HU195212B - Process for production of derivatives of 2-/4,5-dihydro-1/1-imidasole-2-il/-2,3-dihydro-indol and medical preparatives containing them - Google Patents

Process for production of derivatives of 2-/4,5-dihydro-1/1-imidasole-2-il/-2,3-dihydro-indol and medical preparatives containing them Download PDF

Info

Publication number
HU195212B
HU195212B HU86523A HU52386A HU195212B HU 195212 B HU195212 B HU 195212B HU 86523 A HU86523 A HU 86523A HU 52386 A HU52386 A HU 52386A HU 195212 B HU195212 B HU 195212B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
phenyl
dihydro
Prior art date
Application number
HU86523A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40112A (en
Inventor
Denis Bigg
Christian Maloizel
Jacques Menin
Jean Merly
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8501775A external-priority patent/FR2577224B1/fr
Priority claimed from FR8501774A external-priority patent/FR2577223B1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT40112A publication Critical patent/HUT40112A/hu
Publication of HU195212B publication Critical patent/HU195212B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 2-(4,5-dihidro- (1H) -2- imidazoli l) -2,3-dihidro-in dol-szá rmazékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek (1) általános képletűek, amelyekben X a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetet foglalja el és jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy allil-oxi-csoport, vagy pedig ha R jelentése adott esetben — az alábbiak szerint — szubsztituált fenilcsoport,
X hidrogénatomot is jelenthet, és R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil- (1-4 szénatomos) -alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, adott esetben egy halogénatommal; metil- vagy metoxi csoporttal szubsztituált fenil-(I-4 szénatomos) alkilcsoport, vagy pedig
R jelentése adott esetben egy i-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítása is a találmány részét alkotják.
Előnyben részesítjük az (I) általános·képletű vegyületek azon sorozatát, amelyekben X — különösen a 4-, 6- vagy 7-helyzetben — klór- vagy fluoratomot, vagy metil-, metoxi- vagy allil-oxi-csoportot, és R 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, allil- vagy ciklopropil-metil-csoportot jelent.
Az előnyben részesített vegyületek másik sorozatát olyan (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben
X hidrogénatomot vagy — különösen a 4-helyzetben — metilcsoportot és R szubsztituálatlan, vagy — különösen a
3- vagy 4-helyzetben — metil-, etil-, propil-, metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent.
Azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R alkil-, cikloalkil-alkil-, alkenil- vagy fenil-alkil-csoportot jelent, az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
A/(II) általános képletű kiindulási észterek áz irodalomból ismertek. A (II) általános képletű kiindulási észtert — amelyben
R' C,—C4-alkilcsoportot jelent — hidrogén-klorid gáz és ón segítségével hidrogénezzük.
Utána a (III) általános képletű észtert egy RZ általános képletű vegyülettel — ahol
Z labilis csoportot, különösen jód- vagy brómatomot jelent — reagáltatjuk oldószerben, mint acetonban, metil-etil-ketonban vagy dimetil-formamidban, környezeti vagy magasabb hőmérsékl' Uii, bázis, mint kálium-karbonát jelenlétében. A reakciót például nátrium-jodid hozzáadásával katalizálhatjuk.
A (IV) általános képletű észterből az imidazolint etilén-diaminnal állítjuk elő trimetil-alumínium jelenlétében.
Azok az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport, a 2. reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Az (V) általános képletű kiindulási savak az irodalomból ismertek, E savakat ammóniával reagáltatva karbonil-diimidazol jelenlétében (VI) általános képletű amidot kapunk, melyet cseppfolyós ammónia és nátrium segítségével redukálunk, majd a (VII) általános képletű amidot (VIII) általános képletű nitrillé alakítjuk át _p-toluol-szulfonil-klorid segítségével piridin jelenlétében, vagy valamely más ismert eljárás útján, és a (VIII) általános képletű nitrilt etilén-diaminnal reagáltatva az (I) általános képletű vegyülethez jutunk.
Végül ha X hidrogénatomot és R — a fentiek szerint — szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoportot jelent, az (I) általános képletű vegyület a 3. reakcióvázlat szerint is előállítható (lásd a 3. példát).
A következő példák bemutatják a találmányt. Az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrumok és az elemi analízisek megerősítik a vegyületek szerkezetét.
1. példa
2-(4,5-Dihidro-l Η-2-itnidazolil )-l-benzil - 4-klór-2,3-dihidro-l H-indol és fumarátja
1.1. Etil-4-klór-2,3-dihidro-1 Η-2-indol-karboxilát
Szénsavhó és izopropanol eleggyel —50°C-on tartott 2 literes 3-nyakú lombikba bemérünk 350 ml etanolt és hidrogén-klorid gázt vezetünk bele.
Hozzáadunk 33,0 g (0,148 mól) etil-4;klór-ΙΗ-2-indolkarboxilátot, majd egy adagban
105,4 g (0,888 gramm-atom) ónt. A reakciókeveréket keverjük és lassan környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldatot 40 óráig keverjük és ammóniagáz-árammal kezeljük. A képződött csapadékot leszűrjük és alkohollal mossuk. Az alkoholos fázist bepároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk.
Vízzel mosva, szárítva és bepárolva narancsszínű olajat kapunk, melyet ciklohexánhoz adunk. A kapott 27,6 g szilárd anyag olvadáspontja 48,5—50,5°C.
1.2. Etil-1 -benzil-4-klór-2,3-dihidro-1H-2-indolkarboxilát
500 ml-es lombikba argongáz alatt bemérjük az 1. pont szerint kapott észter 7,9 g-ját (0,035 mól) és 100 ml dimetil-formamidot, majd 7,2 g (0,042 mól) benzil-bromidot adunk hozzá.
A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 24 óráig keverjük. Víz/jég keverékre öntjük, éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk, ciklohexán/etit-acetáfeluenst használva (99:1). A 6,5 g ter-2195212 méket a következő műveletben a kapott formában használjuk.
1.3. 2- (4,5-Dihidro- ΙΗ-2-imidazolil) -1-benzil-4-klór-2,3-dihidro-lH-indol és fumarátja
2.9 g (40,3 millimól) trimetil-alumínium-oldatot (16,5 ml 25%-os hexános oldat) 30 ml toluolban oldunk, lehűtjük 0°C-ra és argongáz alatt, cseppenként, 30 perc alatt 15 ml toluolban oldott 2,46 g (41 millimól) etilén-diamint adunk hozzá.
A reakcióelegyet 50°C-ra melegítjük és ekkor hozzáadjuk a fenti 2. pont szerint előállított észter 5,3 g-ját (16,8 millimól) 30 ml toluolban oldva. Az elegyet 90°C-ig melegítjük, a hexánt lepároljuk és az elegyet 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Víz hozzáadása útján hidrolizáljuk és lehűtjük. Az oldatot leszűrjük, metilén-dikloriddal mossuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, 4,7 g fehér szilárd anyagot kapunk. A kapott vegyületet fumaráttá alakítjuk át oly módon, hogy a bázis 4,6 g-ját (14,8 millimól) 50 ml etanolban oldva 1,63 g (14 millimól) fumársav 100 ml etanollal készült oldatával reagáltatjuk.
A képződött szilárd anyagot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk, 4,9 g cím szerinti fumarátsót kapunk. Olvadáspontja 229— 231°C.
2. példa
2-(4,5-Dihidro-l H-2-imidazolil)-4-metil-l-feniI-2,3-dihidro-l H-indol és fumarátja
2.1. 4-M.etil-1 -fenil- ΙΗ-2-indolkarboxamid
10.9 g (43,4 millimól) 4-metil-1 -fenil-2-indolkarbonsav 500 ml metilén-dikloriddal készült oldatához részletekben 10,95 g (67,5 millimól) karbonil-diimidazolt adunk.
A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 3 óráig keverjük. Utána a keveréket víz/jég keverék segítségével lehűtjük és ammóniagázt vezetünk át rajta. Az ammóniagáz bevezetést 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 22 óráig keverjük. Vizet adunk hozzá és a csapadékot eltávolítjuk. A szerves fázist, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot toluol/etil-acetát (1:1) elegyből átkristályosítjuk és 9,3 g terméket kapunk. Olvadáspont 187—189°C.
2.2. 4-Metil-1 -fenil-2,3-dihídro-1 Η-2-índolkarboxamid
100 ml tetrahidrofurán és 200 ml ammóniaoldat keverékéhez hozzáadjuk a fenti I. pont szerint előállított amid 8,6 g-ját (34,4 millimól), majd 15 perc alatt 1,74 g (75,7 mg-atom) nátriumot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig keverjük. 100 ml ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
Toluol/etil-acetát elegyből átkristályosítva (1:2) 7,3 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont 187—189°C.
2.3. 4-Metil-1 -fenil-2,3-dihidro-1 Η-2-indolkarbonitril
250 ml-es 3-nyakú lombikba bemérjük a fenti 2. pont szerint kapott amid 7,0 g-ját (27,7 millimól) és 9,9 g (0,125 mól) piridint. Lassan hozzáadunk 10,6 g (55,5 millimól) p-toluol-szulfonil-kloridot. Az elegyet környezeti hőmérsékleten 23 órán át keverjük. Utána víz/jég keverékre öntjük, éterrel extraháljuk, 15% savat tartalmazó vízzel, majd tiszta vízzel mossuk, szárítjuk és hidegben bepároljuk. A kapott olajhoz ciklohexánt adunk. A kikristályosodott 5,8 g fehér szilárd anyag olvadáspontja 98,5—100,5°C.
2.4. 2- (4,5-D ihidro-lH-2-imidazolil) -4-metil -1 -fenil-2,3-dihidro-1 H-indol és fumarátja
4,06 g (56,3 millimól) trimetil-alumíniumoldatot (23,0 ml 25%-os hexános oldat) 50 ml toluolban oldunk és argongáz alatt, 0—5°C hőmérsékleten, cseppenként, 30 perc alatt 20 ml toluolban oldott 3,4 g (56,9 millimól) etilén-diamint adunk hozzá.
A reakcióelegyet 50°C-ig melegítjük és a fenti 3. pont szerint előállított nitril 5,5 g-ját (23,5 millimól) adjuk hozzá 50 ml toluolban oldva.
Utána a keveréket 90°C-ig melegítjük, a hexánt lepároljuk és a keveréket 10 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd 60 ml vízzel elegyítjük hűtés közben. A kapott oldatot leszűrjük és metilén-dikloriddal mossuk. A szerves fázist dekantáljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Fehér szilárd anyagot kapunk.
A fumarátsó előállítása céljából 3,55 g (12,8 millimól) bázist 100 ml etanolban oldva 1,4 g (12,2 millimól) fumársav 100 ml etanollal készült oldatával reagáltatjuk.
A kapott olajat acetonnal eldörzsöljük. A. szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott 2,8 g fumarátsó olvadáspontja 199—200,5°C.
3. példa
2-(4,5-Dihidro-lH-2-imidazolil)-1-feniI-2,3-dihidro-1 H-indol
3.1. 1-Fenil- ÍH-2-indolkarboxamid
5,35 g (0,10 mól) ammónium-klorid és 100 ml vízmentes benzol szuszpenziójához 5°C-on lassan hozzáadunk 41,5 ml 25%-os hexános trimetil-alumínium-oldatot. Az elegyet átmossuk 10 ml vízmentes benzollal. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 2 óráig keverjük.
8,0 g (0,03 mól) etil-1-fenil-1 Η-2-indolkarboxilátot 300 ml benzolban oldunk és hozzáadjuk a fentebb előállított reagens 135 ml-ét (0,09 mól). A reakcióelegyet argongáz alatt, 12 órán át 50°C-on melegítjük. 50 ml 5% sósavoldattal elegyítjük és etilacetáttal mossuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot toluollal mossuk és aceton3
-3195212 ból átkristályosítjuk, 4,82 g terméket kapunk. Olvadáspont 193—194°C.
3.2. 1 -Fenil-2,3-dihidro-lH-2-indol-karboxamid
175 ml vízmentes tetrahidrofurán és 175 ml folyékony ammónia keverékéhez 9,4 g (39,8 millimól) l-fenil-lH-2-indolkarboxamidot, majd 10 perc alatt 2,0 g (0,088 gramm-atom) nátriumot adunk, és 30 percig keverjük. 100 ml ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A szilárd anyagot toluolból átkristályosítjuk, és így 8,17 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont 190—191,5°C.
3.3. 1-Fenil-2,3-dihidro-1 Η-2-indol-karbonitril
250 ml-es 3-nyakú lombikba bemérünk 6,0 g (0,025 mól) 1 -fenil-2,3-dihidro-1H-2-karboxamidot és 9,0 g (9,2 ml, 0,113 mól) piridint. Lassan hozzáadunk 9,5 g (0,050 mól) p-toluol-szulfonil-kloridot és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet víz/jég keverékre öntjük, éterrel extraháljuk, 5%-os sósavoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és hideg6 ben bepároljuk. A képződött olajhoz ciklohéxánt adunk. A ciklohexános fázist bepárolva 4,96 g szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont 47,5—49°C.
3.4. 2-(4,5-Dihidro-lH-2-imidazolil)-l-fenil-2,3-dihidro-1 H-indol
2,2 g (0,01 mól) l-fenil-2,3-dihidro-lH-2 indolkarbonitrilt 1,8 g (2,06 ml, 0,03 mól) etilén-diaminban oldunk és 0°C-on dihidrogén10 -szulfiddal telítjük. Környezeti hőmérsékleten 4 napig állni hagyjuk. A képződött szilárd anyaghoz metilén-dikloridot adunk, háromszor vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, 2,63 g olajat kapunk.
A kapott vegyület fumarátsóját úgy állítjuk elő, hogy 50 ml etanolban oldott 3,5 g (13,3 millimól) bázist 80 ml etanolban oldott
1,4 g (12 millimól) fumársavval reagáltatunk. Az oldatot bepároljuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk és trituráljuk; a szilárd ayagot etanolból átkristályosítjuk és 0,93 g fumarátsót kapunk. Olvadáspont 212,5— 215°C.
A következő táblázat néhány találmány szerinti vegyület szerkezetét és fizikai tulajdonságait ismerteti.
I. táblázat
Vegyület X R SÓ vagy bázis /*/ Op. /’C/
« 1 . 4-CI benzil 08 229-231
2. 4-CI allil 08 200-201,5
3. 4-CI n-propil 08 179,5-181
4. 4-CI ciklopropil-metil 08 202-203,5
5. 4-MeO benzil 08 198-199
6‘. 6-F benzil 08 174-176
7. 6-Me benzil 08 159-161
8. 6-Me allil 08 184-185
9. 6-Me ciklopropil-metil 08 178-180
10. 4-allil-oxi benzil 00 154-155
11. 4-allil-oxi n-butil 08 115-117
12, 4-allil-oxi n-pentil 00 102-103
13. 5-MeO benzil 08 152-154,5
14. 4-MeO etil 00 130-132
15. 5-MeO izobutil 00 153-154,5
16. 6-allil-oxi benzil 10 149-152
17. 6-n-propil-öxi benzil 10 161-164
18. 4-Me benzil 10 201-204
19. 4-Me allil 10 187-189
20. 7-C1 allil 10 219-221
21. 7-C1 benzil 10 209-211
22. 7-F allil 10 175-177
23. 7-F benzil 10 104-108
24. 7-F ciklopropil-metil 10 212-214
25. 4-F allil 10 189-192
26. 4-F benzil 10 187-189
27. 4-F ciklopropil-metil 10 169-171
28. 4-F n-propil 10 170-172
29. 4-F n-pentil 10 173-175
30. 4-F n-hexil 10 164-166
31. 4-CI 2-Cl-benzil 10 184
32. 4-CI 2-MeO-benzil 10 204-206
33. 4-CI 2-F-benzil 10 192-193
-4195212
I. Táblázat (folytatás)
Vegyület X R SÓ vagy bázis /*/ Op. /’C/
34. 4-Cl 4-Me-benzil 10 258-262
35. 4-Cl 2-Me-benzil 10 214-218
36. H fenil 08 212,.5-215
37. H 4-Me-fenil 08 199-201
38. H 3-Me0-fenil 08 157-160
39. H 4-Me0-fenil 08 89-93 M
40. H 3-Me-fenil 08 174-175
41. 4-Me fenil 08 199-200,5
42. 4-Me 4-Me0-fenil 00 169,5-171,5
43. H 4-Et-fenil 08 127-130
44. H 4-EtO-fenil 08 124-127
45. H 3-EtO-fenil 08 151-153
46. H 3-PrO-fenil 08 157-159
47. H 3-Et-fenil 08 158-161,5
48. H 3-Pr-fenil 08 135-137
49. 5-MeO fenil 08 194-196
/*/ 00 : bázis : fumarát 10 : hidroklorid
Irat/ hemihidrát
A találmány szerinti vegyületeken farma- „ kológiai próbákat végzünk, melyek szerint a vegyületek alfa2-antagonistákként érdekesek.
A vegyületeket az alfa2-receptor-blokkolók hatásosságának és szelektivitásának kimutatására szolgáló in vitro próbában tanul- gg mányozzuk.
A jól ismert alfa2-agonista klonidinnal szemben gátló hatások pA2 értékét 30 nM prazozin és 1 μΜ kokain jelenlétében, 0,1 Hz frekvenciával stimulált patkány vas deferens-én határozzuk meg, a ó. M. Drew által leírt eljárással (Europ. J. Pharmacol. 42, 123— 130 (1977)).
XI. táblázat
A vegyület szama pA2 A vegyület szama pA2
1 . 9,44 10. 8,63
2. 10,24 1 1 . 7,53
3. 8,23 12. 7,36
4. 8,75 13. 7,65
5. 8,25 16. 7,04
6. 7,95 17. 6,72
7. 8,23 18. 7,00
8. 9,45 19. 8,52
20. 9,56 35. 7,37
21 . 7,52 36. 8,50
22. 10,32 37. 7,91
25. 10,30 38. 8,90
26. 10,20 39. 8,50
28. 9,53 40. 9,33
31 . 7,00 41. 7,98
32. 8,42 42. 8,38
33. 8,80 43. 8,47
34. 8,24 44. 8,71
45. 8,65
46. 8,10
49. 8,20
-5195212 g
A találmány szerinti vegyületek pA2 értékei
7—11 közé esnek.
A találmány szerinti vegyületek hatásos alfa2-antagonisták, amelyek depresszió kezelésére használhatók (akár egyedül, akár az idegvégkészülékbe való visszaáramlás mechanizmusát gátló más termékkel együtt), továbbá alacsony vérnyomás, valamint műtéti trauma által kiváltott paralitikus ileus (bélhűtés miatt kialakult bélelzáródás), asztma és elhízás, diabétesz és impotencia kezelésére használhatók.
Egyébként egyes találmány szerinti vegyületek alfa,-agonisták is, ami nazális érszükítőként való felhasználásukat teszi lehetővé.
Egyes találmány szerinti vegyületek in vitro hatásosan kontrahálják nyúl tüdő-artéria preparátumát (poszt-szinaptikus szinten csak alfa,-receptorokat tartalmazó preparátum) Starke és munkatársai (Naunyn Schmiedberg’s Arch. Pharmacol. 291, 55—78 (1975)) szerint.
A maximális összehúzódás 50%-át létrehozó vegyületkoncentráció (CE50) ΙΟμΜ — 0,1 μΜ.
E vegyületek bizonyosan alfa,-receptor agonisták, mivel a nyúl tüdőartériáját összehúzó hatásuk az alfa,-receptor antagonista prazozinnal antagonizálható.
így e vegyületek a gyógyászatban például mint nazális érszűkítők használhatók.
Az alfa2-antagonista hatású gyógyszerkészítmények alkalmas formában orális, rektális vagy parenterális úton alkalmazhatók, így kapszulák, tabletták, szemcsék, kocsonyaszerű pasztillák vagy folyékony oldatok, szirupok vagy iható szuszpenziók alakjában, és megfelelő segédanyagokat tartalmaznak.
Az alfaragonista aktivitású gyógyszerkészítmények — melyek nazális vértolulás kezelésére használhatók — alkalmas formában külsőleg vagy helyileg, például aeroszolok vagy porrá alakítható oldatok formájában alkalmazhatók, és megfelelő segédanyagokat tartalmaznak.
A napi per os adagolás 0,1 —10 mg/kg lehet.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képietü vegyületek és gyógyászatban alkalmazható sóik előállítására, a képletben
    X a 4-, 5-, 6- vagy 7 -helyzetet foglalja el és jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy allil-oxi-csoport,
    R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cilkoalkil-(1-4 szénatomos)alkil-, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben egy halogénatommal, metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenil-(1-4 szénatomos) alkil-csoport, vagy
    R jelentése adott esetben vagy egyenes,vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkil-,vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, és ez esetben
    X jelentése hidrogénatom is lehet, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    X jelentése a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetben lévő halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy allil-oxi-csoport,
    R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)alkil-, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben egy halogénatommal, metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenil-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, egy (II) általános képletű észtert egy (III) általános képletű észterré — amelyekben X jelentése a fenti és
    R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent — hidrogénezünk; a kapott (III) általános képletű vegyületet egy RZ általános képletű vegyülettel — ahol
    R jelentése a fenti és
    Z lehasadó csoportot, főleg jód- vagy brómatomot jelent —
    -eagáltatva egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol
    X, R és R’ jelentése a fenti — állítunk elő; végül a kapott (IV) általános képietü vegyületet etilén-diaminnal reagáltatjuk trimetil-alumínium jelenlétében, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
    X a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetet foglalja el és jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy allil-oxi-csoport, és
    R jelentése adott esetben egy egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkil-, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1 -5 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, egy (V) általános képletű savat ammóniával reagáltatunk karbonil-diimidazol jelenlétében, és a kapott (VI) általános képietü amidot cseppfolyós ammóniával és nátriummal redukáljuk, majd a kapott (VII) általános képietü amidot egy (VIII) általános képletű nitrillé alakítjuk át p-toluolszulfonil-klorid segítségével piridin jelenlétében, végül a kapott (VIII) általános képletű nitrilt etilén-diaminnal reagáltatjuk; és az (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletekben X és R jelentése ezen eljárásnál megadott, és kívánt esetben egy az a) vagy a b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatban alkalmazható sójává alakítjuk.
  2. 2. Eljárás alfa2-antagonista és/vagy alfa,-antagonista hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint elállított (I) általános képletű vegyületet, ahol X és R jelen-6195212 tése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU86523A 1985-02-08 1986-02-07 Process for production of derivatives of 2-/4,5-dihydro-1/1-imidasole-2-il/-2,3-dihydro-indol and medical preparatives containing them HU195212B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8501775A FR2577224B1 (fr) 1985-02-08 1985-02-08 Derives de phenyl-1 indole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR8501774A FR2577223B1 (fr) 1985-02-08 1985-02-08 Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40112A HUT40112A (en) 1986-11-28
HU195212B true HU195212B (en) 1988-04-28

Family

ID=26224367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86523A HU195212B (en) 1985-02-08 1986-02-07 Process for production of derivatives of 2-/4,5-dihydro-1/1-imidasole-2-il/-2,3-dihydro-indol and medical preparatives containing them

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4659731A (hu)
EP (1) EP0211698B1 (hu)
AU (1) AU575711B2 (hu)
CA (1) CA1273939A (hu)
DE (1) DE3677277D1 (hu)
DK (1) DK60486A (hu)
ES (2) ES8707226A1 (hu)
FI (1) FI80690C (hu)
GR (1) GR860363B (hu)
HU (1) HU195212B (hu)
NO (1) NO164899C (hu)
NZ (1) NZ215070A (hu)
PT (1) PT81992B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4908376A (en) * 1985-09-03 1990-03-13 Ciba-Geigy Corporation 2,3-dihydro-2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)-indoles in composition form for reducing intraocular pressure
US4912125A (en) * 1985-09-03 1990-03-27 Ciba-Geigy Corporation 2,3-dihydro-2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)-indoles for reducing intraocular pressure
DE3935514A1 (de) * 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB9012469D0 (en) * 1990-06-05 1990-07-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9022858D0 (en) * 1990-10-20 1990-12-05 Reckitt & Colmann Prod Ltd Derivatives of indoles
TW229140B (hu) * 1992-06-05 1994-09-01 Shell Internat Res Schappej B V
US5677321A (en) 1996-02-29 1997-10-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5- and 6-(2-imidazolin-2-ylamino) and -(2-thiazolin-2-ylamino)-benzothiazoles as alpha-2 adrenergic ligands
DE69814012T2 (de) * 1997-12-19 2004-04-01 Eli Lilly And Co., Indianapolis Hypoglykàmische imidazoline derivate
US6410562B1 (en) 1998-12-18 2002-06-25 Eli Lilly And Company Hypoglycemic imidazoline compounds
WO2007054453A2 (en) * 2005-11-11 2007-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Carbocyclic fused cyclic amines as inhibitors of the coagulation factor xa

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3586695A (en) * 1968-01-26 1971-06-22 Dow Chemical Co Substituted imidazolinyl indoles
DE3047388A1 (de) * 1980-12-16 1982-07-15 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Isatogenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
DE3141063A1 (de) * 1981-10-13 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0141686B1 (fr) * 1983-08-11 1987-09-09 Synthelabo Dérivés de l'indole, leur préparation et leur application en thérapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
NZ215070A (en) 1988-08-30
FI860561A0 (fi) 1986-02-07
CA1273939A (en) 1990-09-11
AU5330386A (en) 1986-08-14
NO164899B (no) 1990-08-20
AU575711B2 (en) 1988-08-04
US4659731A (en) 1987-04-21
EP0211698B1 (fr) 1991-01-30
ES8802515A1 (es) 1988-06-16
PT81992A (fr) 1986-03-01
NO860429L (no) 1986-08-11
PT81992B (pt) 1988-07-01
FI80690C (fi) 1990-07-10
DE3677277D1 (de) 1991-03-07
EP0211698A3 (en) 1988-12-14
NO164899C (no) 1990-11-28
ES551733A0 (es) 1987-07-16
FI860561A (fi) 1986-08-09
FI80690B (fi) 1990-03-30
ES557370A0 (es) 1988-06-16
EP0211698A2 (fr) 1987-02-25
GR860363B (en) 1986-06-10
DK60486D0 (da) 1986-02-07
ES8707226A1 (es) 1987-07-16
DK60486A (da) 1986-08-09
HUT40112A (en) 1986-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910006863B1 (ko) 인돌-3-카르복사미드 유도체의 제조방법
NO179868B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte heterocykliske forbindelser
US6780864B1 (en) Piperazine and piperidine compounds
TW201215601A (en) Method for producing 1-triazole-2-butanol derivative
US6133446A (en) Heterocyclic compounds for the treatment of CNS and cardiovascular disorders
IE63836B1 (en) Neuroprotective 3-piperidino-4-hydroxychroman derivatives
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
HU195212B (en) Process for production of derivatives of 2-/4,5-dihydro-1/1-imidasole-2-il/-2,3-dihydro-indol and medical preparatives containing them
CA2036978A1 (fr) Derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5116995A (en) Carbazole compounds
Ogawa et al. Orally active, nonpeptide vasopressin V1 antagonists. A novel series of 1-(1-substituted 4-piperidyl)-3, 4-dihydro-2 (1H)-quinolinones
JPH0660138B2 (ja) ジ−及びテトラ−ヒドロナフタレン類，その製法及びそれを含む医薬組成物
HU195484B (en) Process for producing 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-1-acetic acid and pharmaceutical compositions containing them
CA2175498C (en) Phenylindole compounds
KR102582197B1 (ko) 2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 제조
CA2346896C (en) 3-tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders
HU192416B (en) Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical compositions containing sucg compounds
US4894457A (en) 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same
CA1313871C (fr) Derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU189215B (en) Process for preparing 3,3,-dialkyl- and 3,3-alkylene-indoline derivatives
NZ533287A (en) The synthesis of the antihistamine, loratadine, from 2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3-methylpyridine
FI94956B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 7-metoksimetyylioksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi
EP1480972B1 (en) Compounds possessing affinity at 5ht1-type receptors and use thereof in therapy of cns disorders
HU191597B (en) Process for producing of 2-/2-indalin/-imadazoline preparates and medical preparates consisting of such substances
JPH06340658A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee