JP2004189659A - 好中球エラスターゼ阻害剤を有効成分とする吸入剤 - Google Patents
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- LKIFSLBBRFWJFJ-UHFFFAOYSA-N CC(CN(c1ccccc1C(c1ccccc1)=NC1N)C1=[Cl-])=C=C Chemical compound CC(CN(c1ccccc1C(c1ccccc1)=NC1N)C1=[Cl-])=C=C LKIFSLBBRFWJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
【構成】一般式（Ｉ）で示される五員ヘテロ環化合物またはその非毒性塩からなる好中球エラスターゼ阻害剤を含有する吸入剤、特に呼吸器疾患用の吸入剤。
【化１】
（式中、Ｘ及びＹは、いずれか一方が−Ｎ＝を表わし、他方が−ＮＨ−、−ＮＲ２−、−Ｏ−または−Ｓ−を表わし、Ｘが−Ｎ＝を表わすとき結合α及び結合βはそれぞれ二重結合及び単結合であり、Ｙが−Ｎ＝を表わすとき結合α及び結合βはそれぞれ単結合及び二重結合である。）
【効果】本発明の吸入剤は、好中球エラスターゼを阻害するため、好中球エラスターゼが関与する疾患、特に呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺障害、肺線維症等の治療に有用である。
【選択図】 なし
【化１】
（式中、Ｘ及びＹは、いずれか一方が−Ｎ＝を表わし、他方が−ＮＨ−、−ＮＲ２−、−Ｏ−または−Ｓ−を表わし、Ｘが−Ｎ＝を表わすとき結合α及び結合βはそれぞれ二重結合及び単結合であり、Ｙが−Ｎ＝を表わすとき結合α及び結合βはそれぞれ単結合及び二重結合である。）
【効果】本発明の吸入剤は、好中球エラスターゼを阻害するため、好中球エラスターゼが関与する疾患、特に呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺障害、肺線維症等の治療に有用である。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、好中球エラスターゼ阻害剤を有効成分として含有する吸入剤に関する。
さらに詳しくは、一般式（Ｉ）
【化１１】
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）
で示される好中球エラスターゼ阻害剤またはその非毒性塩を有効成分として含有する吸入剤、およびそれらを用いる呼吸器疾患治療剤に関する。
【０００２】
【発明の背景および従来技術】
ヒト好中球エラスターゼ（以下、ＨＮＥと略記する。）はセリンプロテアーゼの一種であり、種々の炎症刺激に反応して、好中球により分泌される蛋白分解酵素であり、結合組織の分解の役割をしている。ＨＮＥの活性は生体内の阻害因子であるα１−プロテアーゼインヒビターによって調節されており、この酵素−阻害因子のバランスが崩れたとき組織破壊性の症状が出現する。例えば、ＨＮＥが肺気腫、アテローム性動脈硬化、関節炎等に関与していることはよく知られている。
【０００３】
一方、慢性閉塞性肺疾患（以下、ＣＯＰＤと略記する。）とは、遅進行性の、閉塞性換気障害を特徴とする病像を呈する疾患の総称であり、これには肺気腫、慢性気管支炎、びまん性汎細気管支炎、およびこれらの複合型等が含まれる。本症の気道閉塞は不可逆的であり、肺実質の破壊による肺コンプライアンスの低下と気道壁の病変が起こる。ＣＯＰＤの薬物治療としては、気管支拡張薬である抗コリン剤、β２刺激薬、テオフィリン製剤などを中心に、症状によっては去痰剤、抗生物質も使用される。ステロイド剤が用いられることもあるが、その効果に関しては一定の見解は得られていない。これらは主に気道閉塞に基づく換気障害を改善しようとするものであり、肺実質における組織破壊を防ぐものではない。
【０００４】
また、急性肺障害とは、トラウマ、輸血、グラム陰性菌のバクテリア感染等が原因となる疾患であり、その重症度により、非心原性の肺水腫、呼吸困難、低酸素血症に特徴づけられる急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）とも称される。薬物治療としてはステロイド剤、抗生物質等が用いられることがあるが、効果面において充分なものではない。
【０００５】
さらに、肺線維症とは、過敏性肺炎、薬剤性肺炎、放射性肺炎等の肺炎および間質性肺炎、結核、珪肺等の塵肺症、嚢胞性線維症、サルコイドーシスや種々の膠原病等が原因となり、肺に線維性結合組織の増殖がおこり、肺組織の硬化と萎縮をきたし、正常の肺構造の破壊と荒廃を招来した状態をいう。本症の薬物治療としてもステロイド剤が用いられることがあるが、その効果に関しては一定の見解は得られていない。
【０００６】
これらの疾患はいずれも、正常肺組織の破壊を組織学的に認めるものであるが、この肺組織の破壊にＨＮＥが関与していることが示唆されている。ＨＮＥとＣＯＰＤ、急性肺障害または肺線維症に関して、例えば以下の様な報告がある。（１）ＣＯＰＤにおいて、ＨＮＥは肺組織の破壊を担っている（非特許文献１参照。）、（２）急性肺障害において、ＨＮＥ量は疾患の重症度と相関する（非特許文献２参照。）、（３）肺線維症において、ＨＮＥが肺障害の過程に重要な役割を担っている（非特許文献３参照。）等である。
【０００７】
これらの疾患において、根本的にＨＮＥの活性に依存した組織破壊を抑制することができれば、重症患者の症状を著しく緩和、または改善できる可能性が高く、このような作用を有する薬物の提供が切望されている。
【０００８】
また一方で、一般的に経口投与とは、最も簡便な薬物の口腔を介する与薬形式であり、安全性、経済性に優れているとされている。しかしながら、経口投与後、消化管より吸収された薬物は肝臓門脈系に入り、肝初回通過効果により代謝を受け、効果が減弱するという欠点が存在する。また、全身投与である経口投与においては、病変部位以外の部位も薬物に暴露されることになり、目的とする薬効以外の作用（副作用）が発現することも稀ではない。特に病変部位が限定しており、全身循環を経ずに病変部位に薬物を送達させる方法が考え得るのであれば、経口投与は最良の与薬形式ではないと考えられる。
【０００９】
上記したように、ＨＮＥの関与が示唆されているＣＯＰＤ、急性肺障害および肺線維症における病変部位はいずれも気道および肺であることから、薬物の与薬形式としては、吸入剤が適切であると考えられる。
【００１０】
一方、エラスターゼ阻害活性を有する化合物として、例えば以下のものが知られている。
（１）一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−６）
【化１２】
で示される化合物は、ＨＮＥを含むセリンプロテアーゼ阻害作用を有するため、成人呼吸窮迫症候群、敗血症性ショック、多臓器障害、心筋虚血・再灌流障害、気腫、関節炎、歯周疾患、腎炎、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、アテローム硬化症、アルツハイマー病、臓器移植、角膜潰瘍および悪性腫瘍の侵入の治療および／または予防に用いられると記載されている（特許文献１〜５参照。）。
【００１１】
また、
（２）一般式（Ａ）
【化１３】
で示される化合物は、肺気腫等の慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、成人呼吸窮迫症、糸球体腎炎、心筋梗塞、潰瘍性大腸炎、歯根膜病等の治療および／または予防に用いられると記載されている（特許文献６参照。）。
【００１２】
さらに、
（３）式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
で示される２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミドが、ＨＮＥによる肺障害の実験モデルである、ＨＮＥ惹起ハムスター肺障害モデルにおいて経口投与で効果を示し、ＥＤ５０は、１．４ｍｇ／ｋｇであることが記載されている（非特許文献４参照。）。
【００１３】
これらの特許文献および非特許文献中には、一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−６）で示される化合物、あるいは一般式（Ａ）で示される化合物が、ＣＯＰＤに分類される気腫や慢性気管支炎、急性肺障害である成人呼吸窮迫症候群、または肺線維症の原因となる嚢胞性線維症の治療に用いられるとあるが、これらの病態に吸入剤として有効であったとする具体的な報告は全くなされていない。また、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物が、ＨＮＥの関与する呼吸器疾患の病態を想定したモデルにおいて有効であるとの結果が示されているが、この報告は、経口投与における有効性を示したものであり、吸入剤として有効であったとする記載はなされていない。
【００１４】
【非特許文献１】Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ， １１（７）， ９６５−９８０ （２００２）
【非特許文献２】Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ４５１， １−１０ （２００２）
【非特許文献３】Ｅｕｒ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｊ．， １１（１）， １２０−１２５， （１９９８）
【非特許文献４】Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４３， ４９２７−４９２９， （２０００）
【特許文献１】国際公開第９６／１６０８０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／２４８０６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／６２５３８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／６２５１４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／３２２１６号パンフレット
【特許文献６】欧州特許出願公開第７６９４９８号明細書
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
前述したように、ＨＮＥの関与が示唆されているＣＯＰＤ、急性肺障害、肺線維症における病変部位はいずれも気道および肺であり、これらの病変に対する薬物の経口投与は、必ずしも最良の与薬形式ではないと考えられる。治療薬としてエラスターゼ阻害剤を使用し、その与薬形式として吸入剤を選択するならば、ＨＮＥによる組織破壊を抑制し、かつ（ｉ）病変部位への速やかな薬物の送達、（ｉｉ）用量の低減、（ｉｉｉ）全身投与に伴う毒性の軽減を計りうる可能性があり、最も適した方法と考えられる。しかしながら、これらの疾患の治療に用いる、効果的な吸入剤は未だ存在せず、その提供が切望されている。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
エラスターゼ阻害活性を有する一部の化合物が、好中球エラスターゼの関与する疾患、すなわちＣＯＰＤ、急性肺障害、および肺線維症に適応されることが期待されているが、エラスターゼ阻害活性を有するすべての化合物が、吸入剤としてそれらに有効であり適応されるとは限らない。対象疾患の病態モデルで、かつ臨床を想定した与薬形式での有効性が確認されて初めて、これらの疾患の治療に吸入剤として有効であることが証明できると考えられる。
【００１７】
本発明者らは鋭意検討を行った結果、エラスターゼ阻害作用を有する、一般式（Ｉ）
【化１５】
で示される化合物、特に式（ＶＩＩＩ）
【化１６】
で示される２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
および式（ＩＸ）
【化１７】
で示される２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミドが、好中球エラスターゼ惹起による肺障害モデルにおいて、吸入剤として有効であることを、動物モデルでの実験において初めて確認し、本発明を完成した。
【００１８】
【発明の開示】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１８】
で示される五員ヘテロ環化合物またはその非毒性塩からなる好中球エラスターゼ阻害剤を含有する吸入剤、およびそれらを用いる呼吸器疾患治療剤に関する。
【００１９】
一般式（Ｉ）において、Ｘ及びＹは、いずれか一方が−Ｎ＝を表わし、他方が−ＮＨ−、−ＮＲ２−、−Ｏ−または−Ｓ−を表わし、Ｘが−Ｎ＝を表わすとき結合α及び結合βはそれぞれ二重結合及び単結合であり、Ｙが−Ｎ＝を表わすとき結合α及び結合βはそれぞれ単結合及び二重結合である。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、（ａ）アルキル基、（ｂ）アルケニル基、（ｃ）ハロアルキル基、（ｄ）ハロアルケニル基、（ｅ）アルキニル基、（ｆ）（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）ニトロ基、（４）ハロアルキル基、（５）アミノ基、（６）アミノアルキル基、（７）ジアルキルアミノ基、（８）アルキル基、（９）アルケニル基、（１０）アルキニル基、（１１）アルコキシ基、（１２）ハロアルコキシ基、（１３）カルボキシル基、（１４）カルボアルコキシ基、（１５）アルキルカルボキサミド基、（１６）アリールカルボキサミド基、（１７）アルキルチオ基、もしくは（１８）ハロアルキルチオ基で置換されていてもよいシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルケニルアルケニル基、アリール基、アリールアルキル基またはアリールアルケニル基、または（ｇ）上記置換基（１）〜（１８）のいずれかで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される１〜７個のヘテロ原子を含む、５〜１２員の単環もしくは二環式のへテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基またはヘテロアリールアルケニル基を表わす。
また、Ｚは、置換されていてもよいアミノ基を含有する基を表わす。
【００２０】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、具体的には下記一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−６）で示すことができる。
【化１９】
（式中、Ｘ１およびＹ１は酸素原子または硫黄原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
【００２１】
一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−６）で表わされる化合物のうち、好ましくは一般式（ＩＩ）
【化２０】
［式中、Ｒ３は、（ａ）Ｃ１〜６アルキル基、（ｂ）Ｃ３〜１２の単環、二環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１２員の単環、二環式へテロ環（該炭素環またはヘテロ環は縮合していてもよく、１個またはそれ以上の（１）Ｃ１〜４アルキル基または（２）ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または（ｃ）Ｃ３〜１２の単環、二環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１２員の単環、二環式へテロ環（該炭素環またはヘテロ環は縮合していてもよく、１個またはそれ以上の（１）Ｃ１〜４アルキル基または（２）ハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されたＣ１〜６アルキル基を表わし、
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ５は一般式（ＩＩＩ）
【化２１】
（式中、Ｒ６はＣ５〜７の単環式炭素環または１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式へテロ環を表わし、該炭素環またはヘテロ環は１個またはそれ以上の（１）Ｃ１〜４アルキル基または（２）ハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ７は（ａ）水素原子または（ｂ）−ＮＲ７−１Ｒ７−２基（基中、Ｒ７−１およびＲ７−２はそれぞれ独立して水素原子、−ＣＯＯＲ７−３を表わし、Ｒ７−３はＣ１〜４アルキル基を表わす。））で示される基、
一般式（ＩＶ）
【化２２】
（式中、Ｒ８は（ａ）水素原子または（ｂ）Ｃ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ９は（ａ）Ｃ１〜６アルキル基または（ｂ）Ｃ５〜７の単環式炭素環または１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式へテロ環を表わし、Ｒ１０は（ａ）水素原子または（ｂ）１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式へテロ環で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示される基、
一般式（Ｖ）
【化２３】
（式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して（ａ）水素原子または（ｂ）Ｃ１〜４アルキル基を表わすか、あるいはそれぞれが結合する炭素原子と一緒になってＣ５〜７の単環式炭素環を表わし、
ｎは０または１〜２の整数を表わし、
【化２４】
は一重結合または二重結合を表わし、
Ｒ１３は（ａ）Ｃ１〜６アルコキシ基または（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基（ここで該基は、（１）−ＮＲ１３−１ＣＯＯＲ１３−２、（２）−ＮＲ１３−３ＳＯ２Ｒ１３−４または（３）−ＮＲ１３−５ＣＯＲ１３−６（基中、Ｒ１３−１、Ｒ１３−３、Ｒ１３−４およびＲ１３−５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ１３−２はＣ５〜７の単環式炭素環で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ１３−６は１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式へテロ環を表わす。）で置換されていてもよい。）を表わす。）で示される基、
一般式（ＶＩ）
【化２５】
で示される基、および一般式（ＶＩＩ）
【化２６】
で示される基を表わす。］で表わされる化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
【００２２】
本明細書中、Ｃ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
Ｃ１〜６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基およびそれらの異性体を意味する。
Ｃ１〜６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基およびそれらの異性体を意味する。
【００２３】
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を意味する。
Ｃ５〜７の単環式炭素環とは、Ｃ５〜７の単環式炭素環アリール、その一部または全部が飽和されている炭素環を意味する。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン等が挙げられる。
【００２４】
Ｃ３〜１２の単環、二環式炭素環とは、Ｃ３〜１２の単環、二環式炭素環アリール、その一部または全部が飽和されている炭素環を意味する。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン等が挙げられる。
【００２５】
１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式へテロ環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン環等が挙げられる。
【００２６】
１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１２員の単環、二環式ヘテロ環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン環等が挙げられる。
【００２７】
さらに、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物のうち、より好ましい化合物としては、以下の（１）〜（５８）の化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
【００２８】
化合物（１）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化２７】
【００２９】
化合物（２）：（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−５−アミノ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アゼピノ−［３，２，１］−インドール−２−カルボキサミド、
【化２８】
【００３０】
化合物（３）：２−［３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピニル］−Ｎ−［１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化２９】
【００３１】
化合物（４）：メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
【化３０】
【００３２】
化合物（５）：２−［（４Ｒ）−４−イソプロピル−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化３１】
【００３３】
化合物（６）：ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
【化３２】
【００３４】
化合物（７）：２−［３−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−４−フェニル−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化３３】
【００３５】
化合物（８）：２−［４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化３４】
【００３６】
化合物（９）：２−［（４Ｓ）−４−（２−メチルプロピル）−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化３５】
【００３７】
化合物（１０）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化３６】
【００３８】
化合物（１１）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化３７】
【００３９】
化合物（１２）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化３８】
【００４０】
化合物（１３）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化３９】
【００４１】
化合物（１４）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４０】
【００４２】
化合物（１５）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４１】
【００４３】
化合物（１６）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４２】
【００４４】
化合物（１７）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４３】
【００４５】
化合物（１８）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４４】
【００４６】
化合物（１９）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４５】
【００４７】
化合物（２０）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４６】
【００４８】
化合物（２１）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４７】
【００４９】
化合物（２２）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４８】
【００５０】
化合物（２３）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４９】
【００５１】
化合物（２４）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５０】
【００５２】
化合物（２５）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５１】
【００５３】
化合物（２６）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５２】
【００５４】
化合物（２７）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５３】
【００５５】
化合物（２８）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５４】
【００５６】
化合物（２９）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５５】
【００５７】
化合物（３０）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５６】
【００５８】
化合物（３１）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５７】
【００５９】
化合物（３２）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５８】
【００６０】
化合物（３３）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５９】
【００６１】
化合物（３４）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６０】
【００６２】
化合物（３５）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６１】
【００６３】
化合物（３６）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６２】
【００６４】
化合物（３７）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６３】
【００６５】
化合物（３８）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６４】
【００６６】
化合物（３９）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６５】
【００６７】
化合物（４０）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６６】
【００６８】
化合物（４１）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６７】
【００６９】
化合物（４２）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６８】
【００７０】
化合物（４３）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６９】
【００７１】
化合物（４４）：メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
【化７０】
【００７２】
化合物（４５）：メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
【化７１】
【００７３】
化合物（４６）：メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
【化７２】
【００７４】
化合物（４７）：２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化７３】
【００７５】
化合物（４８）：１−［（３Ｓ）−（２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
【化７４】
【００７６】
化合物（４９）：１−［（３Ｓ）−（２−（１−メチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
【化７５】
【００７７】
化合物（５０）：１−［（３Ｓ）−（２−（イミダゾール−５−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
【化７６】
【００７８】
化合物（５１）：１−［（３Ｓ）−（２−［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
【化７７】
【００７９】
化合物（５２）：１−［（３Ｓ）−（２−［（１Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
【化７８】
【００８０】
化合物（５３）：１−［（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
【化７９】
【００８１】
化合物（５４）：１−［（２Ｓ）−１−（２−メチルエトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
【化８０】
【００８２】
化合物（５５）：１−［（２Ｓ）−１−（イミダゾール−５−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
【化８１】
【００８３】
化合物（５６）：１−［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
【化８２】
【００８４】
化合物（５７）：１−［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、および
【化８３】
【００８５】
化合物（５８）：２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド。
【化８４】
【００８６】
これらの化合物のうち、最も好ましい化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【化８５】
で示される２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物（３４））、および式（ＩＸ）
【化８６】
で示される２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物（４７））である。
【００８７】
本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物は、薬理学的に許容される非毒性塩の形で用いてもよい。塩は毒性の無い水溶性のものが好ましい。
【００８８】
本明細書中、非毒性塩とは、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）を表わす。
【００８９】
また、本明細書中における非毒性塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
【００９０】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンには直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学異性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の化合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００９１】
さらに、本発明で使用される一般式（Ｉ）で示される化合物には、それが取りうる全ての結晶形が含まれる。
【００９２】
【毒性】
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
【００９３】
【医薬品への適用】
本発明に用いられる、一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩からなる吸入剤は、ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、好中球エラスターゼの阻害作用を有するため、好中球エラスターゼの関与する疾患、特に呼吸器疾患、例えば、ＣＯＰＤ，急性肺障害、肺線維症等の治療に有用である。
【００９４】
本発明に用いられる、一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩からなる吸入剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される。
【００９５】
本発明に用いられる吸入剤は、活性物質を呼吸器へ吸入させることを目的とした剤形であり、吸入用粉末剤および吸入用液剤を意味する狭義の吸入剤の他、噴霧剤、エアロゾル剤、スプレー剤をも包含する。
【００９６】
本発明に用いられる吸入剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。また、吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
【００９７】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【００９８】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【００９９】
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【０１００】
【実施例】
以下、実施例および実験例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１０１】
実施例１
２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物３４）の吸入剤
精製水（１００ｍＬ）に乳糖（１０ｇ）および原薬（０．０７ｇ）を加え、懸濁液とした後に、乾燥造粒、粉砕、整粒することにより、標題化合物の吸入剤を得た。
【０１０２】
実施例２
２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物４７）の吸入剤
精製水（１００ｍＬ）に乳糖（１０ｇ）および原薬（０．０７ｇ）を加え、懸濁液とした後に、乾燥造粒、粉砕、整粒することにより、標題化合物の吸入剤を得た。
【０１０３】
実験例
エラスターゼ惹起による肺障害における本発明化合物の抑制効果は、実施例１，２で製造した吸入剤を用いて、以下の実験によって証明された。
好中球エラスターゼ惹起急性肺出血モデルの抑制効果
［実験方法］麻酔下、ハムスターの気管を露出、切開した。実施例１，２で製造した吸入剤（１．５ｍｇ；化合物量として０．０１ｍｇ）を噴霧し、気管切開部分を縫合した。吸入剤投与５分後、気道内にＨＮＥ（１５Ｕ）を注入した。惹起６０分後に、動物を放血致死させ、肺胞洗浄液を回収した。肺胞洗浄液中の赤血球を溶血させ、遠心分離後の上清の波長４１２ｎｍにおける吸光度を測定し、以下の式により出血抑制率（％）を算出し、評価した。
【数１】
出血抑制率（％）＝（１００×（ＡＣ−ＡＸ）／（ＡＣ−ＡＢ））
ＡＢ：エラスターゼ非惹起、化合物非投与下での出血量の測定値
ＡＣ：エラスターゼ惹起、化合物非投与下での出血量の測定値
ＡＸ：エラスターゼ惹起、化合物投与下での出血量の測定値
その結果、実施例１で製造した吸入剤は、出血量を８２％阻害し、実施例２で製造した吸入剤は、出血量を６３％阻害した。
【０１０４】
【発明の効果】
本モデルにおいて、２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物３４）、および２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物４７）の吸入剤は、ＨＮＥによる肺出血を有意に抑制しており、好中球エラスターゼによる肺障害に対して強い抑制効果を有することが判った。この事実は今回初めて見出されたものである。従って、一般式（Ｉ）で示される化合物は好中球エラスターゼの関与する疾患、特に呼吸器系疾患、例えばＣＯＰＤ、急性肺障害および肺線維症等に対して吸入剤として有効であると判断できる。
また、局所への適応が可能である吸入剤として本発明化合物を投与することにより、全身投与する場合に比較して、速やかな、かつ少ない投与量での効果が期待され、全身投与することにより懸念される障害、いわゆる副作用を軽減させることが可能であると考えられる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、好中球エラスターゼ阻害剤を有効成分として含有する吸入剤に関する。
さらに詳しくは、一般式（Ｉ）
【化１１】
で示される好中球エラスターゼ阻害剤またはその非毒性塩を有効成分として含有する吸入剤、およびそれらを用いる呼吸器疾患治療剤に関する。
【０００２】
【発明の背景および従来技術】
ヒト好中球エラスターゼ（以下、ＨＮＥと略記する。）はセリンプロテアーゼの一種であり、種々の炎症刺激に反応して、好中球により分泌される蛋白分解酵素であり、結合組織の分解の役割をしている。ＨＮＥの活性は生体内の阻害因子であるα１−プロテアーゼインヒビターによって調節されており、この酵素−阻害因子のバランスが崩れたとき組織破壊性の症状が出現する。例えば、ＨＮＥが肺気腫、アテローム性動脈硬化、関節炎等に関与していることはよく知られている。
【０００３】
一方、慢性閉塞性肺疾患（以下、ＣＯＰＤと略記する。）とは、遅進行性の、閉塞性換気障害を特徴とする病像を呈する疾患の総称であり、これには肺気腫、慢性気管支炎、びまん性汎細気管支炎、およびこれらの複合型等が含まれる。本症の気道閉塞は不可逆的であり、肺実質の破壊による肺コンプライアンスの低下と気道壁の病変が起こる。ＣＯＰＤの薬物治療としては、気管支拡張薬である抗コリン剤、β２刺激薬、テオフィリン製剤などを中心に、症状によっては去痰剤、抗生物質も使用される。ステロイド剤が用いられることもあるが、その効果に関しては一定の見解は得られていない。これらは主に気道閉塞に基づく換気障害を改善しようとするものであり、肺実質における組織破壊を防ぐものではない。
【０００４】
また、急性肺障害とは、トラウマ、輸血、グラム陰性菌のバクテリア感染等が原因となる疾患であり、その重症度により、非心原性の肺水腫、呼吸困難、低酸素血症に特徴づけられる急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）とも称される。薬物治療としてはステロイド剤、抗生物質等が用いられることがあるが、効果面において充分なものではない。
【０００５】
さらに、肺線維症とは、過敏性肺炎、薬剤性肺炎、放射性肺炎等の肺炎および間質性肺炎、結核、珪肺等の塵肺症、嚢胞性線維症、サルコイドーシスや種々の膠原病等が原因となり、肺に線維性結合組織の増殖がおこり、肺組織の硬化と萎縮をきたし、正常の肺構造の破壊と荒廃を招来した状態をいう。本症の薬物治療としてもステロイド剤が用いられることがあるが、その効果に関しては一定の見解は得られていない。
【０００６】
これらの疾患はいずれも、正常肺組織の破壊を組織学的に認めるものであるが、この肺組織の破壊にＨＮＥが関与していることが示唆されている。ＨＮＥとＣＯＰＤ、急性肺障害または肺線維症に関して、例えば以下の様な報告がある。（１）ＣＯＰＤにおいて、ＨＮＥは肺組織の破壊を担っている（非特許文献１参照。）、（２）急性肺障害において、ＨＮＥ量は疾患の重症度と相関する（非特許文献２参照。）、（３）肺線維症において、ＨＮＥが肺障害の過程に重要な役割を担っている（非特許文献３参照。）等である。
【０００７】
これらの疾患において、根本的にＨＮＥの活性に依存した組織破壊を抑制することができれば、重症患者の症状を著しく緩和、または改善できる可能性が高く、このような作用を有する薬物の提供が切望されている。
【０００８】
また一方で、一般的に経口投与とは、最も簡便な薬物の口腔を介する与薬形式であり、安全性、経済性に優れているとされている。しかしながら、経口投与後、消化管より吸収された薬物は肝臓門脈系に入り、肝初回通過効果により代謝を受け、効果が減弱するという欠点が存在する。また、全身投与である経口投与においては、病変部位以外の部位も薬物に暴露されることになり、目的とする薬効以外の作用（副作用）が発現することも稀ではない。特に病変部位が限定しており、全身循環を経ずに病変部位に薬物を送達させる方法が考え得るのであれば、経口投与は最良の与薬形式ではないと考えられる。
【０００９】
上記したように、ＨＮＥの関与が示唆されているＣＯＰＤ、急性肺障害および肺線維症における病変部位はいずれも気道および肺であることから、薬物の与薬形式としては、吸入剤が適切であると考えられる。
【００１０】
一方、エラスターゼ阻害活性を有する化合物として、例えば以下のものが知られている。
（１）一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−６）
【化１２】
【００１１】
また、
（２）一般式（Ａ）
【化１３】
【００１２】
さらに、
（３）式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
【００１３】
これらの特許文献および非特許文献中には、一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−６）で示される化合物、あるいは一般式（Ａ）で示される化合物が、ＣＯＰＤに分類される気腫や慢性気管支炎、急性肺障害である成人呼吸窮迫症候群、または肺線維症の原因となる嚢胞性線維症の治療に用いられるとあるが、これらの病態に吸入剤として有効であったとする具体的な報告は全くなされていない。また、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物が、ＨＮＥの関与する呼吸器疾患の病態を想定したモデルにおいて有効であるとの結果が示されているが、この報告は、経口投与における有効性を示したものであり、吸入剤として有効であったとする記載はなされていない。
【００１４】
【非特許文献１】Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ， １１（７）， ９６５−９８０ （２００２）
【非特許文献２】Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ４５１， １−１０ （２００２）
【非特許文献３】Ｅｕｒ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｊ．， １１（１）， １２０−１２５， （１９９８）
【非特許文献４】Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４３， ４９２７−４９２９， （２０００）
【特許文献１】国際公開第９６／１６０８０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／２４８０６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／６２５３８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／６２５１４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／３２２１６号パンフレット
【特許文献６】欧州特許出願公開第７６９４９８号明細書
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
前述したように、ＨＮＥの関与が示唆されているＣＯＰＤ、急性肺障害、肺線維症における病変部位はいずれも気道および肺であり、これらの病変に対する薬物の経口投与は、必ずしも最良の与薬形式ではないと考えられる。治療薬としてエラスターゼ阻害剤を使用し、その与薬形式として吸入剤を選択するならば、ＨＮＥによる組織破壊を抑制し、かつ（ｉ）病変部位への速やかな薬物の送達、（ｉｉ）用量の低減、（ｉｉｉ）全身投与に伴う毒性の軽減を計りうる可能性があり、最も適した方法と考えられる。しかしながら、これらの疾患の治療に用いる、効果的な吸入剤は未だ存在せず、その提供が切望されている。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
エラスターゼ阻害活性を有する一部の化合物が、好中球エラスターゼの関与する疾患、すなわちＣＯＰＤ、急性肺障害、および肺線維症に適応されることが期待されているが、エラスターゼ阻害活性を有するすべての化合物が、吸入剤としてそれらに有効であり適応されるとは限らない。対象疾患の病態モデルで、かつ臨床を想定した与薬形式での有効性が確認されて初めて、これらの疾患の治療に吸入剤として有効であることが証明できると考えられる。
【００１７】
本発明者らは鋭意検討を行った結果、エラスターゼ阻害作用を有する、一般式（Ｉ）
【化１５】
【化１６】
および式（ＩＸ）
【化１７】
【００１８】
【発明の開示】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１８】
【００１９】
一般式（Ｉ）において、Ｘ及びＹは、いずれか一方が−Ｎ＝を表わし、他方が−ＮＨ−、−ＮＲ２−、−Ｏ−または−Ｓ−を表わし、Ｘが−Ｎ＝を表わすとき結合α及び結合βはそれぞれ二重結合及び単結合であり、Ｙが−Ｎ＝を表わすとき結合α及び結合βはそれぞれ単結合及び二重結合である。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、（ａ）アルキル基、（ｂ）アルケニル基、（ｃ）ハロアルキル基、（ｄ）ハロアルケニル基、（ｅ）アルキニル基、（ｆ）（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）ニトロ基、（４）ハロアルキル基、（５）アミノ基、（６）アミノアルキル基、（７）ジアルキルアミノ基、（８）アルキル基、（９）アルケニル基、（１０）アルキニル基、（１１）アルコキシ基、（１２）ハロアルコキシ基、（１３）カルボキシル基、（１４）カルボアルコキシ基、（１５）アルキルカルボキサミド基、（１６）アリールカルボキサミド基、（１７）アルキルチオ基、もしくは（１８）ハロアルキルチオ基で置換されていてもよいシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルケニルアルケニル基、アリール基、アリールアルキル基またはアリールアルケニル基、または（ｇ）上記置換基（１）〜（１８）のいずれかで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される１〜７個のヘテロ原子を含む、５〜１２員の単環もしくは二環式のへテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基またはヘテロアリールアルケニル基を表わす。
また、Ｚは、置換されていてもよいアミノ基を含有する基を表わす。
【００２０】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、具体的には下記一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−６）で示すことができる。
【化１９】
【００２１】
一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−６）で表わされる化合物のうち、好ましくは一般式（ＩＩ）
【化２０】
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ５は一般式（ＩＩＩ）
【化２１】
一般式（ＩＶ）
【化２２】
一般式（Ｖ）
【化２３】
ｎは０または１〜２の整数を表わし、
【化２４】
Ｒ１３は（ａ）Ｃ１〜６アルコキシ基または（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基（ここで該基は、（１）−ＮＲ１３−１ＣＯＯＲ１３−２、（２）−ＮＲ１３−３ＳＯ２Ｒ１３−４または（３）−ＮＲ１３−５ＣＯＲ１３−６（基中、Ｒ１３−１、Ｒ１３−３、Ｒ１３−４およびＲ１３−５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ１３−２はＣ５〜７の単環式炭素環で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ１３−６は１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式へテロ環を表わす。）で置換されていてもよい。）を表わす。）で示される基、
一般式（ＶＩ）
【化２５】
【化２６】
【００２２】
本明細書中、Ｃ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
Ｃ１〜６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基およびそれらの異性体を意味する。
Ｃ１〜６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基およびそれらの異性体を意味する。
【００２３】
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を意味する。
Ｃ５〜７の単環式炭素環とは、Ｃ５〜７の単環式炭素環アリール、その一部または全部が飽和されている炭素環を意味する。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン等が挙げられる。
【００２４】
Ｃ３〜１２の単環、二環式炭素環とは、Ｃ３〜１２の単環、二環式炭素環アリール、その一部または全部が飽和されている炭素環を意味する。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン等が挙げられる。
【００２５】
１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式へテロ環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン環等が挙げられる。
【００２６】
１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１２員の単環、二環式ヘテロ環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン環等が挙げられる。
【００２７】
さらに、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物のうち、より好ましい化合物としては、以下の（１）〜（５８）の化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
【００２８】
化合物（１）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化２７】
化合物（２）：（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−５−アミノ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アゼピノ−［３，２，１］−インドール−２−カルボキサミド、
【化２８】
化合物（３）：２−［３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピニル］−Ｎ−［１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化２９】
化合物（４）：メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
【化３０】
化合物（５）：２−［（４Ｒ）−４−イソプロピル−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化３１】
化合物（６）：ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
【化３２】
化合物（７）：２−［３−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−４−フェニル−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化３３】
化合物（８）：２−［４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化３４】
化合物（９）：２−［（４Ｓ）−４−（２−メチルプロピル）−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化３５】
化合物（１０）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化３６】
化合物（１１）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化３７】
化合物（１２）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化３８】
化合物（１３）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化３９】
化合物（１４）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４０】
化合物（１５）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４１】
化合物（１６）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４２】
化合物（１７）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４３】
化合物（１８）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４４】
化合物（１９）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４５】
化合物（２０）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４６】
化合物（２１）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４７】
化合物（２２）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４８】
化合物（２３）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化４９】
化合物（２４）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５０】
化合物（２５）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５１】
化合物（２６）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５２】
化合物（２７）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５３】
化合物（２８）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５４】
化合物（２９）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５５】
化合物（３０）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５６】
化合物（３１）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５７】
化合物（３２）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５８】
化合物（３３）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化５９】
化合物（３４）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６０】
化合物（３５）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６１】
化合物（３６）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６２】
化合物（３７）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６３】
化合物（３８）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６４】
化合物（３９）：２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６５】
化合物（４０）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６６】
化合物（４１）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６７】
化合物（４２）：２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６８】
化合物（４３）：２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化６９】
化合物（４４）：メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
【化７０】
化合物（４５）：メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
【化７１】
化合物（４６）：メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
【化７２】
化合物（４７）：２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
【化７３】
化合物（４８）：１−［（３Ｓ）−（２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
【化７４】
化合物（４９）：１−［（３Ｓ）−（２−（１−メチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
【化７５】
化合物（５０）：１−［（３Ｓ）−（２−（イミダゾール−５−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
【化７６】
化合物（５１）：１−［（３Ｓ）−（２−［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
【化７７】
化合物（５２）：１−［（３Ｓ）−（２−［（１Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
【化７８】
化合物（５３）：１−［（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
【化７９】
化合物（５４）：１−［（２Ｓ）−１−（２−メチルエトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
【化８０】
化合物（５５）：１−［（２Ｓ）−１−（イミダゾール−５−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
【化８１】
化合物（５６）：１−［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
【化８２】
化合物（５７）：１−［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、および
【化８３】
化合物（５８）：２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド。
【化８４】
これらの化合物のうち、最も好ましい化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【化８５】
【化８６】
【００８７】
本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物は、薬理学的に許容される非毒性塩の形で用いてもよい。塩は毒性の無い水溶性のものが好ましい。
【００８８】
本明細書中、非毒性塩とは、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）を表わす。
【００８９】
また、本明細書中における非毒性塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
【００９０】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンには直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学異性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の化合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００９１】
さらに、本発明で使用される一般式（Ｉ）で示される化合物には、それが取りうる全ての結晶形が含まれる。
【００９２】
【毒性】
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
【００９３】
【医薬品への適用】
本発明に用いられる、一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩からなる吸入剤は、ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、好中球エラスターゼの阻害作用を有するため、好中球エラスターゼの関与する疾患、特に呼吸器疾患、例えば、ＣＯＰＤ，急性肺障害、肺線維症等の治療に有用である。
【００９４】
本発明に用いられる、一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩からなる吸入剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される。
【００９５】
本発明に用いられる吸入剤は、活性物質を呼吸器へ吸入させることを目的とした剤形であり、吸入用粉末剤および吸入用液剤を意味する狭義の吸入剤の他、噴霧剤、エアロゾル剤、スプレー剤をも包含する。
【００９６】
本発明に用いられる吸入剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。また、吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
【００９７】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【００９８】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【００９９】
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【０１００】
【実施例】
以下、実施例および実験例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１０１】
実施例１
２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物３４）の吸入剤
精製水（１００ｍＬ）に乳糖（１０ｇ）および原薬（０．０７ｇ）を加え、懸濁液とした後に、乾燥造粒、粉砕、整粒することにより、標題化合物の吸入剤を得た。
【０１０２】
実施例２
２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物４７）の吸入剤
精製水（１００ｍＬ）に乳糖（１０ｇ）および原薬（０．０７ｇ）を加え、懸濁液とした後に、乾燥造粒、粉砕、整粒することにより、標題化合物の吸入剤を得た。
【０１０３】
実験例
エラスターゼ惹起による肺障害における本発明化合物の抑制効果は、実施例１，２で製造した吸入剤を用いて、以下の実験によって証明された。
好中球エラスターゼ惹起急性肺出血モデルの抑制効果
［実験方法］麻酔下、ハムスターの気管を露出、切開した。実施例１，２で製造した吸入剤（１．５ｍｇ；化合物量として０．０１ｍｇ）を噴霧し、気管切開部分を縫合した。吸入剤投与５分後、気道内にＨＮＥ（１５Ｕ）を注入した。惹起６０分後に、動物を放血致死させ、肺胞洗浄液を回収した。肺胞洗浄液中の赤血球を溶血させ、遠心分離後の上清の波長４１２ｎｍにおける吸光度を測定し、以下の式により出血抑制率（％）を算出し、評価した。
【数１】
出血抑制率（％）＝（１００×（ＡＣ−ＡＸ）／（ＡＣ−ＡＢ））
ＡＢ：エラスターゼ非惹起、化合物非投与下での出血量の測定値
ＡＣ：エラスターゼ惹起、化合物非投与下での出血量の測定値
ＡＸ：エラスターゼ惹起、化合物投与下での出血量の測定値
その結果、実施例１で製造した吸入剤は、出血量を８２％阻害し、実施例２で製造した吸入剤は、出血量を６３％阻害した。
【０１０４】
【発明の効果】
本モデルにおいて、２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物３４）、および２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド（化合物４７）の吸入剤は、ＨＮＥによる肺出血を有意に抑制しており、好中球エラスターゼによる肺障害に対して強い抑制効果を有することが判った。この事実は今回初めて見出されたものである。従って、一般式（Ｉ）で示される化合物は好中球エラスターゼの関与する疾患、特に呼吸器系疾患、例えばＣＯＰＤ、急性肺障害および肺線維症等に対して吸入剤として有効であると判断できる。
また、局所への適応が可能である吸入剤として本発明化合物を投与することにより、全身投与する場合に比較して、速やかな、かつ少ない投与量での効果が期待され、全身投与することにより懸念される障害、いわゆる副作用を軽減させることが可能であると考えられる。
Claims (6)
- 一般式（Ｉ）
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、（ａ）アルキル基、（ｂ）アルケニル基、（ｃ）ハロアルキル基、（ｄ）ハロアルケニル基、（ｅ）アルキニル基、（ｆ）（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）ニトロ基、（４）ハロアルキル基、（５）アミノ基、（６）アミノアルキル基、（７）ジアルキルアミノ基、（８）アルキル基、（９）アルケニル基、（１０）アルキニル基、（１１）アルコキシ基、（１２）ハロアルコキシ基、（１３）カルボキシル基、（１４）カルボアルコキシ基、（１５）アルキルカルボキサミド基、（１６）アリールカルボキサミド基、（１７）アルキルチオ基、もしくは（１８）ハロアルキルチオ基で置換されていてもよいシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルケニルアルケニル基、アリール基、アリールアルキル基またはアリールアルケニル基、または（ｇ）上記置換基（１）〜（１８）のいずれかで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される１〜７個のヘテロ原子を含む、５〜１２員の単環もしくは二環式のへテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基またはヘテロアリールアルケニル基を表わし、
Ｚは、置換されていてもよいアミノ基を含有する基を表わす。］
で示される五員ヘテロ環化合物またはその非毒性塩からなる好中球エラスターゼ阻害剤を含有する吸入剤。 - 化合物が、一般式（ＩＩ）
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ５は一般式（ＩＩＩ）
一般式（ＩＶ）
一般式（Ｖ）
ｎは０または１〜２の整数を表わし、
Ｒ１３は（ａ）Ｃ１〜６アルコキシ基または（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基（ここで該基は、（１）−ＮＲ１３−１ＣＯＯＲ１３−２、（２）−ＮＲ１３−３ＳＯ２Ｒ１３−４または（３）−ＮＲ１３−５ＣＯＲ１３−６（基中、Ｒ１３−１、Ｒ１３−３、Ｒ１３−４およびＲ１３−５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ１３−２はＣ５〜７の単環式炭素環で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ１３−６は１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式へテロ環を表わす。）で置換されていてもよい。）を表わす。）で示される基、
一般式（ＶＩ）
- 化合物が、
（１）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２）（２Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−５−アミノ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アゼピノ−［３，２，１］−インドール−２−カルボキサミド、
（３）２−［３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピニル］−Ｎ−［１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４）メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
（５）２−［（４Ｒ）−４−イソプロピル−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（６）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
（７）２−［３−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−４−フェニル−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（８）２−［４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（９）２−［（４Ｓ）−４−（２−メチルプロピル）−２，５−イミダゾリジンジオン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１０）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１１）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１２）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１３）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１４）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１５）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１６）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１７）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１８）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（１９）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２０）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２１）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２２）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２３）２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２４）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２５）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２６）２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２７）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２８）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（２９）２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３０）２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３１）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３２）２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３３）２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３４）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３５）２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３６）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３７）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３８）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（３９）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４０）２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４１）２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４２）２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４３）２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４４）メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
（４５）メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
（４６）メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−Ｌ−プロリナミド、
（４７）２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミド、
（４８）１−［（３Ｓ）−（２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（４９）１−［（３Ｓ）−（２−（１−メチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５０）１−［（３Ｓ）−（２−（イミダゾール−５−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５１）１−［（３Ｓ）−（２−［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５２）１−［（３Ｓ）−（２−［（１Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５３）１−［（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５４）１−［（２Ｓ）−１−（２−メチルエトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５５）１−［（２Ｓ）−１−（イミダゾール−５−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５６）１−［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、
（５７）１−［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルカルボニル］−２，３−ジヒドロインドール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［５−（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］カルボキサミド、および
（５８）２−［５−メトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル］−２−メチルプロピル］アセトアミドから選ばれる請求項１記載の吸入剤。 - 化合物が、式（ＶＩＩＩ）
- 呼吸器疾患用である請求項１記載の吸入剤。
- 呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺障害、または肺線維症である請求項５記載の吸入剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002358630A JP2004189659A (ja) | 2002-12-10 | 2002-12-10 | 好中球エラスターゼ阻害剤を有効成分とする吸入剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002358630A JP2004189659A (ja) | 2002-12-10 | 2002-12-10 | 好中球エラスターゼ阻害剤を有効成分とする吸入剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004189659A true JP2004189659A (ja) | 2004-07-08 |
Family
ID=32758296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002358630A Withdrawn JP2004189659A (ja) | 2002-12-10 | 2002-12-10 | 好中球エラスターゼ阻害剤を有効成分とする吸入剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2004189659A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006006644A1 (ja) * | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 複素環式化合物 |
| EP2305639A3 (en) * | 2005-04-14 | 2011-06-29 | Novartis AG | Organic compounds |
-
2002
- 2002-12-10 JP JP2002358630A patent/JP2004189659A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006006644A1 (ja) * | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 複素環式化合物 |
| EP2305639A3 (en) * | 2005-04-14 | 2011-06-29 | Novartis AG | Organic compounds |
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