JP2024502821A - 処置方法 - Google Patents
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Abstract
提供されるのは、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を非経口で使用するための方法、ならびに３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の非経口および経口製剤を逐次使用するための方法である。
Description
心血管疾患（ＣＶＤ）は、世界レベルにおける主な死亡原因である。ＣＶＤの中でも、冠動脈疾患（ＣＡＤ）は唯一の最も一般的な死亡原因であり、それによって米国では４人に１人が死亡している。ＣＡＤの主な原因はアテローム性動脈硬化症であり、これは、脂質、結合組織、および様々な細胞型を含有する動脈内膜の局所的な肥厚によって特徴付けられる炎症性疾患である。動脈硬化プラークの沈着は、次第に冠動脈の内腔を狭くし、狭心症などの臨床症状に至る。高度に炎症性で不安定なプラーク（不安定プラーク）は、最終的に破裂し、心筋梗塞（ＭＩ）などの潜在的に致命的なイベントに至るおそれがある。いずれの場合においても、冠血流が損なわれるか、または遮断されることを通して心筋への酸素の送達が妨げられることによって、臨床イベントが引き起こされる。
ＣＡＤを予防または処置するための医学療法はかなり進歩したが、この疾患は遅い段階で検出されることが多く、逆転させることが難しいために、多くの割合の患者は症状があるままか、または合併症を発症し、ＰＣＩまたは冠動脈バイパス（ＣＡＢＧ）などの侵襲性の機械的インターベンションが必要とされる。一次的ＰＣＩが広く実施され、「来院からバルーン処置まで」の時間が改善されたのにもかかわらず、対応する死亡率の改善は近年横這い状態である。注目すべきは、主にＡＣＳを処置するためにＰＣＩを受けているかなりの割合の患者が、心外膜の冠動脈閉塞が解決したにもかかわらず、完全な心筋または微小循環の再灌流を達成することができないことである。これは、時として血管造影的に遅い／再流無しとして表されるが、正常な心外膜流の場合であっても微小血管閉塞（ＭＶＯ）は微小循環灌流に有害な影響を及ぼすおそれがあり、ＰＣＩ後のおよそ４０～６０％の患者がＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）について報告されている。
ＭＶＯは、ＰＣＩの直後に、心筋紅潮度（ＭＢＧ）の血管造影評価、および微小循環抵抗係数（ＩＭＲ）などのパラメータに基づいた冠動脈の生理機能の評価を含めた、いくつかの侵襲性の技法を使用して評価することができる。ＭＶＯの診断の「黄金基準」と考えられている心臓磁気共鳴（ＣＭＲ）画像法は、ＰＣＩ後の数日間に行うことができる。使用される方法にかかわらず、ＭＶＯの存在は、ＰＣＩ手技後数日および数か月における最適以下の心機能および回復に関連する心不全のための死亡率および入院を含めた、臨床転帰の悪化に関連する。血管拡張剤および抗血小板剤の使用を含めたいくつかの処置選択肢が探求されてきたが、これらのインターベンションからの臨床的有効性のデータは限られており、現在のところＰＣＩの状況でのＭＶＯの予防または処置に有益であることが実証されている処置は存在しない。したがって、ＭＶＯの予防および処置を通してＰＣＩ後の心機能の回復および臨床転帰を改善する安全で有効な薬剤に対する満たされていない必要性が存在する。
本明細書に記載されるのは、微小血管閉塞に対する５－ＨＴ２Ａ調節因子を評価する最初の臨床試験、および３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）の静脈内（ＩＶ）投与を評価する最初の臨床試験である。
本明細書に記載される投与方法は、ＰＣＩ手技およびその後の回復期の間に継続的な治療的曝露をもたらす化合物１での固定順序投与を含む、新たな選択肢をＰＣＩを受けている個体に提供する。
本明細書で提供されるのは、微小血管閉塞の処置または予防を、それを必要とする個体において行う方法であって、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に非経口投与するステップを含む方法である。
いくつかの実施形態では、本方法は、続いて第２の期間に、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に経口投与するステップをさらに含み、ここで、非経口投与される製剤は、第１の期間に投与される。
提供されるのはまた、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与するための方法であって、第１の期間に、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に非経口投与するステップ；および続いて第２の期間に、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に経口投与するステップを含む方法である。
提供されるのはまた、血管の完全性の保存を、それを必要とする個体において行うための方法であって、第１の期間に、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に非経口投与するステップ；および続いて第２の期間に、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に経口投与するステップを含む方法である。
提供されるのはまた、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けている個体において微小血管閉塞（ＭＶＯ）を予防および／または処置することによって主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）を予防するための方法であって、第１の期間に、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に非経口投与するステップ；および続いて第２の期間に、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に経口投与するステップを含む方法である。
提供されるのはまた、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与するための方法であって、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に静脈内投与するステップ、および３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に注入によって投与するステップを含む、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を個体に非経口投与するステップを含む、方法である。
いくつかの実施形態では、本方法は、続いて第２の期間に、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に経口投与するステップをさらに含み、ここで、非経口投与される製剤は、第１の期間に投与される。
提供されるのはまた、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の非経口製剤；３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の経口製剤；ならびに該医薬品が、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けている個体において微小血管閉塞（ＭＶＯ）を予防および／または処置することによって、微小血管閉塞を予防し、血管の完全性を保存し、および／または主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）を予防するために逐次使用するためのものであることを示す指示書を含むキットである。
提供されるのはまた、約５ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ（調整された遊離塩基濃度）の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む滅菌溶液を含む、非経口投与用の医薬製剤である。
提供されるのはまた、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に安全に投与する方法であって、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／もしくはＰ－糖タンパク質の阻害剤もしくは誘導剤、またはプロトンポンプ阻害剤の個体への投与を中断するステップ；ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／もしくはＰ－糖タンパク質の阻害剤もしくは誘導剤、またはプロトンポンプ阻害剤を個体に共投与しないステップ；低減された用量のＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／もしくはＰ－糖タンパク質の阻害剤もしくは誘導剤、またはプロトンポンプ阻害剤を個体に共投与するステップ；あるいは、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／もしくはＰ－糖タンパク質の阻害剤もしくは誘導剤、またはプロトンポンプ阻害剤と共投与されるときに、低減された用量の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を個体に投与するステップ；あるいは、より少ない用量の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物と、より少ない用量のＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／もしくはＰ－糖タンパク質の阻害剤もしくは誘導剤、またはプロトンポンプ阻害剤とを個体に投与するステップを含む方法である。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１のＨＣｌ塩である。
本発明のこれらのおよび他の態様は、以降の詳細な説明を参照すれば明白となろう。この目的のために、ある特定の背景情報、手順、化合物、および／または組成物をより詳細に記載する様々な参考文献が本明細書に示されており、これらは各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
詳細な説明
本明細書で使用される場合、以下の単語および語句は一般に、それらが使用されている文脈に特に示されていない限り、以下に記載される通りの意味を有することが意図される。
本明細書で使用される場合、以下の単語および語句は一般に、それらが使用されている文脈に特に示されていない限り、以下に記載される通りの意味を有することが意図される。
化合物１：本明細書で使用される場合、「化合物１」は、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（その結晶形を含めて）を指す。非限定的な例として、化合物１は、米国特許第８，９８０，８９１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示される結晶形で存在してもよく、それらは、ＣｕＫα照射を用いたＰＸＲＤスペクトルにおけるピークについて次のｏ２θ値：５．０９９８、１８．７０６４、１９．１１５７、１９．３０２９、および２３．６５６７の１つまたは複数によって特徴付けることができ、ここでは、報告されるピークは約±０．２°２θ変動し得る。
化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物、およびその活性代謝産物（Ｍ１およびＭ２）は、ヒト５－ＨＴ２Ａに高い親和性を有し、５－ＨＴ２Ｂおよび５－ＨＴ２Ｃ受容体には測定可能な親和性を有さない。Ｍ１とは、Ｎ－（４－（２－（２－ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－３－メトキシベンズアミドを指す。Ｍ２とは、Ｎ－（４－（２－アミノエトキシ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－３－メトキシベンズアミドを指す。化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、セロトニン媒介性の血管収縮を阻害し、セロトニン媒介性の血小板凝集の増幅を阻害する。
急性冠症候群：本明細書で使用される場合、「急性冠症候群」または「ＡＣＳ」とは、不安定狭心症（ＵＡ）、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）、およびＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）を含めた、冠動脈内部のプラークの突然の破裂に関連する３つのタイプの冠動脈疾患を指す。閉塞の位置、血流が遮断された時間の長さ、および生じた損傷の量によって、急性冠症候群のタイプが決定される。心筋梗塞は、世界的に死亡および身体障害の主因である。米国だけでも、ＡＣＳのために１００万を超える入院が必要とされ、そのうち急性心筋梗塞（ＡＭＩ）が半数を超え、それには大体３分の２のＮＳＴＥＭＩ、および残りのＳＴＥＭＩが含まれる。
経皮的冠動脈インターベンション：本明細書で使用される場合、「経皮的冠動脈インターベンション」または「ＰＣＩ」という用語は、冠動脈血管形成術を意味しており、それは冠動脈心疾患に見出される狭窄した（狭くなった）心臓冠動脈を処置するための治療的手技である。
急性冠動脈イベントのグローバルレジストリスコア：本明細書で使用される場合、「急性冠動脈イベントのグローバルレジストリ（ＧＲＡＣＥ）スコア」、「急性冠動脈イベントのグローバルレジストリスコア」、「ＧＲＡＣＥリスクスコア」、または「ＧＲＡＣＥスコア」という用語は、リスクが高い個体を特定する方法を指す。ＧＲＡＣＥリスクスコアを使用すると、８つの因子（年齢、心拍数、収縮期血圧、腎機能、うっ血性心不全、ＳＴ部分の偏位、心停止、およびバイオマーカーの上昇）が心臓発作および／または死亡のリスクを独立に予測する。
逐次療法：本明細書で使用される場合、「逐次療法」とは、処置の初期段階で非経口投与（例えば、静脈注射）を使用し、続いて臨床症状が安定し、改善された後に経口投与を使用することを指す。経口投与することができない個体を適時に処置する目的で点滴静注が使用されるが、対応する有害反応、例えば、輸液反応、血管刺激、および静脈炎をもたらして、個体に痛みを引き起こすことは避けられないであろう。逐次療法は、静脈内投与の時間を短縮し、注入に関連する有害反応の発生率を低減することができ、それによって個体の入院時間を大幅に短縮し、個体および医療機関の出費を節約し、限られた経済資源を節約し、個体の入院によって引き起こされる関連する社会的な労働力の損失を低減することができる。
非経口：本明細書で使用される場合、「非経口」薬物投与は、任意の非経口投与手段を意味するが、一般に、皮膚および粘膜を通すことによって体内に直接注射することに関すると解釈される。一般的な非経口経路は、筋肉内（ＩＭ）、皮下（ＳＣ）、および静脈内（ＩＶ）である。
処置する、処置すること、または処置：本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状を既に発症しているか、または疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状を以前に発症したことがある個体（すなわち、ヒト）に療法を投与することを指す。例えば、「処置すること」として、疾患または状態の症状を緩和すること、和らげること、もしくは改善すること、さらなる症状を予防すること、症状の根底にある原因を改善すること、疾患もしくは状態を阻害すること、例えば、疾患もしくは状態の進展を抑止すること、疾患もしくは状態を軽減すること、疾患もしくは状態の退行を引き起こすこと、疾患もしくは状態によって引き起こされた状態を軽減すること、または疾患もしくは状態の症状を止めることを挙げることができる。例えば、障害に関する「処置すること」という用語は、特定の障害に関連する１つまたは複数の症状の重症度の低減を意味する。したがって、障害を処置することは、必ずしも障害に関連するすべての症状の重症度の低減を意味しておらず、また必ずしも障害に関連する１つまたは複数の症状の重症度の完全な低減を意味していない。
予防する、予防すること、または予防：本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、特定の障害に関連する１つまたは複数の症状の発生または発症の予防を意味し、必ずしも障害の完全な予防を意味していない。例えば、「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、疾患または状態の少なくとも１つの症状を最終的に発症する可能性があるが、まだそうなっていない個体への、予防または防止に基づいた療法の投与を指す。そのような個体は、後続する疾患の発生と相関することが知られているリスク因子から特定することができる。あるいは、予防療法は、事前にリスク因子が特定されなくても、予防的手段として投与することができる。少なくとも１つの症状の発症を遅らせることも、予防または予防法とみなすことができる。
用量：本明細書で使用される場合、「用量」とは、個体が１回に摂取するべき計量された活性薬剤の分量を意味する。活性薬剤が化合物１の遊離塩基ではないある特定の実施形態では、その分量は、化合物１の対応する遊離塩基の量に対するモル当量である。例えば、多くの場合、薬物は薬学的に許容される塩の形態、例えば化合物１のＨＣｌ塩として包装され、力価のための投薬量は、化合物１の対応する遊離塩基のモル当量の質量を指す。
忍容する：本明細書で使用される場合、ある個体へのある用量の投与が許容できない有害イベントまたは許容できない有害イベントの組み合わせをもたらさないならば、その個体は、化合物のその用量に「忍容する」と言われる。当業者であれば、忍容性が主観的な尺度であり、一個体には忍容可能であり得るものが異なる個体には忍容可能ではあり得ないことを認識するであろう。例えば、一個体は、頭痛に忍容不可能であり得るのに対して、２番目の個体は頭痛には忍容可能であることを見出し得るが嘔吐には忍容不可能であり、それに対して３番目の個体は、頭痛だけまたは嘔吐だけのいずれかには忍容可能であるが、その個体は頭痛と嘔吐との組み合わせには（各々の重症度が単独で経験するときより低くても）忍容不可能である。
有害イベント：本明細書で使用される場合、「有害イベント」とは、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物での処置に関連する不都合な医療上の出来事である。一実施形態では、有害イベントは、眩暈、頭痛、および悪心から選択される。
化合物１に言及するときに「薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物」という語句または「薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物」という語句が使用されるとき、それが、化合物１の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物、化合物１の薬学的に許容される塩、ならびに化合物１の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物を包含することが理解される。塩である化合物１に言及するときに「薬学的に許容される溶媒和物および水和物」という語句または「薬学的に許容される溶媒和物または水和物」という語句が使用されるとき、それが、そのような塩の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物を包含することも理解される。
本明細書に記載される剤形が、活性成分として、化合物１もしくは薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物としてのもののいずれを含んでもよいことが当業者には明らかであろう。さらにまた、化合物１およびその塩の様々な水和物および溶媒和物は、医薬組成物の製造における中間体としての用途が見出されるであろう。適切な水和物および溶媒和物を作製および特定する典型的な手順が、本明細書に述べるもの以外に当業者に周知である。例えば、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ、Ｈａｒｒｙ Ｇ．Ｂｒｉｔａｉｎ編、第９５巻、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９におけるＫ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ、「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｓｏｌｉｄｓ」の２０２～２０９頁を参照されたい。したがって、本開示の一態様は、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ－質量分析、ＴＧＡ－赤外分光法、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カールフィッシャー滴定、高分解能Ｘ線回折などの当技術分野で公知の方法によって単離および特徴付けすることができる、化合物１および／またはその薬学的に許容される塩の水和物および溶媒和物を処方および／または投与する方法に関する。
本明細書で使用される場合、「より大きい」という用語は記号＞と相互に交換可能に使用され、より小さいという用語は記号＜と相互に交換可能に使用される。同様に、以上という用語は、記号≧と相互に交換可能であり、以下という用語は記号≦と相互に交換可能である。
本明細書に開示される方法に整数が使用されるとき、「約」という用語を整数の前に挿入することができる。
本明細書全体を通して、文脈が特に必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、述べられたステップもしくは要素もしくは整数またはステップもしくは要素もしくは整数の群を包含するがいかなる他のステップもしくは要素もしくは整数または要素もしくは整数の群も除外しないことを含意することが理解されよう。
本明細書全体を通して、特に明記しない限り、または文脈が特に必要としない限り、単一のステップ、組成物、ステップの群、または組成物の群への言及は、それらのステップ、組成物、ステップの群、または組成物の群の１つおよび複数（すなわち、１つまたは複数）を包含すると解釈されるものとする。
本明細書に記載される各実施形態は、特に明記しない限り、ありとあらゆる他の実施形態にも準用されるものとする。
当業者であれば、本明細書に記載される本発明（複数可）が、具体的に記載されたもの以外の変形および修飾を受け入れることができることを認識するであろう。本発明（複数可）は、すべてのそのような変形および修飾を含むことが理解されるものとする。本発明（複数可）はまた、特に明記しない限り、本明細書において言及されるまたは示されるステップ、特徴、組成物、および化合物のすべてを個々にまたは包括的に含み、また前記ステップまたは特徴の任意のおよびすべての組み合わせまたは任意の２つまたはそれ以上を含む。
本発明（複数可）は、本明細書に記載される特定の実施形態によって範囲が限定されるものではなく、これらは例示のみを目的とすることが意図される。機能的に同等な生成物、組成物、および方法は、明白に本明細書に記載される通りの本発明の範囲（複数可）の範囲内である。例えば、本明細書に開示される化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物の投薬量は、ＦＤＡの生物学的利用能および生物学的同等性についての業界向けガイダンス（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｏｒａｌｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ－Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ．米国保健福祉省、食品医薬品局、医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）、２００３年３月、改訂版１、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｇｕｉｄａｎｃｅ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍ）に開示される方法によって測定したときに、８０～１２５％のＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを有する形態を含めて、指定された量の化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物と生物学的同等性を呈する他の塩または結晶形、製剤、および投薬計画での投薬量で置き換えることができる。例えば、本明細書に開示される化合物１の投薬量は、化合物１の投薬量と生物学的同等性を呈する他の塩もしくは結晶形、製剤、または投薬計画での投薬量で置き換えることができる。
明確にするために別々の実施形態の文脈で記載された本発明（複数可）のある特定の特徴は、単一の実施形態に組み合わせて提供することもできることが認識される。例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を処方することを説明する方法、および化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを説明する本発明の別の方法は、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を処方し、投与することを説明する単一の方法に組み合わせることができる。
使用方法
提供されるのは、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与するための方法であって、
第１の期間に、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に非経口投与するステップ；および
続いて第２の期間に、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に経口投与するステップ
を含む方法である。
提供されるのは、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与するための方法であって、
第１の期間に、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に非経口投与するステップ；および
続いて第２の期間に、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に経口投与するステップ
を含む方法である。
提供されるのはまた、微小血管閉塞の予防を、それを必要とする個体において行うための方法であって、
第１の期間に、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に非経口投与するステップ；および
続いて第２の期間に、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に経口投与するステップ
を含む方法である。
第１の期間に、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に非経口投与するステップ；および
続いて第２の期間に、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に経口投与するステップ
を含む方法である。
提供されるのはまた、血管の完全性の保存を、それを必要とする個体において行うための方法であって、
第１の期間に、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に非経口投与するステップ；および
続いて第２の期間に、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に経口投与するステップ
を含む方法である。
第１の期間に、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に非経口投与するステップ；および
続いて第２の期間に、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に経口投与するステップ
を含む方法である。
提供されるのはまた、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けている急性冠症候群（ＡＣＳ）を有する個体において微小血管閉塞（ＭＶＯ）を予防および／または処置することによって主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）を予防するための方法であって、
第１の期間に、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に非経口投与するステップ；および
続いて第２の期間に、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に経口投与するステップ
を含む方法である。
第１の期間に、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に非経口投与するステップ；および
続いて第２の期間に、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に経口投与するステップ
を含む方法である。
いくつかの実施形態では、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の非経口製剤に対する個人の応答は、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の経口製剤の投与を決定するために使用される。いくつかの実施形態では、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の非経口製剤が個体に投与され、有効性の測定値が観察されるならば、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の経口製剤が個体に投与される。いくつかの実施形態では、有効性の測定値はセロトニンレベルである。いくつかの実施形態では、有効性の測定値はトロポニンレベルである。
いくつかの実施形態では、個体はＡＣＳのためにＰＣＩを受けている。
いくつかの実施形態では、ＡＣＳは非ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）である。
いくつかの実施形態では、個体はＡＣＳを有する。
いくつかの実施形態では、個体は安定狭心症を有する。
いくつかの実施形態では、個体は不安定狭心症を有する。
いくつかの実施形態では、個体はＳＴＥＭＩを呈する。
いくつかの実施形態では、個体はＮＳＴＥＭＩを呈する。
いくつかの実施形態では、個体は高リスクのＮＳＴＥＭＩを呈する。
いくつかの実施形態では、個体は高リスクのＧＲＡＣＥスコアを有する。いくつかの実施形態では、個体は、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、または１５０より大きいＧＲＡＣＥスコアを有する。いくつかの実施形態では、個体は、１４０より大きいＧＲＡＣＥスコアを有する。
いくつかの実施形態では、個体は、ＭＡＣＥを発症する上昇したリスクを有する。いくつかの実施形態では、ＭＡＣＥは、非致死性心筋梗塞、冠動脈インターベンション、および心臓死から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＣＥは、心臓死、心筋再梗塞、臨床的な所見からの心筋血行再建術、および心不全または冠動脈疾患の退院時診断を有する入院から選択される。
いくつかの実施形態では、個体は、ＭＶＯを発症する上昇したリスクを有する。
いくつかの実施形態では、個体は、ＰＣＩ後６か月で上昇した死亡リスクを有する。
いくつかの実施形態では、個体はＰＣＩを受けている。いくつかの実施形態では、個体は、安定狭心症のためにＰＣＩを受けている。
いくつかの実施形態では、個体は、不安定狭心症のためにＰＣＩを受けている。
いくつかの実施形態では、個体は、ＳＴＥＭＩのためにＰＣＩを受けている。
いくつかの実施形態では、個体は、ＮＳＴＥＭＩのためにＰＣＩを受けている。
いくつかの実施形態では、個体は、高リスクのＮＳＴＥＭＩのためにＰＣＩを受けている。
いくつかの実施形態では、個体は、一次的ＰＣＩを受けている。
いくつかの実施形態では、個体は、待機的ＰＣＩを受けている。
いくつかの実施形態では、個体は、伏在静脈グラフトを受けている。
いくつかの実施形態では、個体は、ステント手技を受けている。
いくつかの実施形態では、個体は、冠動脈ステント手技を受けている。
いくつかの実施形態では、個体は、ステントでの血管形成術を受けている。
いくつかの実施形態では、個体は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）を有する。
いくつかの実施形態では、個体は、複雑冠動脈疾患を有する。
いくつかの実施形態では、個体は、急性冠症候群を有する。
いくつかの実施形態では、個体は、非閉塞性冠動脈疾患（ＮＯＣＡ）を有する。
いくつかの実施形態では、個体は、狭心症およびＮＯＣＡを有する。
いくつかの実施形態では、個体は、非閉塞性冠動脈疾患（ＮＣＡＤ）を有する。
いくつかの実施形態では、個体は、非閉塞性冠動脈を有する急性冠症候群（ＡＣＳ－ＮＯＣＡ）を有する。
いくつかの実施形態では、個体は、トロポニン陽性の非閉塞性冠動脈（ＴＰ－ＮＯＣＡ）を有する。
いくつかの実施形態では、個体は、非閉塞性冠動脈を有する心筋梗塞（ＭＩＮＯＣＡ）を有する。
いくつかの実施形態では、個体は、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を有する。
いくつかの実施形態では、個体は、伏在静脈血栓症を有する。
いくつかの実施形態では、個体は、大伏在静脈血栓症を有する。
いくつかの実施形態では、個体は、ステントグラフト手技を受けている。
いくつかの実施形態では、微小血管閉塞は伏在静脈グラフト（ＳＶＧ）閉塞である。
いくつかの実施形態では、個体は、冠動脈疾患のためにインターベンション手技を受けている。
いくつかの実施形態では、個体は、末梢動脈疾患のためにインターベンション手技を受けている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＣＩ後の血小板凝集を予防または低減する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＣＩ後の血管収縮の予防または処置に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＣＩ後の冠動脈の微小血管閉塞の予防または処置に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＭＶＯの予防または処置に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＣＩの状況でのＭＶＯの予防または処置に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＡＣＳのためのＰＣＩの状況でのＭＶＯの予防または処置に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＣＩ後約２～３０日でのＭＶＯの発生率の低減に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＣＩ後の心筋損傷の予防または処置に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＣＩ後の心機能の改善に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＣＩ後の心臓回復に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＬＶ機能パラメータの改善に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＬＶ駆出率（ＬＶＥＦ）の改善に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＬＶ拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）の改善に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＬＶ収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）の改善に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＣＩ後の心臓回復の改善に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＣＩ後の臨床転帰の改善に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＣＩ後の心筋灌流の改善に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＣＩ後の損傷脈管構造の予防または処置に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＰＣＩ後に内皮が回復するときの微小循環の有害作用の低減に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＭＡＣＥの発生率の低減に有用である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣＥは、ＰＣＩ後９０日（または３か月）の間の心臓死、心筋再梗塞、臨床的な所見からの心筋血行再建術、および心不全または冠動脈疾患の退院時診断を有する入院が複合したものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、心筋梗塞、心不全、および／または死亡の予防またはそれらのリスクの低減に有用である。
いくつかの実施形態では、ＡＣＳはＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）である。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の非経口製剤は、ＰＣＩの直前に投与される。いくつかの実施形態では、非経口製剤は、ＰＣＩの５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、もしくは６０分以内、または約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、もしくは６０分以内に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の非経口製剤は、ＰＣＩの最中に投与される。
いくつかの実施形態では、非経口製剤は、注入によって投与される。
いくつかの実施形態では、非経口投与は、注射および注入の投与を含む。
いくつかの実施形態では、経口投与は、経口負荷用量および経口維持用量を含む。
いくつかの実施形態では、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、または７５ｍｇの化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、注射によって投与される。
いくつかの実施形態では、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、または７５ｍｇの化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、注入によって投与される。
いくつかの実施形態では、非経口製剤は、約５分以下、４分以下、３分以下、２分以下、または１分以下にわたって投与される。
いくつかの実施形態では、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、または１６０ｍｇの化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、経口製剤を通して個体に投与される。
いくつかの実施形態では、非経口製剤は１回投与される。
いくつかの実施形態では、第１の期間は、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１分、または約１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１分、または約１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１分未満である。いくつかの実施形態では、第１の期間は、約２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、もしくは１０分、または約２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、もしくは１０分未満である。いくつかの実施形態では、第１の期間は、約５分、または約５分未満である。
いくつかの実施形態では、約２０ｍｇの非経口製剤は、約２分、または少なくとも約２分にわたって投与される。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇの非経口製剤は、約５分、または少なくとも約５分にわたって投与される。いくつかの実施形態では、約４０ｍｇの非経口製剤は、約５分、または少なくとも約５分にわたって投与される。いくつかの実施形態では、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５ｍｇ、または約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５ｍｇ未満の非経口製剤が１分当たりに投与される。
いくつかの実施形態では、非経口製剤は、単回用量として投与される。いくつかの実施形態では、非経口製剤は、ボーラスとして投与される。いくつかの実施形態では、非経口製剤は、単回ボーラスとして投与される。いくつかの実施形態では、非経口製剤は、単回ＩＶボーラスとして投与される。いくつかの実施形態では、非経口製剤は、輸液ポンプで投与される。いくつかの実施形態では、非経口製剤は、ＩＶ注射として投与される。いくつかの実施形態では、非経口製剤は、単回ＩＶ注射として投与される。いくつかの実施形態では、標的のＣｍｉｎなどの標的血漿中濃度を維持するために非経口製剤の組み合わせが投与される。例えば、いくつかの実施形態では、非経口製剤は、ボーラスとして、その後注入として投与される。いくつかの実施形態では、非経口製剤は、ＩＶボーラスとして、その後ＩＶ注入として投与される。いくつかの実施形態では、非経口製剤は、注入として、その後ボーラスとして投与される。いくつかの実施形態では、非経口製剤は、ＩＶ注入として、その後ＩＶボーラスとして投与される。いくつかの実施形態では、非経口製剤は、負荷用量の後に投与される。いくつかの実施形態では、非経口製剤（一種または複数）は、経口負荷用量の後に投与される。いくつかの実施形態では、経口負荷用量の後に経口維持用量が続く。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、ＩＶボーラスとして、その後ＩＶ注入として、その後経口剤形として投与される。いくつかの実施形態では、ＩＶ注入は、ＩＶボーラスの投与から０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、５、５．２５、５．５、５．７５、もしくは６時間後に、または約０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、５、５．２５、５．５、５．７５、もしくは６時間後に開始される。いくつかの実施形態では、経口剤形は、ＩＶボーラスの投与から２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、５、５．２５、５．５、５．７５、６、６．２５、６．５、６．７５、７、７．２５、７．５、７．７５、もしくは８時間後に、または約２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、５、５．２５、５．５、５．７５、６、６．２５、６．５、６．７５、７、７．２５、７．５、７．７５、もしくは８時間後に投与される。いくつかの実施形態では、経口剤形は、ＩＶ注入の投与から０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、５、５．２５、５．５、５．７５、６、６．２５、６．５、６．７５、７、７．２５、７．５、７．７５、もしくは８時間後に、または約０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、５、５．２５、５．５、５．７５、６、６．２５、６．５、６．７５、７、７．２５、７．５、７．７５、もしくは８時間後に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＶボーラスが投与され、その後ＩＶボーラスの開始から約１時間後にＩＶ注入が投与され、その後ＩＶボーラスの開始から約５時間後に経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、ＩＶ注入として、その後ＩＶボーラスとして、その後経口剤形として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、ＩＶ注入として、その後ＩＶボーラスとして、その後経口負荷用量として、その後経口維持用量として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、ＩＶ注入として、その後経口負荷用量として、その後経口維持用量として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、ＩＶボーラスとして、その後経口負荷用量として、その後経口維持用量として投与される。
いくつかの実施形態では、非経口製剤は、約１０、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１分にわたって、または約１０、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１分未満で投与される。いくつかの実施形態では、非経口製剤は、約５分にわたって、または約５分未満で投与される。いくつかの実施形態では、非経口製剤は、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の、１分当たり３、２．７５、２．５、２．２５、または２ｍＬを超えない速度のボーラスとして投与される。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の経口製剤は、ＰＣＩの後に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の第１の経口製剤は、ＰＣＩ手技の当日に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の第１の経口製剤は、ＰＣＩ手技の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０時間後に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の第１の経口製剤は、ＰＣＩ手技の約４時間後に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の第１の経口製剤は、非経口用量の投与の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０時間後に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の第１の経口製剤は、非経口用量の投与の約４時間後に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の第１の経口製剤は、ＰＣＩ手技の翌日に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の第１の経口製剤は、ＰＣＩ手技から一週間以内に投与される。
いくつかの実施形態では、非経口製剤の投与後の標的血漿中濃度は、５～２００ｎｇ／ｍＬ、または約５～２００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、非経口製剤の投与後の標的血漿中濃度は、６０～１００ｎｇ／ｍＬ、または約６０～１００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、非経口製剤の投与後の標的血漿中濃度は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、もしくは２００ｎｇ／ｍＬ、または約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、もしくは２００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、標的血漿中濃度はＣｍｉｎである。いくつかの実施形態では、標的血漿中濃度は、化合物１およびその代謝産物の測定値である。いくつかの実施形態では、標的血漿中濃度は、化合物１、Ｍ１、およびＭ２の測定値である。
いくつかの実施形態では、経口製剤は、１日１回（ＱＤ）投与される。いくつかの実施形態では、経口製剤は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。いくつかの実施形態では、経口製剤は、１日３回（ＴＩＤ）投与される。
いくつかの実施形態では、第２の期間は、少なくとも、または少なくとも約、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２か月である。いくつかの実施形態では、第２の期間は少なくとも１週間である。
いくつかの実施形態では、第２の期間は少なくとも１か月（または３０日）である。いくつかの実施形態では、第２の期間は少なくとも３か月（または９０日）である。いくつかの実施形態では、第２の期間は少なくとも６か月（または１８０日）である。いくつかの実施形態では、第２の期間は少なくとも１年である。
いくつかの実施形態では、ＭＶＯの発生率は、心臓磁気共鳴（ＣＭＲ）画像法を使用して測定される。
いくつかの実施形態では、ＭＶＯの発生率は、心筋紅潮度（ＭＢＧ）の血管造影評価を使用して測定される。
いくつかの実施形態では、ＭＶＯの発生率は、微小循環抵抗係数（ＩＭＲ）に基づいた冠動脈の生理機能の評価を使用して測定される。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１の薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１のＨＣｌ塩である。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１の水和物である。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１の溶媒和物である。
非経口投与
非経口剤形は、化合物を適切な液体ビヒクルに溶解させ、この溶液を濾過滅菌した後に、適正なバイアルまたはアンプルに充填および密封することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するための当技術分野で周知の多くの適正な方法のほんの数例にすぎない。適切な薬学的に許容される担体が、本明細書に述べるもの以外に当技術分野で公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（編集者：Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照されたい。
非経口剤形は、化合物を適切な液体ビヒクルに溶解させ、この溶液を濾過滅菌した後に、適正なバイアルまたはアンプルに充填および密封することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するための当技術分野で周知の多くの適正な方法のほんの数例にすぎない。適切な薬学的に許容される担体が、本明細書に述べるもの以外に当技術分野で公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（編集者：Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照されたい。
したがって、提供されるのはまた、滅菌溶液を含む非経口投与用の医薬製剤である。いくつかの実施形態では、溶液は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、もしくは５０ｍｇ／ｍＬ、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、もしくは５０ｍｇ／ｍＬ（調整された遊離塩基濃度）の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は、４ｍｇ／ｍＬ、または約４ｍｇ／ｍＬ（調整された遊離塩基濃度）の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は、８ｍｇ／ｍＬ、または約８ｍｇ／ｍＬ（調整された遊離塩基濃度）の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は、２５ｍｇ／ｍＬ、または約２５ｍｇ／ｍＬ（調整された遊離塩基濃度）の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は投与前に希釈される。いくつかの実施形態では、溶液は投与前に生理食塩水で希釈される。いくつかの実施形態では、投与されるときの溶液は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、もしくは５０ｍｇ／ｍＬ、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、もしくは５０ｍｇ／ｍＬ（調整された遊離塩基濃度）の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、投与されるときの溶液は、２５ｍｇ／ｍＬ未満、または約２５ｍｇ／ｍＬ未満（調整された遊離塩基濃度）の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、投与されるときの溶液は、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、もしくは５ｍｇ／ｍＬ未満、または約２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、もしくは５ｍｇ／ｍＬ未満（調整された遊離塩基濃度）の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。
製剤は、典型的には緩衝液を含む。本発明の組成物に使用することができる適切な緩衝液として、例えば、ヒスチジン緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酒石酸緩衝液、乳酸緩衝液、コハク酸緩衝液、およびリン酸緩衝液が挙げられる。緩衝液のｐＨは、典型的には、約２～約１０の間、例えば、約ｐＨ２、３、４、５、６、７、８、９、または１０になると見込まれる。緩衝液のｐＨは、好ましくは約４～約８になると見込まれる。いくつかの実施形態では、溶液のｐＨは、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、もしくは４．５、または約２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、もしくは４．５のｐＨに緩衝される。いくつかの実施形態では、溶液のｐＨは、３～４、または約３～４のｐＨに緩衝される。いくつかの実施形態では、溶液のｐＨは、３．５、または約３．５のｐＨに緩衝される。いくつかの実施形態では、クエン酸緩衝液、例えば１０ｍＭクエン酸緩衝液が使用される。いくつかの実施形態では、酢酸緩衝液が使用される。いくつかの実施形態では、水性緩衝液は、２５ｍｇ／ｍＬの調整された遊離塩基濃度の化合物１当たり、０．５～５ｍｇ／ｍＬまたは約０．５～５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、水性緩衝液は、２５ｍｇ／ｍＬの調整された遊離塩基濃度の化合物１当たり、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、もしくは５ｍｇ／ｍＬ、または約０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、もしくは５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤中に存在する。
いくつかの実施形態では、非経口投与用の医薬製剤は、
水性１０ｍＭクエン酸緩衝液；
２５ｍｇ／ｍＬの濃度（調整された遊離塩基濃度）の３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物；
および等張性調整剤
を含む。
水性１０ｍＭクエン酸緩衝液；
２５ｍｇ／ｍＬの濃度（調整された遊離塩基濃度）の３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物；
および等張性調整剤
を含む。
いくつかの実施形態では、等張性調整剤は、イオン性または非イオン性等張性調整剤、例えば、グリセリン、糖類（グルコース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、デキストロース、ラクトースなどが含まれる）、塩化ナトリウム、または硫酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、等張性調整剤はデキストロースを含む。いくつかの実施形態では、等張性調整剤は生理食塩水を含む。
いくつかの実施形態では、等張性調整剤は、組成物の約０．１重量％～約３０重量％、例えば、製剤の約０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、２．５重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、または３０重量％の量で製剤中に存在する。製剤は、低張性であっても、等張性であっても、高張性であってもよく、典型的には約２００～約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧重量モル濃度を有する。例えば、組成物は、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、もしくは３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、または約２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、もしくは３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧重量モル濃度を有してもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、または約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧重量モル濃度を有する。当業者であれば、使用される等張性調整剤の量が、等張性調整剤の特定の選択および組成物中の他の構成成分に応じて変動し得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、等張性調整剤は、２００、２２５、２５０、２７５、２００、３２５、もしくは３５０ｍＭ、または約２００、２２５、２５０、２７５、２００、３２５、もしくは３５０ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態では、等張性調整剤は、２８９ｍＭ、または約２８９ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態では、非経口製剤は等張性である。いくつかの実施形態では、等張性調整剤は、２５ｍｇ／ｍＬの調整された遊離塩基濃度の化合物１当たり１０～５０ｍｇ／ｍＬ、または約１０～５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、等張性調整剤は、２５ｍｇ／ｍＬの調整された遊離塩基濃度の化合物１当たり１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、もしくは５０ｍｇ／ｍＬ、または約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、もしくは５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤中に存在する。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの間の化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１０ｍｇ～約７５ｍｇの間の化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１０ｍｇ～約４０ｍｇの間の化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１５ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約２０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約２５ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約３０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約３５ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約４０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約４５ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約５０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約５５ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約６０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約６５ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約７０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約７５ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約８０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約８５ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約９０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約９５ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１００ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で非経口投与される。
いくつかの実施形態では、非経口投与される化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の総日用量は、１０～１００ｍｇ、または約１０～１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、非経口投与される化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の総日用量は、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００ｍｇ、または約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、非経口および経口投与される化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の総日用量は、２００～５００ｍｇ、または約２００～５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、非経口および経口投与される化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の総日用量は、２００、２２０、２２５、２４０、２５０、２６０、２７５、２８０、３００、３２０、３２５、３４０、３５０、３６０、３７５、３８０、４００、４２０、４２５、４４０、４５０、４６０、４７５、４８０、もしくは５００ｍｇ、または約２００、２２０、２２５、２４０、２５０、２６０、２７５、２８０、３００、３２０、３２５、３４０、３５０、３６０、３７５、３８０、４００、４２０、４２５、４４０、４５０、４６０、４７５、４８０、もしくは５００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、約１０～２０ｍｇの化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物がＩＶによって投与され；約４０ｍｇの化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が注入によって投与され；約１００～１５０ｍｇの化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物がＴＩＤで経口投与される。いくつかの実施形態では、約１０～２０ｍｇの化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物がＩＶによって投与され；約４０ｍｇの化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が注入によって投与され；約２００ｍｇの化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が経口負荷用量として投与され；約１００～１５０ｍｇの化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が維持用量としてＴＩＤで経口投与される。
経口投与
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は経口投与される。
よって、本明細書で提供される化合物は、従来の補助剤、担体、または希釈剤と一緒に医薬製剤およびその単位投薬量の形態にすることができ、そのような形態は、固体、例えば、錠剤もしくは充填カプセル剤、または液体、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤、もしくはそれらが充填されたカプセル剤（すべて経口用途のもの）として用いることができる。そのような医薬組成物およびその単位剤形は、さらなる活性化合物または原理の有無にかかわらず、従来の割合で従来の成分を含むことができ、そのような単位剤形は、意図する用いるべき一日の投薬量範囲に見合った任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。いくつかの実施形態では、カプセルはゼラチンカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルは硬質ゼラチンカプセルである。いくつかの実施形態では、経口製剤は、カプセル中の散剤である。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、または液体の形態であり得る。医薬組成物は、特定の量の活性成分を含有する投薬量単位の形態で作製される。そのような投薬量単位の例は、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、または懸濁剤であり、それらは、従来の添加物、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、またはジャガイモテンプン；結合剤、例えば、結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチン；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモテンプン、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム；および滑沢剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の経口製剤は、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む即時放出剤形である。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、経口投与に適したカプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、経口投与に適した錠剤として製剤化される。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇの間の化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約２０ｍｇ～約２５０ｍｇの間の化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１０ｍｇ～約２００ｍｇの間の化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１０ｍｇ～約８０ｍｇの間の化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１０ｍｇ～約６０ｍｇの間の化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１５ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約２０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約２５ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約３０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約４０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約５０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約６０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約７０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約７５ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約８０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約９０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１００ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１１０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１２０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１３０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１４０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１５０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１６０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１７０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１８０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１９０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約２００ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約２１０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約２２０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約２３０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約２４０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約２５０ｍｇの化合物１遊離塩基と当量で経口投与される。
いくつかの実施形態では、経口負荷用量の７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５６、２４０、２４５、もしくは２５０ｍｇ、または約７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５６、２４０、２４５、もしくは２５０ｍｇの化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が個体に投与される。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、１日１回（ＱＤ）経口投与される。いくつかの実施形態では、ＱＤ用量は維持用量である。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、１日２回（ＢＩＤ）経口投与される。いくつかの実施形態では、ＢＩＤ用量は維持用量である。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、１日３回（ＴＩＤ）経口投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＤ用量は維持用量である。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１０ｍｇ～約８０ｍｇの間の化合物１遊離塩基と当量で、ＴＩＤで（合計して毎日約３０ｍｇ～約２４０ｍｇの間の化合物１遊離塩基で）経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１０ｍｇ～約６０ｍｇの間の化合物１遊離塩基と当量で、ＴＩＤで（合計して毎日約３０ｍｇ～約１８０ｍｇの間の化合物１遊離塩基で）経口投与される。
いくつかの実施形態では、経口製剤は、少なくとも、または少なくとも約、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２か月間、経口投与される。
いくつかの実施形態では、経口維持用量の７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、もしくは１５０ｍｇ、または約７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、もしくは１５０ｍｇの化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が個体に投与される。いくつかの実施形態では、経口維持用量がＴＩＤで投与される。
いくつかの実施形態では、経口投与される化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の総日用量は、１００～４００ｍｇ、または約１００～４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、経口投与される化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の総日用量は、１００、１２０、１２５、１４０、１５０、１６０、１７５、１８０、２００、２２０、２２５、２４０、２５０、２６０、２７５、２８０、３００、３２０、３２５、３４０、３５０、３６０、３７５、３８０、もしくは４００ｍｇ、または約１００、１２０、１２５、１４０、１５０、１６０、１７５、１８０、２００、２２０、２２５、２４０、２５０、２６０、２７５、２８０、３００、３２０、３２５、３４０、３５０、３６０、３７５、３８０、もしくは４００ｍｇである。
共投与
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、少なくとも１種の抗血小板薬と共投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、抗血小板薬２剤併用療法（ＤＡＰＴ）と共投与される。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に記載される通りの化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の投与の前に少なくとも１種の抗血小板薬を既に投与されている。いくつかの実施形態では、個体は、ＰＣＩの前に初回用量の少なくとも１種の抗血小板薬を投与される。いくつかの実施形態では、個体は、ＰＣＩの前に負荷用量の少なくとも１種の抗血小板薬を投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、アスピリンおよび経口Ｐ２Ｙ１２阻害剤と共投与される。いくつかの実施形態では、抗血小板薬はアスピリンである。いくつかの実施形態では、抗血小板薬はＰ２Ｙ１２阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｐ２Ｙ１２阻害剤は経口Ｐ２Ｙ１２阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｐ２Ｙ１２阻害剤は、クロピドグレル、チクロピジン、チカグレロル、プラスグレル、およびカングレロールから選択される。いくつかの実施形態では、ＤＡＰＴはアスピリンを含む。いくつかの実施形態では、ＤＡＰＴはクロピドグレルを含む。いくつかの実施形態では、ＤＡＰＴはアスピリンおよびクロピドグレルである。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、クロピドグレルと共投与されるが、プラスグレルまたはチカグレロルとは共投与されない。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、ヘパリンと共投与される。
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、少なくとも１種の抗血小板薬と共投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、抗血小板薬２剤併用療法（ＤＡＰＴ）と共投与される。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に記載される通りの化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の投与の前に少なくとも１種の抗血小板薬を既に投与されている。いくつかの実施形態では、個体は、ＰＣＩの前に初回用量の少なくとも１種の抗血小板薬を投与される。いくつかの実施形態では、個体は、ＰＣＩの前に負荷用量の少なくとも１種の抗血小板薬を投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、アスピリンおよび経口Ｐ２Ｙ１２阻害剤と共投与される。いくつかの実施形態では、抗血小板薬はアスピリンである。いくつかの実施形態では、抗血小板薬はＰ２Ｙ１２阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｐ２Ｙ１２阻害剤は経口Ｐ２Ｙ１２阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｐ２Ｙ１２阻害剤は、クロピドグレル、チクロピジン、チカグレロル、プラスグレル、およびカングレロールから選択される。いくつかの実施形態では、ＤＡＰＴはアスピリンを含む。いくつかの実施形態では、ＤＡＰＴはクロピドグレルを含む。いくつかの実施形態では、ＤＡＰＴはアスピリンおよびクロピドグレルである。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、クロピドグレルと共投与されるが、プラスグレルまたはチカグレロルとは共投与されない。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、ヘパリンと共投与される。
いくつかの実施形態では、個体は、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤を、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物と共投与されない。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に記載される通りの化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の投与の前に、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の少なくとも１種の阻害剤または誘導剤を既に投与されている。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤の投与は、個体が化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与されるときに中断される。いくつかの実施形態では、個体は、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物と共投与されるときに、より少ない用量のＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤を共投与される。いくつかの実施形態では、個体は、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤と共投与されるときに、より少ない用量の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与される。いくつかの実施形態では、個体は、より少ない用量のＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤と、より少ない用量の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物とを共投与される。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤は、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の強い阻害剤または誘導剤である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤は、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、リファンピシン、およびベラパミルから選択される。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤または誘導剤である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤は、ＣＹＰ３Ａ５の阻害剤または誘導剤である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤は、Ｐ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤である。いくつかの実施形態では、個体は橈骨動脈ＰＣＩのために動脈内ベラパミルを共投与される。
阻害剤、誘導剤、および基質の一覧は、例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓ／ｄｒｕｇ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ－ｌａｂｅｌｉｎｇ／ｄｒｕｇ－ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ－ａｎｄ－ｄｒｕｇ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ－ｔａｂｌｅ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ－ａｎｄ－ｉｎｄｕｃｅｒｓ、および他のサイトに見出すことができる。
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤はＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤は、イトラコナゾール、フルコナゾール、および／またはリファンピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ）である。
いくつかの実施形態では、低減されたまたはより少ない用量の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物は、通常の日用量の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、もしくは２５％、または約７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、もしくは２５％である。
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、アザムリン、トロレアンドマイシン、またはベラパミルである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４／５誘導剤はリファンピシンである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４／５基質はミダゾラムまたはトリアゾラムである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４の強い阻害剤は、ボセプレビル、コビシスタット、ダノプレビル、リトナビル、エルビテグラビル、グレープフルーツ果汁、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル、パリタプレビル、オムビタスビル、ダサブビル、ポサコナゾール、サキナビル、テラプレビル、チプラナビル、テリスロマイシン、トロレアンドマイシン、および／またはボリコナゾールである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４の強い阻害剤は、クラリスロマイシン、イデラリシブ、ネファゾドン、またはネルフィナビルである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４の穏やかな阻害剤は、アプレピタント、シプロフロキサシン、コニバプタン、クリゾチニブ、シクロスポリン、ジルチアゼム、ドロネダロン、エリスロマイシン、フルコナゾール、フルボキサミン、イマチニブ、トフィソパム、またはベラパミルである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４の弱い阻害剤は、クロルゾキサゾン、シロスタゾール、シメチジン、クロトリマゾール、ホスアプレピタント、イストラデフィリン、イバカフトル、ロミタピド、ラニチジン、ラノラジン、またはチカグレロルである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤はケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤はイトラコナゾールである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤はフルコナゾールである。
いくつかの実施形態では、Ｐ－糖タンパク質基質は、ジゴキシン、フェキソフェナジン、ロペラミド、キニジン、タリノロール、またはビンブラスチンである。いくつかの実施形態では、Ｐ－糖タンパク質阻害剤は、シクロスポリン、エラクリダール（ｅｌａｃｉｄａｒ）（ＧＦ１２０９１８）、ケトコナゾール、キニジン、レセルピン、リトナビル、タクロリムス、バルスポダール（ＰＳＣ８３３）、ベラパミル、またはゾスキダル（ＬＹ３３５９７９）である。いくつかの実施形態では、Ｐ－糖タンパク質基質は、ダビガトランエテキシラート、ジゴキシン、またはフェキソフェナジンである。いくつかの実施形態では、Ｐ－糖タンパク質阻害剤は、アミオダロン、カルベジロール、クラリスロマイシン、ドロネダロン、イトラコナゾール、ラパチニブ、ロピナビル、リトナビル、プロパフェノン、キニジン、ラノラジン、サキナビル、テラプレビル、チプラナビル、および／またはベラパミルである。いくつかの実施形態では、Ｐ－糖タンパク質阻害剤はイトラコナゾールである。いくつかの実施形態では、プロトンポンプ阻害剤は、エソメプラゾール、イラプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、パントプラゾールナトリウム、パントプラゾールマグネシウム、ラベプラゾール、またはデクスランソプラゾールである。いくつかの実施形態では、プロトンポンプ阻害剤はエソメプラゾールである。
いくつかの実施形態は、固定用量配合剤療法のための医薬組成物を生成する方法であって、本明細書に開示される化合物実施形態のいずれかによる少なくとも１種の化合物を本明細書に記載される通りの少なくとも１種の公知の医薬品および薬学的に許容される担体と共に混合することを含む方法を含む。
さらなる実施形態は、以下の実施例に開示される実施形態を含むが、これらの実施例は、決して限定的と解釈されるべきではない。
実施例１－臨床試験１
第１相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回投与用量漸増試験を実施して、合計９１人の健常な対象に単回用量として経口投与された１～３２０ｍｇ（調整された遊離塩基濃度）の用量での化合物１のＨＣｌ塩の忍容性、ＰＫ、およびＰＤを評価した。
第１相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回投与用量漸増試験を実施して、合計９１人の健常な対象に単回用量として経口投与された１～３２０ｍｇ（調整された遊離塩基濃度）の用量での化合物１のＨＣｌ塩の忍容性、ＰＫ、およびＰＤを評価した。
化合物１はすべての用量で速やかに吸収され、血漿曝露量の尺度は、用量に比例するより大きく増加した。活性代謝産物Ｍ１およびＭ２は親化合物より長い半減期を有しており、用量が漸増するにつれ、化合物１の半減期が増加し、曝露量が増加し、親に対する代謝産物の比率が減少した。
ＰＤ評価は、５－ＨＴを有するおよび有さないＡＤＰを用いるｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを使用して、投与前後の血小板凝集を測定することからなるものであった。トロンビン受容体活性化ペプチド（ＴＲＡＰ）によって誘導される血小板凝集の阻害の程度は、群間で同様であった。しかし、化合物１は、用量が１ｍｇを上回ると、５－ＨＴに媒介される血小板凝集の増幅を阻害した。
５～３２０ｍｇ（調整された遊離塩基濃度）の化合物１のＨＣｌ塩の用量からの５－ＨＴに媒介される血小板凝集のデータは、１～２時間で最大阻害を示し、用量が高くなると阻害の持続時間が長くなる傾向を示唆するが、ばらつきの程度の大きかったことから解釈が複雑となった。
実施例２－臨床試験２
第１相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、反復投与用量漸増試験を実施して、合計５０人の健常な対象において７日間ＴＩＤで経口投与された５～８０ｍｇ（調整された遊離塩基濃度）の化合物１のＨＣｌ塩の安全性、忍容性、ＰＤ、および定常状態ＰＫを評価した。
第１相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、反復投与用量漸増試験を実施して、合計５０人の健常な対象において７日間ＴＩＤで経口投与された５～８０ｍｇ（調整された遊離塩基濃度）の化合物１のＨＣｌ塩の安全性、忍容性、ＰＤ、および定常状態ＰＫを評価した。
化合物１はすべての用量で速やかに吸収され、当量での１日目のＡＵＣおよびＣｍａｘ値は実施例１の試験でのものと同様であった。１日目および７日目で、ＡＵＣによって測定された曝露量は、５および１０ｍｇで用量に比例したが、４０、６０、および８０ｍｇでは用量に比例するより大きかった。１日目と７日目とを比較したとき、ＣｍａｘおよびＡＵＣ蓄積比の値はすべての用量で２未満であったことから、７日間のＴＩＤでの投与後に蓄積がないことが示される。半減期は、すべての用量および日数で同様であった。
化合物１の用量が増加するにつれ、活性代謝産物Ｍ１およびＭ２の曝露量が増加し、親に対する代謝産物の比率が減少した。ＡＵＣｔａｕ値によって測定される蓄積比は、Ｍ１およびＭ２について６０および８０ｍｇでおよそ２であったことから、７日間のＴＩＤでの投与後にこれらの代謝産物が２倍蓄積することが示唆される。
化合物１のＨＣｌ塩を投与すると、ｅｘ ｖｉｖｏで５－ＨＴに媒介される血小板凝集の増幅が阻害された。阻害は、６０ｍｇおよび８０ｍｇの用量の両方で、投与１日目、４日目、および７日目の後で実質的に最大であった。
実施例３－非経口製剤
化合物１の非経口製剤の例を表１に示す：
化合物１の非経口製剤の例を表１に示す：
実施例４－経口製剤
化合物１の経口製剤の例を表２に示す：
化合物１の経口製剤の例を表２に示す：
実施例５－臨床試験３
第１相、無作為化、盲検、治験依頼者非盲検、プラセボ対照、単回投与漸増（ＳＡＤ）試験を実施して、健常な成人対象における単回ＩＶ用量の化合物１および２種の活性代謝産物（Ｍ１およびＭ２）の安全性、忍容性、ＰＫ、およびＰＤを評価した。５つの用量コホート（各コホートは、６人の化合物１対象および２人のプラセボ対象から構成されていた）を評価した。
第１相、無作為化、盲検、治験依頼者非盲検、プラセボ対照、単回投与漸増（ＳＡＤ）試験を実施して、健常な成人対象における単回ＩＶ用量の化合物１および２種の活性代謝産物（Ｍ１およびＭ２）の安全性、忍容性、ＰＫ、およびＰＤを評価した。５つの用量コホート（各コホートは、６人の化合物１対象および２人のプラセボ対象から構成されていた）を評価した。
対象は、単回用量の化合物１またはプラセボを受けた。各コホートは、２人の対象（１人は活性物質、１人はプラセボ）を有するセンチネル群を含んでおり、センチネル群には、残りの６人の対象（５人は活性物質、１人はプラセボ）の少なくとも２４時間前に投与した。残りの対象には、センチネル対象から入手可能なすべての安全性および忍容性データをレビューした後に投与した。安全性、忍容性、およびＰＫデータは、各用量コホートが完了した後、次の用量コホートに漸増する前にレビューした。ＰＤデータは、後続コホートに投与する前にレビューした。後続コホートに対する用量の選択は、前のコホート（複数可）からのデータに基づいて行った。化合物１またはプラセボの投与の後に、対象を７２時間拘束して安全性をモニタリングし、ＰＫ／ＰＤ試料を採取した。心臓力学的心電図（ＥＣＧ）サンプリングは、各コホートにおいて投与前および投与後２４時間を通して採取した。診療所は１１日目（±１日）に対象と連絡を取って、退院してからいずれかの有害イベント（ＡＥ）が生じたかを判定した。
ＩＶ用量のプラセボ（ｎ＝３５）、１ｍｇの化合物１（ｎ＝６）、５ｍｇの化合物１（ｎ＝６）、１０ｍｇの化合物１（ｎ＝５）、２０ｍｇの化合物１（ｎ＝６）、３０ｍｇの化合物１（ｎ＝６）、または４０ｍｇの化合物１（ｎ＝６）を投与した。１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、および２０ｍｇの用量の化合物１は、２分間にわたる緩徐なボーラス注入によって投与し、３０ｍｇおよび４０ｍｇの用量の化合物１は、５分間にわたって投与した。単回用量のＰＤ作用は、投与直後および投与から４時間後に調査した。
処置を中断した対象はいなかった。処置下で発現した最もよく見られた有害イベントは、静脈穿刺の部位付近で生じた。鼻血は、化合物１群中で１人の対象、プラセボ群中で１人の対象で生じた。鼻血は、化合物１群中で１人の対象、プラセボ群中で１人の対象で生じた。出血に関連するＴＥＡＥはいずれも、ＢＡＲＣ出血基準１型より上ではなかった。
４０ｍｇの用量で観察された平均Ｃｍａｘは１８４０ｎｇ／ｍＬであった。平均終末相消失半減期は、１～２時間の範囲であり、用量依存的であった。活性代謝産物に対する平均血漿曝露量は１５％未満であり、化合物１の平均血漿曝露量は２％であった。５－ＨＴに媒介される血小板凝集の増幅の最大に近い阻害は、２０ｍｇ以上の用量の化合物１で観察された。
実施例６－臨床試験４
第２ｂ相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験を実施して、ＡＣＳ（診断から２４時間以内のＳＴＥＭＩ、またはＮＳＴＥＭＩ）のためにＰＣＩを受けている対象における、化合物１または薬学的に許容されるその塩の安全性、忍容性、ならびにＭＶＯの予防および処置に及ぼす作用を評価する。１日目のＰＣＩ手技の施行前に、対象は、局所的な標準処置に加えて、単回静脈内（ＩＶ）用量の試験処置（化合物１のＨＣｌ塩またはプラセボ）を受ける。
第２ｂ相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験を実施して、ＡＣＳ（診断から２４時間以内のＳＴＥＭＩ、またはＮＳＴＥＭＩ）のためにＰＣＩを受けている対象における、化合物１または薬学的に許容されるその塩の安全性、忍容性、ならびにＭＶＯの予防および処置に及ぼす作用を評価する。１日目のＰＣＩ手技の施行前に、対象は、局所的な標準処置に加えて、単回静脈内（ＩＶ）用量の試験処置（化合物１のＨＣｌ塩またはプラセボ）を受ける。
注射溶液は、等張性調整剤としてデキストロースを有する水性１０ｍＭクエン酸緩衝液中の２５ｍｇ／ｍＬ（調整された遊離塩基濃度）の医薬品有効成分（ＡＰＩ、化合物１ ＨＣｌ）から構成される最終滅菌溶液である。同様の注射溶液を非臨床毒性研究で使用した（注射用滅菌水中１０ｍＭクエン酸緩衝液および２８９ｍＭデキストロース）。
ＰＣＩ手技の後、対象は、化合物１の経口製剤（賦形剤を含まない、カプセル中の散剤）の１日３回（ＴＩＤ）の投与を開始し、ＰＣＩ手技後の後続する３０日間行う。２日目および３０日目に、対象は、ＭＶＯを評価するために（後期ガドリニウム増強ＣＭＲを介して）心臓磁気共鳴画像法（ＣＭＲ）を受ける。ＬＶ機能を評価するための心エコー（ＥＣＨＯ）を２日目、３０日目、および９０日目に行う。
対象は、本試験への登録に適格であるために以下の組み入れ基準を満たさなければならない：
・ＡＣＳの診断後２４時間以内にＰＣＩを受けているＳＴＥＭＩまたはＮＳＴＥＭＩ患者；および
・ＰＣＩの標的病変は、診断用血管造影で確認したときにステント留置に適していると思われるものなければならない。許容される病変が、左主幹動脈にあるもの、または慢性完全閉塞もしくはステント内再狭窄であってはならない。
・ＡＣＳの診断後２４時間以内にＰＣＩを受けているＳＴＥＭＩまたはＮＳＴＥＭＩ患者；および
・ＰＣＩの標的病変は、診断用血管造影で確認したときにステント留置に適していると思われるものなければならない。許容される病変が、左主幹動脈にあるもの、または慢性完全閉塞もしくはステント内再狭窄であってはならない。
主要評価項目は、プラセボに対して化合物１を用いたときの、ＰＣＩ後２日目における、ＣＭＲにより評価されるＭＶＯの発生率である。
副次的評価項目は、以下を含むことができる：
・プラセボに対して化合物１を用いたときの、ＰＣＩ後３０日目における、ＣＭＲにより評価されるＭＶＯの発生率。
・プラセボに対して化合物１を用いたときの、ＰＣＩ後２、３０、および９０日目における、ＥＣＨＯにより評価される以下のパラメータに基づいたＬＶ機能：
・ＬＶ駆出率（ＬＶＥＦ）
・ＬＶ拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）
・ＬＶ収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）
・ＬＶ質量
・化合物１の安全性および忍容性。
・プラセボに対して化合物１を用いたときの、ＰＣＩ後３０日目における、ＣＭＲにより評価されるＭＶＯの発生率。
・プラセボに対して化合物１を用いたときの、ＰＣＩ後２、３０、および９０日目における、ＥＣＨＯにより評価される以下のパラメータに基づいたＬＶ機能：
・ＬＶ駆出率（ＬＶＥＦ）
・ＬＶ拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）
・ＬＶ収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）
・ＬＶ質量
・化合物１の安全性および忍容性。
探索的評価項目として、以下を含むことができる：
・プラセボに対して化合物１を用いたときの、ＰＣＩ後９０日の間のＭＡＣＥ（心臓死、心筋再梗塞、臨床的な所見からの心筋血行再建術、および心不全または冠動脈疾患の退院時診断を有する入院が複合したものとして定義される）の発生率
・プラセボに対して化合物１を用いたときの、ＰＣＩ前からＰＣＩ後（ＰＣＩ直後）の以下の血管造影尺度の変化：
・心筋梗塞における血栓溶解の補正されたフレームカウント（ｃＴＦＣ）
・心筋梗塞における血栓溶解の血流分類（ＴＦＧ）
・心筋梗塞における血栓溶解の心筋灌流グレード（ＴＭＰＧ）
・プラセボに対して化合物１を用いたときの、ＰＣＩ後２および３０日目における、ＣＭＲにより評価される以下のパラメータに基づいた心筋反応およびＬＶ機能：
・梗塞サイズ（ＬＶ質量の割合（％））
・心筋出血
・心筋浮腫
・心筋サルベージインデックス
・ＬＶＥＦ
・ＬＶＥＤＶ
・ＬＶＥＳＶ
実施例７－臨床試験５
第２相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験を実施して、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けている対象における化合物１のＩＶ投与の安全性、忍容性、ＰＫ、およびそれが微小血管閉塞（ＭＶＯ）に及ぼす有効性を評価する。本試験は、２段階（段階Ａおよび段階Ｂ）で実施し、各段階は、最長１４日間のスクリーニング期間、１日目の単回用量の無作為化試験処置（化合物１のＨＣｌ塩またはプラセボ）、試験処置の投与後の電話連絡でのフォローアップ７日間（±２日間）を含み、合計の試験期間は６～２４日間である。
・プラセボに対して化合物１を用いたときの、ＰＣＩ後９０日の間のＭＡＣＥ（心臓死、心筋再梗塞、臨床的な所見からの心筋血行再建術、および心不全または冠動脈疾患の退院時診断を有する入院が複合したものとして定義される）の発生率
・プラセボに対して化合物１を用いたときの、ＰＣＩ前からＰＣＩ後（ＰＣＩ直後）の以下の血管造影尺度の変化：
・心筋梗塞における血栓溶解の補正されたフレームカウント（ｃＴＦＣ）
・心筋梗塞における血栓溶解の血流分類（ＴＦＧ）
・心筋梗塞における血栓溶解の心筋灌流グレード（ＴＭＰＧ）
・プラセボに対して化合物１を用いたときの、ＰＣＩ後２および３０日目における、ＣＭＲにより評価される以下のパラメータに基づいた心筋反応およびＬＶ機能：
・梗塞サイズ（ＬＶ質量の割合（％））
・心筋出血
・心筋浮腫
・心筋サルベージインデックス
・ＬＶＥＦ
・ＬＶＥＤＶ
・ＬＶＥＳＶ
実施例７－臨床試験５
第２相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験を実施して、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けている対象における化合物１のＩＶ投与の安全性、忍容性、ＰＫ、およびそれが微小血管閉塞（ＭＶＯ）に及ぼす有効性を評価する。本試験は、２段階（段階Ａおよび段階Ｂ）で実施し、各段階は、最長１４日間のスクリーニング期間、１日目の単回用量の無作為化試験処置（化合物１のＨＣｌ塩またはプラセボ）、試験処置の投与後の電話連絡でのフォローアップ７日間（±２日間）を含み、合計の試験期間は６～２４日間である。
試験処置は、ベースラインの血管造影尺度、微小循環抵抗係数（ＩＭＲ）、およびさらなる冠動脈生理機能指標の評価、ならびに血液サンプルの採取（末梢セロトニン濃度の評価のため）の後に投与する。各対象は、静脈内（ＩＶ）単回用量の試験処置を受ける。ＩＭＲおよびさらなる冠動脈生理機能指標の評価は、試験処置の投与後およびＰＣＩ手技の開始前に繰り返して行って、ＰＣＩ前の値を得る。ＰＣＩ完了直後に、以下の評価を行ってＰＣＩ後の値を得る；ＩＭＲおよびさらなる冠動脈生理機能指標、血管造影尺度の評価、ならびに血液サンプルの採取（冠動脈セロトニン濃度の評価のために冠動脈口および病変に対して遠位の冠動脈から得たもの、ならびに末梢セロトニン濃度のための静脈血サンプル）。
段階Ａは、２つのコホートからなることが計画される単回投与漸増試験である。段階Ａでの各コホートの処置後に、データ安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）による安全性／忍容性評価を実施して、段階Ａで次の用量レベルに用量漸増させるか、または段階Ｂに進行させることができるかどうかを判断する。段階Ａでは、前のコホートのデータのレビューに基づいて適正とみなされたならば、さらにもう１つの用量コホートを調査することができる。
段階Ａの最後の安全性レビューの実施後に、段階Ｂが開始する。段階Ｂは、プラセボ群および２つの活性処置群（化合物１の用量は、段階Ａでの安全性および忍容性データに基づいて選択される）からなることが計画される並行処置群試験である。段階Ｂでは、登録者は２５％以下の待機的ＰＣＩ対象からなり、無作為化は部位および対象タイプ（待機的ＰＣＩまたは非ＳＴ上昇型心筋梗塞［ＮＳＴＥＭＩ］／不安定狭心症［ＵＡ］のためのＰＣＩ）によって層別化する。
対象は、施設の標準処置に従ってアスピリンおよび経口Ｐ２Ｙ１２阻害剤（すなわち、抗血小板薬２剤併用療法［ＤＡＰＴ］）で処置されるべきである；しかし、段階Ａにおける対象は、Ｐ２Ｙ１２阻害剤のＤＡＰＴ構成成分としてクロピドグレルでしか処置することはできず、対象が試験への参加を完了した後までプラスグレルまたはチカグレロルで処置することはできない。
試験処置は、２５ｍｇ／ｍＬの力価（遊離塩基濃度）として提供される化合物１のＨＣｌ塩を含有するＩＶ製剤である。活性処置に割り当てられた対象は、少なくとも５分の持続時間にわたって前腕に投与される合計５ｍＬ（生理食塩水で希釈されたもの）のＩＶボーラスで１回の単回用量を受ける。
段階Ａのコホート１に投与されるべき用量は２０ｍｇである（５分以上の時間をかけて投与されるべきである）。コホート２に投与される用量は、４０ｍｇであることが計画される。段階Ａでは、前のコホートのデータのレビューに基づいて適正とみなされたならば、さらにもう１つの用量コホートを調査することができる。段階Ａから選択された用量が、試験の段階Ｂで調査されることが計画される。段階Ａおよび段階Ｂでの計画用量は、前のコホート（複数可）の安全性および忍容性の結果に応じて調整されてもよい。
主要評価項目は、プラセボに対して化合物１を用いたときの、ベースラインからＰＣＩ後までのＩＭＲの変化である。
副次的評価項目は、以下を含むことができる：
・以下の評価についての、プラセボに対して化合物１を用いたときのベースラインからＰＣＩ後までの変化：
〇 冠動脈生理機能指標（冠血流予備能［ＣＦＲ］、冠血流予備量比［ＦＦＲ］）
〇 血管造影尺度（心筋梗塞における血栓溶解の補正されたフレームカウント［ｃＴＦＣ］、ＴＦＧ、心筋梗塞における血栓溶解の心筋灌流グレード［ＴＭＰＧ］）
〇 心筋損傷マーカー（クレアチンキナーゼ［ＣＫ］、クレアチンキナーゼ心筋型［ＣＫ－ＭＢ］、ｃＴｎ）
〇 注：ＣＫ、ＣＫ－ＭＢ、およびｃＴｎについてのＰＣＩ後尺度は、手技完了直後ではなく、ＰＣＩ手技の完了から４～６時間後に採取される。
・プラセボに対して化合物１を用いたときの、手技による心筋損傷の発生率。これは、正常なベースライン値（９９パーセンタイル基準上限値（ＵＲＬ）以下）を有する対象では９９パーセンタイルＵＲＬより大きいｃＴｎ値の上昇、または上昇したｃＴｎレベル（９９パーセンタイルＵＲＬより大きいｃＴｎレベル）を有する対象ではベースライン値の２０％より大きいｃＴｎの上昇として定義される。
・ＰＣＩ前およびＰＣＩ後の退院までの選択された時点での化合物１ならびに活性代謝産物Ｍ１およびＭ２の濃度
・化合物１の安全性および忍容性
対象は、本試験への登録に適格であるために以下の組み入れ基準をすべて満たさなければならない：
・待機的ＰＣＩに当てはまる安定狭心症患者、またはＮＳＴＥＭＩ／ＵＡの診断から少なくとも１２時間後にＰＣＩを受けるＮＳＴＥＭＩおよびＵＡ患者。ＮＳＴＥＭＩ／ＵＡ患者は、ＰＣＩの時点まで一貫して血行力学的に安定であり、診断用血管造影で心筋梗塞における血栓溶解の（ＴＩＭＩ）血流分類（ＴＦＧ）３を有しているべきである。
・ＰＣＩのための標的病変は、診断用血管造影で確認したときにステント留置に適すると思われるものでなければならない。病変は、直径２．７５ｍｍ以上の冠動脈に位置していなければならない。病変はまた、１８ｍｍ以上の長さでなければならず、１つまたは複数のステントの使用を必要とし、それらは合計して２０ｍｍ以上の長さでなければならない。許容される病変は、左主幹動脈内または静脈もしくは動脈グラフト内、または慢性完全閉塞もしくはステント内再狭窄であってはならない。２つ以上の連続した病変は、同じセッションで処置され、病変の少なくとも１つが組み入れ基準を満たす限り、同一動脈内で処置されてもよい
・３０～７５歳（両端を含む）
・肥満度指数１８．０～４０．０ｋｇ／ｍ２（両端を含む）
対象は、以下の主要除外基準のいずれかを満たすならば、本試験から除外される：
・ＰＣＩ手技中の計画されたまたは予期された回転式アテレクトミー／アブレーションまたは衝撃波療法の使用
・脳卒中、頭部損傷、発作、頭蓋内出血、または頭蓋内動脈瘤のいずれかの病歴
・スクリーニング前６か月以内の一過性虚血性発作
・スクリーニングの過去６か月以内の大外傷、大手術、および／または臨床的に有意な出血の病歴
・ＮＳＴＥＭＩ／ＵＡの診断後、無作為化前の直近２回の尺度によって示される、増加している（安定していないまたは低下していない）心筋トロポニン（ｃＴｎ）レベルを有するＮＳＴＥＭＩ／ＵＡ
・スクリーニングの１０日以内のいずれかのＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）、またはスクリーニングの過去６か月以内の標的血管領域内のＳＴＥＭＩ（例えば、過去６か月以内に生じた左前下行枝［ＬＡＤ］病変に起因する前部ＳＴＥＭＩの病歴があるならば、対角にある病変のためにＮＳＴＥＭＩを有する患者を含むことはできない）
・既知の心不全の病歴
・スクリーニングの過去６か月以内の血管炎
・以下に対する既知の禁忌またアレルギー：ヘパリン（例えば、ヘパリン起因性血小板減少症［ＨＩＴ］の病歴）、いずれかの抗血小板剤（すなわち、アスピリン、Ｐ２Ｙ１２阻害剤）、またはアデノシン
・チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４またはＰ－糖タンパク質の強い阻害剤または誘導剤（例として、限定するものではないが、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、リファンピシン、およびベラパミルが挙げられる）で積極的に処置されている。橈骨動脈ＰＣＩを受けている対象に対するベラパミルの動脈内への使用は許可される。
・チェックインの１４日以内のセロトニン系に影響を及ぼす医薬品の使用（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤［ＳＳＲＩ］、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤［ＳＮＲＩ］、５－ＨＴ２Ａ薬理を有する非定型［第二世代］抗精神病薬、または５－ＨＴ２Ａ薬理を有する任意の他のセロトニン作用剤［例えば、トリアゾロピリジン抗鬱薬、トラゾドン］）
・チェックインの２４時間以内のカングレロールまたは糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤での処置
・チェックインの一週間以内の、いずれかの状態（例えば、心房細動、深部静脈血栓症、または人工心臓弁の処置）のための常習的な経口抗凝固薬（例えば、ワルファリンまたは直接経口抗凝固薬［ＤＯＡＣ］（直接経口トロンビン阻害剤が含まれる））の必要性
・段階Ａにおける対象のみ：チェックインの１４日以内のプラスグレルまたはチカグレロルの使用
実施例８－臨床試験６
第１相、オープンラベル、平行コホート、固定順序試験を実施して、健常な成人対象における食物の影響および化合物１との薬物－薬物相互作用（ＤＤＩ）を評価する。およそ６６人の健常な成人対象を３つのコホート（各々２２人の対象）のうちの１つに割り当てる。
・以下の評価についての、プラセボに対して化合物１を用いたときのベースラインからＰＣＩ後までの変化：
〇 冠動脈生理機能指標（冠血流予備能［ＣＦＲ］、冠血流予備量比［ＦＦＲ］）
〇 血管造影尺度（心筋梗塞における血栓溶解の補正されたフレームカウント［ｃＴＦＣ］、ＴＦＧ、心筋梗塞における血栓溶解の心筋灌流グレード［ＴＭＰＧ］）
〇 心筋損傷マーカー（クレアチンキナーゼ［ＣＫ］、クレアチンキナーゼ心筋型［ＣＫ－ＭＢ］、ｃＴｎ）
〇 注：ＣＫ、ＣＫ－ＭＢ、およびｃＴｎについてのＰＣＩ後尺度は、手技完了直後ではなく、ＰＣＩ手技の完了から４～６時間後に採取される。
・プラセボに対して化合物１を用いたときの、手技による心筋損傷の発生率。これは、正常なベースライン値（９９パーセンタイル基準上限値（ＵＲＬ）以下）を有する対象では９９パーセンタイルＵＲＬより大きいｃＴｎ値の上昇、または上昇したｃＴｎレベル（９９パーセンタイルＵＲＬより大きいｃＴｎレベル）を有する対象ではベースライン値の２０％より大きいｃＴｎの上昇として定義される。
・ＰＣＩ前およびＰＣＩ後の退院までの選択された時点での化合物１ならびに活性代謝産物Ｍ１およびＭ２の濃度
・化合物１の安全性および忍容性
対象は、本試験への登録に適格であるために以下の組み入れ基準をすべて満たさなければならない：
・待機的ＰＣＩに当てはまる安定狭心症患者、またはＮＳＴＥＭＩ／ＵＡの診断から少なくとも１２時間後にＰＣＩを受けるＮＳＴＥＭＩおよびＵＡ患者。ＮＳＴＥＭＩ／ＵＡ患者は、ＰＣＩの時点まで一貫して血行力学的に安定であり、診断用血管造影で心筋梗塞における血栓溶解の（ＴＩＭＩ）血流分類（ＴＦＧ）３を有しているべきである。
・ＰＣＩのための標的病変は、診断用血管造影で確認したときにステント留置に適すると思われるものでなければならない。病変は、直径２．７５ｍｍ以上の冠動脈に位置していなければならない。病変はまた、１８ｍｍ以上の長さでなければならず、１つまたは複数のステントの使用を必要とし、それらは合計して２０ｍｍ以上の長さでなければならない。許容される病変は、左主幹動脈内または静脈もしくは動脈グラフト内、または慢性完全閉塞もしくはステント内再狭窄であってはならない。２つ以上の連続した病変は、同じセッションで処置され、病変の少なくとも１つが組み入れ基準を満たす限り、同一動脈内で処置されてもよい
・３０～７５歳（両端を含む）
・肥満度指数１８．０～４０．０ｋｇ／ｍ２（両端を含む）
対象は、以下の主要除外基準のいずれかを満たすならば、本試験から除外される：
・ＰＣＩ手技中の計画されたまたは予期された回転式アテレクトミー／アブレーションまたは衝撃波療法の使用
・脳卒中、頭部損傷、発作、頭蓋内出血、または頭蓋内動脈瘤のいずれかの病歴
・スクリーニング前６か月以内の一過性虚血性発作
・スクリーニングの過去６か月以内の大外傷、大手術、および／または臨床的に有意な出血の病歴
・ＮＳＴＥＭＩ／ＵＡの診断後、無作為化前の直近２回の尺度によって示される、増加している（安定していないまたは低下していない）心筋トロポニン（ｃＴｎ）レベルを有するＮＳＴＥＭＩ／ＵＡ
・スクリーニングの１０日以内のいずれかのＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）、またはスクリーニングの過去６か月以内の標的血管領域内のＳＴＥＭＩ（例えば、過去６か月以内に生じた左前下行枝［ＬＡＤ］病変に起因する前部ＳＴＥＭＩの病歴があるならば、対角にある病変のためにＮＳＴＥＭＩを有する患者を含むことはできない）
・既知の心不全の病歴
・スクリーニングの過去６か月以内の血管炎
・以下に対する既知の禁忌またアレルギー：ヘパリン（例えば、ヘパリン起因性血小板減少症［ＨＩＴ］の病歴）、いずれかの抗血小板剤（すなわち、アスピリン、Ｐ２Ｙ１２阻害剤）、またはアデノシン
・チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４またはＰ－糖タンパク質の強い阻害剤または誘導剤（例として、限定するものではないが、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、リファンピシン、およびベラパミルが挙げられる）で積極的に処置されている。橈骨動脈ＰＣＩを受けている対象に対するベラパミルの動脈内への使用は許可される。
・チェックインの１４日以内のセロトニン系に影響を及ぼす医薬品の使用（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤［ＳＳＲＩ］、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤［ＳＮＲＩ］、５－ＨＴ２Ａ薬理を有する非定型［第二世代］抗精神病薬、または５－ＨＴ２Ａ薬理を有する任意の他のセロトニン作用剤［例えば、トリアゾロピリジン抗鬱薬、トラゾドン］）
・チェックインの２４時間以内のカングレロールまたは糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤での処置
・チェックインの一週間以内の、いずれかの状態（例えば、心房細動、深部静脈血栓症、または人工心臓弁の処置）のための常習的な経口抗凝固薬（例えば、ワルファリンまたは直接経口抗凝固薬［ＤＯＡＣ］（直接経口トロンビン阻害剤が含まれる））の必要性
・段階Ａにおける対象のみ：チェックインの１４日以内のプラスグレルまたはチカグレロルの使用
実施例８－臨床試験６
第１相、オープンラベル、平行コホート、固定順序試験を実施して、健常な成人対象における食物の影響および化合物１との薬物－薬物相互作用（ＤＤＩ）を評価する。およそ６６人の健常な成人対象を３つのコホート（各々２２人の対象）のうちの１つに割り当てる。
化合物１、Ｍ１、およびＭ２の各ＰＫプロファイルを、対応する処置期間内で、各々の化合物１の投与後最長３～５日間各コホートで評価する。コホートおよび処置を以下に定義する：
コホート１（食物の影響およびエソメプラゾール（ＥＳＯ）ＤＤＩ）：
対象を２つの処置順序：Ａ１：Ｂ：Ｃ（順序１）またはＢ：Ａ１：Ｃ（順序２）のうちの１つに無作為化（１：１）する。処置期間３の間、すべての対象に処置Ｃを投与する。対象は、およそ１３日間の滞在期間（ｄｏｍｉｃｉｌｅｄ ｐｅｒｉｏｄ）の間、試験センターに留まる。血液サンプルは、化合物１、Ｍ１、およびＭ２のＰＫ解析のために化合物１の各投与後最長３日間採取する。処置を以下に定義する：
処置Ａ１（参照）：１回の１２０ｍｇの用量の化合物１（６×２０ｍｇのカプセル剤）を絶食状態で投与する。ＰＫサンプリングを投与後最長３日間継続する。
コホート１（食物の影響およびエソメプラゾール（ＥＳＯ）ＤＤＩ）：
対象を２つの処置順序：Ａ１：Ｂ：Ｃ（順序１）またはＢ：Ａ１：Ｃ（順序２）のうちの１つに無作為化（１：１）する。処置期間３の間、すべての対象に処置Ｃを投与する。対象は、およそ１３日間の滞在期間（ｄｏｍｉｃｉｌｅｄ ｐｅｒｉｏｄ）の間、試験センターに留まる。血液サンプルは、化合物１、Ｍ１、およびＭ２のＰＫ解析のために化合物１の各投与後最長３日間採取する。処置を以下に定義する：
処置Ａ１（参照）：１回の１２０ｍｇの用量の化合物１（６×２０ｍｇのカプセル剤）を絶食状態で投与する。ＰＫサンプリングを投与後最長３日間継続する。
処置Ｂ（試験）：１回の１２０ｍｇの用量の化合物１（６×２０ｍｇのカプセル剤）をＦＤＡに推奨される高脂肪／高カロリーの朝食の摂取からおよそ３０分後に投与する。ＰＫサンプリングを投与後最長３日間継続する。
処置Ｃ（試験）：処置期間３において、４０ｍｇのＥＳＯ（１×４０ｍｇのカプセル剤）を通常の食事と共にｑＡＭで８日間（７日目～１３日目）、１０日目を除いて投与し、その日はＥＳＯを絶食状態で投与する。１０日目に、１回の１２０ｍｇの用量の化合物１（６×２０ｍｇのカプセル剤）を、ＥＳＯ投与のおよそ１時間後に絶食状態で投与する。ＰＫのための血液採取を投与後最長３日間継続する。
試験処置および食事：すべての処置は朝に投与する。処置Ａ１は、少なくとも１０時間の持続時間の一晩の絶食（すなわち、水［投与前後１時間を除く］以外の飲食なし）の後に投与する。処置Ｂは、ＦＤＡに推奨される高脂肪／高カロリーの朝食の摂取からおよそ３０分後に投与する。食物は、処置Ａ１、処置Ｂ、および処置Ｃのいずれの場合でも、化合物１の投与後最長４時間は控えさせる。処置Ｃでは、７～９日目および１１～１３日目にＥＳＯを通常の朝食の１時間前に投与する。１０日目には、ＥＳＯを化合物１の投与の少なくとも１時間前に絶食状態で投与する。
コホート２（イトラコナゾール（ＩＴＺ）／フルコナゾール（ＦＬＵ）ＤＤＩ）：
対象に固定処置順序Ａ２：Ｄ：Ｅ（順序１）を割り当てる。対象は、およそ２４日間の滞在期間の間、試験センターに留まる。血液サンプルは、化合物１、Ｍ１、およびＭ２のＰＫ解析のために化合物１の各投与後最長５日間採取し、必要に応じてイトラコナゾール（ＩＴＺ）またはフルコナゾール（ＦＬＵ）のために採取する。処置を以下に定義する：
処置Ａ２（参照）：処置期間１の間、１回の４０ｍｇの用量の化合物１（２×２０ｍｇのカプセル剤）を１日目に絶食状態で投与する。ＰＫのための血液採取を投与後最長３日間継続する。
コホート２（イトラコナゾール（ＩＴＺ）／フルコナゾール（ＦＬＵ）ＤＤＩ）：
対象に固定処置順序Ａ２：Ｄ：Ｅ（順序１）を割り当てる。対象は、およそ２４日間の滞在期間の間、試験センターに留まる。血液サンプルは、化合物１、Ｍ１、およびＭ２のＰＫ解析のために化合物１の各投与後最長５日間採取し、必要に応じてイトラコナゾール（ＩＴＺ）またはフルコナゾール（ＦＬＵ）のために採取する。処置を以下に定義する：
処置Ａ２（参照）：処置期間１の間、１回の４０ｍｇの用量の化合物１（２×２０ｍｇのカプセル剤）を１日目に絶食状態で投与する。ＰＫのための血液採取を投与後最長３日間継続する。
処置Ｄ（試験）：処置期間２の間、ＦＬＵを、４日目に４００ｍｇの負荷用量として、その後５日目～１２日目に２００ｍｇで、１日１回（ｑＡＭ）朝食と共に投与する（７日目を除く）。７日目に、単回の４０ｍｇの用量の化合物１をＦＬＵの投与から２時間後に絶食状態で投与する。ＰＫのための血液採取を化合物１の投与後最長５日間継続する。１３日目～１５日目には、処置を何も投与しない。
処置Ｅ（試験）：処置期間３において、２００ｍｇのＩＴＺ（１０ｍｇ／ｍＬの経口液剤２０ｍＬ）を絶食状態で毎朝１回（ｑＡＭ）９日間（１６日目～２４日目）投与する。ＩＴＺ処置の４日目（１９日目）に１回の４０ｍｇの用量の化合物１（２×２０ｍｇのカプセル剤）をＩＴＺ投与からおよそ２時間後に絶食状態で投与する。ＰＫのための血液採取を２４日目（化合物１の投与後５日）まで継続する。
試験処置および食事：すべての処置は朝に投与する。処置Ａ２（化合物１）およびＥ（ＩＴＺ）は、少なくとも１０時間の持続時間の一晩の絶食（すなわち、水［投与前後１時間を除く］以外の飲食なし）の後に投与する。処置Ｄでは、７日目を除いてＦＬＵを通常の朝食と共に投与する。７日目に、化合物１およびＦＬＵを絶食状態で投与する。すべての処置は、処置期間１の１日目に設定された投与時間から±１時間以内に投与する。化合物１の各投与の後は絶食を少なくとも４時間、ＦＬＵおよびＩＴＺの各投与の後は少なくとも１時間継続する。
コホート３（リファンピン（ＲＩＦ）ＤＤＩ）：
対象に固定順序：Ａ１：Ｆを割り当てる。対象は、およそ２０日間の滞在期間の間、試験センターに留まる。血液サンプルは、化合物１、Ｍ１、およびＭ２のＰＫ解析のために化合物１の各投与後最長５日間採取し、必要に応じてリファンピン（ＲＩＦ）のために採取する。処置を以下に定義する：
処置Ａ１（参照）：処置期間１において、１回の１２０ｍｇの用量の化合物１（６×２０ｍｇのカプセル剤）を１日目に絶食状態で投与する。ＰＫサンプリングを投与後最長３日間継続する。
コホート３（リファンピン（ＲＩＦ）ＤＤＩ）：
対象に固定順序：Ａ１：Ｆを割り当てる。対象は、およそ２０日間の滞在期間の間、試験センターに留まる。血液サンプルは、化合物１、Ｍ１、およびＭ２のＰＫ解析のために化合物１の各投与後最長５日間採取し、必要に応じてリファンピン（ＲＩＦ）のために採取する。処置を以下に定義する：
処置Ａ１（参照）：処置期間１において、１回の１２０ｍｇの用量の化合物１（６×２０ｍｇのカプセル剤）を１日目に絶食状態で投与する。ＰＫサンプリングを投与後最長３日間継続する。
処置Ｆ（試験）：処置期間２において、ＲＩＦ６００ｍｇ（２×３００のカプセル剤）をｑＡＭで１０日間（４日目～１３日目）、絶食状態で投与する。最後のＲＩＦ投与から２日後である１５日目に、１回の１２０ｍｇの用量の化合物１（６×２０ｍｇのカプセル剤）を絶食状態で投与する。ＰＫ判定のための血漿の採取を２０日目（化合物１の投与後５日）まで継続する。
試験処置および食事：すべての処置は、少なくとも１０時間の一晩の絶食（すなわち、水［投与前後１時間を除く］以外の飲食なし）後の朝に投与する。化合物１およびＲＩＦは、１日目に設定された投与時間から±１時間以内に投与する。化合物１の投与の後は絶食を少なくとも４時間、各ＲＩＦ投与の後は少なくとも１時間継続する。
すべてのコホート：
心臓力学的心電図（ＥＣＧ）の描出は、スケジュールされた時点で採取する。
すべてのコホート：
心臓力学的心電図（ＥＣＧ）の描出は、スケジュールされた時点で採取する。
診療所は、退院または早期終了からいずれかの有害イベント（ＡＥ）が生じたかを判断するために、その標準的な手順を使用してすべての対象（試験を早期に終了した対象を含めて）に退院から７（±２）日後に連絡を取ることを試みる。
被験薬、用量、および投与様式：
化合物１は、２０ｍｇの即時放出カプセル製剤であり、これは、賦形剤を含有せずに化合物１ ＨＣｌ原薬を含有する、サイズ２の硬質ゼラチンカプセルから構成される。
被験薬、用量、および投与様式：
化合物１は、２０ｍｇの即時放出カプセル製剤であり、これは、賦形剤を含有せずに化合物１ ＨＣｌ原薬を含有する、サイズ２の硬質ゼラチンカプセルから構成される。
コホート１では、１２０ｍｇの化合物１（６×２０ｍｇのカプセル剤）を単回経口用量として絶食または摂食状態でおよそ２４０ｍＬの水と共に投与する。
コホート２では、４０ｍｇの化合物１（２×２０ｍｇのカプセル剤）を単回経口用量として絶食状態でおよそ２４０ｍＬの水と共に投与する。
コホート３では、１２０ｍｇの化合物１（６×２０ｍｇのカプセル剤）を単回経口用量として絶食状態でおよそ２４０ｍＬの水と共に投与する。
処置期間：
総試験期間は、コホート１、２、および３における対象について、それぞれ最長４８、５９、および５５日間（±１日）である。本試験は、スクリーニング期間（最長２８日間）、１３日間（コホート１）、２４日間（コホート２）、および２０日間（コホート３）の滞在処置期間、および退院後の７（±２）日間のフォローアップコールを含む。
処置期間：
総試験期間は、コホート１、２、および３における対象について、それぞれ最長４８、５９、および５５日間（±１日）である。本試験は、スクリーニング期間（最長２８日間）、１３日間（コホート１）、２４日間（コホート２）、および２０日間（コホート３）の滞在処置期間、および退院後の７（±２）日間のフォローアップコールを含む。
相互作用療法／参照療法、用量、および投与様式：
コホート１の処置期間３において、４０ｍｇのＥＳＯ（１×４０ｍｇのカプセル剤）を、ｑＡＭで連続して７日間、摂食状態（通常の食事）でおよそ２４０ｍＬの水と共に投与するが、絶食状態で投与する１０日目を除く。参照療法は、化合物１（１２０ｍｇ、６×２０ｍｇのカプセル剤）であり、１０日目に絶食状態でおよそ２４０ｍＬの水と共に投与する。
コホート１の処置期間３において、４０ｍｇのＥＳＯ（１×４０ｍｇのカプセル剤）を、ｑＡＭで連続して７日間、摂食状態（通常の食事）でおよそ２４０ｍＬの水と共に投与するが、絶食状態で投与する１０日目を除く。参照療法は、化合物１（１２０ｍｇ、６×２０ｍｇのカプセル剤）であり、１０日目に絶食状態でおよそ２４０ｍＬの水と共に投与する。
コホート２の処置期間２において、４００ｍｇのＦＬＵの負荷用量（２×２００ｍｇの錠剤）、続いて２００ｍｇ（１×２００ｍｇの錠剤）を、摂食条件（通常の食事）でおよそ２４０ｍＬの水と共にｑＡＭで連続して９日間投与するが、絶食状態で投与する７日目を除く。参照療法は、化合物１（４０ｍｇ、２×２０ｍｇのカプセル剤）であり、７日目に絶食状態でおよそ２４０ｍＬの水と共に投与する。
コホート２の処置期間３において、２００ｍｇのＩＴＺ（１０ｍｇ／ｍＬの経口液剤２０ｍＬ）をｑＡＭで連続して９日間、絶食状態でおよそ２４０ｍＬの水と共に投与する。参照療法は、化合物１（４０ｍｇ、２×２０ｍｇのカプセル剤）であり、１９日目に絶食状態でおよそ２４０ｍＬの水と共に投与する。
コホート３の処置期間２において、６００ｍｇのＲＩＦ（２×３００ｍｇのカプセル剤）をｑＡＭで連続して１０日間、絶食状態でおよそ２４０ｍＬの水と共に投与する。参照療法は、化合物１（１２０ｍｇ、６×２０ｍｇのカプセル剤）であり、１２日目に絶食状態でおよそ２４０ｍＬの水と共に投与する。
主要評価項目は、以下を含むことができる：
・食物、ＩＴＺ、ＦＬＵ、ＥＳＯの存在下および非存在下、ならびにＲＩＦでの複数回投与後の化合物１、Ｍ１、およびＭ２について以下の血漿ＰＫパラメータを算出する：
－ 時間０から最終測定可能濃度までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣｔ）
－ 時間０から無限大までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）
－ 最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
－ 最高血漿中濃度までの時間（ｔｍａｘ）
副次的評価項目は、以下を含むことができる：
・処置下で発現したいずれかの有害イベント（ＴＥＡＥ）の発生率
・臨床検査値（血液生化学検査、血液学、凝固、および尿検査）、バイタルサイン、ＥＣＧ、および身体検査
・化合物１、Ｍ１、およびＭ２のさらなる血漿ＰＫパラメータ：
－ 経口投与後の見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、親のみ
－ 経口投与後の見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）、親のみ
－ 消失半減期（ｔ１／２）
－ 時間ゼロから最終の定量化可能サンプルの時間までの平均滞留時間（ＭＲＴ０－ｔ）、親のみ
－ 時間ゼロから無限大に外挿された平均滞留時間（ＭＲＴ０－∞）、親のみ
・ＡＵＣおよびＣｍａｘについて親に対する代謝産物の比率も算出する
探索的評価項目は、以下を含むことができる：
・必要に応じて、ＥＳＯ、ＩＴＺ、ＦＬＵ、およびＲＩＦの血漿中濃度／ＰＫ
－ 時間０から最終測定可能濃度までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣｔ）
－ 時間０から無限大までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）
－ 最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
－ 最高血漿中濃度までの時間（ｔｍａｘ）
－ Ｃｔｒｏｕｇｈ、ＲＩＦのみ
・必要に応じて、化合物１、Ｍ１、およびＭ２の以下の尿ＰＫパラメータを算出する：
－ ｔ１からｔ２までの採尿間隔に排出された未変化薬物の量（Ａｅｔ１－ｔ２）（Ｆｅ）
－ 腎クリアランス（ＣＬＲ）－化合物１のみ
安全性評価は、有害イベント（ＡＥ）、バイタルサイン、臨床検査値、ＥＣＧ、および身体検査のモニタリングを含む。
主要評価項目は、以下を含むことができる：
・食物、ＩＴＺ、ＦＬＵ、ＥＳＯの存在下および非存在下、ならびにＲＩＦでの複数回投与後の化合物１、Ｍ１、およびＭ２について以下の血漿ＰＫパラメータを算出する：
－ 時間０から最終測定可能濃度までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣｔ）
－ 時間０から無限大までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）
－ 最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
－ 最高血漿中濃度までの時間（ｔｍａｘ）
副次的評価項目は、以下を含むことができる：
・処置下で発現したいずれかの有害イベント（ＴＥＡＥ）の発生率
・臨床検査値（血液生化学検査、血液学、凝固、および尿検査）、バイタルサイン、ＥＣＧ、および身体検査
・化合物１、Ｍ１、およびＭ２のさらなる血漿ＰＫパラメータ：
－ 経口投与後の見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、親のみ
－ 経口投与後の見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）、親のみ
－ 消失半減期（ｔ１／２）
－ 時間ゼロから最終の定量化可能サンプルの時間までの平均滞留時間（ＭＲＴ０－ｔ）、親のみ
－ 時間ゼロから無限大に外挿された平均滞留時間（ＭＲＴ０－∞）、親のみ
・ＡＵＣおよびＣｍａｘについて親に対する代謝産物の比率も算出する
探索的評価項目は、以下を含むことができる：
・必要に応じて、ＥＳＯ、ＩＴＺ、ＦＬＵ、およびＲＩＦの血漿中濃度／ＰＫ
－ 時間０から最終測定可能濃度までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣｔ）
－ 時間０から無限大までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）
－ 最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
－ 最高血漿中濃度までの時間（ｔｍａｘ）
－ Ｃｔｒｏｕｇｈ、ＲＩＦのみ
・必要に応じて、化合物１、Ｍ１、およびＭ２の以下の尿ＰＫパラメータを算出する：
－ ｔ１からｔ２までの採尿間隔に排出された未変化薬物の量（Ａｅｔ１－ｔ２）（Ｆｅ）
－ 腎クリアランス（ＣＬＲ）－化合物１のみ
安全性評価は、有害イベント（ＡＥ）、バイタルサイン、臨床検査値、ＥＣＧ、および身体検査のモニタリングを含む。
開示される方法の他の使用は、とりわけ本特許文書のレビューに基づいて、当業者には明らかとなるであろう。
Claims (61)
- 微小血管閉塞の処置または予防を、それを必要とする個体において行う方法であって、
３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に非経口投与するステップを含む、方法。 - 続いて第２の期間に、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に経口投与するステップをさらに含み、
非経口投与される製剤が第１の期間に投与される、
請求項１に記載の方法。 - ３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与するための方法であって、
第１の期間に、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に非経口投与するステップ；および
続いて第２の期間に、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に経口投与するステップ
を含む、方法。 - 血管の完全性の保存を、それを必要とする個体において行うための方法であって、
第１の期間に、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に非経口投与するステップ；および
続いて第２の期間に、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に経口投与するステップ
を含む、方法。 - 経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けている個体において微小血管閉塞（ＭＶＯ）を予防および／または処置することによって主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）を予防するための方法であって、
第１の期間に、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に非経口投与するステップ；および
続いて第２の期間に、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に経口投与するステップ
を含む、方法。 - ３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に投与するための方法であって、
３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に静脈内投与するステップ；および
３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に注入によって投与するステップ
を含む、３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を個体に非経口投与するステップ
を含む、方法。 - 続いて第２の期間に、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の製剤を個体に経口投与するステップをさらに含み、
非経口投与される製剤が第１の期間に投与される、
請求項６に記載の方法。 - 個体が、急性冠症候群（ＡＣＳ）のためにＰＣＩを受けている、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＣＳが非ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）である、請求項６に記載の方法。
- 個体が、１４０より大きい急性冠動脈イベントのグローバルレジストリ（ＧＲＡＣＥ）スコアを有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＣＳがＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）である、請求項８に記載の方法。
- 化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の非経口製剤がＰＣＩの直前に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 個体がステントグラフト手技を受けている、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 微小血管閉塞が伏在静脈グラフト（ＳＶＧ）閉塞である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 個体が冠動脈疾患のためにインターベンション手技を受けている、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 個体が末梢動脈疾患のためにインターベンション手技を受けている、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 非経口製剤が１回投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の非経口製剤が、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ（調整された遊離塩基濃度）の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む滅菌溶液である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 非経口製剤が等張性調整剤をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
- 等張性調整剤がデキストロースである、請求項１９に記載の方法。
- 非経口製剤が水性緩衝液をさらに含む、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
- 水性緩衝液がクエン酸緩衝液である、請求項２１に記載の方法。
- 約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、または７５ｍｇの化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、非経口製剤を通して個体に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 非経口製剤が静脈内投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 非経口製剤が注入によって投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 非経口投与が注射および注入の投与を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 経口投与が経口負荷用量および経口維持用量を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、または７５ｍｇの化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が注射によって投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、または７５ｍｇの化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が注入によって投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 非経口製剤が約５分以下、４分以下、３分以下、２分以下、または１分以下にわたって投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の経口製剤がＰＣＩの後に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、または１６０ｍｇの化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、経口製剤を通して個体に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 経口製剤が１日３回投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 第２の期間が少なくとも１週間である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の経口製剤が、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む即時放出剤形である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の経口製剤が錠剤の形態である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物がカプセル剤の形態である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が化合物１の薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が化合物１のＨＣｌ塩である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ＰＣＩの後のＭＶＯの発生率の低減をもたらす、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＶＯの発生率が心臓磁気共鳴（ＣＭＲ）画像法を使用して測定される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＶＯの発生率が心筋紅潮度（ＭＢＧ）の血管造影評価を使用して測定される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＶＯの発生率が微小循環抵抗係数（ＩＭＲ）を使用して測定される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）の発生率の低減をもたらす、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 個体が少なくとも１種の抗血小板薬を共投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 個体がアスピリンおよびＰ２Ｙ１２阻害剤を共投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤の投与が個体において中断されるか；
個体が、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤を共投与されないか；
個体が、低減された用量のＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤を共投与されるか；
個体が、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤と共投与されるときに、低減された用量の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与されるか；あるいは
個体が、より少ない用量の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物と、より少ない用量のＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤とを投与される、
先行請求項のいずれか一項に記載の方法。 - ３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の非経口製剤；
３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の経口製剤；ならびに
前記医薬品が、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けている個体において微小血管閉塞（ＭＶＯ）を予防および／または処置することによって、微小血管閉塞を予防し、血管の完全性を保存し、および／または主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）を予防するために逐次使用するためのものであることを示す指示書
を含む、キット。 - 個体に投与する前に非経口製剤を希釈するための指示書をさらに含む、請求項４８に記載のキット。
- 約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ（調整された遊離塩基濃度）の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む滅菌溶液を含む、非経口投与用の医薬製剤。
- 滅菌溶液が、
水性緩衝液；
約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ（調整された遊離塩基濃度）の濃度の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物；および
等張性調整剤
を含む、請求項５０に記載の医薬製剤。 - 滅菌溶液が、ｐＨ３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、もしくは４．５、または約ｐＨ３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、もしくは４．５に緩衝されている、請求項５０または５１に記載の医薬製剤。
- 水性緩衝液がクエン酸を含む、請求項５１または５２に記載の医薬製剤。
- 水性緩衝液が、２５ｍｇ／ｍＬの調整された遊離塩基濃度の化合物１当たり１～３ｍｇ／ｍＬまたは約１～３ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤中に存在する、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 等張性調整剤がデキストロースを含む、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 等張性調整剤が、２５ｍｇ／ｍＬの調整された遊離塩基濃度の化合物１当たり２５～３０ｍｇ／ｍＬまたは約２５～３０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤中に存在する、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ３－メトキシ－Ｎ－［３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）フェニル］ベンズアミド（化合物１）、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、それを必要とする個体に安全に投与する方法であって、
ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／もしくはＰ－糖タンパク質の阻害剤もしくは誘導剤、またはプロトンポンプ阻害剤の個体への投与を中断するステップ；
ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／もしくはＰ－糖タンパク質の阻害剤もしくは誘導剤、またはプロトンポンプ阻害剤を個体に共投与しないステップ；
低減された用量のＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／もしくはＰ－糖タンパク質の阻害剤もしくは誘導剤、またはプロトンポンプ阻害剤を個体に共投与するステップ；あるいは
ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／もしくはＰ－糖タンパク質の阻害剤もしくは誘導剤、またはプロトンポンプ阻害剤と共投与されるときに、低減された用量の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を個体に投与するステップ；あるいは
より少ない用量の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物と、より少ない用量のＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／もしくはＰ－糖タンパク質の阻害剤もしくは誘導剤、またはプロトンポンプ阻害剤とを個体に投与するステップ
を含む、方法。 - プロトンポンプ阻害剤がエソメプラゾールである、請求項５７に記載の方法。
- ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤がＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤である、請求項５７に記載の方法。
- ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、および／またはＰ－糖タンパク質の阻害剤または誘導剤が、イトラコナゾール、フルコナゾール、および／またはリファンピンである、請求項５７に記載の方法。
- 低減されたまたはより少ない用量の化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物が、化合物１、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の通常の日用量の７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、もしくは２５％、または約７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、もしくは２５％である、請求項５７に記載の方法。
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