......组成”和“基本上由......组成”分别是封闭式或半封闭式限制性用语，如UnitedStatesPatentOfficeHandbookofPatentExaminingProcedures，Section2111.03所规定。

Claims (83)

1.一种结构，其包括：
含有金的纳米结构核；和
包含围绕和通过硫醇-金属键连接至该纳米结构核的脂质双层的壳，该壳具有内表面和外表面并且包括具有C10至C20烷基的脂质；和
其中所述壳包含与至少壳的外表面连接的载脂蛋白，并且所述载脂蛋白是载脂蛋白A-I、载脂蛋白A-II或载脂蛋白E；并且
其中所述结构能够螯合胆甾醇。
2.一种结构，其包括：
含有金的纳米结构核，所述纳米结构核具有小于或等于30nm的最大截面尺度；和
包含围绕和通过硫醇-金属键连接至该纳米结构核的脂质双层的壳，该壳具有内表面和外表面并且包括具有C10至C20烷基的脂质；和
其中所述壳包含与至少壳的外表面连接的载脂蛋白，并且所述载脂蛋白是载脂蛋白A-I、载脂蛋白A-II或载脂蛋白E；并且
其中所述结构能够螯合胆甾醇。
3.药物组合物，其包含一种结构，该结构包括：
含有金的纳米结构核；和
包含围绕和通过硫醇-金属键连接至该纳米结构核的脂质双层的壳，该壳具有内表面和外表面并且包括具有C10至C20烷基的脂质，所述壳包含与至少壳的外表面连接的载脂蛋白，并且所述载脂蛋白是载脂蛋白A-I、载脂蛋白A-II或载脂蛋白E；并且
其中所述结构适用于螯合胆甾醇；以及
一种或多种药学上可接受的载体，添加剂，和/或稀释剂。
4.用于诊断，预防，治疗或控制与异常脂质水平有关的疾病或身体病症的药盒，其包含：
包含多个结构的组合物，各结构包含含有金的纳米结构核；和包含围绕和通过硫醇-金属键连接至该纳米结构核的脂质双层的壳，该壳具有内表面和外表面并且包括具有C10至C20烷基的脂质，所述壳包含与至少壳的外表面连接的载脂蛋白，并且所述载脂蛋白是载脂蛋白A-I、载脂蛋白A-II或载脂蛋白E；并且
其中所述结构适用于螯合胆甾醇；和
将该组合物用于诊断，预防，治疗或控制与异常脂质水平有关的疾病或身体病症和心血管疾病的使用说明书。
5.适用于螯合胆甾醇的结构用于制备药物组合物的用途，其中该药物组合物用于诊断，预防，治疗或控制与异常脂质水平有关的疾病或身体病症和心血管疾病，该结构包含含有金的纳米结构核；和包含围绕和通过硫醇-金属键连接至该纳米结构核的脂质双层的壳，该壳具有内表面和外表面并且包括具有C10至C20烷基的脂质，其中所述壳包含与至少壳的外表面连接的载脂蛋白，并且所述载脂蛋白是载脂蛋白A-I、载脂蛋白A-II或载脂蛋白E。
6.适用于螯合胆甾醇的结构用于制备药盒的用途，其中该药盒用于将包含多个结构的组合物引入至受试者或生物学样品并将所述多个结构和/或所述受试者或生物学样品暴露至能够确定受试者或生物学样品的与异常脂质水平有关的疾病或病症和心血管疾病的测试条件，所述各结构包含含有金的纳米结构核；和包含围绕和通过硫醇-金属键连接至该纳米结构核的脂质双层的壳，该壳具有内表面和外表面并且包括具有C10至C20烷基的脂质，其中所述壳包含与至少壳的外表面连接的载脂蛋白，并且所述载脂蛋白是载脂蛋白A-I、载脂蛋白A-II或载脂蛋白E。
7.权利要求1或2的结构，其中所述壳围绕所述纳米结构核。
8.权利要求1或2的结构，其中所述脂质双层包含磷脂。
9.权利要求1或2的结构，其中所述脂质双层包含50-200个磷脂。
10.权利要求1或2的结构，其中所述载脂蛋白是来自受试者的载脂蛋白。
11.权利要求1或2的结构，其中所述结构具有1-6个载脂蛋白。
12.权利要求1或2的结构，其中所述结构具有小于或等于50nm的最大截面尺度。
13.权利要求1或2的结构，其中所述结构具有小于或等于35nm的最大截面尺度。
14.权利要求1或2的结构，其中所述结构具有小于或等于30nm的最大截面尺度。
15.权利要求1或2的结构，其中所述纳米结构核具有小于或等于50nm的最大截面尺度。
16.权利要求1或2的结构，其中所述纳米结构核具有小于或等于30nm的最大截面尺度。
17.权利要求1或2的结构，其中所述脂质双层的至少一部分共价结合至所述核。
18.权利要求1或2的结构，其中所述脂质双层的至少一部分物理吸附至所述核。
19.权利要求1或2的结构，其中所述脂质双层包含多个指向所述核的亲水基团和多个背离所述核的疏水基团。
20.权利要求1或2的结构，其中所述脂质双层通过氨基基团连接至所述纳米结构核。
21.权利要求1或2的结构，其中所述纳米结构是无机纳米结构。
22.权利要求1或2的结构，其中所述纳米结构包含半导体。
23.权利要求1或2的结构，其中所述纳米结构包含聚合物。
24.权利要求1或2的结构，其中所述纳米结构包含量子点。
25.权利要求1或2的结构，其中所述纳米结构是球形的。
26.权利要求1或2的结构，其中所述纳米结构是非球形的。
27.权利要求1或2的结构，其中所述纳米结构是盘状的。
28.权利要求1或2的结构，其中所述纳米结构是纳米管。
29.权利要求1或2的结构，其中所述纳米结构是纳米棒。
30.权利要求1或2的结构，还包含与所述结构连接的生物学活性试剂。
31.权利要求30的结构，其中所述生物学活性试剂包括一种或多种消炎药，核酸物质，化疗药物，和胆甾醇试剂。
32.权利要求1或2的多个结构的混合物，所述多个结构具有这样的截面尺度分布：不超过20％的所述结构具有大于平均截面尺度20％的截面尺度。
33.权利要求1或2的结构，其中所述结构在使用期间适用于螯合至少5个胆甾醇分子。
34.权利要求1或2的结构，其中所述胆甾醇是酯化的胆甾醇。
35.权利要求1或2的结构，其中所述胆甾醇是游离胆甾醇。
36.权利要求1或2的结构，其中所述壳包含至少三层。
37.权利要求1或2的结构，其中所述结构包含造影剂。
38.权利要求37的结构，其中所述壳包含造影剂。
39.权利要求37的结构，其中所述纳米结构核包含造影剂。
40.权利要求1或2的结构，其中所述结构包含酶。
41.权利要求1或2的结构，其中所述结构包含卵磷脂-胆甾醇酰基转移酶。
42.权利要求1或2的结构，其中所述壳包含脂质。
43.权利要求1或2的结构，其中所述壳包含脂质双层。
44.权利要求4的药盒，其中所述异常脂质水平是异常高的脂质水平。
45.权利要求5的用途，其中所述异常脂质水平是异常高的脂质水平。
46.权利要求6的用途，其中所述异常脂质水平是异常高的脂质水平。
47.权利要求4的药盒，其中所述异常脂质水平是异常低的脂质水平。
48.权利要求5的用途，其中所述异常脂质水平是异常低的脂质水平。
49.权利要求6的用途，其中所述异常脂质水平是异常低的脂质水平。
50.权利要求4的药盒，其中所述心血管疾病包含动脉粥样硬化。
51.权利要求5的用途，其中所述心血管疾病包含动脉粥样硬化。
52.权利要求6的用途，其中所述心血管疾病包含动脉粥样硬化。
53.权利要求4的药盒，其中与异常脂质水平有关的疾病或身体病症包含高脂血症。
54.权利要求5的用途，其中与异常脂质水平有关的疾病或身体病症包含高脂血症。
55.权利要求6的用途，其中与异常脂质水平有关的疾病或身体病症包含高脂血症。
56.权利要求5的用途，其中所述组合物根据计量给药方案以单独或分开的剂量给予。
57.权利要求6的用途，其中所述组合物根据计量给药方案以单独或分开的剂量给予。
58.权利要求5的用途，其中所述组合物用于给药至所述受试者的外周循环。
59.权利要求6的用途，其中所述组合物用于给药至所述受试者的外周循环。
60.权利要求5的用途，其中所述组合物用于增加所述受试者中的高密度脂蛋白水平。
61.权利要求6的用途，其中所述组合物用于增加所述受试者中的高密度脂蛋白水平。
62.权利要求5的用途，其中所述组合物用于降低所述受试者中的低密度脂蛋白水平。
63.权利要求6的用途，其中所述组合物用于降低所述受试者中的低密度脂蛋白水平。
64.权利要求5的用途，其中所述组合物用于降低所述受试者中的甘油三酯水平。
65.权利要求6的用途，其中所述组合物用于降低所述受试者中的甘油三酯水平。
66.权利要求5的用途，其中所述组合物用于在所述受试者中增加斑块稳定性或降低斑块破裂的可能性。
67.权利要求6的用途，其中所述组合物用于在所述受试者中增加斑块稳定性或降低斑块破裂的可能性。
68.权利要求6的用途，其中所述测试条件是成像条件。
69.权利要求6的用途，其中所述测试条件是试验条件，所述用途还包括从所述受试者或生物学样品取回多个结构的至少一部分并用自受试者或生物学样品取回的所述多个结构进行试验。
70.权利要求6的用途，包括使所述多个结构在所述受试者或生物学样品中聚集。
71.权利要求6的用途，其中所述成像条件是磁共振成像条件。
72.权利要求6的用途，其中所述成像条件是X射线成像条件。
73.权利要求6的用途，其中所述成像条件是超声成像条件。
74.权利要求6的用途，其中所述成像条件运用放射性核素。
75.权利要求5的用途，其中所述结构是疾病或身体病症的标记物。
76.权利要求6的用途，其中所述结构是疾病或身体病症的标记物。
77.权利要求6的用途，其中在体内将所述组合物引入至所述受试者或生物学样品。
78.权利要求6的用途，其中在体外将所述组合物引入至所述生物学样品。
79.权利要求6的用途，包含确定受试者或生物学样品中的斑块位置。
80.权利要求6的用途，包含使所述结构与所述受试者或生物学样品的组分结合。
81.权利要求80的用途，其中所述组分包含胆甾醇。
82.权利要求1或2的结构，其中所述壳包含脂质的单层。
83.权利要求1或2的结构，其中所述核包含金属盐。
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