FI80690B

FI80690B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro- indolderivat.

Info

Publication number: FI80690B
Application number: FI860561A
Authority: FI
Inventors: Jacques Menin; Denis Bigg; Christian Maloizel; Jean Merly
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1985-02-08
Filing date: 1986-02-07
Publication date: 1990-03-30
Also published as: EP0211698A3; ES551733A0; DK60486D0; HU195212B; DK60486A; DE3677277D1; EP0211698A2; US4659731A; NO164899B; FI860561A0; ES8707226A1; EP0211698B1; NZ215070A; AU5330386A; PT81992A; CA1273939A; FI860561A; FI80690C; HUT40112A; ES8802515A1

Description

1 80690

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(4,5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli)-2,3-dihydroindolijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on terapeuttisesti käyt tökelpoisten 2-(4,5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli)-2,3-dihydroindoli johdannaisten valmistus.

EP-patentista 77 024 tunnetaan 4,5-bis-(4-metoksi-fenyyli)-2-(2-indolyyli)imidatsoli ja 4,5-bis-(4-metoksi-10 fenyyli-2-(3-indolyyli)imidatsoli, joilla on tulehduksen ja allergian vastainen vaikutus. Keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden terapeuttinen aktiviteetti on toinen kuten jäljempänä osoitetaan.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 15 yleinen kaava on (I) χΊ)α 20 N (I) » i-y jossa 25 X asemassa 4, 5, 6 tai 7 tarkoittaa halogeeniatomia tai (C1_4)alkoksi-, (C^_^)alkyyli- tai allyylioksiradikaa-lia, tai silloin kun R tarkoittaa mahdollisesti substitu-oitua fenyyliradikaalia, X voi olla myös vetyatomi ja R tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta 30 (C1—6)alkyyliradikaalia, (C.j_g) sykloalkyyli-(Cj^) alkyyli- radikaalia, (C^_g)alkenyyliradikaalia, fenyyli- tai bent-syyliradikaalia, joissa voi olla yksi tai useampi substi-tuentteja, jotka on valittu halogeeniatomien ja metyyli-, — metoksi- ja metyleedioksiradikaalien joukosta.

35 Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat rasemaatteina.

2 80690

Yhdisteiden (I) farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistus kuuluu myös keksintöön.

Ensimmäisessä edullisten yhdisteiden sarjassa kaavassa (I) X on kloori- tai fluoriatomi tai metyyli-, metok-5 si- tai allyylioksiradikaali (aivan erityisesti asemassa 4, 6 tai 7), ja R on alkyyli-, bentsyyli-, allyyli- tai syklopropyylimetyyliradikaali.

Toisessa edullisten yhdisteiden sarjassa kaavassa (I) X on vetyatomi tai metyyliradikaali (aivan erityises-10 ti asemassa 4) ja R on fenyyliradikaali, jossa ei ole substituentteja tai johon on kiinnittynyt metyyli-, etyyli-, propyyli-, metoksi-, etoksi- tai propoksiradikaali (aivan erityisesti asemaan 3 tai 4).

Keksinnön mukaiset yhdisteet, joiden kaavassa (I) 15 R tarkoittaa alkyyli-, sykloalkyylialkyylialkenyyli- tai bentsyyliradikaalia, voidaan valmistaa jäljempänä esitetyn reaktiokaavion 1 mukaisesti.

Lähtöaineina olevat esterit (II) on kuvattu kirjallisuudessa. Lähtöaine-esteri (II), jossa R' on (C^_^)-20 alkyyliradikaali, hydrataan kloorivetykaasun ja tinan avulla.

Sen jälkeen annetaan esterin (III) ja yhdisteen RZ (Z:n ollessa labiili ryhmä, varsinkin jodi- tai bromiato-mi) reagoida liuottimessa, kuten esimerkiksi asetonissa, 25 metyylietyyliketonissa tai dimetyyliformamidissa, ympäristön tai sitä korkeammassa lämpötilassa emäksen, kuten esimerkiksi kaliumkarbonaatin ollessa mukana. Reaktiota voidaan katalysoida esimerkiksi lisäämällä natriumjodidia.

Imidatsoliini muodostetaan esteristä (IV) etylee-30 nidiamiinin avulla trimetyylialumiinin läsnäollessa.

3 80690

Reaktiokaavio 1 5 _ HC1 kaasu- ^"^'COOR ' H mainen j_j (II) (III)

RZ

15 l - r^N_,

20 X ” * X ~ I

:i: R V/ R

HNv/ (IV) 25 •;:·5 '-O../ : 30

Keksinnön mukaiset yhdisteet, joiden kaavassa (I) R edustaa fenyyliradikaalia, jossa on substituentti Y, voidaan valmistaa jäljempänä esitetyn reaktiokaavion 2 mukaisesti.

4 80690

Reaktiokaavio 2 5 x_r^j_ κ-ιΗη n'''"x:ooh NH N c0“nh2 -* CDI 1

AJ "U

(V) (VI) 15 NH /Na 20 -- -

X—|" |l ArS02Cl X I

Pyridiini ^

J

Y Y

25 (VIII) (VII) A1( Me )^ 30 H2NCH2CH2NH2 v

—I

Y-0) (i· r ~aY>

AA

It 5 80690 Lähtöaineina olevat hapot (V) on kuvattu kirjallisuudessa. Niiden annetaan reagoida ammoniakin kanssa karbonyyli-imidatsolin ollessa mukana, jolloin saadaan amidi (VI), joka pelkistetään nestemäisen ammoniakin ja 5 natriumin avulla, ja amidi (VII) muunnetaan sitten nitrii-liksi (VII) p-tolueenisulfonyylikloridin avulla pyridiinin ollessa mukana, tai millä tahansa tunnetulla menetelmällä, ja annetaan nitriilin (VIII) reagoida etyleenidiamiinin kanssa, jolloin saadaan yhdiste (I).

10 Silloin kun X edustaa vetyä ja R edustaa substi- tuoitua tai substituoimatonta fenyyliradikaalia, yhdiste voidaan valmistaa reaktiokaavion 3 mukaan 6 80690

Reaktiokaavio 3 5

On i,nh4ci Cm ^T*^C00Et (CH3)3A1 ^d^do-NH, _ 1 2! kuumennus 10 (^Π 3)H20/HC1

'-U -O

(V) (VI ' ) 15 NH^/Na ·> Co. . Od 0' ' nCN Pyridiini CONH2

C

25 (VIII1) (VII’) h2s/h2nch2ch2nh2 30 * i^V—1

dO

35 A

(1- X = H. B --0^γ) 7 80690

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. IR-ja NMR-spektrit ja analyysit vahvistavat yhdisteiden rakenteen .

Esimerkki 1 5 2-(4,5-dihydro-1H-imidatsol-2-yyli)-1-bentsyyli-4-kloori- 2,3-dihydro-1H-indoli ja sen fumaraatti 1.1. Etyyli-4-kloori-2,3-dihydro-1H-2-indolikar-boksylaatti. Kahden litran kolmikaulakolviin, jota pidetään -50°C:n lämpötilassa hiilihappojään ja isopropanolin 10 seoksessa, lisätään 350 ml etanolia ja siihen johdetaan kloorivetykaasuvirta.

Sitten lisätään 33,0 g (0,148 moolia) etyyli-4-kloori-lH-2-indolikarboksylaattia ja sen jälkeen 105,4 g (0,888 moolia) tinaa kerralla. Reaktioseosta sekoitetaan ja sen anne- 15 taan lämmetä hitaasti ympäristön lämpötilaan. Liuosta se koitetaan 40 h ajan ja käsitellään ammoniakkivirralla. Muodostunut saostuma suodatetaan ja huuhdellaan alkoholilla. Alkoholifaasi konsentroidaan ja liuotetaan uudelleen dikloo-rimetaaniin.

20 Vesipesun, kuivauksen ja konsentroinnin jälkeen saa daan oranssivärinen öljy, joka liuotetaan uudelleen syklo-heksaaniin. Saadaan kiinteä aine. Sp. = 48,5 - 50,5°C.

1.2. Etyyli-1-bentsyyli-4-kloori-2,3-dihydro-1H-2-indolikarboksylaatti 25 500 ml:n kolviin lisätään argonatmosfäärissä 7,9 g (0,035 moolia) kohdassa 1. saatua esteriä, 7,7 g (0,056 moolia) ja 100 ml dimetyyliformamidia ja sen jälkeen 7,2 g (0,042 moolia) bentsyylibromidia.

Reaktioseosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 30 24 h ajan. Se kaadetaan vesi-jää-seoksen päälle, uutetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan. Saadaan öljy,joka puhdistetaan silikakromatografiällä sykloheksaani/etyyliasetaatti -eluentin (99/1) avulla ja jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

8 80690 1.3. 2-(4,5-dihydro-1H-imidatsol-2-yyli)-1-bentsyy-li-4-kloori-2,3-dihydro-lH-indoli ja sen fumaraatti

Liuokseen, jossa on 2,9 g (0,0403 moolia) trimetyyli-alumiinia (16,5 ml 25 %:sta heksaaniliuosta) 30 mlrssa 5 tolueenia ja joka on jäähdytetty 0°C:seen, lisätään argon-atmosfäärissä tipoittain 30 minuutissa liuos, jossa on 2,46 g (0,0410 moolia) etyleenidiamiinia 15 mlrssa tolueenia .

Tämä reaktioseos lämmitetään 50°C:seen ja lisätään 10 sitten 5,3 g (0,0168 moolia) kohdassa 2. saatua esteriä liuotettuna 30 ml:aan tolueenia. Seos kuumennetaan 90°C:seen, tislataan heksaani ja pidetään seosta palautus-jäähdytyslämpötilassa 4 h ajan. Hydrolysoidaan lisäämällä vettä ja jäähdytetään. Liuos suodatetaan, huuhdellaan 15 CH2Cl2:Ha, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan. Saadaan valkoinen kiinteä aine. Saatu yhdiste muunnetaan fumaraatiksi antamalla 50 ml:aan etananolia liuotetun 4,6 g:n (0,0148 moolin) erän emästä reagoida 100 mlraan etanolia liuotetun 1,63 g:n (0,0140 moolin) fumaarihappo-20 erän kanssa.

Muodostuu valkoinen kiinteä aine, jonka sulamispiste on 229-231°C sen jälkeen, kun se on suodatettu ja uudel-leenkiteytetty metanolissa.

Esimerkki 2 25 2-(4,5-dihydro-1H-imidatsol-2-yyli)-4-metyyli-1-fenyyli- 2,3-dihydro-1H-indoli ja sen fumaraatti 2.1. 4-metyyli-1-fenyyli-1H-2-indolikarboksamidi

Liuokseen, jossa on 10,9 g (0,034 moolia) 4-metyyli-1-fenyyli-2-indolikarboksyylihappoa 500 mlrssa CH2C12, 30 lisätään vähitellen 10,95 (0,0675 moolia) karbonyylidi- imidatsolia.

Reaktioseosta sekoitetaan 3 h ajan ympäristön lämpötilassa. Sen jälkeen se jäähdytetään vesi-jää -seoksessa ja siihen johdetaan ammoniakkivirta. Sen jälkeen kun ammo-35 niakin on annettu kuplia reaktioseokseen 1 h ajan, seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 22 h ajan. Se liuotetaan 9 80690 uudelleen veteen ja poistetaan saostuma. Orgaaninen faasi pestään, kuivataan ja konsentroidaan.Saadaan kiinteä aine, joka uudelleenkiteytetään tolueeni/etyyliasetaatti -seoksessa (1/1). Sp. = 187-189°C.

5 2.2. 4-metyyli-1-fenyyli-2,3-dihydro-1H-2-indoli- karboksamidi

Seokseen, jossa on 100 ml tetrahydrofuraania ja 200 ml nestemäistä ammoniakkia, lisätään 8,6 g (0,0344 moolia) kohdassa 1. saatua amidia ja sen jälkeen 1,74 g 10 (0,0757 moolia) natriumia 15 minuutissa. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan. Se hydrolysoidaan 100 ml:11a NH^Cl-liuosta, annetaan laskeutua ja uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan. Uudelleenkiteytyksen jälkeen tolueeni/etyyliasetaatti 15 -seoksessa (1/2) saadaan valkoinen kiinteä aine. Sp.= 187-189°C.

2.3. 4-metyyli-1-fenyyli-2,3-dihydro-lH-2-indoli-karbonitriili 250 ml:n kolmikaulakolviin pannaan 7,0 g (0,0277 20 moolia) kohdassa 2. saatua amidia ja 9,9 g (0,125 moolia) pyridiiniä. Lisätään hitaasti 10,6 g (0,0555 moolia) p-tolueenisulfonyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 23 h ajan ympäristön lämpötilassa.Se kaadetaan vesi-jää -seoksen päälle, uutetaan eetterillä, pestään 15 %:lla hiilihap-25 povedellä, sitten vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kylmässä. Saatu öljy liuotetaan uudelleen sykloheksaaniin. Valkoinen kiinteä aine^kiteytyy. Kp. = 98,5 - 100,5°C.

2.4. 2-(4,5-dihydro-1H-indol-2-yyli)-4-metyyli-1-fenyyli-2,3-dihydro-1H-indoli ja sen fumaraatti.

30 Liuokseen, jossa on 4,06 g (0,0563 moolia) trime- tyylialumiinia (23,0 ml 25 %:sta heksaaniliuosta) 50 ml:ssa tolueenia, lisätään argonatmosfäärissä 0-5°C:n lämpötilassa tipoittain 30 minuutissa liuos, jossa on 3,4 g (0,0569 moolia) etyleenidiamiinia 20 ml:ssa tolueenia.

10 80690

Lisäyksen päätyttyä seos kuumennetaan 90°C:seen, tislataan heksaani ja pidetään seosta palautusjäähdytysläm-pötilassa 10 h ajan. Seos hydrolysoidaan samalla kun sitä jäähdytetään 60 ml :11a vettä. Saatu liuos suodatetaan ja 5 huuhdellaan Orgaaninen faasi dekantoidaan, pes tään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan.

Saadaan valkoinen kiinteä aine.

Fumaraatti valmistetaan antamalla 100 mitään etanolia liuotetun 3,55 g:n (0,0128 moolin) erän emästä 10 reagoida 100 mitään etanolia liuotetun 1,4 gtn (0,0122 moolin) fumaarihappoerän kanssa.

Saadaan öljy, jota jauhetaan asetonissa. Kiinteä aine uudelleenkiteytetään isopropyylialkoholissa.

Sp. = 199-200,5°C.

15 Esimerkki 3 2-(4,5-dihydro-1H-imidatsol-2-yyli)-1-fenyyli-2,3-dihydro-1H-indoli 3.1. 1-fenyyli-lH-2-indolikarboksamidi

Suspensioon, jossa on 5,35 g (0,10 moolia) kuivaa 20 bentseeniä, lisätään 5°C:n lämpötilssa hitaasti 41,5 ml trimetyylialumiinin 25 %:sta heksaaniliuosta. Ampulli huuhdellaan 10 ml:11a kuivaa bentseeniä. Reaktioseoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sekoitetaan sitten 2 h ajan.

Liuokseen, jossa on 8,0 g (0,03 moolia) etyyli-1-fe-25 nyyli-1H-2-indolikarboksylaattia 300 mltssa bentseeniä, lisätään 135 ml (0,09 moolia) edellä valmistettua reagenssia. Reaktioseos lämmitetään 50°C:seen argonatmosfäärissä 12 h ajaksi. Hydrolysoidaan 50 ml:11a 5 %:sta HCl, suodatetaan, pestään etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit pestään vedel-30 lä, kuivataan ja konsentroidaan. Saadaan kiinteä aine, joka pestään tolueenilla ja uudelleenkiteytetään asetonissa. Sp. = 193-194,5°C.

3.2. 1-fenyyli-2,3-dihydro-lH-2-indolikarboksamidi

Seokseen, jossa on 175 ml kuivaa THF ja 175 ml neste- 35 mäistä ammoniakkia, lisätään 9,4 g (0,0398 moolia) 1-fenyyli-1H-2-indolikarboksamidia ja lisätään 2,0 g (0,088 moolia) 11 80690 natriumia 10 minuutissa ja sekoitetaan sen jälkeen 30 minuuttia. Hydrolysoidaan 100 ml :11a NHijCl-liuosta, dekantoi-daan, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan. Saatu kiinteä aine uudelleenkiteytetään 5 tolueenissa. Sp. = 190-191,5°C.

3.3 1-fenyyli-2,3-dihydro-1H-2-indolikarbonitriili 250 ml:n kolmikaukakolviin pannaan 6,0 g (0,025 moolia) 1-fenyyli-2,3-dihydro-1H-2-indolikarboksamidia ja 9,0 g (9,2 ml, 0,113 moolia) pyridiiniä. Lisätään hitaasti 10 9,5 g (0,050 moolia) p-tolueenisulfonyylikloridia ja sekoi tetaan reaktioseosta 3 h 30 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan vesi-jää -seoksen päälle, uutetaan eetterillä, pestään 5 %:lla kloorivetyhapolla ja sen jälkeen vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kylmässä. 15 Muodostunut öljy liuotetaan uudelleen sykloheksaaniin. Syk-loheksaanifaasi konsentroidaan ja saadaan kiinteä aine.

Sp. = 47,5 - 49°C.

3.4. 2-(4,5-dihydro-1H-imidatsol-2-yyli)-1-fenyyli-2,3-dihydro-1H-indoli 20 Liuos, jossa on 2,2 g (0,01 moolia) 1-fenyyli-2,3- dihydro-1H-2-indolikarbonitriiliä 1,8 g:ssa (2,06 ml:ssa 0,03 moolissa) etyleenidiamiinia, kyllästetään 0°C:ssa H2S:llä. Annetaan levätä ympäristön lämpötilassa 4 päivän ajan. Muodostunut kiinteä aine liuotetaan uudelleen 25 CH2Cl2:iin, pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan ja konsentroidaan. Saadaan öljy.

Saadun yhdisteen fumaraatti valmistetaan antamalla 50 ml:aan etanolia liuotetun 3,5 g:n (0,0133 moolin) erän emästä reagoida 80 ml:aan etanolia liuotetun 1,4 g:n 30 (0,0120 moolin) fumaarihappoerän kanssa. Liuos konsentroi daan, liuotetaan konsentraatti uudelleen etyyliasetaattiin ja jauhetaan; saadaan kiinteä aine, joka uudelleenkiteytetään etanolissa. Sp. = 212,5 - 215°C.

Alla oleva taulukko kuvaa eräiden keksinnön mukaisten 35 yhdisteiden rakenteita ja fysikaalisia ominaisuuksia.

12 80690

Taulukko 4 -1 ' rb 10

Yhdiste X R Suola tai Sp.(°C) emäs(*) 1 4-C1 bentsyyli 08 229-231 2 4-C1 allyyli 08 200-201,5 15 3 4-C1 n-propyyli 08 179,5-181 4 4-C1 syklopropyyli- 08 202-203,5 metyyli 5 4-MeO bentsyyli 08 198-199 6 6-F bentsyyli 08 174-176 20 7 6-Me bentsyyli 08 159-161 8 6-Me allyyli 08 184-185 9 6-Me syklopropyyli- 08 178-180 metyyli 10 4 -allyylioksi bentsyyli 00 154-155 2 5 11 4-allyylioksi n-butyyli 08 115-117 12 4-allyylioksi n-pentyyli 00 102-103 13 5-Me0 bentsyyli 08 152-154,5 14 5-Me0 etyyli 00 130-132 15 5-Me0 isobutyyli 00 153-154,5 30 16 6-allyylioksi bentsyyli io 149-152 17 6-n-g^ojyyli- bentsyyli io 161-164 19 4-Me bentsyyli 10 201-204 19 4-Me allyyli 10 187-189 20 7-C1 allyyli 10 219-221 35 21 7-C1 bentsyyli 10 209-211 22 7-F allyyli 10 175-177 23 7-F bentsyyli 10 104-108

II

i3 80690

Yhdiste X R Suola tai Sp.( C) emäs (1) 5 24 7-F sykloprojpyyli- 10 212-214 metyyli 25 4-F allyyli 10 189-192 26 4-F bentsyyli 10 187-189 27 4-F syklopropyyli·· 10 169-171 10 metyyli 28 4-F n-propyyli 10 170-172 29 4-F n-pentyyli 10 173-175 30 4-F n-heksyyli 10 164-166 31 4-C1 2-Cl-bent syy li 10 184 15 32 4-C1 2-MeO-bentsyyl:. 10 204-206 33 4-C1 2-F-bentsyyli 10 192-193 34 4-C1 4-Me-bentsyylj 10 258-262 35 4-C1 2-Me-bentsyyli 10 214-218 36 H fenyyli 08 212,5-215 20 37 H 4-Me-fenyyli 08 199-201 38 H 3-MeO-fenyyli 08 157-160 39 H 4-MeO-fenyyli 08 89-93(2) 40 H 3-Me-fenyyli 08 174-175 41 4-Me fenyyli 08 199-200,5 25 42 4-Me 4-MeO-fenyyli 00 169,5-171,5 43 H 4-Et-fenyyli 08 127-130 44 H 4-EtO-fenyyli 08 124-127 45 H 3-EtO-fenyyli 08 151-153 46 H 3-PrO-fenyyli 08 157-159 30 47 H 3-Et-fenyyli 08 158-161,5 48 H 3-Pr-fenyyli 08 135-137 49 5-Me0 fenyyli 08 194-196 00: enäs 08: fumaari 10: hydrokloridi 2 puolihydraatti 14 80690

Keksinnön mukaiset yhdisteet on alistettu farmakologisiin kokeisiin, jotka ovat osoittaneet niiden merkityksen (^-antagonisteina.

Tätä tarkoitusta varten yhdisteet on tutkittu kokees-5 sa, jossa selvitetään antagonistien vaikutuksen voimakkuus ja vaikutuksen selektiivisyys a2~reseptoreihin in vitro.

Klonidiinia, tunnettua a^-agonistia inhiboivaa vaikutusta kuvaavan pA2~arvon määritys tehtiin rotan siemen-johtimessa, jota stimuloitiin 0,1 Hz:n frekvenssillä 10 300 nM pratsosiinia ja 1^um kokaiinia ollessa mukana, G.M. Drew'n (European Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130) kuvaaman menetelmän mukaan.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden pA2~arvot ovat välillä 6-11.

15 Keksinnön mukaise yhdisteet ovat tehokkaita (^-anta gonisteja, joita voidaan käyttää depression hoitoon (joko yksinään tai yhdessä hermosolujenvastaanottomekanismeja inhiboivan tuotteen kanssa), alhaisen verenpaineen hoitoon, leikkauksen jälkeisen suolenlamauksen hoitoon, astman ja lii-20 kalihavuuden hoitoon»diabeteksen hoitoon,impotenssin hoitoon.

Toisaalta eräät keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös -agonisteja, joilla on merkitystä nenän verisuonia supistavina aineina.

25 Eräät yhdisteet ovat aineita, jotka supistavat te hokkaasti in vitro kaniinin keuhkovaltimopreparaattia (preparaatin sisältäessä postsynaptisella tasolla vain a^-reseptoreita) Starken et ai., 1975, Naunyn Schmiedebers's Arch. Pharmacol., 291, 55-78, mukaan.

30 Tarvittava yhdisteen (I) konsentraatio, jolla saadaan 50 % maksimisupistuksesta (EC 50) vaihtelee välillä 10^uM - 1^uM.

Nämä yhdisteet ovat selvästi a^-reseptorien agonis-teja, sillä supistuksiin, joita ne aiheuttavat kaniinin 35 keuhkovaltimopreparaattiin»vaikuttaa antagonistisesta pratsosiini, a^-reseptorien antagonisti.

is 80690

Niitä voidaan siten käyttää lääkehoidossa, esimerkiksi nenän verisuonia supistavana aineena.

Farmaseuttiset o^-antagonistiset tuotteet voivat olla sopivassa suun tai peräaukon kautta tai parenteraali-5 sesti annettavassa muodossa; esimerkiksi kapseleina, tabletteina, lääkerakeina, lääkehelminä tai juotavina nestemäisinä liuotteina siirappeina tai suspensioina ja ne voivat sisältää sopivia täyteaineita.

Farmaseuttiset α^-agonistiset tuotteet, joita voidaan 10 käyttää nenän verentungosten hoitoon, voivat olla sopivassa ulkoisesti tai paikallisesti annettavassa muodossa, esimerkiksi aerosoleina tai sumutettavina liuoksina ja ne voivat sisältää sopivia täyteaineita.

Päivittäinen annostus voi vaihdella välillä 0,1 -15 10 mg ruumiinpainokiloa kohti.

Claims

10. I— V R H jossa X asemassa 4, 5, 6 tai 7 tarkoittaa halogeeniato-15 mia tai (C^^)alkoksi-, (C1-4)alkyyli- tai allyylioksira-dikaalia ja R tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta (C1_g)alkyyliradikaalia, (C 3 _ 6)sykloalkyyli(C^_4)alkyyli-, (C2_g)alkenyyli-, fenyyli- tai bentsyyliradikaalia, jotka 20 voivat olla substituoidut yhdellä tai useammalla halogeeni-atomilla tai metyyli-, metoksi- tai metyleenidioksiradi-kaalilla, tunnettu siitä, että a) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden val-miseksi, joissa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja R tar-25 koittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta fenyyliradikaa-lia, hydrataan esteri, jonka kaava on (II) x—f^lTHL n/N coor' (ii) • 30 H esteriksi, jonka kaava on (III) COOR’ (III) II n 80690 joka saatetaan reagoimaan yhdisteen RZ kanssa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) . - j COOR· H joka saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa trimet-10 yylialumiinin läsnäollessa, joissa kaavoissa Z on labiili ryhmä, varsinkin jodi- tai bromiatomi ja R' on (C^_^)al-kyyliradikaali, tai b) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on fenyyliradikaali ja X tarkoittaa 15 samaa kuin edellä, saatetaan happo, jonka kaava on (V)

20. C00H (V) * Ö 25 reagoimaan ammoniakin kanssa karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa amidin saamiseksi, jonka kaava on (VI) " · Ov·- , CO-NH» (VI)

30 I 2 Y_C) 35 joka pelkistetään nestemäisen ammoniakin ja natriumin avulla ja muutetaan sitten amidiksi, jonka kaava on (VII) 18 80690 "“Ctx CONH (VII) 5 *- Ι_ό joka muutetaan nitriitiksi, jonka kaava on (Vili) 10 0CN (VIII) p-tolueenisulfonyylikloridin avulla pyridiinin läsnäollessa, minkä jälkeen nitriili (Vili) saatetaan reagoimaan 20 etyleenidiamiinin kanssa, joissa kaavoissa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä. Il i9 80690 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-5 indoler i racemisk form med formeln ,ΡΝ-, x— | <D i P väri X i ställningen 4, 5, 6 eller 7 betecknar en halo-15 genatom eller en (C^_4)alkoxi-, (C^_^)alkyl- eller allyl-oxiradikal och R betecknar en (C^g)alkylradikal med rak eller förgrenad kedja, en (Cg) cykloalkyl (C^^) alkyl-, (C3_g)-alkenyl-, fenyl- eller bensylradikal, vilka kan vara subs-20 tiuerade med en eller flera halogenatomer eller metyl-, metoxi- eller metylendioxiradikaler, känneteck-n a t därav, att a) för framställning av föreningar med formeln I, väri X har ovan angivna betydelse och R har ovan angivna 25 betydelse med undantag av fenylradikal, hydreras en ester med formeln (II) Ji JJL (II) ^ coor '

30 H tili en ester med formeln (III)

35. U. ^ COOR' (III) H 2o 80690 vilken omsätts med en förening RZ för erhällande av en förening med formeln (IV) x~cxj^ 5 "n*'''"''COOR' (IV) H vilken omsätts med etylendiamin i närvaro av trimetylalu-minium, i vilka formler Z är en labil grupp i synnerhet 10 en jod- eller bromatom och R' är en (C1_/j) alkylradikal, eller b) för framställning av föreningar med formeln (I), väri R är en fenylradikal och X har ovan angivna betydelse, omsätts en syra med formeln (V) 15 -0 med ammoniak i närvaro av karbonyldiimidazol för erhällande 25 av en amid med formeln (VI)

30 I 2 <V1» <-%) vilken reduceras medelst vätskeformig ammoniak och natrium 35 och omvandlas sedan till an amid med formeln (VII) II 2i 80690 -€Ck

5. CONH, L * (VII) -Θ 10 vilken omvandlas till en nitril med formeln (VIII) (VIII)

15. CN 20 medelst p-toluensulfonylklorid i närvaro av pyridin, var-efter nitrilen (VIII) omsätts med etylendiamin, i vilka formler X och Y har ovan angivna betydelse.