CN1175413A - 抗过敏组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有西替利嗪的眼用或鼻用药物组合物及其制备方法。本发明的组合物含有表面活性剂泊洛沙姆,泊咯沙姆的存在使本发明的组合物具有良好的稳定性。

Description

抗过敏组合物

本发明涉及一种含西替利嗪(Cetizine)的抗过敏组合物，该组合物供鼻用或眼用，治疗过敏性疾病。

西替利嗪是一种抗过敏化合物。其化学名称为：2-[2-[4[(4-氯笨基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸。

西替利嗪作为抗组胺药物，通过口服给药治疗过敏性鼻炎、眼炎、荨麻疹已众所周知。(参见例如JP-B63-11353；赵京莉等，临床耳鼻咽喉科杂志，1995，9(2)101；张北川等，国外医学皮肤性病学分册，1995，21(1)，4)

西替利起嗪作为局部给药治疗过敏性眼炎也已公知，例如已公开过一种含西替利嗪的滴眼液(参见JP-A4-9339)，该组合物包含一种抗过敏剂和一种在与该抗过敏剂组合使用时能产生有效的抗组胺作用的抗组胺剂，西替利嗪为该组合物的基本成分之一。

又如已公开过一种含西替利嗪为唯一活性成分的眼用或鼻用抗过敏组合物(参见CN1094614A)，该组合物选用环糊精类化合物加入药用溶液中，克服了单纯西替利嗪溶液中分子聚集现象和对鼻、眼粘膜刺激的缺陷。

本发明的发明者经过深入研究发现，将一种新的非离子型表面活性剂泊洛沙姆加入西替利嗪水溶液中，也可防止分子聚集现象发生，并且对鼻、眼粘摸无刺激作用，具有良好的稳定性和安全性，此种配方的制剂在现有文献中尚无报导。

本发明是通过以下方式实现的，以西替利嗪或它的药物可接受的盐作为活性成分，所述药物可接受的盐包括：盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐。以非离子型表面活性剂泊洛沙姆作为分散剂，泊洛沙姆包含分子量1000～16000的各种型号，特别优选的是108、188。泊洛沙姆的用量可视其型号及西替利嗪的浓度而定，可以是西替利嗪摩尔数的0.1到20倍，优选为0.1～10倍。以可溶性聚合物作为增溶剂，所述可溶性聚合物包括乙烯基聚合物，典型的例子为聚乙烯吡咯烷酮。水溶性聚合物的用量视其型号及西替利嗪浓度而定，可以是西替利嗪重量的0.01到2.0倍，优选的是0.05到1.0倍。将合适量的西替利嗪，泊洛沙姆，聚乙烯吡咯烷酮溶解于缓冲溶液中，调节PH值到中性可得到本发明产品。

本发明的抗过敏组合物可在常规滴鼻液或滴眼液的PH范围内使用，一般调PH到4.0到9.0，优选到5.5到7.5。

本发明的抗过敏组合物可进一步包含各种普通滴鼻液或滴眼液常用的添加剂：等渗调节剂如氯化钠、甘油、山梨醇；缓冲剂如磷酸盐、硼酸和柠檬酸盐；防腐剂如氯苄烷铵、溴苄烷胺、氯代丁醇，对羟基苯甲酸酯；鏊合剂如柠檬酸钠、乙二胺四乙酸二钠；PH调节剂如氢氧化钠、盐酸、乙酸。添加剂的用量可按常规滴鼻液及滴眼液的用量范围来确定。

本发明抗过敏组合物可进一步包含适量的各种西替利嗪以外的治疗成分，只要本发明的优点不被破坏。

本发明的抗过敏组合物可以是任何一种眼科和耳鼻科用的药物剂型，如：溶液、悬浮液、乳剂、凝胶剂、软膏、冻干粉剂、滴丸剂、膜剂、脂质体。

本发明的抗过敏组合物中西替利嗪的浓度可依据给药途径，使用方法以及病症的不同而异，一般在0.01～5.0W/V％的浓度范围内，优选的是0.02～2.5W/V％，滴鼻液成人每天4到6次，每次1到2滴；滴眼液成人每天4到6次，每次1到2滴。

以下实验将进一步说明本发明。

实验1：稳定性实验

表1中组合物A到F均配制成溶液并用0.45u滤膜滤过，装入玻璃安瓿中，室温放置6个月；其间用眼观察不溶物质的产生情况。

表1成份(W/V％)                       组合物

                             A      B      C      D      E      F活性成份    盐酸西替利嗪        0.5    1.0    0.5    1.0    0.5    1.0添加成份    泊洛沙姆             -      -      -      -     2.0    2.0载体        聚乙烯吡咯烷酮       -      -     2.0    2.0    2.0    2.0

        氯化物              0.5    0.5    0.5    0.5    0.5    0.5

        磷酸二氢钠         0.09   0.09   0.09   0.09   0.09   0.09

        氢氧化钠           适量   适量   适量   适量   适量   适量

        PH                  7.0    7.0    7.0    7.0    7.0    7.0

结果如下：

表中组合物A、B在室温存放不久即产生不溶性物质，组合物C、存放6个月有少量不溶性物质产生。组合物E、F存放6个月后未发现不溶物质产生。

本实验表明：盐酸西替利嗪在水溶液中容易发生分子聚合物产生不溶性物质，单独使用水溶性聚合物与西替利嗪组合物也不能完全避免不溶性物质产生，而将泊洛沙姆加入到组合物中，可制备稳定的抗过敏组合物溶液。

实验2：兔鼻、兔眼的毒性试验

使用健康合格新西兰白兔，分为4组，每组4只，即高、中、低3个剂量组和一个赋形剂对照组，其中低剂量组用表1中F溶液，中剂量组和高剂量组相距0.65，每组给药一次，每只兔子每个鼻孔滴加1滴，滴后连续观察7天，注意动物全身状况、体重、呼吸、循环、中枢神经系统、四肢活动等变化。

兔眼毒性试验同上，给药时为每眼滴加1滴。

结果如下：

兔鼻和兔眼毒性试验结果表明：使用高剂量盐酸西替利嗪组合物为临床给药剂量的16倍以上，未发现任何局部和全身中毒现象，表明本组合物用药安全，无毒性反应。

实验3：人鼻、眼粘摸刺激性试验

用表1中三种组合物B、D、F分别对人鼻和人眼进行刺激试验，每次滴入1滴后通过受试者感觉进行评价，结果见表2，表3。

表2  对人鼻刺激试验组合物      受试者甲      受试者乙      受试者丙B             +++            ++            +++D             ++              +             +F             -               -             -表3：对人眼刺激试验组合物        受试者甲      受试者乙      受试者丙B              +++            +++           +++D              -               ++            +F             -                -             -

表2，表3中-表示                无刺激不适感

          +表示                轻微刺激感

          ++：表示             中度刺激，有疼痛感

          +++：表示            强烈刺激

结果如下：

组合物B对人鼻、人眼有强烈刺激作用；组合物D对人鼻、人眼的刺激作用明显降低，组合物F对人鼻、人眼无刺激作用，试验结果表明：盐酸西替利嗪对人鼻粘膜、眼粘膜有强烈刺激，水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮能显著降低西替利嗪的刺激性，含有泊洛沙姆的组合物中可完全克服西替利嗪刺激性。

实验4：对过敏性鼻炎、过敏性结膜炎的治疗试验

采用开放随机对照临床试验，依据诊断标准筛选过敏性鼻炎40例，过敏性结膜炎40例，按1∶1随机分为对照组和试验组，试验组使用本发明的组合物溶液，对照组使用富马酸酮替酚滴鼻液或色甘酸钠滴眼液，每天滴鼻或滴眼6次，每次1～2滴，疗程7天，统计治疗前后临床症状和体征的积分，依照积分降低比例判断临床疗效；治疗后临床积分降低≥60％为显效，≥30％为有效，＜30％为无效。结果见表4，表5。表4  过敏性鼻炎临床试验组别       病例数     显效      有效     无效对照组    20(100％)  10(50％)  5(25％)   5(25％)试验组    20(100％)  15(75％)  3(15％)   2(10％)

表5    过敏性结膜炎临床试验组别       病例数     显效      有效     无效对照组    20(100％)  11(55％)  3(15％)   6(30％)试验组    20(100％)  16(80％)  2(10％)   2(10％)

结果如下：

经X检验，试验组的显效率和无效率与对照组比较均有显著差异，(P＜0.05)，临床试验结果表明本发明的组合物局部治疗过敏性鼻炎优于目前临床使用同类最佳药物之一的富马酸酮替酚滴鼻液，局部治疗过敏性结膜炎优于目前临床使用同类最佳药物之一的色甘酸钠滴眼液，本发明组合物临床治疗过敏性鼻炎及过敏性结膜炎疗效确切，并未发现任何不良反应。

以下实施例将对本发明的组合物作进一步说明；但不应将其视为对本发明的限制。

实施例1

按下处方制备一种溶液形式鼻用组合物

  成份                                  用量

盐酸西替利嗪                            0.5g

泊洛沙姆                              2.0g

聚乙烯吡咯烷酮                        2.0g

磷酸二氢钠                            0.72g

磷酸氢二钠                            0.1g

氢氧化钠                              适量

蒸馏水                                加至100ml

将盐酸西替利嗪、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮溶解于大约80ml蒸馏水中，然后再加入氯苄烷铵，磷酸二氢钠、磷酸氢二钠溶解并搅拌均匀，用氢氧化钠调PH到7.0，补加蒸馏水至100ml，制得0.5％的药剂。

实施例2

按下处方制备一种溶液形式鼻用组合物

  成份                                用量

盐酸西替利嗪                          1.0g

泊洛沙姆                              5.0g

氢氧化钠                              适量

蒸馏水                                加至100ml

将盐酸西替利嗪、泊洛沙姆溶解于大约80ml蒸馏水中，搅拌均匀，用氢氧化钠调PH到7.0，补加蒸馏水至100ml，得1％的药剂。

实施例3

按下处方制备一种溶液形式眼用组合物

成份                                  用量

盐酸西替利嗪                          0.5g

泊洛沙姆                                  3.0g

聚乙烯吡咯烷酮                            1.5g

氯化钠                                    0.5g

氯苄烷铵                                  0.02g

磷酸二氢钠                                0.72g

磷酸氢二钠                                0.1g

氢氧化钠                                  适量

注射用水                                  加至100ml

将盐酸西替利嗪、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮，溶解于大约80ml注射用水中，然后再加入氯化钠、氯苄烷铵、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，溶解并搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调PH到6.5，用0.45u滤膜滤过，自滤器补加注射用水至100ml。

实施例4

按下处方制备一种溶液形式眼用组合物

    成份                                  用量

盐酸西替利嗪                              0.3g

泊洛沙姆                                  1.5g

氯化钠                                    0.8g

氢氧化钠                                  适量

注射用水                                  加至100ml

将盐酸西替利嗪、泊洛沙姆溶解于大约80ml注射用水中，然后加入氯化钠溶解并搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调PH到6.5，用0.45u滤膜滤过，自滤器补加注射用水至100ml即得。

Claims (10)

1、一种含有西替利嗪(cetirizine)或其药物可接受的盐的药用组合物，其特征在于：该组合物中含有非离子表面活性剂泊洛沙姆(poloxamer)。

2、按权利要求1的组合物，其组合物为液体制剂。

3、按权利要求1的组合物，其组合物为胶体制剂。

4、按权利要求1的组合物，其中含有聚乙烯吡咯烷酮。

5、按权利要求2的组合物，其中的溶液为磷酸缓冲液。

6、按权利要求5的组合物，其中缓冲溶液的PH值为4-9。

7、按权利要求6的组合物，其缓冲溶液的PH值为5.5-7.5。

8、按权利要求1的组合物，其中泊洛沙姆(poloxamer)的量为西替利嗪(cetirizine)量的0.1-10倍。

9、按权利要求1的组合物，其中西替利嗪(cetirizine)的含量为0.01-5％。

10、一种权利要求1的抗过敏眼用组合物，