CZ20001516A3 - Polymorfy dofetilidu - Google Patents

Polymorfy dofetilidu Download PDF

Info

Publication number
CZ20001516A3
CZ20001516A3 CZ20001516A CZ20001516A CZ20001516A3 CZ 20001516 A3 CZ20001516 A3 CZ 20001516A3 CZ 20001516 A CZ20001516 A CZ 20001516A CZ 20001516 A CZ20001516 A CZ 20001516A CZ 20001516 A3 CZ20001516 A3 CZ 20001516A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dofetilide
polymorph
polymorphs
heart failure
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ20001516A
Other languages
English (en)
Inventor
Ian Colin Appleby
Trevor Jack Newbury
Gary Nichols
Original Assignee
Pfizer Research And Development Company, N. V./S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Research And Development Company, N. V./S. filed Critical Pfizer Research And Development Company, N. V./S.
Priority to CZ20001516A priority Critical patent/CZ20001516A3/cs
Publication of CZ20001516A3 publication Critical patent/CZ20001516A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Polymorfy dofetilidu P162, P162a a P143, charakterizované diferenciální skanovací kalometrií a dále práškovým rentgenovým difraktogramem, způsoby jejich výroby, použití těchto polymorfu a farmaceutické kompozice, zejména pro Λ ·;< léčení arythmií a srdečního selhání.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká polymorfů sloučeniny, která je známa jako dofetilid. Zejména se vynález týká nových polymorfů dofetilidu známých jako P162, P162a a P143, způsobů jejich výroby, kompozic na jejich bázi a použití takových polymorfů.
Dosavadní stav techniky
Dofetilid, N-[4-(2-[2-[4-(methansulfonamido)fenoxy ]-N1-methylethylamino]ethyl)fenyl]methansulfonamid, odpovídá následujícímu strukturnímu vzorci
Dofetilid je popsán v EP-A-0 245 997 jako antiarytmické činidlo, které prodlužuje dobu trvání akčního potenciálu v srdečním svalu a tkáni vedení, čímž zvyšuje refrakteritu k předčasnému vzruchu. Dofetilid tedy spadá do třídy III antiarytmických činidel podle klasifikace Vaughan Williams (Anti-Arrhythmic Action, Ε. M. Vaughan Williams, Academie Press, 1980). Účinkuje v atriích, ventrikulech a tkáni vedení jak in vitro, tak in vivo, a může tedy být užitečný při prevenci a léčení řady různých ventrikulárních a supraventrikulárních arytmií, včetně atriální a ventrikulární fibrilace. Jelikož nemění rychlost vedení impulsů, má, na rozdíl od jiných antiarytmických léčiv (většinou ze • ft ftft • ft ft • ftft třídy I), menší tendenci k precipitaci nebo zhoršení arytmií a rovněž vyvolává méně neurologických vedlejších účinků.
Také postrádá negativní inotropickou účinnost, a u pacientů s poškozenou funkcí srdeční pumpy je oproti jiným antiarytmickým činidlům výhodný.
Použití dofetilidu při léčení srdečního selhání, zejména městnavého srdečního selhání, je popsáno v evropské patentové přihlášce č. 98306188.8, která je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.
V současné době se dává přednost dofetilidu ve formě tobolek. Dofetilid je léčivo s vysokou účinností, takže se ho používá ve velmi nízkých dávkách. Poněvadž při přípravě takových tobolek bude třeba velmi malého množství léčiva, je nezbytné, aby částice účinné složky byly malé, aby se zajistila příprava homogenní směsi.
Dosud známé způsoby přípravy dofetilidu, které jsou popsány v EP-A-0 245 997 jsou obtížně reprodukovatelné a byla jimi vyrobena směs polymorfů dofetilidu P162/P162a,' P162b/P136 nebo P162b/Pl36/P143, nebo v podstatě polymorf P136 nebo P162b, které všechny mají sklon vykrystalovat v aglomerované formě, kterou by bylo nutno rozdrobnit (například mletím nebo mikronizací), aby se získaly požadované malé částice. Žádný z těchto produktů by tedy nebyl vhodný pro přímé použití při přípravě tobolek.
Úkolem tohoto vynálezu je poskytnout vhodnou, v postatě čistou, krystalickou polymorfní formu dofetilidu, kterou by bylo možno snadno, úsporně a reprodukovatelné připravovat ve formě malých částic s velikostí potřebnou pro použití v tobolkách, přednostně, aniž by při výrobním procesu bylo léčivo nutno mlít.
Podstata vynálezu
Nyní se s překvapením zjistilo, že splnění takového úkolu se dosáhne podle tohoto vynálezu, který poskytuje v podstatě čistou, krystalickou polymorfní formu dofetilidu známou jako P162 a způsob její výroby. Polymorf dofelitidu P162 krystaluje z vodného acetonitrilu ve formě vloček/destiček s konstistentní distribucí velikosti malých částic, přičemž 90 % částic je menších než 45 μιη. Tato forma tedy před použitím při formulaci tobolek nevyžaduje mletí. Je rovněž nehygroskopická v širokém rozmezí hodnot relativní vlhkosti, je chemicky a fyzikální stabilní, rychle se absorbuje in vivo a v komerčních množstvích ji lze připravovat rutinním a reprodukovatelným způsobem křystalizace podle tohoto vynálezu.
Předmětem vynálezu je tedy v podstatě čistý krystalický polymorf dofetilidu P162, který je charakterizován diferenciální skanovací kalorimetrií (DSC), při níž vykazuje endotermický termální jev při asi 162°C.
Polymorf dofetilidu P162 je dále charakterizován práškovým rentgenovým difraktogramem (PXRD) získaným ozářením měděnými rentgenovými paprsky K-alfa-^ (vlnová délka = = 1,5406 m.lO-10). Tento difraktogram vykazuje hlavní píky s mezirovinnými vzdálenostmi při d (m.10-10) 21,303,
10,597, 7,053, 5,288 , 5,088, 4,856, 4,793, 4,569, 4,504
4,430, 4,256, 4,230, 4,133, 3,956, 3,911, 3,866, 3,674,
3,606, 3,524, 3,424, 3,384, 3,309, 3,255, 3,171, 3,083,
3,038, 3,021, 2,893, 2,842, 2,776, 2,679, 2,598, 2,557,
2,503, 2,482, 2,436, 2,419, 2,399, 2,345 a 2,323.
Polymorf dofetilidu P162 je dále charakterizován infračerveným (IR) spektrem (suspenze v nujolu), které vykazuje absorpční pásy při 3246, 3013, 2807, 2776, 1907,
- 4 • · 9··· 9 9 · Φ · · • · · · — · · · · ·· ·· ·· · • · 9 • · · · • · · · · · • · · • · 9 • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 · · 9
9 · • · • • · ·
1611, 1593, 1510, 1398, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251,
1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966,
934, 925, 903, 851, 825 , 808, 774, 723, 657, 603 , 586 , 559,
538, 528, 509, 499, 461 a 431 cm”1.
Polymorf dofetilidu P162 se stal dostupným díky překvapujícímu zjištění, že se vykrystalováním jakékoliv jiné formy dofetilidu z vodného acetonitrilu získá jako produkt tento polymorf.
Předmětem vynálezu jsou dále v podstatě čisté, krystalické polymorfy dofetilidu P162a a P143. Tyto polymorfy nejsou považovány pouze za syntetické meziprodukty, které je možno dále zpracovat za polymorf dofetilidu P162 vykrystalováním z vodného acetonitrilu, jelikož také mají stejné terapeutické vlastnosti. Polymorfy dofetilidu P162a a P143 a P162b a PÍ36 však při přípravě léčiva ve formě tobolek nejsou tak vhodné jako polymorf dofetilidu P162,- a to především proto, že pro dosažení požadované velikosti částic je často třeba mletí. Polymorfy dofetilidu P162a a P162b mají při porovnání s polymorfem dofetilidu P162 podobné práškové rentgenové difraktogramy (PXRD) a IR spektra, ale rozdílné charakteristiky DSC. Rozdíly v teplotách tání těchto polymorf ů jsou vyvolány různými stupni poruch v krystalových strukturách těchto polymorfů.
V podstatě čistý, krystalický polymorf dofetilidu P162a je charakterizován diferenciální skanovací kalorimetrií (DSC), při níž vykazuje endotermický termální jev při asi 160°C.
Polymorf dofetilidu P162a je dále charakterizován práškovým rentgenovým difraktogramem (PXRD) získaným ozářením měděnými rentgenovými paprsky K-alfa-^ (vlnová délka = 1,5406 m.10-10), který vykazuje hlavní píky s mezirovinnými
21,306, 10,603, 7,054, 5,289, vzdálenostmi při d (m.10-10
5,114, 5,094, 4,860, 4,572,
4,153, 4,136, 3,955, 3,870,
3,421, 3,384, 3,176, 3,038,
2,501, 2,486, 2,433, 2,326,
2,119, 2,051, 1,989 a 1,948
4,431, 4,260, 4,247, 4,228
3,676, 3,607, 3,524, 3,435
2,895, 2,778, 2,684, 2,559
2,283, 2,248, 2,216, 2,171
Polymorf dofetilidu P162a je dále charakterizován infračerveným (IR) spektrem (suspenze v nujolu), které vykazuje absorpční pásy při 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1397, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251,
1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966,
934, 926, 903, 851, 825, 807, 774, 726, 657, 602, 586, 559,
538, 528, 509, 499, 461 a 430 cm-1.
V podstatě čistý, krystalický polymorf dofetilidu P143 je charakterizován diferenciální skanovací kalorimetrií (DSC), při níž vykazuje endotermický termální jev při asi 144’C.
Polymorf dofetilidu P143 je dále charakterizován práškovým rentgenovým difraktogramem (PXRD) získaným ozářením měděnými rentgenovými paprsky K-alfa-^ (vlnová délka = 1,5406 m.10 ), který vykazuje hlavní píky s mezirovinnými vzdálenostmi při d (m.10-10) 10,993, 9,006, 8,243, 6,769,
5,807, 5,530, 5,375, 5,104, 4,998, 4,735, 4,575, 4,539,
4,237, 4,179, 4,159, 4,019, 3,854, 3,705, 3,682, 3,601,
3,562, 3,482, 3,392, 3,343, 3,331, 3,263, 3,227, 3,173,
3,135, 3,082, 3,009, 2,946, 2,905, 2,859, 2,830, 2,803 ,
2,769, 2,672, 2,608 a 2,567 a
Polymorf dofetilidu P143 je dále charakterizován infračerveným (IR) spektrem (suspenze v nujolu), které vykazuje absorpční pásy při 3266, 3123, 3107, 3041, 3027, 3013, 2766, 2723, 2610, 1895, 1614, 1607, 1587, 1511, 1414,
1395, 1337, 1319, 1301, 1287, 1248, 1230, 1215, 1202, 1187, 1157, 1148, 1130, 1110, 1060, 1042, 1018, 1005, 980, 975, 959, 940, 917, 853, 844, 831, 803, 785, 766, 752, 743, 718, 640, 613, 553, 536, 526, 509, 499, 455 a 429 cm-1.
Přívlastku v podstatě čistý se v souvislosti s polymorfy dofetilidu P162, P162a a P143 rozumí alespoň 95% (hmotn.) čistota. Výhodněji se pod pojmem v podstatě čistý rozumí alespoň 98% (hmotn.) čistota a nejvýhodněji alespoň 99% (hmotn.) čistota.
Pólymorf dofetilidu P162 je možno připravit krystalizací jakékoliv jiné formy dofetilidu, včetně jeho polymorfních směsí, z vodného acetonitrilu. Jako krystalizačnímu rozpouštědlu se dává přednost směsi acetonitrilu a vody v objemovém poměru od 98,5 : 1,5 do 99,5 : 0,5. Výhodněji se používá směsi acetonitrilu a vody v objemovém poměru asi 99 : 1.
Polymorf dofetilidu P162a je možno připravit tak, že se jakákoliv jiná forma dofetilidu rozpustí ve vodném roztoku vhodné báze, jako hydroxidu sodného, hodnota pH vzniklého roztoku se nastaví na asi 8,5 za použití vhodné minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, a shromáždí se produkt. Když se při tomto postupu použije hydroxidu sodného a kyseliny chlorovodíkové, může dojít s současnému vysrážení chloridu sodného, jako nečistoty.
Polymorf dofetilidu P143 je možno připravit tak, že se jakákoliv jiná forma dofetilidu rozpustí v methanolu, získaný roztok se aplikuje na sloupec silikagelu, který se eluuje methanolem a eluovaný roztok se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha za vzniku krystalického produktu.
Syntetické způsoby přípravy dofetilidu jsou popsány v EP-A-0 245 997 a dále v referenčních příkladech.
Pro stanovení antiarytmických farmakologických účinků polymorfů dofetilidu se použije izolované srdeční tkáně psa. Z obou předsíní se izoluje pravá ventrikulární trabekula, papilární sval nebo Purkyňova vlákna, uloží se do lázně pro orgány obsahující fyziologický solný roztok a elektricky stimulují. Výslední akční potenciál se měří za použití intracelulárních mikroelektrod. Stanoví se účinek zvýšení koncentrace polymorfů v roztoku tvořícím lázeň na trvání akčního potenciálu a na efektivní refrakterní fázi (ERP). ERP se měří stimulací tkáně extrastimuly, přičemž se intervaly mezi stimuly progresivně zkracují, až do doby, kdy se extrastimulem nepodaří vyvolat akční potenciál. Tyto postupy jsou v podstatě popsány v Gwilt Μ., Arrowsmith J.
E., Blackburn K. J. et al., UK-68798. A novel, potent and highly selective class III antiarrhythmic agent which bloeks potassium channels in cardiac cells, J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 318 až 324 (1991).
Způsoby stanovení účinnosti polymorfů dofetilidu při léčení srdečního selhání jsou popsány v evropské patentové přihlášce č. 98306188.8.
Polymorfy dofetilidu je možno podávat samotné, obvykle se však podávají ve směsi s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem, které se volíš ohledem na zamýšlený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi. Například je možno je podávat perorálně ve formě tablet, které obsahují takové excipienty, jako škrob nebo laktosu, nebo ve formě tobolek, které obsahují tyto polymorfy samotné nebo ve směsi s excipienty, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících aromatizační nebo barvicí činidla. Rovněž je lze podávat parenterálními injekcemi, například
intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. Při parenterálním podávání se nejvýhodněji používá sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat i jiné soluty, jako například soli nebo glukosu v množství dostatečném pro isotonisaci roztoku s krví.
Polymorfy dofetilidu se přednostně podávají ve formě tobolek. Takové přípravky je možno připravit tak, že se polymorf dofetilidu smísí s vhodnými nosiči nebo excipienty, jako mikrokrystalickou celulosou, sušeným kukuřičným škrobem, koloidním oxidem křemičitým a stearanem hořečnatým.
Při podávání člověku za účelem léčení srdečních stavů, jako jsou ventrikulární a supraventrikulární arytmie, včetně atriální a ventrikulární fibrilace, se u průměrného dospělého pacienta (70 kg) předpokládá, že orální denní dávka sloučeniny bude v rozmezí od 0,125 do 1 mg, přednostně od 0,25 do 1 mg za den, která může být rozdělena až do dvou dílčích dávek. Jednotlivé tablety nebo tobolky pro typického dospělého pacienta mohou například obsahovat 0,125 až 0,5 mg účinné sloučeniny spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem, excipientem nebo nosičem. V závislosti na hmotnosti a stavu léčeného subjektu však bude docházet k odchylkám od výše uvedených údajů, což je lékařským praktikům zřejmé.
Vhodné dávky polymorfů dofetilitu pro léčení srdečního selhnání jsou uvedeny v evropské patentové přihlášce 98306188.8.
Pod pojmem léčení se rozumí kurativní, paliativní nebo profylaktické ošetření.
Předmětem vynálezu tedy je:
(i) v podstatě čistý, krystalický, polymorf dofetilidu P162, P162a a P143;
(ii) způsob výroby v podstatě čistého, krystalického, polymorfu dofetilidu P162, P162a a P143;
(iii) farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje v podstatě čistý, krystalický, polymorf dofetilidu P162, P162a nebo P143 spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem;
(iv) farmaceutická kompozice ve formě tobolek, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje v podstatě čistý, krystalický, polymorf dofetilidu P162, P162a nebo P143 spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem;
(v) v podstatě čistý, krystalický, polymorf dofetilidu P162, P162a a P143 pro použití jako léčivo;
(vi) použití v podstatě čistého, krystalického, polymorfu dofetilidu P162, P162a a P143 pro výrobu antiarytmického činidla;
(vii) způsob léčení srdeční arytmie, při němž se živočichu, jako člověku, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství v podstatě čistého, krystalického, polymorfu dofetilidu P162, P162a nebo P143 nebo farmaceutické kompozice na jeho bázi;
(viii) použití v podstatě čistého, krystalického, polymorfu dofetilidu P162, P162a a P143 pro výrobu léčiva pro léčení srdečního selhání, zejména městnavého srdečního selhání; a
(ix) způsob léčení srdečního selhání, zejména městnavého srdečního selhání, při němž se živočichu, jako člověku, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství v podstatě čistého, krystalického, polymorfu dofetilidu P162, P162a nebo P143 nebo farmaceutické kompozice na jeho bázi.
V následujících příkladech provedení je ilustrována příprava nových polymorfů dofetilidu P162, P162a a P143 a známého polymorfu dofetilidu P162b. Údaje z PXRD, IR, DSC a analýzy velikosti částic reprezentativních vzorků těchto polymorfů jsou uvedeny v tabulkách 1 až 5.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Polymorf dofetilidu P162
K míchanému roztoku acetonitrilu (18 litrů) a vody (180 ml) se přidá dofetilid1 (3,62 kg). Výsledná směs se zahřívá, dokud se nedosáhne úplného rozpuštění pevné látky.
Horký roztok se přefiltruje přes vrstvu s pomocnou filtrační látkou CLARCEL-FLO^R^ (připravenou postupem popsaným v poznámce 1 níže). Filtrační vrstva se promyje acetonitrilem. Filtrát se míchá a ochladí na teplotu okolí. Výsledná suspenze se nechá granulovat 18 hodin při teplotě místnosti. Pevná látka se shromáždí filtrací, promyje acetonitrilem (2 x 400 ml). Produkt se vysuší za sníženého tlaku při 70°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,043 kg).
Poznámka:
η x
Výchozí látku je před použitím možno předčistit aktivním uhlím za použití následujícího postupu:
K míchanému, roztoku acetonitrilu (10 145 ml) a vody (101 ml) se přidá dofetilid (2028,9 g). Výsledná směs se zahřívá, dokud se nedosáhne úplného rozpuštění pevné látky.
K roztoku se přidá odbarvovací uhlí (BDH^R\ 202,9 g) a vzniklá směs se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku.
Předem potažená filtrační vrstva se připraví tak, že se pomocná filtrační látka CLARCEL-FLO^R^ (200 g) suspenduje v acetonitrilu (1000 ml) a výsledná směs se filtrací za sníženého tlaku nanese na papírovou membránu. Filtrát se zahodí a vrstva se promývá acetonitrilem (1000 ml), dokud jí neprochází čistý filtrát a poté prosává tak dlouho, dokud není pevná, ale je vlhká. Promývací louhy se zahodí.
Horký roztok dofetilidu se za sníženého tlaku přefiltruje přes tuto vrstvu a filtrát se za míchání ochladí na teplotu místnosti. Suspenze se nechá granulovat 18 hodin při teplotě místnosti. Pevná látka se shromáždí filtrací, promyje acetonitrilem (2 x 200 ml) a produkt se vysuší za sníženého tlaku při 70°C. Získá se 1525,6 g látky.
Příklad 2
Polymorf dofetilidu P162a
Dofetilid (100 g) se za míchání rozpustí v roztoku hydroxidu sodného (25 g) ve vodě (1000 ml). Výsledný roztok se 30 minut při teplotě okolí zpracovává odbarvovacím uhlím (5 g), načež se odbarvovací uhlí odfiltruje. Hodnota pH • ••<•4 444 ·· 4
4 444 4444
4 4444 «4 4
4 444 4444444 4 4
4444 44 4 44 4
44 44 4 44 444 filtrátu se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 8,5. Výsledná směs se 90 minut nechá granulovat. Pevná látka se shromáždí filtrací, promyje vodou (2 x 100 ml) a rozpustí v roztoku hydroxidu sodného (25 g) ve vodě (1000 ml) a zopakuje se přečištění odbarvovacím uhlím popsané výše. Hodnota pH filtrátu se výše popsaným způsobem nastaví na 8,5. Vzniklá směs se 90 minut nechá granulovat. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku při 70°C,. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (93,3 g).
Příklad 3 (referenční)
Polymorf dofetilidu P162b
Dofetilid (37,0 g) se za míchání při teplotě místnosti rozpustí v acetonu (750 ml). Výsledný roztok se vyčiří filtrací přes vrstvu s pomocnou filtrační látkou CLARCEL-FLO(R Filtrát se za sníženého tlaku odpaří, přičemž se zajistí, aby teplota nepřekročila 20°C. Výsledný sirup vykrystaluje.
Po přídavku acetonu (100 ml) se filtrací shromáždí pevná látka, která se vysuší přes noc při 70°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (29,1 g).
Příklad 4 (referenční)
Polymorf dofetilidu P162b
Dofetilid se zahřeje na teplotu asi o 5'C vyšší než je jeho teplota tání a poté ochladí na teplotu okolí, čímž se získá nekrystalická sklovitá látka. Tato sklovitá látka se poté zahřeje na 70 až 125°C za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě krystalické pevné látky.
Příklad 5
Polymorf dofetilidu P143
Dofetilid (60 g) se za míchání rozpustí v methanolu (6000 ml). Výsledný roztok se umístí na sloupec silikagelu (WOELM typ TSC^\ 1000 g). Sloupec se eluuje methanolem. Prvních 12 litrů eluovaného roztoku se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě prášku, který se vysuší za sníženého tlaku při 60°C (54,9 g).
Příklad6
Polymorf dofetilidu P162
Polymorf dofetilidu P162a se nechá vykrystalovat z vodného acetonitrilu podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, čímž se získá polymorf dofetilidu P162.
Příklad 7
Polymorf dofetilidu P162
Polymorf dofetilidu P162b se nechá vykrystalovat z vodného acetonitrilu podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, čímž se získá polymorf dofetilidu P162.
Příklad 8
Polymorf dofetilidu P162
Polymorf dofetilidu P143 se nechá vykrystalovat z vodného acetonitrilu podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, čímž se získá polymorf dofetilidu P162.
·· ···· ·· · ·· toto ···· ··· ·· · ···· ·· • · · · · ········ ·
Referenční příklady
1, 1A, 2, 2A, 3, 3A a 4
V následujících referenčních příkladech 1, 1A, 2,
2A, 3 a 3A se opakují podmínky krystalizace popsané v příkladech 7, 19, 20, 21 a 22 EP-A-0 245 997. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že způsoby syntézy použité při přípravě dofetilidu ve všech příkladech popsaných v EP-A-0 245 997 nebudou mít žádný vliv na vzniklý polymorf/směs polymorfů.
Ten je určen čistě použitými krystalizačními podmínkami. Teploty tání byly stanoveny za použití přístroje Electrothermal IA9100 ve spojení s benzanilidovým referenčním standardem.
Údaje z PXRD, IR, DSC a analýzy velikosti částic produktů získaných podle referenčních příkladů jsou uvedeny v tabulkách 1 až 5.
Při žádném z postupů podle referenčních příkladů 1, 1A, 2, 2A, 3 a 3A se nezíská v podstatě čistý polymorf dofetilidu P162, P162a nebo P143.
V referenčním příkladu 4 je popsán způsob přípravy dofetilidu, kterého se použije jako výchozí látky při provádění příkladů 1 až 5 a referenčních příkladů 1, 1A, 2, 2A, 3 a 3A.
Referenční příklad 1 (vztahuje se k příkladům 21 a 22 EP-A-0 245 997)
Směs polymorfů dofetilidu P136/P162b
Dofetilid (5,0 g) se suspenduje v ethylacetátu (100 ml). Výsledná směs se zahřívá ke zpětnému toku, přičemž po 15 minutách tohoto zahřívání se k ní přidá další ethylacetát ·· ··<· • 9 9 · · · ··· • · · · · 9 9 9 9 • 9 9 · 9 ······· · · · 9 9 · · ·· ·· ·· ·· · ·· · (100 ml) a po dalších 15 minutách se přídavek ethylacetátu (100 ml) zopakuje. Horký roztok se přefiltruje a ochladí - k žádné krystalizaci však nedojde. Roztok se zahřeje ke zpětnému toku, odpařením rozpouštědla zkoncentruje na asi 100 ml, ochladí a přes noc nechá stát při teplotě místnosti. Krystalický produkt se shromáždí filtrací, promyje chladným ethylacetátem a vysuší. Získá se 1,7 g produktu o teplotě tání 160 až 161°C*.
Benzanilidový standard (literatura: teplota tání 163°C) teplota tání: 164 až 165°C
Referenční příklad 1A (vztahuje se k příkladům 21 a 22 EP-A-0 245 997)
Směs polymorfů dofetilidu P162/P162a
Nedostatek reprodukovatelnosti způsobu podle příkladů 21 a 22 EP-A-0 245 997 je doložen skutečností, že za opětovného použití krystalizačních podmínek uvedených v referenčním příkladu 1 z 20,0 g dofetilidu získá směs polymorfů dofetilidu P162/P162a.
Referenční příklad 2 (vztahuje se k příkladům 19 a 20 EP-A-0 245 997)
Směs polymorfů dofetilidu P136/P162b
Dofetilid (5,0 g) se přidá k ethylacetátu (300 ml). Výsledná směs se míchá a zahřívá ke zpětnému toku, dokud nedojde k úplnému rozpuštění. Horký roztok se přefiltruje a filtrát se smísí s n-hexanem (100 ml). Vyloučí se bílá sraženina a vzniklá suspenze se nechá granulovat přes noc při teplotě místnosti. Pevná látka se shromáždí fitlrací, promyto· ···· ·· · «· ·· · to · · · • to · · · · ···· · · · · ···· ·· · ·· · ·· ·· to· · ·· ··· je n-hexanem a vysuší. Získá se 3,7 g produktu o teplotě tání 158 až 160°C*.
Benzanilidový standard (literatura: teplota tání 163°C) teplota tání: 164 až 165°C
Referenční př í k lad 2 A (vztahuje se k příkladům 19 a 20 EP-A-0 245 997)
Směs polymorfů dofetilidu P136/P162b/P143
Nedostatek reprodukovatelnosti způsobu podle příkladů 19 a 20 EP-A-0 245 997 je doložen skutečností, že se za krystalizačních podmínek uvedených v referenčním příkladu 2 za použití 20,0 g dofetilidu získá směs polymorfů dofetilidu P136/P162b/P143.
Referenční příklad 3 (vztahuje se k příkladu 7 EP-A-0 245 997)
Polymorf dofetilidu P136
Dofetilid (10,0 g) se přidá k ethylacetátu (200 ml) Výsledná směs se zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá suspenze se po kapkách mísí s methanolem, dokud nedojde k jejímu úplnému rozpuštění. Horký roztok se přefiltruje a ochladí.
K žádné krystalizaci však nedojde. Roztok se zahřívá ke zpětnému toku, aby se odpařilo rozpouštědlo, až do zahájení krystalizace. Výsledná směs se ochladí, 4 hodiny nechá granulovat, poté přefiltruje a filtrát se vysuší. Získá se 2,6 g produktu o teplotě tání 147 až 148°C*.
*Benzanilidový standard (literatura: teplota tání 163°C) teplota tání: 164 až 165°C ··. ···· ·· · ··
9 9 9 9 9 ··
9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9999 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 ·9 9
Referenční příklad 3 A (vztahuje se k příkladu 7 EP-A-0 245 997)
Polymorf dofetilidu P162b
Nedostatek reprodukovatelnosti způsobu podle příkladů 7 EP-A-0 245 997 je doložen skutečností, že se za krystalizačníčh podmínek uvedených v referenčním příkladu 3 za použití 20,0 g dofetilidu získá polymorf dofetilidu P162b.
Referenční příklad 4
N- [ 4- ( 2-[2-[4-(methansulfonámido)fenoxy]-N^-methylethyl amino]ethyl)fenylJmethansulfonamid (dofetilid)
(i) N-Methyl-N-[2-(4-nitrofenoxy)ethyl]-4-nitrofenethylamin tt· tttt·· ·· tt tttt tttt · ··· ··· • tt · tttttttt tttt • · · · · · tttttttt tttt · • tttt· tttt · tttt • tt tttt ·· · tttt ·
K míchané deionizované vodě (60. ml) se přidá hydrochlorid N-methyl-2-(4-nitrofenyl)ethylaminu (J. Med. Chem., 33, 873 až 877, 1990) (20,0 g), 4-(2-chlorethoxy)nitrobenzen (J. Org. Chem., 49, 3114 až 3121, 19.84) (18,61 g), bezvodý uhličitan draselný (14,04 g), jodid draselný (3,06 g) a tetra-n-butylamoniumjodid (1,70 g). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na asi 40°C a přidá se k ní ethylacetát (100 ml). Vzniklá směs se 10 minut míchá. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se promyje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (50 ml) (je možno použít vodného roztoku chloridu sodného), zkoncentrují za sníženého tlaku na objem obsahující 2 ml na 1 g titulní sloučeniny (na základě teoretického výtěžku) a přidají se k nim dva objemy ethanolu. Výsledná směs se míchá a přes noc nechá granulovat při teplotě okolí. Pevná látka se shromáždí filtrací, promyje ethanolem (2 x 100 ml) a vysuší za sníženého tlaku při 40°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (21,34 g, 67 %).
(ii) N-methyl-N-[2-(4-aminofenoxy)ethyl]-4-aminofenethylamin
K methanolu (2000 ml) se přidá sloučenina získaná ve stupni (i) (200 g) a 5% (hmotn.) palladium na uhlíku (obsahující 50 % vody) (20 g). Vzniklá směs se míchá a hydrogenuje za tlaku 414 kPa až do ukončení absorpce vodíku. Poté se odfiltruje katalyzátor, který se promyje methanolem (2 x 100 ml). Filtrát a promývací louhy se spojí a odpaří za sníženého tlaku na malý objem. Zbytek rozpouštědel se odstraní azeotropickou destilací s toluenem a na závěr tohoto procesu se objem roztoku doplní toluenem na asi 400 ml (celkem se použije asi 800 ml). Reakční roztok se ochladí na • o ···· ·· · • · · · « * · 4 · · · 4
4 4 4 4 4 44·· • 444 4 · 4 ·· 44 4 • 4 ·· • 4 • · • 44 ··· teplotu místnosti a asi 90 minut nechá granulovat. Pevná látka se shromáždí filtrací, promyje toluenem (100 ml) a vysuší za sníženého tlaku při 40°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (152,3 g, 93%).
(iii) N-[4-(2-[2-[4-(methansulfonamido)fenoxy]-N1-methylethylamino]ethyl)fenyl]methansulfonamid (dofetilid)
K míchanému acetonitrilu (235 ml) se přidá sloučenina získaná ve stupni (ii) (57,0 g) a poté triethylamin (50,5 g). Ke vzniklé směsi se pomalu během 30 minut přidá roztok methansulfonylchloridů (57,2 g) v acetonitrilu (50
Ί ml) . Vzniklá směs se 90 minut míchá a poté rozloží vodou (200 ml). K vodné směsi se přidá uhličitan sodný (26,7 g). Výsledná směs se 20 minut míchá a destilací se její objem zmenší na polovinu2, přidá se k ní voda (200 ml) a její objem se znovu zmenší na polovinu. Reakční směs se ochladí a přidá se k ní hydroxid sodný ve formě pelet (16,0 g). Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě okolí3, během 30 minut se k ní přikape koncentrovaná kyselina chlorovodíková (35 ml). Vzniklá směs se 90 minut nechá granulovat. Pevná látka se shromáždí filtrací, promyje vodou (2 x 70 ml) a vysuší za sníženého tlaku při 60°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu4 (87,4 g, 99 %).
Poznámky:
η
Během přídavku se teplota reakční směsi nenechá vzrůst nad 50°C.
Toho lze také dosáhnout odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku.
3 Mělo by být zajištěno, že směs po tomto období má pH > 13. Pokud nemá, je třeba přidat další bázi, aby se takového pH dosáhlo.
4 Podle HPLC má tato látka více než 99% čistotu a je ji možno dále přečistit za použití aktivního uhlí (viz příklad 1).
Analytické údaje
a) PXRD
Práškové rentgenové difraktogramy byly stanoveny za použití práškového rentgenového difraktometru Siemens D5000 vybaveného automatickým měničem vzorků, théta-théta goniometrem, automatickými štěrbinami pro divergenci paprsků, sekundárním monochromátorem a scintilačním čítačem.
Vzorky pro analýzu se připraví tak, že se prášek naplní do dutinek o průměru 12 mm a hloubce 0,25mm, které byly vyřezány do silikonové podložní destičky pro vzorky. Každým vzorkem se otáčí za ozařování rentgenovými paprsky mědi K-alfa-L (vlnová délka = 1,5406 m.10-10) rentgenové trubice, která pracuje při 40 kV/40 mA. Analýza se provádí za použití goniometru nastaveného na režim snímání 5 sekund/0,02° v rozmezí 2° až 55° úhlu 2-théta.
Na obr. 1 je znázorněn PXRD difraktogram polymorfu dofetilidu P162.
Na obr. 2 je znázorněn PXRD difraktogram polymorfu dofetilidu P162a.
Na obr. 3 je znázorněn PXRD difraktogram polymorfu dofetilidu P162b.
Na obr. 4 je znázorněn PXRD difraktogram polymorfu dofetilidu P143.
Na obr. 5 je znázorněn PXRD difraktogram produktu z referenčního příkladu 1.
Na obr. 5A je znázorněn PXRD difraktogram produktu z referenčního příkladu IA.
Na obr. 6 je znázorněn PXRD difraktogram produktu z referenčního příkladu 2.
Na obr. 6A je znázorněn PXRD difraktogram produktu z referenčního příkladu 2A.
Na obr. 7 je znázorněn PXRD difraktogram produktu z referenčního příkladu 3.
Na obr. 7A je znázorněn PXRD difraktogram produktu z referenčního příkladu 3A.
Na obr. 7B je znázorněn PXRD difraktogram produktu z příkladu 6.
Na obr. 7C je znázorněn PXRD difraktogram produktu z příkladu 7.
Na obr. 7D je znázorněn PXRD difraktogram produktu z příkladu 8.
Seznam píků z výše uvedených obrázků je uveden v tabulce 1, kde d představuje mezirovinou vzdálenost v m.10-10 a I/Ij představuje relativní intenzitu.
Tabulka 1
P162 P162a‘u P162b P143
d. l/lj d. l/li d l/li d l/li
21,303 74 21,306 40 21,508 24 10,993 5
10,597 5 10,603 2 10,640 2 9,006 3
7,053 4 7,054 2 7,073 3 8,243 12
5,288 4 5,289 5,114 5,094 2 5,292 3 6,769 5
5,088 18 16 5,098 20 5,807 7
4,856 36 19 4,868 37 5,530 18
4,793 3 4,860 34 4,580 4,436 17 5,375 100
4,569 15 4,572 16 100 5,104 5
4,504 3 4,431 100 4,270 16 4,998 54
4,430 100 4,260 15 4,250 17 4,735 11
4,256 17 4,247 14 4,234 20 4,575 62
4,230 36 4,228 16 4,140 17 4,539 33
4,133 18 4,153 11 3,961 23 4,237 20
3,956 28 4,136 16 3,921 9 . 4,179 25
3,911 8 3,955 3,870 3,676 20 3,679 3,528 11 4,159 41
3,866 5 4 19 . 4,019 45
3,674 15 9 3,426 6 3,854 24
3,606 3 3,607 4 3,388 6 3,705 4
3,524 24 3,524 17 3,172 4 3,682 7
3,424 7 3,435 3,421 5 3,090 4 3,601 18
3,384 8 6 3,040 8 3,562 5
3,309 3 3,384 6 2,895 7 3,482 9
3,255 2 3,176 3 2,842 5 3,392 40
3,171 3 3,038 6 2,782 4 3,343 18
3,083 4 2,895 7 2,684 3 3,331 22
3,038 9 2,778 3 2,559 6 3,263 6
3,021 6 2,684 3 2504 2,492 5 3,227 5
2,893 8 2,559 5 6 3,173 10
2,842 5 2,501 6 2482 2,431 7 3,135 7
2,776 2 2,486 6 10 3,082 10
2,679 3 2,433 10 2,326 5 3,009 12
2,598 4 2,326 5 2,283 5 2,946 8
2,557 4 2,283 4 2,250 5 2,905 8
2,503 5 2,248 5 2,216 8 2,859 13
2,482 6 2,216 8 2,164 4 2,830 9
2,436 12 2,171 4 2,119 5 2,803 6
2,419 7 2,119 5 2,047 5 2,769 6
2,399 4 2,051 5 1,798 5 2,672 11
2,345 3 1,989 7 1 748 3 2,608 17
2,323 5 1,948 3 - 2,567 9
Tabulka 1 - pokračování
Referenční pří klaď<2> Referenční Referenční
příklad příklad 3' ‘
d. l/lj dA l/lj dA l/lj
21,243 26 21,252 25 11,793 3
11,808 3 12,384 1 11,028 1
10,606 2 11,815 2 9,911 6
9,937 9,207 6 10.567 2 9,183 2
2 9,925 4 8,513 1
8,540 2 9,135 2 8,262 1
8,317 2 7,721 4 7,715 5
7,755 8 7,042 2 6,638 4
7,049 2 6,633 6,300 2 6,280 9
6,658 4 7 6,237 10
6,309 6,243 10 6,229 7 5,874 1
10 5,603 7 5,610 '11
5,624 10 5,418 8 5,411 12
5,428 9 5,147 21 ' 5,159 , 25
5,170 22 5,078 20 4,968 100
5,081 18 4,966 55 4,653 6
4,977 84 4,850 31 4,586 20
4,857 26 4,569 24 4,516 12
4,662 8 4,546 19 4,426 46
4,583 26 4,426 100 4,263 24
4,518 13 4,255 29 4,144 19
4,432 100 4,137 26 4,082 43
4,263 44 4,088 28 4,025 23
4,145 28 4,027 18 3,924 12
4,093 39 3,969 14 3,857 13
4 031 3,966 24 3,936 19 3,835 10
15 3,859 13 3,783 22
3,943 21 3,840 12 3,760 16
3,858 19 3,779 17 3,655 3
3,782 22 3,670 8 3,614 6
3,670 10 3,617 9 3,495 3
3,628 7 3,520 16 3,420 18
3,612 7 3,422 16 3363 12
3,522 14 3,368 12 3,317 3
3,425 3,370 20 3,311 6 3 216 13
15 3,217 3,158 9 3,155 12
3,222 11 10 3,113 7
3,164 13 3,116 7 3,063 5
3,123 10 3,048 8 3,022 3
3,109 10 2,901 9 ¥5°, 5
Poznámky:
Piky vlivem znečištění chloridem sodným byly vypuštěny.
2 Směs polymorfů dofetilidu P136/P162b 3 Směs polymorfů dofetilidu P136/P162b 4 Polymorf dofetilidu P136 • · • ·
Tabulka 1 - pokračování
Referenční příklad 1A(S| Referenční příklad 2A'6’ Referenční
příklad 3A7'
d l/lj d l/ii d l/lj
21,415 20 21,514 15 21,346 29
10,615 2 9,939 3 . 10,617 2
7,054 3 8,302 3 7,064 4
5,286 3 7,755 3 5,295 4
5,087 18 7,039 3 5,093 17
4,859 34 6,819 3 4,857 34
4,775 4 6,299 6 4,573 18
4,571 17 5,865 4 4,431 100
4,430 ' 4,237 100 5,607 5 4,237 28
20 5,409 23 4,137 17
4,135 16 5,163 13 3,956 23
3,958 22 5,080 22 3,867 *5
3,907 7 5,025 28 3,676 11
3,861 4 4,975 40 ’ 3,602 , 4
3,675 io 4,852 34 3,524 20
3,607 4 4,749 9 3,423 8
3,524 19 4,577 26 3,384 7
3,420 3,386 6 4,548 28 3,173 5
6 4,429 100 3,088 6
3,309 3 4,259 31 3,038 9
3,175 3 4,214 25 2,892 8
3,076 5 4,156 4,141 24 2,850 6
3,039 8 27 2,778 3
2,895 8 4,097 26 2,682 4
2,848 5 4,031 22 2,599 4
2,836 5 3,866 17 2,555 5
2,777 4 3,782 14 2,503 6
2,682 2,599 4 3,687 11 2,483 7
4 3,521 ' 20 2,433 9
2,556 5 3,417 3,340 16 2,322 6
2,500 5 11 2,245 6
2,481 6 3,229 8 2,216 11
2,431 9 3,161 9 2,163 2,118 5
2,398 5 3,018 10 6
2,324 5 2,910 10 2,052 5
2,277 4 2,899 10 - -
2,245 6 2,844 11 - -
2,215 9 2,744 8 - -
2,161 4 2,714 7 - -
2,116 6 2,681 10 - -
Poznámky:
5Směs polymorfů dofetilidu P162/P162a ^Směs polymorfů dofetilidu P136/P162b/P143 7Polymorf dofetilidu P162b • · • · · · • · • · ··
Tabulka 1 - pokračování
P162 P162 příklad 7 P162 příklad 8
příkla< i S
d l/lj d. l/lj d l/lj
21,318 76 21,547 14 21,422 51
10,580 6 10,630 2 10,622 5
7,042 6 7,067 3 7,054 7
5,282 7 5,300 5,104 5 5,291 8
5,095 16 15 5,091 16
4,861 33 4,871 29 4856 4,782 37
4,790 4 4,798 3 3
4,574 15 4,438 100 4,568 15
4,501 5 4,279 15 4,505 5
4,429 100 4,237 34 4,429 100
4,224 52 4,143 20 4,230 66
4,137 19 3,964 28 4,132 ' 19
3,956 28 3,921 9 3,956 29
3,907 8 3,876 5 ' 3,907 . 9
3,870 6 3,678 15 3,866 6
3,672 16 3,611 4 3,673 16
3,607 4 3,530 3,431 26 3,606 4
3,524 28 8 3523 34
3,425 10 3,391 8 3,422 8
3,386 9 3,315 3 3,382 8
3,307 3 3,264 3 3,307 3
3,252 3 3,178 5 3,256 3
3,172 5 3,087 4 3,172 5
3,083 5 3,043 11 3,083 4
3,038 12 2,896 10 3,041 12
3,019 8 2,849 6 3,023 9
2,894 11 2,778 2,684 2,601 2,559 2,508 3 2,893 2,847 9
2,847 2,777 6 4 5
3 5 2,828 5
2,679 4 6 2,775 3
2602 2,559 5 6 2,682 4
5 2,486 7 2,556 4
2504 2,482 '6 2,439 13 2,503 5
7 2,419 8 2482 2,437 6
2,438 13 2,400 2,346 5 12
2416 9 5 2,398 5
2,398 5 2,328 6 2,347 5
2,346 5 2,284 5 2,323 5
2,325 7 2,247 7 2,280 4
2,287 4 2,218 13 2,244 7
b) DSC
Diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) se provádí za použití zařízení Perkin Elmer DSC-7 s automatickým měničem vzorků. Přibližně 2 mg každého vzorku se přesně naváží do 50μ1 hliníkových misek, které se obrubováním uzavřou perforovaným víčkem.
Vzorky se zahřívají na 40 až 200°C, přičemž teplota se zvyšuje rychlostí 20°C/min, za promývání plynným dusíkem.
Na obr. 8 je znázorněn DSC termogram pro polymorf dofetilidu P162.
Na obr. 9 je znázorněn DSC termogram pro polymorf dofetilidu P162a.
Na obr. 10 je znázorněn DSC termogram pro polymorf dofetilidu P162b.
Na obr. 11 je znázorněn DSC termogram pro polymorf dofetilidu P143.
Na obr. 12 je znázorněn DSC termogram pro produkt z referenčního příkladu 1.
Na obr. 12A je znázorněn DSC termogram pro produkt z referenčního příkladu 1A.
Na obr. 13 je znázorněn DSC termogram pro produkt z referenčního příkladu 2.
Na obr. 13A je znázorněn DSC termogram pro produkt z referenčního příkladu 2A.
i '
Na obr. 14 je znázorněn DSC termogram pro produkt z referenčního příkladu 3.
Na obr. 14A je referenčního příkladu znázorněn 3A. DSC termogram pro produkt
Na obr. příkladu 6. 14B je znázorněn DSC termogram pro produkt
Na obr. příkladu 7. 14C je znázorněn DSC termogram pro produkt
Na obr. 14D je znázorněn DSC termogram pro produkt
z příkladu 8.
Tepelné jevy z výše uvedených obrázků jsou souhrnně uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Vzorek
Tepelný jev
P162 pík = 162,5’C (endoterm.) začátek = 160,2’C entalpie = 114,6 J/g
Pl62a pík = 159,8’C (endoterm.) začátek = 1-57,5’C entalpie = 104,9 J/g
P162b pík = 158,2’C (endoterm.) začátek =. 155,8’C entalpie = 108,3 J/g
P143 pík = 144,3’C (endoterm.) začátek = 141,6’C entalpie = 138,2 J/g
Produkt z ref.př. 1 pík = 136,3’C (endoterm.) začátek = 132,0’C entalpie = 56,3 J/g pík = 139,4’C (exoterm.) pík = 141,2’C (endoterm.) pík = 156,8’C (endoterm.) začátek = 153,6’C entalpie = 67,1 J/g
Produkt z ref.př. 2 pík = 134,4’C (endoterm.) začátek = 131,3‘C entalpie = 17,7 J/g pík = 137,4’C (exoterm.) pík = 139,8’C (endoterm.) pík = 153,3’C (endoterm.) začátek = 148,7‘C entalpie = 86,3 J/g
- 29 - • · · • · · · • · · · ft· ftft
Produkt pík = 137,0’C pík = 140,7’C
z ref.př. 3 Produkt z ref.př. 1A (endotenn.) začátek = 134,7’C 'entalpie = 129,4 J/g pík = 160,4’C (endoterm.) začátek = 158,3’C entalpie = 106,8 J/g (endotenn.)
Produkt pík = 136,3’C pík = 143,5’C pík = 153,4’C
z ref.př. (endotenn.) (endoterm.) (endotenn.)
2A začátek = 132,8’C začátek = 140,l’C začátek.= 149,3’C
Produkt z ref.př. entalpie = 13,2 J/g pík = 159,8’C (endotenn.) entalpie = 12,6 J/g entalpie = 50,7 J/g
3A začátek = 157,7’G entalpie = 106,1 J/g
Produkt z př. 6 Produkt z př. 7 Produkt z př. 8 1 pík = 162,0’C (endotenn.) začátek = 160,1’C entalpie = 115,2 J/g pík = 164,1’C (endotenn.) začátek = 161,7’C entalpie = 111,8 J/g pík = 162,8’C (endotenn.) začátek = 160,7’C entalpie = 115,2 J/g
• · ····
- 30 c) IR
Infračervená (IR) spektroskopie se provádí na spektrometru Nicolet 800 FT-IR vybaveném MCT-B detektorem. Všechna spektra byla získána při rozlišení 2 cm-1. Vzorky byly připraveny jako suspenze v nujolu a před pořízením spekter umístěny mezi dvě desky KBr.
Na obr. 15 je znázorněno IR spektrum polymorfu dofetilidu P162.
Na obr. 16 je znázorněno IR spektrum polymorfu dofetilidu P162a.
Na obr. 17 je znázorněno IR spektrum polymorfu dofetilidu P162b.
Na obr. 18 je znázorněno IR spektrum polymorfu dofetilidu P143.
Na obr. 19 je znázorněno IR spektrum produktu z referenčního příkladu 1.
Na obr. 20 je znázorněno IR spektrum produktu z referenčního příkladu 2.
Na obr. 21 je znázorněno IR spektrum produktu z referenčního příkladu 3.
Seznam píků z obrázků 15 až 21 je uveden v tabulce 3, kde je zaznamenán vlnočet všech píků (cm-1).
Seznam píků z obrázků 15 až 18 je také uveden v tabulce 4, kde je u každého píku zaznamenán jak vlnočet (cm-1), tak procento transmise (%T).
Tabulka 3
P162 P162a P162b P143 Refer. příklad 1ín Refer. příklad 2(2) Refer. příklad 3(3)
3266,4 3285,9 3284,8 3286,3
3245,6 3245,6 3245,7 3246,2 3246,0
3123,5 3123,0
3106/ 3105,9
3041,3 3042,8
3026/
3012,8 3012,9 3012,6 3012,8 3011,5 3011,8 3010,1
2950 -2850: pásy nujolu viz také pásy ozn.x
2807,1 2807,1 2807,0 2806,8 2807,0 • 2808,4
2776,2 2776,3 2776,2 >2776,4 2776,6 2774,9
2766,5 z »
g2722;6::; >W2l/| 2721,9
asi2610 asi 2670 asi 2670 asi2670
široký široký široký široký
1907/ 1907,1 1906,7
1894,6 1894,8 1613,6 1894,8 1894,8
1614,0 1614,6
1610/ 1610,6 1610,5
1606,6 1606,0 1606,4 1605,9
1592/ 1592,9 1592,8 1592/ 1587,2 1592,8
1587,1 1587,6 1586,6
1510,0 1509,9 1509,7 1463,5* 1511,2 1510,4 1510,4 1510,6
1463,6* 1463,7* 1464,4* 1462,6* 1462/* 1462,3*
1414,3 1415,6 1415,3 1416,0
1397,6 1397,3 '1397,1
1395,4 1395,4 1395,9 1394,3
1377,7* 1377,7* 1377/* 1376,9* 1377,8* 1377,7* 1377,1*
1366,1 1366,1 1366,2 1369,3
1356,9 1356,8 1356,8 1356,5 1356,8
1337,3 1338,5 1338,1 1338,8
1321,4 1321,3 1321,2 1319,0 1316,3 1316,6 1315/
1301,5 1301,8 1301,0 1302,9
1300,3 1300,2 1300,0 1287,4 J287,1 1288,0 1286,1
1276,8 1276,8 1276,6
1251,5 1251,2 1251,1 > 1248/
Tabulka 3 - pokračování
P162 P162a P162b P143 Refer. pHl^aď Refer. přiraď Refer. případ
1230,5 1246,0 1246,3 1245.8 1227,6
1219,9 1219,8 1219,6 1220,0 > 1219,9
1214,9 1215,1
1201,6
1197,7 1197,5
1186,8 1186,1 11 θθ,θ 1186.3 1177.4
1170,9 1171,0 1171,0 1157,0 1170,7 1170,9
1153,6
1148,3
1146,1 /1146,0W štOll! 1129,9 ' 1146,2 1146,3 1146,3 1130,1
1110,0 1109,7 1110,5
1106,4 1106,4 1106,2 1107,6
1091,3 1090,6 <sh) 1089,6
<sh) 1059,7 1059,7
1051,4 1051,4 1051,3' 1050,6 ’ 1042,9 1051,0
1042,0 1042,9 1032,6 1042,9
1030,8 1031,4 1031,3
1022,7 1022,8 1022,7 1023,7 1023,1 1024,1
1018,2 1019,5 1019,.7 1019,3
1004,9 1004,9 1004,8 1005,1
993,9 993,8 993,5 993,9 993,9
979,6
975,0 973,4 973,5 973,5
966,0 965,7 965,6 966,1
958,9
949,0 949,2 948,8
940,2 939,1 939,1 939,5
934,1 934,0 933,9 925,4
925,5 925,6 924,6
917,1 917,7 917,8 917/
903,5 903,4 903,2 904,1 903,9 904,8
851,3 853,3 854,3
851,2 851,2 852,6 852,1
844,4
Tabulka 3 - pokračování
. P162 P162a P162b P143 Refer. pří^d Refer. příklad 2(2’ Refer. příklad 3t3>
831,5 831,8 831,5 832,0
824,8 824,9 824,8 826,6 825,3
820,1
807,8 807,4 807,4 803,1 804,0 804,5 803,6
784,8 786,4
774,4 774,0 773,7 //765,9/ 752,3 742,7 773,9 774,0 762,2
722,6(b<) 725,7(br) /g725;5(br) 722,8
718,0 718,8 718,6
657,3 657,3 656,0 639,7 656,5 639,3 656,8 639,3 639,3
613,2
611,3 611,2 611,3
602,6 602,4 602,3 590,1
585,9 585,8 585,7 586,4 586,2
559,0 559,1 559,0 552,7 549,6 549,8
549,5
538,4 538,3 538,2 535,8 537,9 537,9
528,3 528,3 528,2 526,2 526,6 526,7 526,5
520,8
509,2 509,0 508,9 508,9 508,0 508,1 507,9
499,2 499,2 499,0 461,0 499,2 498,5 498,6 498,0
461,0 460,8
459,7 460,0 459,6
454,7
430,7 430,4 430,1 430,5 431,1 432,8
428,6
Poznámky:
-'-Směs polymorfů dofetilidu P136/P162b 2Směs polymorfů dofetilidu P136/P162b 3Polymorf dofetilidu P136
·· ···· • · · · • · · ···· • · ·
Tabulka 4
P162 P162a Pl62b ΡΪ43
cm %T cm i %T cm i %T cm %T
3266,4 20,29
3245,6 26,38 3245,6 j 24,48 3245,7 š 28,87 3123,5 61,04
3106.7 3041,3 3026/ 3012.8 60,37 47,85 43,83
3012,8 51,44 3012,9 ; 45,31 3012,6 i 47,55 39,10
2950- 2850: pásy nujolu, viz také οζη.κ
2807,1 63,58 2807,1 2776,3 59,32 2807,0: i 60,75
2776,2 64,40 60,01 2776,2 j 61,17 27665 2722,6 63,25 58,68
asi 2610 57,13
(Br)
1907,1 93,41 1907,1 94,68 1906,7 í 91 /3 1894,6 1614,0 82,75 65,51
1610,7 84,73 1610,6 84,54 1610,5 í 84.22 I 1
.1606,6 54,99
1592,9 86,23 1592,9 86,04 1592,8 i 85,52 1587,1 78,.98
1510,0 31,50 1509,9 1463,7 ' 28,47 1509,7 j 33,45 1511.2 8,60
1463,6 * 23,69 16,35 1463,5 í 22/9 1464/* 13,24
1414,3 66/3
1397,6 48,61 1397,3 42,16 1397,1 í 46,46
1395,4 1376,9* 35,58
1377,7 * 45,67 1377,7 * 39,58 1377,7 * \ 44,30 38,60
1366,1 66,03 1366,1 62,58 67,92 1366,2 1 64,98
1356,9 71,07 1356,8 1356.8 f j 69/5 1337,3 12,86
1321,4 18,68 1321,3 17,69 1321,2 í 22,36
;................. 1319,0 10,65
•Τ··· ···.·····.'.'.···· 1301,5 23,60
1300,3 39,81 | 1300,2 34,27 1300,0 | 38,52
ij 1287,4 33,75
1276,8 57,92 | 1276,8 52,77 1276,6 1251,1 ! 55,61 i 52,56
1251,5 54/2 1251,2 48,86 1248,0 35,37
·· ·«·· ·· · ·· • · ···· · · · ·· · ···» · · _ ο C · · · · · · ···· · · « □ D ·<····· ·· ·· ·· ·♦ · ·· ·
Tabulka 4 - pokračování
Ρ162 P162a P162b P143
cm %T cm' %T cm'1 %T cm %T
1230,5 27,28
4219,9 43,84 1213j8 37,96 1219/6 42,27 1214,9 44,47
1201.6 •«χ·:·,.·:···.·:·:·:·-/···.-.·:·.· 61/98
1186,8 65,50
1170,9 66,62 1171,0 62,74 1171,0 65,32 1157,0 7/06
1148,3 8,69
1146,1 10,87 1146,0 11/76 1145,9 15,56
1129,9 33.72
1110,0 42*71
1106.4 63,35 81,66 1106,4 57,85 1106,2 1089,6 59,14 78,73
1091,3 1090,6 80,59 1059,7 72,50
- -
1051,4 62,12 1051.4 57,89 1051/3 59,76
1042,0 25/15
1030,8 68,18 1031,4 65.66 1031,3 1022,7 66,06
1022,7 73,40 1022,8 72*44 71,73 1018.2 1004,9 65,16 39,30
993,9 43,34 993.8 F 38,47 993,5 42,33 979,6 975,0 14,24 16,68
966,0 54,49 965,7 49.36 965,6 51,61
958,9 56,46
.................. ..................... 940,2 55/22
934,1 79,38 934,0 79.14 933,9 77,31
925,5 72,03 925,6 ’ 70,33 925,4 70,06 917,1 ř 30,82
903,5 60,15 903,4 55,.00 903,2 56,70
851j.3 70,46 851,2 68f87 851,2 68/50 852,6 53,44 57,06
844,4
• ft ···· »
ftft ftftft· «ftft ft · · » « · 4 ·· • · ·«· ····♦« · ···· · · · · « ftft ftft ftft · ·· ·
Tabulka 4 pokračování
P162 P162a P162b P143
cm %T cm'1 %T cm’’ %T cm1 %T
831,5 50,93
624,8 64,37 824,9 61,56 824,8 62,02
807,8 78,81 807,4 78,76 807,4 76,12
803,1 56,74
784,8 68,95
774,4 36,35 774,0 31,38 773,7 35,34
765,9 57,94
752f3 51,78/
742.7 57,54
725 7 79,71 725,5 75,5.
(br) (br)
722,6 77,86
(br)
718,0 78,20
657,3 67,41 657,3 65,23 656,0 64,07
639,7 61,93
613,2 58,32
602,6 81,33 602,4 84,03 602,3 ..,..,.·.·.·,,,. i..,,,,..,.... 78,67 .................
585,9 80,63 585,8 83,12 585,7 77,98
559,0 78,39 559,1 80,71 559,0 76,.17
............ ........ .......... ............................. 552.7 ....................I.......... 62,39
538,4 43,29 538,3 39,69 538,2 41,72 • .· ·
535,8 39,14
528,3 64,08 528,3 ........... .......... 62,37 528,2 60,02 ................
526,2 18,67
509,2 • 69,57 509,0 70,43 508,9 66,94 508,9 53,06
499f2 55,62 499,2 52,44 4990 52,02 499,2 38,97
461,0 85,33 460,8 90,56 461,0 82.53 /
454,7 81,65
430,7 83,14 430,4 86,76 430,1 80,77
I 428,6 83.,40
ΦΦ φφφφ φφ φ ·· · • · ΦΦΦΦ * Φ ΦΦ φ·· φφφφ φφφ φ · φφφ φ φφφφ φφφ φ • ΦΦΦΦΦΦ φφφ φφ φφ φφ · ·φ ΦΦ·
d) Velikost částic
Analýza velikosti částic se provádí rozptylem laserového světla za použití zařízení Malvern Mastersizer S. Přibližně 0,5 g každého vzorku se přidá do 100 ml propan-2-olu. Výsledný nasycený roztok se přefiltruje, přidá se další vzorek a disperguje se ultrasonikací a poté mícháním. Ze třech stanovení se vypočítá střední hodnota velikosti částice jako D (v, 0,9).
Výsledky analýzy velikosti částic polymorfů dofetilidu P162 a všech produktů z referenčních příkladů 1A, 2A a 3A jsou uvedeny v tabulce 5.
TabulkaS
Vzorek Výsledek
Polymorf dofetilidu . P162 90 % částic je menších než 45 μπι
Produkt z ref. př. 1A1 90 % částic je menších než 53 μπι
Produkt z ref. př. 2A2 90 % částic je menších než 368 μπι
Produkt z ref. př. 3A 90 % částic je menších než 14 μπι
Poznámky:
Ί 7 > « ' Na rozdíl od polymorfů dofetilidu P162 každý z produktu z referenčních příkladů ΙΑ, 2A a 3A obsahuje směs jemné látky a velkých hrudek o velikosti až 6 až 8 mm. Po sonikaci každého z produktů z referenčního příkladu ΙΑ, 2A a 3A v nasyceném roztoku v produktech z referenčních příkladů 1A a 2A zůstává mnoho velkých hrudek, které nebyly zahrnuty do prováděné analýzy velikosti částic. Výsledky této analýzy pro produkt z referenčních příkladů 1A a 2A tedy nejsou přesné, jelikož byly analyzovány pouze jemnější frakce.
• ·
• · · • • · • • • · • • · · • · • • • • • · • · · · • · • · • · • · « • ·
• · • · • • · • ·
Z výsledků uvedených v tabulce 5 vyplývá, že kromě polymorfu dofetilidu P162 pouze produkt z referenčního příkladu 3A měl 90 % částic menších než 45 μπι. Tento produkt z referenčního příkladu 3A měl však 90 % svých částic menších než 14* μπι, které jsou považovány za příliš malé na to, aby byly vhodné pro použití v tobolkách.
·/'
Je nutno poznamenat, že odstranění velkých hrudek u produktů z referenčních příkladů ΙΑ, 2A a 3A by vyžadovalo do výrobního procesu zařadit stupeň mletí, což u polymorfu dofetilidu P162 není třeba.

Claims (32)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. V podstatě čistý, krystalický, polymorf dofetilidu P162, který je charakterizován diferenciální skanovací kalorimetrií (DSC), při níž vykazuje endotermický termální jev při asi 162°C.
  2. 2. Polymorf dofetilidu P162 podle nároku 1, který je dále charakterizován práškovým rentgenovým difraktogramem (PXRD) získaným ozářením měděnými rentgenovými paprsky K-alfa-j^ (vlnová délka = 1,5406 m.10-10), který vykazuje hlavní píky s mezirovinnými vzdálenostmi při d (m.10“10) 21,303, 10,597, 7,053, 5,288, 5,088, 4,856, 4,793, 4,569, 4,504, 4,430, 4,256, 4,230, 4,133, 3,956, 3,911, 3,866,
  3. 3,674, 3,606, 3,524, 3,424, 3,384, 3,309, 3,255, 3,171,
    3,083, 3,038, 3,021, 2,893, 2,842, 2,776, 2,679, 2,598,
    2,557, 2,503, 2,482, 2,436, 2,419, 2,399, 2,345 a 2,323.
    3. Polymorf dofetilidu P162 podle nároku 1 nebo 2, který je dále charakterizován infračerveným (IR) spektrem (suspenze v nujolu), které vykazuje absorpční pásy při 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1398, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 925, 903, 851, 825, 808, 774, 723, 657, 603, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 a 431
  4. 4. Způsob výroby polymorfů dofetilidu P162 podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že zahrnuje krystalizaci jakékoliv jiné formy dofetilidu nebo směsi takových forem z vodného acetonitrilu.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m , že se používá směsi acetonitrilu a vody v objemovém poměru 98,5 :· 1,5 až 99,5 : 0,5.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t i m , že se používá směsi acetonitrilu a vody v objemovém poměru 99 : 1.
  7. 7. Farmaceutická kompozice, vyznačuj i c i se t i m , že obsahuje polymorf dofetilidu P162 podle nároku 1, 2 nebo 3 spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
  8. 8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že je vhodná pro podávání ve formě tobolek.
  9. 9. Polymorf dofetilidu P162 podle nároku 1, 2 nebo 3 nebo farmaceutická kompozice na jeho bázi podle nároku 7 nebo 8 pro použití jako léčivo.
  10. 10. Použití polymorfů dofetilidu P162 podle nároku 1, 2 nebo 3 nebo farmaceutické kompozice na jeho bázi podle nároku 7 nebo 8 pro výrobu antiarythmického činidla.
  11. 11. Použití polymorfů dofetilidu P162 podle nároku l, 2 nebo 3 nebo farmaceutické kompozice na jeho bázi podle nároku 7 nebo 8 pro výrobu léčiva pro léčení srdečného selhání, zejména městnavého srdečního selhání.
  12. 12. Způsob léčení srdeční arythmie, vyznačující se tím, že se živočichu, včetně člověka, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství polymorfu dofetilidu P162 podle nároku 1, 2 nebo 3 nebo farmaceutické kompozice na jeho bázi podle nároku 7 nebo 8.
  13. 13. Způsob léčení srdečního selhání, zejména městnavého srdečního selhání, vyznačující se tím, že se živočichu, včetně člověka, který takové léčení
    A.
    potřebuje, podává účinné množství polymorfů dofetilidu P162 podle nároku 1, 2 nebo 3 nebo farmaceutické kompozice na jeho bázi podle nároku 7 nebo 8.
  14. 14. V podstatě čistý, krystalický, polymorf dofetilidu P162a, který je charakterizován diferenciální skanovací kalorimetrií (DSC), při níž vykazuje endotermický termální jev při asi 160°C.
  15. 15. Polymorf dofetilidu P162a podle nároku 14, který je dále charakterizován práškovým rentgenovým difraktogramem (PXRD) získaným ozářením měděnými rentgenovými paprsky K-alfaj (vlnová délka = 1,5406 m.10“10), který vykazuje hlavní píky s mezirovinnými vzdálenostmi při
    d (m.10 -1θ) 21 ,306, 10,603, 7,054, 5,289, 5,114, 5,094, 4,860, 4,572, 4,431, 4,260, 4,247, 4,228, 4,153, 4,136, 3,955, 3,870, 3,676, 3,607, 3,524, 3,435, 3.,421, 3,384, 3,176, 3,038, 2,895, 2,778, 2,684, 2,559, 2,501, 2,486, 2,433 , 2,326, 2,283, 2,248, 2,216, 2,171, 2,119, 2,051,
    1,989 a 1,948.
  16. 16. Polymorf dofetilidu P162a podle nároku 14 nebo 15, který je dále charakterizován infračerveným (IR) spektrem (suspenze v nujolu), které vykazuje absorpční pásy při 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1397, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 926, 903, 851, 825, 807, 774, 726, 657, 602, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 a 430 cm-1.
  17. 17. Způsob výroby polymorfů dofetilidu P162a podle nároku 14, 15 nebo 16, vyznačující se tím, že se jakákoliv jiná forma dofetilidu, včetně směsí těchto forem, rozpustí ve vodném roztoku báze, hodnota pH roztoku se za použití kyseliny nastaví na asi 8,5 a shromáždí se produkt.
  18. 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující s e t í m , že bází je hydroxid sodný.
  19. 19. Způsob podle nároku 17 nebo 18, vyznačující se tím,že kyselinou je minerální kyselina, jako kyselina chlorovodíková.
  20. 20. V podstatě čistý, krystalický, polymorf dofetilidu P143, který je charakterizován diferenciální skanovací kalorimetrií (DSC), při níž vykazuje endotermický termální jev při asi 144°C.
  21. 21. Polymorf dofetilidu P143 podle nároku 20, který je dále charakterizován práškovým rentgenovým difraktogramem (PXRD) získaným ozářením měděnými rentgenovými paprsky K-alfa^ (vlnová délka = 1,5406 m.1010), který vykazuje hlavní, píky s mezirovinnými vzdálenostmi při d(m.1010) 10,993, 9,006, 8,243, 6,769, 5,807, 5,530, 5,375, 5,104,
    4,735, 4,575, 4,539, 4,237, 4,179, 4,159, 4,019,
    3,705, 3,682, 3,601, 3,562, 3,482, 3,392, 3,343,
    3,263, 3,227, 3,173, 3,135, 3,082, 3,009, 2,946,
    2,859, 2,830, 2,803, 2,769, 2,672, 2,608 a 2,567.
  22. 22. Polymorf dofetilidu P143 podle nároku 20 nebo 21, který je dále charakterizován infračerveným (IR) spektrem (suspenze v nujolu), které vykazuje absorpční pásy při 3266, 3123, 3107, 3041, 3027, 3013, 2766, 2723, 2610,
    1587, 1511, 1414, 1395, 1337, 1319, 1301, 1215, 1202, 1187, 1157, 1148, 1130, 1110, 1005, 980, 975, 959, 940, 917, 853, 844,
    831, 803, 785, 766, 752, 743, 718, 640, 613, 553, 536,
    526, 509, 499, 455 a 429 cm1.
    4,998,
    3,854,
    3,331,
    2,905,
    1895, 1614, 1607, 1287, 1248, 1230, 1060. 1042. 1018.
    ·· ·· ·· · ·«
  23. 23. Způsob výroby polymorfu dofetilidu P143 podle nároku 20, 21 nebo 22, vyznačující se tím, že se jakákoliv jiná forma dofetilidu, včetně směsí takových forem, rozpustí v methanolu, získaný roztok se aplikuje na sloupec silikagelu, který se eluuje methanolem a eluovaný roztok se zkoncentruje do sucha za vzniku produktu.
  24. 24. Farmaceutická kompozice, vyznačuj i ci se tím, že obsahuje polymorf dofetilidu P162a podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16 nebo P143 podle kteréhokoliv z nároků 20 až 22 spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
  25. 25. Polymorf dofetilidu P162a podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16 nebo P143 podle kteréhokoliv z nároků 20 až 22 nebo farmaceuticky vhodná kompozice na jejich bázi podle nároku 24 pro použití jako léčivo.
  26. 26. Použití polymorfu dofetilidu P162a podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16 nebo P143 podle kteréhokoliv z nároků 20 až 22 nebo farmaceuticky vhodné kompozice na jejich bázi podle nároku 24 pro výrobu antiarythmického činidla.
  27. 27. Použití polymorfu dofetilidu P162a podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16 nebo P143 podle kteréhokoliv z nároků 20 až 22 nebo farmaceuticky vhodné kompozice na jejich bázi podle nároku 24 pro výrobu léčiva pro léčení srdečného selhání, zejména městnavého srdečního selhání.
  28. 28. Způsob léčení srdeční arythmie, vyznačující se tím, že se živočichu, včetně člověka, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství polymorfu dofetilidu P162a podle kteréhokoliv z nároků 14 až
    16 nebo P143 podle kteréhokoliv z nároků 20 až 22 nebo farmaceuticky vhodné kompozice na jejich bázi podle nároku 24.
  29. 29. Způsob léčení srdečního selhání, zejména městnavého srdečního selhání, vyzná č u j ící se t i m , že se živočichu, včetně člověka, . .který takové léčení potřebuje/podává.účinné .množství polymorfů dofetilidu P162a podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16 nebo P143 podle kteréhokoliv z nároků 20 až 22 nebo farmaceuticky vhodné kompozice na jejich bázi podle nároku 24.
  30. 30. Polymorf podle nároku 1, 2, 3, 14, 15, 16, 20, 21 nebo 22, kde v podstatě čistý znamená přinejmenším 95% hmotn. čistotu.
    čistý
  31. 31. Polymorf podle znamená přinejmenším nároku 30, 98% hmotn.
    kde v podstatě čistotu.
  32. 32. Polymorf podle nároku 31, čistý znamená přinejmenším 99% hmotn.
    kde v podstatě čistotu.
CZ20001516A 1998-10-09 1998-10-09 Polymorfy dofetilidu CZ20001516A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20001516A CZ20001516A3 (cs) 1998-10-09 1998-10-09 Polymorfy dofetilidu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20001516A CZ20001516A3 (cs) 1998-10-09 1998-10-09 Polymorfy dofetilidu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20001516A3 true CZ20001516A3 (cs) 2001-07-11

Family

ID=5470434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001516A CZ20001516A3 (cs) 1998-10-09 1998-10-09 Polymorfy dofetilidu

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20001516A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5086069B2 (ja) 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法
AU2005212229B2 (en) Modafinil compositions
KR20060135866A (ko) 바제독시펜 아세테이트의 결정질 다형체
HUE031449T2 (en) Solid macrolide forms
RU2603138C1 (ru) Кристаллическая форма хидамида, способ ее получения и применение
KR20140088917A (ko) 바제독시펜 아세테이트 제형 및 이의 제조방법
US8809586B2 (en) Modafinil compositions
HU229563B1 (en) Novel crystalline polymorphic forms of lercanidipine hydrochloride and process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the crystalline forms
KR102442536B1 (ko) 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법
CN115461344B (zh) 一种glp-1受体激动剂的晶型a及其制备方法
EP2498782B1 (en) Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
EP1027329B1 (en) Dofetilide polymorphs
CZ20001516A3 (cs) Polymorfy dofetilidu
JP6908657B2 (ja) ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用
EP2292213A1 (en) Compositions comprising a polymorphic form of armodafinil
MXPA00004059A (en) Dofetilide polymorphs
JPH08231510A (ja) 新規光学活性アミノピリジン誘導体結晶、その製法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic